CN1777606A - 4－(4－反式－羟基环己基)氨基－2－苯基－7H－吡咯并[2,3d]嘧啶氢甲磺酸盐及其多晶型物 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及新型化合物4－(4－反式－羟基环己基)氨基－2－苯基－7H－吡咯并[2，3d]嘧啶氢甲磺酸盐，其多晶型物α和β，和制备所述化合物的方法。

Description

4-(4-反式-羟基环己基)氨基-2-苯基-7H-吡咯并[2，3d] 嘧啶氢甲磺酸盐及其多晶型物
本发明涉及新的化合物4-(4-反式-羟基环己基)氨基-2-苯基-7H-吡咯并[2，3d]嘧啶氢甲磺酸盐，其不同的多晶型物和制备所述化合物的方法。
4-(4-反式-羟基环己基)氨基-2-苯基-7H-吡咯并[2，3d]嘧啶公开于WO 99/62518(53页的化合物18)，并且是选择性的腺苷-1受体激动剂，其可用于治疗原发性高血压、充血性心力衰竭和肾衰竭。
对上述化合物的进一步开发过程中发现，WO 99/62518公开的化合物具有严重的缺点，即在胃肠内流体中的溶解度低。
本发明的目的是提供4-(4-反式-羟基环己基)氨基-2-苯基-7H-吡咯并[2，3d]嘧啶的盐，其是结晶态的、均匀的和稳定的产物，并且具有优异的溶解性能。
根据本发明，通过4-(4-反式-羟基环己基)氨基-2-苯基-7H-吡咯并[2，3d]嘧啶的氢甲磺酸盐可实现所述目的。在本申请范围内，该化合物还被称为4-(4-反式-羟基环己基)氨基-2-苯基-7H-吡咯并[2，3d]嘧啶甲磺酸盐。该化合物具有如下结构：
Figure A20048001069000051
与樟脑磺酸盐、单乙烷二磺酸盐、单羟乙基磺酸盐、磷酸盐和硫酸盐不同，所述甲磺酸盐在水中是高度可溶的。而且4-(4-反式-羟基环己基)氨基-2-苯基-7H-吡咯并[2，3d]嘧啶甲磺酸盐在环境条件下似乎是非常稳定的。
已发现结晶态的4-(4-反式-羟基环己基)氨基-2-苯基-7H-吡咯并[2，3d]嘧啶甲磺酸盐以两种多晶型物形式存在，所述两种多晶型物进一步被指定为多晶型物α和β。两种多晶型物都具有改善的溶解性，尽管α型具有比β型更好的溶解性。相对于β型而言，α型是亚稳态的。β型是目前已知的稳定的形式。
在实验室装置中，通过将甲磺酸的甲醇溶液加入到4-(4-反式-羟基环己基)氨基-2-苯基-7H-吡咯并[2，3d]嘧啶在甲醇中的悬浮液中，然后加入异丙醇，可以得到基本上纯的α型。通过将甲磺酸的乙醇溶液加入到4-(4-反式-羟基环己基)氨基-2-苯基-7H-吡咯并[2，3d]嘧啶在乙醇中的溶液中，然后加入水并搅拌，可以得到基本上纯的β型。还可以通过将纯的α型的样品在乙醇和水的混合物中搅拌来得到纯的β型。
术语“基本上纯的”是指至少90％的纯度，优选至少95％的纯度，更优选至少97％的纯度，最优选至少99％的纯度。
本发明的4-(4-反式-羟基环己基)氨基-2-苯基-7H-吡咯并[2，3d]嘧啶甲磺酸盐的多晶型物α由如下理化特性定义：
(i)X-射线粉末衍射(＝XRPD)图在9.0，10.0，12.8，15.9，18.1，18.8，19.8，20.1，21.8，23.7处有特征的反射(以2θ衍射角的度数表示)。衍射角是六次独立测量的平均值(±0.1°)。多晶型物α的完整的XRPD图示于图1。
(ii)以衰减全反射(＝ATR)方式记录的红外(＝IR)谱图在大约3246，1644，1455，1381，1368，1292，1117，1092，1042，743cm-1处具有特征的吸收带。多晶型物α的完整的IR谱图示于图2。
(iii)用DSC测定的熔点为约248℃(开始温度)。多晶型物α的完整的DSC曲线示于图3。
本发明的4-(4-反式-羟基环己基)氨基-2-苯基-7H-吡咯并[2，3d]嘧啶甲磺酸盐的多晶型物β由如下理化特性定义：
