JP2022511732A - β－ラクタマーゼ阻害剤を含む組み合わせ組成物およびその使用 - Google Patents

β－ラクタマーゼ阻害剤を含む組み合わせ組成物およびその使用 Download PDF

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Abstract

【解決手段】本発明は、β－ラクタマーゼ酵素の阻害剤としての、および、β－ラクタム系抗生物質と組み合わせた抗菌薬としての、ホウ素含有化合物を含む医薬組成物とその使用に関する。【選択図】図８

Description

相互参照
本特許出願は、２０１８年１１月２９日に出願された米国仮特許出願第６２／７７３，０６３号、２０１８年１２月１０日に出願された米国仮特許出願第６２／７７７，６４３号、２０１９年１月２４日に出願された米国仮特許出願第６２／７９６，５２４号、２０１９年４月２日に出願された米国仮特許出願第６２／８２８，３５４号、および、２０１９年４月１０日に出願された米国仮特許出願第６２／８３２，１１８号の利益を主張するものであり、その各々は、その全体において参照により本明細書に組み込まれる。
連邦政府が支援する研究に関する陳述
本発明は、米国国立衛生研究所（ＮＩＨ）によって授与された助成金番号Ｒ０１ＡＩ１１１５３９、助成金番号Ｒ４３ＡＩ１０９８７９、助成金番号Ｒ４４ＡＩ１０９８７９、および契約番号ＨＨＳＮ２７２２０１６０００２９Ｃの下で、政府の支援を受けて行われた。政府は本発明において一定の権利を有している。
発明の分野
本発明は、β－ラクタマーゼ酵素の阻害剤としての、および、β－ラクタム系抗生物質と組み合わせた抗菌薬としての、ホウ素含有化合物を含む医薬組成物とその使用に関する。
抗生物質は、臨床的に細菌感染症を治療するための最も効果的な薬物である。抗生物質は、副作用が制限されて優れた抗菌効果を有するという利点のため、広い市場を持っている。その中で、強力な殺菌効果と低毒性を持っているため、抗生物質（例えば、ペニシリン、セファロスポリン、およびカルバペネム）のβ－ラクタムのクラスが広く使用されている。
様々なβ－ラクタムの効果に対抗するために、細菌はβ－ラクタマーゼと呼ばれるβ－ラクタム非活性化酵素の変異体を生成するように進化したり、種間および種内でこのツールを共有する能力を進化させたりしている。これらβ－ラクタマーゼは、酵素活性部位において重要なセリンまたは亜鉛の存在に基づき、それぞれ「セリン」または「メタロ」として分類される。菌耐性のこのメカニズムが急速に広がることで、病院や地域社会におけるβ－ラクタム処置の選択肢が著しく制限されかねない。
地域社会と病院の両方で耐性グラム陰性菌感染症を処置するために、新しい経口送達可能な抗菌剤が必要とされている。
本明細書では、
（ｉ）式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物、その薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、または薬学的に許容可能な塩および溶媒和物、
Figure 2022511732000002
 ならびに、
（ｉｉ）セフチブテン
を含む医薬組成物が開示され、
式中、
Ｒ１とＲ２はそれぞれ独立して、水素、Ｃ１－Ｃ６アルキル、または－ＣＯ（Ｃ１－Ｃ６アルキル）であり、各アルキルはハロゲン、－ＯＨ、－Ｏ（Ｃ１－Ｃ６アルキル）、－ＮＨ２、－ＮＨＣ１－Ｃ６アルキル、－Ｎ（Ｃ１－Ｃ６アルキル）２、－ＣＯＯＨ、または－ＣＯＯ（Ｃ１－Ｃ６アルキル）で随意に置換され、
あるいは、２つのＲ２は一体となって、オキソ、ハロゲン、－ＯＨ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、－Ｏ（Ｃ１－Ｃ６アルキル）、－ＮＨ２、－ＮＨＣ１－Ｃ６アルキル、－Ｎ（Ｃ１－Ｃ６アルキル）２、－ＣＯＯＨ、－ＣＯＯ（Ｃ１－Ｃ６アルキル）、－（Ｃ１－Ｃ６アルキレン）ＣＯＯＨ、または－（Ｃ１－Ｃ６アルキレン）ＣＯＯ（Ｃ１－Ｃ６アルキル）で随意に置換された４～８員のヘテロシクロアルキルを形成する。
医薬組成物のいくつかの実施形態では、式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、または薬学的に許容可能な塩および溶媒和物は、
Figure 2022511732000003
 である。
医薬組成物のいくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、または薬学的に許容可能な塩および溶媒和物は、
Figure 2022511732000004
 である。
医薬組成物のいくつかの実施形態では、医薬組成物は、経口投与のために製剤化される。医薬組成物のいくつかの実施形態では、医薬組成物は、エマルジョンとして製剤化される。医薬組成物のいくつかの実施形態では、医薬組成物は、マイクロエマルジョンとして製剤化される。医薬組成物のいくつかの実施形態では、医薬組成物は、自己乳化薬物送達系（ＳＥＤＤＳ）として製剤化される。医薬組成物のいくつかの実施形態では、医薬組成物は、親水性の可溶化剤をさらに含む。医薬組成物のいくつかの実施形態では、親水性の可溶化剤は親水性ポリマーである。医薬組成物のいくつかの実施形態では、親水性ポリマーはポリエチレングリコールである。医薬組成物のいくつかの実施形態では、医薬組成物は界面活性剤をさらに含む。医薬組成物のいくつかの実施形態では、界面活性剤はステアリン酸ポリオキシエチレンである。医薬組成物のいくつかの実施形態では、医薬組成物は薬学的に許容可能な賦形剤をさらに含む。医薬組成物のいくつかの実施形態では、医薬組成物は、ポリエチレングリコール、カプリル酸（ｃａｐｒｙｌｉｃ）グリセリド／カプリン酸（ｃａｐｒｉｃ）グリセリド、およびトコフェリルポリエチレングリコールスクシネートをさらに含む。医薬組成物のいくつかの実施形態では、医薬組成物は、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、およびトコフェリルポリエチレングリコールスクシネートをさらに含む。医薬組成物のいくつかの実施形態では、医薬組成物は、錠剤として製剤化される。医薬組成物のいくつかの実施形態では、医薬組成物は、カプセルとして製剤化される。医薬組成物のいくつかの実施形態では、医薬組成物は、再構成のための粉末として製剤化される。医薬組成物のいくつかの実施形態では、医薬組成物は、溶液として製剤化される。
医薬組成物のいくつかの実施形態では、再構成のための粉末は、経口懸濁液を形成するために液体担体で再構成される。
さらに、
（ｉ）（Ｒ）－２－ヒドロキシ－３－プロピオンアミド－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｅ］［１，２］オキサボリニン－８－カルボン酸、または、（Ｒ）－３－（２－ボロノ－２－プロピオンアミドエチル）－２－ヒドロキシ安息香酸、あるいはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、または薬学的に許容可能な塩および溶媒和物、ならびに、
（ｉｉ）セフチブテン、
を含む医薬組成物が本明細書に開示される。
さらに、被験体の細菌感染症を処置する方法も本明細書で開示され、上記方法は、
（ｉ）（Ｒ）－２－ヒドロキシ－３－プロピオンアミド－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｅ］［１，２］オキサボリニン－８－カルボン酸、または、（Ｒ）－３－（２－ボロノ－２－プロピオンアミドエチル）－２－ヒドロキシ安息香酸、あるいはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、または薬学的に許容可能な塩および溶媒和物、ならびに、
（ｉｉ）セフチブテン、
を被験体に投与する工程を含む。
さらに、被験体の細菌感染症を処置する方法も本明細書で開示され、上記方法は、
（ｉ）（Ｒ）－２－ヒドロキシ－３－プロピオンアミド－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｅ］［１，２］オキサボリニン－８－カルボン酸、または、（（Ｒ）－３－（２－ボロノ－２－プロピオンアミドエチル）－２－ヒドロキシ安息香酸、ならびに、
（ｉｉ）セフチブテン、
を被験体に送達する工程を含む。
細菌感染症を処置する方法のいくつかの実施形態では、細菌感染症は、カルバペネム耐性腸内細菌（ＣＲＥ）または基質特異性拡張型βラクタマーゼ（ＥＳＢＬ）産生グラム陰性菌によって引き起こされる。
細菌感染症を処置する方法のいくつかの実施形態では、上記方法は、
（ｉ）式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物、その薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、または薬学的に許容可能な塩および溶媒和物、
Figure 2022511732000005
 ならびに、
（ｉｉ）セフチブテン、
を被験体に投与する工程を含み、
式中、
Ｒ１とＲ２はそれぞれ独立して、水素、Ｃ１－Ｃ６アルキル、または－ＣＯ（Ｃ１－Ｃ６アルキル）であり、各アルキルはハロゲン、－ＯＨ、－Ｏ（Ｃ１－Ｃ６アルキル）、－ＮＨ２、－ＮＨＣ１－Ｃ６アルキル、－Ｎ（Ｃ１－Ｃ６アルキル）２、－ＣＯＯＨ、または－ＣＯＯ（Ｃ１－Ｃ６アルキル）で随意に置換され、
あるいは、２つのＲ２は一体となって、オキソ、ハロゲン、－ＯＨ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、－Ｏ（Ｃ１－Ｃ６アルキル）、－ＮＨ２、－ＮＨＣ１－Ｃ６アルキル、－Ｎ（Ｃ１－Ｃ６アルキル）２、－ＣＯＯＨ、－ＣＯＯ（Ｃ１－Ｃ６アルキル）、－（Ｃ１－Ｃ６アルキレン）ＣＯＯＨ、または－（Ｃ１－Ｃ６アルキレン）ＣＯＯ（Ｃ１－Ｃ６アルキル）で随意に置換された４～８員のヘテロシクロアルキルを形成する。
細菌感染症を処置する方法のいくつかの実施形態では、式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、または薬学的に許容可能な塩および溶媒和物は、
Figure 2022511732000006
 である。
細菌感染症を処置する方法のいくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、または薬学的に許容可能な塩および溶媒和物は、
Figure 2022511732000007
 である。
細菌感染症を処置する方法のいくつかの実施形態では、式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物、その薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、または薬学的に許容可能な塩および溶媒和物、ならびに、セフチブテンは、経口投与のために製剤化される。細菌感染症を処置する方法のいくつかの実施形態では、式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物、その薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、または薬学的に許容可能な塩および溶媒和物、ならびにセフチブテンは、順次投与される。細菌感染症を処置する方法のいくつかの実施形態では、式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物、その薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、または薬学的に許容可能な塩および溶媒和物、ならびにセフチブテンは、同時に投与される。
さらに、被験体の細菌感染症を処置する方法も本明細書で開示され、上記方法は、
（ｉ）式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物、その薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、または薬学的に許容可能な塩および溶媒和物、
Figure 2022511732000008
 ならびに、
（ｉｉ）セフチブテン、
を被験体に投与する工程を含み、
式中、
Ｒ１とＲ２はそれぞれ独立して、水素、Ｃ１－Ｃ６アルキル、または－ＣＯ（Ｃ１－Ｃ６アルキル）であり、各アルキルはハロゲン、－ＯＨ、－Ｏ（Ｃ１－Ｃ６アルキル）、－ＮＨ２、－ＮＨＣ１－Ｃ６アルキル、－Ｎ（Ｃ１－Ｃ６アルキル）２、－ＣＯＯＨ、または－ＣＯＯ（Ｃ１－Ｃ６アルキル）で随意に置換され、
あるいは、２つのＲ２は一体となって、オキソ、ハロゲン、－ＯＨ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、－Ｏ（Ｃ１－Ｃ６アルキル）、－ＮＨ２、－ＮＨＣ１－Ｃ６アルキル、－Ｎ（Ｃ１－Ｃ６アルキル）２、－ＣＯＯＨ、－ＣＯＯ（Ｃ１－Ｃ６アルキル）、－（Ｃ１－Ｃ６アルキレン）ＣＯＯＨ、または－（Ｃ１－Ｃ６アルキレン）ＣＯＯ（Ｃ１－Ｃ６アルキル）で随意に置換された４～８員のヘテロシクロアルキルを形成する。
細菌感染症を処置する方法のいくつかの実施形態では、式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、または薬学的に許容可能な塩および溶媒和物は、
Figure 2022511732000009
 である。
細菌感染症を処置する方法のいくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、または薬学的に許容可能な塩および溶媒和物は、
Figure 2022511732000010
 である。
細菌感染症を処置する方法のいくつかの実施形態では、細菌感染症は、カルバペネム耐性腸内細菌（ＣＲＥ）または基質特異性拡張型βラクタマーゼ（ＥＳＢＬ）産生グラム陰性菌によって引き起こされる。細菌感染症を処置する方法のいくつかの実施形態では、式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物、その薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、または薬学的に許容可能な塩および溶媒和物、ならびに、セフチブテンは、経口投与のために製剤化される。細菌感染症を処置する方法のいくつかの実施形態では、式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物、その薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、または薬学的に許容可能な塩および溶媒和物、ならびにセフチブテンは、順次投与される。細菌感染症を処置する方法のいくつかの実施形態では、式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物、その薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、または薬学的に許容可能な塩および溶媒和物、ならびにセフチブテンは、同時に投与される。
さらに、
（ｉ）式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物、その薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、または薬学的に許容可能な塩および溶媒和物、
Figure 2022511732000011
 ならびに、
（ｉｉ）セフィキシム、
を含む医薬組成物が本明細書で開示され、
式中、
Ｒ１とＲ２はそれぞれ独立して、水素、Ｃ１－Ｃ６アルキル、または－ＣＯ（Ｃ１－Ｃ６アルキル）であり、各アルキルはハロゲン、－ＯＨ、－Ｏ（Ｃ１－Ｃ６アルキル）、－ＮＨ２、－ＮＨＣ１－Ｃ６アルキル、－Ｎ（Ｃ１－Ｃ６アルキル）２、－ＣＯＯＨ、または－ＣＯＯ（Ｃ１－Ｃ６アルキル）で随意に置換され、
あるいは、２つのＲ２は一体となって、オキソ、ハロゲン、－ＯＨ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、－Ｏ（Ｃ１－Ｃ６アルキル）、－ＮＨ２、－ＮＨＣ１－Ｃ６アルキル、－Ｎ（Ｃ１－Ｃ６アルキル）２、－ＣＯＯＨ、－ＣＯＯ（Ｃ１－Ｃ６アルキル）、－（Ｃ１－Ｃ６アルキレン）ＣＯＯＨ、または－（Ｃ１－Ｃ６アルキレン）ＣＯＯ（Ｃ１－Ｃ６アルキル）で随意に置換された４～８員のヘテロシクロアルキルを形成する。
医薬組成物のいくつかの実施形態では、式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、または薬学的に許容可能な塩および溶媒和物は、
Figure 2022511732000012
 である。
医薬組成物のいくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、または薬学的に許容可能な塩および溶媒和物は、
Figure 2022511732000013
 である。
医薬組成物のいくつかの実施形態では、医薬組成物は、経口投与のために製剤化される。医薬組成物のいくつかの実施形態では、医薬組成物は、エマルジョンとして製剤化される。医薬組成物のいくつかの実施形態では、医薬組成物は、マイクロエマルジョンとして製剤化される。医薬組成物のいくつかの実施形態では、医薬組成物は、自己乳化薬物送達系（ＳＥＤＤＳ）として製剤化される。医薬組成物のいくつかの実施形態では、医薬組成物は、親水性の可溶化剤をさらに含む。医薬組成物のいくつかの実施形態では、親水性の可溶化剤は親水性ポリマーである。医薬組成物のいくつかの実施形態では、親水性ポリマーはポリエチレングリコールである。医薬組成物のいくつかの実施形態では、医薬組成物は界面活性剤をさらに含む。医薬組成物のいくつかの実施形態では、界面活性剤はステアリン酸ポリオキシエチレンである。医薬組成物のいくつかの実施形態では、医薬組成物は薬学的に許容可能な賦形剤をさらに含む。医薬組成物のいくつかの実施形態では、医薬組成物は、ポリエチレングリコール、カプリル酸（ｃａｐｒｙｌｉｃ）グリセリド／カプリン酸（ｃａｐｒｉｃ）グリセリド、およびトコフェリルポリエチレングリコールスクシネートをさらに含む。医薬組成物のいくつかの実施形態では、医薬組成物は、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、およびトコフェリルポリエチレングリコールスクシネートをさらに含む。医薬組成物のいくつかの実施形態では、医薬組成物は、カプセルとして製剤化される。医薬組成物のいくつかの実施形態では、医薬組成物は、錠剤として製剤化される。医薬組成物のいくつかの実施形態では、医薬組成物は、再構成のための粉末として製剤化される。医薬組成物のいくつかの実施形態では、医薬組成物は、溶液として製剤化される。
医薬組成物のいくつかの実施形態では、再構成のための粉末は、経口懸濁液を形成するために液体担体で再構成される。
さらに、
（ｉ）（Ｒ）－２－ヒドロキシ－３－プロピオンアミド－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｅ］［１，２］オキサボリニン－８－カルボン酸、または、（Ｒ）－３－（２－ボロノ－２－プロピオンアミドエチル）－２－ヒドロキシ安息香酸、あるいはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、または薬学的に許容可能な塩および溶媒和物、ならびに、
（ｉｉ）セフィキシム、
を含む医薬組成物が本明細書で開示される。
さらに、被験体の細菌感染症を処置する方法も本明細書で開示され、上記方法は、
（ｉ）（Ｒ）－２－ヒドロキシ－３－プロピオンアミド－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｅ］［１，２］オキサボリニン－８－カルボン酸、または、（Ｒ）－３－（２－ボロノ－２－プロピオンアミドエチル）－２－ヒドロキシ安息香酸、あるいはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、または薬学的に許容可能な塩および溶媒和物、ならびに、
（ｉｉ）セフィキシム、
を被験体に投与する工程を含む。
さらに、被験体の細菌感染症を処置する方法も本明細書で開示され、上記方法は、
（ｉ）（Ｒ）－２－ヒドロキシ－３－プロピオンアミド－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｅ］［１，２］オキサボリニン－８－カルボン酸、または、（（Ｒ）－３－（２－ボロノ－２－プロピオンアミドエチル）－２－ヒドロキシ安息香酸、ならびに、
（ｉｉ）セフィキシム、
を被験体に送達する工程を含む。
細菌感染症を処置する方法のいくつかの実施形態では、細菌感染症は、カルバペネム耐性腸内細菌（ＣＲＥ）または基質特異性拡張型βラクタマーゼ（ＥＳＢＬ）産生グラム陰性菌によって引き起こされる。
細菌感染症を処置する方法のいくつかの実施形態では、上記方法は、
（ｉ）式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物、その薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、または薬学的に許容可能な塩および溶媒和物、
Figure 2022511732000014
 ならびに、
（ｉｉ）セフィキシム、
を被験体に投与する工程を含み、
式中、
Ｒ１とＲ２はそれぞれ独立して、水素、Ｃ１－Ｃ６アルキル、または－ＣＯ（Ｃ１－Ｃ６アルキル）であり、各アルキルはハロゲン、－ＯＨ、－Ｏ（Ｃ１－Ｃ６アルキル）、－ＮＨ２、－ＮＨＣ１－Ｃ６アルキル、－Ｎ（Ｃ１－Ｃ６アルキル）２、－ＣＯＯＨ、または－ＣＯＯ（Ｃ１－Ｃ６アルキル）で随意に置換され、
あるいは、２つのＲ２は一体となって、オキソ、ハロゲン、－ＯＨ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、－Ｏ（Ｃ１－Ｃ６アルキル）、－ＮＨ２、－ＮＨＣ１－Ｃ６アルキル、－Ｎ（Ｃ１－Ｃ６アルキル）２、－ＣＯＯＨ、－ＣＯＯ（Ｃ１－Ｃ６アルキル）、－（Ｃ１－Ｃ６アルキレン）ＣＯＯＨ、または－（Ｃ１－Ｃ６アルキレン）ＣＯＯ（Ｃ１－Ｃ６アルキル）で随意に置換された４～８員のヘテロシクロアルキルを形成する。
細菌感染症を処置する方法のいくつかの実施形態では、式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、または薬学的に許容可能な塩および溶媒和物は、
Figure 2022511732000015
 である。
細菌感染症を処置する方法のいくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、または薬学的に許容可能な塩および溶媒和物は、
Figure 2022511732000016
 である。
細菌感染症を処置する方法のいくつかの実施形態では、式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物、その薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、または薬学的に許容可能な塩および溶媒和物、ならびにセフィキシムは、経口投与のために製剤化される。細菌感染症を処置する方法のいくつかの実施形態では、式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物、その薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、または薬学的に許容可能な塩および溶媒和物、ならびにセフィキシムは、順次投与される。細菌感染症を処置する方法のいくつかの実施形態では、式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物、その薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、または薬学的に許容可能な塩および溶媒和物、ならびにセフィキシムは、同時に投与される。
被験体の細菌感染症を処置する方法が本明細書で開示され、上記方法は、
（ｉ）式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物、その薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、または薬学的に許容可能な塩および溶媒和物、
Figure 2022511732000017
 ならびに、
（ｉｉ）セフィキシム、
を被験体に投与する工程を含み、
式中、
Ｒ１とＲ２はそれぞれ独立して、水素、Ｃ１－Ｃ６アルキル、または－ＣＯ（Ｃ１－Ｃ６アルキル）であり、各アルキルはハロゲン、－ＯＨ、－Ｏ（Ｃ１－Ｃ６アルキル）、－ＮＨ２、－ＮＨＣ１－Ｃ６アルキル、－Ｎ（Ｃ１－Ｃ６アルキル）２、－ＣＯＯＨ、または－ＣＯＯ（Ｃ１－Ｃ６アルキル）で随意に置換され、
あるいは、２つのＲ２は一体となって、オキソ、ハロゲン、－ＯＨ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、－Ｏ（Ｃ１－Ｃ６アルキル）、－ＮＨ２、－ＮＨＣ１－Ｃ６アルキル、－Ｎ（Ｃ１－Ｃ６アルキル）２、－ＣＯＯＨ、－ＣＯＯ（Ｃ１－Ｃ６アルキル）、－（Ｃ１－Ｃ６アルキレン）ＣＯＯＨ、または－（Ｃ１－Ｃ６アルキレン）ＣＯＯ（Ｃ１－Ｃ６アルキル）で随意に置換された４～８員のヘテロシクロアルキルを形成する。
細菌感染症を処置する方法のいくつかの実施形態では、式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、または薬学的に許容可能な塩および溶媒和物は、
Figure 2022511732000018
 である。
細菌感染症を処置する方法のいくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、または薬学的に許容可能な塩および溶媒和物は、
Figure 2022511732000019
 である。
細菌感染症を処置する方法のいくつかの実施形態では、細菌感染症は、カルバペネム耐性腸内細菌（ＣＲＥ）または基質特異性拡張型βラクタマーゼ（ＥＳＢＬ）産生グラム陰性菌によって引き起こされる。細菌感染症を処置する方法のいくつかの実施形態では、式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物、その薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、または薬学的に許容可能な塩および溶媒和物、ならびにセフィキシムは、経口投与のために製剤化される。細菌感染症を処置する方法のいくつかの実施形態では、式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物、その薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、または薬学的に許容可能な塩および溶媒和物、ならびにセフィキシムは、順次投与される。細菌感染症を処置する方法のいくつかの実施形態では、式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物、その薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、または薬学的に許容可能な塩および溶媒和物、ならびにセフィキシムは、同時に投与される。
本明細書では、
（ｉ）式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物、その薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、または薬学的に許容可能な塩および溶媒和物、
Figure 2022511732000020
 ならびに、
（ｉｉ）セフジトレンピボキシル、
を含む医薬組成物が開示され、
式中、
Ｒ１とＲ２はそれぞれ独立して、水素、Ｃ１－Ｃ６アルキル、または－ＣＯ（Ｃ１－Ｃ６アルキル）であり、各アルキルはハロゲン、－ＯＨ、－Ｏ（Ｃ１－Ｃ６アルキル）、－ＮＨ２、－ＮＨＣ１－Ｃ６アルキル、－Ｎ（Ｃ１－Ｃ６アルキル）２、－ＣＯＯＨ、または－ＣＯＯ（Ｃ１－Ｃ６アルキル）で随意に置換され、
あるいは、２つのＲ２は一体となって、オキソ、ハロゲン、－ＯＨ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、－Ｏ（Ｃ１－Ｃ６アルキル）、－ＮＨ２、－ＮＨＣ１－Ｃ６アルキル、－Ｎ（Ｃ１－Ｃ６アルキル）２、－ＣＯＯＨ、－ＣＯＯ（Ｃ１－Ｃ６アルキル）、－（Ｃ１－Ｃ６アルキレン）ＣＯＯＨ、または－（Ｃ１－Ｃ６アルキレン）ＣＯＯ（Ｃ１－Ｃ６アルキル）で随意に置換された４～８員のヘテロシクロアルキルを形成する。
医薬組成物のいくつかの実施形態では、式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、または薬学的に許容可能な塩および溶媒和物は、
Figure 2022511732000021
 である。
医薬組成物のいくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、または薬学的に許容可能な塩および溶媒和物は、
Figure 2022511732000022
 である。
