ES2290696T3 - Hidrogeno-mesilato de 4-(4-trans-hidroxiciclohexil)amino-2-fenil-7h-pirrolo(2,3)pirimidina, y sus formas polimorficas. - Google Patents
Hidrogeno-mesilato de 4-(4-trans-hidroxiciclohexil)amino-2-fenil-7h-pirrolo(2,3)pirimidina, y sus formas polimorficas. Download PDFInfo
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Abstract
Hidrógeno-mesilato de 4-(4-trans-hidroxi-ciclohexil)amino-2-fenil-7H-pirrolo[2, 3-d]pirimidina.
Description
Hidrógeno-mesilato de
4-(4-trans-hidroxiciclohexil)amino-2-fenil-7H-pirrolo[2,3]pirimidina,
y sus formas polimórficas.
La presente invención se refiere al nuevo
compuesto hidrógeno-mesilato de
4-(4-trans-hidroxiciclohexil)amino-2-fenil-7H-pirrolo[2,3]pirimidina,
a sus diferentes formas polimórficas y a un método para la
producción de dichos compuestos.
La
4-(4-trans-hidroxicilohexil)amino-2-fenil-7-pirrolo[2,3-d]pirimidina
se describe en el documento WO 99/62518 (compuesto 18, en la página
53) y es un agonista selectivo del receptor 1 de adenosina que se
puede utilizar en el tratamiento de hipertensión esencial,
insuficiencia cardíaca congestiva e insuficiencia renal.
Durante el desarrollo adicional de dicho
compuesto en las indicaciones mencionadas, pareció que el compuesto
como se describe en WO 99/62518 tiene la importante desventaja de
una baja solubilidad en fluidos gastrointestinales.
Es el objeto de la presente invención
proporcionar una sal de
4-(4-trans-hidroxicilohexil)amino-2-fenil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina
que sea un producto cristalino, homogéneo y estable y que tenga
propiedades de solubilidad superiores.
Este objetivo se puede lograr, de acuerdo con la
presente invención, a través de la sal
hidrógeno-mesilato de
4-(4-trans-hidroxiciclohexil)amino-2-fenil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina.
En el marco de la presente solicitud, este compuesto además se
denomina mesilato de
4-(4-trans-hidroxi-ciclohexil)amino-2-fenil-7H-pirrolo[2,3d]pirimidina.
El compuesto tiene la siguiente estructura:
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\vskip1.000000\baselineskip
En contraste con las sales de alcanforsulfonato,
mono-etanodisulfonato,
mono-isetionato, fosfato y sulfato, la sal mesilato
es altamente soluble en agua. También el mesilato de
4-(4-trans-hidroxiciclohexil)amino-2-fenil-7H-pirrolo[2,3d]pirimidina
parece ser muy estable en condiciones ambientales.
El mesilato de
4-(4-trans-hidroxi-ciclohexil)amino-2-fenil-7H-pirrolo[2,3d]piri-midina
cristalino se encuentra que existe en dos formas polimórficas,
denominadas formas polimórficas \alpha y \beta. Ambas formas
polimórficas tiene una solubilidad mejorada, aunque la forma
\alpha tiene una solubilidad mejor que la forma \beta. La forma
\alpha es metaestable con respecto a la forma \beta. La forma
\beta es la forma estable comúnmente conocida.
La forma \alpha sustancialmente pura se puede
obtener en una instalación de laboratorio añadiendo una solución de
ácido metanosulfónico en metano! a una suspensión de
4-(4-trans-hidroxiciclohexil)amino-2-fenil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina
en metanol, seguido por la adición de isopropanol. La forma \beta
sustancialmente pura se puede obtener añadiendo una solución de
ácido metanosulfónico en etanol a una solución de
4-(4-trans-hidroxi-ciclohexil)amino-2-fenil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina
en etanol, seguido por la adición de agua y agitación. La forma
\beta sustancialmente pura también se puede obtener agitando
muestras de forma \alpha pura en una mezcla de etanol y agua.
La expresión "sustancialmente pura"
significa una pureza de por lo menos 90%, preferiblemente por lo
menos 95%, aún más preferiblemente 97% y todavía más
preferiblemente al menos 99%.
La forma polimórfica \alpha de mesilato de
4-(4-trans-hidroxiciclohexil)amino-2-fenil-7H-pirrolo[2,3d]pirimidina
de acuerdo con la presente invención se define por las siguientes
características físico-químicas:
- (i)
- Un espectro de difracción de rayos X por polvo (abreviadamente XRPD por la expresión inglesa X-Ray Powder Diffraction) que tiene reflejos característicos (expresados en grados de ángulo de difracción 2\theta) en: 9,0, 10,0, 12,8, 15,9, 18,1, 18,8, 19,8, 20,1, 21,8, 23,7. Los ángulos de difracción se indican como valores medios (\pm 0.1º) de seis mediciones independientes. El espectro de XRPD completo para la forma polimórfica \alpha se muestra en la Figura 1.
