JP2014530832A - (1,1−ジオキソ−4−チオモルホリニル)−[6−[[3−(4−フルオロフェニル)−5−メチル−4−イソオキサゾリル]メトキシ]−3−ピリジニル]−メタノンの固体形態 - Google Patents
(1,1−ジオキソ−4−チオモルホリニル)−[6−[[3−(4−フルオロフェニル)−5−メチル−4−イソオキサゾリル]メトキシ]−3−ピリジニル]−メタノンの固体形態 Download PDFInfo
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Abstract
Description
で示される化合物、更にはその溶媒和物、他の適切な化合物との包接複合体、その包接複合体と他の適切な化合物との溶媒和物の新規な固体形態、その製造方法、その固体形態を含有する医薬組成物、及び医薬品としてのその使用に関する。
多形性とは、2種以上の異なる結晶種として結晶化する化合物の能力である。異なる多形形態(又は多形)は、結晶格子における分子の異なる配列又は配座を有する。ある固体が識別できる結晶格子を持たず、かつ分子の分子配列が無秩序であれば、これは無定形と考えられる。無定形状態は、構造的には液体状態と類似している[W. McCrone, Phys. Chem. Org. Solid State (1965) 2:725767]。
○ 非吸湿性:重量増加Δm<0.2%;
○ わずかに吸湿性:重量増加0.2%≦Δm<2.0%;
○ 吸湿性:重量増加2.0%≦Δm<15.0%;
○ 非常に吸湿性:重量増加Δm≧15.0%;
○ 潮解性:液体を形成するために充分な水が吸着される。
n=4: C、Si、Ge、Sn、Pb;
n=3: B、N、P、As、Sb、Bi;
n=2: O、S、Se、Te、Po;
n=1: F、Cl、Br、I、At。
(中性)ヘテロ原子の非標準的結合数は、記号「λn」(ここで、「n」は、結合数である)により示される。非標準的結合数のヘテロ原子について、分子内の位置を示す数であるロカントが使用されるならば、λn記号はこのロカントの直後に引用される。
詳細には、本発明は、式(I):
で示される化合物、又はこれらの溶媒和物;又は1種以上の包接複合体形成物質とのこれらの包接複合体;又は1種以上の包接複合体形成物質とのこれらの包接複合体の溶媒和物の、新規な固体形態、特に結晶性形態又は無定形形態、最も具体的には結晶性形態に関する。
a) 溶媒への遊離体固体形態の溶解;
b) 貧溶媒による蒸留液の置換により反応器の液体レベルを保持しながらの溶媒の蒸留;
c) 懸濁液からの所望の固体形態の物理分離
を含むプロセスに関する。
d) 貧溶媒を含む高剪断ミキサーへの溶媒中の遊離体固体形態の溶液の注入;
e) 高剪断ミキサーのローター・ステーターシステムの撹拌;
f) 懸濁液からの所望の固体形態の物理分離
を含むプロセスに関する。
以下の実施例1〜28は、本発明の説明のために提供される。これらは、本発明の範囲を限定するものでなく、単にそれを代表するものと考えなければならない。
無水多形形態A(フォームA)における結晶性(1,1−ジオキソ−1λ6−チオモルホリン−4−イル)−{6−[3−(4−フルオロ−フェニル)−5−メチル−イソオキサゾール−4−イルメトキシ]−ピリジン−3−イル}−メタノンの調製
フォームAは、WO 2009/071476に記載されるとおり調製することができる。
工程a: (E)−及び/又は(Z)−4−フルオロ−ベンズアルデヒドオキシム
エタノール(4.3mL)及び水(13mL)中の4−フルオロベンズアルデヒド(24.8g、200mmol)(6.75g、54mmol)及び塩酸ヒドロキシルアミン(4.16g、60mmol)の懸濁液に、氷(25g)を加えた。次に水(6.5mL)中の水酸化ナトリウム(5.5g、138mmol)の溶液を10分以内に滴下により加える(温度は−8℃から+7℃に上昇)と、固体の大部分は溶解した。室温で30分撹拌後、白色の固体が沈殿したが、次に得られた混合物を水で希釈して、HCl(4N)で酸性にした。次にこの白色の沈殿物を濾別し、水で洗浄して、高真空下で乾燥することにより、標題化合物(23.3g、84%)を白色の固体として得た。MS:m/e=139.1[M]+。
DMF(50mL)中の(E)−及び/又は(Z)−4−フルオロ−ベンズアルデヒドオキシム(23.3g、167mmol)(6.9g、50mmol)の溶液に、N−クロロスクシンイミド(6.6g、50mmol)を、温度を35℃未満に保持しながら1時間で何回かに分けて加えた。この反応混合物を室温で1時間撹拌した。次にこの混合物を氷水に注ぎ入れ、酢酸エチルで抽出した。次に合わせた有機層を水及び食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥して、溶媒を留去することにより、標題化合物(25.9g、89%)をオフホワイト色の固体として得た。MS:m/e=173.0[M]+。
ジエチルエーテル(151mL)中の(E)−及び/又は(Z)−N−ヒドロキシ−4−フルオロ−ベンゼンカルボキシイミドイル・クロリド(15.4g、89mmol)(11.1g、64mmol)の溶液に、2−ブチン酸エチル(7.2g、7.5mL、64mmol)を0℃で加え、続いてトリエチルアミン(7.8g、10.7mL、77mmol)を滴下により加えて、得られた混合物が室温まで温まるのを一晩待った。次にこの混合物を氷水に注ぎ入れ、ジエチルエーテルで抽出した。次に合わせた有機層を水及び食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥して溶媒を留去した。クロマトグラフィー(SiO2、ヘプタン:酢酸エチル=100:0〜1:1)により精製して、標題化合物(9.8g、44%)をオフホワイト色の固体として得た。MS:m/e=250.1[M+H]+。
