ES2606547T3 - Formas sólidas de la (1,1-dioxo-4-tiomorfolinil)-[6-[[3-(4-fluorofenil)-5-metil-4-isoxazolil]metoxi]-3-piridinil]-metanona - Google Patents

Formas sólidas de la (1,1-dioxo-4-tiomorfolinil)-[6-[[3-(4-fluorofenil)-5-metil-4-isoxazolil]metoxi]-3-piridinil]-metanona Download PDF

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Abstract

Una forma sólida de un compuesto de la fórmula (I)**Fórmula** caracterizada por un diagrama XRPD que contiene por lo menos un pico XRPD dentro del intervalo de ángulos de difracción 2-theta (CuKα) de 10,3º a 13,3º, dicha forma sólida es la (1,1-dioxo-1λ6-tiomorfolin-4-il)-{6-[3-(4-fluorfenil)-5-metil-isoxazol-4-ilmetoxi]-piridin-3-il}- metanona en forma polimórfica anhidra C, caracterizada por un diagrama XRPD que contiene picos XRPD en los ángulos de difracción 2-theta (CuKα) de 17,4º +- 0,2º y 23,4º +- 0,2º.

Description

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Los análisis XRPD de humedad controlada se realiza en geometría de reflexión con un difractómetro de tipo Siemens D5000 (fuente de radiación Cu, filtro Ni K beta, detector de centelleo, intervalo angular de 3º a 42º 2-theta, tiempo total de medición aproximadamente 180 minutos para cada nivel de humedad). El difractómetro está equipado con una cámara de humedad MRI (Materials Research Instruments). La humedad dentro de la cámara se ajusta
5 con un controlador de humedad ANSYCO (SYCOS H-HOT).
Para el análisis de la estructura de cristales individuales se monta una muestra de cristal individual en un bucle de poliamida (Nylon) en un goniómetro y se mide en condiciones ambientales. Como alternativa, el cristal se enfría en una corriente de nitrógeno durante la medición. Los datos se registran en un difractómetro GEMINI R Ultra de la
10 empresa Oxford Difraction. Para la obtención de los datos se emplea una radiación Cu de una longitud de onda de 1,54 Å. Los datos se procesan con el programa informático CRYSALIS de la empresa Oxford Difraction. La estructura cristalina se resuelve y se refina con un programa informático cristalográfico estándar. En este caso se emplea el programa ShelXTL de Bruker AXS (Karlsruhe).
15 La abreviatura “FWHM” indica la anchura completa en la mitad del máximo, que es la anchura de un pico (p. ej. tal como aparece en el espectro, en especial en un diagrama XRPD) en la mitad de su altura.
El término “pico agudo de difracción de Bragg” en relación a los diagrama de difracción de rayos X indica un pico que se observa si se cumple la ley de difracción de Bragg. En general, la FWHM de un pico agudo de difracción de
20 Bragg es menor que 0,5º 2-theta.
El término “halo amorfo” en relación a los diagramas de difracción de rayos X indica un máximo de difracción aproximadamente en forma de campana en un diagrama de difracción de rayos X del material amorfo en polvo. La FWHM de un halo amorfo es en principio mayor que la FWHM del pico del material cristalino.
25 Los términos “FTIR” y “IR” indican el método analítico de la espectroscopía infrarroja. Los espectros IR de las muestras se registran en un espectrómetro FTIR en forma de película de una suspensión de Nujol formada aprox. por 5 mg de muestra y aprox. 5 mg de Nujol (aceite mineral) entre dos placas de cloruro sódico (sección transversal de 13 mm) en transmitancia. Los espectros se registran en un intervalo espectral comprendido entre 4000 cm-1 y 600 cm-1 ,
30 resolución 2 cm-1, y 300 escaneos adicionales en un aparato Magna 860 (thermo/Nicolet) equipado con un detector DTGS.
El término “Raman” indica el método analítico de la espectroscopía Raman. Para grabar los espectros Raman se reparten las muestras sobre un portaobjetos de vidrio. Los espectros Raman se registran en el intervalo de 150 a
35 3800 cm-1 con un microscopio Raman ARAMIS (HoribaJobinYvon) equipado con un detector CCD enfriado de tipo Peltier, en una excitación de 633 nm, una rejilla de 1200 l/mm, un objetivo x50 y con 3 exposiciones de 3s, ó 7s para difusores Raman débiles.
El término “DSC” indica el método analítico de la calorimetría de escaneo diferencial. Los termogramas DSC se
40 registran en un calorímetro de escaneo diferencial Mettler-Toledo™ del tipo DSC820, DSC821 o DSC1 con un sensor FRS05. Los ensayos de idoneidad del sistema se realizan con indio como sustancia de referencia y se efectúan los calibrados empleando indio, ácido benzoico, bifenilo y cinc como sustancias de referencia.
Para las mediciones se colocan aproximadamente 2 -6 mg de muestra sobre hojas de aluminio, se pesan cuidado
45 samente y se cierran herméticamente con tapones de perforación. Antes de la medición, se perforan automáticamente los tapones, formándose agujeros (poros) de aprox. 1,5 mm. Se calientan las muestras en un flujo de nitrógeno de aprox. 100 ml/min empleando velocidades de calentamiento normalmente de 10ºK/min. Para las mediciones de las formas amorfas se colocan aproximadamente 2 -6 mg de muestra sobre las hojas de aluminio, se pesan cuidadosamente y se cierran herméticamente. Después se calientan las muestras en un flujo de nitrógeno de aprox.
50 100 ml/min empleando velocidades de calentamiento de 10ºK/min.
El término “inicio” (onset) indica el punto de intersección de la línea de fondo antes de la transición y la tangente de reflexión múltiple (interflection).
55 El término “temperatura de transición vítrea” (Tg) indica la temperatura, por encima de la cual un sólido amorfo vítrea se convierte en gomoso.
El término “TGA” indica el método analítico de la termogravimetría. El análisis TGA se realiza en un analizador termogravimétrico Mettler-Toledo™ (TGA850 o TGA851). Las pruebas de idoneidad del sistema se realizan em
60 pleando Hydranal como sustancia de referencia y los calibrados se efectúan empleando aluminio e indio como sustancias de referencia.
