ES2564097T3 - Formas cristalinas de un macrólido, y usos de las mismas - Google Patents

Formas cristalinas de un macrólido, y usos de las mismas Download PDF

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Abstract

El compuesto CEM-101 de la fórmula**Fórmula** en la Forma cristalina I que tiene un patrón de difracción de rayos X en polvo que incluye picos a aproximadamente º2θ >= 8,8, 10,5, 13,2, y 18,6; o en la Forma II que tiene un patrón de difracción de rayos X en polvo que incluye picos a aproximadamente º2θ >= 5,6, 7,9, 9,3, 11,7, 12,9, y 16,7; donde cada uno de dichos picos es detectado a partir de un haz incidente de radiación Kα de Cu, y es de ±0,2 º2θ.

Description

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terapéuticamente eficaz es aquella que puede tratar o aliviar la enfermedad o los síntomas de la enfermedad con una relación riesgo / beneficio razonable aplicable a cualquier tratamiento médico. Sin embargo, debe entenderse que el uso diario total de los compuestos y de las composiciones descritas en la presente invención puede ser decidido por el médico tratante en el ámbito de un juicio médico razonable. El nivel de dosis específico terapéuticamente eficaz para cualquier paciente en particular dependerá de diversos factores, que incluyen el trastorno que se va a tratar y la gravedad del trastorno; la actividad del compuesto específico empleado; la composición específica empleada; la edad, el peso corporal, el estado de salud general, el género y la dieta del paciente; el momento de administración, la vía de administración y la velocidad de excreción del compuesto específico empleado; la duración del tratamiento; los fármacos usados en combinación o simultáneamente con el compuesto específico empleado; y factores similares bien conocidos por el investigador, el veterinario, el médico u otro profesional clínico experto habitual.
Según se muestra en el experimento de interconversión de suspensiones resumido a continuación en los Ejemplos de la Tabla B, se preparan suspensiones de las Formas I y II en 2-propanol (IPA) y en 4-butanona (MEK) a la temperatura ambiental, por debajo de la ambiental y elevada. En 2-propanol, la conversión de la Forma I en la Forma II parece estar guiada por la solubilidad a la temperatura ambiental y por debajo de la ambiental, con pocos cambios apreciables observados en la proporción entre las Formas I y II mediante un análisis por XRPD a lo largo de 3 días. Al prolongar el periodo de interconversión a 8 días a la temperatura ambiental sólo quedan trazas de la Forma I. En 2-propanol, a una temperatura elevada, únicamente se obtiene la Forma II. Los experimentos basados en 2-butanona no tienen la aparente limitación de solubilidad y proporcionaron la Forma II como la única forma observada una temperatura por debajo de la ambiental, a la ambiental y elevada. Tomando como base estos experimentos y los resultados de la DSC, pero sin desear quedar ligados por ninguna teoría, parece que la Forma II puede ser más estable que la Forma I a lo largo del intervalo de temperaturas. Además, pero sin desear quedar ligados por ninguna teoría, los resultados de la DSC sugieren que la Forma I y la II están relacionadas monotrópicamente.
Según se muestra a continuación en los Ejemplos en la Tabla C-1, la Forma I mostró una solubilidad en agua mayor que la Forma II a lo largo de un intervalo de pH de entre 9,2 y 1,2.
Cuando se dosifican las formas del CEM-101 en un vehículo en el que el compuesto está bien solubilizado, no se observa diferencia alguna en los parámetros farmacocinéticos medidos, incluyendo la Cmáx, el Tmáx y el AUC, entre la Forma I y la Forma II. Cuando se dosifican las formas del CEM-101 en un vehículo en el que el compuesto está presente en forma de un sólido, no hay ninguna diferencia estadística en los parámetros farmacocinéticos medidos, incluyendo la Cmáx, el Tmáx y el AUC, entre la Forma I y la Forma II.