\newpage
- (ii)
- Un espectro infrarrojo (IR) registrado en reflectancia total atenuada (abreviadamente ATR por la expresión inglesa Attenuated Total Reflectance) que tiene bandas de absorción características expresadas en centímetros recíprocos a aproximadamente: 3246, 1644, 1455, 1381, 1368, 1292, 1117, 1092, 1042, 743. El espectro IR completo para la forma polimórfica \alpha se muestra en la Figura 2.
- (iii)
- Un punto de fusión de aproximadamente 248ºC (temperatura de inicio) medido por calorimetría de exploración diferencial (abreviadamente DSC por la expresión inglesa Differential Scanning Calorimetry). La gráfica de DSC completa para la forma polimórfica \alpha se muestra en la Figura 3.
\vskip1.000000\baselineskip
La forma polimórfica \beta de mesilato de
4-(4-trans-hidroxiciclohexil)amino-2-fenil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina
de acuerdo con la presente invención se define por las siguientes
características físico-químicas:
- (i)
- Un espectro de difracción de rayos X por polvo (XRPD) que tiene reflejos característicos (expresados en grados de ángulo de difracción 2\theta) en: 9,3, 11,6, 12,2, 17,6, 18,0, 18,6, 19,3, 20,8, 23,4, 26,5. Los ángulos de difracción se indican como valores medios (\pm 0,1º) de cuatro mediciones independientes. El espectro de XRPD completo para la forma polimórfica \beta se muestra en la Figura 4.
- (ii)
- Un espectro infrarrojo (=IR) registrado en reflectancia total atenuada (ATR) que tiene bandas de absorción características expresadas en centímetros recíprocos en aproximadamente: 3338, 3279, 1602, 1564, 1389, 1219, 1154, 1134, 1034, 732. El espectro IR completo para la forma polimórfica \beta se muestra en la Figura 5.
- (iii)
- Un punto de fusión de aproximadamente 220ºC (temperatura de inicio) medido por DSC. La gráfica de DSC completa para la forma polimórfica \beta se muestra en la Figura 6.
\vskip1.000000\baselineskip
Se sabe que el compuesto
4-(4-trans-hidroxiciclohexil)amino-2-fenil-7H-pirrolo[2,3d]pirimidina
es útil en el tratamiento y/o prevención de hipertensión esencial,
insuficiencia cardiaca congestiva e insuficiencia renal en
mamíferos. La
4-(4-trans-hidroxiciclohexil)amino-2-fenil-7H-pirrolo[2,3d]pirimidina
también se puede administrar en forma de su
hidrógeno-mesilato. Es eficaz en un amplio intervalo
de dosificación. La expresión "cantidad terapéuticamente
eficaz" en el marco de la presente invención se refiere a una
cantidad capaz de disminuir los síntomas adversos de una enfermedad
particular en un sujeto. Un "sujeto" se refiere a un sujeto
humano de cualquier edad y de cualquier sexo, pero también cualquier
animal no humano, particularmente un animal doméstico o de compañía
(tal como un gato, perro, mono, vaca o caballo). La dosificación
preferida se encuentra en el intervalo de aproximadamente 0,01 a
aproximadamente 200 mg de peso corporal por día. En el tratamiento
de seres humanos adultos un intervalo de aproximadamente 0,1 a
aproximadamente 100 mg en dosis individuales o divididas es
particularmente preferido. La dosis particular del compuesto
administrado de acuerdo con la presente invención, sin embargo, se
determinará por las circunstancias particulares que concurran el
caso, incluyendo el peso, la edad, la gravedad de los síntomas y la
respuesta individual del paciente y también dependerá de la vía de
administración. Por tanto el intervalo de dosificación mencionado
anteriormente no pretende, de ningún modo, limitar el alcance de la
presente invención.
