JP2022529212A - 経口送達されるベータ－ラクタマーゼ阻害剤の固体形態およびその使用 - Google Patents
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Abstract
【解決手段】本明細書には（（２－エチルブタノイル）オキシ）メチル（Ｒ）－２－ヒドロキシ－３－プロピオンアミド－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｅ］［１，２］オキサボリニン－８－カルボキシレートの結晶形態が開示される。さらに、本明細書には、（（２－エチルブタノイル）オキシ）メチル（Ｒ）－２－ヒドロキシ－３－プロピオンアミド－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｅ］［１，２］オキサボリニン－８－カルボキシレートの結晶形態によって細菌感染症を処置する方法が開示される。【選択図】図４
Description
相互参照
本出願は、２０１９年４月２日に出願された、米国仮出願第６２／８２８，３４９号の利益を主張し、本明細書で全体として参照により組み込まれる。
本出願は、２０１９年４月２日に出願された、米国仮出願第６２／８２８，３４９号の利益を主張し、本明細書で全体として参照により組み込まれる。
連邦政府が支援する研究に関する陳述
本発明は、アメリカ国立衛生研究所（ＮＩＨ）によって与えられた認可番号第Ｒ４３ＡＩ１０９８７９号、アメリカ国立衛生研究所（ＮＩＨ）によって与えられた認可番号第Ｒ４４ＡＩ１０９８７９号、アメリカ国立衛生研究所（ＮＩＨ）によって与えられた認可番号第Ｒ０１ＡＩ１１１５３９号、およびアメリカ国立衛生研究所（ＮＩＨ）によって与えられた契約番号第ＨＨＳＮ２７２２０１６０００２９Ｃ号の下の政府支援で実施された。政府は本発明において一定の権利を有している。
本発明は、アメリカ国立衛生研究所（ＮＩＨ）によって与えられた認可番号第Ｒ４３ＡＩ１０９８７９号、アメリカ国立衛生研究所（ＮＩＨ）によって与えられた認可番号第Ｒ４４ＡＩ１０９８７９号、アメリカ国立衛生研究所（ＮＩＨ）によって与えられた認可番号第Ｒ０１ＡＩ１１１５３９号、およびアメリカ国立衛生研究所（ＮＩＨ）によって与えられた契約番号第ＨＨＳＮ２７２２０１６０００２９Ｃ号の下の政府支援で実施された。政府は本発明において一定の権利を有している。
抗生物質は、細菌感染症を処置するための最も効果的な薬物である。それらは、限定的な副作用を有して良好な抗菌効果のために病院において広範に使用される。それらのうち、抗生物質のベータ－ラクタム系（例えば、ペニシリン、セファロスポリン、モノバクタムおよびカルバペネム）が好ましい。なぜなら、それらの効果が殺菌的であり、かつそれらの標的が結果として生じる低毒性を有する真核細胞には存在しないからである。
様々なベータ－ラクタムの効果に対抗するために、細菌は発達すると、ベータ－ラクタマーゼと呼ばれるベータ－ラクタム失活酵素（ｂｅｔａ－ｌａｃｔａｍ ｄｅａｃｔｉｖａｔｉｎｇ ｅｎｚｙｍｅｓ）の変異体を生成するように進化し、かつ、種間および種内でこのツールを垂直的および平面的の両方の方向に共有する能力を発達させるように進化してきた。これらベータ－ラクタマーゼは、酵素活性部位において重要なセリンまたは亜鉛の存在に基づき、それぞれ「セリン」または「メタロ」ベースとして分類される。菌耐性のこのメカニズムが急速に導入され、選択され、広がることで、病院や地域社会におけるあらゆるクラスのベータ－ラクタム処置の選択肢が著しく制限されかねない。そのような耐性感染を処置することができる有効かつ安全な治療剤が必要とされる。
本明細書では、式（Ｉ）の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、または立体異性体が開示され、
Ｍは、水素、ハロゲン、－ＣＤ３、－ＣＦ３、－ＣＮ、－ＯＲ４、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ４、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ４Ｒ５、－ＳＲ４、－Ｓ（＝Ｏ）Ｒ４、－Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ４、－Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲ４Ｒ５、－ＮＲ４Ｒ５、－ＮＲ４Ｃ（＝Ｏ）Ｒ５、－ＮＲ４Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ４Ｒ５、－ＮＲ４Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ５、またはアルキニルであり、
Ｒ１およびＲ２はそれぞれ、独立して水素、重水素、ハロゲン、－ＯＲ４、－ＳＲ４、－ＮＲ４Ｒ５、随意に置換されたＣ１－Ｃ６アルキル、随意に置換されたＣ１－Ｃ６ハロアルキル、随意に置換されたＣ１－Ｃ６ヒドロキシアルキル、または随意に置換されたＣ１－Ｃ６アミノアルキルであり、
あるいはＲ１とＲ２は、随意に置換したシクロアルキルを形成するためにそれらが結合される炭素と一体となって形成され、
またはｎが少なくとも２である場合、隣接した炭素上の２つのＲ１は二重結合を形成するために一体となって形成され、
またはｎが少なくとも２である場合、隣接した炭素上の２つのＲ１と２つのＲ２は三重結合を形成するために一体となって形成され、
ｎは、０、１、２、３、４、５、または６であり、
Ｒはそれぞれ、独立して－ＣＯＯＲ３、Ｒａ、Ｒｂ、またはＲｃであり、
ｍは０、１、２、３、または４であり、
Ｒ３は、Ｒ３１，－（Ｒ３０）ｑＯＲ３１，－（Ｒ３０）ｑＯ（Ｒ３０）ｑＯＲ３１，－Ｒ３０ＯＣ（Ｏ）Ｒ３１，－Ｒ３０ＯＣ（Ｏ）ＯＲ３１，－Ｒ３０ＯＣ（Ｏ）ＮＨＲ３１，または－Ｒ３０ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ３１）２であり、
ｑはそれぞれ、独立して、２、３、４、５、または６であり、
Ｒ３０はそれぞれ、独立して、－ＣＨ２－、－ＣＨ（ＣＨ３）－、－Ｃ（ＣＨ３）２－、または随意に置換した１，１’－シクロプロピレンであり、
Ｒ３１はそれぞれ、独立して、随意に置換されたＣ１－Ｃ１２アルキル、随意に置換されたＣ１－Ｃ１２ハロアルキル、随意に置換されたＣ１－Ｃ１２ヒドロキシアルキル、随意に置換されたＣ１－Ｃ１２アミノアルキル、随意に置換されたＣ１－Ｃ１２アルコキシアルキル、随意に置換されたＣ２－Ｃ１２アルケニル、随意に置換されたＣ２－Ｃ１２アルキニル、随意に置換されたシクロアルキル、随意に置換されたヘテロシクロアルキル、随意に置換されたアリール、随意に置換されたヘテロアリール、随意に置換された（Ｃ１－Ｃ６アルキル）シクロアルキル、随意に置換された（Ｃ１－Ｃ６アルキル）ヘテロシクロアルキル、随意に置換された（Ｃ１－Ｃ６アルキル）アリール、または随意に置換された（Ｃ１－Ｃ６アルキル）ヘテロアリールであり、
または２つのＲ３１は、ヘテロシクロアルキルを形成するためにそれらが結合される窒素と一体となって形成され、
Ｒａ、ＲｂおよびＲｃは独立して、水素、重水素、ハロゲン、－ＯＲ４、－ＮＲ４Ｒ５、－ＳＲ４、随意に置換されたＣ１－Ｃ６アルキル、随意に置換されたＣ１－Ｃ６ハロアルキル、随意に置換されたＣ１－Ｃ６ヒドロキシアルキル、随意に置換されたＣ１－Ｃ６アミノアルキル、随意に置換されたシクロアルキル、随意に置換されたヘテロシクロアルキル、随意に置換されたアリール、または随意に置換されたヘテロアリールであり、
Ｒｄは、水素または随意に置換されたＣ１－Ｃ６アルキルであり、
Ｒ４とＲ５は独立して、水素、－ＯＨ，－ＣＮ，随意に置換されたＣ１－Ｃ６アルキル、随意に置換されたＣ１－Ｃ６ハロアルキル、随意に置換されたＣ１－Ｃ６ヒドロキシアルキル、随意に置換されたＣ１－Ｃ６アミノアルキル、随意に置換されたシクロアルキル、随意に置換されたヘテロシクロアルキル、随意に置換されたアリール、あるいは随意に置換されたヘテロアリールであり、
あるいは、Ｒ４とＲ５は、それらが結合している窒素と一体となって、随意に置換されたヘテロシクロアルキルを形成し、および、
Ｒ６は、随意に置換されたＣ１－Ｃ６アルキル、随意に置換されたＣ１－Ｃ６ハロアルキル、随意に置換されたＣ１－Ｃ６ヒドロキシアルキル、随意に置換されたＣ１－Ｃ６アミノアルキル、随意に置換されたＣ１－Ｃ６重水素化アルキル、随意に置換されたＣ１－Ｃ６ヘテロアルキル、随意に置換されたＣ２－Ｃ６アルケニル、随意に置換されたＣ２－Ｃ６アルキニル、随意に置換されたシクロアルキル、随意に置換されたヘテロシクロアルキル、随意に置換された（Ｃ１－Ｃ６アルキル）シクロアルキル、随意に置換された（Ｃ１－Ｃ６アルキル）ヘテロシクロアルキル、随意に置換された（Ｃ１－Ｃ６アルキル）アリール、または随意に置換された（Ｃ１－Ｃ６アルキル）ヘテロアリールである。
式（Ｉ）の化合物のいくつかの実施形態では、上記化合物は、式（Ｉａ）の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、または立体異性体である。
式（Ｉ）または（Ｉａ）の化合物のいくつかの実施形態では、Ｒａ、ＲｂとＲｃは、独立して水素、ハロゲン、－ＯＲ４、－ＮＲ４Ｒ５、－ＳＲ４、あるいは随意に置換されたＣ１－Ｃ６アルキルである。式（Ｉ）または（Ｉａ）の化合物のいくつかの実施形態では、Ｒａ、Ｒｂ、およびＲｃは独立して、水素、ハロゲン、－ＯＨ、または－ＯＣＨ３である。式（Ｉ）または（Ｉａ）の化合物のいくつかの実施形態では、Ｒａ、Ｒｂ、およびＲｃは水素である。式（Ｉ）または（Ｉａ）の化合物のいくつかの実施形態では、Ｒｄは水素またはＣ１－Ｃ４アルキルである。式（Ｉ）または（Ｉａ）の化合物のいくつかの実施形態では、Ｒｄは水素である。
式（Ｉ）または（Ｉａ）の化合物のいくつかの実施形態では、ｎは０、１、２、または３である。式（Ｉ）または（Ｉａ）の化合物のいくつかの実施形態では、ｎは２である。式（Ｉ）または（Ｉａ）の化合物のいくつかの実施形態では、ｎは１である。式（Ｉ）または（Ｉａ）の化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ１とＲ２はそれぞれ独立して、水素、ハロゲン、随意に置換されたＣ１－Ｃ６アルキル、またはＣ１－Ｃ６ハロアルキルである。式（Ｉ）または（Ｉａ）の化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ１とＲ２はそれぞれ独立して、水素またはハロゲンである。式（Ｉ）または（Ｉａ）の化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ１とＲ２はそれぞれ水素である。式（Ｉ）または（Ｉａ）の化合物にいくつかの実施形態では、Ｍは、水素、－ＣＮ、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ４、またはアルキニルである。式（Ｉ）または（Ｉａ）の化合物のいくつかの実施形態では、Ｍは水素である。式（Ｉ）または（Ｉａ）の化合物にいくつかの実施形態では、化合物は式（Ｉｂ）の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、または立体異性体である。
式（Ｉ）、または（Ｉａ）、または（Ｉｂ）の化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ３はＲ３１である。式（Ｉ）、または（Ｉａ）、または（Ｉｂ）の化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ３は－Ｒ３０ＯＣ（Ｏ）Ｒ３１、または－Ｒ３０ＯＣ（Ｏ）ＯＲ３１である。式（Ｉ）、または（Ｉａ）、または（Ｉｂ）の化合物のいくつかの実施形態では、－Ｒ３０ＯＣ（Ｏ）Ｒ３１である。式（Ｉ）、または（Ｉａ）、または（Ｉｂ）の化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ３０は独立して－ＣＨ２－、または－ＣＨ（ＣＨ３）－である。式（Ｉ）、または（Ｉａ）、または（Ｉｂ）の化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ３０は独立して－ＣＨ２－である。式（Ｉ）、または（Ｉａ）、または（Ｉｂ）の化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ３１はそれぞれ独立して、随意に置換されたＣ１－Ｃ１２アルキル、随意に置換されたシクロアルキル、随意に置換されたヘテロシクロアルキル、または随意に置換されたアリールである。式（Ｉ）、または（Ｉａ）、または（Ｉｂ）の化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ３１はそれぞれ独立して、随意に置換されたＣ１－Ｃ１２アリキルである。式（Ｉ）、または（Ｉａ）、または（Ｉｂ）の化合物のいくつかの実施形態では、化合物は式（Ｉｃ）、あるいはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、または立体異性体である。
式（Ｉ）、または（Ｉａ）、または（Ｉｂ）、または（Ｉｃ）の化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ６はＣ１－Ｃ６アルキルである。 式（Ｉ）、または（Ｉａ）、または（Ｉｂ）、または（Ｉｃ）の化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ６はメチル、エチル、プロピル、またはブチルである。
式（Ｉ）、または（Ｉａ）、または（Ｉｂ）の化合物のいくつかの実施形態では、化合物は式（Ｉｄ）、あるいはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、または立体異性体である。
さらに本明細書に、
いくつかの実施形態では、結晶形態は、図１０に示されるものと実質的に同じＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンを有する。いくつかの実施形態では、結晶形態は、約９．３°±０．１°２θ、約１２．９°±０．１°２θ、および約２１．５°±０．１°２θでの特徴ピークを含むＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンを有する。いくつかの実施形態では、Ｘ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンは、約８．８°±０．１°２θ、約１４．６°±０．１°２θ、および約１７．３°±０．１°２θでの特徴ピークを更に含む。いくつかの実施形態では、結晶形態は、図１１に示されるものと実質的に同じＤＳＣサーモグラムを有する。いくつかの実施形態では、結晶形態は、約１１６．９℃で開始する広域吸熱を伴うＤＳＣサーモグラムを有する。いくつかの実施形態では、結晶形態は、図９Ａに示されるものと実質的に同じＦＴ－ラマンスペクトルを有する。
本明細書で開示される化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、または立体異性体、および薬学的に許容可能な賦形剤を含む医薬組成物も本明細書で開示される。いくつかの実施形態では、医薬組成物はベータ－ラクタム系抗生物質を更に含む。いくつかの実施形態では、ベータ－ラクタム系抗生物質は、ペニシリン、セファロスポリン、カルバペネム、モノバクタム、したモノバクタム、またはそれらの組み合わせである。
さらに本明細書で開示されるのは、被験体の細菌感染を処置する方法をし、該方法は、治療上効果的な量のベータ－ラクタム系抗生物質と組み合わせて、本明細書で開示される化合物を被験体に投与する工程を含む。いくつかの実施形態では、ベータ－ラクタム抗生物質はセフチブテン、またはその塩である。
本明細書では、式（Ｉ）の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、または立体異性体が開示され：
Ｍは、水素、ハロゲン、－ＣＤ３、－ＣＦ３、－ＣＮ、－ＯＲ４、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ４、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ４Ｒ５、－ＳＲ４、－Ｓ（＝Ｏ）Ｒ４、－Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ４、－Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲ４Ｒ５、－ＮＲ４Ｒ５、－ＮＲ４Ｃ（＝Ｏ）Ｒ５、－ＮＲ４Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ４Ｒ５、－ＮＲ４Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ５、またはアルキニルであり、
Ｒ１およびＲ２はそれぞれ、独立して水素、重水素、ハロゲン、－ＯＲ４、－ＳＲ４、－ＮＲ４Ｒ５、随意に置換されたＣ１－Ｃ６アルキル、随意に置換されたＣ１－Ｃ６ハロアルキル、随意に置換されたＣ１－Ｃ６ヒドロキシアルキル、または随意に置換されたＣ１－Ｃ６アミノアルキルであり、
あるいはＲ１とＲ２は、随意に置換したシクロアルキルを形成するためにそれらが結合される炭素と一体となって形成され、
またはｎが少なくとも２である場合、隣接した炭素上の２つのＲ１は二重結合を形成するために一体となって形成され；
またはｎが少なくとも２である場合、隣接した炭素上の２つのＲ１と２つのＲ２は三重結合を形成するために一体となって形成され、
ｎは、０、１、２、３、４、５、または６であり、
Ｒはそれぞれ、独立して－ＣＯＯＲ３、Ｒａ、Ｒｂ、またはＲｃであり、
ｍは０、１、２、３、または４であり；
Ｒ３は、Ｒ３１，－（Ｒ３０）ｑＯＲ３１，－（Ｒ３０）ｑＯ（Ｒ３０）ｑＯＲ３１，－Ｒ３０ＯＣ（Ｏ）Ｒ３１，－Ｒ３０ＯＣ（Ｏ）ＯＲ３１，－Ｒ３０ＯＣ（Ｏ）ＮＨＲ３１，または－Ｒ３０ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ３１）２であり、
ｑはそれぞれ独立して、２、３、４、５、または６であり；
Ｒ３０はそれぞれ、独立して、－ＣＨ２－、－ＣＨ（ＣＨ３）－、－Ｃ（ＣＨ３）２－、または随意に置換した１，１－シクロプロピレンであり、
Ｒ３１はそれぞれ、独立して、随意に置換されたＣ１－Ｃ１２アルキル、随意に置換されたＣ１－Ｃ１２ハロアルキル、随意に置換されたＣ１－Ｃ１２ヒドロキシアルキル、随意に置換されたＣ１－Ｃ１２アミノアルキル、随意に置換されたＣ１－Ｃ１２アルコキシアルキル、随意に置換されたＣ２－Ｃ１２アルケニル、随意に置換されたＣ２－Ｃ１２アルキニル、随意に置換されたシクロアルキル、随意に置換されたヘテロシクロアルキル、随意に置換されたアリール、随意に置換されたヘテロアリール、随意に置換された（Ｃ１－Ｃ６アルキル）シクロアルキル、随意に置換された（Ｃ１－Ｃ６アルキル）ヘテロシクロアルキル、随意に置換された（Ｃ１－Ｃ６アルキル）アリール、または随意に置換された（Ｃ１－Ｃ６アルキル）ヘテロアリールであり、