医薬組成物のいくつかの実施形態では、医薬組成物は、経口投与のために製剤化される。医薬組成物のいくつかの実施形態では、医薬組成物は、エマルジョンとして製剤化される。医薬組成物のいくつかの実施形態では、医薬組成物は、マイクロエマルジョンとして製剤化される。医薬組成物のいくつかの実施形態では、医薬組成物は、自己乳化薬物送達系（ＳＥＤＤＳ）として製剤化される。医薬組成物のいくつかの実施形態では、医薬組成物は、親水性の可溶化剤をさらに含む。医薬組成物のいくつかの実施形態では、親水性の可溶化剤は親水性ポリマーである。医薬組成物のいくつかの実施形態では、親水性ポリマーはポリエチレングリコールである。医薬組成物のいくつかの実施形態では、医薬組成物は界面活性剤をさらに含む。医薬組成物のいくつかの実施形態では、界面活性剤はステアリン酸ポリオキシエチレンである。医薬組成物のいくつかの実施形態では、医薬組成物は薬学的に許容可能な賦形剤をさらに含む。医薬組成物のいくつかの実施形態では、医薬組成物は、ポリエチレングリコール、カプリル酸（ｃａｐｒｙｌｉｃ）グリセリド／カプリン酸（ｃａｐｒｉｃ）グリセリド、およびトコフェリルポリエチレングリコールスクシネートをさらに含む。医薬組成物のいくつかの実施形態では、医薬組成物は、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、およびトコフェリルポリエチレングリコールスクシネートをさらに含む。医薬組成物のいくつかの実施形態では、医薬組成物は、錠剤として製剤化される。医薬組成物のいくつかの実施形態では、医薬組成物は、カプセルとして製剤化される。医薬組成物のいくつかの実施形態では、医薬組成物は、再構成のための粉末として製剤化される。医薬組成物のいくつかの実施形態では、医薬組成物は、溶液として製剤化される。
医薬組成物のいくつかの実施形態では、再構成のための粉末は、経口懸濁液を形成するために液体担体で再構成される。
さらに、
（ｉ）（Ｒ）－２－ヒドロキシ－３－プロピオンアミド－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｅ］［１，２］オキサボリニン－８－カルボン酸、または、（Ｒ）－３－（２－ボロノ－２－プロピオンアミドエチル）－２－ヒドロキシ安息香酸、あるいはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、または薬学的に許容可能な塩および溶媒和物、ならびに、
（ｉｉ）セフジトレンピボキシル、
を含む医薬組成物が本明細書で開示される。
さらに、被験体の細菌感染症を処置する方法も本明細書で開示され、上記方法は、
（ｉ）（Ｒ）－２－ヒドロキシ－３－プロピオンアミド－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｅ］［１，２］オキサボリニン－８－カルボン酸、または、（Ｒ）－３－（２－ボロノ－２－プロピオンアミドエチル）－２－ヒドロキシ安息香酸、あるいはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、または薬学的に許容可能な塩および溶媒和物、ならびに、
（ｉｉ）セフジトレンピボキシル、
を被験体に投与する工程を含む。
さらに、被験体の細菌感染症を処置する方法も本明細書で開示され、上記方法は、
（ｉ）（Ｒ）－２－ヒドロキシ－３－プロピオンアミド－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｅ］［１，２］オキサボリニン－８－カルボン酸、または、（（Ｒ）－３－（２－ボロノ－２－プロピオンアミドエチル）－２－ヒドロキシ安息香酸、ならびに、
（ｉｉ）セフジトレンピボキシル、
を被験体に送達する工程を含む。
細菌感染症を処置する方法のいくつかの実施形態では、細菌感染症は、カルバペネム耐性腸内細菌（ＣＲＥ）または基質特異性拡張型βラクタマーゼ（ＥＳＢＬ）産生グラム陰性菌によって引き起こされる。
細菌感染症を処置する方法のいくつかの実施形態では、上記方法は、
（ｉ）式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物、その薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、または薬学的に許容可能な塩および溶媒和物、
Figure 2022511732000023
 ならびに、
（ｉｉ）セフジトレンピボキシル、
を被験体に送達する工程を含み、
式中、
Ｒ１とＲ２はそれぞれ独立して、水素、Ｃ１－Ｃ６アルキル、または－ＣＯ（Ｃ１－Ｃ６アルキル）であり、各アルキルはハロゲン、－ＯＨ、－Ｏ（Ｃ１－Ｃ６アルキル）、－ＮＨ２、－ＮＨＣ１－Ｃ６アルキル、－Ｎ（Ｃ１－Ｃ６アルキル）２、－ＣＯＯＨ、または－ＣＯＯ（Ｃ１－Ｃ６アルキル）で随意に置換され、
あるいは、２つのＲ２は一体となって、オキソ、ハロゲン、－ＯＨ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、－Ｏ（Ｃ１－Ｃ６アルキル）、－ＮＨ２、－ＮＨＣ１－Ｃ６アルキル、－Ｎ（Ｃ１－Ｃ６アルキル）２、－ＣＯＯＨ、－ＣＯＯ（Ｃ１－Ｃ６アルキル）、－（Ｃ１－Ｃ６アルキレン）ＣＯＯＨ、または－（Ｃ１－Ｃ６アルキレン）ＣＯＯ（Ｃ１－Ｃ６アルキル）で随意に置換された４～８員のヘテロシクロアルキルを形成する。
細菌感染症を処置する方法のいくつかの実施形態では、式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、または薬学的に許容可能な塩および溶媒和物は、
Figure 2022511732000024
 である。
細菌感染症を処置する方法のいくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、または薬学的に許容可能な塩および溶媒和物は、
Figure 2022511732000025
 である。
細菌感染症を処置する方法のいくつかの実施形態では、式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物、その薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、または薬学的に許容可能な塩および溶媒和物、ならびにセフジトレンピボキシルは、経口投与のために製剤化される。細菌感染症を処置する方法のいくつかの実施形態では、式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物、その薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、または薬学的に許容可能な塩および溶媒和物、ならびにセフジトレンピボキシルは、順次投与される。細菌感染症を処置する方法のいくつかの実施形態では、式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物、その薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、または薬学的に許容可能な塩および溶媒和物、ならびにセフジトレンピボキシルは、同時に投与される。
さらに、被験体の細菌感染症を処置する方法も本明細書で開示され、上記方法は、
（ｉ）式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物、その薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、または薬学的に許容可能な塩および溶媒和物、
Figure 2022511732000026
 ならびに、
（ｉｉ）セフジトレンピボキシル、
を被験体に投与する工程を含み、
式中、
Ｒ１とＲ２はそれぞれ独立して、水素、Ｃ１－Ｃ６アルキル、または－ＣＯ（Ｃ１－Ｃ６アルキル）であり、各アルキルはハロゲン、－ＯＨ、－Ｏ（Ｃ１－Ｃ６アルキル）、－ＮＨ２、－ＮＨＣ１－Ｃ６アルキル、－Ｎ（Ｃ１－Ｃ６アルキル）２、－ＣＯＯＨ、または－ＣＯＯ（Ｃ１－Ｃ６アルキル）で随意に置換され、
あるいは、２つのＲ２は一体となって、オキソ、ハロゲン、－ＯＨ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、－Ｏ（Ｃ１－Ｃ６アルキル）、－ＮＨ２、－ＮＨＣ１－Ｃ６アルキル、－Ｎ（Ｃ１－Ｃ６アルキル）２、－ＣＯＯＨ、－ＣＯＯ（Ｃ１－Ｃ６アルキル）、－（Ｃ１－Ｃ６アルキレン）ＣＯＯＨ、または－（Ｃ１－Ｃ６アルキレン）ＣＯＯ（Ｃ１－Ｃ６アルキル）で随意に置換された４～８員のヘテロシクロアルキルを形成する。
細菌感染症を処置する方法のいくつかの実施形態では、式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、または薬学的に許容可能な塩および溶媒和物は、
Figure 2022511732000027
 である。
細菌感染症を処置する方法のいくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、または薬学的に許容可能な塩および溶媒和物は、
Figure 2022511732000028
 である。
細菌感染症を処置する方法のいくつかの実施形態では、細菌感染症は、カルバペネム耐性腸内細菌（ＣＲＥ）または基質特異性拡張型βラクタマーゼ（ＥＳＢＬ）産生グラム陰性菌によって引き起こされる。細菌感染症を処置する方法のいくつかの実施形態では、式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物、その薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、または薬学的に許容可能な塩および溶媒和物、ならびにセフジトレンピボキシルは、経口投与のために製剤化される。細菌感染症を処置する方法のいくつかの実施形態では、式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物、その薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、または薬学的に許容可能な塩および溶媒和物、ならびにセフジトレンピボキシルは、順次投与される。細菌感染症を処置する方法のいくつかの実施形態では、式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物、その薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、または薬学的に許容可能な塩および溶媒和物、ならびにセフジトレンピボキシルは、同時に投与される。
本明細書では、
（ｉ）式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物、その薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、または薬学的に許容可能な塩および溶媒和物、
Figure 2022511732000029
 ならびに、
（ｉｉ）セフポドキシムプロキセチル、
を含む医薬組成物が開示され、
式中、
Ｒ１とＲ２はそれぞれ独立して、水素、Ｃ１－Ｃ６アルキル、または－ＣＯ（Ｃ１－Ｃ６アルキル）であり、各アルキルはハロゲン、－ＯＨ、－Ｏ（Ｃ１－Ｃ６アルキル）、－ＮＨ２、－ＮＨＣ１－Ｃ６アルキル、－Ｎ（Ｃ１－Ｃ６アルキル）２、－ＣＯＯＨ、または－ＣＯＯ（Ｃ１－Ｃ６アルキル）で随意に置換され、
あるいは、２つのＲ２は一体となって、オキソ、ハロゲン、－ＯＨ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、－Ｏ（Ｃ１－Ｃ６アルキル）、－ＮＨ２、－ＮＨＣ１－Ｃ６アルキル、－Ｎ（Ｃ１－Ｃ６アルキル）２、－ＣＯＯＨ、－ＣＯＯ（Ｃ１－Ｃ６アルキル）、－（Ｃ１－Ｃ６アルキレン）ＣＯＯＨ、または－（Ｃ１－Ｃ６アルキレン）ＣＯＯ（Ｃ１－Ｃ６アルキル）で随意に置換された４～８員のヘテロシクロアルキルを形成する。
医薬組成物のいくつかの実施形態では、式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、または薬学的に許容可能な塩および溶媒和物は、
Figure 2022511732000030
 である。
医薬組成物のいくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、または薬学的に許容可能な塩および溶媒和物は、
Figure 2022511732000031
 である。
医薬組成物のいくつかの実施形態では、医薬組成物は、経口投与のために製剤化される。医薬組成物のいくつかの実施形態では、医薬組成物は、エマルジョンとして製剤化される。医薬組成物のいくつかの実施形態では、医薬組成物は、マイクロエマルジョンとして製剤化される。医薬組成物のいくつかの実施形態では、医薬組成物は、自己乳化薬物送達系（ＳＥＤＤＳ）として製剤化される。医薬組成物のいくつかの実施形態では、医薬組成物は、親水性の可溶化剤をさらに含む。医薬組成物のいくつかの実施形態では、親水性の可溶化剤は親水性ポリマーである。医薬組成物のいくつかの実施形態では、親水性ポリマーはポリエチレングリコールである。医薬組成物のいくつかの実施形態では、医薬組成物は界面活性剤をさらに含む。医薬組成物のいくつかの実施形態では、界面活性剤はステアリン酸ポリオキシエチレンである。医薬組成物のいくつかの実施形態では、医薬組成物は薬学的に許容可能な賦形剤をさらに含む。医薬組成物のいくつかの実施形態では、医薬組成物は、ポリエチレングリコール、カプリル酸（ｃａｐｒｙｌｉｃ）グリセリド／カプリン酸（ｃａｐｒｉｃ）グリセリド、およびトコフェリルポリエチレングリコールスクシネートをさらに含む。医薬組成物のいくつかの実施形態では、医薬組成物は、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、およびトコフェリルポリエチレングリコールスクシネートをさらに含む。医薬組成物のいくつかの実施形態では、医薬組成物は、錠剤として製剤化される。医薬組成物のいくつかの実施形態では、医薬組成物は、カプセルとして製剤化される。医薬組成物のいくつかの実施形態では、医薬組成物は、再構成のための粉末として製剤化される。医薬組成物のいくつかの実施形態では、医薬組成物は、溶液として製剤化される。医薬組成物のいくつかの実施形態では、再構成のための粉末は、経口懸濁液を形成するために液体担体で再構成される。
さらに、
（ｉ）（Ｒ）－２－ヒドロキシ－３－プロピオンアミド－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｅ］［１，２］オキサボリニン－８－カルボン酸、または、（Ｒ）－３－（２－ボロノ－２－プロピオンアミドエチル）－２－ヒドロキシ安息香酸、あるいはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、または薬学的に許容可能な塩および溶媒和物、ならびに、
（ｉｉ）セフポドキシムプロキセチル、
を含む医薬組成物が本明細書で開示される。
さらに、被験体の細菌感染症を処置する方法も本明細書で開示され、上記方法は、
（ｉ）（Ｒ）－２－ヒドロキシ－３－プロピオンアミド－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｅ］［１，２］オキサボリニン－８－カルボン酸、または、（Ｒ）－３－（２－ボロノ－２－プロピオンアミドエチル）－２－ヒドロキシ安息香酸、あるいはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、または薬学的に許容可能な塩および溶媒和物、ならびに、
（ｉｉ）セフポドキシムプロキセチル、
を被験体に投与する工程を含む。
さらに、被験体の細菌感染症を処置する方法も本明細書で開示され、上記方法は、
（ｉ）（Ｒ）－２－ヒドロキシ－３－プロピオンアミド－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｅ］［１，２］オキサボリニン－８－カルボン酸、または、（（Ｒ）－３－（２－ボロノ－２－プロピオンアミドエチル）－２－ヒドロキシ安息香酸、ならびに、
（ｉｉ）セフポドキシムプロキセチル、
を被験体に送達する工程を含む。
細菌感染症を処置する方法のいくつかの実施形態では、細菌感染症は、カルバペネム耐性腸内細菌（ＣＲＥ）または基質特異性拡張型βラクタマーゼ（ＥＳＢＬ）産生グラム陰性菌によって引き起こされる。
細菌感染症を処置する方法のいくつかの実施形態では、上記方法は、
（ｉ）式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物、その薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、または薬学的に許容可能な塩および溶媒和物、
Figure 2022511732000032
 ならびに、
（ｉｉ）セフポドキシムプロキセチル、
を被験体に投与する工程を含み、
式中、
Ｒ１とＲ２はそれぞれ独立して、水素、Ｃ１－Ｃ６アルキル、または－ＣＯ（Ｃ１－Ｃ６アルキル）であり、各アルキルはハロゲン、－ＯＨ、－Ｏ（Ｃ１－Ｃ６アルキル）、－ＮＨ２、－ＮＨＣ１－Ｃ６アルキル、－Ｎ（Ｃ１－Ｃ６アルキル）２、－ＣＯＯＨ、または－ＣＯＯ（Ｃ１－Ｃ６アルキル）で随意に置換され、
あるいは、２つのＲ２は一体となって、オキソ、ハロゲン、－ＯＨ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、－Ｏ（Ｃ１－Ｃ６アルキル）、－ＮＨ２、－ＮＨＣ１－Ｃ６アルキル、－Ｎ（Ｃ１－Ｃ６アルキル）２、－ＣＯＯＨ、－ＣＯＯ（Ｃ１－Ｃ６アルキル）、－（Ｃ１－Ｃ６アルキレン）ＣＯＯＨ、または－（Ｃ１－Ｃ６アルキレン）ＣＯＯ（Ｃ１－Ｃ６アルキル）で随意に置換された４～８員のヘテロシクロアルキルを形成する。
細菌感染症を処置する方法のいくつかの実施形態では、式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、または薬学的に許容可能な塩および溶媒和物は、
Figure 2022511732000033
 である。
細菌感染症を処置する方法のいくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、または薬学的に許容可能な塩および溶媒和物は、
Figure 2022511732000034
 である。
細菌感染症を処置する方法のいくつかの実施形態では、式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物、その薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、または薬学的に許容可能な塩および溶媒和物、ならびにセフポドキシムプロキセチルは、経口投与のために製剤化される。細菌感染症を処置する方法のいくつかの実施形態では、式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物、その薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、または薬学的に許容可能な塩および溶媒和物、ならびにセフポドキシムプロキセチルは、順次投与される。細菌感染症を処置する方法のいくつかの実施形態では、式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物、その薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、または薬学的に許容可能な塩および溶媒和物、ならびにセフポドキシムプロキセチルは、同時に投与される。
さらに、被験体の細菌感染症を処置する方法も本明細書で開示され、上記方法は、
（ｉ）式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物、その薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、または薬学的に許容可能な塩および溶媒和物、
Figure 2022511732000035
 ならびに、
（ｉｉ）セフポドキシムプロキセチル、
を被験体に投与する工程を含み、
式中、
Ｒ１とＲ２はそれぞれ独立して、水素、Ｃ１－Ｃ６アルキル、または－ＣＯ（Ｃ１－Ｃ６アルキル）であり、各アルキルはハロゲン、－ＯＨ、－Ｏ（Ｃ１－Ｃ６アルキル）、－ＮＨ２、－ＮＨＣ１－Ｃ６アルキル、－Ｎ（Ｃ１－Ｃ６アルキル）２、－ＣＯＯＨ、または－ＣＯＯ（Ｃ１－Ｃ６アルキル）で随意に置換され、
あるいは、２つのＲ２は一体となって、オキソ、ハロゲン、－ＯＨ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、－Ｏ（Ｃ１－Ｃ６アルキル）、－ＮＨ２、－ＮＨＣ１－Ｃ６アルキル、－Ｎ（Ｃ１－Ｃ６アルキル）２、－ＣＯＯＨ、－ＣＯＯ（Ｃ１－Ｃ６アルキル）、－（Ｃ１－Ｃ６アルキレン）ＣＯＯＨ、または－（Ｃ１－Ｃ６アルキレン）ＣＯＯ（Ｃ１－Ｃ６アルキル）で随意に置換された４～８員のヘテロシクロアルキルを形成する。
細菌感染症を処置する方法のいくつかの実施形態では、式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、または薬学的に許容可能な塩および溶媒和物は、
Figure 2022511732000036
 である。
細菌感染症を処置する方法のいくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、または薬学的に許容可能な塩および溶媒和物は、
Figure 2022511732000037
 である。
細菌感染症を処置する方法のいくつかの実施形態では、細菌感染症は、カルバペネム耐性腸内細菌（ＣＲＥ）または基質特異性拡張型βラクタマーゼ（ＥＳＢＬ）産生グラム陰性菌によって引き起こされる。細菌感染症を処置する方法のいくつかの実施形態では、式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物、その薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、または薬学的に許容可能な塩および溶媒和物、ならびにセフポドキシムプロキセチルは、経口投与のために製剤化される。細菌感染症を処置する方法のいくつかの実施形態では、式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物、その薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、または薬学的に許容可能な塩および溶媒和物、ならびにセフポドキシムプロキセチルは、順次投与される。細菌感染症を処置する方法のいくつかの実施形態では、式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物、その薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、または薬学的に許容可能な塩および溶媒和物、ならびにセフポドキシムプロキセチルは、同時に投与される。
大腸菌ＥＳＢＬ４（ＣＴＸ－Ｍ－１５、ＴＥＭ－１産生）における、セフチブテン単独または化合物２との併用と、対照薬との２４時間にわたる殺傷曲線を示す。 肺炎桿菌（Ｋ．ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）ＢＡＡ １７０５（ＫＰＣ産生）における、セフチブテン単独または化合物２との併用と、対照薬との２４時間にわたる殺傷曲線を示す。 Ｅ．ｃｌｏａｃａｅ ＥＣＬ０１（ｐ９９、ＴＥＭ－１、ＡＣＴ－１産生）における、セフチブテン単独または化合物２との併用と、対照薬との２４時間にわたる殺傷曲線を示す。 大腸菌ＶＥＲ（ＯＸＡ４８産生）における、セフチブテン単独または化合物２との併用と、対照薬との２４時間にわたる殺傷曲線を示す。 １５０ｍｇの化合物１－エタノレートカプセルの溶解を示す。 １００ｍｇの化合物１－エタノレート／１００ｍｇセフチブテンの組み合わせカプセルの溶解を示す。 セリン－β－ラクタマーゼ発現腸内細菌の１９３単離株で阻害された累積％を示す。 セフチブテン、セフチブテン／化合物２（１：１）、およびアモキシシリン／クラブラン酸（２：１）の投与後の腎臓における細菌のＬｏｇ ＣＦＵ－ＣＴＸ－Ｍ－１５を発現する大腸菌。 セフチブテン、セフチブテン／化合物２（１：１）、およびアモキシシリン／クラブラン酸（２：１）の投与後の腎臓における細菌のＬｏｇ ＣＦＵ－ＴＥＭ－１＋ＣＴＸ－Ｍ－１５を発現する大腸菌。 セフチブテン、セフチブテン／化合物２（１：１）、およびアモキシシリン／クラブラン酸（２：１）の投与後の腎臓における細菌のＬｏｇ ＣＦＵ－ＫＰＣ－２＋ＳＨＶ－１２を発現する大腸菌。 セフチブテン、セフチブテン／化合物２（１：１）、およびアモキシシリン／クラブラン酸（２：１）の投与後の膀胱における細菌のＬｏｇ ＣＦＵ－ＣＴＸ－Ｍ－１５を発現する大腸菌。 セフチブテン、セフチブテン／化合物２（１：１）、およびアモキシシリン／クラブラン酸（２：１）の投与後の膀胱における細菌のＬｏｇ ＣＦＵ－ＴＥＭ－１＋ＣＴＸ－Ｍ－１５を発現する大腸菌。 セフチブテン、セフチブテン／化合物２（１：１）、およびアモキシシリン／クラブラン酸（２：１）の投与後の膀胱における細菌のＬｏｇ ＣＦＵ－ＫＰＣ－２＋ＳＨＶ－１２を発現する大腸菌。 セフチブテン、セフチブテン／化合物２（１：１）、およびアモキシシリン／クラブラン酸（２：１）の投与後の尿における細菌のＬｏｇ ＣＦＵ－ＣＴＸ－Ｍ－１５を発現する大腸菌。 セフチブテン、セフチブテン／化合物２（１：１）、およびアモキシシリン／クラブラン酸（２：１）の投与後の尿における細菌のＬｏｇ ＣＦＵ－ＴＥＭ－１＋ＣＴＸ－Ｍ－１５を発現する大腸菌。 セフチブテン、セフチブテン／化合物２（１：１）、およびアモキシシリン／クラブラン酸（２：１）の投与後の尿における細菌のＬｏｇ ＣＦＵ－ＫＰＣ－２＋ＳＨＶ－１２を発現する大腸菌。 化合物２の線量分割試験におけるセフチブテン、およびセフチブテン／化合物２の投与後のネズミの大腿部における細菌のＬｏｇ ＣＦＵ－ＡｍｐＣ＋ＣＴＸ－Ｍ－１５＋ＳＨＶ＋ＴＥＭを発現する大腸菌。 化合物２の線量分割試験におけるセフチブテン、およびセフチブテン／化合物２の投与後のネズミの大腿部における細菌のＬｏｇ ＣＦＵ－ＡｍｐＣ＋ＣＴＸ－Ｍ－１５ＳＨＶ＋ＴＥＭを発現する大腸菌。 ２５／７５のＰＥＧ１５００／ＴＰＧＳの２５０ｍｇの化合物１カプセルの溶解を示す。 ２０／２０／６０のＰＧ／ＰＥＧ４００／ＴＰＧＳの２５０ｍｇの化合物１カプセルの溶解を示す。
化合物
本明細書では、式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物、その薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、または薬学的に許容可能な塩および溶媒和物が開示され、
Figure 2022511732000038
 式中、
Ｒ１とＲ２はそれぞれ独立して、水素、Ｃ１－Ｃ６アルキル、または－ＣＯ（Ｃ１－Ｃ６アルキル）であり、各アルキルはハロゲン、－ＯＨ、－Ｏ（Ｃ１－Ｃ６アルキル）、－ＮＨ２、－ＮＨＣ１－Ｃ６アルキル、－Ｎ（Ｃ１－Ｃ６アルキル）２、－ＣＯＯＨ、または－ＣＯＯ（Ｃ１－Ｃ６アルキル）で随意に置換され、
あるいは、２つのＲ２は一体となって、オキソ、ハロゲン、－ＯＨ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、－Ｏ（Ｃ１－Ｃ６アルキル）、－ＮＨ２、－ＮＨＣ１－Ｃ６アルキル、－Ｎ（Ｃ１－Ｃ６アルキル）２、－ＣＯＯＨ、－ＣＯＯ（Ｃ１－Ｃ６アルキル）、－（Ｃ１－Ｃ６アルキレン）ＣＯＯＨ、または－（Ｃ１－Ｃ６アルキレン）ＣＯＯ（Ｃ１－Ｃ６アルキル）で随意に置換された４～８員のヘテロシクロアルキルを形成する。
式（Ｉ）の化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ１は水素、Ｃ１－Ｃ６アルキル、または－ＣＯ（Ｃ１－Ｃ６アルキル）である。式（Ｖ）の化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ１は水素またはＣ１－Ｃ６アルキルである。式（Ｉ）の化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ１は水素である。式（Ｉ）の化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ１はＣ１－Ｃ６アルキルである。式（Ｉ）の化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ１は－ＣＯ（Ｃ１－Ｃ６アルキル）である。
式（ＩＩ）の化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ２はそれぞれ独立して、水素、Ｃ１－Ｃ６アルキル、または－ＣＯ（Ｃ１－Ｃ６アルキル）である。式（ＩＩ）の化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ２はそれぞれ独立して、水素またはＣ１－Ｃ６アルキルである。式（ＩＩ）の化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ２はそれぞれ独立して、水素である。式（ＩＩ）の化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ２はそれぞれ独立して、Ｃ１－Ｃ６アルキルである。式（ＩＩ）の化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ２はそれぞれ独立して、－ＣＯ（Ｃ１－Ｃ６アルキル）である。