El mesilato de
4-(4-trans-hidroxiciclohexil)amino-2-fenil-7H-pirrolo[2,3-d]piri-midina
se puede administrar por diferentes vías, por ejemplo, por vía
oral, transdérmica y/o parenteral. En el caso de una insuficiencia
cardíaca aguda, el compuesto se administra preferiblemente por vía
parenteral. Las composiciones destinadas a la administración por
vía oral, transdérmica y/o parenteral se pueden preparar de acuerdo
con cualquier método conocido en la técnica para la fabricación de
composiciones farmacéuticas. Tales composiciones pueden comprender
uno o más materiales seleccionados del grupo que consta de agentes
de color, agentes saborizantes, agentes edulcorantes y
conservantes. Las formulaciones para uso oral pueden ser comprimidos
que pueden contener el ingrediente activo en mezcla con excipientes
farmacéuticamente aceptables, tal como agentes aglutinantes (por
ejemplo, almidón, goma acacia, gelatina), agentes lubricantes (por
ejemplo, ácido esteárico, estearato de magnesio, talco), agentes de
granulación y disgregación (por ejemplo, almidón de maíz, ácido
algínico) y diluyentes inertes (por ejemplo, fosfato de calcio,
fosfato de sodio, carbonato de calcio, carbonato de sodio,
lactosa). Las formulaciones para uso por vía oral pueden ser
cápsulas blandas de gelatina en donde el ingrediente activo se
mezcla con agua o un medio oleoso, tal como parafina líquida, aceite
de cacahuete, o aceite de oliva o cápsulas duras de gelatina en
donde el ingrediente activo se mezcla con un diluyente sólido
inerte tal como caolín, carbonato de calcio o fosfato de calcio.
Los siguientes ejemplos solamente tienen el
propósito de ilustrar la invención, con mayor detalle, y por tanto
no se considera que estos ejemplos restrinjan, de ningún modo, el
alcance de la invención.
701 g de
4-(4-trans-hidroxiciclohexil)amino-2-fenil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina
preparados de acuerdo con el método descrito en el documento WO
99/62518 se suspendieron en 4,5 litros de metanol, se añadió bajo
agitación una solución de 240 g de ácido metanosulfónico en 750 ml
de metanol, lo que condujo a una solución transparente. La mezcla
se concentró a 1900 g, luego se añadieron a temperatura ambiente 5,5
litros de isopropanol y la mezcla se agitó durante 44 horas. El
producto se filtró, se lavó cuatro veces con 0,5 litros de
isopropanol, cada vez y se secó durante 40 horas a 95ºC en un horno
de secado a vacío para proporcionar 780 g del compuesto del
epígrafe en la forma
cristalina \alpha.
cristalina \alpha.
\vskip1.000000\baselineskip
2,00 g de
4-(4-trans-hidroxiciclohexil)amino-2-fenil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina
(= 6,50 mmoles) se disolvieron en 70 ml de acetona a la temperatura
de reflujo. Bajo agitación a la temperatura de reflujo se añadió
una solución de 0,62 g de ácido metanosulfónico (= 6,50 mmoles) en 7
ml de acetona. La mezcla de reacción se agitó a la temperatura de
reflujo durante 10 minutos. Después de esto la mezcla de reacción se
enfrió a la temperatura ambiente tras retirar la manta de
calentamiento. La suspensión resultante se agitó durante 1 hora a
2ºC. El producto se recogió por filtración, se lavó dos veces con 5
ml de acetona y se secó bajo vacío durante 24 horas a 50ºC. Esto
proporcionó 2,49 g de la forma cristalina \alpha (= 95% c/c).
La forma polimórfica \alpha también se obtuvo
a partir de los disolventes acetonitrilo y
2-butanona de acuerdo con un procedimiento
similar.
\vskip1.000000\baselineskip
2,00 g de
4-(4-trans-hidroxiciclohexil)amino-2-fenil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina
(= 6,50 mmoles) se disolvieron en una mezcla de 45 ml de acetona y
5 ml de agua a la temperatura de reflujo. Bajo agitación a la
temperatura de reflujo se añadió una solución de 0,62 g de ácido
metanosulfónico (= 6,50 mmoles) en 5 ml de acetona. La mezcla de
reacción se agitó a temperatura de reflujo durante 10 minutos.
Después de esto la mezcla de reacción se enfrió a la temperatura
ambiente tras retirar el manto de calentamiento. La suspensión
resultante se agitó durante 45 horas a la temperatura ambiente. El
producto se recogió por filtración, se lavó dos veces con 5 ml de
acetona y se secó bajo vacío a 50ºC durante 24 horas. Esto
proporcionó 2,26 g de la forma cristalina \beta (= 86%).
La forma polimórfica \beta también se obtuvo a
partir de las mezclas de disolventes acetonitrilo/agua y
2-butanona/agua de acuerdo con un procedimiento
similar.
\vskip1.000000\baselineskip
5302 g de la forma \alpha de mesilato de
4-(4-trans-hidroxiciclohexil)amino-2-fenil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina
se agitaron en 20 litros de etanol y 2 litros de agua durante 5
días a temperatura ambiente. El producto se filtró y secó a 70ºC
durante 40 horas en un secador de aire circulante para proporcionar
3444 g del compuesto del epígrafe en la forma cristalina
\beta.