(i)X-射线粉末衍射(＝XRPD)图在9.3，11.6，12.2，17.6，18.0，18.6，19.3，20.8，23.4，26.5处有特征的反射(以2θ衍射角的度数表示)。衍射角是四次独立测量的平均值(±0.1°)。多晶型物β的完整的XRPD图示于图4。
(ii)以衰减全反射(＝ATR)方式记录的红外(＝IR)谱图在大约3338，3279，1602，1564，1389，1219，1154，1134，1034，732cm-1处具有特征的吸收带。多晶型物β的完整的IR谱图示于图5。
(iii)用DSC测定的熔点为约220℃(开始温度)。多晶型物β的完整的DSC曲线示于图6。
4-(4-反式-羟基环己基)氨基-2-苯基-7H-吡咯并[2，3d]嘧啶已知可用于治疗和/或预防哺乳动物原发性高血压、充血性心力衰竭和肾衰竭。还可以以其氢甲磺酸盐的形式给药。其在宽的剂量范围内都是有效的。在本发明中，术语“治疗有效量”是指能够减轻受治疗者的特定疾病的不利症状的量。“受治疗者”是指任何性别和任何年龄的人类受治疗者，也指任何非人类动物，特别是家养或配伴动物(例如猫、狗、猴、牛或马)。优选的剂量范围为约0.01至约200mg体重/天。在治疗成人时，单剂或多剂形式的约0.1至约100mg的范围是特别优选的。但是，按照本发明给药的化合物的具体剂量将取决于病例的具体情况，包括体重、年龄、症状的严重度和病人的个体反应，并且还取决于给药途径。因此，上述剂量范围不以任何方式限制本发明的范围。
4-(4-反式-羟基环己基)氨基-2-苯基-7H-吡咯并[2，3d]嘧啶甲磺酸盐可以以不同的方式给药，例如口服、经皮和/或肠胃外给药。在急性心力衰竭的情况下，所述化合物优选肠胃外给药。用于口服、经皮和/或肠胃外应用的组合物可以按照任何本领域已知的制备药物组合物的方法制备。这类组合物可以包含选自下组的一种或多种材料：着色剂、增香剂、甜味剂和防腐剂。口服应用的制剂可以是片剂，该片剂可以含有与药学上可接受的赋形剂，例如粘结剂(例如淀粉、金合欢胶、明胶)，润滑剂(例如硬脂酸、硬脂酸镁、滑石)，成粒剂和崩解剂(例如玉米淀粉、藻酸)和惰性稀释剂(例如磷酸钙、磷酸钠、碳酸钙、碳酸钠、乳糖)混合的活性成分。口服应用的制剂还可以是软胶囊，其中活性成分与水或油类介质如液体石蜡、花生油或橄榄油混合，或者是硬胶囊，其中活性成分与惰性固体稀释剂如高岭土、碳酸钙或磷酸钙混合。
下列实施例仅是为了进一步更详细地举例说明本发明，因此这些实施例不以任何方式限制本发明的范围。
实施例1.4-(4-反式-羟基环己基)氨基-2-苯基-7H-吡咯并[2，3d]嘧啶甲磺酸盐的多晶型物α的制备
将按照WO 99/62518中描述的方法制备的701g 4-(4-反式-羟基环己基)氨基-2-苯基-7H-吡咯并[2，3d]嘧啶悬浮在4.5L甲醇中。在搅拌下，将240g甲磺酸在750mL甲醇中的溶液加入其中，得到澄清的溶液。将该混合物浓缩到1900g，然后在室温下加入5.5L异丙醇，并将混合物搅拌44小时。将产物过滤，用异丙醇洗涤四次，每次用0.5L。将产物在95℃下，在真空干燥烘箱中干燥40小时，得到780g标题化合物，为晶体变型α。
实施例2.4-(4-反式-羟基环己基)氨基-2-苯基-7H-吡咯并[2，3d]嘧啶甲磺酸盐的多晶型物α的制备
将2.00g 4-(4-反式-羟基环己基)氨基-2-苯基-7H-吡咯并[2，3d]嘧啶(＝6.50毫摩尔)在回流温度下溶解在70ml丙酮中。在回流温度和搅拌下，向其中加入0.62g甲磺酸(＝6.50毫摩尔)在7ml丙酮中的溶液。将该反应混合物在回流温度下搅拌10分钟。然后通过移走加热套而将该反应混合物冷却到室温。将得到的悬浮液在2℃搅拌1小时。通过过滤收集产物，用5mL丙酮洗涤两次，并在50℃下真空干燥24小时。得到2.49g晶体变型α(＝95％c/c).