または２つのＲ３１は、ヘテロシクロアルキルを形成するためにそれらが結合される窒素と一体となって形成され、
Ｒａ、ＲｂおよびＲｃは独立して、水素、重水素、ハロゲン、－ＯＲ４、－ＮＲ４Ｒ５、－ＳＲ４、随意に置換されたＣ１－Ｃ６アルキル、随意に置換されたＣ１－Ｃ６ハロアルキル、随意に置換されたＣ１－Ｃ６ヒドロキシアルキル、随意に置換されたＣ１－Ｃ６アミノアルキル、随意に置換されたシクロアルキル、随意に置換されたヘテロシクロアルキル、随意に置換されたアリール、または随意に置換されたヘテロアリールであり、
Ｒｄは、水素または随意に置換されたＣ１－Ｃ６アルキルであり、
Ｒ４とＲ５は独立して、水素、－ＯＨ，－ＣＮ，随意に置換されたＣ１－Ｃ６アルキル、随意に置換されたＣ１－Ｃ６ハロアルキル、随意に置換されたＣ１－Ｃ６ヒドロキシアルキル、随意に置換されたＣ１－Ｃ６アミノアルキル、随意に置換されたシクロアルキル、随意に置換されたヘテロシクロアルキル、随意に置換されたアリール、あるいは随意に置換されたヘテロアリールであり、
あるいは、Ｒ４とＲ５は、それらが結合している窒素と一体となって、随意に置換されたヘテロシクロアルキルを形成し、および、
Ｒ６は、随意に置換されたＣ１－Ｃ６アルキル、随意に置換されたＣ１－Ｃ６ハロアルキル、随意に置換されたＣ１－Ｃ６ヒドロキシアルキル、随意に置換されたＣ１－Ｃ６アミノアルキル、随意に置換されたＣ１－Ｃ６重水素化アルキル、随意に置換されたＣ１－Ｃ６ヘテロアルキル、随意に置換されたＣ２－Ｃ６アルケニル、随意に置換されたＣ２－Ｃ６アルキニル、随意に置換されたシクロアルキル、随意に置換されたヘテロシクロアルキル、随意に置換された（Ｃ１－Ｃ６アルキル）シクロアルキル、随意に置換された（Ｃ１－Ｃ６アルキル）ヘテロシクロアルキル、随意に置換された（Ｃ１－Ｃ６アルキル）アリール、または随意に置換された（Ｃ１－Ｃ６アルキル）ヘテロアリールである。
式（Ｉ）の化合物のいくつかの実施形態では、ｍは、１、２、または４である。式（Ｉ）の化合物のいくつかの実施形態では、ｍは、１、２または３である。式（Ｉ）の化合物のいくつかの実施形態では、ｍは１または２である。
式（Ｉ）の化合物のいくつかの実施形態では、化合物は、式（Ｉａ）の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、または立体異性体である。
式（Ｉ）または式（Ｉａ）の化合物のいくつかの実施形態では、Ｒａ、ＲｂとＲｃは、独立して水素、ハロゲン、－ＯＲ４、－ＮＲ４Ｒ５、－ＳＲ４、あるいは随意に置換されたＣ１－Ｃ６アルキルである。式（Ｉ）または式（Ｉａ）の化合物のいくつかの実施形態では、Ｒａ、ＲｂとＲｃは、独立して水素、ハロゲン、－ＯＨ、または－ＯＣＨ３である。式（Ｉ）または式（Ｉａ）の化合物のいくつかの実施形態では、Ｒａ、Ｒｂ、およびＲｃは水素である。
式（Ｉ）または式（Ｉａ）の化合物のいくつかの実施形態では、Ｒｄは水素またはＣ１－Ｃ４アルキルである。式（Ｉ）または（Ｉａ）の化合物のいくつかの実施形態では、Ｒｄは水素である。
式（Ｉ）または（Ｉａ）の化合物のいくつかの実施形態では、ｎは０、１、２、または３である。式（Ｉ）あるいは（Ｉａ）の化合物のいくつかの実施形態では、ｎは１または２である。式（Ｉ）あるいは（Ｉａ）の化合物のいくつかの実施形態では、ｎは２である。式（Ｉ）あるいは（Ｉａ）の化合物のいくつかの実施形態では、ｎは１である。
式（Ｉ）または式（Ｉａ）の化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ１とＲ２はそれぞれ、独立して水素、ハロゲン、随意に置換されたＣ１－Ｃ６アルキル、または随意に置換されたＣ１－Ｃ６ハロアルキルである。式（Ｉ）または（Ｉａ）の化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ１とＲ２はそれぞれ独立して、水素またはハロゲンである。式（Ｉ）あるいは（Ｉａ）の化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ１とＲ２はそれぞれ、水素である。
式（Ｉ）または（Ｉａ）の化合物のいくつかの実施形態では、Ｍは、水素、ハロゲン、－ＣＦ３、－ＣＮ、－ＯＲ４、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ４、－ＳＲ４、またはアルキニルである。式（Ｉ）または（Ｉａ）の化合物のいくつかの実施形態では、Ｍは、水素、－ＣＮ、－ＯＲ４、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ４、－ＳＲ４、またはアルキニルである。式（Ｉ）または（Ｉａ）の化合物のいくつかの実施形態では、Ｍは、水素、－ＣＮ、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ４、またはアルキニルである。式（Ｉ）あるいは（Ｉａ）の化合物のいくつかの実施形態では、Ｍは水素である。式（Ｉ）または（Ｉａ）の化合物のいくつかの実施形態では。
式（Ｉ）または（Ｉａ）の化合物のいくつかの実施形態では、化合物は、式（Ｉｂ）の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、または立体異性体である。
式（Ｉ）、（Ｉａ）、または（Ｉｂ）の化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ３はＲ３１である。式（Ｉ）、（Ｉａ）、または（Ｉｂ）の化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ３は、－Ｒ３０ＯＣ（Ｏ）Ｒ３１、または－Ｒ３０ＯＣ（Ｏ）ＯＲ３１である。式（Ｉ）、（Ｉａ）、または（Ｉｂ）の化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ３は、－Ｒ３０ＯＣ（Ｏ）Ｒ３１である。
式（Ｉ）、（Ｉａ）、または（Ｉｂ）の化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ３０は独立して－ＣＨ２－、または－ＣＨ（ＣＨ３）－である。式（Ｉ）、（Ｉａ）、または（Ｉｂ）の化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ３０は独立して－ＣＨ２－である。
式（Ｉ）、（Ｉａ）、または（Ｉｂ）の化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ３１はそれぞれ独立して、随意に置換されたＣ１－Ｃ１２アルキル、随意に置換されたシクロアルキル、随意に置換されたヘテロシクロアルキル、あるいは、随意に置換されたアリールである。式（Ｉ）、（Ｉａ）、または（Ｉｂ）の化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ３１はそれぞれ独立して、随意に置換されたＣ１－Ｃ１２アルキルである。式（Ｉ）、（Ｉａ）、または（Ｉｂ）の化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ３１はそれぞれ独立して、Ｃ１－Ｃ１２アルキルである。式（Ｉ）、（Ｉａ）、または（Ｉｂ）の化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ３１はそれぞれ独立して、
式（Ｉ）、（Ｉａ）、または（Ｉｂ）の化合物のいくつかの実施形態では、化合物は式（Ｉｃ）の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、または立体異性体である。
式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、または（Ｉｃ）の化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ６は、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１－Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１－Ｃ６アミノアルキル、Ｃ１－Ｃ６重水素化アルキル、Ｃ１－Ｃ６ヘテロアルキル、Ｃ２－Ｃ６アルケニル、Ｃ２－Ｃ６アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、（Ｃ１－Ｃ６アルキル）シクロアルキル、（Ｃ１－Ｃ６アルキル）ヘテロシクロアルキル、（Ｃ１－Ｃ６アルキル）アリール、または（Ｃ１－Ｃ６アルキル）ヘテロアリールであり；それぞれは、重水素、ハロゲン、－ＯＨ、－ＯＭｅ、－ＣＯＭｅ、－ＣＯＯＨ、－ＣＯＯＭｅ、ＮＨ２、－ＮＨＭｅ、ＮＭｅ２、シクロアルキル、またはヘテロシクロアルキルで随意に置換される。
式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、または（Ｉｃ）の化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ６は、随意に置換されたＣ１－６アルキル、随意に置換されたシクロアルキル、または、随意に置換されたヘテロシクロアルキルである。
式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、または（Ｉｃ）の化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ６は、重水素、ハロゲン、－ＯＨ、－ＯＭｅ、－ＣＯＯＨ、－ＣＯＯＭｅ、ＮＨ２、－ＮＨＭｅ、またはＮＭｅ２で随意に置換されたＣ１－Ｃ６アルキルである。式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、または（Ｉｃ）の化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ６は、－ＯＨで随意に置換されたＣ１－Ｃ６アルキルである。
式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、または（Ｉｃ）の化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ６は、重水素、ハロゲン、－ＯＨ、－ＯＭｅ、ＮＭｅ２－ＣＯＯＨ、－ＣＯＯＭｅ、ＮＨ２、－ＮＨＭｅ、ＮＭｅ２、－ＣＨ２ＯＨ、または－ＣＨ２ＯＭｅで随意に置換されたＣ１－Ｃ６シクロアルキルである。式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、または（Ｉｃ）の化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ６は、ハロゲン、－ＯＨ、または－ＣＨ２ＯＨで随意に置換されたシクロアルキルである。
式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、または（Ｉｃ）の化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ６はＣ１－Ｃ６アルキルである。式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、または（Ｉｃ）の化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ６はメチル、エチル、プロピル、またはブチルである。式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、あるいは（Ｉｃ）の化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ６はメチル、またはエチルである。式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、あるいは（Ｉｃ）の化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ６は、エチルである。式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、あるいは（Ｉｃ）の化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ６はポリエテレングリコールである。
式（Ｉ）または（Ｉａ）の化合物のいくつかの実施形態では、化合物は、式（Ｉｄ）の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、または立体異性体である。
式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、または（Ｉｄ）の化合物のいくつかの実施形態では、化合物は、
式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、または（Ｉｄ）の化合物のいくつかの実施形態では、化合物は、
化合物１
さらに本明細書に開示されるのは、（（２－エチルブタノイル）オキシ）メチル（Ｒ）－２－ヒドロキシ－３－プロピオンアミド－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｅ］［１，２］オキサボリニン－８－カルボキシレートである。
さらに本明細書に開示されるのは、（（２－エチルブタノイル）オキシ）メチル（Ｒ）－２－ヒドロキシ－３－プロピオンアミド－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｅ］［１，２］オキサボリニン－８－カルボキシレートである。
化合物１－エタノレート
いくつかの実施形態では、化合物１は共有結合型の溶媒和物として固体形態で存在する。いくつかの実施形態では、化合物１は共有結合型のエタノレートとして固体形態で存在する。いくつかの実施形態では、固体形態の化合物１は（（２－エチルブタノイル）オキシ）メチル（Ｒ）－２－エトキシ－３－プロピオンアミド－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｅ］［１，２］オキサボリニン－８－カルボキシレートである。
いくつかの実施形態では、化合物１は共有結合型の溶媒和物として固体形態で存在する。いくつかの実施形態では、化合物１は共有結合型のエタノレートとして固体形態で存在する。いくつかの実施形態では、固体形態の化合物１は（（２－エチルブタノイル）オキシ）メチル（Ｒ）－２－エトキシ－３－プロピオンアミド－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｅ］［１，２］オキサボリニン－８－カルボキシレートである。
化合物１－メタノレート
いくつかの実施形態では、化合物１は共有結合型の溶媒和物として固体形態で存在する。いくつかの実施形態では、化合物１は共有結合型のメタノレートとして固体形態で存在する。いくつかの実施形態では、固体形態の化合物１は（（２－エチルブタノイル）オキシ）メチル（Ｒ）－２－メトキシ－３－プロピオンアミド－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｅ］［１，２］オキサボリニン－８－カルボキシレートである。
いくつかの実施形態では、化合物１は共有結合型の溶媒和物として固体形態で存在する。いくつかの実施形態では、化合物１は共有結合型のメタノレートとして固体形態で存在する。いくつかの実施形態では、固体形態の化合物１は（（２－エチルブタノイル）オキシ）メチル（Ｒ）－２－メトキシ－３－プロピオンアミド－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｅ］［１，２］オキサボリニン－８－カルボキシレートである。
多形体形態
本明細書に（（２－エチルブタノイル）オキシ）メチル（Ｒ）－２－エトキシ－３－プロピオンアミド－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｅ］［１，２］オキサボリニン－８－カルボキシレートの結晶形態、薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、またはその薬学的に許容可能な塩および溶媒和物が開示される。いくつかの実施形態では、本明細書には（（２－エチルブタノイル）オキシ）メチル（Ｒ）－２－エトキシ－３－プロピオンアミド－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｅ］［１，２］オキサボリニン－８－カルボキシレートの結晶形態が開示される。
本明細書に（（２－エチルブタノイル）オキシ）メチル（Ｒ）－２－エトキシ－３－プロピオンアミド－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｅ］［１，２］オキサボリニン－８－カルボキシレートの結晶形態、薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、またはその薬学的に許容可能な塩および溶媒和物が開示される。いくつかの実施形態では、本明細書には（（２－エチルブタノイル）オキシ）メチル（Ｒ）－２－エトキシ－３－プロピオンアミド－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｅ］［１，２］オキサボリニン－８－カルボキシレートの結晶形態が開示される。
本明細書にはさらに、結晶多形体形態Ａおよび結晶多形体形態Ｂの調製のプロセスが記載される。
多形体形態Ａ
用語「多形体形態Ａ」または「形態Ａ」は、図４に示されるものと実質的に同じＸ線粉末回折パターンおよび／または図６に示されるものと実質的に同じＤＳＣサーモグラムを示す（（２－エチルブタノイル）オキシ）メチル（Ｒ）－２－エトキシ－３－プロピオンアミド－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｅ］［１，２］オキサボリニン－８－カルボキシレートの結晶形態を指す。いくつかの実施形態では、（（２－エチルブタノイル）オキシ）メチル（Ｒ）－２－エトキシ－３－プロピオンアミド－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｅ］［１，２］オキサボリニン－８－カルボキシレートの多形体形態は、図４の主要なピークを特徴とする。いくつかの実施形態では、主要なピークは、図４のＸＲＰＤパターンにおける最大強度の少なくとも２０％、少なくとも１５％、または少なくとも１０％のピークである。
用語「多形体形態Ａ」または「形態Ａ」は、図４に示されるものと実質的に同じＸ線粉末回折パターンおよび／または図６に示されるものと実質的に同じＤＳＣサーモグラムを示す（（２－エチルブタノイル）オキシ）メチル（Ｒ）－２－エトキシ－３－プロピオンアミド－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｅ］［１，２］オキサボリニン－８－カルボキシレートの結晶形態を指す。いくつかの実施形態では、（（２－エチルブタノイル）オキシ）メチル（Ｒ）－２－エトキシ－３－プロピオンアミド－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｅ］［１，２］オキサボリニン－８－カルボキシレートの多形体形態は、図４の主要なピークを特徴とする。いくつかの実施形態では、主要なピークは、図４のＸＲＰＤパターンにおける最大強度の少なくとも２０％、少なくとも１５％、または少なくとも１０％のピークである。