Para los análisis termogravimétricos se colocan aprox. 5 -10 mg de muestra en hojas de aluminio, se pesan cuidadosamente y se cierran herméticamente con tapones de perforación. Antes de la medición, se perforan automática
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F
(I)
o solvatos del mismo; o un complejo de inclusión del mismo con uno o más agentes formadores de complejos de inclusión; o un solvato de un complejo de inclusión del mismo con uno o más agentes formadores de complejos de inclusión.
5 La (1,1-dioxo-1λ6-tiomorfolin-4-il)-{6-[3-(4-fluorfenil)-5-metil-isoxazol-4-ilmetoxi]-piridin-3-il}-metanona [CAS nº 1159600-41-5] indica el compuesto de la fórmula (I) y viceversa.
En una forma especial de ejecución, la invención se refiere a formas sólidas del compuesto de la fórmula (I) descrita
10 anteriormente, caracterizadas por diagramas XRPD que contienen por lo menos un pico XRPD dentro del intervalo de ángulos de difracción 2-theta de 10,3º a 13,3º; dicha forma sólida es la (1,1-dioxo-1λ6-tiomorfolin-4-il)-{6-[3-(4fluorfenil)-5-metil-isoxazol-4-ilmetoxi]-piridin-3-il}-metanona cristalina en la forma polimórfica anhidra C, caracterizada por diagramas de difracción XRPD que contienen picos XRPD en los ángulos de difracción 2-theta (CuKα) de 17,4º  0,2º y 23,4º  0,2º.
15 En una forma especial de ejecución de la invención, la forma sólida de un compuesto de la fórmula (I) descrito antes es una forma cristalina.
En una forma especial de ejecución de la invención, la forma sólida de un compuesto de la fórmula (I) descrito antes
20 está presente en la forma sólida especificada en una pureza de por lo menos el 90 % (p/p), en especial por lo menos del 95 % (p/p), de modo muy especial por lo menos del 99 % (p/p).
La (1,1-dioxo-1λ6-tiomorfolin-4-il)-{6-[3-(4-fluorfenil)-5-metil-isoxazol-4-ilmetoxi]-piridin-3-il}-metanona en la forma polimórfica anhidra A (la forma A) se ha descrito en la patente WO 2009/071476.
25 Se ha encontrado que la forma A es un polimorfo metastable que tiene una temperatura de fusión de aprox. 145ºC (extrapol. del pico DSC). Debido a su carácter metastable, la forma A no es óptima para el desarrollo de productos farmacéuticos.
30 La forma A se caracteriza por los picos XRPD en los ángulos de difracción 2-theta de 3,3º, 10,1º, 14,2º, 14,4º, 15,7º, 16,1º, 17,2º, 17,3º, 19,5º, 19,8º, 20,2º, 20,8º, 22,5º, 24,8º, 25,0º, 25,9º, 27,7º; en especial por los picos XRPD observados en ángulos de difracción 2-theta de 14,4º, 20,2º, 22,5º, 25,9º.
La forma A se caracteriza por el diagrama de difracción XRPD de la figura 1.
35 La forma A se caracteriza por el diagrama de difracción XRPD que contiene picos XRPD en las posiciones indicadas en la tabla 2.
La forma A se caracteriza por el espectro FTIR de la figura 8.
40 La forma A se caracteriza por el espectro Raman de la figura 14.
La forma A se caracteriza por un punto de fusión con temperatura de inicio (DSC) comprendida entre 141ºC y 145ºC.
45 Se ha encontrado que la (1,1-dioxo-1λ6-tiomorfolin-4-il)-{6-[3-(4-fluorfenil)-5-metil-isoxazol-4-ilmetoxi]-piridin-3-il}metanona puede aislarse, en función del método de obtención, en otras modificaciones cristalinas y amorfas diferentes, que pueden distinguirse por sus diagrama de difracción de rayos X de material en polvo, sus espectros de vibración y su comportamiento de fusión y que presentan ventajas sorprendentes y relevantes, beneficiosas para el desarrollo de API y productos farmacéuticos y para la administración si se compara con la forma A descrita previa
50 mente.
Aparte de la forma A descrita previamente de la (1,1-dioxo-1λ6-tiomorfolin-4-il)-{6-[3-(4-fluorfenil)-5-metil-isoxazol-4ilmetoxi]-piridin-3-il}-metanona, se han descubierto y caracterizado otras dos formas anhidras polimórficas (la forma C y la forma E), una forma monohidratada (forma B), una forma solvatada con trifluoretanol (forma D) y también una forma amorfa.
5 La forma B de la (1,1-dioxo-1λ6-tiomorfolin-4-il)-{6-[3-(4-fluorfenil)-5-metil-isoxazol-4-ilmetoxi]-piridin-3-il}-metanona es una forma monohidratada higroscópica, que se transforma en la forma A por calentamiento a >100ºC. La estabilidad de la forma B es mucho mayor que la de la forma A en presencia de humedad, p. ej. en condiciones ambientales.
Los análisis XRPD a temperatura controlada de la forma B indican una transición de fases a la forma A a temperatura elevada. En el intervalo de temperaturas de 105 a 135ºC solamente está presente la forma A. En el intervalo de temperaturas de 65 a 95ºC se observa un estadio intermedio caracterizado por cambios significativos en las posiciones de los picos.
15 La forma B se caracteriza por un diagrama de difracción XRPD que contiene picos XRPD en los ángulos de difracción 2-theta de aproximadamente 13,3º, 20,6º, 22,5º.
La forma B se caracteriza por un diagrama de difracción XRPD que contiene picos XRPD en los ángulos de difracción 2-theta de aproximadamente 10,9º, 13,0º, 13,3º, 14,1º, 14,8º, 16,5º, 17,0º, 18,9º, 20,6º, 21,0º, 22,5º, 23,4º, 24,8º, 26,9º.
La forma B se caracteriza por el diagrama de difracción XRPD de la figura 2.
25 La forma B se caracteriza por un diagrama de difracción XRPD, que contiene picos XRPD en las posiciones indicadas en la tabla 3.
La forma B se caracteriza por el espectro FTIR de la figura 9.
La forma B se caracteriza por el espectro Raman de la figura 15.
