TW202110811A

TW202110811A - Btk抑制劑之結晶形狀

Info

Publication number: TW202110811A
Application number: TW109116921A
Authority: TW
Inventors: 丹尼艾拉安斯特; 安德列亞斯柯迪考斯基
Original assignee: 瑞士商諾華公司
Priority date: 2019-05-23
Filing date: 2020-05-21
Publication date: 2021-03-16
Also published as: BR112021023054A2; EP3972960A1; CL2021003057A1; WO2020234779A1; AR118981A1; CN113840821A; IL287668A; MX2021014157A; JP2022534216A; KR20220012280A; CA3137790A1; AU2020279927A1

Abstract

本申請關於N-(3-(6-胺基-5-(2-(N-甲基丙烯醯胺基)乙氧基)嘧啶-4-基)-5-氟-2-甲基苯基)-4-環丙基-2-氟苯甲醯胺的多種無水結晶形狀、及其組成物、製備方法和使用方法。這些結晶形狀可用於治療典型地藉由抑制BTK而改善的疾病和障礙。此類疾病和障礙可以包括炎症和自體免疫疾病以及肺和呼吸道炎症。

Description

BTK抑制劑之結晶形狀

本揭露關於N-(3-(6-胺基-5-(2-(N-甲基丙烯醯胺基)乙氧基)嘧啶-4-基)-5-氟-2-甲基苯基)-4-環丙基-2-氟苯甲醯胺之結晶形狀。本揭露還關於包含該等結晶形狀之藥物組成物，以及用於獲得此類結晶形狀之方法和在典型地藉由抑制布魯頓氏(Bruton’s)酪胺酸激酶而改善的疾病和障礙的治療中使用此類結晶形狀之方法。此類疾病和障礙可以包括炎症和自體免疫疾病以及肺和呼吸道炎症。

多態性表示存在物質的多於一種的結晶形狀。

特定藥物的活性藥物成分(API)的固態形式通常是藥物易於製備、吸濕性、穩定性、溶解度、儲存穩定性、易於配製、胃腸液中的溶解速率和體內生體可用率的重要決定因素。在相同的物質組成物以不同的晶格排列結晶的地方，出現結晶形狀，導致特異於特定結晶形狀的不同的熱力學特性和穩定性。結晶形狀還可以包括相同化合物的不同水合物或溶劑化物。在決定哪種形式較佳時，比較了形式的許多特性並且基於許多物理特性變數選擇較佳的形式。完全有可能的是在一些情況下，其中某些方面如易於製備、穩定性等被認為是至關重要的，一種形式可為較佳的。在其他情況下，對於更大的溶解速率和/或優越的生體可用率而言，不同的形式可為較佳的。

因此，化學物質以多於一種結晶形狀結晶的這種能力可以對藥物的保質期、溶解度、配製物特性和加工特性具有深刻的影響。此外，藥物的作用可能受藥物分子多態性的影響。不同的多晶型物在體內可以具有不同的攝取速率，從而導致比希望的更低或更高的生物活性。在極端情況下，不希望的多晶型物甚至可能顯示出毒性。在製造過程中出現未知的結晶形狀可能具有重大影響。

尚不能預測特定化合物或化合物的鹽是否將形成多晶型物、任何此類多晶型物是否將適合於治療組成物中的商業用途、或者哪種多晶型物將顯示此類令人希望的特性。然而，在某些情況下瞭解藥物的哪些晶形係可能的，這使得研究人員能夠將化合物的期望的特性，如溶解度、配製物特性、加工特性和保質期最大化。在新藥開發早期瞭解這些因素可能意味著更有活性、更穩定或製造更廉價的藥物。

因此，需要提供固態形式的N-(3-(6-胺基-5-(2-(N-甲基丙烯醯胺基)乙氧基)嘧啶-4-基)-5-氟-2-甲基苯基)-4-環丙基-2-氟苯甲醯胺，其具有允許可靠的安全產生和有效藥物產品的物理化學特性，該藥物產品包含N-(3-(6-胺基-5-(2-(N-甲基丙烯醯胺基)乙氧基)嘧啶-4-基)-5-氟-2-甲基苯基)-4-環丙基-2-氟苯甲醯胺。

在實例6中的N-(3-(6-胺基-5-(2-(N-甲基丙烯醯胺基)乙氧基)嘧啶-4-基)-5-氟-2-甲基苯基)-4-環丙基-2-氟苯甲醯胺首次揭露於2014年11月28日提交的WO 2015/079417中，將其藉由援引以其全文併入本文。N-(3-(6-胺基-5-(2-(N- 甲基丙烯醯胺基)乙氧基)嘧啶-4-基)-5-氟-2-甲基苯基)-4-環丙基-2-氟苯甲醯胺係具有式(I)的結構的布魯頓氏酪胺酸激酶(BTK)抑制劑：

然而，WO 2015/079417沒有提供有關N-(3-(6-胺基-5-(2-(N-甲基丙烯醯胺基)乙氧基)嘧啶-4-基)-5-氟-2-甲基苯基)-4-環丙基-2-氟苯甲醯胺之結晶形狀的資訊。已經發現了N-(3-(6-胺基-5-(2-(N-甲基丙烯醯胺基)乙氧基)嘧啶-4-基)-5-氟-2-甲基苯基)-4-環丙基-2-氟苯甲醯胺之結晶形狀，其可用於治療典型地藉由抑制BTK而改善的疾病。此類疾病和病症包括炎症和自體免疫疾病以及肺和呼吸道炎症。

在一方面，本發明提供了呈游離形式(即非鹽形式)的N-(3-(6-胺基-5-(2-(N-甲基丙烯醯胺基)乙氧基)嘧啶-4-基)-5-氟-2-甲基苯基)-4-環丙基-2-氟苯甲醯胺之三種結晶形狀。在具體實施方案中，該等游離形式係具有式(I)之化合物的無水形式。

這些結晶形狀的實施方案包括本文被指定為A型、B型和C型的那些形式。本文用於標識特定形式的名稱(例如「A型」或「B型」或「C型」) 不應被認為對於具有相似或相同的物理和化學特徵的任何其他物質的限制，而是應理解這些指定僅僅是應根據本文還呈現的特徵資訊而解釋的識別符。

在一方面，本發明還提供了藥物組成物，該藥物組成物包含：(a)治療有效量之N-(3-(6-胺基-5-(2-(N-甲基丙烯醯胺基)乙氧基)嘧啶-4-基)-5-氟-2-甲基苯基)-4-環丙基-2-氟苯甲醯胺之結晶形狀A；以及(b)至少一種藥學上可接受的載體。較佳地，結晶形狀A係基本上純的。更較佳地，A型係基本上相純的。

在一方面，本發明還提供了藥物組成物，該藥物組成物包含：(a)治療有效量之N-(3-(6-胺基-5-(2-(N-甲基丙烯醯胺基)乙氧基)嘧啶-4-基)-5-氟-2-甲基苯基)-4-環丙基-2-氟苯甲醯胺的結晶形狀B；以及(b)至少一種藥學上可接受的載體。較佳地，結晶形狀B係基本上純的。更較佳地，B型係基本上相純的。

在一方面，本發明還提供了用於製備N-(3-(6-胺基-5-(2-(N-甲基丙烯醯胺基)乙氧基)嘧啶-4-基)-5-氟-2-甲基苯基)-4-環丙基-2-氟苯甲醯胺的結晶形狀A之方法，該方法包括以下步驟：

a)將N-(3-(6-胺基-5-(2-(甲基胺基)乙氧基)嘧啶-4-基)-5-氟-2-甲基苯基)-4-環丙基-2-氟苯甲醯胺和丙烯酸酐在非氯化溶劑中反應，視需要地在無機鹼存在下反應；以及

b)分離呈固體的結晶形狀A(例如藉由抗溶劑結晶、冷卻結晶、蒸餾程序或溶劑的蒸發)。

在一方面，本發明還提供了治療藉由BTK介導的障礙或藉由抑制BTK而改善的障礙之方法，該方法包括向需要這種治療的患者投與治療有效量之N-(3-(6-胺基-5-(2-(N-甲基丙烯醯胺基)乙氧基)嘧啶-4-基)-5-氟-2-甲基苯基)-4-環丙基-2-氟苯甲醯胺之結晶形狀A。較佳地，結晶形狀A係基本上相純的。

在一方面，本發明還提供了治療藉由BTK介導的障礙或藉由抑制BTK而改善的障礙之方法，該方法包括向需要這種治療的患者投與有效量之 N-(3-(6-胺基-5-(2-(N-甲基丙烯醯胺基)乙氧基)嘧啶-4-基)-5-氟-2-甲基苯基)-4-環丙基-2-氟苯甲醯胺的基本上相純的結晶形狀B。較佳地，結晶形狀B係基本上相純的。

在一方面，本發明還提供了N-(3-(6-胺基-5-(2-(N-甲基丙烯醯胺基)乙氧基)嘧啶-4-基)-5-氟-2-甲基苯基)-4-環丙基-2-氟苯甲醯胺的結晶形狀A用於製備藥物之用途，該藥物用於治療藉由BTK介導的障礙或藉由抑制BTK而改善的障礙。較佳地，結晶形狀A係基本上相純的。

在一方面，本發明還提供了N-(3-(6-胺基-5-(2-(N-甲基丙烯醯胺基)乙氧基)嘧啶-4-基)-5-氟-2-甲基苯基)-4-環丙基-2-氟苯甲醯胺的基本上相純的結晶形狀B用於製備藥物之用途，該藥物用於治療藉由BTK介導的障礙或藉由抑制BTK而改善的障礙。較佳地，結晶形狀B係基本上相純的。

在一方面，本發明還提供了N-(3-(6-胺基-5-(2-(N-甲基丙烯醯胺基)乙氧基)嘧啶-4-基)-5-氟-2-甲基苯基)-4-環丙基-2-氟苯甲醯胺之結晶形狀A，用於在藉由BTK介導的障礙或藉由抑制BTK而改善的障礙的治療中使用。較佳地，結晶形狀A係基本上相純的。

在一方面，本發明還提供了N-(3-(6-胺基-5-(2-(N-甲基丙烯醯胺基)乙氧基)嘧啶-4-基)-5-氟-2-甲基苯基)-4-環丙基-2-氟苯甲醯胺的基本上相純的結晶形狀B，用於在藉由BTK介導的障礙或藉由抑制BTK而改善的障礙的治療中使用。較佳地，結晶形狀B係基本上相純的。

因此，如本文所述之具有式(I)之化合物的結晶形狀可用於治療以下藉由BTK介導的或藉由抑制BTK而改善的疾病或障礙：自體免疫疾病、炎症疾病、過敏性疾病、氣道疾病，如氣喘和慢性阻塞性肺病(COPD)、移植排斥；其中抗體產生、抗原呈遞、細胞介質產生或淋巴器官發生為異常或不期望的疾病；包括類風濕性關節炎、全身型幼年型特發性關節炎(SOJIA)、痛風、尋常型天疱瘡、特發性血小板減少症性紫癜、全身性紅斑狼瘡、多發性硬化症、重症肌無力、乾燥綜合症、自體免疫性溶血性貧血、抗嗜中性白血球細胞質抗體(ANCA)相關血管炎、冷球蛋白血症、栓塞性血小板減少性紫癜病、慢性蕁麻疹(慢性自發性蕁麻疹、誘導性蕁麻疹)、慢性過敏(特應性皮炎、接觸性皮炎、過敏性鼻炎)、動脈粥樣硬化、1型糖尿病、2型糖尿病、炎症性腸病、潰瘍性結腸炎、克隆氏症(morbus Crohn)、胰臟炎、腎小球腎炎、古巴士德氏症候群(Goodpasture's syndrome)、橋本氏甲狀腺炎(Hashimoto’s thyroiditis)、葛瑞夫茲氏病(Grave’s disease)、抗體介導的移植排斥(AMR)、移植物抗宿主疾病、B細胞介導的超急性、急性和慢性移植排斥；血栓栓塞障礙、心肌梗塞、心絞痛、中風、缺血性障礙、肺栓塞；造血起源的癌症，包括但不限於多發性骨髓瘤；白血病；急性骨髓性白血病；慢性骨髓性白血病；淋巴細胞白血病；骨髓性白血病；非何杰金氏淋巴瘤；淋巴瘤；真性紅血球增多症；原發性血小板增多症；髓樣化生性骨髓纖維化；和華氏(Waldenstroem)疾病。