式（ＩＩ）の化合物のいくつかの実施形態では、２つのＲ２は一体となって、オキソ、－ＯＨ、－ＣＯＯＨ、または－（Ｃ１－Ｃ６アルキレン）ＣＯＯＨで随意に置換された４～８員のヘテロシクロアルキルを形成する。式（ＩＩ）の化合物のいくつかの実施形態では、２つのＲ２は一体となって、オキソ、－ＣＯＯＨ、または－（Ｃ１－Ｃ６アルキレン）ＣＯＯＨで随意に置換された４～８員のヘテロシクロアルキルを形成する。式（ＩＩ）の化合物のいくつかの実施形態では、２つのＲ２は一体となって、オキソ、－ＣＯＯＨ、または－（Ｃ１－Ｃ６アルキレン）ＣＯＯＨで随意に置換された５－６員のヘテロシクロアルキルを形成する。式（ＩＩ）の化合物のいくつかの実施形態では、２つのＲ２は一体となって、オキソ、－ＯＨ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、－Ｏ（Ｃ１－Ｃ６アルキル）、－ＣＯＯＨ、または－ＣＯＯ（Ｃ１－Ｃ６アルキル）で随意に置換された４～８員のヘテロシクロアルキルを形成する。式（ＩＩ）の化合物のいくつかの実施形態では、２つのＲ２は一体となって、オキソ、－ＯＨ、または－ＣＯＯＨで随意に置換された４～８員のヘテロシクロアルキルを形成する。式（ＩＩ）の化合物のいくつかの実施形態では、２つのＲ２が一体となっているときに形成される４～８員のヘテロシクロアルキルは、酸素およびホウ素から選択された１～４のヘテロ原子を含む。式（ＩＩ）の化合物のいくつかの実施形態では、２つのＲ２が一体となっているときに形成される５－６員のヘテロシクロアルキルは、酸素およびホウ素から選択された１～４のヘテロ原子を含む。
式（ＩＩ）の化合物のいくつかの実施形態では、２つのＲ２は一体となって、αヒドロキシカルボン酸またはβヒドロキシカルボン酸に由来する部分を形成する。式（ＩＩ）の化合物のいくつかの実施形態では、２つのＲ２は一体となって、αヒドロキシカルボン酸に由来する部分を形成する。式（ＩＩ）の化合物のいくつかの実施形態では、２つのＲ２は一体となって、βヒドロキシカルボン酸に由来する部分を形成する。
化合物１
（（２－エチルブタノイル）オキシ）メチル（Ｒ）－２－ヒドロキシ－３－プロピオンアミド－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｅ］［１，２］オキサボリニン－８－カルボキシレートは、以下の構造で示されるとおりである：
Figure 2022511732000039
 いくつかの実施形態では、（（２－エチルブタノイル）オキシ）メチル（Ｒ）－２－ヒドロキシ－３－プロピオンアミド－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｅ］［１，２］オキサボリニン－８－カルボキシレートは、化合物１とも呼ばれる。いくつかの実施形態では、化合物１は以下に示されるような平衡状態で存在する：
Figure 2022511732000040
 いくつかの実施形態では、化合物１は、「閉じられた」環状形態（上に示されるように）と、「開かれた」非環状形態：
Figure 2022511732000041
 （（Ｒ）－（２－（３－（（（（２－エチルブタノイル）オキシ）メトキシ）カルボニル）－２－ヒドロキシフェニル）－１－プロピオンアミドエチル）ボロン酸）との間で平衡状態にて存在しており、後者は
Figure 2022511732000042
 と平衡状態で存在する。いくつかの実施形態では、化合物１は結合して、その分子内二量体、三量体、および任意の組み合わせになる。いくつかの実施形態では、化合物１は薬学的に許容可能な塩の形態である。いくつかの実施形態では、化合物１は薬学的に許容可能な溶媒和物の形態である。一般的に、溶媒和形態は、本明細書で提供される化合物および方法の目的のため、非溶媒和形態と同等であるとみなされる。いくつかの実施形態では、化合物１は薬学的に許容可能な溶媒和物塩と溶媒和物である。いくつかの実施形態では、化合物１は化合物２を放出するためにインビボで転換される。
化合物１－エタノレート
いくつかの実施形態では、化合物１は共有結合型の溶媒和物として固体形態で存在する。いくつかの実施形態では、化合物１は共有結合型のエタノレートとして固体形態で存在する。いくつかの実施形態では、固体形態の化合物１は：
Figure 2022511732000043
 （（２－エチルブタノイル）オキシ）メチル（Ｒ）－２－エトキシ－３－プロピオンアミド－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｅ］［１，２］オキサボリニン－８－カルボキシレートである。いくつかの実施形態では、化合物１－エタノレートは、以下に示されるような平衡状態で存在する：
Figure 2022511732000044
 いくつかの実施形態では、化合物１－エタノレートは、水に接すると化合物１に変換する。
Figure 2022511732000045
化合物２
（Ｒ）－２－ヒドロキシ－３－プロピオンアミド－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｅ］［１，２］オキサボリニン－８－カルボン酸は、以下の構造で示されるとおりである：
Figure 2022511732000046
 いくつかの実施形態では、（Ｒ）－２－ヒドロキシ－３－プロピオンアミド－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｅ］［１，２］オキサボリニン－８－カルボン酸は、化合物２とも呼ばれる。いくつかの実施形態では、化合物２は、「閉じられた」環状形態（上に示されるように）と「開かれた」非環状形態：
Figure 2022511732000047
 （（Ｒ）－３－（２－ブロモ－２－プロピオンアミドエチル）－２－ヒドロキシ安息香酸）との間で平衡状態にて存在する。いくつかの実施形態では、化合物２は結合して、その分子内二量体、三量体、および任意の組み合わせになる。
医薬組成物
本明細書では、
（ｉ）式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物、その薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、または薬学的に許容可能な塩および溶媒和物、
Figure 2022511732000048
 ならびに、
（ｉｉ）セフチブテン、セフィキシム、セフジトレンピボキシル、セフポドキシムプロキセチル、アモキシシリン、セファクロル、セファレキシン、セフジニル、またはセフロキシム、
を含む医薬組成物が開示され、
式中、
Ｒ１とＲ２はそれぞれ独立して、水素、Ｃ１－Ｃ６アルキル、または－ＣＯ（Ｃ１－Ｃ６アルキル）であり、各アルキルはハロゲン、－ＯＨ、－Ｏ（Ｃ１－Ｃ６アルキル）、－ＮＨ２、－ＮＨＣ１－Ｃ６アルキル、－Ｎ（Ｃ１－Ｃ６アルキル）２、－ＣＯＯＨ、または－ＣＯＯ（Ｃ１－Ｃ６アルキル）で随意に置換され、
あるいは、２つのＲ２は一体となって、オキソ、ハロゲン、－ＯＨ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、－Ｏ（Ｃ１－Ｃ６アルキル）、－ＮＨ２、－ＮＨＣ１－Ｃ６アルキル、－Ｎ（Ｃ１－Ｃ６アルキル）２、－ＣＯＯＨ、－ＣＯＯ（Ｃ１－Ｃ６アルキル）、－（Ｃ１－Ｃ６アルキレン）ＣＯＯＨ、または－（Ｃ１－Ｃ６アルキレン）ＣＯＯ（Ｃ１－Ｃ６アルキル）で随意に置換された４～８員のヘテロシクロアルキルを形成する。
本明細書では、
（ｉ）式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物、その薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、または薬学的に許容可能な塩および溶媒和物、
Figure 2022511732000049
 ならびに、
（ｉｉ）セフチブテン、
を含む医薬組成物が開示され、
式中、
Ｒ１とＲ２はそれぞれ独立して、水素、Ｃ１－Ｃ６アルキル、または－ＣＯ（Ｃ１－Ｃ６アルキル）であり、各アルキルはハロゲン、－ＯＨ、－Ｏ（Ｃ１－Ｃ６アルキル）、－ＮＨ２、－ＮＨＣ１－Ｃ６アルキル、－Ｎ（Ｃ１－Ｃ６アルキル）２、－ＣＯＯＨ、または－ＣＯＯ（Ｃ１－Ｃ６アルキル）で随意に置換され、
あるいは、２つのＲ２は一体となって、オキソ、ハロゲン、－ＯＨ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、－Ｏ（Ｃ１－Ｃ６アルキル）、－ＮＨ２、－ＮＨＣ１－Ｃ６アルキル、－Ｎ（Ｃ１－Ｃ６アルキル）２、－ＣＯＯＨ、－ＣＯＯ（Ｃ１－Ｃ６アルキル）、－（Ｃ１－Ｃ６アルキレン）ＣＯＯＨ、または－（Ｃ１－Ｃ６アルキレン）ＣＯＯ（Ｃ１－Ｃ６アルキル）で随意に置換された４～８員のヘテロシクロアルキルを形成する。
本明細書では、
（ｉ）式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物、その薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、または薬学的に許容可能な塩および溶媒和物、
Figure 2022511732000050
 ならびに、
（ｉｉ）セフィキシム、
を含む医薬組成物が開示され、
式中、
Ｒ１とＲ２はそれぞれ独立して、水素、Ｃ１－Ｃ６アルキル、または－ＣＯ（Ｃ１－Ｃ６アルキル）であり、各アルキルはハロゲン、－ＯＨ、－Ｏ（Ｃ１－Ｃ６アルキル）、－ＮＨ２、－ＮＨＣ１－Ｃ６アルキル、－Ｎ（Ｃ１－Ｃ６アルキル）２、－ＣＯＯＨ、または－ＣＯＯ（Ｃ１－Ｃ６アルキル）で随意に置換され、
あるいは、２つのＲ２は一体となって、オキソ、ハロゲン、－ＯＨ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、－Ｏ（Ｃ１－Ｃ６アルキル）、－ＮＨ２、－ＮＨＣ１－Ｃ６アルキル、－Ｎ（Ｃ１－Ｃ６アルキル）２、－ＣＯＯＨ、－ＣＯＯ（Ｃ１－Ｃ６アルキル）、－（Ｃ１－Ｃ６アルキレン）ＣＯＯＨ、または－（Ｃ１－Ｃ６アルキレン）ＣＯＯ（Ｃ１－Ｃ６アルキル）で随意に置換された４～８員のヘテロシクロアルキルを形成する。
本明細書では、
（ｉ）式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物、その薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、または薬学的に許容可能な塩および溶媒和物、
Figure 2022511732000051
 ならびに、
（ｉｉ）セフポドキシムプロキセチル、
を含む医薬組成物が開示され、
式中、
Ｒ１とＲ２はそれぞれ独立して、水素、Ｃ１－Ｃ６アルキル、または－ＣＯ（Ｃ１－Ｃ６アルキル）であり、各アルキルはハロゲン、－ＯＨ、－Ｏ（Ｃ１－Ｃ６アルキル）、－ＮＨ２、－ＮＨＣ１－Ｃ６アルキル、－Ｎ（Ｃ１－Ｃ６アルキル）２、－ＣＯＯＨ、または－ＣＯＯ（Ｃ１－Ｃ６アルキル）で随意に置換され、
あるいは、２つのＲ２は一体となって、オキソ、ハロゲン、－ＯＨ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、－Ｏ（Ｃ１－Ｃ６アルキル）、－ＮＨ２、－ＮＨＣ１－Ｃ６アルキル、－Ｎ（Ｃ１－Ｃ６アルキル）２、－ＣＯＯＨ、－ＣＯＯ（Ｃ１－Ｃ６アルキル）、－（Ｃ１－Ｃ６アルキレン）ＣＯＯＨ、または－（Ｃ１－Ｃ６アルキレン）ＣＯＯ（Ｃ１－Ｃ６アルキル）で随意に置換された４～８員のヘテロシクロアルキルを形成する。
本明細書では、
（ｉ）式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物、その薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、または薬学的に許容可能な塩および溶媒和物、
Figure 2022511732000052
 ならびに、
（ｉｉ）セフジトレンピボキシル、
を含む医薬組成物が開示され、
式中、
Ｒ１とＲ２はそれぞれ独立して、水素、Ｃ１－Ｃ６アルキル、または－ＣＯ（Ｃ１－Ｃ６アルキル）であり、各アルキルはハロゲン、－ＯＨ、－Ｏ（Ｃ１－Ｃ６アルキル）、－ＮＨ２、－ＮＨＣ１－Ｃ６アルキル、－Ｎ（Ｃ１－Ｃ６アルキル）２、－ＣＯＯＨ、または－ＣＯＯ（Ｃ１－Ｃ６アルキル）で随意に置換され、
あるいは、２つのＲ２は一体となって、オキソ、ハロゲン、－ＯＨ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、－Ｏ（Ｃ１－Ｃ６アルキル）、－ＮＨ２、－ＮＨＣ１－Ｃ６アルキル、－Ｎ（Ｃ１－Ｃ６アルキル）２、－ＣＯＯＨ、－ＣＯＯ（Ｃ１－Ｃ６アルキル）、－（Ｃ１－Ｃ６アルキレン）ＣＯＯＨ、または－（Ｃ１－Ｃ６アルキレン）ＣＯＯ（Ｃ１－Ｃ６アルキル）で随意に置換された４～８員のヘテロシクロアルキルを形成する。
医薬組成物のいくつかの実施形態では、式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、または薬学的に許容可能な塩および溶媒和物は、
Figure 2022511732000053
 である。
医薬組成物のいくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物、その薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、または薬学的に許容可能な塩および溶媒和物は、
Figure 2022511732000054
 である。
本明細書では、
（ｉ）（Ｒ）－２－ヒドロキシ－３－プロピオンアミド－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｅ］［１，２］オキサボリニン－８－カルボン酸、または、（Ｒ）－３－（２－ボロノ－２－プロピオンアミドエチル）－２－ヒドロキシ安息香酸、あるいはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、または薬学的に許容可能な塩および溶媒和物、
Figure 2022511732000055
 ならびに、
（ｉｉ）セフチブテン、
を含む医薬組成物が開示される。
本明細書では、
（ｉ）（Ｒ）－２－ヒドロキシ－３－プロピオンアミド－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｅ］［１，２］オキサボリニン－８－カルボン酸、または、（Ｒ）－３－（２－ボロノ－２－プロピオンアミドエチル）－２－ヒドロキシ安息香酸、あるいはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、または薬学的に許容可能な塩および溶媒和物、
Figure 2022511732000056
 ならびに、
（ｉｉ）セフィキシム、
を含む医薬組成物が開示される。
本明細書では、
（ｉ）（Ｒ）－２－ヒドロキシ－３－プロピオンアミド－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｅ］［１，２］オキサボリニン－８－カルボン酸、または、（Ｒ）－３－（２－ボロノ－２－プロピオンアミドエチル）－２－ヒドロキシ安息香酸、あるいはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、または薬学的に許容可能な塩および溶媒和物、
Figure 2022511732000057
 ならびに、
（ｉｉ）セフポドキシムプロキセチル、
を含む医薬組成物が開示される。
本明細書では、
（ｉ）（Ｒ）－２－ヒドロキシ－３－プロピオンアミド－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｅ］［１，２］オキサボリニン－８－カルボン酸、または、（Ｒ）－３－（２－ボロノ－２－プロピオンアミドエチル）－２－ヒドロキシ安息香酸、あるいはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、または薬学的に許容可能な塩および溶媒和物、
Figure 2022511732000058
 ならびに、
（ｉｉ）セフジトレンピボキシル、
を含む医薬組成物が開示される。
いくつかの実施形態では、本明細書に記載される組成物は、限定されないが、経口、皮下、静脈内、鼻腔内、局所、経皮、腹腔内、筋肉内、肺内、膣内、直腸内、または眼内を含む同様の有用性を果たす薬剤の受け入れられている投与方法のいずれかを介して投与される。いくつかの実施形態では、投与は局所投与である。いくつかの実施形態では、投与は静脈内投与である。いくつかの実施形態では、投与は筋肉内投与である。
本明細書に記載される医薬組成物の要約は、例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ： Ｔｈｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｙ， Ｎｉｎｅｔｅｅｎｔｈ Ｅｄ （Ｅａｓｔｏｎ， Ｐａ．： Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏｍｐａｎｙ， １９９５）； Ｈｏｏｖｅｒ， Ｊｏｈｎ Ｅ．， Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ， Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏ．， Ｅａｓｔｏｎ， Ｐｅｎｎｓｙｌｖａｎｉａ １９７５； Ｌｉｅｂｅｒｍａｎ， Ｈ．Ａ． ａｎｄ Ｌａｃｈｍａｎ， Ｌ．， Ｅｄｓ．， Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｄｏｓａｇｅ Ｆｏｒｍｓ， Ｍａｒｃｅｌ Ｄｅｃｋｅｒ， Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ， Ｎ．Ｙ．， １９８０； ａｎｄ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｄｏｓａｇｅ Ｆｏｒｍｓ ａｎｄ Ｄｒｕｇ Ｄｅｌｉｖｅｒｙ Ｓｙｓｔｅｍｓ， Ｓｅｖｅｎｔｈ Ｅｄ． （Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ Ｗｉｌｌｉａｍｓ ＆ Ｗｉｌｋｉｎｓ１９９９）で見られ、これらは、そのような開示のために引用によって本明細書に組み込まれる。
いくつかの実施形態では、医薬組成物は薬学的に許容可能な賦形剤を含む。本明細書で使用されるように、「薬学的に許容可能な賦形剤」との用語は、哺乳動物への投与に適した１つ以上の適合性のある固体物質またはカプセル化物質を意味する。本明細書で使用されるように、「適合性のある」との用語は、組成物の成分が、通常の使用状況下で組成物の医薬的有効性を著しく低下させることになる相互作用が存在しないようなやり方で、対象となる化合物と、かつ、互いに混和できることを意味する。いくつかの実施形態では、薬学的に許容可能な賦形剤は、処置を受けている動物、好ましくは哺乳動物への好ましくは投与に適したものとするために、十分に高い純度と十分に低い毒性を有する。
本明細書に記載される医薬組成物としては、限定されないが、分散液、溶液、液体、ゲル、シロップ、エリキシル、スラリー、懸濁液、自己乳化分散液、自己乳化薬物送達系（ＳＥＤＤＳ）、リポソーム分散液、再構成のための粉末、粉末、遅延放出製剤、徐放性製剤、パルス放出製剤、即時放出製剤、制御放出製剤、速溶性製剤、錠剤、カプセル、ピル、ドラジェ、および発泡性製剤が挙げられる。いくつかの実施形態では、医薬組成物はカプセルとして製剤化される。いくつかの実施形態では、医薬組成物は錠剤として製剤化される。いくつかの実施形態では、医薬組成物は注入のための液体として製剤化される。
自己乳化薬物送達系
自己乳化薬物送達系（ＳＥＤＤＳ）は、油（または脂質）、界面活性剤（共界面活性剤を含むまたは含まない）、および随意に共溶媒の等方性混合物であり、穏やかに撹拌しながら水性媒体に曝露すると自然に乳化する。ＳＥＤＤＳは、最も一般的に、経口投与による難水溶性薬物のバイオアベイラビリティを改善するために研究されている。
ＳＭＥＤＤＳ（自己微小乳化薬物送達系）から生じるマイクロエマルジョンは熱力学的に安定しているが、通常のエマルジョンは速度論的に安定している。脂質製剤分類系（ＬＦＣＳ）によると、ＳＭＥＤＤＳは水溶性成分の含有量が多いことを特徴としている。これらの系は、より小さなサイズの液滴分散と光学的透明性を達成することができ、これは現在の既存の眼科用エマルジョン製剤を改善するために望ましい特性である。ＳＮＥＤＤＳ（自己乳化薬物送達系）とその結果としてのナノエマルジョンは、ＳＭＥＤＤＳとマイクロエマルジョンの有利な特性の多くを共有しているが、速度論的に安定した分散液に過ぎないという制限がある。
いくつかの実施形態では、製剤は油を含まない。いくつかの実施形態では、製剤は水溶性界面活性剤と共溶媒を含む。いくつかの実施形態では、製剤は、Ｅｕｒｏｐｅａｎ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，２９（２００６），ｐｐ ２７８－２８７のＣ．ＰｏｕｔｏｎによるタイプＩＶ系に分類される。（以下の表を参照）。
脂質製剤分類系：
Figure 2022511732000059
いくつかの実施形態では、医薬組成物はエマルジョンとして製剤化される。いくつかの実施形態では、医薬組成物はマイクロエマルジョンとして製剤化される。
親水性の可溶化剤
いくつかの実施形態では、医薬組成物は親水性の可溶化剤を含む。いくつかの実施形態では、適切な親水性の可溶化剤は、マイクロエマルジョンの形成に関与し、高レベルの可溶化した活性成分の達成を可能にし、かつ剤形のカプセル材料と化学的に適合する、様々な薬学的に許容可能な親水性剤を含む親水性ポリマーである。いくつかの実施形態では、親水性の可溶化剤は親水性ポリマーである。
一般に、好適な親水性ポリマー（すなわち、２つ以上の繰り返しモノマー単位）としては、限定されないが、ポリエチレングリコール、メトキシポリエチレングリコール、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドンなどの薬学的に許容可能かつ水溶性のポリマーが挙げられる。親水性ポリマーは、薬学的に許容可能なポリマーと水溶性ポリマーの組み合わせまたは混合物も含むことができる。
本明細書で使用されるように、「ポリエチレングリコール」または「ＰＥＧ」は、一般式Ｈ（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｎＯＨの液体または固体のポリマーを意味し、ここで、ｎは少なくとも４である。特定の実施形態では、親水性ポリマーはポリエチレングリコールまたはポリエチレングリコールの混合物である。使用され得るポリエチレングリコールは、様々な範囲の分子量を含むことができる。一般に、本発明で使用できる適切なポリエチレングリコールとしては、約ＰＥＧ４００から約ＰＥＧ８０００、好ましくはＰＥＧ４００から約ＰＥＧ１５００、最も好ましくはＰＥＧ１０００のものが挙げられる。使用できるポリエチレングリコールとしては、限定されないが、ＰＥＧ－４００、ＰＥＧ－６００、ＰＥＧ－１０００、ＰＥＧ－１４５０、ＰＥＧ－１５００、ＰＥＧ－３３５０、またはＰＥＧ－４６００が挙げられる。
いくつかの実施形態では、医薬組成物は、１つのＰＥＧ、または代替的に、２つ以上の前述のポリエチレングリコールの混合物を含む。代表的な混合物としては、ＰＥＧ－４００／ＰＥＧ－１０００、ＰＥＧ－４００／ＰＥＧ－１４５０、ＰＥＧ－６００／ＰＥＧ－１０００、ＰＥＧ－６００／ＰＥＧ－１４５０が挙げられる。
組成物に使用される親水性ポリマー、例えば、ポリエチレングリコールの量は、マイクロエマルジョンが形成されることを条件に変えることができる。一般に、親水性ポリマーの量は、組成物全体に対して約１０％～約９５％の量で存在する。
界面活性剤
いくつかの実施形態では、医薬組成物は少なくとも１つの界面活性剤を含む。界面活性剤の使用は、溶解または送達の安定性に関する利点を与える。
適切な界面活性剤としては、限定されないが、非イオン性界面活性剤、アニオン性界面活性剤、およびカチオン性界面活性剤、ならびにそれらの組み合わせが挙げられる。
使用することができる適切なアニオン性界面活性剤の例としては、限定されないが、ラウリル硫酸ナトリウムまたはドデシル硫酸ナトリウムが挙げられる。使用することができる適切なカチオン性界面活性剤の例としては、限定されないが、臭化セチルトリメチルアンモニウム（Ｃ－ＴＡＢ）が挙げられる。使用することができる非イオン性界面活性剤の例としては、限定されないが、ポリオキシエチレンステアレート、例えば、ポリオキシル４０ステアレート（例えば、ＭＹＲＪＲ５２）が挙げられる。
上記に加えて、医薬組成物に使用される適切な界面活性剤としては、限定されないが、ポリオキシエチレンステアレート、ポリオキシエチレンヒマシ油、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル（ソルビタン）、飽和ポリグリコール化グリセリド、ポリエチレングリコールの脂肪酸エステル、水酸化レシチン、中鎖モノグリセリド、中鎖脂肪酸エステル、ポリエチレン／プロピレングリコールコポリマー、ポリエチレングリコールステアレート、ｄ－α－トコフェリルポリエチレングリコールスクシネート、ポロキシルステアレート（例えば、Ｍｙｒｊ（登録商標）５２）、およびポロキシルヒマシ油が挙げられる。ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル（ポリソルベート）は、脂肪酸の混合物からなり得る非イオン性界面活性剤（界面活性剤（ｄｅｔｅｒｇｅｎｔｓ））である。市販されている例は、Ｔｗｅｅｎ（登録商標）２０（ポリオキシエチレン（２０）ソルビタンモノラウレート）、Ｔｗｅｅｎ（登録商標）４０（ポリオキシエチレン（２０）ソルビタンモノパルミテート）、Ｔｗｅｅｎ（登録商標）８０（ポリオキシエチレン（２０）ソルビタンモノオレエート）である。
他の有用な界面活性剤の例は、モノグリセリド、ジグリセリド、またはトリグリセリドからなる飽和ポリグリコール化グリセリド；ポリエチレングリコールのジ脂肪酸エステル、例えば、Ｇｅｌｕｃｉｒｅ（登録商標）４４／１４；ヒドロキシル化レシチン、例えば、Ｃｅｎｔｒｏｌｅｎｅ（登録商標）Ａ；中鎖モノグリセリド、例えば、モノカプリル酸グリセリル（Ｉｍｗｉｔｏｒ（登録商標）３０８、Ｃａｐｍｕｌ（登録商標）ＭＣＭ Ｃ－８）；カプリル酸グリセリド／カプリン酸グリセリド（Ｉｍｗｉｔｏｒ（登録商標）７４２）；中鎖モノグリセリドおよびジグリセリド、例えば、カプリル酸グリセリル／カプレート（Ｃａｐｍｕｌ（登録商標）ＭＣＭ）；ポリエチレン／プロピレングリコールコポリマー；エチレンオキシドとプロピレンオキシドのブロックコポリマー（例：ポロキサマー１８８、Ｐｌｕｒｏｎｉｃ（登録商標）Ｆ－６８）；エトキシル化ヒマシ油（例えば、Ｃｒｅｍｏｐｈｏｒ（登録商標）ＥＬ）；および、エトキシル化ヒドロキシステアリン酸（例えば、Ｓｏｌｕｔｏｌ（登録商標）ＨＳ １５）である。一部の界面活性剤は、室温で固体または半固であり、例えば、ポロキサマー１８８、モノカプリル酸グリセリル、Ｇｅｌｕｃｉｒｅ（登録商標）４４／１４、およびこれらの任意の組み合わせである。いくつかの実施形態では、界面活性剤は、リシノール酸マクログリセロール（Ｋｏｌｌｉｐｈｏｒ ＥＬ（登録商標）またはＣｒｅｍｏｐｈｏｒ ＥＬ（登録商標））、カプリロカプロイルポリオキシル－８グリセリド（Ｌａｂｒａｓｏｌ（登録商標）、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油６０（ＨＣＯ－６０）、ポリソルベート８０（Ｔｗｅｅｎ（登録商標）－８０）、ポリオキシエチレンソルビタントリオレエート（Ｔｗｅｅｎ（登録商標）－８５）、ポリオキシエチレングリセリルトリオレエート（ｔａｇｏｔ－ＴＯ）、またはこれらの任意の組み合わせである。さらなる界面活性剤は、この分野の一般的なテキストである、Ｔｈｅ Ｈａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｅｘｃｉｐｉｅｎｔｓ， ２ｎｄ Ｅｄ．， ｐｕｂｌｉｓｈｅｄ ｂｙ Ｔｈｅ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｐｒｅｓｓ， Ｌｏｎｄｏｎ ａｎｄ Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ（１９９４）に記載されているものであり、この文献は全体として参照することにより本明細書に組み込まれる。
特定の実施形態では、界面活性剤はステアリン酸ポリオキシルである。さらなる実施形態では、ステアリン酸ポリオキシルは、ポリオキシル４０ステアレート（ＭＹＲＪ（登録商標）５２）である。
いくつかの実施形態では、製剤は乳化剤を含む。
脂質ベースの製剤中で使用される例示的な乳化剤：
Figure 2022511732000060
医薬組成物に使用される界面活性剤の量は、マイクロエマルジョンの形成および／または安定化に関与するのに十分な量であれば、変化する。一般的に、使用される界面活性剤の量は、使用される特定の界面活性剤に応じて、約０．１％から約６０％の量で存在する。いくつかの実施形態では、界面活性剤は約０．１％～約５０％の量で存在する。いくつかの実施形態では、界面活性剤は約１０％～約６０％の量で存在する。いくつかの実施形態では、界面活性剤は約２０％～約６０％の量で存在する。いくつかの実施形態では、界面活性剤は約３０％～約６０％の量で存在する。いくつかの実施形態では、界面活性剤は約４０％～約６０％の量で存在する。
脂質
いくつかの実施形態では、医薬組成物は脂質を含む。いくつかの実施形態では、脂質は、様々な飽和度を有する長鎖または中鎖のトリグリセリド油である。いくつかの実施形態では、脂質はモノグリセリドである。いくつかの実施形態では、脂質はジグリセリドである。いくつかの実施形態では、脂質はモノカプリル酸プロピレングリコール（Ｃａｐｒｙｏｌ（登録商標））、カプリル酸、カプリン酸、ラウリン酸、ミリスチン酸、パルミチン酸、ステアリン酸、オレイン酸、オレイン酸エチル、大豆油、カプリル酸グリセリル／カプリン酸グリセリル（Ｃａｍｐｕｌ（登録商標））ベヘン酸グリセリル（Ｃｏｍｐｒｉｔｏｌ（登録商標）８８８ ＡＴＯ）、パルミトステアリン酸グリセリル（Ｐｒｅｃｉｒｏｌ（登録商標）ＡＴＯ ５）、モノステアリン酸グリセリル（Ｇｅｌｅｏｌ（商標））、モノリノール酸グリセリル（Ｍａｉｓｉｎｅ（商標）３５－１）、モノオレイン酸グリセリル（Ｐｅｃｅｏｌ（商標））、中鎖トリグリセリド（Ｌａｂｒａｆａｃ（商標）脂溶性のＷＬ１３４９）、モノラウリン酸プロピレングリコール（Ｌａｕｒｏｇｌｙｃｏｌ（商標） ９０）、オレオイルマクロゴール－６グリセリド（Ｌａｂｒａｆｉｌ（登録商標） Ｍ１９４４ＣＳ）、ポリグルセリル－３ジオレエート（Ｐｌｕｒｏｌ Ｏｌｅｉｑｕｅ（登録商標）ＣＣ ４９７）、ジエチレングリコールモノエチルエーテル（Ｔｒａｎｓｃｕｔｏｌ（登録商標）ＨＰ）、またはこれらの任意の組み合わせである。