１つの実施形態では、（（２－エチルブタノイル）オキシ）メチル（Ｒ）－２－エトキシ－３－プロピオンアミド－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｅ］［１，２］オキサボリニン－８－カルボキシレートの多形体形態Ａは、表１に要約された回折パターンを特徴とするＸ線粉末回折パターンを示す。いくつかの実施形態では、（（２－エチルブタノイル）オキシ）メチル（Ｒ）－２－エトキシ－３－プロピオンアミド－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｅ］［１，２］オキサボリニン－８－カルボキシレートの多形体形態Ａは、表１の（±０．１°２θ）の少なくとも３つのピークを含む。ある実施形態では、（（２－エチルブタノイル）オキシ）メチル（Ｒ）－２－エトキシ－３－プロピオンアミド－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｅ］［１，２］オキサボリニン－８－カルボキシレートの多形体形態Ａは、表１の（±０．１°２θ）の少なくとも４つのピーク、表１の（±０．１°２θ）の少なくとも５つのピーク、表１の（±０．１°２θ）の少なくとも６つのピーク、表１の（±０．１°２θ）の少なくとも７つのピーク、表１の（±０．１°２θ）の少なくとも８つのピーク、または表１の（±０．１°２θ）の少なくとも９つのピークを含む。
多形体形態Ａは、針状晶として結晶化し（図１４Ａおよび図１４Ｂ）、熱力学的に安定している。いくつかの実施形態では、多形体形態Ａは、多形体形態Ｂより熱力学的に安定している。いくつかの実施形態では、多形体形態Ａは、多形体形態Ｂより密度が低い。いくつかの実施形態では、より密度が低い多形体形態は製剤目的のために望ましい。
ある実施形態では（（２－エチルブタノイル）オキシ）メチル（Ｒ）－２－エトキシ－３－プロピオンアミド－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｅ］［１，２］オキサボリニン－８－カルボキシレートの多形体形態Ａは、約５．１°±０．１°２θ、約６．１°±０．１°２θ、および約１５．８°±０．１°２θでの特徴的ピークを含む。
ある実施形態では、（（２－エチルブタノイル）オキシ）メチル（Ｒ）－２－エトキシ－３－プロピオンアミド－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｅ］［１，２］オキサボリニン－８－カルボキシレートの多形体形態Ａは、約１２．７°±０．１°２θ、約１７．１°±０．１°２θ、および約２０．６°±０．１°２θでの特徴的ピークをさらに含む。
ある実施形態では、（（２－エチルブタノイル）オキシ）メチル（Ｒ）－２－エトキシ－３－プロピオンアミド－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｅ］［１，２］オキサボリニン－８－カルボキシレートの多形体形態Ａは、約６．１°±０．１°２θ、約９．９°±０．１°２θ、および約１６．０°±０．１°２θでの特徴的ピークを含む。
ある実施形態では、（（２－エチルブタノイル）オキシ）メチル（Ｒ）－２－エトキシ－３－プロピオンアミド－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｅ］［１，２］オキサボリニン－８－カルボキシレートの多形体形態Ａは、約１９．３°±０．１°２θ、約６．８°±０．１°２θ、および約１７．９°±０．１°２θでの特徴的ピークを含む。
ある実施形態では、（（２－エチルブタノイル）オキシ）メチル（Ｒ）－２－エトキシ－３－プロピオンアミド－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｅ］［１，２］オキサボリニン－８－カルボキシレートの多形体形態Ａは、約１４．３°±０．１°２θ、および約２１．２°±０．１°２θでの特徴的ピークを含む。
ある実施形態では、（（２－エチルブタノイル）オキシ）メチル（Ｒ）－２－エトキシ－３－プロピオンアミド－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｅ］［１，２］オキサボリニン－８－カルボキシレートの多形体形態Ａは、１１２．８°Ｃで開始する広域吸熱を備えている。
多形体形態Ｂ
用語「多形体形態Ｂ」または「形態Ｂ」は、図１０に示されるものと実質的に同じＸ線粉末回折パターンおよび／または図１１に示されるものと実質的に同じＤＳＣサーモグラムを示す（（２－エチルブタノイル）オキシ）メチル（Ｒ）－２－エトキシ－３－プロピオンアミド－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｅ］［１，２］オキサボリニン－８－カルボキシレートの結晶形態を指す。
用語「多形体形態Ｂ」または「形態Ｂ」は、図１０に示されるものと実質的に同じＸ線粉末回折パターンおよび／または図１１に示されるものと実質的に同じＤＳＣサーモグラムを示す（（２－エチルブタノイル）オキシ）メチル（Ｒ）－２－エトキシ－３－プロピオンアミド－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｅ］［１，２］オキサボリニン－８－カルボキシレートの結晶形態を指す。
１つの実施形態では、（（２－エチルブタノイル）オキシ）メチル（Ｒ）－２－エトキシ－３－プロピオンアミド－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｅ］［１，２］オキサボリニン－８－カルボキシレートの多形体形態Ｂは、表２に要約された回折パターンを特徴とするＸ線粉末回折パターンを示す。いくつかの実施形態では、（（２－エチルブタノイル）オキシ）メチル（Ｒ）－２－エトキシ－３－プロピオンアミド－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｅ］［１，２］オキサボリニン－８－カルボキシレートの多形体形態Ｂは、表２の（±０．１°２θ）の少なくとも３つのピークを含む。特定の実施形態では、（（２－エチルブタノイル）オキシ）メチル（Ｒ）－２－エトキシ－３－プロピオンアミド－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｅ］［２，２］オキサボリニン－８－カルボキシレートの多形体形態Ｂは、表２の（±０．１°２θ）の少なくとも４つのピーク、表２の（±０．１°２θ）の少なくとも５つのピーク、表２の（±０．１°２θ）の少なくとも６つのピーク、表２の（±０．１°２θ）の少なくとも７つのピーク、表２の（±０．１°２θ）の少なくとも８つのピーク、または表２の（±０．１°２θ）の少なくとも９つのピークを含む。
多形体形態Ｂは大きなプレート（図１５Ａおよび図１５Ｂ）として結晶化する。いくつかの実施形態では、大きなプレートはより扱いやすく、精製しやすい。
ある実施形態では、（（２－エチルブタノイル）オキシ）メチル（Ｒ）－２－エトキシ－３－プロピオンアミド－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｅ］［１，２］オキサボリニン－８－カルボキシレートの多形体形態Ｂは、約５．１°±０．１°２θ、約１２．９°±０．１°２θ、および約１５．６°±０．１°２θでの特徴的ピークを含む。
ある実施形態では（（２－エチルブタノイル）オキシ）メチル（Ｒ）－２－エトキシ－３－プロピオンアミド－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｅ］［１，２］オキサボリニン－８－カルボキシレートの多形体形態Ｂは、約９．３°±０．１°２θ、約２０．５°±０．１°２θ、および約２１．５°±０．１°２θでの特徴的ピークを含む。
ある実施形態では（（２－エチルブタノイル）オキシ）メチル（Ｒ）－２－エトキシ－３－プロピオンアミド－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｅ］［１，２］オキサボリニン－８－カルボキシレートの多形体形態Ｂは、約９．３°±０．１°２θ、約１２．９°±０．１°２θ、および約２１．５°±０．１°２θでの特徴的ピークを含む。
ある実施形態では（（２－エチルブタノイル）オキシ）メチル（Ｒ）－２－エトキシ－３－プロピオンアミド－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｅ］［１，２］オキサボリニン－８－カルボキシレートの多形体形態Ｂは、約８．８°±０．１°２θ、約１４．６°±０．１°２θ、および約１７．３°±０．１°２θでの特徴的ピークを含む。
処置法
本開示はさらに、例えば、ベータ－ラクタム系抗生物質に対する菌耐性を減らすことによって細菌増殖を阻害するための方法を提供し、上記方法は、化合物１－エタノレート、その薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、または薬学的に許容可能な塩および溶媒和物に、細菌細胞培養物または細菌感染した細胞培養物、組織、あるいは生体を接触させる工程を含む。いくつかの実施形態では、化合物１－エタノレートの投与によって阻害される細菌、その薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、または薬学的に許容可能な塩および溶媒和物は、ベータ－ラクタム系抗生物質に対する耐性を有する細菌である。「耐性」という用語は、当業者によって十分に理解される（例えば、Ｐａｙｎｅ ｅｔ ａｌ．，Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂｉａｌ Ａｇｅｎｔｓ ａｎｄ Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｙ ３８ ７６７－７７２（１９９４），Ｈａｎａｋｉ ｅｔ ａｌ．，Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂｉａｌ Ａｇｅｎｔｓ ａｎｄ Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｙ ３０ １１２０－１１２６（１９９５）を参照）。
本開示はさらに、例えば、ベータ－ラクタム系抗生物質に対する菌耐性を減らすことによって細菌増殖を阻害するための方法を提供し、上記方法は、化合物１－エタノレート、その薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、または薬学的に許容可能な塩および溶媒和物に、細菌細胞培養物または細菌感染した細胞培養物、組織、あるいは生体を接触させる工程を含む。いくつかの実施形態では、化合物１－エタノレートの投与によって阻害される細菌、その薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、または薬学的に許容可能な塩および溶媒和物は、ベータ－ラクタム系抗生物質に対する耐性を有する細菌である。「耐性」という用語は、当業者によって十分に理解される（例えば、Ｐａｙｎｅ ｅｔ ａｌ．，Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂｉａｌ Ａｇｅｎｔｓ ａｎｄ Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｙ ３８ ７６７－７７２（１９９４），Ｈａｎａｋｉ ｅｔ ａｌ．，Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂｉａｌ Ａｇｅｎｔｓ ａｎｄ Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｙ ３０ １１２０－１１２６（１９９５）を参照）。
このような方法は、様々な文脈における細菌増殖を阻害するのに役立つ。ある実施形態では、化合物１－エタノレート、薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、またはその薬学的に許容可能な塩および溶媒和物は、ベータ－ラクタム耐性菌の成長を防ぐためにインビトロの実験の細胞培養物に投与される。特定の他の実施形態では、化合物１－エタノレート、その薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、または薬学的に可能な塩および溶媒和物は、インビボのベータ－ラクタム耐性菌の成長を防ぐためにヒトを含む哺乳動物に投与される。この実施形態に係る方法は、ヒトを含む哺乳動物に、治療上有効な時間にわたって、治療上有効な量のベータ－ラクタマーゼ阻害剤を投与する工程を含む。好ましくは、ベータ－ラクタマーゼ阻害剤は、上述されるような医薬組成物の形態で投与される。いくつかの実施形態では、抗生物質はベータ－ラクタマーゼ阻害剤とともに同時投与される。いくつかの実施形態では、抗生物質はベータ－ラクタム系抗生物質である。いくつかの実施形態では、ベータ－ラクタム抗生物質はセフチブテン、またはその塩である。いくつかの実施形態では、ベータ－ラクタム抗生物質はセフィキシム、またはその塩である。
別の態様では、本明細書には、細菌感染を処置する方法が開示され、該方法は、上記に記載されるように、化合物１－エタノレート、薬学的に許容可能塩、または溶媒和物、あるいはその薬学的に許容可能な塩および溶媒和物、および薬学的に許容可能な賦形剤を含む医薬組成物を、被験体に投与する工程を含む。いくつかの実施形態では、細菌感染は、上気道または下気道の感染、尿路感染、腹腔内感染、または皮膚感染である。
いくつかの実施形態では、処置または予防される感染は、Ｅｌｉｚａｂｅｔｈｋｉｎｇｉａ ｍｅｎｉｎｇｏｓｅｐｔｉｃａ、Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ、Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ ｆｌｕｏｒｅｓｃｅｎｓ、Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ ａｃｉｄｏｖｏｒａｎｓ、Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ ａｌｃａｌｉｇｅｎｅｓ、Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ ｐｕｔｉｄａ、Ｓｔｅｎｏｔｒｏｐｈｏｍｏｎａｓ ｍａｌｔｏｐｈｉｌｉａ、Ｂｕｒｋｈｏｌｄｅｒｉａ ｃｅｐａｃｉａ、Ａｅｒｏｍｏｎａｓ ｈｙｄｒｏｐｈｉｌｉａ、Ｅｓｃｈｅｒｉｃｈｉａ ｃｏｌｉ、Ｃｉｔｒｏｂａｃｔｅｒ ｆｒｅｕｎｄｉｉ、Ｓａｌｍｏｎｅｌｌａ ｔｙｐｈｉｍｕｒｉｕｍ、Ｓａｌｍｏｎｅｌｌａ ｔｙｐｈｉ、Ｓａｌｍｏｎｅｌｌａ ｐａｒａｔｙｐｈｉ、Ｓａｌｍｏｎｅｌｌａ ｅｎｔｅｒｉｔｉｄｉｓ、Ｓｈｉｇｅｌｌａ ｄｙｓｅｎｔｅｒｉａｅ、Ｓｈｉｇｅｌｌａ ｆｌｅｘｎｅｒｉ、Ｓｈｉｇｅｌｌａ ｓｏｎｎｅｉ、Ｅｎｔｅｒｏｂａｃｔｅｒ ｃｌｏａｃａｅ、Ｅｎｔｅｒｏｂａｃｔｅｒ ａｅｒｏｇｅｎｅｓ、Ｋｌｅｂｓｉｅｌｌａ ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ、Ｋｌｅｂｓｉｅｌｌａ ｏｘｙｔｏｃａ、Ｓｅｒｒａｔｉａ ｍａｒｃｅｓｃｅｎｓ、Ｆｒａｎｃｉｓｅｌｌａ ｔｕｌａｒｅｎｓｉｓ、Ｍｏｒｇａｎｅｌｌａ ｍｏｒｇａｎｉｉ、Ｐｒｏｔｅｕｓ ｍｉｒａｂｉｌｉｓ、Ｐｒｏｔｅｕｓ ｖｕｌｇａｒｉｓ、Ｐｒｏｖｉｄｅｎｃｉａ ａｌｃａｌｉｆａｃｉｅｎｓ、Ｐｒｏｖｉｄｅｎｃｉａ ｒｅｔｔｇｅｒｉ、Ｐｒｏｖｉｄｅｎｃｉａ ｓｔｕａｒｔｉｉ、Ａｃｉｎｅｔｏｂａｃｔｅｒ ｂａｕｍａｎｎｉｉ、Ａｃｉｎｅｔｏｂａｃｔｅｒ ｃａｌｃｏａｃｅｔｉｃｕｓ、Ａｃｉｎｅｔｏｂａｃｔｅｒ ｈａｅｍｏｌｙｔｉｃｕｓ、Ｙｅｒｓｉｎｉａ ｅｎｔｅｒｏｃｏｌｉｔｉｃａ、Ｙｅｒｓｉｎｉａ ｐｅｓｔｉｓ、Ｙｅｒｓｉｎｉａ ｐｓｅｕｄｏｔｕｂｅｒｃｕｌｏｓｉｓ、Ｙｅｒｓｉｎｉａ ｉｎｔｅｒｍｅｄｉａ、Ｂｏｒｄｅｔｅｌｌａ ｐｅｒｔｕｓｓｉｓ、Ｂｏｒｄｅｔｅｌｌａ ｐａｒａｐｅｒｔｕｓｓｉｓ、Ｂｏｒｄｅｔｅｌｌａ ｂｒｏｎｃｈｉｓｅｐｔｉｃａ、Ｈａｅｍｏｐｈｉｌｕｓ ｉｎｆｌｕｅｎｚａｅ、Ｈａｅｍｏｐｈｉｌｕｓ ｐａｒａｉｎｆｌｕｅｎｚａｅ、Ｈａｅｍｏｐｈｉｌｕｓ ｈａｅｍｏｌｙｔｉｃｕｓ、Ｈａｅｍｏｐｈｉｌｕｓ ｐａｒａｈａｅｍｏｌｙｔｉｃｕｓ、Ｈａｅｍｏｐｈｉｌｕｓ ｄｕｃｒｅｙｉ、Ｐａｓｔｅｕｒｅｌｌａ ｍｕｌｔｏｃｉｄａ、Ｐａｓｔｅｕｒｅｌｌａ ｈａｅｍｏｌｙｔｉｃａ、Ｂｒａｎｈａｍｅｌｌａ ｃａｔａｒｒｈａｌｉｓ、Ｈｅｌｉｃｏｂａｃｔｅｒ ｐｙｌｏｒｉ，Ｃａｍｐｙｌｏｂａｃｔｅｒ ｆｅｔｕｓ、Ｃａｍｐｙｌｏｂａｃｔｅｒ ｊｅｊｕｎｉ、Ｃａｍｐｙｌｏｂａｃｔｅｒ ｃｏｌｉ、Ｂｏｒｒｅｌｉａ ｂｕｒｇｄｏｒｆｅｒｉ、Ｖｉｂｒｉｏ ｃｈｏｌｅｒａｅ、Ｖｉｂｒｉｏ ｐａｒａｈａｅｍｏｌｙｔｉｃｕｓ、Ｌｅｇｉｏｎｅｌｌａ ｐｎｅｕｍｏｐｈｉｌａ、Ｌｉｓｔｅｒｉａ ｍｏｎｏｃｙｔｏｇｅｎｅｓ、Ｎｅｉｓｓｅｒｉａ ｇｏｎｏｒｒｈｏｅａｅ、Ｎｅｉｓｓｅｒｉａ ｍｅｎｉｎｇｉｔｉｄｉｓ、Ｋｉｎｇｅｌｌａ、Ｍｏｒａｘｅｌｌａ、ＧａＲｄｎｅｒｅｌｌａ ｖａｇｉｎａｌｉｓ、Ｂａｃｔｅｒｏｉｄｅｓ ｆｒａｇｉｌｉｓ、Ｂａｃｔｅｒｏｉｄｅｓ ｄｉｓｔａｓｏｎｉｓ、Ｂａｃｔｅｒｏｉｄｅｓ ３４５２Ａ ｈｏｍｏｌｏｇｙ ｇｒｏｕｐ、Ｂａｃｔｅｒｏｉｄｅｓ ｖｕｌｇａｔｕｓ、Ｂａｃｔｅｒｏｉｄｅｓ ｏｖａｌｕｓ、Ｂａｃｔｅｒｏｉｄｅｓ ｔｈｅｔａｉｏｔａｏｍｉｃｒｏｎ、Ｂａｃｔｅｒｏｉｄｅｓ ｕｎｉｆｏｒｍｉｓ、Ｂａｃｔｅｒｏｉｄｅｓ ｕｎｉｆｏｒｍｉｓ、Ｂａｃｔｅｒｏｉｄｅｓ ｅｇｇｅｒｔｈｉｉ、Ｂａｃｔｅｒｏｉｄｅｓ ｓｐｌａｎｃｈｎｉｃｕｓ、Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍ ｄｉｆｆｉｃｉｌｅ、Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ ｔｕｂｅｒｃｕｌｏｓｉｓ、Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ ａｖｉｕｍ、Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ ｉｎｔｒａｃｅｌｌｕｌａｒｅ、Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ ｌｅｐｒａｅ、Ｃｏｒｙｎｅｂａｃｔｅｒｉｕｍ ｄｉｐｈｔｈｅｒｉａｅ、Ｃｏｒｙｎｅｂａｃｔｅｒｉｕｍ ｕｌｃｅｒａｎｓ、Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ、Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ ａｇａｌａｃｔｉａｅ、Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ ｐｙｏｇｅｎｅｓ、Ｅｎｔｅｒｏｃｏｃｃｕｓ ｆａｅｃａｌｉｓ、Ｅｎｔｅｒｏｃｏｃｃｕｓ ｆａｅｃｉｕｍ、Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ ａｕｒｅｕｓ、Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ ｅｐｉｄｅｒｍｉｄｉｓ、Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ ｓａｐｒｏｐｈｙｔｉｃｕｓ、Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ ｉｎｔｅｒｍｅｄｉｕｓ、Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ ｈｙｉｃｕｓ ｓｕｂｓｐ．ｈｙｉｃｕｓ、Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ ｈａｅｍｏｌｙｔｉｃｕｓ、Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ ｈｏｍｉｎｉｓ、またはＳｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ ｓａｃｃｈａｒｏｌｙｔｉｃｕｓを含む細菌を含む。