具有式(I)之化合物的結晶形狀在治療類風濕性關節炎；慢性蕁麻疹，較佳地慢性自發性蕁麻疹；乾燥綜合症、多發性硬化症、特應性皮炎或氣喘中尤其有用。

[圖1]提供了具有式(I)之化合物之無水結晶形狀(本文被指定為A型)之說明性XRPD譜，示出了X軸上的2θ(2-θ)度和Y軸上之相對強度。

[圖2]提供了具有式(I)之化合物之無水結晶形狀(本文被指定為A型)之說明性DSC。

[圖3]提供了具有式(I)之化合物之無水結晶形狀(本文被指定為A型)之說明性TGA。

[圖4]提供了具有式(I)之化合物之無水結晶形狀(本文被指定為B型)之說明性XRPD譜，示出了X軸上的2θ(2-θ)度和Y軸上之相對強度。

[圖5]提供了具有式(I)之化合物之無水結晶形狀(本文被指定為B型)之說明性DSC。

[圖6]提供了具有式(I)之化合物之無水結晶形狀(本文被指定為B型)之說明性TGA。

[圖7]提供了具有式(I)之化合物之無水結晶形狀(本文被指定為C型)之說明性XRPD譜，示出了X軸上的2θ(2-θ)度和Y軸上的相對強度。

[圖8]提供了具有式(I)之化合物之無水結晶形狀(本文被指定為C型)之說明性DSC。

[圖9]提供了具有式(I)之化合物之無水結晶形狀(本文被指定為C型)之說明性TGA。

下表1和2中分別列出了A型、B型和C型中的每種的XRPD峰之更詳細列表，其中還提供了相對強度%(I/I0 x 100)。應理解，由於例如儀器變化(包括儀器之間的差異)，在X-射線粉末繞射譜或X-射線粉末繞射圖中以2θ度(°2θ)所測量的值中存在固有變異性。同樣，應理解，在XRPD峰測量值中存在最高達±0.2 °2θ的變異性，然而此類峰值將仍被認為代表本文描述的結晶材料的特定固態形式。還應理解，由於例如樣本製備和/或儲存和/或環境條件，來自XRPD實驗和DSC/TGA實驗的其他測量值(如相對強度和水含量)可能變化，然而該等測量值將仍被認為代表本文描述的結晶材料的特定固態形式。

定義

如本文所用，術語「約」和「基本上」指示對於特徵如吸熱、吸熱峰、放熱、基線位移等，它們的值可以變化。關於X-射線繞射峰位置，「約」或「基本上」意指考慮典型的峰位置和強度變異性。例如，熟悉該項技術者應當理解，峰位置(2θ)可以顯示某些裝置之間的變異性，典型地多達0.2°。偶爾，變異性可能高於0.2°，這取決於裝置校準的差異。此外，熟悉該項技術者應當理解，相對峰強度將顯示裝置之間的變異性以及由於結晶性、較佳的取向、製備的樣本表面和其他熟悉該項技術者已知的因素的變異性，並且應僅作為定性測量。對於DSC，觀察到的溫度變化將取決於溫度變化的速率以及樣本製備技術和所使用的特定儀器。因此，本文報告的關於DSC/TGA熱分析圖的吸熱/熔點值可以變化±5℃(並且仍被認為是本文描述的特定結晶形狀之特徵)。當在其他特徵例如像重量百分比(按重量計%)、反應溫度的上下文中使用時，術語「約」指示±5%的方差。

術語「一種或多種結晶形狀」或「一種或多種結晶變型」或「一種或多種多晶型」或「一種或多種多晶型物」將在本文中互換使用。如本文所用的「多晶型物」是指具有相同化學組成但具有形成晶體的分子、原子、和/或離子的不同空間排列的晶型。每個多晶型物在熱力學穩定性、物理參數、x射線結構和製備方法方面都不同。

如本文所用的「無定形」是指不是晶體的分子、原子、和/或離子的固體形式。無定形固體不顯示限定的X-射線繞射圖。

如本文所用，當關於型(form)使用時，「基本上純的」意指如下化合物，該化合物基於化合物的重量具有大於90重量%，包括大於90、91、 92、93、94、95、96、97、98和99重量%，並且還包括等於約100重量%的具有式(I)之化合物的純度。剩餘的材料包含化合物的一種或多種其他型、和/或反應雜質和/或由其製備產生的加工雜質。例如，具有式(I)之化合物的結晶形狀可以被認為係基本上純的，因為其具有如藉由本領域此時已知和普遍接受的手段所測量的大於90重量%的純度，其中剩餘的小於10重量%的材料包含具有式(I)之化合物的一種或多種其他型和/或反應雜質和/或加工雜質。

如本文所用，當關於具有式(I)之化合物的任何結晶形狀使用時，「基本上相純的」意指一種化合物，該化合物基於化合物(在無水的基礎上)的重量具有按重量計大於約90%，包括按重量計大於約90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、以及約99%，並且還包括按重量計等於約100%的具有式(I)之化合物的相純度。本文的術語「相純的(phase pure)」或「相純度(phase purity)」是指關於具有式(I)之化合物的特定固態形式的相均勻性並且在不存在對其作出明確的陳述下不一定暗示高度的化學純度。相純度可以根據本領域已知之方法來確定，例如，使用一種或多種本領域已知的途徑使用XRPD進行定量相分析，例如，藉由外標法，線(峰)特徵的直接比較(這歸因於特定譜中的不同相)，或者藉由內標法。然而，無定形材料的存在可能使相純度的XRPD定量複雜。因此，可用於確定相純度的其他方法包括例如固態NMR光譜法、拉曼和/或紅外光譜法。熟悉該項技術者將容易地理解這些方法，以及如何採用這些另外的(或替代性)方法來確定相純度。

如本文所用，當關於具有式(I)之化合物的任何結晶形狀使用時，「基本上化學純的」意指一種化合物，該化合物基於化合物(在無水的基礎上)的重量具有按重量計大於約90%，包括按重量計大於約90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、以及約99%，並且還包括按重量計等於約100%的具有式(I)之化合物的化學純度。剩餘的材料通常包含其他化合物(例如像具有式(I)之化合物的其他立體異構物)、反應雜質、起始材料、試劑、副產物、和/或從特定結晶形狀的製備和/或分離和/或純化產生的其他加工雜質。例如，如果已經確定具有式(I)之化合物的結晶形狀具有如藉由本領域已知的標準和普遍接受之方法測量的按重量計大於約90%之化學純度，則它可以被認為係基本上化學純的，其中剩餘的按重量計小於約10%構成其他材料，如具有式(I)之化合物的其他立體異構物、反應雜質、起始材料、試劑、副產物、和/或加工雜質。化學純度可以根據本領域已知之方法來確定，例如，高效液相層析法(HPLC)、LC-MS(液相層析法-質譜法)、核磁共振(NMR)光譜法、或紅外光譜法。熟悉該項技術者將容易地理解這些方法，以及如何採用這些另外的(或替代性)方法來確定化學純度。

如本文所用，術語「種子」可以用作名詞以描述具有式(I)的結晶化合物的一種或多種晶體。術語「種子」還可以用作動詞以描述以下行為：將所述具有式(I)的結晶化合物的一種或多種晶體引入環境(包括但不限於例如溶液、混合物、懸浮液、或分散體)中，從而導致形成更多具有式(I)之結晶化合物的晶體或引入的具有式(I)之結晶化合物的晶體的生長。

術語本發明之化合物的「治療有效量」是指將引起受試者的生物或醫學應答(例如，酶或蛋白活性的減小或抑制，或減輕症狀、緩解病症、減慢或延遲疾病進展或預防疾病等)的本發明之化合物的量。在一個非限制性實施方案中，術語「治療有效量」是指本發明之化合物的如下量，當投與於受試者時該量有效地(1)至少部分緩解、抑制、預防和/或改善(i)藉由BTK介導的、或(ii)與BTK活性相關的、或(iii)以BTK的活性(正常或異常)為特徵的病症、或障礙或疾病：或(2)降低或抑制BTK的活性；或(3)減少或抑制BTK的表現。在另一個非限制性實施方案中，術語「治療有效量」是指本發明化合物的如下量，該量當被投與至細胞、或組織、或非細胞生物材料、或介質時有效地至少部分降低或抑制BTK活性；或部分地或完全地降低或抑制BTK的表現。

如本文所用，術語「受試者」是指動物。較佳地，該動物係哺乳動物。受試者指例如靈長類動物(例如人)、牛、綿羊、山羊、馬、狗、貓、兔、大鼠、小鼠、魚、鳥等。在較佳的實施方案中，該受試者是人。

如本文所用，如果受試者將在生物學上、在醫學上或在生活品質上從治療中獲益，則該受試者是「需要」這種治療的或「對其有需要的」。

如本文所用，除非本文中另有指示或與上下文明顯相矛盾，術語「一個/種(a/an)」、「該(the)」以及在本發明之上下文中使用的類似術語(特別是在請求項的上下文中)應被解釋為涵蓋單數和複數二者。

本文所述之所有方法均能夠以任何合適順序進行，除非本文中另有指示或者與上下文明顯相矛盾。本文提供的任何和所有實例或示例性語言(例如「如」)的使用僅旨在更好地說明本發明，而不對另外要求保護的本發明範圍做出限制。

如本文所用，術語「抑制(inhibit、inhibition或inhibiting)」是指減少或抑制給定的病症、症狀或障礙、或疾病，或在生物活性或過程的基線活性方面的顯著降低。

如本文所用，術語任何疾病或障礙的「治療(treat、treating或treatment)」在一個實施方案中，是指改善疾病或障礙(即，減慢或阻止或減少疾病或其至少一種臨床症狀的發展)。在另一個實施方案中，「治療(treat、treating或treatment)」是指改善或緩解至少一種身體參數、包括不能被患者辨別的那些。在又另一個實施方案中，「治療(treat、treating或treatment)」是指在身體上(例如，可辨別的症狀的穩定化)、在生理上(例如，身體參數的穩定化)或二者調節疾病或障礙。在一個實施方案中，「治療(treat或treating)」是指延遲疾病或障礙的進展。

如本文所用，術語任何疾病或障礙的「預防(prevent、preventing或prevention)」是指疾病或障礙的預防性治療；或延遲疾病或障礙的發作。

術語「包含」涵蓋「包括」以及「由......組成」；例如，包含X的組成物可以僅由X組成，或者可以包括另外的，例如X和Y。

如本文所用，術語「組合」是指一種劑量單位形式的固定組合，或組合投與，其中具有式(I)之化合物的結晶形狀和組合配偶體(partner)(即免疫治療劑)可以在同一時間獨立地投與或在時間間隔內分開地投與，特別是在這些時間間隔允許組合配偶體顯示協作，例如協同效應的情況下。單個組分可以包裝在一個套組中或分開包裝。可在投與之前將一種或兩種組分(例如粉末或液體)重構或稀釋至所需劑量。

如本文所用，術語「共同投與」或「組合投與」等意指涵蓋向有需要的單個受試者(例如患者)投與所選擇的組合配偶體，並且旨在包括其中藥劑不一定藉由相同的投與途徑投與或同時投與的治療方案。

如本文所用，術語「藥物組合」和「組合產物」可互換地使用，並且是指在一個劑量單位形式中的固定組合或用於組合投與的非固定組合或套組，其中兩種或更多種治療劑可以在同一時間獨立地投與或在時間間隔內分開地投與，特別是在這些時間間隔允許組合配偶體顯示協作，例如協同效應的情況下。術語「固定組合」意指具有式(I)之化合物的結晶形狀和組合配偶體(即免疫治療劑)，以單一實體或劑量的形式同時地投與至患者。術語「非固定組合」意指具有式(I)之化合物的結晶形狀和組合配偶體(即免疫治療劑)，作為分開的實體同時地、並行地或順序地投與至患者(沒有特定的時間限制)，其中這種投與在患者體內提供治療有效水平的兩種化合物。後者也適用於雞尾酒療法，例如三種或更多種治療劑的投與。在較佳的實施方案中，藥物組合係非固定組合。

術語「組合療法」是指投與兩種或更多種治療劑以治療如本揭露中描述的BTK相關疾病。這種投與涵蓋以基本上同時的方式共同投與這些治療劑，如以具有固定比率的活性成分的單一膠囊投與。可替代地，這種投與涵蓋以對於每種活性成分的多個或分開的容器(例如，片劑、膠囊、粉末和液體)共同投與。可以在投與之前將粉末和/或液體重構或稀釋至所需劑量。此外，這種投與也涵蓋在大致相同的時間或在不同的時間以依序方式使用每種類型的治療劑。在任何一種情況下，治療方案將在治療本文所述之病症或障礙方面提供藥物組合的有益作用。

結晶形狀：

本揭露關於N-(3-(6-胺基-5-(2-(N-甲基丙烯醯胺基)乙氧基)嘧啶-4-基)-5-氟-2-甲基苯基)-4-環丙基-2-氟苯甲醯胺(具有式(I)之化合物)之無水結晶形狀，本文對其進行了描述和表徵。