医薬組成物に使用される脂質の量は、マイクロエマルジョンの形成および／または安定化に関与するのに十分な量であれば、変化する。一般的に、使用される脂質の量は、使用される特定の脂質に応じて、約０．１％から約５０％の量で存在する。
溶媒
いくつかの実施形態では、医薬組成物は溶媒および／または共溶媒を含む。いくつかの実施形態では、溶媒／共溶媒は、アルコール（エタノール、ベンジルアルコール、アルカンジオールおよびトリオール、グリコールエーテル、プロピレングリコール（ＰＧ）、グリセロール、テトラグリコール、またはポリエチレングリコールなど）、ピロリジン誘導体、２－ピロリドン、イリアセチン、またはそれらの任意の組み合わせである。
錠剤
経口使用される医薬調製物は、１以上の固体の賦形剤を、本明細書に記載される１以上の化合物と混合することによって、随意に、結果として得られた混合物を粉砕し、必要に応じて、錠剤または糖衣錠コア（ｄｒａｇｅｅ ｃｏｒｅｓ）を得るために適切な助剤を添加した後に顆粒の混合物を処理することによって混合される。適切な賦形剤は、例えば、ラクトース、スクロース、マンニトール、またはソルビトールを含む糖などの充填剤；例えば、トウモロコシデンプン、コムギデンプン、コメデンプン、ジャガイモデンプン、ゼラチン、トラガカントゴム、メチルセルロース、微結晶性セルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウムなどのセルロース調製物；または、ポリビニルピロリドン（ＰＶＰまたはポビドン）あるいはリン酸カルシウムなどの他のものを含む。必要に応じて、架橋クロスカルメロースナトリウム、ポリビニルピロリドン、寒天、または、アルギン酸、あるいは、アルギン酸ナトリウムなどのそれらの塩といった崩壊剤が添加される。いくつかの実施形態では、同定のために、または、活性化合物用量の異なる組み合わせを特徴付けるために、染料または色素が、錠剤または糖衣錠のコーティングに添加される。
カプセル
経口で投与される医薬調製物は、ゼラチンで作られた押し込み式のカプセルと、グリセロールまたはソルビトールなどのゼラチンや可塑剤で作られた密封されたソフトカプセルを含む。押し込み式のカプセルは、ラクトースなどの充填剤、デンプンなどの結合剤、および／または、タルクあるいはステアリン酸マグネシウムなどの潤滑剤、および、随意に安定剤と混和して活性成分を含んでいる。ソフトカプセルでは、活性化合物は、脂肪油、流動パラフィン、または液体ポリエチレングリコールなどの適切な液体に溶解または懸濁される。いくつかの実施形態では、安定剤が加えられる。
いくつかの実施形態では、医薬組成物はカプセル化される。いくつかの実施形態では、医薬組成物は別々の単位へカプセル化される。いくつかの実施形態では、医薬組成物はカプセルに封入される。いくつかの実施形態では、カプセルは、限定されないが、天然または合成のゼラチン、ペクチン、カゼイン、コラーゲン、タンパク質、加工デンプン、ポリビニルピロリドン、アクリルポリマー、セルロース誘導体、またはこれらの組み合わせを含む材料を使用して、形成される。いくつかの実施形態では、カプセルはコーティングされる。いくつかの実施形態では、カプセルを覆うコーティングは、限定されないが、即時放出コーティング、保護コーティング、腸溶性コーティングまたは遅延放出コーティング、徐放性コーティング、バリアコーティング、シールコーティング、またはこれらの組み合わせを含む。いくつかの実施形態では、本明細書のカプセルはハードまたはソフトである。いくつかの実施形態では、カプセルはシームレスである。いくつかの実施形態では、カプセルの形状とサイズも変動する。カプセルの形状の例としては、限定されないが、丸、楕円形、管状、長方形、ねじ切り型、または非標準的な形状が挙げられる。カプセルのサイズは脂質ベースの製剤の体積に従って変動することがある。いくつかの実施形態では、カプセルのサイズは脂質ベースの製剤の体積に基づいて調節される。ハードまたはソフトなゼラチンカプセルは、標準的なカプセルの形状を含む単一の本体ユニットとして従来の方法に合わせて製造され得る。単一本体のソフトゼラチンカプセルは典型的には、例えば、３～２２ミニム（１ミニムは０．０６１６ｍｌと等しい）のサイズ、および、楕円形、長方形、またはそれ以外の形状で提供され得る。ゼラチンカプセルも、従来の方法に合わせて、例えば、慣例通りに（０００）、（００）、（０）、（１）、（２）、（３）、（４）、および（５）として指定されるように、典型的には標準的な形状と様々な標準的なサイズのシールされたまたはシールされていないツーピースのハードゼラチンカプセルとして、製造され得る。最も大きな数字は最も小さなサイズに相当する。
再構成のための粉末
いくつかの実施形態では、形容投与のための医薬組成物は、再構成のための粉末として製剤化される。いくつかの実施形態では、再構成のための粉末は、経口投与に適した液体製剤を形成するために、液体担体で再構成される。いくつかの実施形態では、再構成のための粉末は、懸濁液を形成するために、液体担体で再構成される。
本明細書に記載される経口製剤へと再構成される粉末製剤に適切な液体担体は、特定の経口液体製剤（溶液、懸濁液など）、加えて、鮮明度、毒性、粘度、賦形剤との適合性、化学的不活性、嗜好性、香り、色、および経済性などの他の品質のために選択される。典型的な液体担体は、水、エチルアルコール、グリセリン、プロピレングリコール、シロップ（糖、または他の甘味料ベースのもの、例えば、Ｏｒａ－Ｓｗｅｅｔ（登録商標）ＳＦの無糖の風味付けしたシロップ）、ジュース（リンゴ、ブドウ、オレンジ、クランベリー、サクランボ、トマトなど）、他の飲料（茶、コーヒー、ソフトドリンク、ミルクなど）、油（オリーブ、大豆、トウモロコシ、ミネラル、ヒマシなど）、およびそれらの組み合わせまたは混合物を含む。特定の液体ビヒクル、例えば、油と水は、一緒に組み合わさって乳剤を形成することができる。いくつかの実施形態では、水は液体担体として使用される。
緩衝剤は液体製剤のｐＨを維持する。緩衝剤の非限定的な例としては、限定されないが、重炭酸ナトリウム、重炭酸カリウム、水酸化マグネシウム、乳酸マグネシウム、グルコン酸マグネシウム、水酸化アルミニウム、水酸化アルミニウム／重炭酸ナトリウムの共沈物、アミノ酸と緩衝液の混合物、グリシン酸アルミニウムと緩衝液の混合物、アミノ酸と緩衝液の酸性塩の混合物、およびアミノ酸と緩衝液のアルカリ塩の混合物が挙げられる。さらなる緩衝剤は、クエン酸、クエン酸ナトリウム、酒石酸（ｔａｒｔａｒａｔｅ）ナトリウム、酢酸ナトリウム、炭酸ナトリウム、ポリリン酸ナトリウム、ポリリン酸カリウム、ピロリン酸ナトリウム、ピロリン酸カリウム、リン酸水素二ナトリウム、リン酸二カリウム、リン酸三ナトリウム、リン酸三カリウム、酢酸ナトリウム、メタリン酸カリウム、酸化マグネシウム、水酸化マグネシウム、炭酸マグネシウム、ケイ酸マグネシウム、酢酸カルシウム、グリセロリン酸カルシウム、塩化カルシウム、水酸化カルシウム、乳酸カルシウム、炭酸カルシウム、重炭酸カルシウム、および他のカルシウム塩を含む。一部の緩衝剤は、粉末が溶液中で再構成される際に発泡性を与える。
さらなる実施形態では、本明細書に記載される再構成のための粉末は、限定されないが、滑剤、香味剤、着色剤、および増粘剤を含む、追加の賦形剤を含む。充填剤、等張化剤、およびキレート化剤などの追加の賦形剤は、実施形態の範囲内にある。
滑剤は粉末の流動性を改善する物質である。適切な滑剤は、限定されないが、リン酸三カルシウム、ケイ酸カルシウム、セルロース（粉末化）、コロイド状二酸化ケイ素、ケイ酸マグネシウム、三ケイ酸マグネシウム、二酸化ケイ素、デンプン、タルクなどを含む。
別の実施形態において、本明細書に記載される再構成のための粉末は、液体形態の製剤の味または香りを増強するために、香味剤または風味材料を含む。適切な天然または合成の香味剤は、標準的な参考文献、例えば、Ｆｅｎａｒｏｌｉ’ｓ Ｈａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ Ｆｌａｖｏｒ Ｉｎｇｒｅｄｉｅｎｔｓ，３ｒｄ ｅｄｉｔｉｏｎ（１９９５）から選択され得る。いくつかが合成の薬剤またはそれらの組み合わせで容易にシミュレート可能な適切な天然の香味剤の限定しない例としては、アーモンド、アニス、リンゴ、アプリコット、ベルガモット、ブラックベリー、カシス、ブルーベリー、カカオ、カラメル、サクランボ、シナモン、クローブ、コーヒー、コリアンダー、クランベリー、クミン、ディル、ユーカリ、ウイキョウ、イチジク、ショウガ、ブドウ、グレープフルーツ、グアバ、ホップ、レモン、甘草、ライム、麦芽、マンダリン、モラセス、ナツメグ、ミックスベリー、オレンジ、モモ、セイヨウナシ、ペパーミント、パイナップル、ラズベリー、バラ、スペアミント、イチゴ、タンジェリン、茶、バニラ、ウィンターグリーンなどが挙げられる。
さらなる実施形態において、本明細書に記載される再構成のための粉末は、同一性（ｉｄｅｎｔｉｔｙ）および／または美的目的のための着色剤を含む。適切な着色剤は、ＦＤ＆Ｃ Ｒｅｄ Ｎｏ．３、ＦＤ＆Ｃ Ｒｅｄ Ｎｏ．２０、ＦＤ＆Ｃ Ｒｅｄ Ｎｏ．４０、ＦＤ＆Ｃ Ｙｅｌｌｏｗ Ｎｏ．６、ＦＤ＆Ｃ Ｂｌｕｅ Ｎｏ．２、Ｄ＆Ｃ Ｇｒｅｅｎ Ｎｏ．５、Ｄ＆Ｃ Ｏｒａｎｇｅ Ｎｏ．５、カラメル、酸化第二鉄、およびそれらの混合物を例示的に含む。
いくつかの実施形態では、本明細書に記載される再構成のための粉末は、増粘剤を含む。増粘剤は、本明細書に記載される製剤から結果として生じる液体形態に粘性または重量を与える。典型的な増粘剤は、デキストリン、セルロース誘導体（エチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、メチルセルロース、ヒプロメロースなど）、デンプン、ペクチン、ポリエチレングリコール、ポリエチレンオキシド、トレハロース、および特定のガム（キサンタンガム、ローカストビーンガムなど）を含む。
特定の実施形態では、例えば、リポソームとエマルジョンなどの医薬品化合物のための送達系が使用されてもよい。特定の実施形態において、本明細書で提供される組成物は、例えば、カルボキシメチルセルロース、カルボマー（アクリル酸ポリマー）、ポリ（メチルメタクリレート）、ポリアクリルアミド、ポリカルボフィル、アクリル酸／アクリル酸ブチルコポリマー、アルギン酸ナトリウム、および、デキストランから選択される粘膜付着性ポリマーも含むことができる。
いくつかの実施形態では、医薬組成物は、二塩基性リン酸カルシウム、ヒプロメロース、ラクトース一水和物、ステアリン酸マグネシウム、微結晶性セルロース、ポリエチレングリコール、アルファ化デンプン、二酸化チタン、およびトリアセチンを含む。
いくつかの実施形態では、医薬組成物は、コロイド状二酸化ケイ素、クロスポビドン、低置換ヒドロキシプロピルセルロース、ステアリン酸マグネシウム、およびマンニトールを含む。カプセルシェルは、以下の不活性成分を含む：酸化第二鉄黒、酸化第二鉄赤、ゼラチン、水酸化カリウム、プロピレングリコール、シェラック、ラウリル硫酸ナトリウム、および二酸化チタン。
いくつかの実施形態では、医薬組成物は、カプセル内部にステアリン酸マグネシウム、微結晶性セルロース、およびデンプングリコール酸ナトリウムを含む。いくつかの実施形態では、カプセルシェルは、ゼラチン、ラウリル硫酸ナトリウム、二酸化チタン、およびポリソルベート８０を含む。いくつかの実施形態では、カプセルシェルは、ベンジルアルコール、プロピオン酸ナトリウム、エデト酸カルシウム二ナトリウム、ブチルパラベン、プロピルパラベン、およびメチルパラベンを含む。
いくつかの実施形態では、医薬組成物は、コロイド状二酸化ケイ素、ストロベリーフレーバー、安息香酸ナトリウム、スクロース、およびキサンタンガムを含む。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、サクランボ香料、ポリソルベート８０、二酸化ケイ素、シメチコン、安息香酸ナトリウム、スクロース、二酸化チタン、およびキサンタンガムを含む。
さらなる賦形剤は、本明細書に記載された再構成のための粉末で企図されている。これらのさらなる賦形剤は、機能と、本明細書に記載される粉末製剤との適合性に基づいて選択され、例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｙ，Ｎｉｎｅｔｅｅｔｈ Ｅｄ（Ｅａｓｔｏｎ，ＰＡ：Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏｍｐａｎｙ，１９９５）；Ｈｏｏｖｅｒ，Ｊｏｈｎ Ｅ．，Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，（Ｅａｓｔｏｎ，ＰＡ：Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏ １９７５）；Ｌｉｅｂｅｒｍａｎ，Ｈ．Ａ．ａｎｄ Ｌａｃｈｍａｎ，Ｌ．，Ｅｄｓ．，Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｄｏｓａｇｅ Ｆｏｒｍｓ（Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，ＮＹ：Ｍａｒｃｅｌ Ｄｅｃｋｅｒ １９８０）；および、Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｄｏｓａｇｅ Ｆｏｒｍｓ ａｎｄ Ｄｒｕｇ Ｄｅｌｉｖｅｒｙ Ｓｙｓｔｅｍｓ，Ｓｅｖｅｎｔｈ Ｅｄ（Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ Ｗｉｌｌｉａｍｓ ＆ Ｗｉｌｋｉｎｓ １９９９）に見られ得、これらの文献は全体として参照により本明細書に組み込まれる。
いくつかの実施形態では、薬学的に許容可能な賦形剤は、ホウ素化合物、例えば、アルコール（例えば、限定されないが、エタノール、プロピレングリコール、ベンジルアルコール、グリセリン、脂肪アルコール、糖類、アルコールポリマー、セルロース系ポリマー、モノグリセリドおよびジグリセリド、またはシクロデキストリン）、アミン（メグルミン、トリエタノールアミン、オイドラギット、キトサン）、ならびにカルボン酸／カルボキシル酸（酢酸、有機酸、ＥＤＴＡ、ポリマーベースのアクリレートポリマー）などと複合体を形成することができる。
ボロン酸エステル交換
いくつかの実施形態では、式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物中の－ＯＲ１または－ＯＲ２、その薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、または薬学的に許容可能な塩および溶媒和物は、医薬組成物中に存在する－ＯＨ含有賦形剤または－ＯＨ含有溶媒と反応して、－ＯＨ含有賦形剤または－ＯＨ含有溶媒に由来する新しいボロン酸エステルを形成する。
いくつかの実施形態では、－ＯＨ含有賦形剤または－ＯＨ含有溶媒は、ポリマー（例えば、ポリビニルアルコール）、単糖類（例えば、グルコース、ガラクトース、フルクトース、またはキシロース）、二糖類（例えば、スクロース、ラクトース、マルトース、またはトレハロース）、ポリオール（例えば、ソルビトールまたはマンニトール）、オリゴ糖（例えば、マルトデキストリン、ラフィノース、スタキオース、またはフラクトオリゴ糖）、アルコール（例えば、エタノール、プロピレングリコール、ベンジルアルコール、グリセロール、脂肪族アルコール、糖類、またはアルコールポリマー）、セルロースベースのポリマー、またはシクロデキストリンである。
投与の方法
いくつかの実施形態では、本明細書に記載される医薬組成物は経口投与される。
いくつかの実施形態では、医薬組成物は１日に１回投与される。いくつかの実施形態では、医薬組成物は１日に２回投与される。いくつかの実施形態では、医薬組成物は１日に３回投与される。いくつかの実施形態では、医薬組成物は１日に４回投与される。
いくつかの実施形態では、医薬組成物は２４時間毎に１回投与される。いくつかの実施形態では、医薬組成物は１２時間毎に１回投与される。いくつかの実施形態では、医薬組成物は８時間毎に１回投与される。
いくつかの実施形態では、医薬組成物は約１～約１０日で投与される。いくつかの実施形態では、医薬組成物は約５～約１０日で投与される。いくつかの実施形態では、医薬組成物は約５日で投与される。いくつかの実施形態では、医薬組成物は約６日で投与される。いくつかの実施形態では、医薬組成物は約７日で投与される。いくつかの実施形態では、医薬組成物は約８日で投与される。いくつかの実施形態では、医薬組成物は約９日で投与される。いくつかの実施形態では、医薬組成物は約１０日で投与される。
いくつかの実施形態では、医薬組成物は、約５０ｍｇ～約３２００ｍｇの式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物、その薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、または薬学的に許容可能な塩および溶媒和物を含む。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、約５０ｍｇ～約８００ｍｇの式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物、その薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、または薬学的に許容可能な塩および溶媒和物を含む。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、約７５ｍｇ～約１２００ｍｇの式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物、その薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、または薬学的に許容可能な塩および溶媒和物を含む。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、約１００ｍｇ～約１６００ｍｇの式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物、その薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、または薬学的に許容可能な塩および溶媒和物を含む。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、約１５０ｍｇ～約２４００ｍｇの式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物、その薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、または薬学的に許容可能な塩および溶媒和物を含む。
いくつかの実施形態では、医薬組成物は、約５０ｍｇ、約７５，ｍｇ、約１００ｍｇ、約１２５ｍｇ、約１５０ｍｇ、約１７５ｍｇ、約２００ｍｇ、約２２５ｍｇ、約２５０ｍｇ、約２７５ｍｇ、約３００ｍｇ、約３２５ｍｇ、約３５０ｍｇ、約３７５ｍｇ、約４００ｍｇ、約４２５ｍｇ、約４５０ｍｇ、約４７５ｍｇ、約５００ｍｇ、約５２５ｍｇ、約５５０ｍｇ、約５７５ｍｇ、約６００ｍｇ、約６２５ｍｇ、約６５０ｍｇ、約６７５ｍｇ、約７００ｍｇ、約７２５ｍｇ、約７５０ｍｇ、約７７５ｍｇ、約８００ｍｇ、約８２５ｍｇ、約８５０ｍｇ、約８７５ｍｇ、約９００ｍｇ、約９２５ｍｇ、約９５０ｍｇ、約９７５ｍｇ、約１０００ｍｇ、約１１００ｍｇ、約１２００ｍｇ、約１３００ｍｇ、約１４００ｍｇ、約１５００ｍｇ、約１６００ｍｇ、約１７００ｍｇ、約１８００ｍｇ、約１９００ｍｇ、約２０００ｍｇ、約２１００ｍｇ、約２２００ｍｇ、約２３００ｍｇ、約２４００ｍｇ、約２５００ｍｇ、約２６００ｍｇ、約２７００ｍｇ、約２８００ｍｇ、約２９００ｍｇ、約３０００ｍｇ、約３１００ｍｇ、または約３２００ｍｇの式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物、その薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、または薬学的に許容可能な塩および溶媒和物を含む。
いくつかの実施形態では、医薬組成物は約１００から約１０００ｍｇのセフチブテンを含む。いくつかの実施形態では、医薬組成物は約１００～約５００ｍｇのセフチブテンを含む。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、約１００、約２００、約２５０、約３００、約３５０、約４００、約４５０、約５００、約５５０、約６００、約６５０、約７００、約７５０、約８００、約８５０、約９００、約９５０、または約１０００ｍｇのセフチブテンを含む。いくつかの実施形態では、医薬組成物は約１００ｍｇのセフチブテンを含む。いくつかの実施形態では、医薬組成物は約２００ｍｇのセフチブテンを含む。いくつかの実施形態では、医薬組成物は約４００ｍｇのセフチブテンを含む。
いくつかの実施形態では、医薬組成物は、約４：１および約１：４の重量比の、式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物、その薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、または薬学的に許容可能な塩および溶媒和物と、セフチブテンとを含む。
いくつかの実施形態では、セフチブテンの１日投与量は、約１００ｍｇｍｇから約１０００ｍｇである。いくつかの実施形態では、セフチブテンの１日投与量は、約１００、約２００、約２５０、約３００、約３５０、約４００、約４５０、約５００、約５５０、約６００、約６５０、約７００、約７５０、約８００、約８５０、約９００、約９５０、または約１０００ｍｇである。いくつかの実施形態では、セフチブテンの１日投与量は約１００ｍｇである。いくつかの実施形態では、セフチブテンの１日投与量は約２００ｍｇである。いくつかの実施形態では、セフチブテンの１日投与量は約４００ｍｇである。
いくつかの実施形態では、医薬組成物は約１００から約１０００ｍｇのセフィキシムを含む。いくつかの実施形態では、医薬組成物は約１００～約５００ｍｇのセフィキシムを含む。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、約１００、約２００、約２５０、約３００、約３５０、約４００、約４５０、約５００、約５５０、約６００、約６５０、約７００、約７５０、約８００、約８５０、約９００、約９５０、または約１０００ｍｇのセフィキシムを含む。いくつかの実施形態では、医薬組成物は約１００ｍｇのセフィキシムを含む。いくつかの実施形態では、医薬組成物は約２００ｍｇのセフィキシムを含む。いくつかの実施形態では、医薬組成物は約４００ｍｇのセフィキシムを含む。
いくつかの実施形態では、セフィキシムの１日投与量は、約１００ｍｇｍｇから約１０００ｍｇである。いくつかの実施形態では、セフィキシムの１日投与量は、約１００、約２００、約２５０、約３００、約３５０、約４００、約４５０、約５００、約５５０、約６００、約６５０、約７００、約７５０、約８００、約８５０、約９００、約９５０、または約１０００ｍｇである。いくつかの実施形態では、セフィキシムの１日投与量は約１００ｍｇである。いくつかの実施形態では、セフィキシムの１日投与量は約２００ｍｇである。いくつかの実施形態では、セフィキシムの１日投与量は約４００ｍｇである。
いくつかの実施形態では、医薬組成物は、約４：１および約１：４の重量比の、式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物、その薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、または薬学的に許容可能な塩および溶媒和物と、セフィキシムとを含む。
いくつかの実施形態では、医薬組成物は約１００から約１０００ｍｇのセフポドキシムプロキセチルを含む。いくつかの実施形態では、医薬組成物は約１００～約５００ｍｇのセフポドキシムプロキセチルを含む。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、約１００、約２００、約２５０、約３００、約３５０、約４００、約４５０、約５００、約５５０、約６００、約６５０、約７００、約７５０、約８００、約８５０、約９００、約９５０、または約１０００ｍｇのセフポドキシムプロキセチルを含む。いくつかの実施形態では、医薬組成物は約１００ｍｇのセフポドキシムプロキセチルを含む。いくつかの実施形態では、医薬組成物は約２００ｍｇのセフポドキシムプロキセチルを含む。いくつかの実施形態では、医薬組成物は約４００ｍｇのセフポドキシムプロキセチルを含む。
いくつかの実施形態では、医薬組成物は、約４：１および約１：４の重量比の、式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物、その薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、または薬学的に許容可能な塩および溶媒和物と、セフポドキシムプロキセチルとを含む。
いくつかの実施形態では、セフポドキシムプロキセチルの１日投与量は、約１００ｍｇｍｇから約１０００ｍｇである。いくつかの実施形態では、セフポドキシムプロキセチルの１日投与量は、約１００、約２００、約２５０、約３００、約３５０、約４００、約４５０、約５００、約５５０、約６００、約６５０、約７００、約７５０、約８００、約８５０、約９００、約９５０、または約１０００ｍｇである。いくつかの実施形態では、セフポドキシムプロキセチルの１日投与量は約２００ｍｇである。
いくつかの実施形態では、医薬組成物は約１００から約１０００ｍｇのセフジトレンピボキシルを含む。いくつかの実施形態では、医薬組成物は約１００～約５００ｍｇのセフジトレンピボキシルを含む。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、約１００、約２００、約２５０、約３００、約３５０、約４００、約４５０、約５００、約５５０、約６００、約６５０、約７００、約７５０、約８００、約８５０、約９００、約９５０、または約１０００ｍｇのセフジトレンピボキシルを含む。いくつかの実施形態では、医薬組成物は約１００ｍｇのセフジトレンピボキシルを含む。いくつかの実施形態では、医薬組成物は約２００ｍｇのセフジトレンピボキシルを含む。いくつかの実施形態では、医薬組成物は約４００ｍｇのセフジトレンピボキシルを含む。
いくつかの実施形態では、医薬組成物は、約４：１および約１：４の重量比の、式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物、その薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、または薬学的に許容可能な塩および溶媒和物と、セフジトレンピボキシルとを含む。
いくつかの実施形態では、セフジトレンピボキシルの１日投与量は、約１００ｍｇｍｇから約１０００ｍｇである。いくつかの実施形態では、セフジトレンピボキシルの１日投与量は、約１００、約２００、約２５０、約３００、約３５０、約４００、約４５０、約５００、約５５０、約６００、約６５０、約７００、約７５０、約８００、約８５０、約９００、約９５０、または約１０００ｍｇである。いくつかの実施形態では、セフジトレンピボキシルの１日投与量は約２００ｍｇである。いくつかの実施形態では、セフジトレンピボキシルの１日投与量は約４００ｍｇである。いくつかの実施形態では、セフジトレンピボキシルの１日投与量は約８００ｍｇである。
処置方法
本開示はさらに、例えば、β－ラクタム系抗生物質に対する菌耐性を減らすことにより細菌増殖を阻害するための方法を提供し、上記方法は、本明細書で開示される化合物、その薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、または薬学的に許容可能な塩および溶媒和物に、細菌細胞培養物または細菌感染した細胞培養物、組織、あるいは生体を接触させる工程を含む。いくつかの実施形態では、本明細書に開示される化合物の投与によって阻害される細菌、その薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、または薬学的に許容可能な塩および溶媒和物は、β－ラクタム系抗生物質に対する耐性を有する細菌である。「耐性」という用語は、当業者によって十分に理解される（例えば、Ｐａｙｎｅ ｅｔ ａｌ．， Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂｉａｌ Ａｇｅｎｔｓ ａｎｄ Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｙ ３８ ７６７－７７２（１９９４），Ｈａｎａｋｉ ｅｔ ａｌ．，Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂｉａｌ Ａｇｅｎｔｓ ａｎｄ Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｙ ３０ １１２０－１１２６（１９９５）を参照）。