THF(320mL)中の3−(4−フルオロ−フェニル)−5−メチル−イソオキサゾール−4−カルボン酸エチルエステル(3.0g、12mmol)(6.18g、25mmol)の溶液に、水素化アルミニウムリチウム(528mg、14mmol)を0℃で何回かに分けて加えて、この反応混合物を室温で3時間撹拌した。次にこの混合物を0℃に冷却して、水(518μL)を加え、続いて水酸化ナトリウム(15%溶液、518μL)を加え、次に再び水(1.5mL)を加えて、次にこの混合物を室温で一晩撹拌した。次に沈殿物を濾別して、THFで洗浄した。次に合わせた洗浄液及び濾液から溶媒を留去した。クロマトグラフィー(SiO2、ヘプタン:酢酸エチル=100:0〜1:1)により精製して、標題化合物(1.8g、71%)を白色の固体として得た。MS:m/e=208.1[M+H]+。
THF(27mL)中の水素化ナトリウム(鉱油中55%分散液、852mg、20mmol)の懸濁液に、THF(54mL)中の[3−(4−フルオロ−フェニル)−5−メチル−イソオキサゾール−4−イル]−メタノール(103mg、0.55mmol)(3.68g、18mmol)の溶液を0℃で加え、この反応混合物を室温まで30分で温めた。次にTHF(1.5mL)中の6−クロロニコチン酸メチル(3.35g、20mmol)の溶液を0℃で滴下により加え、この反応混合物を室温で一晩撹拌した。次にこの反応混合物を塩化ナトリウム水溶液(飽和)に注ぎ入れ、この混合物を酢酸エチルで抽出した。次に合わせた有機層を水及び食塩水で洗浄し、次に硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過して溶媒を留去した。クロマトグラフィー(SiO2、ヘプタン:酢酸エチル=7:3)により精製して、標題化合物(81mg、47%)を明黄色の固体として得た。MS:m/e=343.3[M+H]+。
THF(5mL)中の6−[3−(4−フルオロ−フェニル)−5−メチル−イソオキサゾール−4−イルメトキシ]−ニコチン酸メチルエステル(1.4g、4.2mmol)(538mg、1.1mmol)の溶液に、水(5mL)中の水酸化リチウム一水和物(94mg、2.2mmol)の溶液を加え、メタノール(1mL)を加えて、生じた混合物を室温で一晩撹拌した。この混合物をHCl(25%、3滴)でpH4まで酸性にして、メタノール(2滴)を加えた。ゴム状物が生じ始めたので、この混合物を0℃で1.5時間冷却し、次に水層をデカントして移した。ジエチルエーテル及びヘキサンで粉砕することにより、標題化合物(1.1g、78%)を白色の固体として得た。MS:m/e=327.3[M−H]−。
DMF(300μL)中の6−[3−(4−フルオロ−フェニル)−5−メチル−イソオキサゾール−4−イルメトキシ]−ニコチン酸(99mg、0.33mmol)(69mg、0.2mmol)の溶液に、テトラフルオロホウ酸2−(1H−ベンゾトリアゾール−1−イル)−1,1,3,3−テトラメチルウロニウム(71mg、0.22mmol)、N,N−ジイソプロピルエチルアミン(171μL、1.0mmol)及びチオモルホリン−S,S−ジオキシド(17.3μL、0.22mmol)を加えた。生じた反応混合物を室温で1時間撹拌した。濃縮及びクロマトグラフィー(SiO2、ヘプタン:酢酸エチル=100:0〜1:1)による精製後に、標題化合物(73mg、55%)を白色の固体として得た。MS:m/e=446.1[M+H]+。
フォームAの調製
2−ペンタノール又はTHF 0.7mL中の(1,1−ジオキソ−1λ6−チオモルホリン−4−イル)−{6−[3−(4−フルオロ−フェニル)−5−メチル−イソオキサゾール−4−イルメトキシ]−ピリジン−3−イル}−メタノン0.1gの溶液を液体窒素で急冷し、遠心分離により25℃で単離して、20℃及び<5mbarの減圧で2日間乾燥した。
フォームAの調製
(1,1−ジオキソ−1λ6−チオモルホリン−4−イル)−{6−[3−(4−フルオロ−フェニル)−5−メチル−イソオキサゾール−4−イルメトキシ]−ピリジン−3−イル}−メタノン152.4mgを2−ペンタノール2.14mLに60℃で溶解することにより、無色の溶液を得た。溶媒をゆっくり蒸発乾固(穴あきカバーホイル、周囲条件で5日間)することにより、葉片状の結晶を得た。
フォームAの調製
6−[3−(4−フルオロ−フェニル)−5−メチル−イソオキサゾール−4−イルメトキシ]−ニコチン酸(実施例1、工程f)700.0g、THF 10L及び1,1−カルボジイミダゾール469.0gを周囲温度で1時間撹拌した。チオモルホリン−S,S−ジオキシド407.0g、4−ジメチルアミノピリジン12.0g及びトリエチルアミンp.a.340mLを連続して加え、撹拌下で2晩還流した。チオモルホリン−S,S−ジオキシド更に82.0g及びトリエチルアミンp.a.68.0mLを加えて、撹拌下で一晩(o.n.)更に還流した。この実験はおよそ30℃まで冷却した。脱塩水10L及びエタノール16Lを連続して加えた。新たに出現した溶液を20℃に冷却し、フォームA 12gを種晶として加え、周囲温度で30分間撹拌した。この懸濁液を最高35℃で16Lまで減少させた。THFを置換するために、エタノール20Lを加えた。この懸濁液を周囲温度で一晩撹拌して、次に濾過した。濾滓を1:1脱塩水/エタノール混合物7.4Lで濯いで、50℃で一晩乾燥することにより、フォームA 820g(86%)を得た。