在一個實施方案中，本揭露提供N-(3-(6-胺基-5-(2-(N-甲基丙烯醯胺基)乙氧基)嘧啶-4-基)-5-氟-2-甲基苯基)-4-環丙基-2-氟苯甲醯胺的結晶形狀(A型)，其具有如下X-射線粉末繞射(XRPD)圖，該繞射圖包含在約25℃的溫度下測量，就°2θ而言，在23.9±0.2 °2θ處的代表性峰。在另一個實施方案中，XRPD圖進一步包含選自15.6±0.2 °2θ、18.3±0.2 °2θ和23.4±0.2 °2θ的一個或多個另外的代表性峰。在前述實施方案的一個方面，XRPD圖進一步包含在約25℃的溫度下測量，選自7.8±0.2 °2θ、13.6±0.2 °2θ、19.2±0.2 °2θ、19.9±0.2 °2θ和29.6±0.2 °2θ的一個或多個另外的代表性峰。在前述實施方案的一個方面，具有式(I)之化合物的結晶形狀A的XRPD圖可以進一步包含在約25℃的溫度下測量，選自9.2±0.2 °2θ、12.0±0.2 °2θ、17.8±0.2 °2θ、18.7±0.2 °2θ、 19.2±0.2 °2θ、19.9±0.2 °2θ、25.2±0.2 °2θ和29.6±0.2 °2θ的一個、兩個、三個、或四個代表性峰。因此，具有式(I)之化合物的結晶形狀A的XRPD圖可以包含在約25℃的溫度下測量，選自7.8±0.2 °2θ、9.2±0.2 °2θ、12.0±0.2 °2θ、13.6±0.2 °2θ、15.6±0.2 °2θ、16.0±0.2 °2θ、17.8±0.2 °2θ、18.3±0.2 °2θ、18.7±0.2 °2θ、19.2±0.2 °2θ、19.9±0.2 °2θ、22.1±0.2 °2θ、23.4±0.2 °2θ、23.9±0.2 °2θ、24.8±0.2 °2θ、25.2±0.2 °2θ、25.5±0.2 °2θ、27.2±0.2 °2θ和29.6±0.2 °2θ的一個或多個代表性峰。結晶形狀A的XRPD圖可以包含選自揭露於表1中的並且在約25℃的溫度下測量的峰的一個或多個(例如兩個、三個、四個、五個或六個)代表性峰。

在以上實施方案的另一個方面，具有式(I)之化合物的結晶形狀A的特徵在於如下x-射線粉末繞射圖，該繞射圖包含在約25℃的溫度下測量，選自以下群組的四個或更多個2θ值(CuKα λ=1.54184Å)，該組由以下組成：7.8±0.2 °2θ、9.2±0.2 °2θ、12.0±0.2 °2θ、13.6±0.2 °2θ、15.6±0.2 °2θ、16.0±0.2 °2θ、17.8±0.2 °2θ、18.3±0.2 °2θ、18.7±0.2 °2θ、19.2±0.2 °2θ、19.9±0.2 °2θ、22.1±0.2 °2θ、23.4±0.2 °2θ、23.9±0.2 °2θ、24.8±0.2 °2θ、25.2±0.2 °2θ、25.5±0.2 °2θ、27.2±0.2 °2θ和29.6±0.2 °2θ。在以上實施方案的另一個方面，具有式(I)之化合物的結晶形狀A的特徵在於如下x-射線粉末繞射圖，該繞射圖包含在約25℃的溫度下測量，選自以下群組的五個或更多個2θ值(CuKα λ=1.54184Å)，該組由以下組成：7.8±0.2 °2θ、9.2±0.2 °2θ、12.0±0.2 °2θ、13.6±0.2 °2θ、15.6±0.2 °2θ、16.0±0.2 °2θ、17.8±0.2 °2θ、18.3±0.2 °2θ、18.7±0.2 °2θ、19.2±0.2 °2θ、19.9±0.2 °2θ、22.1±0.2 °2θ、23.4±0.2 °2θ、23.9±0.2 °2θ、24.8±0.2 °2θ、25.2±0.2 °2θ、25.5±0.2 °2θ、27.2±0.2 °2θ和29.6±0.2 °2θ。

在以上實施方案的又另一個方面，具有式(I)之化合物的結晶形狀A具有基本上如圖1所示的XRPD圖。

N-(3-(6-胺基-5-(2-(N-甲基丙烯醯胺基)乙氧基)嘧啶-4-基)-5-氟-2-甲基苯基)-4-環丙基-2-氟苯甲醯胺之結晶形狀A可為熱表徵的。在一個實施方案中，藉由差示掃描量熱法(DSC)以10℃/min的加熱速率測量，具有式(I)之化合物之結晶形狀A具有如下熱分佈曲線(thermal profile)，該曲線包含在約194℃(對應於熔化)開始的單吸熱峰。

在另一個實施方案中，具有式(I)之化合物的結晶形狀A具有基本上如圖2所示的DSC熱分析圖。應理解，水合形式取決於儀器參數可產生不同的熱分析圖(就峰的形狀和輪廓而言)，因此，當在兩個不同的儀器上生成數據時，相同的材料可具有看起來基本上彼此不同的熱分析圖。

在另一個實施方案中，具有式(I)之化合物的結晶形狀A具有與圖3所示基本上相同的熱重量分析(TGA)圖。在40℃-200℃的範圍內，TGA重量損失為約0.3%。熱分解發生在240℃。

在又另一個實施方案中，結晶形狀A係基本上純的。

在又另一個實施方案中，結晶形狀A係基本上化學純的。

在又另一個實施方案中，結晶形狀A係基本上相純的。

在一個實施方案中，本發明關於製備化合物N-(3-(6-胺基-5-(2-(N-甲基丙烯醯胺基)乙氧基)嘧啶-4-基)-5-氟-2-甲基苯基)-4-環丙基-2-氟苯甲醯胺的結晶形狀A之方法，該方法包括以下步驟：

在另一個實施方案中，本發明關於製備化合物N-(3-(6-胺基-5-(2-(N-甲基丙烯醯胺基)乙氧基)嘧啶-4-基)-5-氟-2-甲基苯基)-4-環丙基-2-氟苯甲醯胺之結晶形狀A之方法，該方法包括以下步驟：

(a)將N-(3-(6-胺基-5-(2-(甲基胺基)乙氧基)嘧啶-4-基)-5-氟-2-甲基苯基)-4-環丙基-2-氟苯甲醯胺和丙烯酸酐在非氯化溶劑中反應，視需要地在鹼存在下反應；

(b)添加水以淬滅反應形成水相和有機相；

(c)分離有機相；

(d)用酸溶液洗滌有機相；以及

(e)分離呈固體的結晶形狀A(例如藉由抗溶劑結晶、冷卻結晶、蒸餾程序或溶劑的蒸發)。

在前述兩個實施方案的一個方面，本方法的步驟(a)在約20℃至約65℃的溫度下進行。較佳地，步驟(a)在約40℃至約65℃的溫度下進行，最較佳地，在約50℃的溫度下進行。

在前述三個實施方案的又另一方面，該方法的步驟(a)在選自乙酸乙酯和乙酸異丙酯，較佳地乙酸乙酯的非氯化溶劑中進行。

在前述四個實施方案的又另一方面，步驟(a)在無機鹼，較佳地碳酸鹽鹼，更較佳地碳酸鈉的存在下進行。

在前述五個實施方案的另一方面，該方法進一步包括步驟(b)之後但在步驟(c)之前的步驟，該步驟由以下組成：攪拌和加熱反應混合物至約50℃到約65℃的溫度，並在步驟(c)之前冷卻至室溫。此另外的步驟可以用於更有效地去除丙烯酸副產物。

在前述六個實施方案的另一方面，步驟(d)中使用的酸溶液具有約1的pH。例如，酸溶液係硫酸溶液(例如0.05M)。用酸溶液清洗有機相，以便從反應混合物中去除以下副產物：

在前述七個實施方案的又另一方面，藉由抗溶劑結晶將A型分離為固體。抗溶劑係其中具有式(I)之化合物具有低溶解度(例如溶解度小於0.5mg/mL，較佳地小於0.25mg/mL)的溶劑。用於在該方法中使用的抗溶劑的非限制性實例為庚烷、己烷、三級丁基甲基醚、甲苯或乙腈。

在前述七個實施方案的又一較佳的方面，藉由蒸餾過程將A型分離為固體。

本發明還提供了用於製備N-(3-(6-胺基-5-(2-(N-甲基丙烯醯胺基)乙氧基)嘧啶-4-基)-5-氟-2-甲基苯基)-4-環丙基-2-氟苯甲醯胺的A型之方法，該方法包括以下步驟：

(a)將N-(3-(6-胺基-5-(2-(N-甲基丙烯醯胺基)乙氧基)嘧啶-4-基)-5-氟-2-甲基苯基)-4-環丙基-2-氟苯甲醯胺的結晶形狀B或N-(3-(6-胺基-5-(2-(N-甲基丙烯醯胺基)乙氧基)嘧啶-4-基)-5-氟-2-甲基苯基)-4-環丙基-2-氟苯甲醯胺的結晶形狀C、或B型和C型的混合物懸浮於非氯化溶劑中；以及

(b)並且分離呈固體的A型(例如藉由抗溶劑結晶、冷卻結晶、蒸餾程序或溶劑的蒸發)。

(b)使懸浮液在室溫下平衡至少2週，或使懸浮液在50℃下平衡至少1週；以及

(c)分離呈固體的A型(例如藉由抗溶劑結晶、冷卻結晶、蒸餾程序或溶劑的蒸發)。

在前述兩個實施方案的一個方面，非氯化溶劑選自1,4-二

、醇、丙酮、乙腈、四氫呋喃、水、吡啶、硝基甲烷、苯甲醚、乙酸烷基酯。

在前述三個實施方案的又另一個方面，取決於非氯化溶劑，可以溶解結晶形狀B或結晶形狀C或其混合物。在這種情況下，分離呈固體的A型可以關於抗溶劑結晶、冷卻結晶、蒸餾程序或溶劑的蒸發。在其他方面，B型、C型或其混合物可保持懸浮，在此情況下，藉由過濾分離A型。

本發明進一步提供了N-(3-(6-胺基-5-(2-(N-甲基丙烯醯胺基)乙氧基)嘧啶-4-基)-5-氟-2-甲基苯基)-4-環丙基-2-氟苯甲醯胺的結晶形狀(B型)，其具有如下X-射線粉末繞射(XRPD)圖，該繞射圖包含在約25℃的溫度下測量，就°2θ而言，在20.9±0.2 °2θ處的代表性峰。在另一個實施方案中，XRPD圖進一步包含在約25℃的溫度下測量，選自6.7±0.2 °2θ、11.1±0.2 °2θ、17.9±0.2 °2θ、20.2±0.2 °2θ、20.9±0.2 °2θ和24.0±0.2 °2θ的一個或多個另外的代表性峰。在前述實施方案的一個方面，結晶形狀B的XRPD圖可以進一步包含在約25℃的溫度下測量，選自5.9±0.2 °2θ、13.0±0.2 °2θ、14.8±0.2 °2θ、19.0±0.2 °2θ和22.6±0.2 °2θ的一個、兩個、三個或四個代表性峰。

因此，結晶形狀B的XRPD圖可以包含選自5.9±0.2 °2θ、6.7±0.2 °2θ、7.8±0.2 °2θ、8.3±0.2 °2θ、11.1±0.2 °2θ、12.1±0.2 °2θ、12.6±0.2 °2θ、13.0±0.2 °2θ、13.3±0.2 °2θ、14.8±0.2 °2θ、15.8±0.2 °2θ、16.4±0.2 °2θ、17.6 ±0.2 °2θ、19.5±0.2 °2θ、20.2±0.2 °2θ、20.6±0.2 °2θ、20.9±0.2 °2θ、21.6±0.2 °2θ、22.3±0.2 °2θ、23.3±0.2 °2θ、24.0±0.2 °2θ、24.9±0.2 °2θ和25.3±0.2 °2θ的一個或多個(例如兩個、三個、四個、五個或六個)代表性峰。結晶形狀B的XRPD圖可以包含選自揭露於表2中峰的以及在約25℃的溫度下測量的選自揭露於表2中的峰的一個或多個(例如兩個、三個、四個、五個或六個)代表性峰。

在另一個實施方案中，所述B型特徵在於如下x-射線粉末繞射圖，該繞射圖包含在約25℃的溫度下測量，選自以下群組的四個或更多個2θ值(CuKα λ=1.54184Å)，該組由以下組成：5.9±0.2 °2θ、6.7±0.2 °2θ、7.8±0.2 °2θ、8.3±0.2 °2θ、11.1±0.2 °2θ、12.1±0.2 °2θ、12.6±0.2 °2θ、13.0±0.2 °2θ、13.3±0.2 °2θ、14.8±0.2 °2θ、15.8±0.2 °2θ、16.4±0.2 °2θ、17.6±0.2 °2θ、19.5±0.2 °2θ、20.2±0.2 °2θ、20.6±0.2 °2θ、20.9±0.2 °2θ、21.6±0.2 °2θ、22.3±0.2 °2θ、23.3±0.2 °2θ、24.0±0.2 °2θ、24.9±0.2 °2θ和25.3±0.2 °2θ。