La forma B se caracteriza por una señal endotérmica ancha entre 90ºC y 110ºC acompañada de una pérdida de peso (medida por TGA).
35 Se ha encontrado que la forma C de la (1,1-dioxo-1λ6-tiomorfolin-4-il)-{6-[3-(4-fluorfenil)-5-metil-isoxazol-4-ilmetoxi]piridin-3-il}-metanona es más estable que la forma A. De hecho se ha encontrado que la forma C es el polimorfo más estable de todos. Además, la forma C es menos higroscópica que la forma A y tiene una temperatura de fusión de aprox. 151ºC (extrapol. del pico DSC). La solubilidad de la forma C en jugo gástrico simulado (SGF) es considerablemente mayor que la de la forma B. En presencia de agua, la forma C se transforma en la forma B en estado suspendido, mientras que en almacenaje a 100 % de humedad relativa a temperatura ambiente durante un período prolongado de tiempo, p. ej. durante 30 días, no induce este cambio de fases.
Los análisis XRPD de temperatura controlada de los polimorfos forma A y forma C no presentan cambios de forma sólida a temperatura elevada.
45 Una forma especial de ejecución de la invención se refiere a la (1,1-dioxo-1λ6-tiomorfolin-4-il)-{6-[3-(4-fluorfenil)-5metil-isoxazol-4-ilmetoxi]-piridin-3-il}-metanona cristalina en la forma C polimórfica anhidra (la forma C) aquí descrita.
En una forma especial de ejecución de la invención, la forma C se caracteriza por un diagrama de difracción XRPD que contiene picos XRPD en los ángulos de difracción 2-theta de aproximadamente 17,4º, 23,4º.
En una forma especial de ejecución de la invención, la forma C se caracteriza por un diagrama de difracción XRPD que contiene picos XRPD en los ángulos de difracción 2-theta de aproximadamente 11,7º, 17,4º, 23,4º.
55 En una forma especial de ejecución de la invención, la forma C se caracteriza por un diagrama de difracción XRPD que contiene picos XRPD en los ángulos de difracción 2-theta de aproximadamente 10,5º, 11,7º, 14,2º, 16,3º, 16,7º, 17,4º, 17,9º, 19,3º, 23,4º, 24,7º, 25,1º, 25,9º.
En una forma especial de ejecución de la invención, la forma C se caracteriza por el diagrama de difracción XRPD de la figura 3.
En una forma especial de ejecución de la invención, la forma C se caracteriza por un diagrama de difracción XRPD, que contiene picos XRPD en las posiciones indicadas en la tabla 4.
65 En una forma especial de ejecución de la invención, la forma C se caracteriza por el espectro FTIR de la figura 10.
En una forma especial de ejecución de la invención, la forma C se caracteriza por el espectro Raman de la figura 16.
En una forma especial de ejecución de la invención, la forma C se caracteriza por un punto de fusión con temperatura de inicio (DSC) comprendida entre 146ºC y 150ºC.
5 La forma D de la (1,1-dioxo-1λ6-tiomorfolin-4-il)-{6-[3-(4-fluorfenil)-5-metil-isoxazol-4-ilmetoxi]-piridin-3-il}-metanona es un monosolvato de trifluoretanol que puede generarse por cristalización en mezclas de trifluoretanol/metanol. La forma D proporciona el beneficio con respecto a la forma A de que puede obtenerse fácilmente en el caso de emplear el trifluoretanol durante el proceso de obtención.
La forma D tiene una temperatura de fusión de aprox. 97,9ºC (extrapol. del pico DSC).
La forma D se caracteriza por un diagrama de difracción XRPD que contiene picos XRPD en los ángulos de difracción 2-theta de aproximadamente 6,1º, 16,8º, 22,6º.
15 La forma D se caracteriza por un diagrama de difracción XRPD que contiene picos XRPD en los ángulos de difracción 2-theta de aproximadamente 6,1º, 11,0º, 16,8º, 22,6º.
La forma D se caracteriza por un diagrama de difracción XRPD que contiene picos XRPD en los ángulos de difracción 2-theta de aproximadamente 6,1º, 8,1º, 11,0º, 13,5º, 15,4º, 16,8º, 18,4º, 19,2º, 19,5º, 21,1º, 21,4º, 22,6º, 24,7º, 28,1º.
La forma D se caracteriza por el diagrama de difracción XRPD de la figura 4.
25 La forma D se caracteriza por un diagrama de difracción XRPD que contiene picos XRPD en las posiciones indicadas en la tabla 5.
La forma D se caracteriza por el espectro FTIR de la figura 11.
La forma D se caracteriza por un punto de fusión con temperatura de inicio (DSC) comprendida entre 96ºC y 100ºC.
La forma E de la (1,1-dioxo-1λ6-tiomorfolin-4-il)-{6-[3-(4-fluorfenil)-5-metil-isoxazol-4-ilmetoxi]-piridin-3-il}-metanona es un compuesto anhidro que tiene solamente una estabilidad limitada en las condiciones ambientales. La forma E se obtiene por deshidratación de la forma B por almacenaje a <5 % de humedad relativa. La rápida reconversión de
35 la forma E en la forma B se observa después de la exposición a >5 % de humedad relativa.
De modo similar, después de secar la forma monohidratada B mediante un análisis XRPD de humedad controlada se observa la forma E a un 0 % de humedad relativa.
La forma E se caracteriza por un diagrama de difracción XRPD que contiene picos XRPD en los ángulos de difracción 2-theta de aproximadamente 16,5º, 20,8º.
La forma E se caracteriza por un diagrama de difracción XRPD que contiene picos XRPD en los ángulos de difracción 2-theta de aproximadamente 13,1º, 16,5º, 20,8º.
45 La forma E se caracteriza por un diagrama de difracción XRPD que contiene picos XRPD en los ángulos de difracción 2-theta de aproximadamente 5,5º, 13,1º, 13,3º, 14,2º, 16,5º, 19,1º, 20,8º, 22,3º, 23,9º, 25,1º, 25,5º, 26,4º, 29,0º.
La forma E se caracteriza por un diagrama de difracción XRPD que contiene picos XRPD en las posiciones indicadas en la tabla 6.
La forma E se caracteriza por el diagrama de difracción XRPD de la figura 5.