いくつかの実施形態では、処置または予防される感染は、Ｅｌｉｚａｂｅｔｈｋｉｎｇｉａ ｍｅｎｉｎｇｏｓｅｐｔｉｃａ、Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ、Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ ｆｌｕｏｒｅｓｃｅｎｓ、Ｓｔｅｎｏｔｒｏｐｈｏｍｏｎａｓ ｍａｌｔｏｐｈｉｌｉａ、Ｅｓｃｈｅｒｉｃｈｉａ ｃｏｌｉ、Ｃｉｔｒｏｂａｃｔｅｒ ｆｒｅｕｎｄｉｉ、Ｓａｌｍｏｎｅｌｌａ ｔｙｐｈｉｍｕｒｉｕｍ、Ｓａｌｍｏｎｅｌｌａ ｔｙｐｈｉ、Ｓａｌｍｏｎｅｌｌａ ｐａｒａｔｙｐｈｉ、Ｓａｌｍｏｎｅｌｌａ ｅｎｔｅｒｉｔｉｄｉｓ、Ｓｈｉｇｅｌｌａ ｄｙｓｅｎｔｅｒｉａｅ、Ｓｈｉｇｅｌｌａ ｆｌｅｘｎｅｒｉ、Ｓｈｉｇｅｌｌａ ｓｏｎｎｅｉ、Ｅｎｔｅｒｏｂａｃｔｅｒ ｃｌｏａｃａｅ、Ｅｎｔｅｒｏｂａｃｔｅｒ ａｅｒｏｇｅｎｅｓ、Ｋｌｅｂｓｉｅｌｌａ ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ、Ｋｌｅｂｓｉｅｌｌａ ｏｘｙｔｏｃａ、Ｓｅｒｒａｔｉａ ｍａｒｃｅｓｃｅｎｓ、Ａｃｉｎｅｔｏｂａｃｔｅｒ ｃａｌｃｏａｃｅｔｉｃｕｓ、Ａｃｉｎｅｔｏｂａｃｔｅｒ ｈａｅｍｏｌｙｔｉｃｕｓ、Ｙｅｒｓｉｎｉａ ｅｎｔｅｒｏｃｏｌｉｔｉｃａ、Ｙｅｒｓｉｎｉａ ｐｅｓｔｉｓ，Ｙｅｒｓｉｎｉａ ｐｓｅｕｄｏｔｕｂｅｒｃｕｌｏｓｉｓ、Ｙｅｒｓｉｎｉａ ｉｎｔｅｒｍｅｄｉａ、Ｈａｅｍｏｐｈｉｌｕｓ ｉｎｆｌｕｅｎｚａｅ、Ｈａｅｍｏｐｈｉｌｕｓ ｐａｒａｉｎｆｌｕｅｎｚａｅ、Ｈａｅｍｏｐｈｉｌｕｓ ｈａｅｍｏｌｙｔｉｃｕｓ、Ｈａｅｍｏｐｈｉｌｕｓ ｐａｒａｈａｅｍｏｌｙｔｉｃｕｓ、Ｈｅｌｉｃｏｂａｃｔｅｒ ｐｙｌｏｒｉ、Ｃａｍｐｙｌｏｂａｃｔｅｒ ｆｅｔｕｓ、Ｃａｍｐｙｌｏｂａｃｔｅｒ ｊｅｊｕｎｉ、Ｃａｍｐｙｌｏｂａｃｔｅｒ ｃｏｌｉ、Ｖｉｂｒｉｏ ｃｈｏｌｅｒａｅ、Ｖｉｂｒｉｏ ｐａｒａｈａｅｍｏｌｙｔｉｃｕｓ、Ｌｅｇｉｏｎｅｌｌａ ｐｎｅｕｍｏｐｈｉｌａ、Ｌｉｓｔｅｒｉａ ｍｏｎｏｃｙｔｏｇｅｎｅｓ、Ｎｅｉｓｓｅｒｉａ ｇｏｎｏｒｒｈｏｅａｅ、Ｎｅｉｓｓｅｒｉａ ｍｅｎｉｎｇｉｔｉｄｉｓ、Ｍｏｒａｘｅｌｌａ、Ｂａｃｔｅｒｏｉｄｅｓ ｆｒａｇｉｌｉｓ、Ｂａｃｔｅｒｏｉｄｅｓ ｖｕｌｇａｔｕｓ、Ｂａｃｔｅｒｏｉｄｅｓ ｏｖａｌｕｓ、Ｂａｃｔｅｒｏｉｄｅｓ ｔｈｅｔａｉｏｔａｏｍｉｃｒｏｎ、Ｂａｃｔｅｒｏｉｄｅｓ ｕｎｉｆｏｒｍｉｓ、Ｂａｃｔｅｒｏｉｄｅｓ ｅｇｇｅｒｔｈｉｉ、またはＢａｃｔｅｒｏｉｄｅｓ ｓｐｌａｎｃｈｎｉｃｕｓを含む細菌を含む。
特定の定義
他に定義されない限り、本明細書で用いる全ての技術的および科学的用語は、当業者によって一般に理解されるものと同じ意味を有する。本明細書に記載されるものに類似または同等である任意の方法は、本明細書に記載される実施形態の実施または試験において使用され得るが、特定の好ましい方法、装置、および材料がここに記載される。
他に定義されない限り、本明細書で用いる全ての技術的および科学的用語は、当業者によって一般に理解されるものと同じ意味を有する。本明細書に記載されるものに類似または同等である任意の方法は、本明細書に記載される実施形態の実施または試験において使用され得るが、特定の好ましい方法、装置、および材料がここに記載される。
本明細書および添付の請求項において使用されるように、単数形「ａ」、「ａｎ」、および「ｔｈｅ」は、文脈が明確に他に指定していない限り、複数の言及を含む。ゆえに、例えば、「賦形剤」に対する言及は、当業者などに知られている１つ以上の賦形剤およびその同等物に対する言及である。
「約」との用語は、ある値が、その値を決定するために利用されているデバイスまたは方法に関する標準レベルの誤差を含むことを示すために使用される。
請求項中の用語「または」の使用は、代替物のみを指すように明確に意図されない限り、あるいは、その代替物が相互に排他的でない限り、「および／または」を意味するように使用されるが、本開示は、代替物のみあるいは「および／または」を指す定義を支持する。
「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｅ）」、「有する（ｈａｖｅ）」、および「含む（ｉｎｃｌｕｄｅ）」との用語は、無制限の連結動詞である。「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｅｓ）」、「含むこと（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」、「有する（ｈａｓ）」、「有すること（ｈａｖｉｎｇ）」、「含む（ｉｎｃｌｕｄｅｓ）」、または「含むこと（ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ）」などのこれらの動詞の１以上の形態または時制も、無制限である。例えば、１以上の工程を「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｅｓ）」、「有する（ｈａｓ）」、または「含む（ｉｎｃｌｕｄｅｓ）」方法は、それら１以上の工程のみを持つことに限定されず、他の列挙していない工程も包含する。
「随意の」または「随意に」とは、後に記載される構造、事象、または状況が生じることもあれば、生じないこともあること、およびその記載が、事象が生じる例と、生じない例とを含むことを意味するように解釈され得る。
本明細書と添付の請求項で使用されるように、反対の意味に指定されない限り、次の用語は以下に指定する意味を有する。
「脂肪族鎖」とは、炭素と水素のみからなる線形の化学的な部分を指す。いくつかの実施形態では、脂肪族鎖は飽和している。いくつかの実施形態では、脂肪族鎖は不飽和である。いくつかの実施形態では、不飽和の脂肪族鎖は１つの不飽和を含有する。いくつかの実施形態では、不飽和の脂肪族鎖は１つを超える不飽和を含有する。いくつかの実施形態では、不飽和の脂肪族鎖は２つの不飽和を含有する。いくつかの実施形態では、不飽和の脂肪族鎖は１つの二重結合を含有する。いくつかの実施形態では、不飽和の脂肪族鎖は２つの二重結合を含有する。
「アルキル」は、１～約１０の炭素原子、または、１～６の炭素原子を有する、随意に置換された直鎖、または随意に置換された分枝鎖の飽和炭化水素モノラジカルを指す。例は、メチル、エチル、ｎ－プロピル、イソプロピル、２－メチル－１－プロピル、２－メチル－２－プロピル、２－メチル－１－ブチル、３－メチル－１－ブチル、２－メチル－３－ブチル、２，２－ジメチル－１－プロピル、２－メチル－１－ペンチル、３－メチル－１－ペンチル、４－メチル－１－ペンチル、２－メチル－２－ペンチル、３－メチル－２－ペンチル、４－メチル－２－ペンチル、２，２－ジメチル－１－ブチル、３，３－ジメチル－１－ブチル、２－エチル－１－ブチル、ｎ－ブチル、イソブチル、ｓｅｃ－ブチル、ｔ－ブチル、ｎ－ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ｔｅｒｔ－アミル、およびヘキシル、ならびに、ヘプチル、オクチルなどのより長いアルキル基を含むが、それらに限定されない。本明細書に現われる場合は常に、「Ｃ１－Ｃ６アルキル」などの数値範囲は、アルキル基が、１つの炭素原子、２つの炭素原子、３つの炭素原子、４つの炭素原子、５つの炭素原子、または６つの炭素原子からなることを意味するが、本定義は、数値範囲が明示されない場合の「アルキル」という用語の出現も包含している。いくつかの実施形態では、アルキルは、Ｃ１－Ｃ１０アルキル、Ｃ１－Ｃ９アルキル、Ｃ１－Ｃ８アルキル、Ｃ１－Ｃ７アルキル、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ５アルキル、Ｃ１－Ｃ４アルキル、Ｃ１－Ｃ３アルキル、Ｃ１－Ｃ２アルキル、またはＣ１アルキルである。本明細書において別段の定めがない限り、アルキル基は、例えば、オキソ、ハロゲン、アミノ、ニトリル、ニトロ、ヒドロキシル、ハロアルキル、アルコキシ、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリールなどで、随意に置換される。いくつかの実施形態では、アルキルは、オキソ、ハロゲン、－ＣＮ、－ＣＦ３、－ＯＨ、－ＯＭｅ、－ＮＨ２、または－ＮＯ２で随意に置換される。いくつかの実施形態では、アルキルは、オキソ、ハロゲン、－ＣＮ、－ＣＦ３、－ＯＨ、または－ＯＭｅで随意に置換される。いくつかの実施形態では、アルキルは、ハロゲンで随意に置換される。
「アルケニル」は、１以上の炭素炭素二重結合を有し、かつ、２～約１０の炭素原子、より好ましくは２～約６の炭素原子を有する、随意に置換された直鎖、または随意に置換された分枝鎖の炭化水素モノラジカルを指す。基は、二重結合に関するシスまたはトランスの構造のいずれかであり得、両方の異性体を含むものと理解されなければならない。例は、エテニル（－ＣＨ＝ＣＨ２）、１－プロペニル（－ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨ２）、イソプロペニル［－Ｃ（ＣＨ３）＝ＣＨ２］、ブテニル、１，３－ブタジエニルなどを含むが、それらに限定されない。本明細書に現われる場合は常に、「Ｃ２－Ｃ６アルケニル」などの数値範囲は、アルケニル基が２つの炭素原子、３つの炭素原子、４つの炭素原子、５つの炭素原子、または６つの炭素原子からなり得ることを意味するが、本定義は、数値範囲が明示されない場合の「アルケニル」という用語の出現も包含している。いくつかの実施形態では、アルケニルは、Ｃ２－Ｃ１０アルケニル、Ｃ２－Ｃ９アルケニル、Ｃ２－Ｃ８アルケニル、Ｃ２－Ｃ７アルケニル、Ｃ２－Ｃ６アルケニル、Ｃ２－Ｃ５アルケニル、Ｃ２－Ｃ４アルケニル、Ｃ２－Ｃ３アルケニル、またはＣ２アルケニルである。本明細書において別段の定めがない限り、アルケニル基は、例えば、オキソ、ハロゲン、アミノ、ニトリル、ニトロ、ヒドロキシル、ハロアルキル、アルコキシ、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリールなどで、随意に置換される。いくつかの実施形態では、アルケニルは、オキソ、ハロゲン、－ＣＮ、－ＣＦ３、－ＯＨ、－ＯＭｅ、－ＮＨ２、または－ＮＯ２で随意に置換される。いくつかの実施形態では、アルケニルはオキソ、ハロゲン、－ＣＮ、－ＣＦ３、－ＯＨ、または－ＯＭｅで随意に置換される。いくつかの実施形態では、アルケニルは、ハロゲンで随意に置換される。
「アルキニル」は、１以上の炭素－炭素三重結合を有し、かつ、２～約１０の炭素原子、より好ましくは２～約６の炭素原子を有する、随意に置換された直鎖、または随意に置換された分枝鎖の炭化水素モノラジカルを指す。例は、エチニル、２－プロピニル、２－ブチニル、１，３－ブタジイニル等を含むが、それらに限定されない。本明細書に現われる場合は常に、「Ｃ２－Ｃ６アルキニル」などの数値範囲は、アルキニル基が２つの炭素原子、３つの炭素原子、４つの炭素原子、５つの炭素原子、または６つの炭素原子からなり得ることを意味するが、本定義は、数値範囲が明示されない場合の「アルキニル」という用語の出現も包含している。いくつかの実施形態では、アルキニルは、Ｃ２－Ｃ１０アルキニル、Ｃ２－Ｃ９アルキニル、Ｃ２－Ｃ８アルキニル、Ｃ２－Ｃ７アルキニル、Ｃ２－Ｃ６アルキニル、Ｃ２－Ｃ５アルキニル、Ｃ２－Ｃ４アルキニル、Ｃ２－Ｃ３アルキニル、またはＣ２アルキニルである。本明細書において別段の定めがない限り、アルキニル基は、例えば、オキソ、ハロゲン、アミノ、ニトリル、ニトロ、ヒドロキシル、ハロアルキル、アルコキシ、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリールなどで、随意に置換される。いくつかの実施形態では、アルキニルは、オキソ、ハロゲン、－ＣＮ、－ＣＦ３、－ＯＨ、－ＯＭｅ、－ＮＨ２、または－ＮＯ２で随意に置換される。いくつかの実施形態では、アルキニルは、オキソ、ハロゲン、－ＣＮ、－ＣＦ３、－ＯＨ、または－ＯＭｅで随意に置換される。いくつかの実施形態では、アルキニルは、ハロゲンで随意に置換される。
「アルキレン」は、直鎖または分枝鎖の二価炭化水素鎖を指す。本明細書に別段の定めがない限り、アルキレン基は、例えば、オキソ、ハロゲン、アミノ、ニトリル、ニトロ、ヒドロキシル、ハロアルキル、アルコキシ、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリールなどで、随意に置換され得る。いくつかの実施形態では、アルキレンは、オキソ、ハロゲン、－ＣＮ、－ＣＦ３、－ＯＨ、－ＯＭｅ、－ＮＨ２、または－ＮＯ２で随意に置換される。いくつかの実施形態では、アルキレンは、オキソ、ハロゲン、－ＣＮ、－ＣＦ３、－ＯＨ、または－ＯＭｅで随意に置換される。いくつかの実施形態では、アルキレンは、ハロゲンで随意に置換される。
「アルコキシ」は、式－ＯＲａのラジカルを指し、Ｒａは定義されるようなアルキルラジカルである。本明細書において別段の定めがない限り、アルコキシ基は、例えば、オキソ、ハロゲン、アミノ、ニトリル、ニトロ、ヒドロキシル、ハロアルキル、アルコキシ、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリールなどで、随意に置換され得る。いくつかの実施形態では、アルコキシは、オキソ、ハロゲン、－ＣＮ、－ＣＦ３、－ＯＨ、－ＯＭｅ、－ＮＨ２、または－ＮＯ２で随意に置換される。いくつかの実施形態では、アルコキシは、オキソ、ハロゲン、－ＣＮ、－ＣＦ３、－ＯＨ、または－ＯＭｅで随意に置換される。いくつかの実施形態では、アルコキシは、ハロゲンで随意に置換される。
「アミノアルキル」は、上に定義されるように、１つ以上のアミンによって置換されるようなアルキルラジカルを指す。いくつかの実施形態では、アルキルは、１つのアミンで置換される。いくつかの実施形態では、アルキルは１、２、または３つのアミンで置換される。ヒドロキシアルキルは、例えば、アミノメチル、アミノエチル、アミノプロピル、アミノブチル、またはアミノペンチルを含む。いくつかの実施形態では、ヒドロキシアルキルはアミノメチルである。
「アリール」は、水素、６～３０の炭素原子、および少なくとも１つの芳香族環を含む、炭化水素環系に由来するラジカルを指す。アリールラジカルは、単環式、二環式、三環式、または、四環式の環系であってもよく、それは縮合した（シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルの環で縮合される場合、アリールは芳香族環原子によって結合する）環系、または架橋した環系を含むことがある。いくつかの実施形態では、アリールは６員～１０員のアリールである。いくつかの実施形態では、アリールは６員のアリールである。アリールラジカルとしては、限定されないが、アセアントリレン、ナフチレン、フェナントリレン、アントラセン、アズレン、ベンゼン、クリセン、フルオランテン、フルオレン、ａｓ－インダセン、ｓ－インダセン、インダン、インデン、ナフタレン、フェナレン、フェナントレン、プレイアデン、ピレン、および、トリフェニレンの炭化水素環系に由来するアリールラジカルが挙げられる。いくつかの実施形態では、アリールはフェニルである。本明細書において別段の定めのない限り、アリールは、例えば、ハロゲン、アミノ、ニトリル、ニトロ、ヒドロキシル、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロアルキル、アルコキシ、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリールなどで、随意に置換され得る。いくつかの実施形態では、アリールは、ハロゲン、メチル、エチル、－ＣＮ、－ＣＦ３、－ＯＨ、－ＯＭｅ、－ＮＨ２、または－ＮＯ２で随意に置換される。いくつかの実施形態では、アリールは、ハロゲン、メチル、エチル、－ＣＮ、－ＣＦ３、－ＯＨ、または－ＯＭｅで随意に置換される。いくつかの実施形態では、アリールは、ハロゲンで随意に置換される。
「シクロアルキル」は、安定した、部分的にまたは完全に飽和した、単環式または多環式の炭素環を指し、これは、縮合した（アリールまたはヘテロアリール環で縮合される場合、シクロアルキルは非芳香族環原子によって結合される）環系、架橋した環系、またはスピロ環系を含み得る。代表的なシクロアルキルとしては、限定されないが、３～１５の炭素原子（Ｃ３－Ｃ１５シクロアルキル）、３～１０の炭素原子（Ｃ３－Ｃ１０シクロアルキル）、３～８の炭素原子（Ｃ３－Ｃ８シクロアルキル）、３～６の炭素原子（Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル）、３～５の炭素原子（Ｃ３－Ｃ５シクロアルキル）、または３～４の炭素原子（Ｃ３－Ｃ４シクロアルキル）を有するシクロアルキルが挙げられる。いくつかの実施形態では、シクロアルキルは３員～６員のシクロアルキルである。いくつかの実施形態では、シクロアルキルは５員～６員のシクロアルキルである。単環式のシクロアルキルは、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、およびシクロオクチルを含む。多環式のシクロアルキルまたは炭素環は、例えば、アダマンチル、ノルボルニル、デカリニル（ｄｅｃａｌｉｎｙｌ）、ビシクロ［３．３．０］オクタン、ビシクロ［４．３．０］ノナン、シス－デカリン、トランス－デカリン、ビシクロ［２．１．１］ヘキサン、ビシクロ［２．２．１］ヘプタン、ビシクロ［２．２．２］オクタン、ビシクロ［３．２．２］ノナン、およびビシクロ［３．３．２］デカン、および７，７－ジメチル－ビシクロ［２．２．１］ヘプタニルを含む。部分的に飽和したシクロアルキルは、例えば、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、シクロヘプテニル、および、シクロオクテニルを含む。本明細書において別段の定めのない限り、シクロアルキルは、例えば、オキソ、ハロゲン、アミノ、ニトリル、ニトロ、ヒドロキシル、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロアルキル、アルコキシ、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリールなどで、随意に置換される。いくつかの実施形態では、シクロアルキルは、オキソ、ハロゲン、メチル、エチル、－ＣＮ、－ＣＦ３、－ＯＨ、－ＯＭｅ、－ＮＨ２、または－ＮＯ２で随意に置換される。いくつかの実施形態では、シクロアルキルは、オキソ、ハロゲン、メチル、エチル、－ＣＮ、－ＣＦ３、－ＯＨ、または－ＯＭｅで随意に置換される。いくつかの実施形態では、シクロアルキルは、ハロゲンで随意に置換される。