在另一個實施方案中，所述B型特徵在於如下x-射線粉末繞射圖，該繞射圖包含在約25℃的溫度下測量，選自以下群組的五個或更多個2θ值(CuKα λ=1.54184Å)，該組由以下組成：5.9±0.2 °2θ、6.7±0.2 °2θ、7.8±0.2 °2θ、8.3±0.2 °2θ、11.1±0.2 °2θ、12.1±0.2 °2θ、12.6±0.2 °2θ、13.0±0.2 °2θ、 13.3±0.2 °2θ、14.8±0.2 °2θ、15.8±0.2 °2θ、16.4±0.2 °2θ、17.6±0.2 °2θ、19.5±0.2 °2θ、20.2±0.2 °2θ、20.6±0.2 °2θ、20.9±0.2 °2θ、21.6±0.2 °2θ、22.3±0.2 °2θ、23.3±0.2 °2θ、24.0±0.2 °2θ、24.9±0.2 °2θ和25.3±0.2 °2θ。

在又另一個實施方案中，具有式(I)之化合物的結晶形狀B具有基本上如圖4所示的XRPD圖。

N-(3-(6-胺基-5-(2-(N-甲基丙烯醯胺基)乙氧基)嘧啶-4-基)-5-氟-2-甲基苯基)-4-環丙基-2-氟苯甲醯胺的結晶形狀B可為熱表徵的。在一個實施方案中，具有式(I)之化合物的結晶形狀B具有藉由DSC以10℃/min的加熱速率測量的差示熱重量曲線，該曲線包含在約170℃開始的吸熱峰(對應於變型B的熔化)和在約175℃開始的放熱峰(對應於重結晶為變型A)以及在約194℃開始的吸熱峰(對應於變型A的熔化)。

在另一個實施方案中，具有式(I)之化合物的結晶形狀B具有基本上如圖5所示的DSC熱分析圖。應理解，水合形式取決於儀器參數可產生不同的熱分析圖(就峰的形狀和輪廓而言)，因此，當在兩個不同的儀器上生成數據時，相同的材料可具有看起來基本上彼此不同的熱分析圖。

在另一個實施方案中，具有式(I)之化合物的結晶形狀B具有與圖6所示基本上相同的熱重量分析(TGA)圖。在40℃-160℃的範圍內，TGA重量損失為約0.2%。熱分解發生在超過240℃。

在又另一個實施方案中，結晶形狀B係基本上純的。

在又另一個實施方案中，結晶形狀B係基本上化學純的。

在又另一個實施方案中，結晶形狀B係基本上相純的。

在一個實施方案中，本發明關於製備化合物N-(3-(6-胺基-5-(2-(N-甲基丙烯醯胺基)乙氧基)嘧啶-4-基)-5-氟-2-甲基苯基)-4-環丙基-2-氟苯甲醯胺的結晶形狀B之方法，所述方法包括以下步驟：

(a)在約40℃的溫度下，在二氯甲烷中的懸浮A型約3天；

(b)使懸浮液在室溫下平衡約5天；以及

(c)分離呈固體的B型(例如藉由過濾)。

在又另一個實施方案中，本發明關於製備化合物N-(3-(6-胺基-5-(2-(N-甲基丙烯醯胺基)乙氧基)嘧啶-4-基)-5-氟-2-甲基苯基)-4-環丙基-2-氟苯甲醯胺的結晶形狀B之方法，所述方法包括以下步驟：

a)在包含按體積計至少50%二氯甲烷的溶劑混合物中懸浮變型A；

b)使懸浮液在約50℃的溫度下平衡約2週；

c)將懸浮液冷卻至室溫；以及

d)從懸浮液中分離固體(例如藉由過濾)。

在以上實施方案的一個方面，溶劑混合物係MeOH/二氯甲烷50：50(v/v)。

本發明進一步提供了N-(3-(6-胺基-5-(2-(N-甲基丙烯醯胺基)乙氧基)嘧啶-4-基)-5-氟-2-甲基苯基)-4-環丙基-2-氟苯甲醯胺的結晶形狀(C型)，其具有如下X-射線粉末繞射(XRPD)圖，該繞射圖包含在約25℃的溫度下測量，就°2θ而言，在5.9±0.2 °2θ處的代表性峰。在另一個實施方案中，XRPD圖進一步包含在約25℃的溫度下測量，選自11.9±0.2 °2θ、17.0±0.2 °2θ和19.3±0.2 °2θ的一個或多個另外的代表性峰。在前述實施方案的一個方面，結晶形狀C的XRPD圖可以進一步包含在約25℃的溫度下測量，選自12.5±0.2 °2θ、15.3±0.2 °2θ、18.0±0.2 °2θ、21.0±0.2 °2θ、21.2±0.2 °2θ、23.4±0.2 °2θ和23.7±0.2 °2θ的一個、兩個、三個或四個代表性峰。

因此，結晶形狀C的XRPD圖可以包含選自5.9±0.2 °2θ、11.9±0.2 °2θ、12.0±0.2 °2θ、12.5±0.2 °2θ、12.9±0.2 °2θ、14.4±0.2 °2θ、14.6±0.2 °2θ、15.3±0.2 °2θ、17.0±0.2 °2θ、18.0±0.2 °2θ、19.0±0.2 °2θ、19.2±0.2 °2θ、19.9 ±0.2 °2θ、20.2±0.2 °2θ、20.8±0.2 °2θ、21.0±0.2 °2θ、21.2±0.2 °2θ、22.8±0.2 °2θ、23.4±0.2 °2θ、23.7±0.2 °2θ、25.3±0.2 °2θ、26.1±0.2 °2θ和26.9±0.2 °2θ的一個或多個(例如兩個、三個、四個、五個或六個)代表性峰。結晶形狀C的XRPD圖可以包含選自揭露於表3中峰的以及在約25℃的溫度下測量的選自揭露於表3中的峰的一個或多個(例如兩個、三個、四個、五個或六個)代表性峰。

在另一個實施方案中，所述C型特徵在於如下x-射線粉末繞射圖，該繞射圖包含在約25℃的溫度下測量，選自以下群組的四個或更多個2θ值(CuKα λ=1.54184Å)，該組由以下組成：5.9±0.2 °2θ、11.9±0.2 °2θ、12.0±0.2 °2θ、12.5±0.2 °2θ、12.9±0.2 °2θ、14.4±0.2 °2θ、14.6±0.2 °2θ、15.3±0.2 °2θ、17.0±0.2 °2θ、18.0±0.2 °2θ、19.0±0.2 °2θ、19.2±0.2 °2θ、19.9±0.2 °2θ、20.2±0.2 °2θ、20.8±0.2 °2θ、21.0±0.2 °2θ、21.2±0.2 °2θ、22.8±0.2 °2θ、23.4±0.2 °2θ、23.7±0.2 °2θ、25.3±0.2 °2θ、26.1±0.2 °2θ和26.9±0.2 °2θ。

在另一個實施方案中，所述C型特徵在於如下x-射線粉末繞射圖，該繞射圖包含在約25℃的溫度下測量，選自以下群組的五個或更多個2θ值(CuKα λ=1.54184Å)，該組由以下組成：5.9±0.2 °2θ、11.9±0.2 °2θ、12.0±0.2 °2θ、12.5±0.2 °2θ、12.9±0.2 °2θ、14.4±0.2 °2θ、14.6±0.2 °2θ、15.3±0.2 °2θ、17.0±0.2 °2θ、18.0±0.2 °2θ、19.0±0.2 °2θ、19.2±0.2 °2θ、19.9±0.2 °2θ、20.2±0.2 °2θ、20.8±0.2 °2θ、21.0±0.2 °2θ、21.2±0.2 °2θ、22.8±0.2 °2θ、23.4±0.2 °2θ、23.7±0.2 °2θ、25.3±0.2 °2θ、26.1±0.2 °2θ和26.9±0.2 °2θ。

在又另一個實施方案中，具有式(I)之化合物的結晶形狀C具有基本上如圖7所示的XRPD圖。

N-(3-(6-胺基-5-(2-(N-甲基丙烯醯胺基)乙氧基)嘧啶-4-基)-5-氟-2-甲基苯基)-4-環丙基-2-氟苯甲醯胺的結晶形狀C可為熱表徵的。在一個實施方案中，具有式(I)之化合物的結晶形狀C具有藉由DSC以10℃/min的加熱速率測量的差示熱重量曲線，該曲線包含在90℃和120℃之間的小的放熱峰(對應於從變型C至變型B的固體/固體轉變)、在約171℃開始的吸熱峰(對應於變型B的熔化)和在約175℃開始的放熱峰(對應於重結晶為變型A)以及在約195℃開始的吸熱峰(對應於變型A的熔化)。

在另一個實施方案中，具有式(I)之化合物的結晶形狀C具有基本上如圖8所示的DSC熱分析圖。應理解，水合形式取決於儀器參數可產生不同的熱分析圖(就峰的形狀和輪廓而言)，因此，當在兩個不同的儀器上生成數據時，相同的材料可具有看起來基本上彼此不同的熱分析圖。

在另一個實施方案中，結晶形狀C具有與圖9所示基本上相同的熱重量分析(TGA)圖。在40℃-150℃的範圍內，TGA重量損失為約0.01%。熱分解發生在超過240℃。

在又另一個實施方案中，結晶形狀C係基本上純的。

在又另一個實施方案中，結晶形狀C係化學上相純的。

在又另一個實施方案中，結晶形狀C係基本上相純的。

在一個實施方案中，本發明關於製備化合物N-(3-(6-胺基-5-(2-(N-甲基丙烯醯胺基)乙氧基)嘧啶-4-基)-5-氟-2-甲基苯基)-4-環丙基-2-氟苯甲醯胺的結晶形狀C之方法，所述方法包括以下步驟：

a)在約40℃的溫度下，在二氯甲烷中懸浮變型A約3天；

b)使懸浮液冷卻至室溫；

c)分離呈固體的C型(例如藉由過濾)。

在另一個實施方案中，本發明關於製備化合物N-(3-(6-胺基-5-(2-(N-甲基丙烯醯胺基)乙氧基)嘧啶-4-基)-5-氟-2-甲基苯基)-4-環丙基-2-氟苯甲醯胺的結晶形狀C之方法，所述方法包括以下步驟：

a)在包含至少50%二氯甲烷的溶劑混合物中懸浮變型A；

b)使懸浮液在室溫下平衡約4週；

c)分離呈固體的C型(例如藉由過濾)。

在另一個實施方案中，本發明關於藥物組成物，該藥物組成物包含治療有效量之N-(3-(6-胺基-5-(2-(N-甲基丙烯醯胺基)乙氧基)嘧啶-4-基)-5-氟-2-甲基苯基)-4-環丙基-2-氟苯甲醯胺的結晶形狀(A型、B型或其組合)，以及至少一種藥學上可接受的載體、稀釋劑或賦形劑。在具體實施方案中，本發明關於藥物組成物，該藥物組成物包含結晶形狀A，以及一種或多種藥學上可接受的載體、稀釋劑或賦形劑。在又另一個方面，本發明關於藥物組成物，該藥物組成物包含基本上相純形式的結晶形狀A。在又另一個方面，本發明關於藥物組成物，該藥物組成物包含基本上相純形式的結晶形狀B。在又另一個實施方案中，本發明關於藥物配製物，該藥物配製物包含結晶形狀A並且進一步包含至少一種其他固態形式的N-(3-(6-胺基-5-(2-(N-甲基丙烯醯胺基)乙氧基)嘧啶-4-基)-5-氟-2-甲基苯基)-4-環丙基-2-氟苯甲醯胺。在本實施方案的一個方面，其他固態形式係結晶形狀B。在又另一個實施方案中，其他固態形式係無定形形式的N-(3-(6-胺基-5-(2-(N-甲基丙烯醯胺基)乙氧基)嘧啶-4-基)-5-氟-2-甲基苯基)-4-環丙基-2-氟苯甲醯胺，

在其他實施方案中，本發明關於組合，具體地是藥物組合，該組合包含治療有效量之N-(3-(6-胺基-5-(2-(N-甲基丙烯醯胺基)乙氧基)嘧啶-4-基)-5-氟-2-甲基苯基)-4-環丙基-2-氟苯甲醯胺的結晶形狀(A型、B型或其組合)，以及一種或多種治療劑。

在具體實施方案中，本發明關於藥物組合，該藥物組合包含結晶形狀A，以及一種或多種治療劑。在又另一個方面，本發明關於藥物組合，該藥物組合包含基本上相純形式的結晶形狀A以及一種或多種治療劑。在又另一個方面，本發明關於藥物組合，該藥物組合包含基本上相純形式的結晶形狀B以及一種或多種治療劑。在又另一個實施方案中，本發明關於藥物組合，該藥物組合包含結晶形狀A並且進一步包含至少一種其他固態形式的N-(3-(6-胺基-5-(2-(N-甲基丙烯醯胺基)乙氧基)嘧啶-4-基)-5-氟-2-甲基苯基)-4-環丙基-2-氟苯甲醯胺。在本實施方案的一個方面，其他固態形式係結晶形狀B。在又另一個實施方案中，其他固態形式係無定形形式的N-(3-(6-胺基-5-(2-(N-甲基丙烯醯胺基)乙氧基)嘧啶-4-基)-5-氟-2-甲基苯基)-4-環丙基-2-氟苯甲醯胺。