La forma E se caracteriza por el espectro Raman de la figura 17.
55 La temperatura de transición vítrea de la forma amorfa de la (1,1-dioxo-1λ6-tiomorfolin-4-il)-{6-[3-(4-fluorfenil)-5-metilisoxazol-4-ilmetoxi]-piridin-3-il}-metanona es de aprox. 66ºC (punto central del segundo calentamiento). El material amorfo es ligeramente higroscópico, pero no se observa transformación de fases después de un almacenaje a temperatura ambiente y 100 % de humedad relativa.
La forma amorfa se caracteriza por lo menos por un halo amorfo y la falta del pico agudo de difracción de Bragg en el diagrama de difracción XRPD.
La forma amorfa se caracteriza por el diagrama de difracción XRPD de la figura 6. 65 11
La forma amorfa se caracteriza por el espectro FTIR de la figura 12.
La forma amorfa se caracteriza por el espectro Raman de la figura 18.
5 La forma amorfa se caracteriza por una temperatura de transición vítrea Tg de 60ºC a 70ºC, en especial de 65ºC a 67ºC, de modo muy especial de 66ºC.
Además, en la presente invención se ha encontrado un complejo de inclusión 1:1 de la (1,1-dioxo-1λ6-tiomorfolin-4il)-{6-[3-(4-fluorfenil)-5-metil-isoxazol-4-ilmetoxi]-piridin-3-il}-metanona con la γ-ciclodextrina (complejo de inclusión de 10 γ-CD) de propiedades beneficiosas. El complejo de inclusión de γ-CD es muy cristalino (término que se confirma por XRPD). Se ha encontrado que el complejo de inclusión de γ-CD seco lleva un contenido residual de agua de aprox. el 7,3 % (confirmado por TGA). Se ha encontrado que el complejo de inclusión de γ-CD seco y la muestra de polvo húmedo tienen diferentes diagramas XRPD. La estructura cristalina del complejo con la γ-CD parece depender del contenido de agua de la muestra. Parece que el agua estabiliza la estructura cristalina del complejo de inclusión 15 descrito y una pérdida sustancia de agua podría acarrear cambios en la estructura cristalina. Se ha encontrado que el complejo de inclusión con la γ-CD que contiene agua residual tiene una mejor solubilidad en agua que los complejos de inclusión con γ-CD secos [T. Toropainen y col., Pharm. Res. 24, 1058-1066, 2007]. Se ha encontrado que la proporción molar entre el API y la γ-CD del complejo de inclusión con la γ-CD es de 1:1 (confirmado por UPLC). Se ha calculado una constante de enlace de 510,4 M-1 para el complejo de inclusión del compuesto de la fórmula (I) y la
20 γ-CD, aquí descritos. Esta constante de enlace y los perfiles de disolución “in vitro” indican una mayor velocidad de disolución y por lo tanto mejor biodisponibilidad con respecto a otras formas sólidas (figuras 21 & 22).
Una forma especial de ejecución se refiere a un complejo de inclusión 1:1 de la (1,1-dioxo-1λ6-tiomorfolin-4-il)-{6-[3(4-fluorfenil)-5-metil-isoxazol-4-ilmetoxi]-piridin-3-il}-metanona con la γ-ciclodextrina (complejo de inclusión de γ-CD) 25 aquí descrito, que lleva un contenido residual de agua del 1 % al 20 % (p/p), en especial del 5 % al 15 % (p/p), de modo muy especial del 8 % al 12 % (p/p).
La forma E se caracteriza por un diagrama de difracción XRPD que contiene picos XRPD en los ángulos de difracción 2-theta de aproximadamente 7,4º, 14,9º, 16,7º, 21,8º.
30 La forma E se caracteriza por un diagrama de difracción XRPD que contiene picos XRPD en los ángulos de difracción 2-theta de aproximadamente 7,4º, 12,1º, 14,9º, 16,7º, 21,8º.
La forma E se caracteriza por un diagrama de difracción XRPD que contiene picos XRPD en los ángulos de difrac35 ción 2-theta de aproximadamente 3,8º, 5,2º, 7,4º, 9,2º, 10,6º, 11,5º, 11,8º, 12,1º, 14,2º, 14,9º, 15,8º, 16,7º, 19,2º, 20,3º, 21,2º, 21,8º, 22,5º, 23,7º, 26,8º.
El complejo de inclusión de la γ-CD se caracteriza por el diagrama de difracción XRPD de la figura 7.
40 El complejo de inclusión de la γ-CD se caracteriza por un diagrama de difracción XRPD que contiene picos XRPD en las posiciones indicadas en la tabla 7.
El complejo de inclusión de la γ-CD se caracteriza por el espectro FTIR de la figura 13.
45 El complejo de inclusión de la γ-CD se caracteriza por el espectro Raman de la figura 19.
En la tabla 1 se recogen los datos estructurales relevantes de los cristales de la forma A, la forma B, la forma C y la forma D de la (1,1-dioxo-1λ6-tiomorfolin-4-il)-{6-[3-(4-fluorfenil)-5-metil-isoxazol-4-ilmetoxi]-piridin-3-il}-metanona. Se refinan las estructuras cristalinas de la forma A, la forma B, la forma C y la forma D. La forma E cristaliza solamente
50 en condiciones secas y se hidrata de nuevo en una humedad relativa de >5 %, no se dispone de muestras cristalinas individuales.
Las constantes de la red, el volumen de celdilla unitaria y la densidad calculada se basan en los datos obtenidos a temperatura ambiente. A tal fin se refinan las constantes de red obtenidas por análisis de la estructura de los crista55 les individuales con los diagramas XRPD de referencia obtenidos en condiciones experimentales ambientales XRPD empleando el programa informático TOPAS 4.0, de Bruker AXS.
Tabla 1: datos estructurales de cristales individuales de las formas A, B, C y D
Forma cristalina
Forma A Forma B Forma C Forma D
descripción de la forma sólida
anhidra monohidratada anhidra monosolvato de trifluoretanol
medición de temperatura
295 K 130 K 100 K 293 K
imagen8
Tablas 5, 6 y 7: posiciones de los picos XRPD e intensidades relativas de los picos XRPD principales de las formas D, E y del complejo de inclusión de la γ-CD.