En otra realización de la presente invención se describen las formas cristalinas del CEM-101, y mezclas de las mismas que muestran una solubilidad mejorada en comparación con las formas amorfas del CEM-101.
Ejemplos
Posiciones de los picos de la difracción por rayos X en polvo (XRPD).
Los patrones de XRPD se recogieron mediante el uso de un difractrómetro Inel XRG-3000 equipado con un detector curvado sensible a la posición con un intervalo de 2θ de 120º. Se usó un haz incidente de radiación Kα de Cu (40 kV, 30 mA) para recoger los datos en tiempo real a una resolución de 0,03 º2θ. Antes del análisis se analizó un patrón de silicio (NIST SRM 640c) para verificar la posición del pico de Si 111. Las muestras se prepararon para su análisis empaquetándolas en capilares de vidrio de paredes finas. Cada capilar se montó en una cabeza de goniómetro y se rotó durante la adquisición de los datos. La ranura del monocromador se estableció a 5 mm por 160 μm.
Como alternativa, los patrones de XRPD se recogieron mediante el uso de un difractrómetro PANalytical X’Pert Pro. Se produjo un haz incidente de radiación Kα de Cu mediante el uso de una fuente de foco fino largo Optix. Se usó un espejo multilaminar graduado elípticamente para enfocar los rayos X Kα del Cu de la fuente hacia la muestra y sobre el detector. Se recogieron los datos y se analizaron mediante el uso del programa informático X’Pert Pro Data Collector (v. 2.2b). Antes del análisis se analizó una muestra de silicio (NIST SRM 640c) para verificar la posición del pico de Si 111. La muestra se introdujo entre dos películas de 3 μm de grosor, se analizó en geometría de trasmisión y se rotó para optimizar las estadísticas de orientación. Se usó un haz de parada y una atmósfera de helio para minimizar el fondo generado por la dispersión del aire. Se usaron ranuras Soller para el haz incidente y refractado, para minimizar la divergencia axial. Los patrones de difracción se recogieron mediante el uso de un detector de barrido sensible a la posición (X’Celerator) ubicado a 240 mm de la muestra.
Los datos presentados en el presente documento contienen los patrones de difracción por rayos X y las tablas con las listas de picos. Debe apreciarse que el intervalo de los datos recogidos puede depender del instrumento. En las circunstancias típicas, se seleccionan los picos en un intervalo de hasta aproximadamente 30 º2θ. Aunque los picos pueden estar marcados en los patrones de difracción y recogidos en las tablas, debe entenderse que pueden usarse diferentes algoritmos de redondeo para redondear cada pico al 0,1 o al 0,01 º2θ más próximo, dependiendo del
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Tabla 4. Picos representativos para la Forma II del CEM-101.
º2θ espaciado d (Å) Intensidad (%) 5,60 ± 0,10 15,772 ± 0,286 53 7,85 ± 0,10 11,260 ± 0,145 54 9,30 ± 0,10 9,505 ± 0,103 69
11,66 ± 0,10 7,592 ± 0,065 75 12,87 ± 0,10 6,880 ± 0,054 100 16,71 ± 0,10 5,306 ± 0,032 78
Estudios de recristalización
5 Las condiciones de recristalización que producen la Forma I y la Forma II, así como las condiciones que proporcionan un material amorfo o mezclas de la Forma I y la Forma II, así como la producción (recuperaciones) a partir de las condiciones, se muestran en la siguiente Tabla A. Estudios de recristalización. La forma polimorfa se determinó mediante el análisis del patrón de difracción de rayos X en polvo para cada producto aislado. En la tabla, "T" representa la proporción entre el disolvente y la masa de sólido en ml/mg (o en l/g); DCM significa diclorometano;
10 DMF significa dimetilformamida; e IPE significa isopropil éter.