フォームAの調製
フォームB 16.32gをTHF 257gに50℃で溶解した。この溶液から水を除去するために、THF 172gを減圧下80℃で留去した。次にこの水を含まない生成物の溶液を室温に冷却した。
フォームAの調製
フォームB 100gをTHF 1200gに50℃で溶解した。THF約50%を減圧(800mbar)下70℃で留去することにより、THF中のフォームBの20%(w/w)溶液を得た。蒸留溶媒交換では、THF/水(水和の)を無水THFに対して800mbar及び70℃で溶媒レベルを一定に保持しながら交換して、含水量を0.1%(w/w)未満にした。ヘプタン888gを5℃で貧溶媒として、フォームA 1%(w/w)を種晶として加えた。続いて生成物溶液を50℃に冷却して、表面下の温かいホースを用いて30分間で5℃で存在するヘプタンに加えた。生じた結晶を濾過して、一定重量になるまで減圧下で乾燥することにより、フォームA(92%)を得た。
フォームAの調製
フォームB 41gをTHF 170gに50℃で溶解した。エタノール30gを加え、この溶液を30℃に冷却した。蒸留溶媒交換では、溶媒(THF/エタノール)を貧溶媒エタノールに、蒸留液をエタノール全部で340gで連続置換することにより容量を一定に保持しながら、30℃の温度及び減圧(300mbar)下で交換した。蒸留開始から20分後、フォームAの結晶2%(w/w)を種晶として加えることにより、結晶化を開始させた。続いて圧力を230mbarに下げた。蒸留開始から50分後、圧力を130mbarに下げた。蒸留開始から67分後、溶媒交換を終了した。生じた懸濁液を周囲温度で1.5時間撹拌し、続いて濾過した。得られた結晶を真空乾燥機中で40℃で一晩乾燥することにより、フォームA 36.4g(92.4%)を得た。
多形形態B(フォームB)における結晶性(1,1−ジオキソ−1λ6−チオモルホリン−4−イル)−{6−[3−(4−フルオロ−フェニル)−5−メチル−イソオキサゾール−4−イルメトキシ]−ピリジン−3−イル}−メタノン一水和物の調製
工程a) (E)及び/又は(Z)−4−フルオロ−ベンズアルデヒドオキシム
水(50mL)中の4−フルオロ−ベンズアルデヒド(30.4g、0.24mol)の懸濁液に、0〜5℃で5分以内に水(30mL)中の塩酸ヒドロキシルアミン(17.7g、0.25mol)の溶液を加え、生じた混合物を0〜5℃で15分間撹拌した。次にこの混合物を15〜25℃で15分以内に32% NaOH(24.44mL、0.26mol)で処理して、生じた懸濁液を更に1時間撹拌し、次に酢酸エチル(3×100mL)で抽出した。合わせた有機層を水(2×100mL)で洗浄し、続いて乾燥するまで濃縮することにより、標題のオキシム31.9g(95%)を白色の固体として得た。
DMF(10mL)中の4−フルオロ−ベンズアルデヒドオキシム(1.39g、10.0mmol)の懸濁液に、5分以内に15〜20℃でN−クロロスクシンイミド(1.36g、10.0mmol)を何回かに分けて加え、生じた混合物を室温で90分間撹拌した。次にこの黄色の溶液(N−ヒドロキシ−4−フルオロ−ベンゼンカルボキシイミドイル・クロリドを含有する)を2分以内に室温でDMF 5mL中の3−(1−ピロリジノ)クロトン酸エチル(1.89g、10.0mmol)の溶液で処理して、生じた溶液を室温で28時間撹拌した。この混合物を水(25mL)で希釈して、続いて酢酸エチル(4×25mL)で抽出した。合わせた有機層を1M HCl(2×25mL)及び水(2×25mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、続いて乾燥するまで濃縮(45℃/25mbar)することにより、標題エステル2.37g(95%)を純度100%(GCによる)及び97%(HPLCによる)の帯褐色の固体として得た。
エタノール95% 880g中の3−(4−フルオロ−フェニル)−5−メチル−イソオキサゾール−4−カルボン酸エチルエステル179.5g(0.72mol)の混合物を20〜30℃で40分間撹拌し、次に固体水酸化ナトリウム78.5gで処理した。生じた混合物を20〜30℃で5時間撹拌した。エタノールを真空で45〜50℃で除去して、続いて残渣を20〜30℃で水500gで処理することにより、清澄な溶液を得た。この溶液を40分間撹拌して濾過した。この濾液に、メチルtert−ブチルエーテル235g及び水600gを加えて、生じた混合物を20分間撹拌し、次に20分間静置した。層を分離して、水層を塩酸でpH<1まで酸性にした。結晶を濾過して、水で洗浄することにより、湿った粗生成物147gを得た。この湿った粗生成物をトルエン680gに懸濁して、この混合物を75〜85℃で7時間加熱した。この混合物を20〜30℃に冷却して、この温度で1時間撹拌した。結晶を濾別して、真空で50〜55℃で一晩乾燥することにより、標題の酸137g(収率86%)を純度99.9%(HPLC)の白色〜わずかに黄色の固体として得た。