Tabla 5 Tabla 6 Tabla 7
Forma D
2-theta/º
int. rel./ % *
6,1
18,1
8,1
9,1
11,0
16,9
13,5
16,2
15,4
20,7
16,8
100
18,4
30,7
19,2
43,7
19,5
25,1
21,1
27,2
21,4
39,7
22,6
78,2
24,7
22,8
28,1
14,6
Forma E
2-theta/º
int. rel./ % *
5,5
9,7
13,1
23,4
13,3
19,2
14,2
18,7
16,5
81
19,1
47,7
20,8
100
22,3
34,4
23,9
66,8
25,1
20,4
25,5
19,8
26,4
45,1
29,0
31
Complejo de inclusión de la γ-CD
2-theta/º
int. rel./ % *
3,8
14,8
5,2
11,6
7,4
100
9,2
12,1
10,6
13,8
11,5
32,9
11,8
21,3
12,1
38,6
14,2
49,7
14,9
61,1
15,8
47,1
16,7
60
19,2
27,2
20,3
26,9
21,2
28,6
21,8
62,3
22,5
32,9
23,7
31,3
26,8
20,7
* Las intensidades relativas pueden variar considerablemente de una medición a otra.
5 La invención se refiere además a un proceso de destilación para sustitución del disolvente para la obtención de formas sólidas de los compuestos de la fórmula (I) definida antes, que consiste en:
a) disolución de la forma sólida del compuesto de partida en un disolvente;
10 b) destilación del disolvente manteniendo constante el nivel de líquido en el reactor y sustituyendo el líquido destilado por un antidisolvente; c) separación física de la forma sólida deseada de la suspensión.
En una forma especial de ejecución, la forma sólida deseada obtenida por dicha destilación con sustitución del 15 disolvente en el paso c) es la (1,1-dioxo-1λ6-tiomorfolin-4-il)-{6-[3-(4-fluorfenil)-5-metil-isoxazol-4-ilmetoxi]-piridin-3-il}metanona cristalina en la forma polimórfica anhidra C (forma C) definida antes.
En una forma especial de ejecución, la forma sólida del compuesto de partida del paso a) es se elige entre la forma A y la forma B, de modo muy especial se elige de la forma B.
20 En una forma especial de ejecución, el disolvente empleado en el paso a) se elige entre THF, DMF, acetona y una mezcla de los mismos, en especial se elige el THF.
En una forma especial de ejecución, el antidisolvente empleado en el paso b) se elige entre el etanol, isopropanol, n25 heptano y una mezcla de los mismos, en especial se elige el etanol.
En una forma especial de ejecución, el paso b) se lleva a cabo a una temperatura elevada, en especial a 50-80ºC.
imagen9
Las formas sólidas de los compuestos de la fórmula (I) aquí descrita pueden administrarse en cualquier forma apropiada, p. ej. tabletas, polvos, cápsulas, soluciones, dispersiones, suspensiones, jarabes, aerosoles, supositorios, geles, emulsiones, emplastos, etc. Dichas composiciones pueden contener los componentes convencionales de las preparaciones farmacéuticas, p. ej. diluyentes, vehículos, modificadores de pH, conservantes, solubilizantes, estabi
5 lizantes, humectantes, emulsionantes, edulcorantes, colorantes, saborizantes, sales para variar la presión osmótica, tampones, enmascarantes, antioxidantes y otros agentes activos. Pueden contener también otras sustancias terapéuticamente valiosas.
Se fabrica una formulación típica mezclando una forma sólida de los compuestos de la fórmula (I) aquí descrita y un
10 excipiente farmacéuticamente aceptable. Los expertos en farmacia ya conocen los excipientes idóneos, que se han descrito con detalle p. ej. en Ansel, H.C. y col., Ansel’s Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems, Lippincott, Williams & Wilkins, Philadelphia, 2004; Gennaro, A.R. y col., Remington: The Science and Practice of Pharmacy, Lippincott, Williams & Wilkins, Philadelphia, 2000; y Rowe, R.C, Handbook of Pharmaceutical Excipients, Pharmaceutical Press, Chicago, 2005. Las formulaciones pueden incluir además uno o varios tampones, estabilizan
15 tes, tensioactivos, humectantes, lubricantes, emulsionantes, agentes de suspensión, conservantes, antioxidantes, agentes que confieren opacidad, deslizantes, auxiliares de proceso, colorantes, edulcorantes, perfumes, saborizantes, diluyentes y otros aditivos ya conocidos, para proporcionar una presentación elegante del fármaco (es decir, un compuesto de la presente invención o una composición farmacéutica del mismo) o para facilitar la fabricación del producto farmacéutico (es decir, del medicamento).
20 La dosificación de las formas sólidas de los compuestos de la fórmula (I) aquí descrita que puede administrarse puede variar dentro de amplios márgenes y, como es obvio, deberá ajustar en función de los requisitos individuales de cada caso particular, En general, en el caso de administración oral puede ser apropiada una dosis diaria de 0,1 a 1000 mg de una forma sólida de los compuestos de la fórmula (I) aquí descrita por persona, aunque el límite supe
25 rior podrá rebasarse si se considera necesario. Una forma particular de la invención se refiere a una dosis diaria de 0,1 a 1000 mg (vía oral), en especial de 10 a 500 mg (vía oral), de modo muy especial de 75 a 350 mg (vía oral).
Un ejemplo de forma de dosificación oral adecuada es una tableta que contiene de 100 mg a 500 mg de una forma sólida de los compuestos de la fórmula (I) aquí descrita combinada con una cantidad de 90 a 30 mg de lactosa
30 anhidra, de 5 a 40 mg de croscarmelosa sódica, de 5 a 30 mg de polivinilpirrolidona (PVP) K30 y de 1 a 10 mg de estearato magnésico. En primer lugar se mezclan los ingredientes pulverulentos y después se mezclan con una solución de la PVP. La composición resultante puede secarse, granularse, mezclarse con estearato magnésico y comprimirse en forma de tableta empleando un equipo convencional.
35 Un ejemplo de formulación de aerosol puede fabricarse disolviendo una forma sólida de los compuestos de la fórmula (I) aquí descrita, por ejemplo de 10 a 100 mg, en una solución tampón apropiada, p. ej. un tampón fosfato, añadiendo, si se desea, un tónico, p. ej. una sal por ejemplo cloruro sódico. La solución puede filtrarse, p. ej., empleando un filtro de 0,2 μm para separar las impurezas y contaminantes.