在另一個實施方案中，本發明提供如本文所述之藥物組合，其中該治療劑獨立地選自下組：免疫抑制劑或免疫調節劑或者其他抗炎劑(例如用於治療或預防同種異體移植物或異種移植物的急性或慢性排斥或者炎症和自體免疫疾病)或者化療劑(例如惡性細胞抗增殖劑)。例如，具有式(I)之化合物的結晶形狀可以與如下組合使用：鈣調神經磷酸酶抑制劑，例如環孢素A或FK506；mTOR抑制劑，例如雷帕黴素、40-O-(2-羥乙基)-雷帕黴素、CCI779、ABT578、AP23573、AP23464、AP23675、AP23841、TAFA-93、拜耳莫司(biolimus)-7或拜耳莫司-9；具有免疫抑制特性的子囊黴素，例如ABT-281、ASM981等；皮質類固醇；環磷醯胺；咪唑硫嘌呤(azathioprene)；胺甲喋呤；來氟米特；咪唑立賓；麥考酚酸或鹽；嗎替麥考酚酯；15-去氧精胍菌素或其免疫抑制同系物、類似物或衍生物；PKC抑制劑，例如如揭露於WO 02/38561或WO 03/82859中，例如實例56或70的化合物；JAK3激酶抑制劑，例如N-苄基-3,4-二羥基-苄叉-氰乙醯胺α-氰基-(3,4-二羥基)-]N-苄基肉桂醯胺(酪胺酸磷酸化抑制劑AG490)、靈菌紅素25-C(PNU156804)、[4-(4'-羥基苯基)-胺基-6,7-二甲氧基喹唑啉](WHI-P131)、[4-(3'-溴-4'-羥苯基)-胺基-6,7-二甲氧基喹唑啉](WHI-P154)、[4-(3',5'-二溴-4'-羥苯基)-胺基-6,7-二甲氧基喹唑啉]WHI-P97、KRX-211、3-{(3R,4R)-4-甲基-3-[甲基-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-胺基]-哌啶-1-基}-3-側氧基-丙腈、呈游離形式或呈藥學上可接受的鹽形式，例如單檸檬酸鹽(也稱為CP-690,550)、或如揭露於WO 04/052359或WO 05/066156中的化合物；鞘胺醇-1-磷酸鹽受體調節劑如FTY720(芬戈莫德)、或揭露於WO 2005/000833中的化合物；免疫抑制單株抗體，例如白血球受體的單株抗體，例如MHC、CD2、CD3、CD4、CD7、CD8、CD25、CD28、CD40、CD45、CD52、CD58、CD80、CD86或其配位基；其他免疫調節化合物，例如重組結合分子，該重組結合分子具有CTLA4的細胞外結構域的至少一部分或其突變體，例如CTLA4中與非CTLA4蛋白質序列例如CTLA4Ig(例如指定為ATCC 68629)或其突變體接合的至少細胞外部分或其突變體，例如LEA29Y；黏附分子抑制劑，例如LFA-1拮抗劑、ICAM-1或-3拮抗劑、VCAM-4拮抗劑或VLA-4拮抗劑；或化療劑、例如紫杉醇(paclitaxel)、吉西他濱(gemcitabine)、順鉑(cisplatinum)、多柔比星(doxorubicin)或5-氟尿嘧啶；或抗感染劑。具有式(I)之化合物進一步的組合配偶體可以選自：PI3K抑制劑(例如泛或α、β、γ、δ選擇型)、TNF抑制劑、IL1β抑制劑、IL17抑制劑以及IL6或IL受體的抑制劑。

在一個實施方案中，本發明關於在有需要的受試者中治療典型地藉由抑制BTK而改善的疾病或障礙之方法，該方法包括：向有需要的受試者單獨投與或與一種或多種治療劑組合投與治療有效量之N-(3-(6-胺基-5-(2-(N-甲基丙烯醯胺基)乙氧基)嘧啶-4-基)-5-氟-2-甲基苯基)-4-環丙基-2-氟苯甲醯胺的結晶形狀(A型、B型或其組合，較佳地A型)。

在另一個實施方案中，本發明關於在有需要的受試者中治療典型地藉由抑制BTK而改善的疾病或障礙(例如炎症和自體免疫疾病以及肺和呼吸道炎症)之方法，該方法包括向所述受試者單獨投與或與一種或多種治療劑組合投與本文所述之藥物組成物。

在另一個實施方案中，本發明關於在有需要的受試者中治療典型地藉由抑制BTK而改善的疾病或障礙(例如炎症和自體免疫疾病以及肺和呼吸道炎症)之方法，該方法包括向所述受試者投與如本文所述之藥物組合。

在一個實施方案中，本發明關於N-(3-(6-胺基-5-(2-(N-甲基丙烯醯胺基)乙氧基)嘧啶-4-基)-5-氟-2-甲基苯基)-4-環丙基-2-氟苯甲醯胺的結晶形狀(A型、B型或其組合，或較佳地A型)之用途，單獨或與一種或多種治療劑組合，用於治療典型地藉由抑制BTK而改善的疾病或障礙(例如炎症和自體免疫疾病以及肺和呼吸道炎症)。

在又另一個實施方案中，本發明關於N-(3-(6-胺基-5-(2-(N-甲基丙烯醯胺基)乙氧基)嘧啶-4-基)-5-氟-2-甲基苯基)-4-環丙基-2-氟苯甲醯胺的結晶形狀(A型、B型或其組合，或較佳地A型)，用於在治療典型地藉由抑制BTK而改善的疾病或障礙(例如炎症和自體免疫疾病以及肺和呼吸道炎症)中使用。

在又另一個實施方案中，本發明關於N-(3-(6-胺基-5-(2-(N-甲基丙烯醯胺基)乙氧基)嘧啶-4-基)-5-氟-2-甲基苯基)-4-環丙基-2-氟苯甲醯胺的結晶形狀(A型、B型或其組合，或較佳地A型)和一種或多種治療劑的組合，用於在治療典型地藉由抑制BTK而改善的疾病或障礙中使用。

在一個實施方案中，本發明關於如本文所述之治療之方法、用途、用於使用的化合物、或用於使用的組合，其中典型地藉由抑制BTK而改善的疾病或障礙選自炎症和自體免疫疾病以及肺和呼吸道炎症。更特別地，典型地藉由抑制BTK而改善的疾病或障礙選自自體免疫疾病、炎症疾病、過敏性疾病、氣道疾病，如氣喘和慢性阻塞性肺病(COPD)、移植排斥；其中抗體產生、抗原呈遞、細胞介質產生或淋巴器官發生為異常或不期望的疾病；包括類風濕性關節炎、全身型幼年型特發性關節炎(SOJIA)、痛風、尋常型天疱瘡、特發性血小板減少症性紫癜、全身性紅斑狼瘡、多發性硬化症、重症肌無力、乾燥綜合症、自體免疫性溶血性貧血、抗嗜中性白血球細胞質抗體(ANCA)相關血管炎、冷球蛋白血症、栓塞性血小板減少性紫癜病、慢性蕁麻疹(慢性自發性蕁麻疹、誘導性蕁麻疹)、慢性過敏(特應性皮炎、接觸性皮炎、過敏性鼻炎)、動脈粥樣硬化、1型糖尿病、2型糖尿病、炎症性腸病、潰瘍性結腸炎、克隆氏症、胰臟炎、腎小球腎炎、古巴士德氏症候群、橋本氏甲狀腺炎、葛瑞夫茲氏病、抗體介導的移植排斥(AMR)、移植物抗宿主疾病、B細胞介導的超急性、急性和慢性移植排斥；血栓栓塞障礙、心肌梗塞、心絞痛、中風、缺血性障礙、肺栓塞；造血起源的癌症，包括但不限於多發性骨髓瘤；白血病；急性骨髓性白血病；慢性骨髓性白血病；淋巴細胞白血病；骨髓性白血病；非何杰金氏淋巴瘤；淋巴瘤；真性紅血球增多症；原發性血小板增多症；髓樣化生性骨髓纖維化；和華氏(Waldenstroem)疾病。較佳地，典型地藉由抑制BTK而改善的疾病或障礙選自類風濕性關節炎；慢性蕁麻疹，較佳地慢性自發性蕁麻疹；乾燥綜合症、多發性硬化症或氣喘。

已經發現本文描述的結晶形狀A具有有利的特性。

具有式(I)之化合物的A型係最穩定的形式。當暴露在高水平的% RH和暴露於長期的應力條件時，A型係物理穩定的。A型懸浮在非氯化溶劑(例如除二氯甲烷和氯仿以外的溶劑)中也穩定。

如果是本發明之A型，由於其非吸濕性，不管周圍大氣的相對濕度如何，都保留物理化學特性，這有助於更容易和更可靠的製造方法以及更容易地存儲含有所述A型的藥物產品。此外，結晶形狀A即使當經受惡劣的溫度和/或濕度應力條件，或當在各種溶劑中經長時間漿化時，仍保留其晶體結構。

發現氯仿和二氯甲烷溶劑導致變型B和/或變型C的形成。

變型C係一種亞穩態形式，因為變型C在室溫下或藉由在50℃下加熱轉化為變型B。

變型B在高達170℃係穩定的，但變型B超過170℃轉化為變型A。

藥物組成物、劑量和投與

在一個實施方案中，本文所述之N-(3-(6-胺基-5-(2-(N-甲基丙烯醯胺基)乙氧基)嘧啶-4-基)-5-氟-2-甲基苯基)-4-環丙基-2-氟苯甲醯胺的結晶形狀可以單獨使用或者它們可以被配製成藥物組成物，該藥物組成物還含有至少一種藥學上可接受的賦形劑，並且通常含有至少兩種或更多種藥學上可接受的賦形劑。本文揭露了一些適合的賦形劑。在不脫離本申請的目的和範圍的情況下，可以使用本領域已知的其他賦形劑。

在一些實施方案中，本發明利用藥物組成物，該藥物組成物包含本發明之化合物和藥學上可接受的賦形劑。

如本文所用，術語「藥學上可接受的賦形劑」包括任何及所有溶劑、載體、稀釋劑、分散介質、包衣、表面活性劑、抗氧化劑、防腐劑(例如，抗細菌劑、抗真菌劑、抗氧化劑)、等滲劑、吸收延遲劑、鹽、藥物穩定劑、黏合劑、添加劑、膨脹劑、崩散劑、潤滑劑、甜味劑、調味劑、染料及類似物及其組合，如熟悉該項技術者將已知的(參見，例如，Remington's Pharmaceutical Sciences[雷明頓藥物科學]，第18版，Mack出版公司(Mack Printing Company),1990，第1289-1329頁)。應理解，除非常規賦形劑與活性成分不相容，否則本申請考慮在任何治療或藥物組成物中使用任何常規賦形劑。

可以將藥物組成物配製成用於特定的投與途徑，如口服投與、腸胃外投與和直腸投與等。此外，本發明之藥物組成物可以固體形式(包括但不限於膠囊、片劑、丸劑、顆粒、粉末或栓劑)、或以液體形式(包括但不限於溶液、懸浮液或乳液)製成。藥物組成物可以經受常規醫藥操作(如滅菌)和/或可以含有常規惰性稀釋劑、潤滑劑、載體或緩衝劑以及輔助劑(如溶劑、防腐劑、穩定劑、潤濕劑、乳化劑以及膨脹劑等)。

典型地，該等藥物組成物係包含活性成分連同至少一種賦形劑的片劑或膠囊，該至少一種賦形劑如：

a)稀釋劑，例如，乳糖、右旋糖、蔗糖、甘露醇、山梨醇、纖維素和/或甘胺酸；

b)潤滑劑，例如，二氧化矽、滑石、硬酯酸、其鎂鹽或鈣鹽和/或聚乙二醇；就片劑而言還包含

c)黏合劑，例如，矽酸鎂鋁、澱粉糊、明膠、黃蓍膠、甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉和/或聚乙烯吡咯啶酮；如果希望的話；

d)載體，如含有共溶劑化材料的水性媒介物，如captisol、PEG、甘油、環糊精等；

e)崩散劑，例如，澱粉、瓊脂、海藻酸或其鈉鹽、或泡騰混合物；和/或

f)吸附劑、著色劑、調味劑以及甜味劑。

片劑可以根據本領域已知之方法進行薄膜包衣或腸溶包衣。

較佳地，將化合物或組成物製備成用於經口投與，例如像片劑或膠囊，並且視需要地將其以適合於儲存和/或分配單位劑量的藥物產品的多劑量形式包裝。適合的包裝的實例包括但不限於經氣密密封的箔、單位劑量容器(例如，小瓶)、泡罩包裝、以及條形包裝。