テトラヒドロフラン448gと塩化亜鉛95g(0.70mol)との懸濁液を20〜30℃で1時間撹拌した。水素化ホウ素ナトリウム23.6g(0.62mol)を20〜38℃で何回かに分けて加え、続いてこの混合物を60〜65℃で3時間撹拌した。THF 220g中の3−(4−フルオロ−フェニル)−5−メチル−イソオキサゾール−4−カルボン酸69g(0.31mol)の溶液を滴下により加えて、生じた混合物を60〜65℃で16時間撹拌した。次にこの反応は、水202g中のHCl 93gの混合物を5〜10℃で滴下により加えることによってクエンチした。この混合物をこの温度で2時間撹拌することにより、固体を完全に溶解した。35〜40℃のジャケット温度で減圧下で溶媒を除去した。この残渣に水510gを加えた。生じた懸濁液を20〜30℃に冷却して、結晶を濾別して、水で洗浄した。湿った粗生成物を水150g、HCl 31g及びMTBE 419gの混合物中で1時間撹拌した。下の水相を除去して、有機相を無水硫酸ナトリウム25kgで乾燥し、0.5時間撹拌して窒素下で濾過した。濾液を減圧下40〜45℃でほぼ完全に濃縮した。残渣を20〜25℃でMTBE 100gで処理した。この混合物を55〜60℃で2時間撹拌し、0℃に冷却し、続いてこの温度で更に2時間撹拌した。結晶を濾別して、真空で45〜50℃で一晩乾燥することにより、標題のアルコール42g(収率66%)を純度99.9%(HPLC)のオフホワイト色の固体として得た。
THF(65mL)中の水素化ナトリウム(鉱油中60%、7.9g、181mmol、1.5当量)の懸濁液に、30分以内に室温でTHF(120mL)中の[3−(4−フルオロフェニル)−5−メチル−イソオキサゾール−4−イル]−メタノール(25.0g、121mmol)及び6−クロロニコチノニトリル(16.7g、121mmol)の溶液を加え、生じた混合物を1時間撹拌した。水(185mL)中のクエン酸(18.5g、96.5mmol)の溶液を30分以内にこの反応混合物に加えた。生じたTHF/水混合物から、THFを減圧下で60℃のジャケット温度で留去して、エタノールで置換した。エタノール全部で284gを加えた。生じた懸濁液を室温で1時間撹拌した。結晶を濾別して、エタノール(60mL)と水(60mL)との混合物で洗浄し、続いて50℃/<25mbarで乾燥することにより、標題ニトリル36.5g(補正収率91%)を含有量93%(w/w)のオフホワイト色の固体として得た。
6−[3−(4−フルオロ−フェニル)−5−メチル−イソオキサゾール−4−イルメトキシ]−ニコチノニトリル(58.8g、190mmol)を水(440mL)及びエタノール(600mL)に懸濁して、32%水酸化ナトリウム溶液(178mL、1.92mol)で処理した。この混合物を50〜55℃に加熱し、続いてこの温度で15時間撹拌した。このわずかに混濁した混合物を研磨濾過することにより、エーテル副産物の6−[3−(4−フルオロ−フェニル)−5−メチル−イソオキサゾール−4−イルメトキシメチル−3−(4−フルオロ−フェニル)−5−メチル−イソオキサゾールを除去した。最初の容器及び移動ラインを水(50mL)とエタノール(50mL)との混合物で濯いだ。濾液を20〜25℃で1時間以内に25%塩酸(およそ280mL)で、pHが<2.0になるまで処理した。生じた懸濁液を室温で1時間撹拌した。結晶を濾別し、エタノール(200mL)と水(200mL)との混合物で洗浄し、続いて50℃/<25mbarで一定重量になるまで乾燥することにより、標題の酸52.0g(83%)を純度99.5%のオフホワイト色の固体として得た。
THF 600mL、水105mL及びDMF 30mL中のチオモルホリン−1,1−ジオキシドHCl 60gの混合物を63〜66℃(わずかに還流)に加熱して、生じた清澄〜わずかに混濁した溶液をこの温度で5〜10時間撹拌した。次にこの混合物を63〜66℃で30分以内にTHF 300mLで処理した。次にこの混合物を0〜5℃に3時間以内に冷却して、生じた懸濁液をこの温度で更に1時間撹拌した。結晶を濾別して、THF(2×25mL)で洗浄して、50℃及び減圧(<20mbar)下で乾燥することにより、チオモルホリン−1,1−ジオキシドHCl 56.6g(94%)を純度100%(面積)及びTHF含量0.14%で得た。
6−[3−(4−フルオロ−フェニル)−5−メチル−イソオキサゾール−4−イルメトキシ]−ニコチン酸(23.0g、70.1mmol)及び1,1−カルボニルジイミダゾール(15.3g、94.6mol、1.35当量)をTHF(120mL)に溶解して、生じた溶液を室温で1時間撹拌した。次にこの溶液をTHF(120mL)中のチオモルホリン−1,1−ジオキシドHCl(16.9g、98.5mmol)、DMAP(400mg、3.27mmol)及びトリエチルアミン(9.78g、96.7mmol)の懸濁液に加えた。生じた混合物を還流温度まで加熱して、続いてこの温度で50時間撹拌した。この混合物を室温まで冷却して、次に1時間以内に水(300mL)で処理した。生じた懸濁液から、THFを減圧下でジャケット温度60℃で留去して、容量一定でエタノール(426g)により連続置換した。この懸濁液を室温に冷却して、2時間撹拌した。結晶を濾別し、エタノール(100mL)と水(100mL)との混合物で洗浄して、続いて55℃/<25mbarで一定重量になるまで乾燥することにより、フォームB 28.9g(92%)をHPLCにより測定された純度99.7%(面積)の無色の固体として得た。
フォームBの調製
フォームAを水性懸濁液中で8日間熟成した。濾過により単離して、結晶性葉片を得て、これを水で濯いで、次に周囲条件で乾燥した。