「重水素化アルキル」は、上に定義されるように、１つ以上の重水素で置換される任意のアルキルラジカルを指す。いくつかの実施形態では、アルキルは、１つの重水素で置換される。いくつかの実施形態では、アルキルは、１、２、または３つの重水素で置換される。いくつかの実施形態では、アルキルは、１、２、３、４、５、または６つの重水素で置換される。重水素化アルキルは、例えば、ＣＤ３、ＣＨ２Ｄ、ＣＨＤ２、ＣＨ２ＣＤ３、ＣＤ２ＣＤ３、ＣＨＤＣＤ３、ＣＨ２ＣＨ２Ｄ、またはＣＨ２ＣＨＤ２を含む。いくつかの実施形態では、重水素化アルキルはＣＤ３である。
「ハロアルキル」は、上に定義されるように、１つ以上のハロゲンで置換されるアルキルラジカルを指す。いくつかの実施形態では、アルキルは、１、２、または３つのハロゲンで置換される。いくつかの実施形態では、アルキルは、１、２、３、４、５または６つのハロゲンで置換される。ハロアルキルは、例えば、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、フルオロメチル、トリクロロメチル、２，２，２－トリフルオロエチル、１，２－ジフルオロエチル、３－ブロモ２－フルオロプロピル、１，２－ジブロモエチルなどを含む。いくつかの実施形態では、ハロアルキルは、トリフルオロメチルである。
「ハロ」または「ハロゲン」は、ブロモ、クロロ、フルオロ、またはヨードの置換基を指す。いくつかの実施形態では、ハロゲンはフルオロまたはクロロである。いくつかの実施形態では、ハロゲンはフルオロである。
「ヘテロアルキル」は、アルキルの１つ以上の骨格原子が炭素以外の原子、例えば、酸素、窒素（例えば、－ＮＨ－、－Ｎ（アルキル）－）、硫黄、またはこれらの組み合わせから選択される、アルキル基を指す。ヘテロアルキルはヘテロアルキルの炭素原子で分子の残りに結合される。１つの態様では、ヘテロアルキルは、Ｃ１－Ｃ６へテロアルキルであり、ここで、ヘテロアルキルは、１～６の炭素原子、および、炭素以外の１つ以上の原子、例えば、酸素、窒素（例えば、－ＮＨ－、－Ｎ（アルキル）－）、硫黄、またはこれらの組み合わせで構成され、ここで、ヘテロアルキルはヘテロアルキルの炭素原子において分子の残りに結合される。このようなヘテロアルキルの例は、例えば、－ＣＨ２ＯＣＨ３、－ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３、－ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３、または－ＣＨ（ＣＨ３）ＯＣＨ３である。本明細書において別段の定めのない限り、ヘテロアルキルは、例えば、オキソ、ハロゲン、アミノ、ニトリル、ニトロ、ヒドロキシル、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロアルキル、アルコキシ、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリールなどで随意に置換される。いくつかの実施形態では、ヘテロアルキルは、オキソ、ハロゲン、メチル、エチル、－ＣＮ、－ＣＦ３、－ＯＨ、－ＯＭｅ、－ＮＨ２、または－ＮＯ２で随意に置換される。いくつかの実施形態では、ヘテロアルキルは、オキソ、ハロゲン、メチル、エチル、－ＣＮ、－ＣＦ３、－ＯＨ、または－ＯＭｅで随意に置換される。いくつかの実施形態では、ヘテロアルキルは、ハロゲンで随意に置換される。
「ヒドロキシアルキル」は、上に定義されるように、１つ以上のヒドロキシルで置換されるアルキルラジカルを指す。いくつかの実施形態では、アルキルは、１つのヒドロキシルで置換される。いくつかの実施形態では、アルキルは、１、２、または３つのヒドロキシルで置換される。ヒドロキシアルキルは、例えば、ヒドロキシメチル、ヒドロキシエチル、ヒドロキシプロピル、ヒドロキシブチル、またはヒドロキシペンチルを含む。いくつかの実施形態では、ヒドロキシアルキルはヒドロキシメチルである。
「ヘテロシクロアルキル」は、２～２３の炭素原子と、窒素、酸素、リン酸、および硫黄からからなる群から選択された１～８のヘテロ原子とを含む、安定した３員～２４員の部分的または完全に飽和した環ラジカルを指す。本明細書で別段の定めのない限り、ヘテロシクロアルキルラジカルは、単環式、二環式、三環式、または四環式の環系であってもよく、これは縮合した（アリール、またはヘテロアリール環で縮合される場合、ヘテロシクロアルキルは非芳香族環原子によって結合する）環系、または架橋した環系を含むことがあり、および、ヘテロシクロアルキルラジカル中の窒素、炭素、または硫黄の原子は随意に酸化されてもよく、窒素原子は随意に四級化されてもよい。代表的なヘテロシクロアルキルは、２～１５の炭素原子（Ｃ２－Ｃ１５ヘテロシクロアルキル）、２～１０の炭素原子（Ｃ２－Ｃ１０ヘテロシクロアルキル）、２～８の炭素原子（Ｃ２－Ｃ８ヘテロシクロアルキル）、２～６の炭素原子（Ｃ２－Ｃ６ヘテロシクロアルキル）、２～５の炭素原子（Ｃ２－Ｃ５ヘテロシクロアルキル）、または２～４の炭素原子（Ｃ２－Ｃ４ヘテロシクロアルキル）を有するヘテロシクロアルキルを含むが、それらに限定されない。いくつかの実施形態では、ヘテロシクロアルキルは３～６員のヘテロシクロアルキルである。いくつかの実施形態では、シクロアルキルは５員～６員のヘテロシクロアルキルである。こうしたヘテロシクリルアルキルの例は、アジリジニル、アゼチジニル、ジオキソラニル、チエニル［１，３］ジチアニル、デカヒドロイソキノリル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、イソチアゾリジニル、イソキサゾリジニル、モルホリニル、オクタヒドロインドリル、オクタヒドロイソインドリル、２－オキソピペラジニル、２－オキソピペリジニル、２－オキソピロリジニル、オキサゾリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、４－ピペリドニル、ピロリジニル、ピラゾリジニル、キヌクリジニル、チアゾリジニル、テトラヒドロフリル、トリチアニル、テトラヒドロピラニル、チオモルホリニル、チアモルホリニル、１－オキソ－チオモルホリニル、１，１－ジオキソ－チオモルホリニル、１，３－ジヒドロイソベンゾフラン－１－イル、３－オキソ－１，３－ジヒドロイソベンゾフラン－１－イル、メチル－２－オキソ－１，３－ジオキソール－４－イル、および、２－オキソ－１，３－ジオキソール－４－イルを含むが、それらに限定されない。「ヘテロシクロアルキル」という用語は、単糖類、二糖類、およびオリゴ糖を含むが、それらに限定されない、炭水化物のすべての環状形態も含む。ヘテロシクロアルキル中の炭素原子の数を参照する際、ヘテロシクロアルキル中の炭素原子の数は、ヘテロシクロアルキル（すなわち、ヘテロシクロアルキル環の骨格原子）を構成する原子（ヘテロ原子を含む）の総数と同じではないことに留意する。本明細書において別段の定めのない限り、ヘテロシクロアルキルは、例えば、オキソ、ハロゲン、アミノ、ニトリル、ニトロ、ヒドロキシル、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロアルキル、アルコキシ、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリールなどで、随意に置換される。いくつかの実施形態では、ヘテロシクロアルキルは、オキソ、ハロゲン、メチル、エチル、－ＣＮ、－ＣＦ３、－ＯＨ、－ＯＭｅ、－ＮＨ２、または－ＮＯ２で随意に置換される。いくつかの実施形態では、ヘテロシクロアルキルは、オキソ、ハロゲン、メチル、エチル、－ＣＮ、－ＣＦ３、－ＯＨ、または－ＯＭｅで随意に置換される。いくつかの実施形態では、ヘテロシクロアルキルは、ハロゲンで随意に置換される。
「ヘテロアリール」は、水素原子、１～１３の炭素原子、窒素、酸素、リン、および硫黄からなる群から選択された１～６のヘテロ原子、ならびに、少なくとも１つの芳香環を含む、５～１４員環系のラジカルを指す。ヘテロアリールラジカルは、単環式、二環式、三環式、または、四環式の環系であってもよく、それは縮合した（シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルの環で縮合される場合、ヘテロアリールは芳香族環原子によって結合する）環系、または架橋した環系を含み得、および、ヘテロアリールラジカル中の窒素、炭素、または硫黄の原子は随意に酸化されてもよく、窒素原子は随意に四級化されてもよい。いくつかの実施形態では、ヘテロアリールは５～１０員のヘテロアリールである。いくつかの実施形態では、ヘテロアリールは５員～６員のヘテロアリールである。例は、アゼピニル、アクリジニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンズインドリル、ベンゾジオキソリル、ベンゾフラニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチアジアゾリル、ベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキセピニル、１，４－ベンゾジオキサニル、ベンゾナフトフラニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾジオキソリル、ベンゾジオキシニル、ベンゾピラニル、ベンゾピラノニル、ベンゾフラニル、ベンゾフラノニル、ベンゾチエニル（ベンゾチオフェニル）、ベンゾトリアゾリル、ベンゾ［４，６］イミダゾ［１，２－ａ］ピリジニル、カルバゾイル、シンノリニル、ジベンゾフラニル、ジベンゾチオフェニル、フラニル、フラノニル、イソチアゾリル、イミダゾリル、インダゾリル、インドリル、インダゾリル、イソインドリル、インドリニル、イソインドリニル、イソキノリル、インドリジニル、イソキサゾリル、ナフチリジニル、オキサジアゾリル、２－オキソアゼピニル、オキサゾリル、オキシラニル、１－オキシドピリジニル、１－オキシドピロミジニル、１－オキシドピラジニル、１－オキシドピラダジニル、１－フェニル－１Ｈ－ピロリル、フェナジニル、フェノチアジニル、フェノキサジニル、フタラジニル、プテリジニル、プリニル、ピロリル、ピラゾリル、ピリジニル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、キナゾリニル、キノキサリニル、キノリニル、キヌクリジニル、イソキノリニル、テトラヒドロキノリニル、チアゾリル、チアジアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、トリアジニル、およびチオフェニル（すなわち、チエニル）を含むが、それらに限定されない。本明細書において別段の定めのない限り、ヘテロアリールは、例えば、ハロゲン、アミノ、ニトリル、ニトロ、ヒドロキシル、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロアルキル、アルコキシ、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリールなどで、随意に置換される。いくつかの実施形態では、ヘテロアリールは、ハロゲン、メチル、エチル、－ＣＮ、－ＣＦ３、－ＯＨ、－ＯＭｅ、－ＮＨ２、または－ＮＯ２で随意に置換される。いくつかの実施形態では、ヘテロアリールは、ハロゲン、メチル、エチル、－ＣＮ、－ＣＦ３、－ＯＨ、または－ＯＭｅで随意に置換される。いくつかの実施形態では、ヘテロアリールは、ハロゲンで随意に置換される。
本明細書で使用されるように、「治療薬」との用語は、患者の望ましくない疾病または疾患を処置、根絶、回復、予防、または改善するために利用される薬剤を意味する。
治療薬と併用して使用されるときの「投与すること（Ａｄｍｉｎｉｓｔｅｒｉｎｇ）」は、治療薬を直接、標的組織中または標的組織上など全身または局所的に投与すること、あるいは治療薬が、標的とされる組織に肯定的に影響するように、患者に治療薬を投与することを意味する。医薬組成物を「投与すること」は、注射、局所投与、および経口投与または他の方法によって、単独でまたは他の既知の技術と組み合わせて達成され得る。
本明細書に使用されるような「動物」との用語は、限定されないが、ヒト、および野生動物、家庭内動物、および家畜などのヒト以外の脊椎動物を含む。本明細書で使用されるように、「患者」、「被験体」、および「個体」との用語は、本明細書に記載されるような特定の疾病が生じる可能性がある生物を含むように意図されている。例としては、ヒト、サル、ウシ、ヒツジ、ヤギ、イヌ、ネコ、マウス、ラット、およびそのトランスジェニック種が挙げられる。好ましい実施形態では、患者は霊長類である。特定の実施形態では、霊長類または被験体はヒトである。特定の例において、ヒトは大人である。特定の例において、ヒトは子供である。さらなる例において、ヒトは１２歳以下である。特定の例において、ヒトは老人である。他の例において、ヒトは６０歳以上である。被験体の他の例としては、マウス、ラット、イヌ、ネコ、ヤギ、ヒツジ、ブタ、およびウシなどの実験動物が挙げられる。
「薬学的に許容可能な」によって、担体、希釈剤、または賦形剤は、組成物の他の成分と適合性がなければならず、かつ、そのレシピエントに有害であってはならないことを意味する。
「医薬組成物」との用語は、化合物１－エタノレートなどの少なくとも１つの活性成分を含む組成物を意味し、それによって、組成物は、哺乳動物（例えば、限定されないが、ヒト）における指定された効果的な結果のための調査に適用可能である。当業者は、活性成分が職人の必要性に基づいた所望の効果的な結果を有しているか否かを決定するのに適切な技術を理解し認識するであろう。
本明細書で使用されるような、「治療上有効な量」または「有効な量」は、研究者、獣医、医師、または他の臨床医によって求められている、組織、系、動物、個体、またはヒトにおける生物学的反応または医学的反応を引き出す、活性化合物または医薬品の量を指し、これは、以下の１つ以上を含む：（１）疾患を予防すること；例えば、疾患、疾病または障害の傾向はあり得るが、疾患の病状または総体的症状をまだ経験していないまたは示していない個体において、疾患、疾病または障害を予防すること、（２）疾患を阻害すること；例えば、疾患、疾病、または障害の病状または総体的症状を経験しているまたは示している個体において、疾患、疾病、または障害を阻害すること（すなわち、病状および／または総体的症状のさらなる進行を止めること）、および（３）疾患を回復すること；例えば、疾患、疾病、または障害の病状または総体的症状を経験しているまたは示している個体において、疾患、疾病、または障害を回復すること（すなわち、病状および／または総体的症状を覆すこと）。
本明細書で使用されるように「処置する」、「処置された」「処置」、または「処置すること」との用語は、いくつかの実施形態における治療用処置、または他の実施形態における予防的または再発防止手段の両方を指し、ここで、目的は、望ましくない生理的な疾病、障害、または疾患を予防する、あるいは遅らせる（減少させる）こと、あるいは有益または望ましい臨床結果を得ることである。本明細書に記載される目的のために、有益な、または望ましい臨床結果としては、限定されないが、症状の緩和；疾病、障害、または疾患の程度の減少；疾病、障害、または疾患の状態の安定式（つまり、悪化しないこと）；疾病、障害、または疾患の発症を遅らせること、あるいは進行を遅らせること；疾病、障害、または疾患状態の改善；および、検出可能であれ検出不可能であれ、緩解（部分的でも全体でも）、あるいは、疾病、障害、または疾患の亢進であれ改善を含む。処置は過剰なレベルの副作用のない臨床的に有意な反応を誘発することを含む。処置はさらに、処置を受けない場合の予想される生存時間と比較して、生存時間を延ばすことを含む。処置の予防的な利点は、疾病の予防、疾病の進行を遅らせること、疾病の安定化、または疾病の発生率の低下を含む。本明細書で使用されるように、「処置する（ｔｒｅａｔ）」、「処置された（ｔｒｅａｔｅｄ）」、「処置（ｔｒｅａｔｍｅｎｔ）」、または「処置すること（ｔｒｅａｔｉｎｇ）」は、実施形態によっては、予防を含む。
本明細書に使用されるような「実質的に同じ」との用語は、本明細書に表されるものと同一ではないが、当業者によって考慮されるときに、実験誤差の制限内にある、Ｘ線粉末回折パターンまたは示差走査熱量測定法パターンを指す。
分析法
高分解能質量分析（ＨＲＭＳ）
５０～３０００Ｄａの高分解能質量スペクトルを、エレクトロスプレーイオン化ソースを使用して、Ｂｒｕｋｅｒ Ｍａｘｉｓ－ＰｌｕｓＱＴＯＦ質量分析計を用いて収集した。機器の制御、およびデータの分析をＢｒｕｋｅｒ Ｃｏｍｐａｓｓ ｖ．４．４ソフトウェアを使用して行った。質量分析計を分析の直前に較正し、エレクトロスプレイイオン化（ＥＳＩ）ソースを使用して、正のイオン化モードで操作した。サンプルを、イオンソース中への直接注入の前に無水エタノール（変性剤のない）またはＨＰＬＣグレード水での希釈によって調製した。
高分解能質量分析（ＨＲＭＳ）
５０～３０００Ｄａの高分解能質量スペクトルを、エレクトロスプレーイオン化ソースを使用して、Ｂｒｕｋｅｒ Ｍａｘｉｓ－ＰｌｕｓＱＴＯＦ質量分析計を用いて収集した。機器の制御、およびデータの分析をＢｒｕｋｅｒ Ｃｏｍｐａｓｓ ｖ．４．４ソフトウェアを使用して行った。質量分析計を分析の直前に較正し、エレクトロスプレイイオン化（ＥＳＩ）ソースを使用して、正のイオン化モードで操作した。サンプルを、イオンソース中への直接注入の前に無水エタノール（変性剤のない）またはＨＰＬＣグレード水での希釈によって調製した。
ラマン分光法
ラマンスペクトルをＯＰＵＳ ７．０ソフトウェアを用いてＢｒｕｋｅｒ ＭｕｌｔｉＲＡＭで取得した。サンプルを、およそ０％ＲＨでＮ２充填のグローブボックスにおいて充填された切断したＮＭＲ管を使用して測定した。Ｎｄ：ＹＡＧレーザー（１０６４ｎｍの励起波長）の３００ｍＷのレーザーパワーを、サンプルを照射するために使用した。各スペクトルは、２ｃｍ－１のスペクトル分解能で収集された６４の共添加スキャンを描写する。
ラマンスペクトルをＯＰＵＳ ７．０ソフトウェアを用いてＢｒｕｋｅｒ ＭｕｌｔｉＲＡＭで取得した。サンプルを、およそ０％ＲＨでＮ２充填のグローブボックスにおいて充填された切断したＮＭＲ管を使用して測定した。Ｎｄ：ＹＡＧレーザー（１０６４ｎｍの励起波長）の３００ｍＷのレーザーパワーを、サンプルを照射するために使用した。各スペクトルは、２ｃｍ－１のスペクトル分解能で収集された６４の共添加スキャンを描写する。