片劑可含有與適用於製造片劑的非毒性藥學上可接受的賦形劑混合的活性成分。這些賦形劑係，例如，惰性稀釋劑，如碳酸鈣、碳酸鈉、乳糖、磷酸鈣或磷酸鈉；製粒劑及崩散劑，例如，玉米澱粉或海藻酸；黏合劑，例如，澱粉、明膠或阿拉伯膠；以及潤滑劑，例如硬脂酸鎂、硬脂酸或滑石粉。該等片劑係未包衣的，或者藉由已知技術進行包衣以延遲在胃腸道中的崩解和吸收，從而在較長的時間段內提供持久的作用。例如，可以採用時間延遲材料，如甘油單硬脂酸酯或甘油二硬脂酸酯。用於口服用途的配製物可以呈現為硬明膠膠囊，其中活性成分係與惰性固體稀釋劑(例如，碳酸鈣、磷酸鈣或高嶺土)混合，或呈現為軟明膠膠囊，其中活性成分係與水或油介質(例如，花生油、液體石蠟或橄欖油)混合。

本發明進一步提供包含作為活性成分的本發明化合物之無水藥物組成物及劑型，因為水可以促進某些化合物的降解。

本發明之無水藥物組成物及劑型可以使用無水或低含水量成分及低水分或低濕度條件進行製備。無水藥物組成物可以經製備及儲存使得保持其無水性質。因此，較佳使用已知阻止暴露於水的材料來包裝無水組成物，使得它們可以被包括在適合的配製套組中。合適的包裝的實例包括但不限於經氣密密封的箔、塑膠、單位劑量容器(例如，小瓶)、泡罩包裝、以及條形包裝。

本發明進一步提供包含減小作為活性成分的本發明化合物分解的速率的一種或多種藥劑的藥物組成物及劑型。此類藥劑(本文中稱為「穩定劑」)包括但不限於抗氧化劑(如抗壞血酸)、pH緩衝劑、或鹽緩衝劑等。

對於約50-70kg的受試者，本發明之藥物組成物或組合可以處於單位劑量為約1-1000mg的一種或多種活性成分，或約1-500mg或約1-250mg或約1-150mg或約0.5-100mg或約10-50mg的活性成分。較佳地，本發明之藥物組成物或組合可以處於單位劑量為約10mg、約25mg或約50mg。化合物、藥物組成物、或其組合的治療有效劑量或量取決於該受試者的物種、體重、年齡和所治療的個體病症、障礙或疾病或其嚴重程度。具有普通技能的醫師、臨床醫生或獸醫可以容易地確定預防、治療、或抑制該障礙或疾病的進展所必需的每種活性成分的有效量。

使用有利的哺乳動物(例如，小鼠、大鼠、狗、猴)或其分離的器官、組織和製品在體外和體內測試中證明上述劑量特性。本發明之化合物可以溶液的形式(例如，較佳地水性溶液)體外應用，及腸內、腸胃外、有利地靜脈內，例如，作為懸浮液或在水性溶液中體內應用。體外劑量可以在約10^-3莫耳濃度與10^-9莫耳濃度之間的範圍內。取決於投與途徑，體內治療有效量可以在約0.1-500mg/kg之間，或約1-100mg/kg之間的範圍內。較佳地，體內治療有效量每日在約10mg至約200mg，例如每日約10mg、約20mg、約25mg、約35mg、約50mg、約100mg或約200mg的範圍內。較佳地，體內治療有效量選自約10mg、約35mg、約50mg或約100mg，每日一次。還較佳地，體內治療有效量選自約10mg、約25mg、約50mg或約100mg，每日兩次。

在其他實施方案中，提供了一種藥物組成物，該藥物組成物包含根據本文上文實施方案所述之至少一種結晶形狀(例如A型、B型或其混合物，較佳地A型)；以及至少一種藥學上可接受的載體。

因此，在本揭露的實施方案中，N-(3-(6-胺基-5-(2-(N-甲基丙烯醯胺基)乙氧基)嘧啶-4-基)-5-氟-2-甲基苯基)-4-環丙基-2-氟苯甲醯胺之結晶形狀(A型或B型，較佳地A型)以基本上相純形式提供。該呈基本上相純的形式的N-(3-(6-胺基-5-(2-(N-甲基丙烯醯胺基)乙氧基)嘧啶-4-基)-5-氟-2-甲基苯基)-4-環丙基-2-氟苯甲醯胺之結晶形狀(A型或B型)可以用於製備藥物組成物，該藥物組成物可以進一步包含一種或多種藥學上可接受的賦形劑。

組合：

本發明之具有式(I)之化合物的結晶形狀(例如A型或B型或其混合物，較佳地A型)可以與一種或多種治療劑同時投與或在該治療劑之前或之後投與。本發明之結晶形狀可以藉由與其他藥劑相同或不同的投與途徑分開投與，或在相同的藥物組成物中一起投與。

具有式(I)之化合物的結晶形狀可以作為單獨的活性成分投與或者與例如作為其輔助劑的其他藥物(例如免疫抑制或免疫調節劑)或其他抗炎劑(例如用於治療或預防同種異體移植物或異種移植物的急性或慢性排斥或者炎症和自體免疫疾病))或者化療劑(例如惡性細胞抗增殖劑)聯合投與。例如，具有式(I)之化合物可以與如下組合使用：鈣調神經磷酸酶抑制劑，例如環孢素A或FK 506；mTOR抑制劑，例如雷帕黴素、40-O-(2-羥乙基)-雷帕黴素、CCI779、ABT578、AP23573、AP23464、AP23675、AP23841、TAFA-93、拜耳莫司(biolimus)-7或拜耳莫司-9；具有免疫抑制特性的子囊黴素，例如ABT-281、ASM981等；皮質類固醇；環磷醯胺；咪唑硫嘌呤(azathioprene)；胺甲喋呤；來氟米特；咪唑立賓；麥考酚酸或鹽；嗎替麥考酚酯；15-去氧精胍菌素或其免疫抑制同系物、類似物或衍生物；PKC抑制劑，例如如揭露於WO 02/38561或WO 03/82859中，例如實例56或70的化合物；JAK3激酶抑制劑，例如N-苄基-3,4-二羥基-苄叉-氰乙醯胺α-氰基-(3,4-二羥基)-]N-苄基肉桂醯胺(酪胺酸磷酸化抑制劑AG 490)、靈菌紅素25-C(PNU156804)、[4-(4'-羥基苯基)-胺基-6,7-二甲氧基喹唑啉](WHI-P131)、[4-(3'-溴-4'-羥苯基)-胺基-6,7-二甲氧基喹唑啉](WHI-P154)、[4-(3',5'-二溴-4'-羥苯基)-胺基-6,7-二甲氧基喹唑啉]WHI-P97、KRX-211、3-{(3R,4R)-4-甲基-3-[甲基-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-胺基]-哌啶-1-基}-3-側氧基-丙腈、呈游離形式或呈藥學上可接受的鹽形式，例如單檸檬酸鹽(也稱為CP-690,550)、或如揭露於WO 04/052359或WO 05/066156中的化合物；鞘胺醇-1-磷酸鹽受體調節劑如FTY720(芬戈莫德)、或揭露於WO 2005/000833中的化合物；免疫抑制單株抗體，例如白血球受體的單株抗體，例如MHC、CD2、CD3、CD4、CD7、CD8、CD25、CD28、CD40、CD45、CD52、CD58、CD80、CD86或其配位基；其他免疫調節化合物，例如重組結合分子，該重組結合分子具有CTLA4的細胞外結構域的至少一部分或其突變體，例如 CTLA4中與非CTLA4蛋白質序列例如CTLA4Ig(例如指定為ATCC 68629)或其突變體接合的至少細胞外部分或其突變體，例如LEA29Y；黏附分子抑制劑，例如LFA-1拮抗劑、ICAM-1或-3拮抗劑、VCAM-4拮抗劑或VLA-4拮抗劑；或化療劑、例如紫杉醇、吉西他濱、順鉑、多柔比星或5-氟尿嘧啶；或抗感染劑。具有式(I)之化合物進一步的組合配偶體可以選自：PI3K抑制劑(例如泛或α、β、γ、δ選擇型)、TNF抑制劑、IL1β抑制劑、IL17抑制劑以及IL6或IL受體的抑制劑。

治療套組

在一個實施方案中，本發明提供了套組，該套組包含兩種或更多種單獨藥物組成物，這些藥物組成物中的至少一種含有具有式(I)之化合物的結晶形狀(A型、B型或其混合物，較佳地A型)。在一個實施方案中，該套組包含用於分開保留所述組成物的裝置，如容器、分開的瓶子、或分開的箔包。這種套組的實例係泡罩包裝，如典型地用於包裝片劑、膠囊劑等。

本發明之套組可以用於投與不同劑型(例如，口服和腸胃外)，用於以不同劑量間隔投與分開的組成物，或用於相對彼此滴定分開的組成物。為了有助於依從性，本發明之套組典型地包含投與說明書。

在本發明之組合療法中，具有式(I)之化合物的結晶形狀(即A型、B型或其混合物，較佳地A型)和其他治療劑可為由相同或不同的製造商製造和/或配製的。而且，具有式(I)之化合物的結晶形狀和其他治療劑可以(i)在將組合產品發放給醫師之前(例如當套組包含具有式(I)之化合物的結晶形狀和其他治療劑時)；(ii)藉由醫師自己(或在醫師的指導下)在臨投與前；(iii)由患者自己，例如在依次投與具有式(I)之化合物的結晶形狀和其他治療劑期間被一起帶入組合療法中。

因此，本發明提供了如本文描述的結晶形狀(即A型、B型或其混合物，較佳地A型)，用於治療藉由抑制BTK而改善的疾病(例如自體免疫疾病、抗炎疾病、呼吸道疾病)之用途，其中製備藥物用於與另一種治療劑一起投與。本發明還提供了治療劑用於治療藉由抑制BTK而改善的疾病(例如自體免疫疾病、抗炎疾病、呼吸道疾病)之用途，其中與具有式(I)之化合物的結晶形狀一起投與藥物。

本發明還提供了具有式(I)之化合物的結晶形狀(即A型、B型或其混合物，較佳地A型)，用於在治療藉由BTK抑制而改善的疾病之方法中使用，其中製備具有式(I)之化合物的結晶形狀，用於與另一種治療劑一起投與。本發明還提供了另一種免疫治療劑，用於在治療藉由抑制BTK而改善的疾病之方法中使用，其中製備其他治療劑，用於與具有式(I)之化合物的結晶形狀一起投與。本發明還提供了具有式(I)之化合物的結晶形狀，用於在治療藉由抑制BTK而改善的疾病之方法中使用，其中與另一種治療劑一起投與具有式(I)之化合物的結晶形狀。本發明還提供了另一種治療劑，用於在治療藉由抑制BTK而改善的疾病之方法中使用，其中與具有式(I)之化合物的結晶形狀一起投與其他治療劑。

本發明還提供了具有式(I)之化合物的結晶形狀之用途，用於治療藉由抑制BTK而改善的疾病(例如自體免疫疾病、抗炎疾病、呼吸道疾病)，其中該患者先前(例如24小時內)已經用另一種治療劑進行治療。本發明還提供了另一種治療劑用於治療藉由抑制BTK而改善的疾病(例如自體免疫疾病、抗炎疾病、呼吸道疾病)之用途，其中該等患者先前(例如24小時內)已經用具有式(I)之化合物的結晶形狀進行治療。

N-(3-(6-胺基-5-(2-(N-甲基丙烯醯胺基)乙氧基)嘧啶-4-基)-5-氟-2-甲基苯基)-4-環丙基-2-氟苯甲醯胺之結晶形狀的製備：

結晶形狀可以藉由多種方法製備，包括例如從適合的溶劑中結晶或再結晶、昇華、從熔體中生長、從另一相固態轉化、從超臨界流體中結晶、以及噴射噴霧。從溶劑或溶劑混合物中結晶或再結晶結晶形狀的技術包括，例如，蒸發溶劑、降低溶劑或溶劑混合物的溫度、晶體接種分子和/或鹽的過飽和溶劑混合物、冷凍乾燥溶劑混合物、以及向溶劑混合物中添加抗溶劑(反萃溶劑)。以下詳細列出了製備本文描述的結晶形狀的示例性方法。

藥物的晶體(包括多晶型物)，製備方法以及藥物晶體的表徵揭露於Solid-State Chemistry of Drugs，[藥物的固態化學]S.R.Byrn,R.R.Pfeiffer，和J.G.Stowell，第2版，SSCI，西拉法葉城，印第安那州(1999)中。

對於使用溶劑的結晶技術，一種或多種溶劑的選擇典型地取決於一個或多個因素，如化合物的溶解度、結晶技術、以及溶劑的蒸氣壓。可以使用溶劑的組合，例如，可以將化合物溶解在第一溶劑中以提供溶液，然後添加抗溶劑以降低化合物在溶液中的溶解度並提供晶體的形成。抗溶劑係在其中化合物具有低溶解度的溶劑。

