TWI324517B - 4-(4-trans-hydroxycyclohexyl)amino-2-phenyl-7h-pyrrolo[2,3d]pyrimidine hydrogen mesylate and its polymorphic forms - Google Patents

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Description

1324517 玖、發明說明: 【發明所屬之技術領域3 本發明涉及新的化合物4-(4-反式-羥基環己基)氨基-2-苯基-7H-吡咯並[2,3d]嘧啶氫甲磺酸鹽,其不同的多晶型物 5 和製備所述化合物的方法。 C先前技術3 4-(4-反式-羥基環己基)氨基-2-苯基-7H-吡咯並[2,3d] 嘧啶公開於W0 99/62518 (53頁的化合物18),並且是選擇性 的腺苷-1受體激動劑,其可用於治療原發性高血壓、充血 10 性心力衰竭和腎衰竭。 對上述化合物的進一步開發過程中發現,WO 99/62518 公開的化合物具有嚴重的缺點,即在胃腸内流體中的溶解 度低。 【發明内容】 15 本發明的目的是提供4-(4-反式-羥基環己基)氨基-2-苯 基-7H-吡咯並[2,3d]嘧啶的鹽,其是結晶態的、均勻的和穩 定的產物,並且具有優異的溶解性能。 根據本發明,通過4-(4-反式-羥基環己基)氨基-2-苯基 -7H-吡咯並[2,3d]嘧啶的氫曱磺酸鹽可實現所述目的。在本 20 申請範圍内,該化合物還被稱為4-(4-反式-羥基環己基)氨基 -2-苯基-7H-吡咯並[2,3d]嘧啶甲磺酸鹽。該化合物具有如下 結構: 6 1324517 甽"0~〇h
Ο Η3^-^-〇Η ο 與樟腦磺酸鹽、單乙烷二磺酸鹽、單羥乙基磺酸鹽、 磷酸鹽和硫酸鹽不同’所述曱磺酸鹽在水中是高度可溶的 。而且4-(4-反式基環己基)氣基-2-笨基比σ各並[2 3d] 5嘧啶曱磺酸鹽在環境條件下似乎是非常穩定的。 在進一步的開發過裎中還發現,結晶態的4_(4·反式_羥 基環己基)氨基-2_苯基-^-"比11各並[2,3d]瘦咬甲績酸鹽存在 兩種多晶型物,進一步被指定為多晶型物α和β。兩種多晶 型物都具有改善的溶解性,儘管α型具有比β型更好的溶解 10性》相對於β型而言,α塑是亞穩態的。β型是目前已知的穩 定的形式。 在實驗室裝置中’通過將曱磺酸的甲醇溶液加入到 4-(4-反式-經基環己基)氨基-2-苯基-7Η-°比u各並 在甲醇中的懸浮液中,然後加入異丙醇,可以得到基本上 15 純的α型。通過將甲續酸的乙醇溶液加入到4-(4-反式-和某 環己基)氨基-2-苯基-711-11比°各並[2,3(1]嘴咬在乙醇中的溶液 中,然後加入水並攪拌,可以得到基本上純的0型。還可以 通過將純的α型的樣品在乙醇和水的混合物中授拌來得到 純的β型。 20 在本發明中,“基本上純的”是指至少90%的純度,優選 至少95%的純度,更優選至少97%的純度,最優選至少99% 7 丄324517 的純度。 本發明的4-(4-反式-羥基環己基)氨基_2_笨基_7H-°比咯 並[2,3d]喷咬甲續酸鹽的多晶型物α由如下理化特性定義: ⑴X-射線粉末衍射(=XRPD)圖在9.〇, 1〇〇, 12.8, 15.9, 5 18山18.8, 19.8, 20.1,21.8, 23.7處有特徵的反射(以2 Θ衍射 角的度數表示)。衍射角是六次獨立測量的平均值(±0.1。) °多晶型物α的完整的XRPD圖示於第1圖。 (Η)以衰減全反射(=ATR)方式記錄的紅外(=IR)譜圖在 大約 3246, 1644, 1455, 1381,1368, 1292, 1117, 1092, 1042, 10 Mkm'1處具有特徵的吸收帶。多晶型物α的完整的IR譜圖 示於第2圖。 (出)用DSC測定的熔點為約248°C(開始溫度)。