ＦＴ－ＩＲ 分光法（ＦＴ－ＩＲ）
赤外スペクトルを、Ｅｖｅｒ－Ｇｌｏ ｍｉｄ／ｆａｒ ＩＲソース、拡張範囲臭化カリウム（ＫＢｒ）ビームスプリッター、および重水素化硫酸トリグリシン（ＤＴＧＳ）検出器を装備したＮｉｃｏｌｅｔ ６７００フーリエ変換赤外（ＦＴ－ＩＲ）分光光度計（Ｔｈｅｒｍｏ Ｎｉｃｏｌｅｔ）を使用して取得した。波長立証はＮＩＳＴ ＳＲＭ １９２１ｂ（ポリスチレン）を使用して実施した。ゲルマニウム（Ｇｅ）結晶を装備した減衰全反射（ＡＴＲ）付属品（Ｔｈｕｎｄｅｒｄｏｍｅ（商標）、Ｔｈｅｒｍｏ Ｓｐｅｃｔｒａ－Ｔｅｃｈ）を、データ収集に使用した。各サンプルを、分析用の清潔なＧｅ結晶に直接置いた。各スペクトルは、４ｃｍ－１のスペクトル分解能で収集された２５６の共添加スキャンを描写する。背景的データセットを清潔なＧｅ結晶で取得した。
赤外スペクトルを、Ｅｖｅｒ－Ｇｌｏ ｍｉｄ／ｆａｒ ＩＲソース、拡張範囲臭化カリウム（ＫＢｒ）ビームスプリッター、および重水素化硫酸トリグリシン（ＤＴＧＳ）検出器を装備したＮｉｃｏｌｅｔ ６７００フーリエ変換赤外（ＦＴ－ＩＲ）分光光度計（Ｔｈｅｒｍｏ Ｎｉｃｏｌｅｔ）を使用して取得した。波長立証はＮＩＳＴ ＳＲＭ １９２１ｂ（ポリスチレン）を使用して実施した。ゲルマニウム（Ｇｅ）結晶を装備した減衰全反射（ＡＴＲ）付属品（Ｔｈｕｎｄｅｒｄｏｍｅ（商標）、Ｔｈｅｒｍｏ Ｓｐｅｃｔｒａ－Ｔｅｃｈ）を、データ収集に使用した。各サンプルを、分析用の清潔なＧｅ結晶に直接置いた。各スペクトルは、４ｃｍ－１のスペクトル分解能で収集された２５６の共添加スキャンを描写する。背景的データセットを清潔なＧｅ結晶で取得した。
Ｘ線粉末回折
ＸＲＰＤパターンを２つの条件で収集した。長微動ソースおよびニッケルフィルターを使用して生成されたＣｕＫα放射線の入射ビームを使用するＰＡＮａｌｙｔｉｃａｌ Ｘ’Ｐｅｒｔ ＰＲＯ ＭＰＤ回折計。楕円形状で段階的な多層ミラーを、ＣｕＫαＸ線を検体を介して検出器上に集束させるために使用した。データはＤａｔａ Ｃｏｌｌｅｃｔｏｒソフトウェアｖ２．２ｂを使用して、収集し分析した。分析の前に、シリコン検体（ＮＩＳＴ ＳＲＭ ６４０ｅ）をＳｉ１１１ピークの観察された位置がＮＩＳＴ保証の位置と一致していたことを確認するために分析した。サンプルの検体を、３－μｍ厚膜の間にはさみ、透過幾可学で分析した。抗－散乱スリット（ＳＳ）を、空気で生成されたバックグラウンドを最小限に抑えるために使用した。入射および回折されたビーム用ソラースリットを、軸発散からの広がりを最小限に抑えるために使用した。回折パターンを、サンプルから２４０ｍｍに位置するスキャン位置に感度がある検出器（Ｘ’Ｃｅｌｅｒａｔｏｒ）およびＤａｔａ Ｃｏｌｌｅｃｔｏｒソフトウェアｖ２．２ｂを使用して収集した。各パターンのデータ収集パラメータは、発散スリット（ＤＳ）を含むこの報告書のデータ部部の画像上に表示される。
ＸＲＰＤパターンを２つの条件で収集した。長微動ソースおよびニッケルフィルターを使用して生成されたＣｕＫα放射線の入射ビームを使用するＰＡＮａｌｙｔｉｃａｌ Ｘ’Ｐｅｒｔ ＰＲＯ ＭＰＤ回折計。楕円形状で段階的な多層ミラーを、ＣｕＫαＸ線を検体を介して検出器上に集束させるために使用した。データはＤａｔａ Ｃｏｌｌｅｃｔｏｒソフトウェアｖ２．２ｂを使用して、収集し分析した。分析の前に、シリコン検体（ＮＩＳＴ ＳＲＭ ６４０ｅ）をＳｉ１１１ピークの観察された位置がＮＩＳＴ保証の位置と一致していたことを確認するために分析した。サンプルの検体を、３－μｍ厚膜の間にはさみ、透過幾可学で分析した。抗－散乱スリット（ＳＳ）を、空気で生成されたバックグラウンドを最小限に抑えるために使用した。入射および回折されたビーム用ソラースリットを、軸発散からの広がりを最小限に抑えるために使用した。回折パターンを、サンプルから２４０ｍｍに位置するスキャン位置に感度がある検出器（Ｘ’Ｃｅｌｅｒａｔｏｒ）およびＤａｔａ Ｃｏｌｌｅｃｔｏｒソフトウェアｖ２．２ｂを使用して収集した。各パターンのデータ収集パラメータは、発散スリット（ＤＳ）を含むこの報告書のデータ部部の画像上に表示される。
第２の方法は、４０ｋＶ／４０ｍＡのＣｕ Ｋα放射線を使用するＢｒｕｋｅｒ Ｄ８ Ａｄｖａｎｃｅを使用した。データは、０．０２０２ｑステップサイズ、２．５－５００２ｑ範囲にわたる３７秒ステップ時間を有するＢｒａｇｇ－Ｂｒｅｎｔａｎｏ反射幾可学的形状のＬｙｎｘＥｙｅ検出器を使用して収集した。粉末サンプルを、湿気からそれらを守るためにカプトンホイルで覆われた０．０５ｍｍの深さのシリコン単結晶サンプルホルダにおいて測定した。サンプルを、不活性雰囲気環境（Ｎ２充填グローブボックス）に置いたが、平坦面を得るために軽圧力の印加以外にサンプルを調製するのに他の特別な処置を使用しなかった。すべてのサンプルを測定中に回転させた。
インデックス作成
ＸＲＰＤパターンを、ＴＲＩＡＤＳ３を使用してインデックスを付けた。インデックス作成および構造改善は計算研究である。赤い棒でマークされた認められたピーク位置と、観察されたピークとの間の一致は、一貫した単位セル決定を示す。パターンの良好なインデックス作成は、サンプルが主に単結晶相から構成されていることを示す。割り当てられた消光記号と一致する空間群、単位セルパラメータ、および導出量は、一時的なインデックスソリューションを示す以下の各図に作表される。一時的なインデックス作成ソリューションを確認するために、結晶学的な単位セル内の分子充填モチーフを決定しなければならない。分子充填の試みを実施しなかった。
ＸＲＰＤパターンを、ＴＲＩＡＤＳ３を使用してインデックスを付けた。インデックス作成および構造改善は計算研究である。赤い棒でマークされた認められたピーク位置と、観察されたピークとの間の一致は、一貫した単位セル決定を示す。パターンの良好なインデックス作成は、サンプルが主に単結晶相から構成されていることを示す。割り当てられた消光記号と一致する空間群、単位セルパラメータ、および導出量は、一時的なインデックスソリューションを示す以下の各図に作表される。一時的なインデックス作成ソリューションを確認するために、結晶学的な単位セル内の分子充填モチーフを決定しなければならない。分子充填の試みを実施しなかった。
偏光顕微鏡法（ＰＬＭ）
偏光顕微鏡法を、Ｌｅｉｃａ ＭＺ１２．５またはＦｉｓｈｅｒ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ Ｓｔｅｒｅｏｍａｓｔｅｒ実体顕微鏡を使用して実施した。サンプルを、交差偏光子を有する０．８－１０ｘレンズを使用して観察した。
偏光顕微鏡法を、Ｌｅｉｃａ ＭＺ１２．５またはＦｉｓｈｅｒ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ Ｓｔｅｒｅｏｍａｓｔｅｒ実体顕微鏡を使用して実施した。サンプルを、交差偏光子を有する０．８－１０ｘレンズを使用して観察した。
示差走査熱量測定法（ＤＳＣ）分析
ＤＳＣを、冷却された冷却システム（ＲＣＳ）を装備したＴＡ機器２９２０、またはＱ２０００示差走査熱量計を使用して実施した。温度較正を、ＮＩＳＴ－由来のインジウム金属を使用して行った。サンプルを、蓋で覆われた、アルミニウムＤＳＣパンに置き、重量を正確に記録した。サンプルパンとして構成された、重量を測られたアルミニウムパンを、セルの参照側に置いた。各サーモグラムのデータ収集パラメータおよびパンの構成は各分析のためにキャプチャされる。サーモグラム上の方法コードは、加熱速度とともに開始温度と終了温度の略語である。例えば、－３０－２５０－１０は、「１０°Ｃ／分で３０°Ｃから２５０°Ｃまで」を意味する。
ＤＳＣを、冷却された冷却システム（ＲＣＳ）を装備したＴＡ機器２９２０、またはＱ２０００示差走査熱量計を使用して実施した。温度較正を、ＮＩＳＴ－由来のインジウム金属を使用して行った。サンプルを、蓋で覆われた、アルミニウムＤＳＣパンに置き、重量を正確に記録した。サンプルパンとして構成された、重量を測られたアルミニウムパンを、セルの参照側に置いた。各サーモグラムのデータ収集パラメータおよびパンの構成は各分析のためにキャプチャされる。サーモグラム上の方法コードは、加熱速度とともに開始温度と終了温度の略語である。例えば、－３０－２５０－１０は、「１０°Ｃ／分で３０°Ｃから２５０°Ｃまで」を意味する。
動的蒸気吸着（ＤＶＳ）分析
吸湿／脱着データを、ＶＴＩ ＳＧＡ－１００蒸気収着分析器で収集した。ＮａＣｌおよびＰＶＰは校正標準として使用した。サンプルを分析の前に乾燥させなかった。吸着および脱着のデータを、窒素パージ下で１０％ＲＨのきざみで５％～９５％ＲＨまで（ＲＨ ＝相対湿度）の範囲にわたり収集した。分析に使用された平衡基準は、最大平衡時間の３時間で、５分間の重量変化が０．０１００％未満であった。データを、サンプルの初期水分量に対して補正しなかった。
吸湿／脱着データを、ＶＴＩ ＳＧＡ－１００蒸気収着分析器で収集した。ＮａＣｌおよびＰＶＰは校正標準として使用した。サンプルを分析の前に乾燥させなかった。吸着および脱着のデータを、窒素パージ下で１０％ＲＨのきざみで５％～９５％ＲＨまで（ＲＨ ＝相対湿度）の範囲にわたり収集した。分析に使用された平衡基準は、最大平衡時間の３時間で、５分間の重量変化が０．０１００％未満であった。データを、サンプルの初期水分量に対して補正しなかった。
ＤＶＳ実験の第２のセットを、１０％ＲＨのステップ、および各湿度値で４時間の平衡で、０％ＲＨ～６０％ＲＨまで階段的方法を使用して実施した。これらのデータを、Ｐｒｏｊｅｃｔ Ｍｅｓｓｔｅｃｈｎｉｋ（今のＰｒｏＵｍｉｄ）ＳＰＳ１１－１００ｎで収集した。サンプルを、アルミニウムホルダーに置き、以下のあらかじめ画定された湿度プログラムを始める前に、０％ＲＨで平衡することを可能にした：０％ＲＨで４時間保持する、湿度を１０％ＲＨのステップで上昇させる、４時間保持する、６０％ＲＨの値が達成されるまで上記の２つの工程を５回繰り返す。その後、サンプルをＸＲＰＤ条件の第２のセットを使用して、結晶度を分析した。
ホットステージ顕微鏡検査法（ＨＳＭ）
ホットステージ顕微鏡検査法を、ＳＰＯＴ Ｉｎｓｉｇｈｔ（商標）カラーデジタルカメラを装備したＬｅｉｃａ ＤＭ ＬＰ顕微鏡上にマウントされたＬｉｎｋａｍホットステージ（ＦＴＩＲ ６００）を使用して実施した。温度較正をＵＳＰ融点基準を使用して実施した。サンプルを、カバーグラスに置き、第２のカバーグラスをサンプルの上に置いた。ステージが加熱されるとともに、サンプルをそれぞれ、交差偏光子を有する２０ｘレンズおよび一次レッドコンペンセーターを使用して、視覚的に観察した。画像を、ＳＰＯＴソフトウェア（ｖ．４．５．９）を使用してキャプチャした。
ホットステージ顕微鏡検査法を、ＳＰＯＴ Ｉｎｓｉｇｈｔ（商標）カラーデジタルカメラを装備したＬｅｉｃａ ＤＭ ＬＰ顕微鏡上にマウントされたＬｉｎｋａｍホットステージ（ＦＴＩＲ ６００）を使用して実施した。温度較正をＵＳＰ融点基準を使用して実施した。サンプルを、カバーグラスに置き、第２のカバーグラスをサンプルの上に置いた。ステージが加熱されるとともに、サンプルをそれぞれ、交差偏光子を有する２０ｘレンズおよび一次レッドコンペンセーターを使用して、視覚的に観察した。画像を、ＳＰＯＴソフトウェア（ｖ．４．５．９）を使用してキャプチャした。
熱重量分析（ＴＧＡ）
ＴＧＡをＴＡ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ Ｑ５０００ ＩＲ熱重量分析器を使用して実施した。温度較正をニッケルおよびアルメル（商標）を使用して実施した。サンプルをアルミニウムパンに置いた。サンプルを密封し、蓋に穴を開け、その後、ＴＧ炉に挿入した。炉を窒素下で加熱した。各サーモグラムのデータ収集パラメータは、データ画像に表示される。サーモグラム上の方法コードは、加熱速度とともに開始温度と終了温度の略語である。例えば、００－３５０－１０は、「１０°Ｃ／分で大気温度から３５０°Ｃまで」を意味する。
ＴＧＡをＴＡ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ Ｑ５０００ ＩＲ熱重量分析器を使用して実施した。温度較正をニッケルおよびアルメル（商標）を使用して実施した。サンプルをアルミニウムパンに置いた。サンプルを密封し、蓋に穴を開け、その後、ＴＧ炉に挿入した。炉を窒素下で加熱した。各サーモグラムのデータ収集パラメータは、データ画像に表示される。サーモグラム上の方法コードは、加熱速度とともに開始温度と終了温度の略語である。例えば、００－３５０－１０は、「１０°Ｃ／分で大気温度から３５０°Ｃまで」を意味する。
実施例１：（（２－エチルブタノイル）オキシ）メチル（Ｒ）－２－エトキシ－３－プロピオンアミド－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｅ］［１，２］オキサボリニン－８－カルボキシレート（化合物１－エタノレート）、形態Ａの調製および特性評価。
シクロペンチルメチルエーテル（ＣＰＭＥ）の１８容積中の（（２－エチルブタノイル）オキシ）メチル（Ｒ）－２－ヒドロキシ－３－プロピオンアミド－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｅ］［１，２］オキサボリニン－８－カルボキシレート（化合物１）の溶液を、≦６５°Ｃ以下の温度を維持する一方、７．５容積に減少するまで真空下で蒸留した。残留水位が確実に５０００ｐｐｍ以下の値になるように、カールフィッシャー滴定を実施した。溶液を、追加のＣＰＭＥで、その後、６容積のエタノールで、１７容積まで希釈した。溶液を、～７．５容積が達成されるまで真空下で蒸留した。溶液の組成を調査することで、残留水位がＫＦによって１０００ｐｐｍ未満になり、および、エタノール含有量が１Ｈ ＮＭＲ分光法を使用して決定された６～１１容積％になるようにした。温度を４３分にわたって５５±５°Ｃに上昇させ、５５±５°Ｃの温度を維持する一方、５０分にわたってメチルシクロヘキサン（２２．５容積）を添加した。温度を４５±５°Ｃに調節し、混合物に０．１５重量％の（（２－エチルブタノイル）オキシ）メチル（Ｒ）－２－エトキシ－３－プロピオンアミド－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｅ］［１，２］オキサボリニン－８－カルボキシレート種子形態Ａを播種した。種子の添加後、固形製剤を観察した。スラリーを、４５±５°Ｃでおよそ４時間撹拌し、その後～２．５時間にわたって２０±５°Ｃまで冷却させ、２０±５°Ｃでさらに１１時間撹拌した。生成物を窒素下の濾過によって単離させた。その固形物をおよそ７時間にわたってメチルシクロヘキサン（７容積）で洗浄した。結果として生じるウェットケーキを、３０°Ｃで真空下で恒量まで約６８時間にわたって乾燥させた。上記のプロセスは、（（２－エチルブタノイル）オキシ）メチル（Ｒ）－２－エトキシ－３－プロピオンアミド－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｅ］［１，２］オキサボリニン－８－カルボキシレート、形態Ａ（７９％において、ＵＨＰＬＣによって９９．７ ＡＵＣ％の純度）をもたらした。
元素分析
化合物１－エタノレート形態Ａの元素分析を行った（Ｉｎｔｅｒｔｅｋ ＵＳＡ， Ｉｎｃ． ＱＴＩ Ｗｈｉｔｅｈｏｕｓｅ Ｓｔａｔｉｏｎ， ＮＪ、アメリカ）。炭素、水素、および窒素を元素分析器（Ｐｅｒｋｉｎ－Ｅｌｍｅｒ ２４００ Ｅｌｅｍｅｎｔａｌ Ａｎａｌｙｚｅｒ）によって測定し、そのデータは表３に提示される。
化合物１－エタノレート形態Ａの元素分析を行った（Ｉｎｔｅｒｔｅｋ ＵＳＡ， Ｉｎｃ． ＱＴＩ Ｗｈｉｔｅｈｏｕｓｅ Ｓｔａｔｉｏｎ， ＮＪ、アメリカ）。炭素、水素、および窒素を元素分析器（Ｐｅｒｋｉｎ－Ｅｌｍｅｒ ２４００ Ｅｌｅｍｅｎｔａｌ Ａｎａｌｙｚｅｒ）によって測定し、そのデータは表３に提示される。
質量分析法
化合物１－エタノレート形態Ａの質量スペクトルを、エレクトロスプレーイオン化（ＥＳＩ）陽イオン極性モードで作動するＷａｔｅｒｓ Ｑ－Ｔｏｆ（四極子の飛行時間ハイブリッド）マイクロ質量分析計（ｍｉｃｒｏｍａｓｓ ｓｐｅｃｔｒｏｍｅｔｅｒ）を使用して取得した。サンプルを、無水エタノール中のおよそ２μｇ／ｍＬの濃度で調製し、質量分析計ソースへ直接注入し、およびチューニングパラメータを化合物に最適化した。
化合物１－エタノレート形態Ａの質量スペクトルを、エレクトロスプレーイオン化（ＥＳＩ）陽イオン極性モードで作動するＷａｔｅｒｓ Ｑ－Ｔｏｆ（四極子の飛行時間ハイブリッド）マイクロ質量分析計（ｍｉｃｒｏｍａｓｓ ｓｐｅｃｔｒｏｍｅｔｅｒ）を使用して取得した。サンプルを、無水エタノール中のおよそ２μｇ／ｍＬの濃度で調製し、質量分析計ソースへ直接注入し、およびチューニングパラメータを化合物に最適化した。
質量スペクトルは、Ｃ２１Ｈ３０ＢＮＯ７の提案された分子式のモノアイソトピック質量に一致して、［Ｍ＋Ｎａ］＋のためのｍ／ｚ ４４２．２１のピークおよび［２Ｍ＋Ｎａ］＋ピークのためのｍ／ｚ ８６１．４３を含んだ。化合物１－エタノレート形態Ａの分子量は４１９．２８Ｄａであり、正確な質量は４１９．２１Ｄａである。
核磁気共鳴（ＮＭＲ）分光法
化合物１－エタノレート形態Ａを、溶剤として、０．０５％（ｖ／ｖ）のテトラメチルシラン（ＴＭＳ）を含有する９９．８％のジクロロメタン－ｄ２（ＣＤ２Ｃｌ２、０．８ｍＬ）に溶かした。湿気への暴露を最小限に抑えるために、サンプルを乾燥Ｎ２環境下で調製した。すべてのＮＭＲデータを、Ｂｒｕｋｅｒ Ｂｉｏｓｐｉｎ ＡＶＡＮＣＥ ５００ ＭＨｚ ＮＭＲ分光計のＢｒｕｋｅｒ－Ｂｉｏｓｐｉｎ ５ｍｍのグラジエント広帯域プローブを使用して、３００Ｋで収集した。１Ｄプロトンおよび炭素１３のスペクトルをそれぞれ、５００ＭＨｚおよび１２５ＭＨｚで取得した。スペクトルをテトラメチルシラン共振を使用して参照し、１Ｈおよび１３Ｃのための０．０ｐｐｍ同等のものにセットした。
化合物１－エタノレート形態Ａを、溶剤として、０．０５％（ｖ／ｖ）のテトラメチルシラン（ＴＭＳ）を含有する９９．８％のジクロロメタン－ｄ２（ＣＤ２Ｃｌ２、０．８ｍＬ）に溶かした。湿気への暴露を最小限に抑えるために、サンプルを乾燥Ｎ２環境下で調製した。すべてのＮＭＲデータを、Ｂｒｕｋｅｒ Ｂｉｏｓｐｉｎ ＡＶＡＮＣＥ ５００ ＭＨｚ ＮＭＲ分光計のＢｒｕｋｅｒ－Ｂｉｏｓｐｉｎ ５ｍｍのグラジエント広帯域プローブを使用して、３００Ｋで収集した。１Ｄプロトンおよび炭素１３のスペクトルをそれぞれ、５００ＭＨｚおよび１２５ＭＨｚで取得した。スペクトルをテトラメチルシラン共振を使用して参照し、１Ｈおよび１３Ｃのための０．０ｐｐｍ同等のものにセットした。
１Ｄプロトンスペクトル（図１Ａ）は、化合物１－エタノレートの構造と一致している、予想される化学シフト、多様性および積分を示した。しかしながら、ＣＤ２Ｃｌ２溶剤および／または化合物１－エタノレート形態Ａサンプルにおいて残留水の存在、および／または、場合によっては環境からの湿気の吸収のため、化合物１－エタノレート形態Ａ加水分解の生成物、つまり、（（２－エチルブタノイル）オキシ）メチル（Ｒ）－２－ヒドロキシ－３－プロピオンアミド－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｅ］［１，２］オキサボリニン－８－カルボキシレートおよび遊離（非結合）エタノールを、さらに小共振として観察した。観察された１Ｄ炭素１３－スペクトル（図１Ｂ）の化学シフトは、記載された化合物１－エタノレートの化学構造と一致していた。１Ｈおよび１３Ｃの複製の共振（アミド結合回転異性体の存在により）を観察した。