在一種製備晶體之方法中，將化合物在適合的溶劑中懸浮和/或攪拌以提供漿料，可將該漿料加熱以促進溶解。如本文所用，術語「漿料(slurry)」意指化合物的飽和溶液，其還可以含有另外量的化合物，以在給定溫度下提供化合物和溶劑的不均勻的混合物。這也可以稱為懸浮液。

可以將晶種添加到任何結晶混合物中以促進結晶。接種可用於控制特定多晶型物的生長或控制結晶產物的粒度分佈。因此，所需種子量的計算取決於可獲得的種子的尺寸以及平均產物顆粒的所希望的尺寸，如例如在「Programmed Cooling of Batch Crystallizers[分批結晶器的程式化冷卻]」,J.W.Mullin和J.Nyvlt,Chemical Engineering Science[化學工程科學]，1971,26,369-377中描述的。通常，需要小尺寸的種子來有效地控制批次中晶體的生長。小尺寸的種子可以藉由篩分、研磨或微粉化大晶體，或者藉由使溶液微結晶來產生。應注意，晶體的研磨或微粉化並不導致形成所希望的晶型的結晶性的任何變化(即，變為無定形或另一種多晶型物)。

可以在真空下過濾冷卻的結晶混合物，並且可以用適合的溶劑(如冷的再結晶溶劑)洗滌分離的固體，並在氮氣吹掃下乾燥分離的固體以提供所希望的結晶形狀。分離的固體可以藉由適合的光譜或分析技術來分析，如固態核磁共振、差示掃描量熱法、x-射線粉末繞射等，以確保形成產物的較佳結晶形狀。所得結晶形狀典型地以基於最初在結晶程序中使用的化合物的重量大於約70重量%的分離產率、較佳大於90重量%的分離產率的量產生。如果需要，可以將產物共研磨或通過網篩以使產物破碎(delump)。

可替代地，結晶形狀可以直接從用於製備N-(3-(6-胺基-5-(2-(N-甲基丙烯醯胺基)乙氧基)嘧啶-4-基)-5-氟-2-甲基苯基)-4-環丙基-2-氟苯甲醯胺之最終方法的反應介質來製備。這可以例如藉由在最終方法步驟中使用溶劑或溶劑的混合物來實現，從該溶劑或溶劑的混合物中可以結晶N-(3-(6-胺基-5-(2-(N-甲基丙烯醯胺基)乙氧基)嘧啶-4-基)-5-氟-2-甲基苯基)-4-環丙基-2-氟苯甲醯胺。此外，結晶形狀可藉由蒸餾或溶劑添加技術獲得。

除以下簡要討論之方法之外，應理解，多種分析方法可用於表徵本文描述的任何材料。

以下非限制性實例說明本揭露。

實例

實例1：無水結晶形狀A的製備

將N-(3-(6-胺基-5-(2-(甲基胺基)乙氧基)嘧啶-4-基)-5-氟-2-甲基苯基)-4-環丙基-2-氟苯甲醯胺(Int-10，如揭露於WO 2015/079417中)和碳酸鈉懸浮於乙酸乙酯中並加熱到50℃。將丙烯酸酐在乙酸乙酯中的溶液(20% w/w)添加至懸浮液。將反應混合物在50℃下攪拌約30min。添加水後，將反應混合物在65℃下攪拌約30min。

隨後，在60℃下分離各相並去除水相。用0.05M硫酸洗滌有機相並在60℃下去除水相。之後，用水洗滌有機相並在60℃下去除水相。將最終有機相藉由低顆粒過濾(low in particles filtration)處理。在內部溫度60℃下，在減壓下進行蒸餾以去除部分溶劑混合物，同時添加乙酸乙酯以保持溶劑水平大約恒定。從而降低水含量。(視需要地，向溶液中添加乙酸乙酯中的A型種子懸浮液)。將懸浮液攪拌至少15min。然後在內部溫度60℃下在減壓下進一步蒸餾，以去除部分溶劑混合物，同時添加乙酸乙酯以保持溶劑水平大約恒定。

在60℃下將懸浮液攪拌30min，在200min內冷卻到30℃並在30℃下攪拌30min。在內部溫度30℃下，在減壓下進行最終蒸餾，同時添加乙酸乙酯以保持溶劑水平大約恒定。在30℃下攪拌120min後，在300min內將懸浮液冷卻至0℃並在0℃下攪拌其至少240。藉由離心分離產物並用乙酸乙酯洗滌濾餅兩次。在40℃下，將分離的濕產物在乾燥箱中在託盤上在真空下乾燥。獲得結晶形狀A。藉由HR-XRPD、LCMS、TGA和DSC表徵變型A。

實例2：無水結晶形狀C的製備

在50℃下，將變型A(實例1)懸浮在二氯甲烷中3天。之後，將懸浮液在布氏過濾器上過濾。藉由過濾回收固體並室溫下在真空(200mbar)下乾燥過夜以得到變型C。將變型C儲存在-20℃下以防止進一步轉化。

實例3：無水結晶形狀B的製備

將變型C(實例2)在室溫下放置並藉由HR-XRPD監測其轉化為變型B，並且轉化在5天後完成。

藉由HR-XRPD、LCMS、TGA和DSC表徵變型B和變型C。

實例4：高解析度粉末X-射線繞射

將固體在研缽中用研杵精細研磨。用化合物填充8mm硼玻璃毛細管(0.3mm直徑)並小心地放置在繞射儀中。

在296K，在配備有LynxEye固態檢測器的Bruker D8 Advance系統上收集HR-XRPD圖。用於收集數據的輻射係藉由鍺晶體單色化的CuKα1(λ=1.54056Å)。在4-50° 2θ範圍內收集變型A的繞射數據，並在3-41.5° 2θ範圍內收集變型B和C的繞射數據。

[表1]：無水結晶形狀A的X-射線粉末繞射數據

[表2]：無水結晶形狀B的X-射線粉末繞射數據

[表3]：無水結晶形狀C的X-射線粉末繞射數據

實例5：差示掃描量熱法(DSC)

熔化特性獲得自DSC熱分析圖，用熱通量DSC822e儀器(梅特勒-托萊多股份有限公司(Mettler-Toledo GmbH)，瑞士)記錄。用一小塊銦對DSC822e的溫度和焓進行了校準(熔點156.6℃；△H=28.45J/g)。將樣本密封在標準的40μl鋁盤中，用針刺孔或氣密性密封，並在DSC中以2℃/min、5℃/min、10℃/min或20℃/min的加熱速率從-20℃加熱至300℃。在測量期間，使用流速為50ml/min的乾燥N₂氣體吹掃DSC設備。

用相同的設備進行循環DSC。將樣本密封在標準的40μl鋁盤中，用針刺孔，在DSC中從20℃加熱到195℃，從195℃冷卻到-20℃，並再從-20℃加熱到300℃。加熱和冷卻速率為10℃/min。

用這種方法測得的樣本溫度的準確度在約±1℃內，並且可以在約±5%的相對誤差內對熔化熱進行測量。

以不同的加熱速率，在敞口和封閉盤中，在-20℃到300℃之間，對變型A、B和C進行了DSC測量。

圖2、圖5和圖8分別報告了在敞口盤中記錄的變型A、B和C的DSC跡線。DSC跡線中觀察到的放熱/吸熱事件的起始溫度分別在表4、表5和表6中報告。

在兩組DSC測量中，藉由增加加熱速率以及事件的擴大，觀察到熱事件向更高溫度的總體轉移。

變型A的DSC曲線顯示，敞口和封閉盤的起始熔化溫度分別在193-195°範圍內。在變型B的DSC測量中，170℃-180℃之間的吸熱/放熱事件可能與變型B的熔化和重結晶為A有關。

在變型C的DSC跡線中，170℃到180℃之間的吸熱/熱事件的存在證實了藉由加熱變型C轉化為變型B。

[表4]：以2、5、10和20℃/min加熱速率，在敞口盤中對變型A進行的DSC測量中確定的吸熱事件的起始溫度和焓值。

[表5]：以2、5、10和20℃/min加熱速率，在敞口盤中對變型B進行的DSC測量中確定的吸熱和放熱事件的起始溫度和焓值。

[表6]：以2、5、10和20℃/min加熱速率，在敞口盤中對變型C進行的DSC測量中確定的吸熱和放熱事件的起始溫度和焓值

實例6：熱重量分析(TGA)：

藉由TGA/SDTA(單差示熱分析)和TGMS(熱重量分析與質譜聯用)確定了由於晶體中溶劑或水損失導致的質量損失。在TGA/DSC 3+ STARe系統(梅特勒-托萊多股份有限公司，瑞士)中的加熱過程中監測樣本重量，得出重量相對於溫度曲線。用銦和鋁樣本對TGA/DSC 3+進行了溫度校準。將樣本(約2mg)稱重至100μL鋁坩堝中並密封。將密封件用針刺孔，並且將坩堝在TGA中以10℃/min的加熱速率從25℃加熱到300℃。使用乾燥N₂氣體吹掃。將來自TGA樣本的氣體藉由Omnistar GSD 301 T2(普發真空股份有限公司(Pfeiffer Vacuum GmbH)，德國)質譜儀進行分析。後者是四極質譜儀，其分析在0-200amu溫度範圍內的質量。按攝氏度(℃)報告溫度，並且按%報告重量損失。

對變型A的TGA/SDTA分析(圖3)顯示，在40℃-200℃範圍內，質量損失為0.3%，指示變型A係無水的。SDTA曲線中190℃左右的吸熱峰可歸因於化合物的熔化。熱降解發生在超過240℃。

圖3.變型A的TGA/SDTA分析(加熱速率為10℃/min)。在40℃-200℃範圍內記錄了0.3%的質量損失。熱分解發生在超過240℃。

對變型B的TGA/STDA分析(圖6)顯示，在40℃-160℃範圍內，質量損失為0.2%。因此，變型B係無水的。SDTA曲線中超過160℃發生的事件歸因於變型B的熔化和重結晶為變型A，然後是變型A的最終熔化。熱降解發生在超過240℃。

圖6.變型B的TGA/SDTA分析(加熱速率為10℃/min)。在40℃-160℃範圍內記錄了0.2%的質量損失。熱分解發生在超過240℃。

對變型C的TGMS分析(圖9)顯示，在40℃-150℃範圍內，質量損失為0.01%，指示變型C係無水結晶相。熱降解發生在超過240℃。

圖9.變型C的TGA/SDTA(20A)和TGMS(20B)分析(加熱速率為10℃/min)。在40℃-150℃範圍內記錄了0.01%的質量損失。熱分解發生在超過240℃。

實例4：物理化學穩定性比較

變型A、B和C經受以下應力條件：

‧‧80℃在封閉小瓶中1個月；

‧‧80℃/75% RH在敞口小瓶中1個月；

‧‧100℃在封閉小瓶中3天；

之後，藉由HR-XRPD、TGMS和HPLC測定分析固體以評估潛在的固體相變、乾燥失重和化學純度。

完成穩定性測試後，藉由HR-XRPD、TGMS和HPLC測定分析所有的固體。物理化學穩定性測試的結果報告於表7中。

HPLC條件

自動採樣器溫度：15℃

柱：沃特世(Waters)Sunfire C18(100 x 4.6mm；3.5μm)。

柱溫：35℃

流動池：10mm路徑

梯度：流動相A：在水中的0.1% TFA

流動相B：在乙腈中的0.1% TFA

流速：1.0ml/min

執行時間：11min

[表7].對變型A、B和C進行的物理化學穩定性測試的結果。

在80℃暴露1個月和100℃暴露3天後，變型C轉化為變型B。變型A和B的XRPD圖未改變。相反，在所有三種測試條件下，變型C轉化為變型B。

TGMS分析沒有顯示任何明顯的水分吸收，因此固體係不吸濕的。

樣本的化學純度不受暴露於高溫和高RH水平3天或1個月的影響，如回收值接近100%所示。

實例5：吸水性研究

變型A的水分吸收

藉由將固體材料在25℃下暴露於80%和92% RH 24小時來評估變型A的水分吸附。之後，藉由HT-XRPD分析固體以評估結晶相中的任何變化，並藉由TGMS確定水吸收。

在暴露於80%和92% RH 24小時後，變型A係物理穩定的。TGMS分析顯示兩個樣本的質量損失為0.2%。因此，變型A可以被認為是非吸濕的。

變型A在25℃和40℃下的水分吸附等溫線

動態蒸汽吸附(DVS)：水分吸附等溫線收集在表面測量系統公司(Surface Measurement Systems)(英國倫敦)的DVS-1系統上。典型的樣本量在5和10mg的固體材料之間。相對濕度曲線為40%→0→95%→0→95%→40%，每步驟增加10% RH水平。重量平衡時間設定為每相對濕度步驟最少保持時間為60分鐘且最多為6小時，且dm/dt為0.002%/min。