多晶型 物α的完整的DSC曲線示於第3圖。 本發明的4_(4_反式-羥基環己基)氨基-2-苯基-7Η-»比咯 15 並[2,3d]嘧啶甲磺酸鹽的多晶型物β由如下理化特性定義: (1体-射線粉末衍射(=乂1〇>0)圖在9.3,11.6,12.2,17.6, 18.0, 18.6, 19.3, 20.8, 23.4, 26.5處有特徵的反射(以2 Θ衍射 角的度數表示)。衍射角是四次獨立測量的平均值(± 0.1 〇) 。多晶型物β的完整的XRPD圖示於第4圖。 20 (丨丨)以衰減全反射(=ATR)方式記錄的紅外(=IR)譜圖在 大約3338, 3279, 1602, 1564, 1389, 1219, 1154, 1134, 1034, 732^1^1處具有特徵的吸收帶。多晶型物β的完整的瓜譜圖 示於第5圖。 (iii)用DSC測定的熔點為約220°C (開始溫度)。多晶g物 8 1324517 β的完整的DSC曲線示於第6圖。 4-(4-反式-羥基環己基)氨基-2-苯基-7H-。比咯並[2,3d] 嘧啶已知可用於治療和/或預防原發性高血壓、充血性心力 衰竭和腎衰竭,並且還可以以其氫曱磺酸鹽的形式給藥。 5 其在寬的劑量範圍内都是有效的。在本發明中,術語“治療 有效量”是指能夠減輕特定疾病的不利症狀的量。優選的劑 量範圍為約0.01至約200mg體重/天。在治療成人時,單劑 或多劑形式的約〇」至約l〇〇mg的範圍是特別優選的。但是 ,按照本發明給藥的化合物的具體劑量將取決於病例的具 10 體情況,包括體重、年齡、症狀的嚴重度和病人的個體反 應,並且還取決於給藥途徑。因此,上述劑量範圍不以任 何方式限制本發明的範圍。 4-(4-反式-羥基環己基)氨基-2-苯基-7H-。比咯並[2,3d] 嘧啶甲磺酸鹽可以以不同的方式給藥,例如口服、經皮和/ 15 或腸胃外給藥。在急性心力衰竭的情況下,所述化合物優 選腸胃外給藥。用於口服、經皮和/或腸胃外應用的組合物 可以按照任何本領域已知的製備藥物組成物的方法製備。 這類組合物可以包含選自下組的一種或多種材料:著色劑 、增香劑、甜味劑和防腐劑。口服應用的製劑可以是片劑 20 ,該片劑可以含有與藥學上可接受的賦形劑,例如粘結劑( 例如澱粉、金合歡膠、明膠),潤滑劑(例如硬脂酸、硬脂酸 鎂、滑石),成粒劑和崩解劑(例如玉米澱粉、藻酸)和惰性 稀釋劑(例如磷酸鈣、磷酸鈉、碳酸鈣、碳酸鈉、乳糖)混合 的活性成分。口服應用的製劑還可以是軟膠囊,其中活性 9 成分與水或油類介質如液體石蠟、花生油或橄欖油混合, 或者是硬膠囊,其中活性成分與惰性固體稀釋劑如高嶺土 、碳酸鈣或磷酸鈣混合》 下列實施例僅是為了進一步更詳細地舉例說明本發 5明,因此這些實施例不以任何方式限制本發明的範圍。 C實施方式3 實施例1. 4-(4-反式-羥基環己基)氨基_2_笨基_7H吡咯並[2 3d] 嘧啶曱磺酸鹽的多晶型物α的製備 10 將按照%〇 99/62518中描述的方法製備的 701 g 4-(4- 反式-羥基環己基)氨基-2·笨基-7Η-»比咯並[2,3d]嘧啶懸浮 在4.5 L甲醇中。在攪拌下,將24〇 §甲磺酸在75〇 mL甲醇 中的溶液加入其中,得到澄清的溶液。將該混合物濃縮到 1900 g ’ _在室溫下加入5·5 L異丙醇,並將混合物授拌 15 44小時。將產物過濾,用異丙醇洗蘇四次,每次用0.5L·。 將產物在95 CT ’在真空乾燥烘箱巾㈣4()小時,得到78〇 g標題化合物,為晶體變型α。 實施例2. 4-(4-反式-羥基環己基)氨基_2_苯基_7Η_ β比咯並[2 3d] 20嘧啶甲磺酸鹽的多晶型物α的製備 將2.00 g 4-(4-反式-羥基環己基)氨基_2_苯基_7Η_η比咯 並[2,3d]嘴咬(=6.50毫摩爾)在回流溫度下溶解在7〇〇11丙 酮中。在回流溫度和攪拌下,向其中加入0.62 g甲磺酸(= 6.50毫摩爾)在7ml丙嗣中的溶液。