赤外分光法
化合物１－エタノレート形態Ａのフーリエ変換赤外吸収（ＦＴ－ＩＲ）スペクトルを、適切な材料を使用して、Ｔｈｅｒｍｏ－Ｎｉｃｏｌｅｔ Ａｖａｔａｒ ３７０分光光度計上で減衰全反射（ＡＴＲ）を使用して、取得した（図２を参照）。ＦＴ－ＩＲスペクトル帯の割り当ては表５に提供される。結果は、化合物１－エタノレートの化学構造に一致している。
化合物１－エタノレート形態Ａのフーリエ変換赤外吸収（ＦＴ－ＩＲ）スペクトルを、適切な材料を使用して、Ｔｈｅｒｍｏ－Ｎｉｃｏｌｅｔ Ａｖａｔａｒ ３７０分光光度計上で減衰全反射（ＡＴＲ）を使用して、取得した（図２を参照）。ＦＴ－ＩＲスペクトル帯の割り当ては表５に提供される。結果は、化合物１－エタノレートの化学構造に一致している。
ラマン分光法
化合物１形態ＡのＦＴ－ＩＲおよびラマンスペクトルを収集した（図３を参照）。ピークは表１に示される：
化合物１形態ＡのＦＴ－ＩＲおよびラマンスペクトルを収集した（図３を参照）。ピークは表１に示される：
ＵＶ－Ｖｉｓ分光法
化合物１－エタノレート形態Ａの紫外吸光度スペクトルを、ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ Ｌａｍｂｄａ ２５ ＵＶ－Ｖｉｓ分光光度計で取得した。サンプル溶液を、０．０１ｍｇ／ｍＬのメタノールにおいて調製した。吸光係数とともにスペクトル吸収極大値は表６に提供される。
化合物１－エタノレート形態Ａの紫外吸光度スペクトルを、ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ Ｌａｍｂｄａ ２５ ＵＶ－Ｖｉｓ分光光度計で取得した。サンプル溶液を、０．０１ｍｇ／ｍＬのメタノールにおいて調製した。吸光係数とともにスペクトル吸収極大値は表６に提供される。
実施例２．化合物１－エタノレート形態Ａに関する溶解度試験。
化合物１－エタノレート形態Ａのための視覚的な溶解度推定値を、実験計画を助けるために一定分量添加法を使用して、様々な溶剤および溶剤混合物において決定した。一般的に、化合物１－エタノレート形態Ａは、試験された溶剤のほとんどにおいて良好な溶解度を示した。低い溶解度（〈１ｍｇ／ｍＬ）を、ヘプタンおよびシクロヘキサンにおいて観察した。溶解度の結果は表７に提供される。
化合物１－エタノレート形態Ａのための視覚的な溶解度推定値を、実験計画を助けるために一定分量添加法を使用して、様々な溶剤および溶剤混合物において決定した。一般的に、化合物１－エタノレート形態Ａは、試験された溶剤のほとんどにおいて良好な溶解度を示した。低い溶解度（〈１ｍｇ／ｍＬ）を、ヘプタンおよびシクロヘキサンにおいて観察した。溶解度の結果は表７に提供される。
実施例３．化合物１－エタノレート形態ＡのＸＲＰＤ特性評価。
ＸＲＰＤ分析は、実施例１の化合物１－エタノレート形態Ａが結晶物質から構成されることを示す。図４は、化合物１－エタノレート形態ＡのためのＸＲＰＤパターンを示す。図５は、ＣｕＫα放射線を用いて化合物１－エタノレート形態Ａのためのインデックス作成ソリューションを示す。
ＸＲＰＤ分析は、実施例１の化合物１－エタノレート形態Ａが結晶物質から構成されることを示す。図４は、化合物１－エタノレート形態ＡのためのＸＲＰＤパターンを示す。図５は、ＣｕＫα放射線を用いて化合物１－エタノレート形態Ａのためのインデックス作成ソリューションを示す。
化合物１－エタノレート形態ＡのＸＲＰＤパターンを成功裡にインデックス作成し、サンプルが本来または排他的に単一の結晶相から構成されていることを示した。
実施例４．化合物１－エタノレート形態Ａの熱分析。
化合物１－エタノレート形態Ａの熱分析は図６に提示される。化合物１－エタノレート形態ＡのＤＳＣサーモグラムは、１１２．８°Ｃ（ピーク最大値）で単一吸熱の開始と一致する小さくて広範な特徴を展示する。単一吸熱はホットステージ顕微鏡検査法に基づく融解に起因する。２４．８～１２０°Ｃの間のＴＧＡにおいて１．２％の重量減少を観察する。
化合物１－エタノレート形態Ａの熱分析は図６に提示される。化合物１－エタノレート形態ＡのＤＳＣサーモグラムは、１１２．８°Ｃ（ピーク最大値）で単一吸熱の開始と一致する小さくて広範な特徴を展示する。単一吸熱はホットステージ顕微鏡検査法に基づく融解に起因する。２４．８～１２０°Ｃの間のＴＧＡにおいて１．２％の重量減少を観察する。
化合物１－エタノレート形態Ａのホットステージ顕微鏡検査法を実施した。サンプルを加熱する際、変化を、融解（すなわち、７７．３°Ｃ）の開始までに観察しなかった。融解は１０６．５°Ｃで終わり、冷却の後、融解されたサンプルの再結晶化を観察しなかった。
実施例５：化合物１－エタノレート形態Ａの動的な蒸気収着（ＤＶＳ）分析。
化合物１－エタノレート形態ＡのＤＶＳ分析を、１０％ＲＨのきざみ（図７）で５％の相対湿度（ＲＨ）から９５％ＲＨまで、また戻って５％ＲＨまで行った。ＲＨが上昇すると、サンプルは、５％ＲＨと５５％ＲＨの間に～０．３ｗｔ％の増加を示し、形態Ａが５～５５％ＲＨで非吸湿性であることを示唆した。おそらくはエタノールを変位させる水が原因で、１．８ｗｔ％の減少が５５％ＲＨと６５％ＲＨの間で観察された。６５％ＲＨの後、６５％ＲＨと９５％ＲＨの間で、サンプルは３．８ｗｔ％増加した。サンプル質量は、８５％ＲＨと９５％ＲＨの間、および脱着工程中のすべてのＲＨ間隔中に、平衡基準を満たさなかったことに注目されたい。重量減少（～７．６ｗｔ％）を９５％ＲＨと５％ＲＨ（すなわち、脱着）の間で観察した。ＤＶＳ分析の後、サンプルが潮解したことに注目した。
化合物１－エタノレート形態ＡのＤＶＳ分析を、１０％ＲＨのきざみ（図７）で５％の相対湿度（ＲＨ）から９５％ＲＨまで、また戻って５％ＲＨまで行った。ＲＨが上昇すると、サンプルは、５％ＲＨと５５％ＲＨの間に～０．３ｗｔ％の増加を示し、形態Ａが５～５５％ＲＨで非吸湿性であることを示唆した。おそらくはエタノールを変位させる水が原因で、１．８ｗｔ％の減少が５５％ＲＨと６５％ＲＨの間で観察された。６５％ＲＨの後、６５％ＲＨと９５％ＲＨの間で、サンプルは３．８ｗｔ％増加した。サンプル質量は、８５％ＲＨと９５％ＲＨの間、および脱着工程中のすべてのＲＨ間隔中に、平衡基準を満たさなかったことに注目されたい。重量減少（～７．６ｗｔ％）を９５％ＲＨと５％ＲＨ（すなわち、脱着）の間で観察した。ＤＶＳ分析の後、サンプルが潮解したことに注目した。
化合物１－エタノレート形態Ａのサンプルを、上昇するＲＨ（７５％、８５％と９７％）に室温でおよそ３時間および２４時間露出した（表８）。３時間後、潮解は７５％ＲＨで観察されず、サンプルは８５％ＲＨで固体の存在で濡れてきて、潮解を少ない複屈折性の固体の存在で９７％ＲＨで観察した。２４時間後、８５％ＲＨおよび９７％ＲＨに露出されたサンプルは潮解し、７５％ＲＨでのサンプルは潮解し始めた。
相対湿度の段階的な上昇を使用する別個のＤＶＳ分析は、形態Ａの重量が０％ＲＨ～４０％ＲＨで０．３ｗｔ％分増加したことを明らかにした。より高い湿度で、ボロン酸エステル複合体からエタノールの損失による質量の減少を観察した。しかしながら、最大６０％ｒ．ｈ．で材料は少なくとも４時間その優勢な結晶構造を保持した。
実施例６．化合物１－エタノレート形態Ａの質量分光分析。水溶液中に化合物１－エタノレートが（（２－エチルブタノイル）オキシ）メチル（Ｒ）－２－ヒドロキシ－３－プロピオンアミド－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｅ］［１，２］オキサボリニン－８－カルボキシレート（化合物１）に転換したことの立証。
化合物１－エタノレート形態Ａの構造を確認し、かつＥｔＯＨが水中の化合物１－エタノレートから分離する能力を評価するために、質量分光分析（ＭＳ）を実施した。化合物１－エタノレート形態Ａおよび（（２－エチルブタノイル）オキシ）メチル（Ｒ）－２－ヒドロキシ－３－プロピオンアミド－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｅ］［１，２］オキサボリニン－８－カルボキシレートの非結晶質の製剤を、無水ＥｔＯＨまたは水に希釈し、高分解能質量分析によって分析した。無水ＥｔＯＨに溶かされた非結晶質の（（２－エチルブタノイル）オキシ）メチル（Ｒ）－２－ヒドロキシ－３－プロピオンアミド－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｅ］［１，２］オキサボリニン－８－カルボキシレートのサンプルを、分析の前に水でスパイクした。無水ＥｔＯＨに溶かされた化合物１－エタノレート形態Ａの質量スペクトルは、名目の４４２Ｄａでナトリウム化された化合物１－エタノレート（Ｍ＋Ｎａ）＋と一致する主要ピーク、および名目の８６１Ｄａで化合物１－エタノレート（２Ｍ＋Ｎａ）＋のナトリウム結合二量体を示した。観察されたナトリウム化された化合物１－エタノレートの正確な質量は、４４２．２００７（差＝１．４ｐｐｍ、対理論的：Ｃ２１Ｈ３０ＢＮＯ７Ｎａ＋：４４２．２０１３Ｄａ）であった。
化合物１－エタノレート形態Ａの構造を確認し、かつＥｔＯＨが水中の化合物１－エタノレートから分離する能力を評価するために、質量分光分析（ＭＳ）を実施した。化合物１－エタノレート形態Ａおよび（（２－エチルブタノイル）オキシ）メチル（Ｒ）－２－ヒドロキシ－３－プロピオンアミド－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｅ］［１，２］オキサボリニン－８－カルボキシレートの非結晶質の製剤を、無水ＥｔＯＨまたは水に希釈し、高分解能質量分析によって分析した。無水ＥｔＯＨに溶かされた非結晶質の（（２－エチルブタノイル）オキシ）メチル（Ｒ）－２－ヒドロキシ－３－プロピオンアミド－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｅ］［１，２］オキサボリニン－８－カルボキシレートのサンプルを、分析の前に水でスパイクした。無水ＥｔＯＨに溶かされた化合物１－エタノレート形態Ａの質量スペクトルは、名目の４４２Ｄａでナトリウム化された化合物１－エタノレート（Ｍ＋Ｎａ）＋と一致する主要ピーク、および名目の８６１Ｄａで化合物１－エタノレート（２Ｍ＋Ｎａ）＋のナトリウム結合二量体を示した。観察されたナトリウム化された化合物１－エタノレートの正確な質量は、４４２．２００７（差＝１．４ｐｐｍ、対理論的：Ｃ２１Ｈ３０ＢＮＯ７Ｎａ＋：４４２．２０１３Ｄａ）であった。
水に溶かされた化合物１－エタノレートの質量スペクトルは、（（２－エチルブタノイル）オキシ）メチル（Ｒ）－２－ヒドロキシ－３－プロピオンアミド－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｅ］［１，２］オキサボリニン－８－カルボキシレート（化合物１）に対応する名目の４１４Ｄａ（Ｍ＋Ｎａ）＋、７８７Ｄａ（２Ｍ－Ｈ２Ｏ＋Ｎａ）＋、８０５Ｄａ（２Ｍ＋Ｎａ）＋、１１７８Ｄａ（３Ｍ－Ｈ２Ｏ＋Ｎａ）＋および１５５２Ｄａ（４Ｍ－２Ｈ２Ｏ＋Ｎａ）＋で主要ピークを示した。
（（２－エチルブタノイル）オキシ）メチル（Ｒ）－２－ヒドロキシ－３－プロピオンアミド－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｅ］［１，２］オキサボリニン－８－カルボキシレート、非結晶質、無水ＥｔＯＨに溶かされた質量スペクトルは、ナトリウム化された化合物１－エタノレート（Ｍ＋Ｎａ）＋および化合物１－エタノレート（２Ｍ＋Ｎａ）＋のナトリウム結合二量体それぞれに対応する、名目の４４２Ｄａおよび８６１Ｄａで主要ピークを示した。これは、ＥｔＯＨに溶かされた化合物１－エタノレートについて観察された結果と同じであり、おそらくエレクトロスプレイイオン化プロセス中のエチル（ボロン）エステル形成、すなわち、共沸性の脱水によるものである。
（（２－エチルブタノイル）オキシ）メチル（Ｒ）－２－ヒドロキシ－３－プロピオンアミド－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｅ］［１，２］オキサボリニン－８－カルボキシレート、非結晶質、無水ＥｔＯＨに溶かし、その後、水でスパイクした質量スペクトルは、名目の４１４Ｄａ（Ｍ＋Ｎａ）＋、７８７Ｄａ（２Ｍ－Ｈ２Ｏ＋Ｎａ）＋、８０５Ｄａ（２Ｍ＋Ｎａ）＋、１１７８ｄａ（３Ｍ－Ｈ２Ｏ＋Ｎａ）＋、および１５５２Ｄａ（４Ｍ－２Ｈ２Ｏ＋Ｎａ）＋で主要ピークを示した。これらは、ナトリウム化された（（２－エチルブタノイル）オキシ）メチル（Ｒ）－２－ヒドロキシ－３－プロピオンアミド－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｅ］［１，２］オキサボリニン－８－カルボキシレート（Ｍ＋Ｎａ）＋、（２Ｍ－Ｈ２Ｏ＋Ｎａ）＋、（２Ｍ＋Ｎａ）＋、（３Ｍ－Ｈ２Ｏ＋Ｎａ）＋および（４Ｍ－２Ｈ２Ｏ＋Ｎａ）＋それぞれに相当する。これらは、水に溶かされた化合物１－エタノレート形態Ａのサンプルに観察されたものと同じ結果であり、それは化合物１－エタノレートが、水の存在下で遊離ボロン酸（（２－エチルブタノイル）オキシ）メチル（Ｒ）－２－ヒドロキシ－３－プロピオンアミド－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｅ］［１，２］オキサボリニン－８－カルボキシレートに迅速に変換されたことを示唆する。
実施例６．化合物１－エタノレート形態Ｂの調製。
特有の結晶物質（所定の形態Ｂ）を、化合物１－エタノレート形態Ａとの混合物として４つの実験から観察した：１）ヘプタン中の５％のＥｔＯＨにおける化合物１－エタノレートの加熱／冷却の実験；２）ＤＣＭ中の化合物１－エタノレートの溶液へのヘプタンの添加から結果として生じた溶液を撹拌すること；３）ＥｔＯＡｃ：シクロヘキサン（１：３ｖ／ｖ）中の化合物１－エタノレート溶液を冷却した後に産生された溶液へのシクロヘキサンの添加に起因した、かすんだ溶液を撹拌すること；および４）化合物１－エタノレートを含有しているアニソール溶液にヘプタンの添加に起因するサンプルを撹拌すること。
特有の結晶物質（所定の形態Ｂ）を、化合物１－エタノレート形態Ａとの混合物として４つの実験から観察した：１）ヘプタン中の５％のＥｔＯＨにおける化合物１－エタノレートの加熱／冷却の実験；２）ＤＣＭ中の化合物１－エタノレートの溶液へのヘプタンの添加から結果として生じた溶液を撹拌すること；３）ＥｔＯＡｃ：シクロヘキサン（１：３ｖ／ｖ）中の化合物１－エタノレート溶液を冷却した後に産生された溶液へのシクロヘキサンの添加に起因した、かすんだ溶液を撹拌すること；および４）化合物１－エタノレートを含有しているアニソール溶液にヘプタンの添加に起因するサンプルを撹拌すること。
小さな形態Ａを有する形態Ｂの赤外線スペクトルが得られた。形態Ｂと形態ＡのＦＴ－ＩＲスペクトルの重ね合わせは、図８に示される。
化合物１－エタノレート形態Ｂを、ラマン分光法によってさらに分析した（図９Ａ）。ピークを表１に示した：
形態Ｂと形態Ａのラマンスペクトルの重ね合わせは、図９Ｂに提示される。
実施例７．化合物１－エタノレート形態ＢのＸＲＰＤ特性評価。
少量の形態Ａを有する化合物１－エタノレート、形態Ｂのインデックス作成されたＸＲＰＤパターンは、図１０に例示される。棒でマークされる許容されるピーク位置と観察されたピークとの間の一致は、一貫した単位セル決定を示す。パターンの成功したインデックス作成は、サンプルが主として単一の結晶相から構成されていることを示す。しかしながら、６．１０°、９．６０°、９．８４°および１０．０５°の非常に小さなピークは、形態Ｂのインデックス作成されたＸＲＰＤパターンの許容されたピークとは一致しないので、さらなる結晶相、特異的に形態Ａの存在を示唆している。
少量の形態Ａを有する化合物１－エタノレート、形態Ｂのインデックス作成されたＸＲＰＤパターンは、図１０に例示される。棒でマークされる許容されるピーク位置と観察されたピークとの間の一致は、一貫した単位セル決定を示す。パターンの成功したインデックス作成は、サンプルが主として単一の結晶相から構成されていることを示す。しかしながら、６．１０°、９．６０°、９．８４°および１０．０５°の非常に小さなピークは、形態Ｂのインデックス作成されたＸＲＰＤパターンの許容されたピークとは一致しないので、さらなる結晶相、特異的に形態Ａの存在を示唆している。
実施例８．化合物１－エタノレート形態Ｂの熱分析。
熱分析（ＤＳＣ）は、形態Ｂが、おそらく融解（図１１）に起因する７７．７°Ｃ（ピーク最大値）の後の１１６．９°Ｃでの吸熱（ピーク最大値）で小さく広範な特徴を示すことを明らかにした。１．２％の重量減少をＴＧＡ分析によって２３．６°Ｃと１２５．０°Ｃの間で観察した。
熱分析（ＤＳＣ）は、形態Ｂが、おそらく融解（図１１）に起因する７７．７°Ｃ（ピーク最大値）の後の１１６．９°Ｃでの吸熱（ピーク最大値）で小さく広範な特徴を示すことを明らかにした。１．２％の重量減少をＴＧＡ分析によって２３．６°Ｃと１２５．０°Ｃの間で観察した。
実施例９：化合物１－エタノレート形態Ｂの動的蒸気収着（ＤＶＳ）分析。
化合物１－エタノレート（少量の形態Ａを有する）形態ＢのＤＶＳ分析を、１０％ＲＨのきざみ（図１２）で５％ＲＨから９５％ＲＨまで、また戻って５％ＲＨまで行った。形態ＢのＤＶＳ等温線は、形態Ａのものに質的に類似する。形態Ｂは、～５％ＲＨで平衡後に０．２ｗｔ％減少した。ＲＨが上昇すると、サンプルは、５％ＲＨと４５％ＲＨの間で～０．５ｗｔ％増加を示した。４５％ＲＨと５５％ＲＨとの間で１．１％の重量減少が観察され、それはおそらくエタノールが水で置換されたためである。５５％ＲＨの後、５５％ＲＨと９５％ＲＨの間でサンプルは３．３ｗｔ％増加した。サンプル質量は、８５％ＲＨと９５％ＲＨの間、および１５％ＲＨまでの脱着工程中のすべてのＲＨ間隔中に、平衡基準を満たさなかった。重量減少（～５．８ｗｔ％）を９５％ＲＨ～５％ＲＨの脱着中に観察した。ＤＶＳ分析の後に、サンプルが潮解したように見えたことに注目した。
化合物１－エタノレート（少量の形態Ａを有する）形態ＢのＤＶＳ分析を、１０％ＲＨのきざみ（図１２）で５％ＲＨから９５％ＲＨまで、また戻って５％ＲＨまで行った。形態ＢのＤＶＳ等温線は、形態Ａのものに質的に類似する。形態Ｂは、～５％ＲＨで平衡後に０．２ｗｔ％減少した。ＲＨが上昇すると、サンプルは、５％ＲＨと４５％ＲＨの間で～０．５ｗｔ％増加を示した。４５％ＲＨと５５％ＲＨとの間で１．１％の重量減少が観察され、それはおそらくエタノールが水で置換されたためである。５５％ＲＨの後、５５％ＲＨと９５％ＲＨの間でサンプルは３．３ｗｔ％増加した。サンプル質量は、８５％ＲＨと９５％ＲＨの間、および１５％ＲＨまでの脱着工程中のすべてのＲＨ間隔中に、平衡基準を満たさなかった。重量減少（～５．８ｗｔ％）を９５％ＲＨ～５％ＲＨの脱着中に観察した。ＤＶＳ分析の後に、サンプルが潮解したように見えたことに注目した。