このような方法は、様々な文脈における細菌増殖を阻害するのに役立つ。特定の他の実施形態では、式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物、その薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、または薬学的に許容可能な塩および溶媒和物は、インビボのβラクタム耐性菌の成長を防ぐためにヒトを含む哺乳動物に投与される。この実施形態に係る方法は、ヒトを含む哺乳動物に、治療上有効な時間にわたって、治療上有効な量のβ－ラクタマーゼ阻害剤を投与する工程を含む。好ましくは、β－ラクタマーゼ阻害剤は、本明細書に記載される通りの医薬組成物の形態で投与される。いくつかの実施形態では、抗生物質はβ－ラクタマーゼ阻害剤とともに同時投与される。いくつかの実施形態では、抗生物質はβ－ラクタム系抗生物質である。いくつかの実施形態では、β－ラクタム抗生物質はセフチブテンである。いくつかの実施形態では、β－ラクタム抗生物質はセフィキシムである。いくつかの実施形態では、β－ラクタム系抗生物質はセフポドキシムプロキセチルである。いくつかの実施形態では、β－ラクタム系抗生物質はセフジトレンピボキシルである。
いくつかの実施形態では、β－ラクタム抗生物質はアモキシシリンである。いくつかの実施形態では、β－ラクタム抗生物質は、セファクロルである。いくつかの実施形態では、β－ラクタム抗生物質は、セファレキシンである。いくつかの実施形態では、β－ラクタム抗生物質は、セフジニルである。いくつかの実施形態では、β－ラクタム抗生物質は、セフロキシムである。
被験体の細菌感染症を処置する方法が本明細書で開示され、上記方法は、
（ｉ）（Ｒ）－２－ヒドロキシ－３－プロピオンアミド－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｅ］［１，２］オキサボリニン－８－カルボン酸、または、（Ｒ）－３－（２－ボロノ－２－プロピオンアミドエチル）－２－ヒドロキシ安息香酸、あるいはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、または薬学的に許容可能な塩および溶媒和物、ならびに、
（ｉｉ）セフチブテン、
を被験体に投与する工程を含む。
被験体の細菌感染症を処置する方法も本明細書で開示され、上記方法は、
（ｉ）（Ｒ）－２－ヒドロキシ－３－プロピオンアミド－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｅ］［１，２］オキサボリニン－８－カルボン酸、または、（Ｒ）－３－２－ボロノ－２－プロピオンアミドエチル）－２－ヒドロキシ安息香酸、ならびに、
（ｉｉ）セフチブテン、
を被験体に送達する工程を含む。
細菌感染症を処置する方法のいくつかの実施形態では、上記方法は、
（ｉ）式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物、その薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、または薬学的に許容可能な塩および溶媒和物、
Figure 2022511732000061
 ならびに、
（ｉｉ）セフチブテン、
を被験体に投与する工程を含み、
式中、
Ｒ１とＲ２はそれぞれ独立して、水素、Ｃ１－Ｃ６アルキル、または－ＣＯ（Ｃ１－Ｃ６アルキル）であり、各アルキルはハロゲン、－ＯＨ、－Ｏ（Ｃ１－Ｃ６アルキル）、－ＮＨ２、－ＮＨＣ１－Ｃ６アルキル、－Ｎ（Ｃ１－Ｃ６アルキル）２、－ＣＯＯＨ、または－ＣＯＯ（Ｃ１－Ｃ６アルキル）で随意に置換され、
あるいは、２つのＲ２は一体となって、オキソ、ハロゲン、－ＯＨ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、－Ｏ（Ｃ１－Ｃ６アルキル）、－ＮＨ２、－ＮＨＣ１－Ｃ６アルキル、－Ｎ（Ｃ１－Ｃ６アルキル）２、－ＣＯＯＨ、－ＣＯＯ（Ｃ１－Ｃ６アルキル）、－（Ｃ１－Ｃ６アルキレン）ＣＯＯＨ、または－（Ｃ１－Ｃ６アルキレン）ＣＯＯ（Ｃ１－Ｃ６アルキル）で随意に置換された４～８員のヘテロシクロアルキルを形成する。
被験体の細菌感染症を処置する方法も本明細書で開示され、上記方法は、
（ｉ）式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物、その薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、または薬学的に許容可能な塩および溶媒和物、
Figure 2022511732000062
 ならびに、
（ｉｉ）セフチブテンを投与する工程を含み、
式中、
Ｒ１とＲ２はそれぞれ独立して、水素、Ｃ１－Ｃ６アルキル、または－ＣＯ（Ｃ１－Ｃ６アルキル）であり、各アルキルはハロゲン、－ＯＨ、－Ｏ（Ｃ１－Ｃ６アルキル）、－ＮＨ２、－ＮＨＣ１－Ｃ６アルキル、－Ｎ（Ｃ１－Ｃ６アルキル）２、－ＣＯＯＨ、または－ＣＯＯ（Ｃ１－Ｃ６アルキル）で随意に置換され、
あるいは、２つのＲ２は一体となって、オキソ、ハロゲン、－ＯＨ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、－Ｏ（Ｃ１－Ｃ６アルキル）、－ＮＨ２、－ＮＨＣ１－Ｃ６アルキル、－Ｎ（Ｃ１－Ｃ６アルキル）２、－ＣＯＯＨ、－ＣＯＯ（Ｃ１－Ｃ６アルキル）、－（Ｃ１－Ｃ６アルキレン）ＣＯＯＨ、または－（Ｃ１－Ｃ６アルキレン）ＣＯＯ（Ｃ１－Ｃ６アルキル）で随意に置換された４～８員のヘテロシクロアルキルを形成する。
被験体の細菌感染症を処置する方法が本明細書で開示され、上記方法は、
（ｉ）（Ｒ）－２－ヒドロキシ－３－プロピオンアミド－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｅ］［１，２］オキサボリニン－８－カルボン酸、または、（Ｒ）－３－（２－ボロノ－２－プロピオンアミドエチル）－２－ヒドロキシ安息香酸、あるいはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、または薬学的に許容可能な塩および溶媒和物、ならびに、
（ｉｉ）セフィキシム、
を被験体に投与する工程を含む。
被験体の細菌感染症を処置する方法も本明細書で開示され、上記方法は、
（ｉ）（Ｒ）－２－ヒドロキシ－３－プロピオンアミド－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｅ］［１，２］オキサボリニン－８－カルボン酸、または、（Ｒ）－３－２－ボロノ－２－プロピオンアミドエチル）－２－ヒドロキシ安息香酸、ならびに、
（ｉｉ）セフィキシム、
を被験体に送達する工程を含む。
細菌感染症を処置する方法のいくつかの実施形態では、上記方法は、
（ｉ）式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物、その薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、または薬学的に許容可能な塩および溶媒和物、
Figure 2022511732000063
 ならびに、
（ｉｉ）セフィキシム、
を被験体に投与する工程を含み、
式中、
Ｒ１とＲ２はそれぞれ独立して、水素、Ｃ１－Ｃ６アルキル、または－ＣＯ（Ｃ１－Ｃ６アルキル）であり、各アルキルはハロゲン、－ＯＨ、－Ｏ（Ｃ１－Ｃ６アルキル）、－ＮＨ２、－ＮＨＣ１－Ｃ６アルキル、－Ｎ（Ｃ１－Ｃ６アルキル）２、－ＣＯＯＨ、または－ＣＯＯ（Ｃ１－Ｃ６アルキル）で随意に置換され、
あるいは、２つのＲ２は一体となって、オキソ、ハロゲン、－ＯＨ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、－Ｏ（Ｃ１－Ｃ６アルキル）、－ＮＨ２、－ＮＨＣ１－Ｃ６アルキル、－Ｎ（Ｃ１－Ｃ６アルキル）２、－ＣＯＯＨ、－ＣＯＯ（Ｃ１－Ｃ６アルキル）、－（Ｃ１－Ｃ６アルキレン）ＣＯＯＨ、または－（Ｃ１－Ｃ６アルキレン）ＣＯＯ（Ｃ１－Ｃ６アルキル）で随意に置換された４～８員のヘテロシクロアルキルを形成する。
被験体の細菌感染症を処置する方法が本明細書で開示され、上記方法は、
（ｉ）式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物、その薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、または薬学的に許容可能な塩および溶媒和物、
Figure 2022511732000064
 ならびに、
（ｉｉ）セフィキシム、
を被験体に投与する工程を含み、
式中、
Ｒ１とＲ２はそれぞれ独立して、水素、Ｃ１－Ｃ６アルキル、または－ＣＯ（Ｃ１－Ｃ６アルキル）であり、各アルキルはハロゲン、－ＯＨ、－Ｏ（Ｃ１－Ｃ６アルキル）、－ＮＨ２、－ＮＨＣ１－Ｃ６アルキル、－Ｎ（Ｃ１－Ｃ６アルキル）２、－ＣＯＯＨ、または－ＣＯＯ（Ｃ１－Ｃ６アルキル）で随意に置換され、
あるいは、２つのＲ２は一体となって、オキソ、ハロゲン、－ＯＨ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、－Ｏ（Ｃ１－Ｃ６アルキル）、－ＮＨ２、－ＮＨＣ１－Ｃ６アルキル、－Ｎ（Ｃ１－Ｃ６アルキル）２、－ＣＯＯＨ、－ＣＯＯ（Ｃ１－Ｃ６アルキル）、－（Ｃ１－Ｃ６アルキレン）ＣＯＯＨ、または－（Ｃ１－Ｃ６アルキレン）ＣＯＯ（Ｃ１－Ｃ６アルキル）で随意に置換された４～８員のヘテロシクロアルキルを形成する。
被験体の細菌感染症を処置する方法が本明細書で開示され、上記方法は、
（ｉ）（Ｒ）－２－ヒドロキシ－３－プロピオンアミド－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｅ］［１，２］オキサボリニン－８－カルボン酸、または、（Ｒ）－３－（２－ボロノ－２－プロピオンアミドエチル）－２－ヒドロキシ安息香酸、あるいはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、または薬学的に許容可能な塩および溶媒和物、ならびに、
（ｉｉ）セフポドキシムプロキセチル、
を被験体に投与する工程を含む。
被験体の細菌感染症を処置する方法も本明細書で開示され、上記方法は、
（ｉ）（Ｒ）－２－ヒドロキシ－３－プロピオンアミド－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｅ］［１，２］オキサボリニン－８－カルボン酸、または、（Ｒ）－３－２－ボロノ－２－プロピオンアミドエチル）－２－ヒドロキシ安息香酸、ならびに、
（ｉｉ）セフポドキシムプロキセチル、
を被験体に送達する工程を含む。
細菌感染症を処置する方法のいくつかの実施形態では、上記方法は、
（ｉ）式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物、その薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、または薬学的に許容可能な塩および溶媒和物、
Figure 2022511732000065
 ならびに、
（ｉｉ）セフポドキシムプロキセチル、
を被験体に投与する工程を含み、
式中、
Ｒ１とＲ２はそれぞれ独立して、水素、Ｃ１－Ｃ６アルキル、または－ＣＯ（Ｃ１－Ｃ６アルキル）であり、各アルキルはハロゲン、－ＯＨ、－Ｏ（Ｃ１－Ｃ６アルキル）、－ＮＨ２、－ＮＨＣ１－Ｃ６アルキル、－Ｎ（Ｃ１－Ｃ６アルキル）２、－ＣＯＯＨ、または－ＣＯＯ（Ｃ１－Ｃ６アルキル）で随意に置換され、
あるいは、２つのＲ２は一体となって、オキソ、ハロゲン、－ＯＨ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、－Ｏ（Ｃ１－Ｃ６アルキル）、－ＮＨ２、－ＮＨＣ１－Ｃ６アルキル、－Ｎ（Ｃ１－Ｃ６アルキル）２、－ＣＯＯＨ、－ＣＯＯ（Ｃ１－Ｃ６アルキル）、－（Ｃ１－Ｃ６アルキレン）ＣＯＯＨ、または－（Ｃ１－Ｃ６アルキレン）ＣＯＯ（Ｃ１－Ｃ６アルキル）で随意に置換された４～８員のヘテロシクロアルキルを形成する。
被験体の細菌感染症を処置する方法が本明細書で開示され、上記方法は、
（ｉ）式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物、その薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、または薬学的に許容可能な塩および溶媒和物、
Figure 2022511732000066
 ならびに、
（ｉｉ）セフポドキシムプロキセチル、
を被験体に投与する工程を含み、
式中、
Ｒ１とＲ２はそれぞれ独立して、水素、Ｃ１－Ｃ６アルキル、または－ＣＯ（Ｃ１－Ｃ６アルキル）であり、各アルキルはハロゲン、－ＯＨ、－Ｏ（Ｃ１－Ｃ６アルキル）、－ＮＨ２、－ＮＨＣ１－Ｃ６アルキル、－Ｎ（Ｃ１－Ｃ６アルキル）２、－ＣＯＯＨ、または－ＣＯＯ（Ｃ１－Ｃ６アルキル）で随意に置換され、
あるいは、２つのＲ２は一体となって、オキソ、ハロゲン、－ＯＨ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、－Ｏ（Ｃ１－Ｃ６アルキル）、－ＮＨ２、－ＮＨＣ１－Ｃ６アルキル、－Ｎ（Ｃ１－Ｃ６アルキル）２、－ＣＯＯＨ、－ＣＯＯ（Ｃ１－Ｃ６アルキル）、－（Ｃ１－Ｃ６アルキレン）ＣＯＯＨ、または－（Ｃ１－Ｃ６アルキレン）ＣＯＯ（Ｃ１－Ｃ６アルキル）で随意に置換された４～８員のヘテロシクロアルキルを形成する。
被験体の細菌感染症を処置する方法が本明細書で開示され、上記方法は、
（ｉ）（Ｒ）－２－ヒドロキシ－３－プロピオンアミド－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｅ］［１，２］オキサボリニン－８－カルボン酸、または、（Ｒ）－３－（２－ボロノ－２－プロピオンアミドエチル）－２－ヒドロキシ安息香酸、あるいはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、または薬学的に許容可能な塩および溶媒和物、ならびに、
（ｉｉ）セフジトレンピボキシル、
を被験体に投与する工程を含む。
被験体の細菌感染症を処置する方法も本明細書で開示され、上記方法は、
（ｉ）（Ｒ）－２－ヒドロキシ－３－プロピオンアミド－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｅ］［１，２］オキサボリニン－８－カルボン酸、または、（Ｒ）－３－２－ボロノ－２－プロピオンアミドエチル）－２－ヒドロキシ安息香酸、ならびに、
（ｉｉ）セフジトレンピボキシル、
を被験体に送達する工程を含む。
細菌感染症を処置する方法のいくつかの実施形態では、上記方法は、
（ｉ）式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物、その薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、または薬学的に許容可能な塩および溶媒和物、
Figure 2022511732000067
 ならびに、
（ｉｉ）セフジトレンピボキシル、
を被験体に送達する工程を含み、
式中、
Ｒ１とＲ２はそれぞれ独立して、水素、Ｃ１－Ｃ６アルキル、または－ＣＯ（Ｃ１－Ｃ６アルキル）であり、各アルキルはハロゲン、－ＯＨ、－Ｏ（Ｃ１－Ｃ６アルキル）、－ＮＨ２、－ＮＨＣ１－Ｃ６アルキル、－Ｎ（Ｃ１－Ｃ６アルキル）２、－ＣＯＯＨ、または－ＣＯＯ（Ｃ１－Ｃ６アルキル）で随意に置換され、
あるいは、２つのＲ２は一体となって、オキソ、ハロゲン、－ＯＨ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、－Ｏ（Ｃ１－Ｃ６アルキル）、－ＮＨ２、－ＮＨＣ１－Ｃ６アルキル、－Ｎ（Ｃ１－Ｃ６アルキル）２、－ＣＯＯＨ、－ＣＯＯ（Ｃ１－Ｃ６アルキル）、－（Ｃ１－Ｃ６アルキレン）ＣＯＯＨ、または－（Ｃ１－Ｃ６アルキレン）ＣＯＯ（Ｃ１－Ｃ６アルキル）で随意に置換された４～８員のヘテロシクロアルキルを形成する。
被験体の細菌感染症を処置する方法が本明細書で開示され、上記方法は、
（ｉ）式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物、その薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、または薬学的に許容可能な塩および溶媒和物、
Figure 2022511732000068
 ならびに、
（ｉｉ）セフジトレンピボキシル、
を被験体に投与する工程を含み、
式中、
Ｒ１とＲ２はそれぞれ独立して、水素、Ｃ１－Ｃ６アルキル、または－ＣＯ（Ｃ１－Ｃ６アルキル）であり、各アルキルはハロゲン、－ＯＨ、－Ｏ（Ｃ１－Ｃ６アルキル）、－ＮＨ２、－ＮＨＣ１－Ｃ６アルキル、－Ｎ（Ｃ１－Ｃ６アルキル）２、－ＣＯＯＨ、または－ＣＯＯ（Ｃ１－Ｃ６アルキル）で随意に置換され、
あるいは、２つのＲ２は一体となって、オキソ、ハロゲン、－ＯＨ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、－Ｏ（Ｃ１－Ｃ６アルキル）、－ＮＨ２、－ＮＨＣ１－Ｃ６アルキル、－Ｎ（Ｃ１－Ｃ６アルキル）２、－ＣＯＯＨ、－ＣＯＯ（Ｃ１－Ｃ６アルキル）、－（Ｃ１－Ｃ６アルキレン）ＣＯＯＨ、または－（Ｃ１－Ｃ６アルキレン）ＣＯＯ（Ｃ１－Ｃ６アルキル）で随意に置換された４～８員のヘテロシクロアルキルを形成する。
細菌感染症を処置する方法のいくつかの実施形態では、式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、または薬学的に許容可能な塩および溶媒和物は、
Figure 2022511732000069
 である。
細菌感染症を処置する方法のいくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、または薬学的に許容可能な塩および溶媒和物は、
Figure 2022511732000070
 である。
いくつかの実施形態では、細菌感染症は、カルバペネム耐性腸内細菌（ＣＲＥ）または基質特異性拡張型βラクタマーゼ（ＥＳＢＬ）産生グラム陰性菌によって引き起こされる。
いくつかの実施形態では、処置または予防される感染は、Ａｃｈｒｏｍｏｂａｃｔｅｒ ｘｙｌｏｓｏｘｉｄａｎｓ、Ｂａｃｉｌｌｕｓ ｃｅｒｅｕｓ、Ｂａｃｉｌｌｕｓ ａｎｔｈｒａｓｉｓ、Ｅｌｉｚａｂｅｔｈｋｉｎｇｉａ ｍｅｎｉｎｇｏｓｅｐｔｉｃａ、Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ、Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ ｆｌｕｏｒｅｓｃｅｎｓ、Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ ａｃｉｄｏｖｏｒａｎｓ、Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ ａｌｃａｌｉｇｅｎｅｓ、Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ ｐｕｔｉｄａ、Ｓｔｅｎｏｔｒｏｐｈｏｍｏｎａｓ ｍａｌｔｏｐｈｉｌｉａ、Ｂｕｒｋｈｏｌｄｅｒｉａ ｃｅｐａｃｉａ、Ａｅｒｏｍｏｎａｓ ｈｙｄｒｏｐｈｉｌｉａ、Ｅｓｃｈｅｒｉｃｈｉａ ｃｏｌｉ、Ｃｉｔｒｏｂａｃｔｅｒ ｆｒｅｕｎｄｉｉ、Ｓａｌｍｏｎｅｌｌａ ｔｙｐｈｉｍｕｒｉｕｍ、Ｓａｌｍｏｎｅｌｌａ ｔｙｐｈｉ、Ｓａｌｍｏｎｅｌｌａ ｐａｒａｔｙｐｈｉ、Ｓａｌｍｏｎｅｌｌａ ｅｎｔｅｒｉｔｉｄｉｓ、Ｓｈｉｇｅｌｌａ ｄｙｓｅｎｔｅｒｉａｅ、Ｓｈｉｇｅｌｌａ ｆｌｅｘｎｅｒｉ、Ｓｈｉｇｅｌｌａ ｓｏｎｎｅｉ、Ｅｎｔｅｒｏｂａｃｔｅｒ ｃｌｏａｃａｅ、Ｅｎｔｅｒｏｂａｃｔｅｒ ａｅｒｏｇｅｎｅｓ、Ｋｌｅｂｓｉｅｌｌａ ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ、Ｋｌｅｂｓｉｅｌｌａ ｏｘｙｔｏｃａ、Ｓｅｒｒａｔｉａ ｍａｒｃｅｓｃｅｎｓ、Ｆｒａｎｃｉｓｅｌｌａ ｔｕｌａｒｅｎｓｉｓ、Ｍｏｒｇａｎｅｌｌａ ｍｏｒｇａｎｉｉ、Ｐｒｏｔｅｕｓ ｍｉｒａｂｉｌｉｓ、Ｐｒｏｔｅｕｓ ｖｕｌｇａｒｉｓ、Ｐｒｏｖｉｄｅｎｃｉａ ａｌｃａｌｉｆａｃｉｅｎｓ、Ｐｒｏｖｉｄｅｎｃｉａ ｒｅｔｔｇｅｒｉ、Ｐｒｏｖｉｄｅｎｃｉａ ｓｔｕａｒｔｉｉ、Ａｃｉｎｅｔｏｂａｃｔｅｒ ｂａｕｍａｎｎｉｉ、Ａｃｉｎｅｔｏｂａｃｔｅｒ ｃａｌｃｏａｃｅｔｉｃｕｓ、Ａｃｉｎｅｔｏｂａｃｔｅｒ ｈａｅｍｏｌｙｔｉｃｕｓ、Ｙｅｒｓｉｎｉａ ｅｎｔｅｒｏｃｏｌｉｔｉｃａ、Ｙｅｒｓｉｎｉａ ｐｅｓｔｉｓ、Ｙｅｒｓｉｎｉａ ｐｓｅｕｄｏｔｕｂｅｒｃｕｌｏｓｉｓ、Ｙｅｒｓｉｎｉａ ｉｎｔｅｒｍｅｄｉａ、Ｂｏｒｄｅｔｅｌｌａ ｐｅｒｔｕｓｓｉｓ、Ｂｏｒｄｅｔｅｌｌａ ｐａｒａｐｅｒｔｕｓｓｉｓ、Ｂｏｒｄｅｔｅｌｌａ ｂｒｏｎｃｈｉｓｅｐｔｉｃａ、Ｈａｅｍｏｐｈｉｌｕｓ ｉｎｆｌｕｅｎｚａｅ、Ｈａｅｍｏｐｈｉｌｕｓ ｐａｒａｉｎｆｌｕｅｎｚａｅ、Ｈａｅｍｏｐｈｉｌｕｓ ｈａｅｍｏｌｙｔｉｃｕｓ、Ｈａｅｍｏｐｈｉｌｕｓ ｐａｒａｈａｅｍｏｌｙｔｉｃｕｓ、Ｈａｅｍｏｐｈｉｌｕｓ ｄｕｃｒｅｙｉ、Ｐａｓｔｅｕｒｅｌｌａ ｍｕｌｔｏｃｉｄａ、Ｐａｓｔｅｕｒｅｌｌａ ｈａｅｍｏｌｙｔｉｃａ、Ｂｒａｎｈａｍｅｌｌａ ｃａｔａｒｒｈａｌｉｓ、Ｈｅｌｉｃｏｂａｃｔｅｒ ｐｙｌｏｒｉ、Ｃａｍｐｙｌｏｂａｃｔｅｒ ｆｅｔｕｓ、Ｃａｍｐｙｌｏｂａｃｔｅｒ ｊｅｊｕｎｉ、Ｃａｍｐｙｌｏｂａｃｔｅｒ ｃｏｌｉ、Ｂｏｒｒｅｌｉａ ｂｕｒｇｄｏｒｆｅｒｉ、Ｖｉｂｒｉｏ ｃｈｏｌｅｒａｅ、Ｖｉｂｒｉｏ ｐａｒａｈａｅｍｏｌｙｔｉｃｕｓ、Ｌｅｇｉｏｎｅｌｌａ ｐｎｅｕｍｏｐｈｉｌａ、Ｌｉｓｔｅｒｉａ ｍｏｎｏｃｙｔｏｇｅｎｅｓ、Ｎｅｉｓｓｅｒｉａ ｇｏｎｏｒｒｈｏｅａｅ、Ｎｅｉｓｓｅｒｉａ ｍｅｎｉｎｇｉｔｉｄｉｓ、Ｋｉｎｇｅｌｌａ、Ｍｏｒａｘｅｌｌａ、Ｇａｒｄｎｅｒｅｌｌａ ｖａｇｉｎａｌｉｓ、Ｂａｃｔｅｒｏｉｄｅｓ ｆｒａｇｉｌｉｓ、Ｂａｃｔｅｒｏｉｄｅｓ ｄｉｓｔａｓｏｎｉｓ、Ｂａｃｔｅｒｏｉｄｅｓ ３４５２Ａ ｈｏｍｏｌｏｇｙ ｇｒｏｕｐ、Ｂａｃｔｅｒｏｉｄｅｓ ｖｕｌｇａｔｕｓ、Ｂａｃｔｅｒｏｉｄｅｓ ｏｖａｌｕｓ、Ｂａｃｔｅｒｏｉｄｅｓ ｔｈｅｔａｉｏｔａｏｍｉｃｒｏｎ、Ｂａｃｔｅｒｏｉｄｅｓ ｕｎｉｆｏｒｍｉｓ、Ｂａｃｔｅｒｏｉｄｅｓ ｅｇｇｅｒｔｈｉｉ、Ｂａｃｔｅｒｏｉｄｅｓ ｓｐｌａｎｃｈｎｉｃｕｓ、Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍ ｄｉｆｆｉｃｉｌｅ、Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ ｔｕｂｅｒｃｕｌｏｓｉｓ、Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ ａｖｉｕｍ、Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ ｉｎｔｒａｃｅｌｌｕｌａｒｅ、Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ ｌｅｐｒａｅ、Ｃｏｒｙｎｅｂａｃｔｅｒｉｕｍ ｄｉｐｈｔｈｅｒｉａｅ、Ｃｏｒｙｎｅｂａｃｔｅｒｉｕｍ ｕｌｃｅｒａｎｓ、Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ、Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ ａｇａｌａｃｔｉａｅ、Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ ｐｙｏｇｅｎｅｓ、Ｅｎｔｅｒｏｃｏｃｃｕｓ ｆａｅｃａｌｉｓ、Ｅｎｔｅｒｏｃｏｃｃｕｓ ｆａｅｃｉｕｍ、Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ ａｕｒｅｕｓ、Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ ｅｐｉｄｅｒｍｉｄｉｓ、Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ ｓａｐｒｏｐｈｙｔｉｃｕｓ、Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ ｉｎｔｅｒｍｅｄｉｕｓ、Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ ｈｙｉｃｕｓ ｓｕｂｓｐ． ｈｙｉｃｕｓ、Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ ｈａｅｍｏｌｙｔｉｃｕｓ、Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ ｈｏｍｉｎｉｓ、またはＳｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ ｓａｃｃｈａｒｏｌｙｔｉｃｕｓを含む感染である。
いくつかの実施形態において、処置または予防される感染は、Ｅｌｉｚａｂｅｔｈｋｉｎｇｉａ ｍｅｎｉｎｇｏｓｅｐｔｉｃａ、Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ、Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ ｆｌｕｏｒｅｓｃｅｎｓ、Ｓｔｅｎｏｔｒｏｐｈｏｍｏｎａｓ ｍａｌｔｏｐｈｉｌｉａ、Ｅｓｃｈｅｒｉｃｈｉａ ｃｏｌｉ、Ｃｉｔｒｏｂａｃｔｅｒ ｆｒｅｕｎｄｉｉ、Ｓａｌｍｏｎｅｌｌａ ｔｙｐｈｉｍｕｒｉｕｍ、Ｓａｌｍｏｎｅｌｌａ ｔｙｐｈｉ、Ｓａｌｍｏｎｅｌｌａ ｐａｒａｔｙｐｈｉ、Ｓａｌｍｏｎｅｌｌａ ｅｎｔｅｒｉｔｉｄｉｓ、Ｓｈｉｇｅｌｌａ ｄｙｓｅｎｔｅｒｉａｅ、Ｓｈｉｇｅｌｌａ ｆｌｅｘｎｅｒｉ、Ｓｈｉｇｅｌｌａ ｓｏｎｎｅｉ、Ｅｎｔｅｒｏｂａｃｔｅｒ ｃｌｏａｃａｅ、Ｅｎｔｅｒｏｂａｃｔｅｒ ａｅｒｏｇｅｎｅｓ、Ｋｌｅｂｓｉｅｌｌａ ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ、Ｋｌｅｂｓｉｅｌｌａ ｏｘｙｔｏｃａ、Ｓｅｒｒａｔｉａ ｍａｒｃｅｓｃｅｎｓ、Ａｃｉｎｅｔｏｂａｃｔｅｒ ｃａｌｃｏａｃｅｔｉｃｕｓ、Ａｃｉｎｅｔｏｂａｃｔｅｒ ｈａｅｍｏｌｙｔｉｃｕｓ、Ｙｅｒｓｉｎｉａ ｅｎｔｅｒｏｃｏｌｉｔｉｃａ、Ｙｅｒｓｉｎｉａ ｐｅｓｔｉｓ、Ｙｅｒｓｉｎｉａ ｐｓｅｕｄｏｔｕｂｅｒｃｕｌｏｓｉｓ、Ｙｅｒｓｉｎｉａ ｉｎｔｅｒｍｅｄｉａ、Ｈａｅｍｏｐｈｉｌｕｓ ｉｎｆｌｕｅｎｚａｅ、Ｈａｅｍｏｐｈｉｌｕｓ ｐａｒａｉｎｆｌｕｅｎｚａｅ、Ｈａｅｍｏｐｈｉｌｕｓ ｈａｅｍｏｌｙｔｉｃｕｓ、Ｈａｅｍｏｐｈｉｌｕｓ ｐａｒａｈａｅｍｏｌｙｔｉｃｕｓ、Ｈｅｌｉｃｏｂａｃｔｅｒ ｐｙｌｏｒｉ、Ｃａｍｐｙｌｏｂａｃｔｅｒ ｆｅｔｕｓ、Ｃａｍｐｙｌｏｂａｃｔｅｒ ｊｅｊｕｎｉ、Ｃａｍｐｙｌｏｂａｃｔｅｒ ｃｏｌｉ、Ｖｉｂｒｉｏ ｃｈｏｌｅｒａｅ、Ｖｉｂｒｉｏ ｐａｒａｈａｅｍｏｌｙｔｉｃｕｓ、Ｌｅｇｉｏｎｅｌｌａ ｐｎｅｕｍｏｐｈｉｌａ、Ｌｉｓｔｅｒｉａ ｍｏｎｏｃｙｔｏｇｅｎｅｓ、Ｎｅｉｓｓｅｒｉａ ｇｏｎｏｒｒｈｏｅａｅ、Ｎｅｉｓｓｅｒｉａ ｍｅｎｉｎｇｉｔｉｄｉｓ、Ｍｏｒａｘｅｌｌａ、Ｂａｃｔｅｒｏｉｄｅｓ ｆｒａｇｉｌｉｓ、Ｂａｃｔｅｒｏｉｄｅｓ ｖｕｌｇａｔｕｓ、Ｂａｃｔｅｒｏｉｄｅｓ ｏｖａｌｕｓ、Ｂａｃｔｅｒｏｉｄｅｓ ｔｈｅｔａｉｏｔａｏｍｉｃｒｏｎ、Ｂａｃｔｅｒｏｉｄｅｓ ｕｎｉｆｏｒｍｉｓ、Ｂａｃｔｅｒｏｉｄｅｓ ｅｇｇｅｒｔｈｉｉ、またはＢａｃｔｅｒｏｉｄｅｓ ｓｐｌａｎｃｈｎｉｃｕｓを含む細菌を含む。
特定の実施形態において、本明細書に記載される組み合わせは、細菌感染の処置に有用である。
特定の実施形態では、本明細書に記載される組み合わせは、慢性気管支炎の急性細菌性増悪（ＡＢＥＣＢ）、急性細菌性中耳炎、咽頭炎、または扁桃炎の治療に有用である。特定の実施形態では、本明細書に記載される組み合わせは、肺炎、尿路感染症、腸炎、または胃腸炎の処置に有用である。
特定の実施形態では、本明細書に記載される組み合わせは、中耳炎、連鎖球菌性咽頭炎、肺炎、尿路感染症、淋病、またはライム病の処置に有用である。
いくつかの実施形態では、式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物、その薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、または薬学的に許容可能な塩および溶媒和物は、ならびにセフチブテンは、順次投与される。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物、その薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、または薬学的に許容可能な塩および溶媒和物、ならびにセフチブテンは、同時に投与される。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物、その薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、または薬学的に許容可能な塩および溶媒和物、ならびにセフチブテンは、同じ医薬組成物中で投与される。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物、その薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、または薬学的に許容可能な塩および溶媒和物、ならびにセフチブテンは、別の医薬組成物中で投与される。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物、その薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、または薬学的に許容可能な塩および溶媒和物、ならびにセフチブテンは、別々の容器中で提供される。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物、その薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、または薬学的に許容可能な塩および溶媒和物、ならびにセフチブテンは、単一の容器中で投与される。いくつかの実施形態では、容器は瓶である。