將該反應混合物在回流 10 溫度下攪拌ίο分鐘。然後通過移走加熱套而將該反應混合 物冷卻到室溫。將得到的懸浮液在2 °c攪拌卜】、時。通過過 濾收集產物,用5mL丙酮洗滌兩次,並在50 °c下真空乾燥 24小時。得到2.49 g晶體變型α (= 95 % c/c). 按照類似的程式’還從乙腈和2-丁酮溶劑中得到多晶 型物α。 實施例3. 4-(4-反式-羥基環己基)氨基-2-苯基-7Η- °比咯並[2,3d] 嘧啶甲磺酸鹽的多晶型物万的製備 將2.00g 4-(4-反式-經基壞己基)氣基-2-苯基-7H-°l±i0各 並[2,3d]嘧啶(=6.50毫摩爾)在回流溫度下溶解在45ml丙酮 和5 ml水的混合物中。在回流溫度和攪拌下,向其中加入 0.62 g甲磺酸(=6.50毫摩爾)在5ml丙酮中的溶液。將該反應 混合物在回流溫度下攪拌分鐘。然後通過移走加熱套而 將該反應混合物冷卻到室溫。將得到的懸浮液在室溫下攪 拌45小時。通過過濾收集產物,用5mL丙酮洗滌兩次,並 在5〇DC下真空乾燥24小時《得到2.26g晶體變型β(= 86 %)。 按照類似的程式,還從乙腈/水混合物和2-丁酮/水混合 物中得到多晶型物点。 實施例4. 4-(4_反式-羥基環己基)氨基-2-笨基-7H-吡咯並[2,3d] 嘴啶曱磺酸鹽的多晶型物α重排成其多晶型物冷 在室溫下’將5302 g 4-(4-反式-經基環己基)氨基-2-笨基 -7H--比洛並[2,3d]嘧啶甲磺酸鹽的變型α在2〇l乙醇和5L水中 攪拌5天。過濾產物’並在迴圈空氣乾燥器中在7〇 π下乾燥奶 小時’得到3444 g標題化合物,為晶體變型β。 貫施例5. 分析方法 5 XRPD圖在使用單色CuKct輻射(管電壓為4〇 kV,營電 流為40 mA)的衍射儀上測定。IR譜圖在衰減全反射方式(矽 晶體)的傅立葉變換IR分光計上記錄,光譜解析度為2enrl ’採用氘化的三甘氨酸硫酸酯檢測器。 熔點在DSC儀器上測定,為熔化吸熱的開始溫度’採 10用具有帶孔蓋子的40 ML鋁坩堝。溫度程式:以10 K min-i 速率從25°C加熱至300°C。在60mL/分鐘流速的氮氣氣氛 下。 按照OECD指南,25°C (化學品測試的0ECD指南,N〇 105 (1981年5月12日出版)),採用搖盪燒瓶法進行溶解度測 15 定。 實施例5. 4-(4-反式-羥基環己基)氨基_2_苯基_7H_吡咯並[2,3引 喷咬及其曱續酸鹽的多晶型物a和β的溶解度 4-(4-反式-羥基環己基)氨基_2_苯基_7Η•吡咯並[2 3d] 20嘧啶及其甲磺酸鹽的多晶型物a和β在純水中的溶解度的測 定結果如下: 化合物 溶解度mg/1 基礎化合物 0.0059 多晶型物a 77 多晶型物β 7^5 ~~~ 12 1324517 L圖式簡單說明3 第1圖為4-(4-反式-羥基環己基)氨基-2-苯基-7H- 咯 並[2,3d]嘧啶甲磺酸鹽的多晶型物α的XRPD圖; 第2圖為4-(4-反式-羥基環己基)氨基-2-苯基-7Η- 咯並 5 [2,3d]嘧啶曱磺酸鹽的多晶型物α的IR(ATR)譜圖; 第3圖為4-(4-反式-羥基環己基)氨基-2-苯基-7H- 咯 並[2,3d]嘧啶甲磺酸鹽的多晶型物α的DSC曲線; 第4圖為4-(4-反式-羥基環己基)氨基-2-苯基-7H- 咯 並[2,3d]嘧啶甲磺酸鹽的多晶型物/3的XRPD圖; 10 第5圖為4-(4-反式-羥基環己基)氨基-2-苯基-7H- 咯 並[2,3d]嘧啶甲磺酸鹽的多晶型物;5的IR(ATR)譜圖;以及 第6圖為4-(4-反式-羥基環己基)氨基-2-苯基-7H- 咯 並[2,3d]嘧啶曱磺酸鹽的多晶型物/5的DSC曲線。 【囷式之主要元件代表符號表】 (無) 13

Claims (1)

1324517 第93110973號專利申請案申請專利範圍修正本 99.01.07.