相対湿度の階段的な上昇を使用する別個のＤＶＳ分析は、形態Ｂの重量が０％ＲＨ～４０％ＲＨまで０．４ｗｔ－％増加することを明らかにした。より高い湿度で、ボロン酸エステル複合体からエタノールの損失による質量の減少が観察された。しかしながら、最大６０％のｒ．ｈ．で材料は少なくとも４時間その優勢な結晶構造を保持していた。
実施例１０：相互変換スラリー。
同じ組成物の固体相（すなわち、真の多形体）間の自由エネルギーの差は、それらの相対的な溶解度と関係し、最も安定した多形体は、準安定の多形体と比較して、いずれかの溶剤において最低の溶解度を有する。したがって、最も安定した形態に対して飽和溶液は、より低い安定性を有する形態に対して不十分な飽和状態である。したがって、様々な多形体の種子の存在下において、より低い安定性を有する多形体は、経時的に溶解し、最も安定した形態のさらなる成長を引き起こす。
同じ組成物の固体相（すなわち、真の多形体）間の自由エネルギーの差は、それらの相対的な溶解度と関係し、最も安定した多形体は、準安定の多形体と比較して、いずれかの溶剤において最低の溶解度を有する。したがって、最も安定した形態に対して飽和溶液は、より低い安定性を有する形態に対して不十分な飽和状態である。したがって、様々な多形体の種子の存在下において、より低い安定性を有する多形体は、経時的に溶解し、最も安定した形態のさらなる成長を引き起こす。
様々な多形体の種子を使用する、溶剤媒介のスラリー相互変換の実験を、化合物１－エタノレートの最も安定した形態を決定するために行った。化合物１－エタノレートの飽和溶液を、ヘプタン中の３％のＤＣＭおよびヘプタン中の５％のＥｔＯＨにおいて調製した。ほぼ等しい量の形態Ａおよび（少量の形態Ａを含有する）形態Ｂを、濾過された飽和溶液に添加し、その懸濁液を～２週間の室温でスラリーにし、および単離された固体を偏光顕微鏡法（ＰＬＭ）によって観察し、ＸＲＰＤによって分析した。両方のスラリーから単離された固体のＸＲＰＤパターンは、形態Ａと一致していた。これらのデータは、形態Ａが室温で安定形であることを示唆する。
実施例１１：（（２－エチルブタノイル）オキシ）メチル（Ｒ）－２－メトキシ－３－プロピオンアミド－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｅ］［１，２］オキサボリニン－８－カルボキシレート（化合物１－メタノレート）の調製および特性評価。
メタノール中の（（２－エチルブタノイル）オキシ）メチル（Ｒ）－２－ヒドロキシ－３－プロピオンアミド－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｅ］［１，２］オキサボリニン－８－カルボキシレート（化合物１）は、（（２－エチルブタノイル）オキシ）メチル（Ｒ）－２－メトキシ－３－プロピオンアミド－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｅ］［１，２］オキサボリニン－８－カルボキシレート（化合物１－メタノレートを生じさせた。図１３は、化合物１－メタノレートのＸ線構造を示す。
Claims (55)
- 式（Ｉ）の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、または立体異性体であって、
Ｍは、水素、ハロゲン、－ＣＤ３、－ＣＦ３、－ＣＮ、－ＯＲ４、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ４、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ４Ｒ５、－ＳＲ４、－Ｓ（＝Ｏ）Ｒ４、－Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ４、－Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲ４Ｒ５、－ＮＲ４Ｒ５、－ＮＲ４Ｃ（＝Ｏ）Ｒ５、－ＮＲ４Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ４Ｒ５、－ＮＲ４Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ５、またはアルキニルであり、
Ｒ１およびＲ２はそれぞれ独立して、水素、重水素、ハロゲン、－ＯＲ４、－ＳＲ４、－ＮＲ４Ｒ５、随意に置換されたＣ１－Ｃ６アルキル、随意に置換されたＣ１－Ｃ６ハロアルキル、随意に置換されたＣ１－Ｃ６ヒドロキシアルキル、または随意に置換されたＣ１－Ｃ６アミノアルキルであり、
あるいはＲ１とＲ２は、それらが結合される炭素と一体となって随意に置換されたシクロアルキルを形成し、
あるいはｎが少なくとも２である場合、隣接した炭素上の２つのＲ１は一体となることで二重結合を形成し、
あるいはｎが少なくとも２である場合、隣接した炭素上の２つのＲ１と２つのＲ２は一体となることで三重結合を形成し、
ｎは、０、１、２、３、４、５、または６であり、
Ｒはそれぞれ独立して、－ＣＯＯＲ３、Ｒａ、Ｒｂ、またはＲｃであり、
ｍは０、１、２、３、または４であり、
Ｒ３は、Ｒ３１，－（Ｒ３０）ｑＯＲ３１，－（Ｒ３０）ｑＯ（Ｒ３０）ｑＯＲ３１，－Ｒ３０ＯＣ（Ｏ）Ｒ３１，－Ｒ３０ＯＣ（Ｏ）ＯＲ３１，－Ｒ３０ＯＣ（Ｏ）ＮＨＲ３１，または－Ｒ３０ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ３１）２であり、
ｑはそれぞれ、独立して、２、３、４、５、または６であり、
Ｒ３０はそれぞれ、独立して、－ＣＨ２－、－ＣＨ（ＣＨ３）－、－Ｃ（ＣＨ３）２－、または随意に置換した１，１－シクロプロピレンであり、
Ｒ３１はそれぞれ、独立して、随意に置換されたＣ１－Ｃ１２アルキル、随意に置換されたＣ１－Ｃ１２ハロアルキル、随意に置換されたＣ１－Ｃ１２ヒドロキシアルキル、随意に置換されたＣ１－Ｃ１２アミノアルキル、随意に置換されたＣ１－Ｃ１２アルコキシアルキル、随意に置換されたＣ２－Ｃ１２アルケニル、随意に置換されたＣ２－Ｃ１２アルキニル、随意に置換されたシクロアルキル、随意に置換されたヘテロシクロアルキル、随意に置換されたアリール、随意に置換されたヘテロアリール、随意に置換された（Ｃ１－Ｃ６アルキル）シクロアルキル、随意に置換された（Ｃ１－Ｃ６アルキル）ヘテロシクロアルキル、随意に置換された（Ｃ１－Ｃ６アルキル）アリール、または随意に置換された（Ｃ１－Ｃ６アルキル）ヘテロアリールであり、
または２つのＲ３１は、それらが結合される窒素と一体となってヘテロシクロアルキルを形成し、
Ｒａ、ＲｂおよびＲｃは独立して、水素、重水素、ハロゲン、－ＯＲ４、－ＮＲ４Ｒ５、－ＳＲ４、随意に置換されたＣ１－Ｃ６アルキル、随意に置換されたＣ１－Ｃ６ハロアルキル、随意に置換されたＣ１－Ｃ６ヒドロキシアルキル、随意に置換されたＣ１－Ｃ６アミノアルキル、随意に置換されたシクロアルキル、随意に置換されたヘテロシクロアルキル、随意に置換されたアリール、または随意に置換されたヘテロアリールであり、
Ｒｄは、水素または随意に置換されたＣ１－Ｃ６アルキルであり、
Ｒ４とＲ５は独立して、水素、－ＯＨ，－ＣＮ，随意に置換されたＣ１－Ｃ６アルキル、随意に置換されたＣ１－Ｃ６ハロアルキル、随意に置換されたＣ１－Ｃ６ヒドロキシアルキル、随意に置換されたＣ１－Ｃ６アミノアルキル、随意に置換されたシクロアルキル、随意に置換されたヘテロシクロアルキル、随意に置換されたアリール、または随意に置換されたヘテロアリールであり、
あるいは、Ｒ４とＲ５は、それらが結合している窒素と一体となって、随意に置換されたヘテロシクロアルキルを形成し、
および、Ｒ６は、随意に置換されたＣ１－Ｃ６アルキル、随意に置換されたＣ１－Ｃ６ハロアルキル、随意に置換されたＣ１－Ｃ６ヒドロキシアルキル、随意に置換されたＣ１－Ｃ６アミノアルキル、随意に置換されたＣ１－Ｃ６重水素化アルキル、随意に置換されたＣ１－Ｃ６ヘテロアルキル、随意に置換されたＣ２－Ｃ６アルケニル、随意に置換されたＣ２－Ｃ６アルキニル、随意に置換されたシクロアルキル、随意に置換されたヘテロシクロアルキル、随意に置換された（Ｃ１－Ｃ６アルキル）シクロアルキル、随意に置換された（Ｃ１－Ｃ６アルキル）ヘテロシクロアルキル、随意に置換された（Ｃ１－Ｃ６アルキル）アリール、または随意に置換された（Ｃ１－Ｃ６アルキル）ヘテロアリールである、化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、または立体異性体。 - 式（Ｉａ）の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、または立体異性体である、請求項１に記載の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、または立体異性体。
- Ｒａ、Ｒｂ、及びＲｃは独立して、水素、ハロゲン、－ＯＲ４、－ＮＲ４Ｒ５、－ＳＲ４、または随意に置換されたＣ１－Ｃ６アルキルである、請求項１または２に記載の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、または立体異性体。
- Ｒａ、Ｒｂ、及びＲｃは独立して、水素、ハロゲン、－ＯＨ、または－ＯＣＨ３である、請求項１～３のいずれか１つに記載の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、または立体異性体。
- Ｒａ、Ｒｂ、及びＲｃは水素である、請求項１～４のいずれか１つに記載の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、または立体異性体。
- Ｒｄは水素またはＣ１－Ｃ４アルキルである、請求項１～５のいずれか１つに記載の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、または立体異性体。
- Ｒｄは水素である、請求項１～６のいずれか１つに記載の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、または立体異性体。
- ｎは０、１、２、または３である、請求項１～７のいずれか１つに記載の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、または立体異性体。
- ｎは２である、請求項１～８のいずれか１つに記載の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、または立体異性体。
- ｎは１である、請求項１～８のいずれか１つに記載の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、または立体異性体。
- Ｒ１とＲ２はそれぞれ独立して、水素、ハロゲン、随意に置換したＣ１－Ｃ６アルキル、または随意に置換したＣ１－Ｃ６ハロアルキルである、請求項１～１０のいずれか１つに記載の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、または立体異性体。
- Ｒ１とＲ２はそれぞれ独立して、水素、またはハロゲンである、請求項１～１１のいずれか１つに記載の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、または立体異性体。
- Ｒ１とＲ２はそれぞれ水素である、請求項１～１２のいずれか１つに記載の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、または立体異性体。
- Ｍは水素、－ＣＮ、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ４、またはアルキニルである、請求項１～１３のいずれか１つに記載の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、または立体異性体。
- Ｍは水素である、請求項１～１４のいずれか１つに記載の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、または立体異性体。
- 式（Ｉｂ）の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、または立体異性体である、請求項１～１５のいずれか１つに記載の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、または立体異性体。
- Ｒ３はＲ３１である、請求項１～１６のいずれか１つに記載の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、または立体異性体。
- Ｒ３は－Ｒ３０ＯＣ（Ｏ）Ｒ３１、または－Ｒ３０ＯＣ（Ｏ）ＯＲ３１である、請求項１～１６のいずれか１つに記載の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、または立体異性体。
- Ｒ３は－Ｒ３０ＯＣ（Ｏ）Ｒ３１である、請求項１～１６のいずれか１つに記載の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、または立体異性体。
- Ｒ３０は独立して、－ＣＨ２－または－ＣＨ（ＣＨ３）－である、請求項１～１９のいずれか１つに記載の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、または立体異性体。
- Ｒ３０は独立して、－ＣＨ２－である、請求項１～２０のいずれか１つに記載の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、または立体異性体。
- Ｒ３１はそれぞれ独立して、随意に置換されたＣ１－Ｃ１２アルキル、随意に置換されたシクロアルキル、随意に置換されたヘテロシクロアルキル、または随意に置換されたアリールである、請求項１～２１のいずれか１つに記載の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、または立体異性体。
- Ｒ３１はそれぞれ独立して、随意に置換されたＣ１－Ｃ１２アルキルである、請求項１～２１のいずれか１つに記載の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、または立体異性体。
- 式（Ｉｃ）の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、または立体異性体である、請求項１～２３のいずれか１つに記載の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、または立体異性体。
- Ｒ６はＣ１－Ｃ６アルキルである、請求項１～２４のいずれか１つに記載の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、または立体異性体。
- Ｒ６はメチル、エチル、プロピル、またはブチルである、請求項１～２５のいずれか１つに記載の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、または立体異性体。
- 式（Ｉｄ）の化合物、あるいはその薬学的に可能な塩、溶媒和物、または立体異性体である、請求項１～１６のいずれか１つに記載の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、または立体異性体。
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- 請求項３３の化合物の結晶形態。
- 図４に示されるものと実質的に同じＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンを有する、請求項３４に記載の結晶形態。
- 約６．１°±０．１°２θ、約９．９°±０．１°２θ、および約１６．０°±０．１°２θでの特徴ピークを含むＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンを有する、請求項３４に記載の結晶形態。
- Ｘ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンは、 約１９．３°±０．１°２θ、約６．８°±０．１°２θ、および約１７．９°±０．１°２θでの特徴ピークをさらに含む、請求項３６に記載の結晶形態。
- Ｘ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンは、約１４．３°±０．１°２θ、および約２１．２°±０．１°２θでの特徴ピークをさらに含む、請求項３６または３７に記載の結晶形態。
- 図６に示されるものと実質的に同じＤＳＣサーモグラムを有する、請求項３４に記載の結晶形態。
- 約１１２．８℃での開始する広域吸熱を伴うＤＳＣサーモグラムを有する、請求項３４に記載の結晶形態。
- 図１Ａに示されるものと実質的に同じ１Ｈスペクトルを有する、請求項３４に記載の結晶形態。
- 図１Ｂに示されるものと実質的に同じ１３Ｃスペクトルを有する、請求項３４に記載の結晶形態。
- 図２に示されるものと実質的に同じＦＴ－ＩＲスペクトルを有する、請求項３４に記載の結晶形態。
- 図３に示されるものと実質的に同じラマンスペクトルを有する、請求項３４に記載の結晶形態。
- 図１０に示されるものと実質的に同じＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンを有する、請求項３４に記載の結晶形態。
- 約９．３°±０．１°２θ、約１２．９°±０．１°２θ、および約２１．５°±０．１°２θでの特徴ピークを含むＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンを有する、請求項３４に記載の結晶形態。
- Ｘ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンは、約８．８°±０．１°２θ、約１４．６°±０．１°２θ、および約１７．３°±０．１°２θでの特徴ピークをさらに含む、請求項４６に記載の結晶形態。
- 図１１に示されるものと実質的に同じＤＳＣサーモグラムを有する、請求項３４に記載の結晶形態。
- 約１１６．９℃での開始する公域吸熱を伴うＤＳＣサーモグラムを有する、請求項３４に記載の結晶形態。
- 図９Ａに示されるものと実質的に同じＦＴ－ラマンスペクトルを有する、請求項３４に記載の結晶形態。
- 請求項１～５０のいずれか１つに記載の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、または立体異性体、および、薬学的に許容可能な賦形剤を含む、医薬組成物。
- ベータ－ラクタム系抗生物質をさらに含む、請求項５１に記載の医薬組成物。
- ベータ－ラクタム系抗生物質は、ペニシリン、セファロスポリン、カルバペネム、モノバクタム、またはそれらの組み合わせである、請求項５２に記載の医薬組成物。
- 対象の細菌感染を処置する方法であって、該方法は、治療上有効量のベータ－ラクタム系抗生物質と組み合わせて、請求項１～５０のいずれか１つに記載の化合物を対象に投与する工程を含む、方法。
- ベータ－ラクタム系抗生物質は、セフチブテン、またはその塩である、請求項５４に記載の方法。
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