いくつかの実施形態では、上記方法は、約４００ｍｇのセフチブテンと、約１００ｍｇ～約１６００ｍｇの式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物、その薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、または薬学的に許容可能な塩および溶媒和物を投与する工程を含み、両方とも２４時間毎に投与される。
いくつかの実施形態では、上記方法は、約６００ｍｇのセフチブテンと、約１５０ｍｇ～約２４００ｍｇの式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物、その薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、または薬学的に許容可能な塩および溶媒和物を投与する工程を含み、両方とも２４時間毎に投与される。
いくつかの実施形態では、上記方法は、約８００ｍｇのセフチブテンと、約２００ｍｇ～約３２００ｍｇの式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物、その薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、または薬学的に許容可能な塩および溶媒和物を投与する工程を含み、両方とも２４時間毎に投与される。
いくつかの実施形態では、上記方法は、約２００ｍｇのセフチブテンと、約５０ｍｇ～約８００ｍｇの式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物、その薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、または薬学的に許容可能な塩および溶媒和物を投与する工程を含み、両方とも１２時間毎に投与される。
いくつかの実施形態では、上記方法は、約３００ｍｇのセフチブテンと、約７５ｍｇ～約１２００ｍｇの式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物、その薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、または薬学的に許容可能な塩および溶媒和物を投与する工程を含み、両方とも１２時間毎に投与される。
いくつかの実施形態では、上記方法は、約４００ｍｇのセフチブテンと、約１００ｍｇ～約１６００ｍｇの式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物、その薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、または薬学的に許容可能な塩および溶媒和物を投与する工程を含み、両方とも１２時間毎に投与される。
いくつかの実施形態では、上記方法は、約６００ｍｇのセフチブテンと、約１５０ｍｇ～約２４００ｍｇの式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物、その薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、または薬学的に許容可能な塩および溶媒和物を投与する工程を含み、両方とも１２時間毎に投与される。
いくつかの実施形態では、上記方法は、約８００ｍｇのセフチブテンと、約２００ｍｇ～約３２００ｍｇの式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物、その薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、または薬学的に許容可能な塩および溶媒和物を投与する工程を含み、両方とも１２時間毎に投与される。
いくつかの実施形態では、上記方法は、約２００ｍｇのセフチブテンと、約５０ｍｇ～約８００ｍｇの式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物、その薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、または薬学的に許容可能な塩および溶媒和物を投与する工程を含み、両方とも８時間毎に投与される。
いくつかの実施形態では、上記方法は、約３００ｍｇのセフチブテンと、約７５ｍｇ～約１２００ｍｇの式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物、その薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、または薬学的に許容可能な塩および溶媒和物を投与する工程を含み、両方とも８時間毎に投与される。
いくつかの実施形態では、上記方法は、約４００ｍｇのセフチブテンと、約１００ｍｇ～約１６００ｍｇの式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物、その薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、または薬学的に許容可能な塩および溶媒和物を投与する工程を含み、両方とも８時間毎に投与される。
いくつかの実施形態では、上記方法は、約６００ｍｇのセフチブテンと、約１５０ｍｇ～約２４００ｍｇの式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物、その薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、または薬学的に許容可能な塩および溶媒和物を投与する工程を含み、両方とも８時間毎に投与される。
いくつかの実施形態では、式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物、その薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、または薬学的に許容可能な塩および溶媒和物は、ならびにセフィキシムは、順次投与される。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物、その薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、または薬学的に許容可能な塩および溶媒和物、ならびにセフィキシムは、同時に投与される。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物、その薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、または薬学的に許容可能な塩および溶媒和物、ならびにセフィキシムは、同じ医薬組成物中で投与される。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物、その薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、または薬学的に許容可能な塩および溶媒和物、ならびにセフィキシムは、別の医薬組成物中で投与される。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物、その薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、または薬学的に許容可能な塩および溶媒和物、ならびにセフィキシムは、別々の容器中で提供される。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物、その薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、または薬学的に許容可能な塩および溶媒和物、ならびにセフィキシムは、単一の容器中で投与される。いくつかの実施形態では、容器は瓶である。
いくつかの実施形態では、上記方法は、約４００ｍｇのセフィキシムと、約１００ｍｇ～約１６００ｍｇの式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物、その薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、または薬学的に許容可能な塩および溶媒和物を投与する工程を含み、両方とも２４時間毎に投与される。
いくつかの実施形態では、上記方法は、約６００ｍｇのセフィキシムと、約１５０ｍｇ～約２４００ｍｇの式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物、その薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、または薬学的に許容可能な塩および溶媒和物を投与する工程を含み、両方とも２４時間毎に投与される。
いくつかの実施形態では、上記方法は、約８００ｍｇのセフィキシムと、約２００ｍｇ～約３２００ｍｇの式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物、その薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、または薬学的に許容可能な塩および溶媒和物を投与する工程を含み、両方とも２４時間毎に投与される。
いくつかの実施形態では、上記方法は、約２００ｍｇのセフィキシムと、約５０ｍｇ～約８００ｍｇの式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物、その薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、または薬学的に許容可能な塩および溶媒和物を投与する工程を含み、両方とも１２時間毎に投与される。
いくつかの実施形態では、上記方法は、約３００ｍｇのセフィキシムと、約７５ｍｇ～約１２００ｍｇの式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物、その薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、または薬学的に許容可能な塩および溶媒和物を投与する工程を含み、両方とも１２時間毎に投与される。
いくつかの実施形態では、上記方法は、約４００ｍｇのセフィキシムと、約１００ｍｇ～約１６００ｍｇの式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物、その薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、または薬学的に許容可能な塩および溶媒和物を投与する工程を含み、両方とも１２時間毎に投与される。
いくつかの実施形態では、上記方法は、約６００ｍｇのセフィキシムと、約１５０ｍｇ～約２４００ｍｇの式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物、その薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、または薬学的に許容可能な塩および溶媒和物を投与する工程を含み、両方とも１２時間毎に投与される。
いくつかの実施形態では、上記方法は、約８００ｍｇのセフィキシムと、約２００ｍｇ～約３２００ｍｇの式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物、その薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、または薬学的に許容可能な塩および溶媒和物を投与する工程を含み、両方とも１２時間毎に投与される。
いくつかの実施形態では、上記方法は、約２００ｍｇのセフィキシムと、約５０ｍｇ～約８００ｍｇの式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物、その薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、または薬学的に許容可能な塩および溶媒和物を投与する工程を含み、両方とも８時間毎に投与される。
いくつかの実施形態では、上記方法は、約３００ｍｇのセフィキシムと、約７５ｍｇ～約１２００ｍｇの式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物、その薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、または薬学的に許容可能な塩および溶媒和物を投与する工程を含み、両方とも８時間毎に投与される。
いくつかの実施形態では、上記方法は、約４００ｍｇのセフィキシムと、約１００ｍｇ～約１６００ｍｇの式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物、その薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、または薬学的に許容可能な塩および溶媒和物を投与する工程を含み、両方とも８時間毎に投与される。
いくつかの実施形態では、上記方法は、約６００ｍｇのセフィキシムと、約１５０ｍｇ～約２４００ｍｇの式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物、その薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、または薬学的に許容可能な塩および溶媒和物を投与する工程を含み、両方とも８時間毎に投与される。
いくつかの実施形態では、式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物、その薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、または薬学的に許容可能な塩および溶媒和物は、ならびにセフポドキシムプロキセチルは、順次投与される。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物、その薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、または薬学的に許容可能な塩および溶媒和物、ならびにセフポドキシムプロキセチルは、同時に投与される。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物、その薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、または薬学的に許容可能な塩および溶媒和物、ならびにセフポドキシムプロキセチルは、同じ医薬組成物中で投与される。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物、その薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、または薬学的に許容可能な塩および溶媒和物、ならびにセフポドキシムプロキセチルは、別の医薬組成物中で投与される。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物、その薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、または薬学的に許容可能な塩および溶媒和物、ならびにセフポドキシムプロキセチルは、別々の容器中で提供される。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物、その薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、または薬学的に許容可能な塩および溶媒和物、ならびにセフポドキシムプロキセチルは、単一の容器中で投与される。いくつかの実施形態では、容器は瓶である。
いくつかの実施形態では、上記方法は、約４００ｍｇのセフポドキシムプロキセチルと、約１００ｍｇ～約１６００ｍｇの式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物、その薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、または薬学的に許容可能な塩および溶媒和物を投与する工程を含み、両方とも２４時間毎に投与される。
いくつかの実施形態では、上記方法は、約６００ｍｇのセフポドキシムプロキセチルと、約１５０ｍｇ～約２４００ｍｇの式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物、その薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、または薬学的に許容可能な塩および溶媒和物を投与する工程を含み、両方とも２４時間毎に投与される。
いくつかの実施形態では、上記方法は、約８００ｍｇのセフポドキシムプロキセチルと、約２００ｍｇ～約３２００ｍｇの式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物、その薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、または薬学的に許容可能な塩および溶媒和物を投与する工程を含み、両方とも２４時間毎に投与される。
いくつかの実施形態では、上記方法は、約２００ｍｇのセフポドキシムプロキセチルと、約５０ｍｇ～約８００ｍｇの式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物、その薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、または薬学的に許容可能な塩および溶媒和物を投与する工程を含み、両方とも１２時間毎に投与される。
いくつかの実施形態では、上記方法は、約３００ｍｇのセフポドキシムプロキセチルと、約７５ｍｇ～約１２００ｍｇの式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物、その薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、または薬学的に許容可能な塩および溶媒和物を投与する工程を含み、両方とも１２時間毎に投与される。
いくつかの実施形態では、上記方法は、約４００ｍｇのセフポドキシムプロキセチルと、約１００ｍｇ～約１６００ｍｇの式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物、その薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、または薬学的に許容可能な塩および溶媒和物を投与する工程を含み、両方とも１２時間毎に投与される。
いくつかの実施形態では、上記方法は、約６００ｍｇのセフポドキシムプロキセチルと、約１５０ｍｇ～約２４００ｍｇの式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物、その薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、または薬学的に許容可能な塩および溶媒和物を投与する工程を含み、両方とも１２時間毎に投与される。
いくつかの実施形態では、上記方法は、約８００ｍｇのセフポドキシムプロキセチルと、約２００ｍｇ～約３２００ｍｇの式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物、その薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、または薬学的に許容可能な塩および溶媒和物を投与する工程を含み、両方とも１２時間毎に投与される。
いくつかの実施形態では、上記方法は、約２００ｍｇのセフポドキシムプロキセチルと、約５０ｍｇ～約８００ｍｇの式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物、その薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、または薬学的に許容可能な塩および溶媒和物を投与する工程を含み、両方とも８時間毎に投与される。
いくつかの実施形態では、上記方法は、約３００ｍｇのセフポドキシムプロキセチルと、約７５ｍｇ～約１２００ｍｇの式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物、その薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、または薬学的に許容可能な塩および溶媒和物を投与する工程を含み、両方とも８時間毎に投与される。
いくつかの実施形態では、上記方法は、約４００ｍｇのセフポドキシムプロキセチルと、約１００ｍｇ～約１６００ｍｇの式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物、その薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、または薬学的に許容可能な塩および溶媒和物を投与する工程を含み、両方とも８時間毎に投与される。
いくつかの実施形態では、上記方法は、約６００ｍｇのセフポドキシムプロキセチルと、約１５０ｍｇ～約２４００ｍｇの式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物、その薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、または薬学的に許容可能な塩および溶媒和物を投与する工程を含み、両方とも８時間毎に投与される。
いくつかの実施形態では、式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物、その薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、または薬学的に許容可能な塩および溶媒和物は、ならびにセフジトレンピボキシルは、順次投与される。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物、その薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、または薬学的に許容可能な塩および溶媒和物、ならびにセフジトレンピボキシルは、同時に投与される。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物、その薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、または薬学的に許容可能な塩および溶媒和物、ならびにセフジトレンピボキシルは、同じ医薬組成物中で投与される。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物、その薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、または薬学的に許容可能な塩および溶媒和物、ならびにセフジトレンピボキシルは、別の医薬組成物中で投与される。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物、その薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、または薬学的に許容可能な塩および溶媒和物、ならびにセフジトレンピボキシルは、別々の容器中で提供される。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物、その薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、または薬学的に許容可能な塩および溶媒和物、ならびにセフジトレンピボキシルは、単一の容器中で投与される。いくつかの実施形態では、容器は瓶である。
いくつかの実施形態では、上記方法は、約４００ｍｇのセフジトレンピボキシルと、約１００ｍｇ～約１６００ｍｇの式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物、その薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、または薬学的に許容可能な塩および溶媒和物を投与する工程を含み、両方とも２４時間毎に投与される。
いくつかの実施形態では、上記方法は、約６００ｍｇのセフジトレンピボキシルと、約１５０ｍｇ～約２４００ｍｇの式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物、その薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、または薬学的に許容可能な塩および溶媒和物を投与する工程を含み、両方とも２４時間毎に投与される。
いくつかの実施形態では、上記方法は、約８００ｍｇのセフジトレンピボキシルと、約２００ｍｇ～約３２００ｍｇの式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物、その薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、または薬学的に許容可能な塩および溶媒和物を投与する工程を含み、両方とも２４時間毎に投与される。
いくつかの実施形態では、上記方法は、約２００ｍｇのセフジトレンピボキシルと、約５０ｍｇ～約８００ｍｇの式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物、その薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、または薬学的に許容可能な塩および溶媒和物を投与する工程を含み、両方とも１２時間毎に投与される。
いくつかの実施形態では、上記方法は、約３００ｍｇのセフジトレンピボキシルと、約７５ｍｇ～約１２００ｍｇの式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物、その薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、または薬学的に許容可能な塩および溶媒和物を投与する工程を含み、両方とも１２時間毎に投与される。
いくつかの実施形態では、上記方法は、約４００ｍｇのセフジトレンピボキシルと、約１００ｍｇ～約１６００ｍｇの式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物、その薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、または薬学的に許容可能な塩および溶媒和物を投与する工程を含み、両方とも１２時間毎に投与される。
いくつかの実施形態では、上記方法は、約６００ｍｇのセフジトレンピボキシルと、約１５０ｍｇ～約２４００ｍｇの式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物、その薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、または薬学的に許容可能な塩および溶媒和物を投与する工程を含み、両方とも１２時間毎に投与される。
いくつかの実施形態では、上記方法は、約８００ｍｇのセフジトレンピボキシルと、約２００ｍｇ～約３２００ｍｇの式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物、その薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、または薬学的に許容可能な塩および溶媒和物を投与する工程を含み、両方とも１２時間毎に投与される。
いくつかの実施形態では、上記方法は、約２００ｍｇのセフジトレンピボキシルと、約５０ｍｇ～約８００ｍｇの式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物、その薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、または薬学的に許容可能な塩および溶媒和物を投与する工程を含み、両方とも８時間毎に投与される。
いくつかの実施形態では、上記方法は、約３００ｍｇのセフジトレンピボキシルと、約７５ｍｇ～約１２００ｍｇの式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物、その薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、または薬学的に許容可能な塩および溶媒和物を投与する工程を含み、両方とも８時間毎に投与される。
いくつかの実施形態では、上記方法は、約４００ｍｇのセフジトレンピボキシルと、約１００ｍｇ～約１６００ｍｇの式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物、その薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、または薬学的に許容可能な塩および溶媒和物を投与する工程を含み、両方とも８時間毎に投与される。