在25℃和40℃下對變型A進行了動態蒸汽吸附(DVS)測量，RH曲線為40%→0→95%→0→95%→40%，每步驟增加10% RH。

變型A在25℃和40℃下均未顯示明顯的水蒸氣吸收。在95% RH下，在25℃和40℃下，質量的最高變化分別為0.4%和0.3%。吸附和解吸附循環係可逆的，並且藉由DVS測量沒有獲得水合物形成的指示。DVS測量後回收的固體仍為變型A。

變型B和C的DVS測量

對變型B和C進行的DVS測量提供了與針對變型A所收集的相似的結果。兩種晶相均未顯示明顯的水蒸氣吸收。在95% RH下，兩相的記錄的最大質量增加為0.3%。

DVS測量後，變型B的XRPD圖不變。相反，在變型C的DVS測量後回收的固體係變型B和C的混合物，這可能是由於在25℃下變型C向B的自發轉化。

實例5：溶劑中的穩定性

變型A在溶劑中的穩定性

在23種選擇的溶劑中製備變型A的懸浮液，並使其在室溫(RT)下平衡4週，並在50℃下平衡2週。平衡時間完成後，將固體從液相分離，在環境條件下和真空(5mbar/50℃)下乾燥，並藉由HT-XRPD分析。

當懸浮液溶解時，藉由在真空下蒸發去除溶劑(最初在200mbar/RT下，然後在5mbar/50℃下)。液相也在相同條件下蒸發。藉由HT-XRPD對殘餘固體進行分析。

在室溫和50℃下進行的溶劑平衡實驗的實驗細節和結果可分別見表8和表9。

[表8]：在室溫下對變型A進行4週溶劑平衡實驗之實驗條件及結果。符號(-)指示未回收到固體。符號(l.y.)指示回收的材料量低(產量低)。ML係母液。

[表9].在50℃下對變型A進行2週溶劑平衡實驗之實驗條件及結果。符號(-)指示未回收到固體。符號(l.y.)指示回收的材料量低。

變型B和C在溶劑中的穩定性

在15種選擇的溶劑中製備變型B和C的懸浮液，並使其在室溫下平衡2週，並在50℃下平衡1週。平衡時間完成後，將固體從液相分離，在環境條件下和真空(5mbar/50℃)下乾燥，並藉由HT-XRPD分析。

當懸浮液溶解時，藉由在真空下蒸發去除溶劑(最初200mbar/RT，然後5mbar/50℃)。液相也在相同條件下蒸發。藉由HT-XRPD對殘餘固體進行分析。

在室溫和50℃下對變型B進行的溶劑平衡實驗的實驗細節和結果分別報告於表10和表11中。

在室溫和50℃下對變型C進行的溶劑平衡實驗的實驗細節和結果分別報告於表12和表13中。

[表10].在室溫下對變型B進行2週溶劑平衡實驗之實驗條件及結果。符號(-)指示未回收到固體。符號(l.y.)指示回收的材料量低。符號(l.c.)指示回收的結晶材料不佳。(S_B：溶劑化形式)

[表11].在50℃下對變型B進行1週溶劑平衡實驗之實驗條件及結果。符號(-)指示未回收到固體。符號(l.y.)指示回收的材料量低。

[表12]在室溫下對變型C進行2週溶劑平衡實驗之實驗條件及結果。符號(-)指示未回收到固體。符號(l.y.)指示回收的材料量低。(S_C：溶劑化形式)

[表13].在50℃下對變型C進行1週溶劑平衡實驗之實驗條件及結果。符號(l.y.)指示回收的材料量低。符號(-)指示未回收到固體。

實例6：製粒模擬實驗下的穩定性

將製粒溶劑逐滴添加到多結晶形狀A中，直到固體充分濕潤。在每次添加之間藉由渦旋攪拌懸浮液。將懸浮液在真空下乾燥。分離剩餘固體形式，並藉由XRPD和/或DSC分析結晶度。測試的製粒溶劑為水、乙醇、2-丙醇、丙酮、苯甲醇。未觀察到結晶度變化。

實例7：壓縮下的穩定性

用液壓機(片劑直徑13mm)，將100-300mg的多結晶形狀A在10噸下壓縮5分鐘。然後藉由XRPD和DSC對樣本進行分析，以檢查任何發生的多結晶形狀變化。分析顯示材料沒有變化。

發現具有式(I)之化合物的變型A係最穩定的形式。

當暴露在高水平的% RH和暴露於長期的應力條件時，變型A係物理穩定的。在壓縮和製粒模擬實驗下，變型A係穩定的。除氯化溶劑如氯仿和二氯甲烷外或除含有按體積計超過50%的氯化溶劑(例如二氯甲烷和/或氯仿)的溶劑混合物外，變型A在大多數溶劑中是穩定的。

發現氯化溶劑如氯仿和二氯甲烷溶劑導致變型B和C的形成。變型B和C都是亞穩態形式，因為變型C在室溫下或藉由在50℃下加熱轉化為變型B，並且變型B在超過170℃轉化為變型A。

Claims

化合物N-(3-(6-胺基-5-(2-(N-甲基丙烯醯胺基)乙氧基)嘧啶-4-基)-5-氟-2-甲基苯基)-4-環丙基-2-氟苯甲醯胺之一種結晶形狀，其特徵在於如下x-射線粉末繞射圖，當在約25℃的溫度和1.5405Å的x-射線波長λ下測量時，該繞射圖包含一個或多個代表性峰，就2θ而言，該等峰選自由以下組成之群組：7.8±0.2 °2θ、9.2±0.2 °2θ、12.0±0.2 °2θ、13.6±0.2 °2θ、15.6±0.2 °2θ、16.0±0.2 °2θ、17.8±0.2 °2θ、18.3±0.2 °2θ、18.7±0.2 °2θ、19.2±0.2 °2θ、19.9±0.2 °2θ、22.1±0.2 °2θ、23.4±0.2 °2θ、23.9±0.2 °2θ、24.8±0.2 °2θ、25.2±0.2 °2θ、25.5±0.2 °2θ、27.2±0.2 °2θ和29.6±0.2 °2θ。
如請求項1所述之結晶形狀，該結晶形狀具有與圖1所示的x-射線粉末繞射譜基本上相同的x-射線繞射譜。
如請求項1所述之結晶形狀，其特徵在於藉由差示掃描量熱法(DSC)以10℃/min的加熱速率測量的差示熱重量曲線，該曲線包含在約194℃開始的單吸熱峰。
如請求項1所述之結晶形狀，該結晶形狀具有與圖2所示的圖基本上相同的差示掃描量熱法(DSC)熱分析圖。
如請求項1所述之結晶形狀，該結晶形狀具有大於240℃的分解點以及在40℃-200℃的範圍內約0.3%的乾燥失重，如藉由熱重量分析而確定的。
如請求項1所述之結晶形狀，該結晶形狀具有與圖3所示的圖基本上相同的熱重量分析(TGA)圖。
如請求項1至6中任一項所述之結晶形狀，基本上由A型組成。
如請求項1至6中任一項所述之結晶形狀，其中所述結晶形狀係呈基本上相純形式的A型。
化合物N-(3-(6-胺基-5-(2-(N-甲基丙烯醯胺基)乙氧基)嘧啶-4-基)-5-氟-2-甲基苯基)-4-環丙基-2-氟苯甲醯胺之一種結晶形狀，其特徵在於如下x-射線粉末繞射圖，在約25℃的溫度和1.5405Å的x-射線波長λ下測量，該繞射圖包含一個或多個代表性峰，就2θ而言，該等峰選自由以下組成之群組：5.9±0.2 °2θ、6.7±0.2 °2θ、7.8±0.2 °2θ、8.3±0.2 °2θ、11.1±0.2 °2θ、12.1±0.2 °2θ、12.6±0.2 °2θ、13.0±0.2 °2θ、13.3±0.2 °2θ、14.8±0.2 °2θ、15.8±0.2 °2θ、16.4±0.2 °2θ、17.6±0.2 °2θ、19.5±0.2 °2θ、20.2±0.2 °2θ、20.6±0.2 °2θ、20.9±0.2 °2θ、21.6±0.2 °2θ、22.3±0.2 °2θ、23.3±0.2 °2θ、24.0±0.2 °2θ、24.9±0.2 °2θ和25.3±0.2 °2θ。
如請求項9所述之結晶形狀，該結晶形狀具有與圖4所示的X-射線粉末繞射譜基本上相同的X-射線繞射譜。
如請求項9所述之結晶形狀，其特徵在於藉由差示掃描量熱法以10℃/min的加熱速率測量的差示熱重量曲線，該曲線包含在約170℃開始的吸熱峰(對應於變型B的熔化)、在約175℃開始的放熱峰(對應於重結晶為變型A)以及在約194℃開始的吸熱峰(對應於變型A的熔化)。
如請求項9所述之結晶形狀，該結晶形狀具有與圖5所示的圖基本上相同的差示掃描量熱法(DSC)熱分析圖。
如請求項9所述之結晶形狀，該結晶形狀具有大於240℃的分解點以及在40℃-160℃的範圍內約0.2%的乾燥失重，如藉由熱重量分析而確定的。
如請求項9所述之結晶形狀，該結晶形狀具有與圖6所示的圖基本上相同的熱重量分析(TGA)圖。
如請求項9至14中任一項所述之結晶形狀，基本上由B型組成。
如請求項9至14中任一項所述之結晶形狀，其中所述結晶形狀係呈基本上相純形式的B型。
一種藥物組成物，該藥物組成物包含如請求項1所述之結晶形狀、以及藥學上可接受的載體。
一種藥物組成物，該藥物組成物包含如請求項9所述之結晶形狀、以及藥學上可接受的載體。
如請求項1至16中任一項所述之N-(3-(6-胺基-5-(2-(N-甲基丙烯醯胺基)乙氧基)嘧啶-4-基)-5-氟-2-甲基苯基)-4-環丙基-2-氟苯甲醯胺的基本上相純的結晶形狀用於製備藥物之用途，該藥物用於治療藉由抑制BTK而改善的障礙。
如請求項19所述之用途，其中藉由抑制BTK而改善的障礙選自自體免疫疾病、炎症疾病、過敏性疾病、氣道疾病，如氣喘和慢性阻塞性肺病(COPD)、移植排斥；其中抗體產生、抗原呈遞、細胞介質產生或淋巴器官發生為異常或不期望的疾病；包括類風濕性關節炎、全身型幼年型特發性關節炎(SOJIA)、痛風、尋常型天疱瘡、特發性血小板減少症性紫癜、全身性紅斑狼瘡、多發性硬化症、重症肌無力、乾燥綜合症、自體免疫性溶血性貧血、抗嗜中性白血球細胞質抗體(ANCA)相關血管炎、冷球蛋白血症、栓塞性血小板減少性紫癜病、慢性蕁麻疹(慢性自發性蕁麻疹、誘導性蕁麻疹)、慢性過敏(特應性皮炎、接觸性皮炎、過敏性鼻炎)、動脈粥樣硬化、1型糖尿病、2型糖尿病、炎症性腸病、潰瘍性結腸炎、克隆氏症、胰臟炎、腎小球腎炎、古巴士德氏症候群、橋本氏甲狀腺炎、葛瑞夫茲氏病、抗體介導的移植排斥(AMR)、移植物抗宿主疾病、B細胞介導的超急性、急性和慢性移植排斥；血栓栓塞障礙、心肌梗塞、心絞痛、中風、缺血性障礙、肺栓塞；造血起源的癌症，包括但不限於多發性骨髓瘤；白血病；急性骨髓性白血病；慢性骨髓性白血病；淋巴細胞白血病；骨髓性白血病；非何杰金氏淋巴瘤；淋巴瘤；真性紅血球增多症；原發性血小板增多症；髓樣化生性骨髓纖維化；和華氏(Waldenstroem)疾病；較佳地，典型地藉由抑制BTK而改善的疾病或障礙選自類風濕性關節炎；慢性蕁麻疹，較佳地慢性自發性蕁麻疹；乾燥綜合症、多發性硬化症或氣喘。
一種製備化合物N-(3-(6-胺基-5-(2-(N-甲基丙烯醯胺基)乙氧基)嘧啶-4-基)-5-氟-2-甲基苯基)-4-環丙基-2-氟苯甲醯胺的結晶形狀A之方法，所述方法包括以下步驟：

a)將N-(3-(6-胺基-5-(2-(甲基胺基)乙氧基)嘧啶-4-基)-5-氟-2-甲基苯基)-4-環丙基-2-氟苯甲醯胺和丙烯酸酐在非氯化溶劑中反應，視需要地在無機鹼存在下反應；以及

b)分離呈固體的結晶形狀A(例如藉由抗溶劑結晶、冷卻結晶、蒸餾程序或溶劑的蒸發)。
如請求項21所述之製備結晶形狀A之方法，其中該非氯化溶劑係乙酸乙酯。
如請求項21或22所述之製備結晶形狀A之方法，其中藉由蒸餾分離A型。