40 Las formas sólidas de los compuestos de la fórmula (I) aquí descrita, poseen propiedades farmacológicas valiosas y se ha encontrado que pueden ser ligandos de los receptores del GABA A α5. Las formas sólidas de los compuestos de la fórmula (I) de la presente invención pueden utilizarse, pues, ya sea solos, ya sea en combinación con otros fármacos, para el tratamiento o prevención de enfermedades moduladas por ligandos de receptores del GABA A que contienen la subunidad α5. Estas enfermedades incluyen, pero no se limitan a: los trastornos neurológicos agudos
45 y/o crónicos, los trastornos cognitivos, la enfermedad de Alzheimer, los déficits de memoria, la esquizofrenia, los síntomas positivos, negativos y/o cognitivos asociados con la esquizofrenia, los trastornos bipolares, el autismo, el síndrome de Down, la neurofibromatosis de tipo I, los trastornos del sueño, los trastornos del ritmo circadiano, la esclerosis lateral amiotrófica (ALS), la demencia causada por el SIDA, los trastornos sicóticos, los trastornos sicóticos inducidos por el consumo de drogas, los trastornos de ansiedad, el trastorno de ansiedad generalizada, el tras
50 torno de pánico, el trastorno de alucinación, los trastornos obsesivo-compulsivos, el trastorno de estrés agudo, la adicción a las drogas, los trastornos de movimiento, la enfermedad de Parkinson, el síndrome de las piernas inquietas, el trastorno de deficiencia cognitiva, la demencia por multiinfarto, los trastornos del humor, la depresión, los estados patológicos neurosiquiátricos, la sicosis, el trastorno de hiperactividad/déficit de atención, el dolor neuropático, la apoplejía, la esclerosis múltiple (MS), la meningitis aguda, el síndrome de alcoholismo fetal, los trastornos de
55 atención, los estados patológicos del SNC que surgen a raíz de la apoplejía y la necesidad de mejora del conocimiento.
La invención se refiere, pues, también a composiciones farmacéuticas que contienen formas sólidas del compuesto de la fórmula (I) aquí descrita y un excipiente farmacéuticamente aceptable.
60 La invención incluye igualmente formas sólidas del compuesto de la fórmula (I) aquí descrita para el uso de sustancias terapéuticamente activas.
imagen10
sis múltiple (MS), la meningitis aguda, el síndrome de alcoholismo fetal, los trastornos de atención, para la recuperación de la apoplejía o para la obtención de mejoradores del conocimiento. Dichos medicamentos contienen un compuesto descrito antes.
5 Más en especial, la presente invención se refiere al uso de formas sólidas de los compuestos de la fórmula (I) aquí descrita para el tratamiento, prevención y/o retraso del progreso de estados patológicos del SNC causados por defectos de neurodesarrollo que se traducen en una inhibición GABAérgica excesiva en el córtex y en hipocampo, dichos estados patológicos del SNC se eligen entre los déficits cognitivos del síndrome de Down, del autismo, de la neurofibromatosis de tipo I o los que son secuelas de la apoplejía.
10 El tratamiento o la prevención de los trastornos cognitivos, la enfermedad de Alzheimer, la esquizofrenia, los síntomas positivos, negativos y/o cognitivos asociados con la esquizofrenia, el síndrome de Down y la neurofibromatosis de tipo I, son formas de ejecución especiales de la presente invención.
15 Una forma de ejecución especial de la invención incluye el tratamiento o prevención de la enfermedad de Alzheimer.
Una forma de ejecución especial de la invención incluye el tratamiento o prevención del síndrome de Down.
Una forma de ejecución especial de la invención incluye el tratamiento o la prevención de la neurofibromatosis de 20 tipo I.
Una forma de ejecución especial de la invención incluye la recuperación después de la apoplejía.
Descripción de las figuras
25 Figura 1: diagrama XRPD de la forma A. Figura 2: diagrama XRPD de la forma B. Figura 3: diagrama XRPD de la forma C. Figura 4: diagrama XRPD de la forma D.
30 Figura 5: diagrama XRPD de la forma E, analizada a un 0 % de humedad relativa o después del secado a 70ºC. Figura 6: diagrama XRPD de la forma amorfa. Figura 7: diagrama XRPD del complejo de inclusión de la γ-CD. Figura 8: espectro FT-IR de la forma A. Figura 9: espectro FT-IR de la forma B.
35 Figura 10: espectro FT-IR de la forma C. Figura 11: espectro FT-IR de la forma D. Figura 12: espectro FT-IR de la forma amorfa. Figura 13: espectro FT-IR del complejo de inclusión de la γ-CD. Figura 14: espectro Raman de la forma A.
40 Figura 15: espectro Raman de la forma B. Figura 16: espectro Raman de la forma C. Figura 17: espectro Raman de la forma E. Figura 18: espectro Raman de la forma amorfa. Figura 19: espectro Raman del complejo de inclusión de la γ-CD.
45 Figura 20: diagrama de solubilidad de fases de la (1,1-dioxo-1λ6-tiomorfolin-4-il)-{6-[3-(4-fluorfenil)-5-metil-isoxazol-4ilmetoxi]-piridin-3-il}-metanona y la γ-CD.
La solubilidad del API se indica en [μg/ml]. La fase sólida en equilibrio con la solución saturada se verifica en puntos seleccionados (flechas) por análisis Raman y XRPD para identificar y confirmar las potenciales transformaciones de 50 estado sólido, por ejemplo la formación del polimorfo B (monohidratado) a partir del polimorfo A empleado inicialmente, o la conversión del API libre en el complejo de inclusión de la γ-CD.
Figura 21: Perfiles promedio de disolución “in vitro” en SGF Perfiles promedio de disolución “in vitro” de los polvos micronizados de la forma A (○), la forma B (▼), la forma C (■) 55 y el complejo de inclusión de la γ-CD (∆) en SGF, a temperatura ambiente. Las mediciones se realizan por triplicado (n = 3).