フォームBの調製
フォームA 155.9mgをアセトン中15%水2.2mLに60℃で溶解することにより、無色の溶液を得た。乾燥するまで溶媒をゆっくり蒸発させる(穴あきカバーホイル、周囲条件で5日間)ことにより、等軸晶を得た。
フォームBの調製
フォームA 509mgを15%(容量)水/アセトン7.1mLに60℃で溶解することにより、無色の溶液を得た。次に溶媒をゆっくり8日間蒸発させた(穴あきカバーホイル、周囲条件)。残渣を20℃/<5mbarで一晩乾燥(真空トレイ乾燥機)することにより、等軸晶440mg(86%)を得た。
フォームBの調製
フォームC 10.0gをTHF 50mL及びDMF 17mLに周囲温度で撹拌下溶解した。30分間、この溶液を徐々に50〜55℃に加熱して、この温度で15分間撹拌した。水75mLを50〜55℃で撹拌下2〜3時間で滴下により加えた。生じた懸濁液を50〜55℃で更に15分間撹拌し、後で2〜4時間で15〜20℃に徐々に冷却した。この懸濁液を15〜20℃で5時間撹拌し、濾過して水少量で洗浄した。得られた結晶を40℃で減圧(20mbar)で12時間乾燥することにより、フォームB(95%)を得た。
無水多形形態C(フォームC)における結晶性(1,1−ジオキソ−1λ6−チオモルホリン−4−イル)−{6−[3−(4−フルオロ−フェニル)−5−メチル−イソオキサゾール−4−イルメトキシ]−ピリジン−3−イル}−メタノンの調製
フォームA 4.5kgを周囲温度でTHF 40Lに溶解した。研磨濾過後、フィルターをTHF 5Lで濯いだ。合わせた溶液から、溶媒を減圧で70℃未満の温度で留去しながら、蒸留液をエタノール全部で90Lで連続置換することにより、容量を一定に保持した。この懸濁液を12時間で周囲温度まで冷却させた。エタノール25Lを加え、この懸濁液を周囲圧力で78℃に加熱し、12時間で周囲温度まで冷却させて、更に1時間撹拌した。周囲圧力での結晶化が78℃〜70℃で起こった。エタノール25Lを減圧で35〜40℃で留去して、この懸濁液を12時間で周囲温度まで冷却させた。生成物を濾過により単離して、エタノール20Lで濯いだ。結晶を真空トレイ乾燥機で乾燥(50℃/5mbarで3日間)することにより、無色の板状晶4.1kg(91%)を得た。この実験は10gスケールで再現できた。
フォームCの調製
フォームA 200mgを酢酸エチル0.8mL中で周囲温度で14日間撹拌した(懸濁液)。濾過及び真空トレイ乾燥機での乾燥(50℃/<5mbarで12時間)による固体の単離後、フォームCを得た。あるいは、酢酸エチルの代わりにエタノール又はトルエンを使用してもよい。
フォームCの調製
フォームB 41gをTHF 170gに50℃で溶解した。エタノール30gを加えて、この溶液を30℃に冷却した。蒸留溶媒交換では、溶媒(THF/エタノール)を貧溶媒のエタノールに30℃の温度及び減圧(300mbar)で交換しながら、蒸留液をエタノール全部で340gで連続置換することにより容量を一定に保持した。蒸留の開始から20分後、圧力を230mbarに下げた。蒸留の開始から30分後、先の清澄な黄色の溶液が不透明になった。2分後に不透明溶液は、濃厚懸濁液になった。蒸留の開始から50分後、圧力を130mbarに下げた。蒸留の開始から68分後、溶媒交換を完了した。生じた懸濁液は、周囲温度で2時間撹拌し、次に濾過した。得られた結晶を真空乾燥機で40℃で一晩乾燥することにより、フォームC 35.8gを得た。
フォームCの調製
フォームB 10g(22.4mmol)をTHF 350mLに周囲温度での撹拌下溶解し、濾過して、このフィルターをTHF 40mLで濯いだ。蒸留溶媒交換では、濾液の溶媒をエタノールに60℃の温度及び減圧(100〜300mbar)で交換しながら、蒸留液をエタノール全部で200mLで連続置換することにより容量を一定に保持した。フォームCの結晶を種晶として加えることにより、エタノール最初の20mlを添加後、結晶化が開始した。生じた懸濁液を周囲温度で1時間撹拌し、続いて濾過してエタノール50mLで濯いだ。得られた結晶を真空乾燥機で50℃で一晩乾燥することにより、フォームC 8.8g(88%)を得た。
フォームCの調製
フォームB 82g(177mmol)をTHF 340gに50℃で溶解した。エタノール60gを加えることにより、THF/エタノール混合物(85:15(w/w))中のフォームBの17%(w/w)溶液を調製した。この清澄な溶液を撹拌下で35℃まで冷却させた。50:50(w/w)THF/エタノール混合物7.2gに懸濁したフォームC 0.8gの10%(w/w)種晶懸濁液(最終理論収量に対して10%(w/w)フォームC)を加え、そしてこの反応混合物を周囲温度で30分間撹拌した。圧力を300mbarに下げながら、温度を50℃に上げた。蒸留溶媒交換では、蒸留液をエタノール全部で680gで連続置換することにより容量を一定に保持し、これを全部で120分間で直線的(5.6g/分)に加えた。反応圧力を、エタノール添加の20分後には230mbarに、そして全エタノール添加の50分後には130mbarに下げた。エタノール添加の115分後、温度を5℃まで1℃/分の冷却速度で徐々に下げた(冷却時間30分)。この懸濁液を5℃で30分間撹拌し、濾過して、エタノール68gで濯いだ。得られた結晶を40℃で30mbarで16時間乾燥することにより、フォームC 98.5%を得た。