いくつかの実施形態では、上記方法は、約６００ｍｇのセフジトレンピボキシルと、約１５０ｍｇ～約２４００ｍｇの式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物、その薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、または薬学的に許容可能な塩および溶媒和物を投与する工程を含み、両方とも８時間毎に投与される。
いくつかの実施形態では、（Ｒ）－２－ヒドロキシ－３－プロピオンアミド－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｅ］［１，２］オキサボリニン－８－カルボン酸、または、（Ｒ）－３－（２－ボロノ－２－プロピオンアミドエチル）－２－ヒドロキシ安息香酸、その薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、または薬学的に許容可能な塩および溶媒和物、ならびにセフチブテンは、順次投与される。いくつかの実施形態では、（Ｒ）－２－ヒドロキシ－３－プロピオンアミド－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｅ］［１，２］オキサボリニン－８－カルボン酸、または、（Ｒ）－３－（２－ボロノ－２－プロピオンアミドエチル）－２－ヒドロキシ安息香酸、その薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、または薬学的に許容可能な塩および溶媒和物、ならびにセフチブテンは、同時に投与される。いくつかの実施形態では、（Ｒ）－２－ヒドロキシ－３－プロピオンアミド－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｅ］［１，２］オキサボリニン－８－カルボン酸、または、（Ｒ）－３－（２－ボロノ－２－プロピオンアミドエチル）－２－ヒドロキシ安息香酸、その薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、または薬学的に許容可能な塩および溶媒和物、ならびにセフチブテンは、同じ医薬組成物中で投与される。いくつかの実施形態では、（Ｒ）－２－ヒドロキシ－３－プロピオンアミド－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｅ］［１，２］オキサボリニン－８－カルボン酸、または、（Ｒ）－３－（２－ボロノ－２－プロピオンアミドエチル）－２－ヒドロキシ安息香酸、その薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、または薬学的に許容可能な塩および溶媒和物、ならびにセフチブテンは、別の医薬組成物中で投与される。いくつかの実施形態では、（Ｒ）－２－ヒドロキシ－３－プロピオンアミド－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｅ］［１，２］オキサボリニン－８－カルボン酸、または、（Ｒ）－３－（２－ボロノ－２－プロピオンアミドエチル）－２－ヒドロキシ安息香酸、その薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、または薬学的に許容可能な塩および溶媒和物、ならびにセフチブテンは、別々の容器中で提供される。いくつかの実施形態では、（Ｒ）－２－ヒドロキシ－３－プロピオンアミド－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｅ］［１，２］オキサボリニン－８－カルボン酸、または、（Ｒ）－３－（２－ボロノ－２－プロピオンアミドエチル）－２－ヒドロキシ安息香酸、その薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、または薬学的に許容可能な塩および溶媒和物、ならびにセフチブテンは、単一の容器中で投与される。いくつかの実施形態では、容器は瓶である。
いくつかの実施形態では、上記方法は、約４００ｍｇのセフチブテンと、約１００ｍｇ～約１６００ｍｇの（Ｒ）－２－ヒドロキシ－３－プロピオンアミド－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｅ］［１，２］オキサボリニン－８－カルボン酸、または、（Ｒ）－３－（２－ボロノ－２－プロピオンアミドエチル）－２－ヒドロキシ安息香酸、その薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、または薬学的に許容可能な塩および溶媒和物を投与する工程を含み、両方とも２４時間毎に投与される。
いくつかの実施形態では、上記方法は、約６００ｍｇのセフチブテンと、約１５０ｍｇ～約２４００ｍｇの（Ｒ）－２－ヒドロキシ－３－プロピオンアミド－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｅ］［１，２］オキサボリニン－８－カルボン酸、または、（Ｒ）－３－（２－ボロノ－２－プロピオンアミドエチル）－２－ヒドロキシ安息香酸、その薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、または薬学的に許容可能な塩および溶媒和物を投与する工程を含み、両方とも２４時間毎に投与される。
いくつかの実施形態では、上記方法は、約８００ｍｇのセフチブテンと、約２００ｍｇ～約３２００ｍｇの（Ｒ）－２－ヒドロキシ－３－プロピオンアミド－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｅ］［１，２］オキサボリニン－８－カルボン酸、または、（Ｒ）－３－（２－ボロノ－２－プロピオンアミドエチル）－２－ヒドロキシ安息香酸、その薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、または薬学的に許容可能な塩および溶媒和物を投与する工程を含み、両方とも２４時間毎に投与される。
いくつかの実施形態では、上記方法は、約２００ｍｇのセフチブテンと、約５０ｍｇ～約８００ｍｇの（Ｒ）－２－ヒドロキシ－３－プロピオンアミド－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｅ］［１，２］オキサボリニン－８－カルボン酸、または、（Ｒ）－３－（２－ボロノ－２－プロピオンアミドエチル）－２－ヒドロキシ安息香酸、その薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、または薬学的に許容可能な塩および溶媒和物を投与する工程を含み、両方とも１２時間毎に投与される。
いくつかの実施形態では、上記方法は、約３００ｍｇのセフチブテンと、約７５ｍｇ～約１２００ｍｇの（Ｒ）－２－ヒドロキシ－３－プロピオンアミド－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｅ］［１，２］オキサボリニン－８－カルボン酸、または、（Ｒ）－３－（２－ボロノ－２－プロピオンアミドエチル）－２－ヒドロキシ安息香酸、その薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、または薬学的に許容可能な塩および溶媒和物を投与する工程を含み、両方とも１２時間毎に投与される。
いくつかの実施形態では、上記方法は、約４００ｍｇのセフチブテンと、約１００ｍｇ～約１６００ｍｇの（Ｒ）－２－ヒドロキシ－３－プロピオンアミド－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｅ］［１，２］オキサボリニン－８－カルボン酸、または、（Ｒ）－３－（２－ボロノ－２－プロピオンアミドエチル）－２－ヒドロキシ安息香酸、その薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、または薬学的に許容可能な塩および溶媒和物を投与する工程を含み、両方とも１２時間毎に投与される。
いくつかの実施形態では、上記方法は、約６００ｍｇのセフチブテンと、約１５０ｍｇ～約２４００ｍｇの（Ｒ）－２－ヒドロキシ－３－プロピオンアミド－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｅ］［１，２］オキサボリニン－８－カルボン酸、または、（Ｒ）－３－（２－ボロノ－２－プロピオンアミドエチル）－２－ヒドロキシ安息香酸、その薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、または薬学的に許容可能な塩および溶媒和物を投与する工程を含み、両方とも１２時間毎に投与される。
いくつかの実施形態では、上記方法は、約８００ｍｇのセフチブテンと、約２００ｍｇ～約３２００ｍｇの（Ｒ）－２－ヒドロキシ－３－プロピオンアミド－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｅ］［１，２］オキサボリニン－８－カルボン酸、または、（Ｒ）－３－（２－ボロノ－２－プロピオンアミドエチル）－２－ヒドロキシ安息香酸、その薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、または薬学的に許容可能な塩および溶媒和物を投与する工程を含み、両方とも１２時間毎に投与される。
いくつかの実施形態では、上記方法は、約２００ｍｇのセフチブテンと、約５０ｍｇ～約８００ｍｇの（Ｒ）－２－ヒドロキシ－３－プロピオンアミド－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｅ］［１，２］オキサボリニン－８－カルボン酸、または、（Ｒ）－３－（２－ボロノ－２－プロピオンアミドエチル）－２－ヒドロキシ安息香酸、その薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、または薬学的に許容可能な塩および溶媒和物を投与する工程を含み、両方とも８時間毎に投与される。
いくつかの実施形態では、上記方法は、約３００ｍｇのセフチブテンと、約７５ｍｇ～約１２００ｍｇの（Ｒ）－２－ヒドロキシ－３－プロピオンアミド－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｅ］［１，２］オキサボリニン－８－カルボン酸、または、（Ｒ）－３－（２－ボロノ－２－プロピオンアミドエチル）－２－ヒドロキシ安息香酸、その薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、または薬学的に許容可能な塩および溶媒和物を投与する工程を含み、両方とも８時間毎に投与される。
いくつかの実施形態では、上記方法は、約４００ｍｇのセフチブテンと、約１００ｍｇ～約１６００ｍｇの（Ｒ）－２－ヒドロキシ－３－プロピオンアミド－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｅ］［１，２］オキサボリニン－８－カルボン酸、または、（Ｒ）－３－（２－ボロノ－２－プロピオンアミドエチル）－２－ヒドロキシ安息香酸、その薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、または薬学的に許容可能な塩および溶媒和物を投与する工程を含み、両方とも８時間毎に投与される。
いくつかの実施形態では、上記方法は、約６００ｍｇのセフチブテンと、約１５０ｍｇ～約２４００ｍｇの（Ｒ）－２－ヒドロキシ－３－プロピオンアミド－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｅ］［１，２］オキサボリニン－８－カルボン酸、または、（Ｒ）－３－（２－ボロノ－２－プロピオンアミドエチル）－２－ヒドロキシ安息香酸、その薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、または薬学的に許容可能な塩および溶媒和物を投与する工程を含み、両方とも８時間毎に投与される。
いくつかの実施形態では、（Ｒ）－２－ヒドロキシ－３－プロピオンアミド－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｅ］［１，２］オキサボリニン－８－カルボン酸、または、（Ｒ）－３－（２－ボロノ－２－プロピオンアミドエチル）－２－ヒドロキシ安息香酸、その薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、または薬学的に許容可能な塩および溶媒和物、ならびにセフィキシムは、順次投与される。いくつかの実施形態では、（Ｒ）－２－ヒドロキシ－３－プロピオンアミド－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｅ］［１，２］オキサボリニン－８－カルボン酸、または、（Ｒ）－３－（２－ボロノ－２－プロピオンアミドエチル）－２－ヒドロキシ安息香酸、その薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、または薬学的に許容可能な塩および溶媒和物、ならびにセフィキシムは、同時に投与される。いくつかの実施形態では、（Ｒ）－２－ヒドロキシ－３－プロピオンアミド－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｅ］［１，２］オキサボリニン－８－カルボン酸、または、（Ｒ）－３－（２－ボロノ－２－プロピオンアミドエチル）－２－ヒドロキシ安息香酸、その薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、または薬学的に許容可能な塩および溶媒和物、ならびにセフィキシムは、同じ医薬組成物中で投与される。いくつかの実施形態では、（Ｒ）－２－ヒドロキシ－３－プロピオンアミド－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｅ］［１，２］オキサボリニン－８－カルボン酸、または、（Ｒ）－３－（２－ボロノ－２－プロピオンアミドエチル）－２－ヒドロキシ安息香酸、その薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、または薬学的に許容可能な塩および溶媒和物、ならびにセフィキシムは、別の医薬組成物中で投与される。いくつかの実施形態では、（Ｒ）－２－ヒドロキシ－３－プロピオンアミド－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｅ］［１，２］オキサボリニン－８－カルボン酸、または、（Ｒ）－３－（２－ボロノ－２－プロピオンアミドエチル）－２－ヒドロキシ安息香酸、その薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、または薬学的に許容可能な塩および溶媒和物、ならびにセフィキシムは、別々の容器中で提供される。いくつかの実施形態では、（Ｒ）－２－ヒドロキシ－３－プロピオンアミド－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｅ］［１，２］オキサボリニン－８－カルボン酸、または、（Ｒ）－３－（２－ボロノ－２－プロピオンアミドエチル）－２－ヒドロキシ安息香酸、その薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、または薬学的に許容可能な塩および溶媒和物、ならびにセフィキシムは、単一の容器中で投与される。いくつかの実施形態では、容器は瓶である。
いくつかの実施形態では、上記方法は、約４００ｍｇのセフィキシムと、を投与する工程を含む。
いくつかの実施形態では、上記方法は、約４００ｍｇのセフィキシムと、約１００ｍｇ～約１６００ｍｇの（Ｒ）－２－ヒドロキシ－３－プロピオンアミド－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｅ］［１，２］オキサボリニン－８－カルボン酸、または、（Ｒ）－３－（２－ボロノ－２－プロピオンアミドエチル）－２－ヒドロキシ安息香酸、その薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、または薬学的に許容可能な塩および溶媒和物を投与する工程を含み、両方とも２４時間毎に投与される。
いくつかの実施形態では、上記方法は、約６００ｍｇのセフィキシムと、約１５０ｍｇ～約２４００ｍｇの（Ｒ）－２－ヒドロキシ－３－プロピオンアミド－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｅ］［１，２］オキサボリニン－８－カルボン酸、または、（Ｒ）－３－（２－ボロノ－２－プロピオンアミドエチル）－２－ヒドロキシ安息香酸、その薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、または薬学的に許容可能な塩および溶媒和物を投与する工程を含み、両方とも２４時間毎に投与される。
いくつかの実施形態では、上記方法は、約８００ｍｇのセフィキシムと、約２００ｍｇ～約３２００ｍｇの（Ｒ）－２－ヒドロキシ－３－プロピオンアミド－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｅ］［１，２］オキサボリニン－８－カルボン酸、または、（Ｒ）－３－（２－ボロノ－２－プロピオンアミドエチル）－２－ヒドロキシ安息香酸、その薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、または薬学的に許容可能な塩および溶媒和物を投与する工程を含み、両方とも２４時間毎に投与される。
いくつかの実施形態では、上記方法は、約２００ｍｇのセフィキシムと、約５０ｍｇ～約８００ｍｇの（Ｒ）－２－ヒドロキシ－３－プロピオンアミド－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｅ］［１，２］オキサボリニン－８－カルボン酸、または、（Ｒ）－３－（２－ボロノ－２－プロピオンアミドエチル）－２－ヒドロキシ安息香酸、その薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、または薬学的に許容可能な塩および溶媒和物を投与する工程を含み、両方とも１２時間毎に投与される。
いくつかの実施形態では、上記方法は、約３００ｍｇのセフィキシムと、約７５ｍｇ～約１２００ｍｇの（Ｒ）－２－ヒドロキシ－３－プロピオンアミド－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｅ］［１，２］オキサボリニン－８－カルボン酸、または、（Ｒ）－３－（２－ボロノ－２－プロピオンアミドエチル）－２－ヒドロキシ安息香酸、その薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、または薬学的に許容可能な塩および溶媒和物を投与する工程を含み、両方とも１２時間毎に投与される。
いくつかの実施形態では、上記方法は、約４００ｍｇのセフィキシムと、約１００ｍｇ～約１６００ｍｇの（Ｒ）－２－ヒドロキシ－３－プロピオンアミド－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｅ］［１，２］オキサボリニン－８－カルボン酸、または、（Ｒ）－３－（２－ボロノ－２－プロピオンアミドエチル）－２－ヒドロキシ安息香酸、その薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、または薬学的に許容可能な塩および溶媒和物を投与する工程を含み、両方とも１２時間毎に投与される。
いくつかの実施形態では、上記方法は、約６００ｍｇのセフィキシムと、約１５０ｍｇ～約２４００ｍｇの（Ｒ）－２－ヒドロキシ－３－プロピオンアミド－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｅ］［１，２］オキサボリニン－８－カルボン酸、または、（Ｒ）－３－（２－ボロノ－２－プロピオンアミドエチル）－２－ヒドロキシ安息香酸、その薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、または薬学的に許容可能な塩および溶媒和物を投与する工程を含み、両方とも１２時間毎に投与される。
いくつかの実施形態では、上記方法は、約８００ｍｇのセフィキシムと、約２００ｍｇ～約３２００ｍｇの（Ｒ）－２－ヒドロキシ－３－プロピオンアミド－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｅ］［１，２］オキサボリニン－８－カルボン酸、または、（Ｒ）－３－（２－ボロノ－２－プロピオンアミドエチル）－２－ヒドロキシ安息香酸、その薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、または薬学的に許容可能な塩および溶媒和物を投与する工程を含み、両方とも１２時間毎に投与される。
いくつかの実施形態では、上記方法は、約２００ｍｇのセフィキシムと、約５０ｍｇ～約８００ｍｇの（Ｒ）－２－ヒドロキシ－３－プロピオンアミド－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｅ］［１，２］オキサボリニン－８－カルボン酸、または、（Ｒ）－３－（２－ボロノ－２－プロピオンアミドエチル）－２－ヒドロキシ安息香酸、その薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、または薬学的に許容可能な塩および溶媒和物を投与する工程を含み、両方とも８時間毎に投与される。
いくつかの実施形態では、上記方法は、約３００ｍｇのセフィキシムと、約７５ｍｇ～約１２００ｍｇの（Ｒ）－２－ヒドロキシ－３－プロピオンアミド－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｅ］［１，２］オキサボリニン－８－カルボン酸、または、（Ｒ）－３－（２－ボロノ－２－プロピオンアミドエチル）－２－ヒドロキシ安息香酸、その薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、または薬学的に許容可能な塩および溶媒和物を投与する工程を含み、両方とも８時間毎に投与される。
いくつかの実施形態では、上記方法は、約４００ｍｇのセフィキシムと、約１００ｍｇ～約１６００ｍｇの（Ｒ）－２－ヒドロキシ－３－プロピオンアミド－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｅ］［１，２］オキサボリニン－８－カルボン酸、または、（Ｒ）－３－（２－ボロノ－２－プロピオンアミドエチル）－２－ヒドロキシ安息香酸、その薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、または薬学的に許容可能な塩および溶媒和物を投与する工程を含み、両方とも８時間毎に投与される。
いくつかの実施形態では、上記方法は、約６００ｍｇのセフィキシムと、約１５０ｍｇ～約２４００ｍｇの（Ｒ）－２－ヒドロキシ－３－プロピオンアミド－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｅ］［１，２］オキサボリニン－８－カルボン酸、または、（Ｒ）－３－（２－ボロノ－２－プロピオンアミドエチル）－２－ヒドロキシ安息香酸、その薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、または薬学的に許容可能な塩および溶媒和物を投与する工程を含み、両方とも８時間毎に投与される。
いくつかの実施形態では、（Ｒ）－２－ヒドロキシ－３－プロピオンアミド－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｅ］［１，２］オキサボリニン－８－カルボン酸、または、（Ｒ）－３－（２－ボロノ－２－プロピオンアミドエチル）－２－ヒドロキシ安息香酸、その薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、または薬学的に許容可能な塩および溶媒和物、ならびにセフポドキシムプロキセチルは、順次投与される。いくつかの実施形態では、（Ｒ）－２－ヒドロキシ－３－プロピオンアミド－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｅ］［１，２］オキサボリニン－８－カルボン酸、または、（Ｒ）－３－（２－ボロノ－２－プロピオンアミドエチル）－２－ヒドロキシ安息香酸、その薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、または薬学的に許容可能な塩および溶媒和物、ならびにセフポドキシムプロキセチルは、同時に投与される。いくつかの実施形態では、（Ｒ）－２－ヒドロキシ－３－プロピオンアミド－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｅ］［１，２］オキサボリニン－８－カルボン酸、または、（Ｒ）－３－（２－ボロノ－２－プロピオンアミドエチル）－２－ヒドロキシ安息香酸、その薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、または薬学的に許容可能な塩および溶媒和物、ならびにセフポドキシムプロキセチルは、同じ医薬組成物中で投与される。いくつかの実施形態では、（Ｒ）－２－ヒドロキシ－３－プロピオンアミド－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｅ］［１，２］オキサボリニン－８－カルボン酸、または、（Ｒ）－３－（２－ボロノ－２－プロピオンアミドエチル）－２－ヒドロキシ安息香酸、その薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、または薬学的に許容可能な塩および溶媒和物、ならびにセフポドキシムプロキセチルは、別の医薬組成物中で投与される。いくつかの実施形態では、（Ｒ）－２－ヒドロキシ－３－プロピオンアミド－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｅ］［１，２］オキサボリニン－８－カルボン酸、または、（Ｒ）－３－（２－ボロノ－２－プロピオンアミドエチル）－２－ヒドロキシ安息香酸、その薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、または薬学的に許容可能な塩および溶媒和物、ならびにセフポドキシムプロキセチルは、別々の容器中で提供される。いくつかの実施形態では、（Ｒ）－２－ヒドロキシ－３－プロピオンアミド－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｅ］［１，２］オキサボリニン－８－カルボン酸、または、（Ｒ）－３－（２－ボロノ－２－プロピオンアミドエチル）－２－ヒドロキシ安息香酸、その薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、または薬学的に許容可能な塩および溶媒和物、ならびにセフポドキシムプロキセチルは、単一の容器中で投与される。いくつかの実施形態では、容器は瓶である。
いくつかの実施形態では、上記方法は、約４００ｍｇのセフポドキシムプロキセチルと、約１００ｍｇ～約１６００ｍｇの（Ｒ）－２－ヒドロキシ－３－プロピオンアミド－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｅ］［１，２］オキサボリニン－８－カルボン酸、または、（Ｒ）－３－（２－ボロノ－２－プロピオンアミドエチル）－２－ヒドロキシ安息香酸、その薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、または薬学的に許容可能な塩および溶媒和物を投与する工程を含み、両方とも２４時間毎に投与される。
いくつかの実施形態では、上記方法は、約６００ｍｇのセフポドキシムプロキセチルと、約１５０ｍｇ～約２４００ｍｇの（Ｒ）－２－ヒドロキシ－３－プロピオンアミド－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｅ］［１，２］オキサボリニン－８－カルボン酸、または、（Ｒ）－３－（２－ボロノ－２－プロピオンアミドエチル）－２－ヒドロキシ安息香酸、その薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、または薬学的に許容可能な塩および溶媒和物を投与する工程を含み、両方とも２４時間毎に投与される。
いくつかの実施形態では、上記方法は、約８００ｍｇのセフポドキシムプロキセチルと、約２００ｍｇ～約３２００ｍｇの（Ｒ）－２－ヒドロキシ－３－プロピオンアミド－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｅ］［１，２］オキサボリニン－８－カルボン酸、または、（Ｒ）－３－（２－ボロノ－２－プロピオンアミドエチル）－２－ヒドロキシ安息香酸、その薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、または薬学的に許容可能な塩および溶媒和物を投与する工程を含み、両方とも２４時間毎に投与される。
いくつかの実施形態では、上記方法は、約２００ｍｇのセフポドキシムプロキセチルと、約５０ｍｇ～約８００ｍｇの（Ｒ）－２－ヒドロキシ－３－プロピオンアミド－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｅ］［１，２］オキサボリニン－８－カルボン酸、または、（Ｒ）－３－（２－ボロノ－２－プロピオンアミドエチル）－２－ヒドロキシ安息香酸、その薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、または薬学的に許容可能な塩および溶媒和物を投与する工程を含み、両方とも１２時間毎に投与される。