Figura 22: Perfiles promedio de disolución “in vitro” en FeSSIF
60 Perfiles promedio de disolución “in vitro” de los polvos micronizados de la forma A (○), la forma B (▼), la forma C (■) y el complejo de inclusión de la γ-CD (∆) en FeSSIF a temperatura ambiente. Las mediciones se realizan por triplicado (n = 3).
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heptano presente a 5ºC. Se filtran los cristales resultantes y se secan a presión reducida hasta peso constante, obteniéndose la forma A (92 %).
Ejemplo 7 5 Obtención de la forma A
Se disuelven a 50ºC 41 g de la forma B en 170 g de THF. Se añaden 30 g de etanol y se enfría la solución a 30ºC. En la sustitución del disolvente por destilación, se reemplaza el disolvente (THF/etanol) por el antidisolvente etanol a una temperatura de 30ºC y a presión reducida (300 mbares), manteniendo constante el volumen mediante el reemplazo continuo del destilado por un total de 340 g de etanol. 20 minutos después de empezar la destilación se inicia la cristalización por sembrado con un 2 % (p/p) de cristales de la forma A. Después se reduce la presión a 230 mbares. 50 minutos después de empezar la destilación, se reduce la presión a 130 mbares. 67 minutos después de empezar la destilación, el disolvente se ha reemplazado por completo. Se agita la suspensión resultante a tempera
15 tura ambiente durante 1,5 h y después se filtra. Se secan los cristales obtenidos a 40ºC en una estufa conectada al vacío durante una noche, obteniéndose 36,4 g de la forma A (92,4 %).
Ejemplo 8
Obtención de la (1,1-dioxo-1λ6-tiomorfolin-4-il)-{6-[3-(4-fluorfenil)-5-metil-isoxazol-4-ilmetoxi]-piridin-3-il}-metanona monohidratada cristalina de la forma polimórfica B (forma B)
Paso a) oxima del (E)-y/o (Z)-4-fluor-benzaldehído A una suspensión del 4-fluor-benzaldehído (30,4 g, 0,24 moles) en agua (50 ml) se le añade a 0-5ºC durante 5
25 minutos una solución de clorhidrato de la hidroxilamina (17,7 g, 0,25 moles) en agua (30 ml) y se agita la mezcla resultante a 0-5ºC durante 15 minutos. Se trata la mezcla a 15-25ºC durante 15 minutos con NaOH del 32 % (24,44 ml, 0,26 moles), se agita la suspensión resultante durante una hora más y se extrae con acetato de etilo (3 x 100 ml). Se reúnen las fases orgánicas, se lavan con agua (2 x 100 ml) y después se concentran a sequedad, obteniéndose 31,9 g (95 %) de la oxima epigrafiada en forma de sólido blanco.
Paso b) 3-(4-fluorfenil)-5-metil-isoxazol-4-carboxilato de etilo A una suspensión de la oxima del 4-fluor-benzaldehído (1,39 g, 10,0 mmoles) en DMF (10 ml) se le añade en porciones de 15 a 20ºC durante 5 minutos la N-clorosuccinimida (1,36 g, 10,0 mmoles) y se agita la mezcla resultante a temperatura ambiente durante 90 minutos. Se trata a temperatura ambiente la solución amarilla (que contiene el
35 cloruro de N-hidroxi-4-fluor-bencenocarboximidoílo) con una solución del 3-(1-pirrolidino)crotonato de etilo (1,89 g, 10,0 mmoles) en 5 ml de DMF durante 2 minutos y se agita la solución resultante a temperatura ambiente durante 28 horas. Se diluye la mezcla con agua (25 ml) y después se extrae con acetato de etilo (4 x 25 ml). Se reúnen las fases orgánicas, se lavan con HCl 1 M (2 x 25 ml) y agua (2 x 25 ml), se secan con Na2SO4 y después se concentran a sequedad (45ºC/25 mbares), obteniéndose 2,37 g (95 %) del éster epigrafiado en forma de sólido parduzco, de una pureza del 100 % (según GC) y del 97 % (según HPLC).
Paso c) ácido 3-(4-fluorfenil)-5-metil-isoxazol-4-carboxílico Se agita a 20-30ºC durante 40 minutos una mezcla de 179,5 g (0,72 moles) del 3-(4-fluorfenil)-5-metil-isoxazol-4carboxilato de etilo en 880 g de etanol al 95 % y se trata con 78,5 g de hidróxido sódico sólido. Se agita la mezcla
45 resultante a 20-30ºC durante 5 h. Se elimina el etanol con vacío a 45-50ºC y después se trata el residuo con 500 g de agua a 20-30ºC, formándose una solución transparente. Se agita la solución durante 40 minutos y se filtra. Al líquido filtrado se le añaden 235 g de éter de metilo y tert-butilo y 600 g de agua, se agita la mezcla resultante durante 20 min y se mantiene en reposo durante 20 min. Se separan las fases y se acidifica la fase acuosa a pH < 1 con ácido clorhídrico. Se filtran los cristales y se lavan con agua, formándose 147 g de producto en bruto húmedo. Se suspende el producto en bruto húmedo en 680 g de tolueno y se calienta la mezcla a 75-85ºC durante 7 h. Se enfría la mezcla a 20-30ºC y se agita a esta temperatura durante 1 hora. Se filtran los cristales y se secan a 50-55ºC con vacío durante una noche, obteniéndose 137 g (rendimiento = 86 %) del ácido epigrafiado en forma de sólido entre blanco y ligeramente amarillo, de una pureza del 99,9 % (HPLC).