あるいは、この調製は、エタノールの代わりに貧溶媒としてイソプロパノール及び/又はn−ヘプタンで実施することができる。
フォームCの調製
フォームB 16.32gをTHF 257gに50℃で溶解した。この溶液から水を除去するために、THF 172gを減圧下で80℃で留去した。次にこの水を含まない生成物溶液を室温に冷却した。
フォームCの調製
フォームB 14.12gをTHF 240gに50℃で溶解した。この溶液から水を除去するために、THF 160gを減圧下で80℃で留去した。この水を含まない溶液を15分で25℃まで冷却して、フォームC種晶0.07g(最終理論収量に対して0.5%(w/w))を加えた。30分の撹拌後、温度を135分で15℃まで下げて、ヘプタン9.0gを同時に加えた。生じた懸濁液を30分間撹拌し、次に温度を15分で35℃まで上げた。30分後に165分で温度を再び15℃まで冷却して、ヘプタン更に11gを同時に加えた。30分の撹拌後、温度を再び35℃に上げて、この懸濁液を再び30分間撹拌した。次に温度を495分間で再び15℃まで下げて、ヘプタン33gを同時に加えた。生じた最終懸濁液を更に120分間撹拌し、次に濾過し、40℃及び30mbarで16時間乾燥することにより、平均粒径d50>50μmのフォームC 94%を得た。
多形形態D(フォームD)における結晶性(1,1−ジオキソ−1λ6−チオモルホリン−4−イル)−{6−[3−(4−フルオロ−フェニル)−5−メチル−イソオキサゾール−4−イルメトキシ]−ピリジン−3−イル}−メタノン・トリフルオロエタノール一溶媒和物の調製
フォームA 40mgを2mL HPLCガラスクリンプバイアル中でマグネティック撹拌棒でのヘッドオーバーヘッド回転により、3:1トリフルオロエタノール/メタノール(TFE/MeOH)混合物400μl中で室温で7日間平衡化した。平衡化後、固相を遠心分離により液相から分離した。溶媒をピペットにより及び濾紙のストリップにより除去した。残留物を40℃で真空トレイ乾燥機で20mbarで10時間乾燥した。
フォームDの調製
フォームA 2gを3:1トリフルオロエタノール/メタノール混合物20mLに溶解した。フォームDの種晶を加えて、この混合物を周囲温度で3日間閉じて保存した。残渣の柱状晶を濾過(ガラスフィルター)により単離して、真空トレイ乾燥機で乾燥した(周囲温度/20mbarで24時間)。
無水多形形態E(フォームE)における結晶性(1,1−ジオキソ−1λ6−チオモルホリン−4−イル)−{6−[3−(4−フルオロ−フェニル)−5−メチル−イソオキサゾール−4−イルメトキシ]−ピリジン−3−イル}−メタノンの調製
フォームB 50mgを脱水/水和サイクルに付した。<5%rHで、湿度制御XRPDを用いてフォームEへの可逆的変換を観測した。
フォームEの調製
フォームB 50mgをデシケーターに入れ、ここで試料を濃硫酸の上で周囲温度で36時間乾燥した。
無定形(1,1−ジオキソ−1λ6−チオモルホリン−4−イル)−{6−[3−(4−フルオロ−フェニル)−5−メチル−イソオキサゾール−4−イルメトキシ]−ピリジン−3−イル}−メタノン(アモルファスフォーム)の調製
フォームC 0.554gを丸底フラスコ中でジクロロメタン4.0mLに溶解した。この清澄な溶液をロータリーエバポレーターを用いて急速に濃縮した(外部温度40℃、真空を段階的に14mbarまで下げた)。残渣を真空トレイ乾燥機で乾燥(50℃/<5mbarで2日間)することにより、無色の粉末0.498g(90%)を得た。
アモルファスフォームの調製
フォームA 150mgをガラスバイアル中でヒートガンを用いて160℃で溶融して、周囲温度まで冷却することにより、無定形材料を得た。
(1,1−ジオキソ−1λ6−チオモルホリン−4−イル)−{6−[3−(4−フルオロ−フェニル)−5−メチル−イソオキサゾール−4−イルメトキシ]−ピリジン−3−イル}−メタノンとγ−シクロデキストリンとの1:1包接複合体(γ−CD包接複合体)の調製
フォームA 300mgを秤量して20mLスクリューキャップのガラスバイアルに入れた。脱イオン水6mLとγ−CDを1:2のモル比で加えた。この懸濁液を、Heidolph Reax 2ミキサー(VWR International AG, Dietikon, Switzerland)を用いてヘッドオーバーヘッド回転により室温で32日間平衡化した。固液分離は、Amicon Ultrafree-MC(登録商標)遠心分離フィルター装置(0.45μm Durapore PVDF membrane, Millipore, Bedford, MA)により実施してγ−CD包接複合体の結晶を得た。
相溶解度分析
相溶解度図は、2種の化合物の間の複合体形成を特性決定するために使用され、そしてシクロデキストリン濃度の関数としてAPIの溶解度を表す。(1,1−ジオキソ−1λ6−チオモルホリン−4−イル)−{6−[3−(4−フルオロ−フェニル)−5−メチル−イソオキサゾール−4−イルメトキシ]−ピリジン−3−イル}−メタノンとγ−シクロデキストリンとの相溶解度図は、Higuchi[T. Higuchi et al., Adv. Anal. Chem. Instrum. (1965) 4:117-212]及びBrewster[M. E. Brewster et al. Adv. Drug Delivery Rev. (2007) 59:645-666]の分類によるBs型挙動を示した(図20)。API濃度は最初は、APIとシクロデキストリン分子との複合体形成に起因して、上昇するシクロデキストリン濃度と共に上昇した。薬物溶解度の初期上昇後に、複合体の最大溶解度に達して、複合体は沈殿し始めたが、このことは溶解度の小さな包接複合体(γ−CD包接複合体)の形成を示した。プラトーの最後には、固体API全体が消費され、更にAPIを添加すると、複合体形成及び同時に起こる不溶性複合体の沈殿により、溶液中のAPIの枯渇が起こる。150mMは、水溶液中のγ−シクロデキストリンの溶解度限界を表す。