Tabla A. Resultados del estudio de recristalización
Experimento
Aporte deCEM-101 Disolvente Procedimiento Producción de CEM-101 Forma polimorfa
1
5 g Acetona (5 T) Agua (10 T) Se disolvió el sólido en acetona y se añadió agua gota a gota a 30 ºC 4,5 g Forma II
2
5 g DCM (5 T) Se disolvió en DCM y se liofilizó 4,4 g Amorfo
3
5 g Acetona (5 T) Agua (50 T) Se disolvió el sólido en acetona y se añadió a agua gota a gota a 30 ºC 4,4 g Forma I + Forma II
4
2 g DMF (2 T) Agua (50 T) Se disolvió el sólido en DMF y se añadió a agua gota a gota a 28 ºC 1,8 g Forma I
5
3 g Metanol (18 T) Agua (18 T) Se disolvió el sólido en metanol y se añadió agua gota a gota a 28 ºC 2,5 g Forma II
6
3 g Etanol (10 T) Agua (10 T) Se disolvió el sólido en etanol y se añadió agua gota a gota a 28 ºC 2,2 g Forma II
7
3 g Metanol (18 T) Se disolvió en metanol y se liofilizó 2,7 g Forma II + Forma I
8
3 g DCM (3 T) Ciclohexan o (20 T) Se disolvió el sólido en DCM y se añadió a ciclohexano en una porción a 28 ºC 2,3 g Forma II
9
3 g Etanol (10 T) IPE (33 T) Se disolvió el sólido en etanol y se añadió a IPE en una porción a 28 ºC 1,2 g Forma II
10
2 g Acetonitrilo (4 T) Se disolvió el sólido en acetonitrilo y se enfrió hasta 30 ºC 0,6 g Forma I + Forma II
11
2 g 1,4-Dioxano (5 T) Agua (5 T) Se disolvió el sólido en 1,4-Dioxano a 70 ºC y se añadió agua a entre 0 ºC y 5 ºC 2,1 Forma II
12
2 g Acetonitrilo (4 T) Agua (4 T) Se disolvió el sólido en acetonitrilo a 80 ºC y se añadió agua a 55 ºC 1,6 g Forma II
13
1 g Acetonitrilo (4 T) Se disolvió el sólido en acetonitrilo a 80 ºC y se sembró con 10 mg de la Forma I 0,5 g Forma II + Forma I
14
1 g Acetonitrilo (4 T) Se disolvió el sólido en acetonitrilo a 80 ºC y se sembró con 100 mg de la Forma I 0,4 g Forma II
15
12 g DCM (3 T) Se disolvió en DCM y se liofilizó 9,3 g Amorfo
16
1 g Etanol (15 T) Agua (5 T) Se disolvió el sólido (Forma I) en etlianol (15 ml) en 65 ºC, el volumen se redujo hasta 5 ml y se añadió agua (5 ml) gota a gota a 28 ºC 0,8 g Forma II
10
Experimento
Aporte deCEM-101 Disolvente Procedimiento Producción de CEM-101 Forma polimorfa
17
2 g DMF (2 T) Agua (50 T) Se disolvió el sólido (Forma II) en DMF (4 ml) y se añadió a agua (100 ml) gota a gota a 28 ºC 1,9 g Forma I + Forma II
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5 g Acetona (7 T) Agua (50 T) Se disolvió el sólido (Forma II) en acetona (35 ml) en 65 ºC, el volumen se redujo hasta 20 ml y se añadió a agua (100 ml) gota a gota a 28 ºC. El sólido húmedo se suspendió en agua y se agitó con calentamiento a 65 ºC, se enfrió y se filtró. 4,9 g Forma I
19
2 g Agua Se disolvió el sólido (Forma II) en agua (100 ml) y se agitó con calentamiento a 60 ºC, se enfrió y se filtró. 1,8 g Forma II
20
5 g Etanol (15 T) Agua (5 T) Se disolvió el sólido (Forma II) en etanol (75 ml) a 65 ºC, el volumen se redujo hasta 35 ml y se añadió agua gota a gota a 60 ºC. El etanol se eliminó mediante una destilación después de la formación del sólido, se agitó con calentamiento, se enfrió y se filtró. 4,8 g Desconocid a
21
5 g Acetona (6 T) Agua (60 T) Se disolvió el sólido (Forma I + II) en acetona (30 ml) a 65 ºC, se filtró, el volumen se redujo hasta 20 ml y se añadió a agua (300 ml) gota a gota a 27 ºC, se agitó y se filtró. 4,5 g Forma I
22
5 g Acetona (8 T) Agua (60 T) Se disolvió el sólido (Forma I + II) en acetona (40 ml) a 65 ºC, se filtró, el volumen se redujo hasta 30 ml y se añadió a agua (450 ml) gota a gota a 27 ºC, se agitó y se filtró. 4,5 g Forma I
23
2 g Etanol (15 T) Agua (60 T) Se disolvió el sólido (Forma I + II) en etanol (30 ml) a 65 ºC, se filtró, el volumen se redujo hasta 16 ml y se añadió a agua (120 ml) gota a gota a 27 ºC, se agitó y se filtró. 1,7 g Forma I
24
5 g Acetona (6 T) Agua (60 T) Se disolvió el sólido (Forma I + II) en acetona (30 ml) a 65 ºC, se filtró, el volumen se redujo hasta 20 ml y agua (300 ml) se añadió gota a gota a 27 ºC, se agitó y se filtró. 4,4 g Forma II
25
5 g Acetona (7 T) Agua (50 T) Se disolvió el sólido (Forma I + II) en acetona (35 ml) a 65 ºC, se filtró, el volumen se redujo hasta 25 ml y se añadió a agua (250 ml) gota a gota a 27 ºC, se agitó y se filtró. 4,5 g Forma I + un poco de la Forma II
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5 g Etanol (15 T) Agua (50 T) Se disolvió el sólido (Forma I + II) en etanol (75 ml) a 65 ºC, se filtró, el volumen se redujo hasta 40 ml y se añadió a agua (250 ml) gota a gota a 27 ºC, se agitó y se filtró. 4,4 g Forma I
Microscopía de platina caliente y DSC
La Forma I del CEM-101 muestra un inicio de fusión a aproximadamente 180 ºC y un final de fusión a aproximadamente 200 ºC mediante una microscopía de platina caliente, y muestra acontecimientos endotérmicos a 170 y a 197 - 198 ºC mediante una calorimetría diferencial de barrido (DSC). La Forma II del CEM-101 muestra un
11
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Tabla F: concentraciones plasmáticas del CEM-101 en μg/ml frente al tiempo en ratones Balb/c hembra a 100 mg/kg de peso corporal
Tabla F, estudios de la farmacocinética oral de los polimorfos de la Forma I y de la Forma II del CEM-101 en ratones Balb/c hembra (100 mg/kg de peso corporal)
Concentraciones plasmáticas (μg/ml); ratones Balb/c hembra (100 mg/kg de peso corporal)
Tiempo (h)
Forma II del CEM-101 Forma I del CEM-101
Media
Desviación típica Media Desviación típica
0,00
0,0 ± 0,0 0,0 ± 0,0
0,25
7,3 ± 0,9 11,9 ± 1,7
0,50
10,5 ± 1,4 11,6 ± 1,6
1,00
9,6 ± 2,2 14,7 ± 2,3
2,00
9,5 ± 2,2 14,1 ± 2,9
4,00
10,2 ± 1,0 16,0 ± 2,3
6,00
7,8 ± 1,1 19,5 ± 2,3