拾、申請專利範圍: 丨”年 /月7曰修(更)J • ( 1. 一種化合物,其為4-(4-反式-羥基環己基)氨基-2-苯基 -7H-°比σ各並[2,3<1]嘴咬氫甲續酸鹽。 2. —種如申請專利範圍第1項中的4-(4-反式-羥基環己基) 5 氨基-2-苯基-7H-吼咯並[2,3d]嘧啶氫甲磺酸鹽之結晶化 合物,其呈多晶型物(α)的形式,其顯示的X-射線粉末衍 射(=XRPD)圖在 9.0,10.0,12.8,15.9,18.1,18.8,19.8, 20_1,21.8, 23.7處有特徵反射(以2 Θ衍射角的度數表示) 10 3. —種如申請專利範圍第1項中的4-(4-反式-羥基環己基) 氨基-2-苯基-7H-吡咯並[2,3 d]嘧啶氫曱磺酸鹽之結晶化 合物,其呈多晶型物(α)的形式,其以衰減全反射(=ATR) 方式記錄的紅外(=IR)譜圖在大約3246,1644,1455, 1381, 1368, 1292, 1117, 1092, 1042, 743cm—1 處具有特徵 15 吸收帶。 4. 一種如申請專利範圍第1項中的4-(4-反式-羥基環己基) 氨基-2-苯基-7H-吡咯並[2,3 d]嘧啶氫甲磺酸鹽之結晶化 合物,其呈多晶型物(α)的形式,其熔點為約248t。 5. —種如申請專利範圍第1項中的4-(4-反式-羥基環己基) 20 氨基-2-苯基-7H-吡咯並[2,3d]嘧啶氫甲磺酸鹽之結晶化 合物,其呈多晶型物(β)的形式,其顯示的X-射線粉末衍 射(=XRPD)圖在 9.3,11.6,12.2,17.6,18.0,18.6,19.3, 20.8, 23.4, 26.5處有特徵反射(以2 Θ衍射角的度數表示) 14 1324517 6. 一種如申請專利範圍第1項中的4♦反式-經基環己基) 減-2-苯基-7H·吡咯並[2,3d]嘧啶氫甲磺酸鹽之結晶化 σ物’其呈多晶型物(β)的形式,其以衰減全反射卜ATR) 方式記錄的紅外(=IR)譜圓在大約3338,3279,1602, 5 丨564, 1389, 1219, 1154, 1134, 1034, 732cm·1 處具有特徵 吸收帶。 7. —種如申請專利範圍第1項中的4_(4_反式_羥基環己基) 氨基-2-苯基-7H-吡咯並[2,3d]嘧啶氫甲磺酸鹽之結晶化 合物,其呈多晶型物(β)的形式,其熔點為約220°C。 10 8·如申請專利範圍第1-7項中任一項之化合物’其供用作為 藥物。 9. 一種藥學組成物,其包含一有效量的申請專利範圍第^? 項中任一項之化合物。 10·如申請專利範圍第9項的藥學組成物,其用於腸胃外應 15 用。 〜 U· 一種如申請專利範圍第1-7項中任一項之化合物在製備 用於治療原發性高血壓、充血性心力衰竭和腎衰蝎的藥 物中的用途。 15
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Families Citing this family (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AR043880A1 (es) 2003-04-22 2005-08-17 Solvay Pharm Gmbh Mesilato acido de 4-(4.trans-hidroxiciclohexil) amino-2-fenil-7h-pirrolo (2,3-d) pirimidina y sus formas polimorfas
WO2007073855A1 (en) * 2005-12-23 2007-07-05 Bayer Healthcare Ag Use of adenosine a1 receptor agonists for the protection of renal cells against toxic effects caused by aminoglycosides during treatment of infectious diseases
TW200808819A (en) * 2006-06-19 2008-02-16 Solvay Pharm Gmbh Use of adenosine A1 antagonists in radiocontrast media induced nephrophaty
CN103694234A (zh) * 2012-09-27 2014-04-02 广东东阳光药业有限公司 二氢嘧啶衍生物的晶型

Family Cites Families (17)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CA1254569A (en) * 1982-08-19 1989-05-23 Ian C. Pattison Sulfonic acid salts of 6-amino-1,5-dihydro-4h- imidazo¬4,5-c|pyridin-4-one