インビトロ溶解結果
本研究で実行したインビトロ溶解試験は、実験あたり溶解媒体100mLの小型化システムで実施した。従来のUSP装置の1000mL容器と比較すると、ここで使用した実験の設定は縮小及び簡略化されている(パドルの代わりにマグネティック撹拌、37℃の代わりに室温)。溶解実験は、非シンク条件下で実行した(薬物濃度>溶解度値の10%)。人工胃液(SGF)は、0.1N HCl中の2g/L NaCl及び1g/L Triton(登録商標)X-100で調製した。得られたSGFの測定pHは1.2であった。人工食後状態腸液(FeSSIF)はGalia E.ら(Pharm. Res. (1996) 13:S-262)に既報のとおり調製したが、15mMタウロコール酸ナトリウム、3.75mMレシチンを含有し、pHは5.0であった。
Claims (38)
- 10.3°〜13.3°の2θ回折角範囲に少なくとも1個のXRPDピークを含むXRPDパターンを特徴とする、式(I):
で示される化合物;又は
その溶媒和物;又は
1種以上の包接複合体形成物質とのこれらの包接複合体;又は
1種以上の包接複合体形成物質とのこれらの包接複合体の溶媒和物の固体形態。 - およそ13.3°、20.6°、22.5°の2θ回折角でのXRPDピークを含むXRPD回折パターンを特徴とする、請求項1に記載の、多形形態Bにおける結晶性(1,1−ジオキソ−1λ6−チオモルホリン−4−イル)−{6−[3−(4−フルオロ−フェニル)−5−メチル−イソオキサゾール−4−イルメトキシ]−ピリジン−3−イル}−メタノン一水和物。
- 図2のXRPD回折パターンを特徴とする、請求項2に記載の結晶性多形形態B。
- 図9のFTIRスペクトルを特徴とする、請求項2又は3のいずれか1項に記載の結晶性多形形態B。
- 図15のラマンスペクトルを特徴とする、請求項2〜4のいずれか1項に記載の結晶性多形形態B。
- およそ17.4°、23.4°の2θ回折角でのXRPDピークを含むXRPD回折パターンを特徴とする、請求項1に記載の、無水多形形態Cにおける結晶性(1,1−ジオキソ−1λ6−チオモルホリン−4−イル)−{6−[3−(4−フルオロ−フェニル)−5−メチル−イソオキサゾール−4−イルメトキシ]−ピリジン−3−イル}−メタノン。
- 図3のXRPD回折パターンを特徴とする、請求項6に記載の結晶性多形形態C。
- 図10のFTIRスペクトルを特徴とする、請求項6又は7のいずれか1項に記載の結晶性多形形態C。
- 図16のラマンスペクトルを特徴とする、請求項6〜8のいずれか1項に記載の結晶性多形形態C。
- およそ6.1°、16.8°、22.6°の2θ回折角でのXRPDピークを含むXRPD回折パターンを特徴とする、請求項1に記載の、多形形態Dにおける結晶性(1,1−ジオキソ−1λ6−チオモルホリン−4−イル)−{6−[3−(4−フルオロ−フェニル)−5−メチル−イソオキサゾール−4−イルメトキシ]−ピリジン−3−イル}−メタノン・トリフルオロエタノール一溶媒和物。
- 図4のXRPD回折パターンを特徴とする、請求項10に記載の結晶性多形形態D。
- 図11のFTIRスペクトルを特徴とする、請求項10又は11のいずれか1項に記載の結晶性多形形態D。
- およそ16.5°、20.8°の2θ回折角でのXRPDピークを含むXRPD回折パターンを特徴とする、請求項1に記載の無水多形形態Eにおける結晶性(1,1−ジオキソ−1λ6−チオモルホリン−4−イル)−{6−[3−(4−フルオロ−フェニル)−5−メチル−イソオキサゾール−4−イルメトキシ]−ピリジン−3−イル}−メタノン。
- 図6のXRPD回折パターンを特徴とする、請求項13に記載の結晶性多形形態E。
- 図17のラマンスペクトルを特徴とする、請求項13又は14のいずれか1項に記載の結晶性多形形態E。
- 請求項1に記載の、(1,1−ジオキソ−1λ6−チオモルホリン−4−イル)−{6−[3−(4−フルオロ−フェニル)−5−メチル−イソオキサゾール−4−イルメトキシ]−ピリジン−3−イル}−メタノンとγ−シクロデキストリンとの1:1包接複合体。
- およそ7.4°、14.9°、16.7°、21.8°の2θ回折角でのXRPDピークを含むXRPD回折パターンを特徴とする、請求項16に記載の包接複合体。
- 図7のXRPD回折パターンを特徴とする、請求項16又は17のいずれか1項に記載の包接複合体。
- 図13のFTIRスペクトルを特徴とする、請求項16〜18のいずれか1項に記載の包接複合体。
- 図19のラマンスペクトルを特徴とする、請求項16〜19のいずれか1項に記載の包接複合体。
- 1%〜20%(w/w)の残留含水量を含む、請求項16〜19のいずれか1項に記載の包接複合体。
- XRPD回折パターンにおける少なくとも1個の無定形ハローと鋭いBragg回折ピークの欠如とを特徴とする、無定形(1,1−ジオキソ−1λ6−チオモルホリン−4−イル)−{6−[3−(4−フルオロ−フェニル)−5−メチル−イソオキサゾール−4−イルメトキシ]−ピリジン−3−イル}−メタノン。