\vskip1.000000\baselineskip
Los espectros de XRPR se miden en un
difractómetro usando radiación Ka de Cu monocromática (voltaje del
tubo 40 kV, corriente del tubo 40 mA). Los espectros IR se
registraron en un espectrómetro IR con transformada de Fourier en
reflectancia total atenuada (cristal de silicio) con una resolución
espectral de 2 cm^{-1} usando un detector de sulfato de
triglicina deuterizado.
Los puntos de fusión se determinaron en un
aparato de DSC como temperaturas de inicio de la endoterma de fusión
usando crisoles de aluminio 40 \muL con una tapa perforada. El
programa de temperatura fue: calentamiento de 25ºC hasta 300ºC, 10
K min^{-1}. Atmósfera de N_{2} a un caudal de 60 ml.
min^{-1}.
Las mediciones de solubilidad se realizaron con
el método de matraz agitado de acuerdo con la directriz de la OECD
a 25ºC (directriz de la OECD para análisis de químicos, Nº 105
(expedida el 12 de mayo de 1981)).
La medición de la solubilidad de
4-(4-trans-hidroxiciclohexil)amino-2-fenil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina
y sus formas polimórficas mesilato \alpha y \beta en agua
purificada proporcionó los siguientes resultados.
Claims (11)
1. Hidrógeno-mesilato de
4-(4-trans-hidroxi-ciclohexil)amino-2-fenil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina.
2. El hidrógeno-mesilato de
4-(4-trans-hidroxi-ciclohexil)amino-2-fenil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina
cristalino de acuerdo con la reivindicación 1, en una forma
polimórfica (\alpha), que exhibe un espectro de difracción de
rayos X por polvo (=XRPD) que tiene reflejos
característicos(expresados en grados deángulo dedifracción
2\theta) en: 9, 0, 10, 0, 12, 8, 15, 9, 18, 1, 18, 8, 19,
8, 20, 1, 21, 8, 23, 7.
3. El hidrógeno-mesilato de
4-(4-trans-hidroxi-ciclohexil)amino-2-fenil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina
cristalino de acuerdo con la reivindicación 1, en una forma
polimórfica (\alpha), que exhibe un espectro infrarrojo (IR)
registrado en reflectancia total atenuada (ATR) que tiene bandas
características de absorción expresadas en centímetros recíprocos
en aproximadamente: 3246, 1644, 1455, 1381, 1368, 1292, 1117, 1092,
1042, 743.
4. El hidrógeno-mesilato de
4-(4-trans-hidroxi-ciclohexil)amino-2-fenil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina
cristalino de acuerdo con la reivindicación 1, en una forma
polimórfica (\alpha) que exhibe un punto de fusión a
aproximadamente 248ºC.
5. El hidrógeno-mesilato de
4-(4-trans-hidroxi-ciclohexil)amino-2-fenil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina
cristalino de acuerdo con la reivindicación 1, en una forma
polimórfica (\beta), que exhibe un espectro de difracción de
rayos X por polvo (XRPD) que tiene reflejos característicos
(expresados en grados de ángulo de difracción 2\theta) en: 9,3,
11,6, 12,2, 17,6, 18,0, 18,6, 19,3, 20,8, 23,4, 26,5.
6. El hidrógeno-mesilato de
4-(4-trans-hidroxi-ciclohexil)amino-2-fenil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina
cristalino de acuerdo con la reivindicación 1, en una forma
polimórfica (\beta), que exhibe un espectro infrarrojo (=IR)
registrado en reflectancia total atenuada (=ATR) que tiene bandas
características de absorción expresadas en centímetros recíprocos
en aproximadamente: 3338, 3279, 1602, 1564, 1389, 1219, 1154, 1134,
1034, 732.
7. El hidrógeno-mesilato de
4-(4-trans-hidroxiciclohexil)amino-2-fenil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina
cristalino de acuerdo con la reivindicación 1, en una forma
polimórfica (\beta),que exhibe un punto de fusión a
aproximadamente 220ºC.
8. Una composición farmacéutica que comprende
una cantidad eficaz del compuesto de acuerdo con las
reivindicaciones 1 a 7.
9. Una composición farmacéutica de acuerdo con
la reivindicación 8, destinada para uso parenteral.
10. El compuesto de acuerdo con cualquiera de
las reivindicaciones 1 a 7, para uso en medicina.
11. El uso del compuesto de acuerdo con las
reivindicaciones 1 a 7, para la preparación de un medicamento para
el tratamiento de hipertensión esencial, insuficiencia cardiaca
congestiva e insuficiencia renal.
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