CS249455B1 (en) * 1985-01-24 1987-03-12 Miroslav Protiva N-substituted 2-chloro-7-fluoro-10-piperazino-10,11-dihydrodibenzo(b,f)thiepines and their salts and method of their preparation
JP2815691B2 (ja) * 1990-09-20 1998-10-27 麒麟麦酒株式会社 Krn2391酸付加塩およびその用途
FR2708604B1 (fr) * 1993-07-30 1995-10-20 Sanofi Elf Utilisation de dérivés de benzènesulfonyl-indole pour la préparation de médicaments.
JPH08198876A (ja) * 1995-01-30 1996-08-06 Yoshitomi Pharmaceut Ind Ltd トランス−N−(1H−ピラゾロ〔3,4−b〕ピリジン−4−イル)−4−グアニジノメチルシクロヘキサンカルボキサミド・1メタンスルホン酸塩・1水和物
JPH08337584A (ja) * 1995-04-10 1996-12-24 Dai Ichi Seiyaku Co Ltd 縮合六環式アミノ化合物、これを含有する医薬及びその製法
FR2749846B1 (fr) * 1996-06-17 1998-09-11 Pf Medicament Sel de methanesulfonate d'une arylpiperazine derivee de tryptamine et ses solvates pour usage pharmaceutique
MA24500A1 (fr) * 1997-03-21 1998-10-01 Lg Life Sciences Ltd Derive du sel d'acide carboxylique de naphthyridine .
OA12147A (en) * 1998-06-02 2006-05-05 Osi Pharm Inc PyrroloÄ2,3dÜpyrimidine compositions and their use.
US6878716B1 (en) * 1998-06-02 2005-04-12 Osi Pharmaceuticals, Inc. Compounds specific to adenosine A1 receptor and uses thereof
TWI223598B (en) * 1998-06-22 2004-11-11 Pfizer Ireland Pharmaceuticals An intranasal pharmaceutical composition for the treatment of male erectile dysfunction or female sexual disorders, an intranasal delivery system or device and sildenafil mesylate
ES2269217T3 (es) * 1999-12-02 2007-04-01 Osi Pharmaceuticals, Inc. Compuestos especificos para los receptores a1, a2a y a3 de adenosina y sus usos.
CA2398963C (en) * 2000-03-03 2006-10-24 Pfizer Inc. New salt form and polymorphs
CA2424689A1 (en) * 2000-10-17 2002-04-25 Merck & Co., Inc. Orally active salts with tyrosine kinase activity
US6680324B2 (en) * 2000-12-01 2004-01-20 Osi Pharmaceuticals, Inc. Compounds specific to adenosine A1 receptors and uses thereof
US6673802B2 (en) * 2000-12-01 2004-01-06 Osi Pharmaceuticals, Inc. Compounds specific to adenosine A3 receptor and uses thereof
AR043880A1 (es) 2003-04-22 2005-08-17 Solvay Pharm Gmbh Mesilato acido de 4-(4.trans-hidroxiciclohexil) amino-2-fenil-7h-pirrolo (2,3-d) pirimidina y sus formas polimorfas

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