55 Paso d) [3-(4-fluorfenil)-5-metil-isoxazol-4-il]-metanol Se agita a 20-30ºC durante 1 h una suspensión de 448 g de tetrahidrofurano y 95 g (0,70 moles) de cloruro de cinc. Se le añaden en porciones a 20-38ºC 23,6 g (0,62 moles) de borhidruro sódico y después se agita la mezcla a 6065ºC durante 3 h. Se le añade por goteo una solución de 69 g (0,31 moles) del ácido 3-(4-fluorfenil)-5-metil-isoxazol4-carboxílico en 220 g de THF y se agita la mezcla resultante a 60-65ºC durante 16 h. Se trata la mezcla reaccionante por goteo a 5-10ºC de una mezcla de 93 g de HCl en 202 g de agua. Se agita la mezcla a esta temperatura durante 2 h para disolver completamente los sólidos. Se elimina el disolvente a presión reducida con una temperatura de encamisado de 35-40ºC. Al residuo se le añaden 510 g de agua. Se enfría la suspensión resultante a 20-30ºC, se filtran los cristales y se lavan con agua. Se agita el producto en bruto húmedo durante 1 h en una mezcla de 150 g de agua, 31 g de HCl y 419 g de MTBE. Se separa la fase acuosa inferior, se seca la fase orgánica con 25 kg de
65 sulfato sódico anhidro, se agita durante 0,5 h y se filtra en atmósfera de nitrógeno. Se concentra casi completamente
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(membrana Durapore PVDF de 0,45 μm, Millipore, Bedford, MA), obteniéndose cristales del complejo de inclusión de la γ-CD.
Ejemplo 27 5 Análisis de solubilidad de fases
Se emplean diagramas de solubilidad de fases para caracterizar la formación de complejos entre los dos compuestos, que representan la solubilidad del API en función de la concentración de ciclodextrina. El diagrama de solubili10 dad de fases de la (1,1-dioxo-1λ6-tiomorfolin-4-il)-{6-[3-(4-fluorfenil)-5-metil-isoxazol-4-ilmetoxi]-piridin-3-il}-metanona con la γ-ciclodextrina indica un comportamiento de tipo BS según la clasificación de Higuchi [T. Higuchi y col., Adv. Anal. Chem. Instrum. 4, 117-212, 1965] y de Brewster [M.E. Brewster y col., Adv. Drug Delivery Rev. 59, 645-666, 2007] (figura 20). La concentración del API aumenta inicialmente a medida que aumenta la concentración de la ciclodextrina debido a la formación de complejos de API con moléculas de ciclodextrina. Después del aumenta inicial
15 de la solubilidad del fármaco, se alcanza la solubilidad máxima del complejo y el complejo empieza a precipitar, lo cual indica la formación de un complejo de inclusión menos soluble (el complejo de inclusión de la γ-CD). En la parte final de la meseta se ha consumido la totalidad del API sólido y la adición posterior de API se traduciría en la reducción de API presente en la solución por formación de complejos y la precipitación concomitante del complejo insoluble. La concentración 150 mM representa el límite de solubilidad de la γ-ciclodextrina en solución acuosa.
20 La constante de enlace (K) del complejo de inclusión de la γ-CD se calcula a partir de la porción inicial en línea recta del diagrama de solubilidad de fases por regresión lineal con arreglo a la ecuación siguiente [T. Higuchi y col., Adv. Anal. Chem. Instrum. 4, 117-212, 1965]:
25 pendiente 0,00131 K = ------------------------------------= -----------------------------------------M-1 = 510,4 M-1 (ecuación 1) intercept x (1-pendiente) 0,00000257 x (1-0,00131)
La constante de enlace del complejo de inclusión de la γ-CD calculada según la ecuación (1) es 510,4 M-1. La constante de enlace (K) es un índice de la afinidad del API para penetrar en la cavidad relativamente apolar de la CD. La
30 situación deseada es tener una afinidad suficiente, por ejemplo aumentar la concentración de fármaco disuelto total, pero permitiendo todavía la disociación del complejo y después la absorción del API. Una constante de enlace de 510,4 M-1 en el caso del complejo de inclusión de la γ-CD se sitúa en un buen intervalo y sugiere que sería realizable una forma de dosificación sólida oral de una mayor velocidad de disolución.
35 Ejemplo 28
Resultados de disolución “in vitro”
Los estudios de disolución “in vitro” realizados en este trabajo se llevaron a cabo en un sistema miniaturizado con
40 100 ml de medio de disolución en cada ensayo. Con respecto a los recipientes de 1000 ml de los aparatos convencionales de la USP, la configuración experimental aquí empleada supone una reducción de la escala y una simplificación (agitador magnético en lugar de agitador de paletas, temperatura ambiente en lugar de 37ºC). Los ensayos de disolución se llevan a cabo en condiciones no descendentes (concentración de fármaco >10 % del valor de
solubilidad). Se prepara el jugo gástrico simulado (SGF) con 2 g/l de NaCl y 1 g/l de Triton® X-100 en HCl 0,1 N. El
45 pH medido del SGF resultante es de 1,2. Se prepara el jugo intestinal de estado alimentado simulado (FeSSIF) del modo descrito previamente por Galia, E. y col. (Pharm. Res. 13, p. 262, 1996), que contiene taurocolato sódico 15 mM, lecitina 3,75 mM y tiene un pH de 5,0.
La absorción oral de un compuesto farmacológico en una forma de dosificación sólida depende de la velocidad de
50 disolución y de la solubilidad. En el presente trabajo se compara la disolución “in vitro” del complejo de inclusión de la γ-CD con los polvos micronizados de los polimorfos de la forma A, la forma B y la forma C. En la figura 21 se representan los perfiles de disolución medidos en jugo gástrico simulado (SGF) y en la figura 22 se representan los perfiles de disolución en jugo intestinal de estado alimentado simulado (FeSSIF). En ambos casos, el medio de disolución del complejo de inclusión de la γ-CD se comporto de modo completamente diferente a los polvos microni
55 zados de los polimorfos de la forma A, la forma B y la forma C. El complejo de inclusión de la γ-CD alcanza una concentración inicial mucho mayor en SGF y FeSSIF, que desciende rápidamente los primeros 60 min hasta un nivel que es comparable a los valores del polimorfo C. En el caso de los polvos micronizados de los polimorfos, la solubilidad de saturación de los polimorfos específicos se consigue de modo relativamente rápido (≤ 30 min) y el contenido de fármaco disuelto permanece invariable hasta el final del ensayo (180 min). No se observan cambios de valor de
60 pH en las muestras de ensayo de disolución tomadas en diferentes momentos. El intervalo en el que se ubican las diferentes formas sólidas con respecto a la velocidad de disolución y a la concentración máxima de fármaco conseguida es idéntico en ambos medios. Las diferencias en los perfiles de disolución en SGF y FeSSIF pueden explicarse por la diferente composición de los dos medios, ya que la disolución depende en general de muchos factores, por
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