- 図7のXRPD回折パターンを特徴とする、請求項22に記載の無定形形態(アモルファスフォーム)。
- 図12のFTIRスペクトルを特徴とする、請求項22又は23のいずれか1項に記載の無定形形態。
- 図18のラマンスペクトルを特徴とする、請求項22〜24のいずれか1項に記載の無定形形態。
- 60℃〜70℃のガラス転移温度Tgを特徴とする、請求項22〜25のいずれか1項に記載の無定形形態。
- 固体形態が、少なくとも90%(w/w)の純度で特定の固体形態中に存在する、請求項1〜26のいずれか1項に記載の式(I)の化合物の固体形態。
- 請求項1〜15のいずれか1項に記載の式(I)の化合物の固体形態の調製のための蒸留溶媒交換プロセスであって、
a) 溶媒への遊離体固体形態の溶解;
b) 貧溶媒による蒸留液の置換により反応器の液体レベルを保持しながらの溶媒の蒸留;
c) 懸濁液からの所望の固体形態の物理分離
を含むプロセス。 - 請求項1〜15のいずれか1項に記載の式(I)の化合物の固体形態の調製のための高剪断プロセスであって、
d) 貧溶媒を含む高剪断ミキサーへの溶媒中の遊離体固体形態の溶液の注入;
e) 高剪断ミキサーのローター・ステーターシステムの撹拌;
f) 懸濁液からの所望の固体形態の物理分離
を含むプロセス。 - 請求項28又は29のいずれか1項に記載のプロセスにより得られる、請求項1〜15のいずれか1項に記載の式(I)の化合物の固体形態。
- 請求項28又は29のいずれか1項に記載のプロセスにより得られる、請求項6〜9のいずれか1項に記載の結晶性多形形態C。
- 請求項1〜27のいずれか1項に記載の式(I)の化合物の固体形態及び薬学的に許容しうる賦形剤を含む医薬組成物。
- 治療活性物質として使用するための、請求項1〜27のいずれか1項に記載の式(I)の化合物の固体形態。
- 急性及び/又は慢性神経障害、認識障害、アルツハイマー病、記憶障害、統合失調症、統合失調症に伴う陽性、陰性及び/又は認知症状、双極性障害、自閉症、ダウン症候群、神経線維腫症I型、睡眠障害、概日リズム障害、筋萎縮性側索硬化症(ALS)、AIDSに起因する認知症、精神病、物質誘発精神病、不安障害、全般性不安障害、パニック障害、妄想性障害、強迫性障害、急性ストレス障害、薬物嗜癖、運動障害、パーキンソン病、むずむず脚症候群、認識欠損障害、多発梗塞性認知症、気分障害、鬱病、神経精神症状、精神病、注意欠陥多動障害、神経因性疼痛、卒中、多発性硬化症(MS)、急性髄膜炎、胎児性アルコール症候群、及び注意障害の治療又は予防のための、卒中からの回復治療のための、あるいは認識増強剤として使用するための、請求項1〜27のいずれか1項に記載の式(I)の化合物の固体形態。
- 急性及び/又は慢性神経障害、認識障害、アルツハイマー病、記憶障害、統合失調症、統合失調症に伴う陽性、陰性及び/又は認知症状、双極性障害、自閉症、ダウン症候群、神経線維腫症I型、睡眠障害、概日リズム障害、筋萎縮性側索硬化症(ALS)、AIDSに起因する認知症、精神病、物質誘発精神病、不安障害、全般性不安障害、パニック障害、妄想性障害、強迫性障害、急性ストレス障害、薬物嗜癖、運動障害、パーキンソン病、むずむず脚症候群、認識欠損障害、多発梗塞性認知症、気分障害、鬱病、神経精神症状、精神病、注意欠陥多動障害、神経因性疼痛、卒中、多発性硬化症(MS)、急性髄膜炎、胎児性アルコール症候群、及び注意障害の治療又は予防のための、卒中からの回復治療のための、あるいは認識増強のための方法であって、請求項1〜27のいずれか1項に記載の式(I)の化合物の固体形態をヒト又は動物に投与することを含む方法。
- 急性及び/又は慢性神経障害、認識障害、アルツハイマー病、記憶障害、統合失調症、統合失調症に伴う陽性、陰性及び/又は認知症状、双極性障害、自閉症、ダウン症候群、神経線維腫症I型、睡眠障害、概日リズム障害、筋萎縮性側索硬化症(ALS)、AIDSに起因する認知症、精神病、物質誘発精神病、不安障害、全般性不安障害、パニック障害、妄想性障害、強迫性障害、急性ストレス障害、薬物嗜癖、運動障害、パーキンソン病、むずむず脚症候群、認識欠損障害、多発梗塞性認知症、気分障害、鬱病、神経精神症状、精神病、注意欠陥多動障害、神経因性疼痛、卒中、多発性硬化症(MS)、急性髄膜炎、胎児性アルコール症候群、及び注意障害の治療又は予防のために、あるいは認識増強のために有用な医薬品の調製のための、請求項1〜27のいずれか1項に記載の式(I)の化合物の固体形態の使用。
- 急性及び/又は慢性神経障害、認識障害、アルツハイマー病、記憶障害、統合失調症、統合失調症に伴う陽性、陰性及び/又は認知症状、双極性障害、自閉症、ダウン症候群、神経線維腫症I型、睡眠障害、概日リズム障害、筋萎縮性側索硬化症(ALS)、AIDSに起因する認知症、精神病、物質誘発精神病、不安障害、全般性不安障害、パニック障害、妄想性障害、強迫性障害、急性ストレス障害、薬物嗜癖、運動障害、パーキンソン病、むずむず脚症候群、認識欠損障害、多発梗塞性認知症、気分障害、鬱病、神経精神症状、精神病、注意欠陥多動障害、神経因性疼痛、卒中、多発性硬化症(MS)、急性髄膜炎、胎児性アルコール症候群、及び注意障害の治療又は予防のための、あるいは認識増強のための、請求項1〜27のいずれか1項に記載の式(I)の化合物の固体形態の使用。
- 本明細書に前記の発明。
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