Tabla G: concentraciones plasmáticas del CEM-101 en μg/ml frente al tiempo en ratones Balb/c macho a 100 mg/kg de peso corporal
Tabla G, estudios de la farmacocinética oral de los polimorfos de la Forma I y de la Forma II del CEM-101 en ratones Balb/c hembra (100 mg/kg de peso corporal)
Concentraciones plasmáticas (μg/ml); ratones Balb/c macho (100 mg/kg de peso corporal)
Tiempo (h)
Forma II del CEM-101 Forma I del CEM-101
Media
Desviación típica Media Desviación típica
0,00
0,0 ± 0,0 0,0 ± 0,0
0,25
6,8 ± 0,7 11,3 ± 2,5
0,50
6,9 ± 1,1 10,7 ± 3,0
1,00
8,7 ± 2,7 13,1 ± 3,2
2,00
9,3 ± 1,2 13,4 ± 3,1
4,00
10,6 ± 1,4 17,4 ± 2,9
6,00
7,2 ± 0,8 12,0 ± 2,0

Tabla H: parámetros farmacocinéticos plasmáticos medios a 20 mg/kg.
Tabla H, estudios de la farmacocinética oral de los polimorfos de la Forma I y de la Forma II del CEM-101 en ratones Balb/c
Parámetros farmacocinéticos plasmáticos medios
Macho - 20 mg/kg
Hembra - 20 mg/kg
Parámetros
Forma II del CEM-101 Forma I del CEM-101 Forma II del CEM-101 Forma I del CEM-101
Vía de administración
Oral Oral Oral Oral
Dosis (mg/kg)
20 20 20 20
Cmáx (μg/ml)
6,73 9,5 8,8 13,6
Tmáx (h)
0,5 1 0,5 0,5
AUClast (h*μg/ml) (de 0 a 6 h)
29 35 31,6 53
AUCinf (h*μg/ml)
49 46 36 70
AUCextrap (%)
42 24 12 24
14
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Claims (1)

  1. imagen1
    imagen2
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