按照类似的程序，还从乙腈和2-丁酮溶剂中得到多晶型物α。
实施例3.4-(4-反式-羟基环己基)氨基-2-苯基-7H-吡咯并[2，3d]嘧啶甲磺酸盐的多晶型物β的制备
将2.00g 4-(4-反式-羟基环己基)氨基-2-苯基-7H-吡咯并[2，3d]嘧啶(＝6.50毫摩尔)在回流温度下溶解在45ml丙酮和5ml水的混合物中。在回流温度和搅拌下，向其中加入0.62g甲磺酸(＝6.50毫摩尔)在5ml丙酮中的溶液。将该反应混合物在回流温度下搅拌10分钟。然后通过移走加热套而将该反应混合物冷却到室温。将得到的悬浮液在室温下搅拌45小时。通过过滤收集产物，用5mL丙酮洗涤两次，并在50℃下真空干燥24小时。得到2.26g晶体变型β(＝86％)。
按照类似的程序，还从乙腈/水混合物和2-丁酮/水混合物中得到多晶型物β。
实施例4.4-(4-反式-羟基环己基)氨基-2-苯基-7H-吡咯并[2，3d]嘧啶甲磺酸盐的多晶型物α重排成其多晶型物β
在室温下，将5302g 4-(4-反式-羟基环己基)氨基-2-苯基-7H-吡咯并[2，3d]嘧啶甲磺酸盐的变型α在20L乙醇和5L水中搅拌5天。过滤产物，并在循环空气干燥器中在70℃下干燥40小时，得到3444g标题化合物，为晶体变型β。
实施例5.分析方法
XRPD图在使用单色CuKα辐射(管电压为40kV，管电流为40mA)的衍射仪上测定。IR谱图在衰减全反射方式(硅晶体)的傅立叶变换IR分光计上记录，光谱分辨率为2cm-1，采用氘化的三甘氨酸硫酸酯检测器。
熔点在DSC仪器上测定，为熔化吸热的开始温度，采用具有带孔盖子的40μL铝坩埚。温度程序：以10K min-1速率从25℃加热至300℃。在60mL/分钟流速的氮气气氛下。
按照OECD指南，25℃(化学品测试的OECD指南，No.105(1981年5月12日出版))，采用摇荡烧瓶法进行溶解度测定。
实施例6.4-(4-反式-羟基环己基)氨基-2-苯基-7H-吡咯并[2，3d]嘧啶及其甲磺酸盐的多晶型物α和β的溶解度
4-(4-反式-羟基环己基)氨基-2-苯基-7H-吡咯并[2，3d]嘧啶及其甲磺酸盐的多晶型物α和β在纯水中的溶解度的测定结果如下：
  化合物   溶解度mg/l
  基础化合物   0.0059
  多晶型物α   77
  多晶型物β   18.5

Claims (17)

1.4-(4-反式-羟基环己基)氨基-2-苯基-7H-吡咯并[2，3d]嘧啶氢甲磺酸盐。
2.权利要求1的结晶态的4-(4-反式-羟基环己基)氨基-2-苯基-7H-吡咯并[2，3d]嘧啶氢甲磺酸盐，呈多晶型物(α)的形式，其显示的X-射线粉末衍射(＝XRPD)图在9.0，10.0，12.8，15.9，18.1，18.8，19.8，20.1，21.8，23.7处有特征反射(以2θ衍射角的度数表示)。
3.权利要求1的结晶态的4-(4-反式-羟基环己基)氨基-2-苯基-7H-吡咯并[2，3d]嘧啶氢甲磺酸盐，呈多晶型物(α)的形式，其特征在于图1所示的X-射线粉末衍射(＝XRPD)图。
4.权利要求1的结晶态的4-(4-反式-羟基环己基)氨基-2-苯基-7H-吡咯并[2，3d]嘧啶氢甲磺酸盐，呈多晶型物(α)的形式，其以衰减全反射(＝ATR)方式记录的红外(＝IR)谱图在大约3246，1644，1455，1381，1368，1292，1117，1092，1042，743cm-1处具有特征吸收带。
5.权利要求1的结晶态的4-(4-反式-羟基环己基)氨基-2-苯基-7H-吡咯并[2，3d]嘧啶氢甲磺酸盐，呈多晶型物(α)的形式，其特征在于图2所示的完整的IR谱图。
6.权利要求1的结晶态的4-(4-反式-羟基环己基)氨基-2-苯基-7H-吡咯并[2，3d]嘧啶氢甲磺酸盐，呈多晶型物(α)的形式，其熔点为约248℃。
7.权利要求1的结晶态的4-(4-反式-羟基环己基)氨基-2-苯基-7H-吡咯并[2，3d]嘧啶氢甲磺酸盐，呈多晶型物(α)的形式，其特征在于图3所示的全DSC曲线。
8.权利要求1的结晶态的4-(4-反式-羟基环己基)氨基-2-苯基-7H-吡咯并[2，3d]嘧啶氢甲磺酸盐，呈多晶型物(β)的形式，其显示的X-射线粉末衍射(＝XRPD)图在9.3，11.6，12.2，17.6，18.0，18.6，19.3，20.8，23.4，26.5处有特征反射(以2θ衍射角的度数表示)。
9.权利要求1的结晶态的4-(4-反式-羟基环己基)氨基-2-苯基-7H-吡咯并[2，3d]嘧啶氢甲磺酸盐，呈多晶型物(β)的形式，其特征在于图4所示的X-射线粉末衍射(＝XRPD)图。
10.权利要求1的结晶态的4-(4-反式-羟基环己基)氨基-2-苯基-7H-吡咯并[2，3d]嘧啶氢甲磺酸盐，呈多晶型物(β)的形式，其以衰减全反射(＝ATR)方式记录的红外(＝IR)谱图在大约3338，3279，1602，1564，1389，1219，1154，1134，1034，732cm-1处具有特征吸收带。
11.权利要求1的结晶态的4-(4-反式-羟基环己基)氨基-2-苯基-7H-吡咯并[2，3d]嘧啶氢甲磺酸盐，呈多晶型物(β)的形式，其特征在于图5所示的完整的IR谱图。
12.权利要求1的结晶态的4-(4-反式-羟基环己基)氨基-2-苯基-7H-吡咯并[2，3d]嘧啶氢甲磺酸盐，呈多晶型物(β)的形式，其熔点为约220℃。
13.权利要求1的结晶态的4-(4-反式-羟基环己基)氨基-2-苯基-7H-吡咯并[2，3d]嘧啶氢甲磺酸盐，呈多晶型物(β)的形式，其特征在于图6所示的全DSC曲线。
14.包含有效量的权利要求1-13所述化合物的药物组合物。
15.权利要求14的药物组合物，用于肠胃外应用。
16.用于药物的权利要求1-13中任意一项所述的化合物。
17.权利要求1-13所述的化合物在制备用于治疗原发性高血压、充血性心力衰竭和肾衰竭的药物中的应用。
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