いくつかの実施形態では、上記方法は、約３００ｍｇのセフポドキシムプロキセチルと、約７５ｍｇ～約１２００ｍｇの（Ｒ）－２－ヒドロキシ－３－プロピオンアミド－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｅ］［１，２］オキサボリニン－８－カルボン酸、または、（Ｒ）－３－（２－ボロノ－２－プロピオンアミドエチル）－２－ヒドロキシ安息香酸、その薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、または薬学的に許容可能な塩および溶媒和物を投与する工程を含み、両方とも１２時間毎に投与される。
いくつかの実施形態では、上記方法は、約４００ｍｇのセフポドキシムプロキセチルと、約１００ｍｇ～約１６００ｍｇの（Ｒ）－２－ヒドロキシ－３－プロピオンアミド－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｅ］［１，２］オキサボリニン－８－カルボン酸、または、（Ｒ）－３－（２－ボロノ－２－プロピオンアミドエチル）－２－ヒドロキシ安息香酸、その薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、または薬学的に許容可能な塩および溶媒和物を投与する工程を含み、両方とも１２時間毎に投与される。
いくつかの実施形態では、上記方法は、約６００ｍｇのセフポドキシムプロキセチルと、約１５０ｍｇ～約２４００ｍｇの（Ｒ）－２－ヒドロキシ－３－プロピオンアミド－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｅ］［１，２］オキサボリニン－８－カルボン酸、または、（Ｒ）－３－（２－ボロノ－２－プロピオンアミドエチル）－２－ヒドロキシ安息香酸、その薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、または薬学的に許容可能な塩および溶媒和物を投与する工程を含み、両方とも１２時間毎に投与される。
いくつかの実施形態では、上記方法は、約８００ｍｇのセフポドキシムプロキセチルと、約２００ｍｇ～約３２００ｍｇの（Ｒ）－２－ヒドロキシ－３－プロピオンアミド－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｅ］［１，２］オキサボリニン－８－カルボン酸、または、（Ｒ）－３－（２－ボロノ－２－プロピオンアミドエチル）－２－ヒドロキシ安息香酸、その薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、または薬学的に許容可能な塩および溶媒和物を投与する工程を含み、両方とも１２時間毎に投与される。
いくつかの実施形態では、上記方法は、約２００ｍｇのセフポドキシムプロキセチルと、約５０ｍｇ～約８００ｍｇの（Ｒ）－２－ヒドロキシ－３－プロピオンアミド－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｅ］［１，２］オキサボリニン－８－カルボン酸、または、（Ｒ）－３－（２－ボロノ－２－プロピオンアミドエチル）－２－ヒドロキシ安息香酸、その薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、または薬学的に許容可能な塩および溶媒和物を投与する工程を含み、両方とも８時間毎に投与される。
いくつかの実施形態では、上記方法は、約３００ｍｇのセフポドキシムプロキセチルと、約７５ｍｇ～約１２００ｍｇの（Ｒ）－２－ヒドロキシ－３－プロピオンアミド－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｅ］［１，２］オキサボリニン－８－カルボン酸、または、（Ｒ）－３－（２－ボロノ－２－プロピオンアミドエチル）－２－ヒドロキシ安息香酸、その薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、または薬学的に許容可能な塩および溶媒和物を投与する工程を含み、両方とも８時間毎に投与される。
いくつかの実施形態では、上記方法は、約４００ｍｇのセフポドキシムプロキセチルと、約１００ｍｇ～約１６００ｍｇの（Ｒ）－２－ヒドロキシ－３－プロピオンアミド－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｅ］［１，２］オキサボリニン－８－カルボン酸、または、（Ｒ）－３－（２－ボロノ－２－プロピオンアミドエチル）－２－ヒドロキシ安息香酸、その薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、または薬学的に許容可能な塩および溶媒和物を投与する工程を含み、両方とも８時間毎に投与される。
いくつかの実施形態では、上記方法は、約６００ｍｇのセフポドキシムプロキセチルと、約１５０ｍｇ～約２４００ｍｇの（Ｒ）－２－ヒドロキシ－３－プロピオンアミド－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｅ］［１，２］オキサボリニン－８－カルボン酸、または、（Ｒ）－３－（２－ボロノ－２－プロピオンアミドエチル）－２－ヒドロキシ安息香酸、その薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、または薬学的に許容可能な塩および溶媒和物を投与する工程を含み、両方とも８時間毎に投与される。
いくつかの実施形態では、（Ｒ）－２－ヒドロキシ－３－プロピオンアミド－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｅ］［１，２］オキサボリニン－８－カルボン酸、または、（Ｒ）－３－（２－ボロノ－２－プロピオンアミドエチル）－２－ヒドロキシ安息香酸、その薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、または薬学的に許容可能な塩および溶媒和物、ならびにセフジトレンピボキシルは、順次投与される。いくつかの実施形態では、（Ｒ）－２－ヒドロキシ－３－プロピオンアミド－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｅ］［１，２］オキサボリニン－８－カルボン酸、または、（Ｒ）－３－（２－ボロノ－２－プロピオンアミドエチル）－２－ヒドロキシ安息香酸、その薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、または薬学的に許容可能な塩および溶媒和物、ならびにセフジトレンピボキシルは、同時に投与される。いくつかの実施形態では、（Ｒ）－２－ヒドロキシ－３－プロピオンアミド－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｅ］［１，２］オキサボリニン－８－カルボン酸、または、（Ｒ）－３－（２－ボロノ－２－プロピオンアミドエチル）－２－ヒドロキシ安息香酸、その薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、または薬学的に許容可能な塩および溶媒和物、ならびにセフジトレンピボキシルは、同じ医薬組成物中で投与される。いくつかの実施形態では、（Ｒ）－２－ヒドロキシ－３－プロピオンアミド－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｅ］［１，２］オキサボリニン－８－カルボン酸、または、（Ｒ）－３－（２－ボロノ－２－プロピオンアミドエチル）－２－ヒドロキシ安息香酸、その薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、または薬学的に許容可能な塩および溶媒和物、ならびにセフジトレンピボキシルは、別の医薬組成物中で投与される。いくつかの実施形態では、（Ｒ）－２－ヒドロキシ－３－プロピオンアミド－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｅ］［１，２］オキサボリニン－８－カルボン酸、または、（Ｒ）－３－（２－ボロノ－２－プロピオンアミドエチル）－２－ヒドロキシ安息香酸、その薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、または薬学的に許容可能な塩および溶媒和物、ならびにセフジトレンピボキシルは、別々の容器中で提供される。いくつかの実施形態では、（Ｒ）－２－ヒドロキシ－３－プロピオンアミド－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｅ］［１，２］オキサボリニン－８－カルボン酸、または、（Ｒ）－３－（２－ボロノ－２－プロピオンアミドエチル）－２－ヒドロキシ安息香酸、その薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、または薬学的に許容可能な塩および溶媒和物、ならびにセフジトレンピボキシルは、単一の容器中で投与される。いくつかの実施形態では、容器は瓶である。
いくつかの実施形態では、上記方法は、約４００ｍｇのセフジトレンピボキシルと、約１００ｍｇ～約１６００ｍｇの（Ｒ）－２－ヒドロキシ－３－プロピオンアミド－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｅ］［１，２］オキサボリニン－８－カルボン酸、または、（Ｒ）－３－（２－ボロノ－２－プロピオンアミドエチル）－２－ヒドロキシ安息香酸、その薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、または薬学的に許容可能な塩および溶媒和物を投与する工程を含み、両方とも２４時間毎に投与される。
いくつかの実施形態では、上記方法は、約６００ｍｇのセフジトレンピボキシルと、約１５０ｍｇ～約２４００ｍｇの（Ｒ）－２－ヒドロキシ－３－プロピオンアミド－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｅ］［１，２］オキサボリニン－８－カルボン酸、または、（Ｒ）－３－（２－ボロノ－２－プロピオンアミドエチル）－２－ヒドロキシ安息香酸、その薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、または薬学的に許容可能な塩および溶媒和物を投与する工程を含み、両方とも２４時間毎に投与される。
いくつかの実施形態では、上記方法は、約８００ｍｇのセフジトレンピボキシルと、約２００ｍｇ～約３２００ｍｇの（Ｒ）－２－ヒドロキシ－３－プロピオンアミド－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｅ］［１，２］オキサボリニン－８－カルボン酸、または、（Ｒ）－３－（２－ボロノ－２－プロピオンアミドエチル）－２－ヒドロキシ安息香酸、その薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、または薬学的に許容可能な塩および溶媒和物を投与する工程を含み、両方とも２４時間毎に投与される。
いくつかの実施形態では、上記方法は、約２００ｍｇのセフジトレンピボキシルと、約５０ｍｇ～約８００ｍｇの（Ｒ）－２－ヒドロキシ－３－プロピオンアミド－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｅ］［１，２］オキサボリニン－８－カルボン酸、または、（Ｒ）－３－（２－ボロノ－２－プロピオンアミドエチル）－２－ヒドロキシ安息香酸、その薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、または薬学的に許容可能な塩および溶媒和物を投与する工程を含み、両方とも１２時間毎に投与される。
いくつかの実施形態では、上記方法は、約３００ｍｇのセフジトレンピボキシルと、約７５ｍｇ～約１２００ｍｇの（Ｒ）－２－ヒドロキシ－３－プロピオンアミド－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｅ］［１，２］オキサボリニン－８－カルボン酸、または、（Ｒ）－３－（２－ボロノ－２－プロピオンアミドエチル）－２－ヒドロキシ安息香酸、その薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、または薬学的に許容可能な塩および溶媒和物を投与する工程を含み、両方とも１２時間毎に投与される。
いくつかの実施形態では、上記方法は、約４００ｍｇのセフジトレンピボキシルと、約１００ｍｇ～約１６００ｍｇの（Ｒ）－２－ヒドロキシ－３－プロピオンアミド－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｅ］［１，２］オキサボリニン－８－カルボン酸、または、（Ｒ）－３－（２－ボロノ－２－プロピオンアミドエチル）－２－ヒドロキシ安息香酸、その薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、または薬学的に許容可能な塩および溶媒和物を投与する工程を含み、両方とも１２時間毎に投与される。
いくつかの実施形態では、上記方法は、約６００ｍｇのセフジトレンピボキシルと、約１５０ｍｇ～約２４００ｍｇの（Ｒ）－２－ヒドロキシ－３－プロピオンアミド－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｅ］［１，２］オキサボリニン－８－カルボン酸、または、（Ｒ）－３－（２－ボロノ－２－プロピオンアミドエチル）－２－ヒドロキシ安息香酸、その薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、または薬学的に許容可能な塩および溶媒和物を投与する工程を含み、両方とも１２時間毎に投与される。
いくつかの実施形態では、上記方法は、約８００ｍｇのセフジトレンピボキシルと、約２００ｍｇ～約３２００ｍｇの（Ｒ）－２－ヒドロキシ－３－プロピオンアミド－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｅ］［１，２］オキサボリニン－８－カルボン酸、または、（Ｒ）－３－（２－ボロノ－２－プロピオンアミドエチル）－２－ヒドロキシ安息香酸、その薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、または薬学的に許容可能な塩および溶媒和物を投与する工程を含み、両方とも１２時間毎に投与される。
いくつかの実施形態では、上記方法は、約２００ｍｇのセフジトレンピボキシルと、約５０ｍｇ～約８００ｍｇの（Ｒ）－２－ヒドロキシ－３－プロピオンアミド－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｅ］［１，２］オキサボリニン－８－カルボン酸、または、（Ｒ）－３－（２－ボロノ－２－プロピオンアミドエチル）－２－ヒドロキシ安息香酸、その薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、または薬学的に許容可能な塩および溶媒和物を投与する工程を含み、両方とも８時間毎に投与される。
いくつかの実施形態では、上記方法は、約４００ｍｇのセフジトレンピボキシルと、約１００ｍｇ～約１６００ｍｇの（Ｒ）－２－ヒドロキシ－３－プロピオンアミド－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｅ］［１，２］オキサボリニン－８－カルボン酸、または、（Ｒ）－３－（２－ボロノ－２－プロピオンアミドエチル）－２－ヒドロキシ安息香酸、その薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、または薬学的に許容可能な塩および溶媒和物を投与する工程を含み、両方とも８時間毎に投与される。
いくつかの実施形態では、上記方法は、約６００ｍｇのセフジトレンピボキシルと、約１５０ｍｇ～約２４００ｍｇの（Ｒ）－２－ヒドロキシ－３－プロピオンアミド－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｅ］［１，２］オキサボリニン－８－カルボン酸、または、（Ｒ）－３－（２－ボロノ－２－プロピオンアミドエチル）－２－ヒドロキシ安息香酸、その薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、または薬学的に許容可能な塩および溶媒和物を投与する工程を含み、両方とも８時間毎に投与される。
特定の定義
他に定義されない限り、本明細書で用いる全ての技術的および科学的用語は、当業者によって一般に理解されるものと同じ意味を持つ。本明細書に記載されるものに類似または同等である任意の方法は本明細書に記載される実施形態の実施または試験において使用され得るが、特定の好ましい方法、装置、および材料がここに記載される。
本明細書および添付の請求項において使用されるように、単数形「ａ」、「ａｎ」、および「ｔｈｅ」は、文脈が明確に他に指定していない限り、複数の言及を含む。ゆえに、例えば、「賦形剤」に対する言及は、当業者などに知られている１つ以上の賦形剤およびその同等物に対する言及である。
「約」との用語は、ある値が、その値を決定するために利用されているデバイスまたは方法に関する標準レベルの誤差のを含むことを示すために使用される。
「または」との用語の使用は、代替物のみを指すように明確に意図されない限り、あるいは、その代替物が相互に排他的でない限り、「および／または」を意味するように使用されるが、本開示は、代替物のみ、および、「および／または」を指す定義を支持する。
「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｅ）」、「有する（ｈａｖｅ）」、および「含む（ｉｎｃｌｕｄｅ）」との用語は、無制限の連結動詞である。「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｅｓ）」、「含むこと（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」、「有する（ｈａｓ）」、「有すること（ｈａｖｉｎｇ）」、「含む（ｉｎｃｌｕｄｅｓ）」、または「含むこと（ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ）」などのこれらの動詞の１以上の形態または時制も、無制限である。例えば、１以上の工程を「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｅｓ）」、「有する（ｈａｓ）」、または「含む（ｉｎｃｌｕｄｅｓ）」方法は、それら１以上の工程のみを持つことに限定されず、他の列挙していない工程も包含する。
「随意の」または「随意に」とは、後に記載される構造、事象、または状況が生じることもあれば、生じないこともあること、およびその記載が、事象が生じる例と生じない例とを含むことを意味するように解釈され得る。
本明細書で使用されるように、「治療薬」との用語は、患者の望ましくない疾病または疾患を処置、根絶、回復、予防、または改善するために利用される薬剤を意味する。
治療薬と併用して使用されるときの「投与すること（Ａｄｍｉｎｉｓｔｅｒｉｎｇ）」は、治療薬を直接、標的組織中または標的組織上など全身または局所的に投与すること、あるいは治療薬が、標的とされる組織に肯定的に影響するように、患者に治療薬を投与することを意味する。医薬組成物を「投与すること」は、注射、局所投与、および経口投与または他の方法によって、単独でまたは他の既知の技術と組み合わせて達成され得る。
本明細書に使用されるような「動物」との用語は、限定されないが、ヒト、および野生動物、家庭内動物、および家畜などのヒト以外の脊椎動物を含む。本明細書で使用されるように、「患者」、「被験体」、および「個体」との用語は、本明細書に記載されるような特定の疾病が生じる可能性がある生物を含むように意図されている。例としては、ヒト、サル、ウシ、ヒツジ、ヤギ、イヌ、ネコ、マウス、ラット、およびそのトランスジェニック種が挙げられる。好ましい実施形態では、患者は霊長類である。特定の実施形態では、霊長類または被験体はヒトである。特定の例において、ヒトは大人である。特定の例において、ヒトは子供である。さらなる例において、ヒトは１２歳以下である。特定の例において、ヒトは老人である。他の例において、ヒトは６０歳以上である。被験体の他の例としては、マウス、ラット、イヌ、ネコ、ヤギ、ヒツジ、ブタ、およびウシなどの実験動物が挙げられる。
「薬学的に許容可能な」によって、担体、希釈剤、または賦形剤は、組成物の他の成分と適合性がなければならず、かつ、そのレシピエントに有害であってはならないことを意味する。
「医薬組成物」との用語は、少なくとも１つの活性成分を含む組成物を意味し、それによって、組成物は、哺乳動物（例えば、限定されないが、ヒト）における指定された効果的な結果のための調査に適用可能である。当業者は、活性成分が職人の必要性に基づいた所望の効果的な結果を有しているか否かを決定するのに適切な技術を理解し認識するであろう。
本明細書で使用されるような、「治療上有効な量」または「有効な量」は、研究者、獣医、医師、または他の臨床医によって求められている、組織、系、動物、個体、またはヒトにおける生物学的反応または医学的反応を引き出す、活性化合物または医薬品の量を指し、これは、以下の１つ以上を含む：（１）疾患を予防すること、例えば、疾患、疾病または障害の傾向はあり得るが、疾患の病状または総体的症状をまだ経験していないまたは示していない個体において、疾患、疾病または障害を予防すること、（２）疾患を阻害すること、例えば、疾患、疾病、または障害の病状または総体的症状を経験しているまたは示している個体において、疾患、疾病、または障害を阻害すること（すなわち、病状および／または総体的症状のさらなる進行を止めること）、および（３）疾患を回復すること、例えば、疾患、疾病、または障害の病状または総体的症状を経験しているまたは示している個体において、疾患、疾病、または障害を回復すること（すなわち、病状および／または総体的症状を覆すこと）。
本明細書で提供されるような「処置する（ｔｒｅａｔ）」、「処置された（ｔｒｅａｔｅｄ）」、「処置（ｔｒｅａｔｍｅｎｔ）」、あるいは「処置すること（ｔｒｅａｔｉｎｇ）」との用語は、実施形態によっては治療的処置、または他の実施形態では予防的または防止的手段を両方とも指す。ここで、目的は、望ましくない生理学的な疾病、障害、または疾患を予防または低下（減少）させるか、あるいは有益なまたは望ましい臨床結果を得ることである。本明細書に記載される目的のために、有益な、または望ましい臨床結果としては、限定されないが、症状の緩和；疾病、障害、または疾患の程度の減少；疾病、障害、または疾患の状態の安定化（つまり、悪化しないこと）；疾病、障害、または疾患の発症を遅らせること、あるいは進行を遅らせること；疾病、障害、または疾患状態の改善；および、検出可能であれ検出不可能であれ、緩解（部分的でも全体でも）、あるいは、疾病、障害、または疾患の亢進であれ改善を含む。処置は過剰なレベルの副作用のない臨床的に有意な反応を誘発することを含む。処置はさらに、処置を受けない場合の予想される生存時間と比較して、生存時間を延ばすことを含む。処置の予防的な利点は、疾病の予防、疾病の進行を遅らせること、疾病の安定化、または疾病の発生率の低下を含む。本明細書で使用されるように、「処置する（ｔｒｅａｔ）」、「処置された（ｔｒｅａｔｅｄ）」、「処置（ｔｒｅａｔｍｅｎｔ）」、または「処置すること（ｔｒｅａｔｉｎｇ）」は、実施形態によっては、予防を含む。本明細書で使用されるように、「処置する（ｔｒｅａｔ）」、「処置された（ｔｒｅａｔｅｄ）」、「処置（ｔｒｅａｔｍｅｎｔ）」、または「処置すること（ｔｒｅａｔｉｎｇ）」は、実施形態によっては、予防を含まない。
本明細書では、「エマルジョン」との用語は、水と、疎水性（親油性）有機成分を含む有機成分とからなるコロイド分散液を指す。一般的に、従来のエマルジョンは、水に分散した油滴（約２００ｎｍを超える）で構成されており、その結果、安定していない乳白色の液体となる。
本明細書で使用される「マイクロエマルジョン」との用語は、水と、疎水性（親油性）有機成分を含む有機成分とからなる分散液を指し、有機成分から形成される液滴または粒子は、約２００ｎｍ未満の平均最大寸法を有する。
「アルキル」は、１－約１０の炭素原子、１－６の炭素原子、または１～４の炭素原子を有する、置換された直鎖または分枝鎖の飽和炭化水素モノラジカルを指す。例としては、限定されないが、メチル、エチル、ｎ－プロピル、イソプロピル、２－メチル－１－プロピル、２－メチル－２－プロピル、２－メチル－１－ブチル、３－メチル－１－ブチル、２－メチル－３－ブチル、２，２－ジメチル－１－プロピル、２－メチル－１－ペンチル、３－メチル－１－ペンチル、４－メチル－１－ペンチル、２－メチル－２－ペンチル、３－メチル－２－ペンチル、４－メチル－２－ペンチル、２，２－ジメチル－１－ブチル、３，３－ジメチル－１－ブチル、２－エチル－１－ブチル、ｎ－ブチル、イソブチル、ｓｅｃ－ブチル、ｔ－ブチル、ｎ－ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ｔｅｒｔ－アミルおよびヘキシル、ならびに、ヘプチル、オクチルなどのより長いアルキル基が挙げられる。本明細書に現われる場合は常に、「Ｃ１－Ｃ６アルキル」などの数値範囲は、アルキル基が、１つの炭素原子、２つの炭素原子、３つの炭素原子、４つの炭素原子、５つの炭素原子、または６つの炭素原子からなることを意味するが、本定義は、数値範囲が明示されない場合の「アルキル」という用語の出現も包含している。いくつかの実施形態において、アルキルは、Ｃ１－Ｃ１０アルキル、Ｃ１－Ｃ９アルキル、Ｃ１－Ｃ８アルキル、Ｃ１－Ｃ７アルキル、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ５アルキル、Ｃ１－Ｃ４アルキル、Ｃ１－Ｃ３アルキル、Ｃ１－Ｃ２アルキル、またはＣ１アルキルである。
「ヘテロシクロアルキル」とは、２～２３の炭素原子と、ホウ素、窒素、酸素、リン酸、および硫黄からからなる群から選択された１～８のヘテロ原子とを含む、安定した３～２４員の部分的または完全に飽和した環ラジカルを指す。いくつかの実施形態では、ヘテロシクロアルキルは、ホウ素と酸素から選択された１～４のヘテロ原子を含む。本明細書で別段の定めのない限り、ヘテロシクロアルキルラジカルは、単環式、二環式、三環式、または四環式の環系であってもよく、これは縮合した（アリール、またはヘテロアリール環で縮合される場合、ヘテロシクロアルキルは非芳香族環原子によって結合する）環系または架橋した環系を含むことがあり、および、ヘテロシクロアルキルラジカル中の窒素、炭素、または硫黄の原子は随意に酸化されてもよく、窒素原子は随意に四級化されてもよい。代表的なヘテロシクロアルキルは、限定されないが、２～１５の炭素原子（Ｃ２－Ｃ１５ヘテロシクロアルキル、２～１０の炭素原子（Ｃ２－Ｃ１０ヘテロシクロアルキル）、２～８の炭素原子（Ｃ２－Ｃ８ヘテロシクロアルキル）、２～６の炭素原子（Ｃ２－Ｃ６ヘテロシクロアルキル）、２～５の炭素原子（Ｃ２－Ｃ５ヘテロシクロアルキル）、または２～４の炭素原子（Ｃ２－Ｃ４ヘテロシクロアルキル）を有するヘテロシクロアルキルを含む。いくつかの実施形態において、ヘテロシクロアルキルは３～６員のヘテロシクロアルキルである。いくつかの実施形態において、ヘテロシクロアルキルは５～６員のヘテロシクロアルキルである。いくつかの実施形態において、ヘテロシクロアルキルは４～８員のヘテロシクロアルキルである。こうしたヘテロシクリルアルキルの例としては、限定されないが、アジリジニル、アゼチジニル、ジオキソラニル、チエニル［１，３］ジチアニル、デカヒドロイソキノリル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、イソチアゾリジニル、イソキサゾリジニル、モルホリニル、オクタヒドロインドリル、オクタヒドロイソインドリル、２－オキソピペラジニル、２－オキソピペリジニル、２－オキソピロリジニル、オキサゾリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、４－ピペリドニル、ピロリジニル、ピラゾリジニル、キヌクリジニル、チアゾリジニル、テトラヒドロフリル、トリチアニル、テトラヒドロピラニル、チオモルホリニル、チアモルホリニル、１－オキソ－チオモルホリニル、１，１－ジオキソ－チオモルホリニル、１，３－ジヒドロイソベンゾフラン－１－イル、３－オキソ－１，３－ジヒドロイソベンゾフラン－１－イル、メチル－２－オキソ－１，３－ジオキソール－４－イル、および、２－オキソ－１，３－ジオキソール－４－イルが挙げられる。いくつかの実施形態では、ヘテロシクロアルキルは、１，３，２－ジオキサボロラン、１，３，２－ジオキサボリナン、または１，３，２－ジオキサボロカン（ｄｉｏｘａｂｏｒｏｃａｎｅ）である。
実施例１．β－ラクタマーゼ酵素アッセイのための実験方法。
パート１．β－ラクタマーゼの単離
個々のβ－ラクタマーゼ（ＳＨＶ－５、ＫＰＣ－２、ｐ９９ＡｍｐＣ、ＣＴＸ－Ｍ－１５、ＣＭＹ－２、ＩＭＰ－１、ＮＤＭ－１、ＶＩＭ－２、ＯＸＡ－１、ＯＸＡ ４８；天然のタグなしタンパク質として発現される）のための発現プラスミドを持つ大腸菌ＢＬ２１（ＤＥ３）細菌細胞を、１００μｇ／ｍＬのカナマイシン選択と１ｘ５０５２（０．５％グリセロール、０．０５％グルコース、および０．２％α－ラクトース）で補充した１ＬのＳｕｐｅｒｂｒｏｔｈ（Ｔｅｋｎｏｖａ Ｉｎｃ． Ｈｏｌｌｉｓｔｅｒ， ＣＡ）中で、３５℃で１８－２０時間培養した。細胞を遠心分離（４，０００ｘｇ、４℃、２０分）により回収し、５０ｍｌの１０ｍＭ ＨＥＰＥＳ ｐＨ７．５（最初の量の１／２０）中で再懸濁した。細胞を氷の上で、４５Ｗで超音波処理（４５秒の５パルス）によって溶解した。溶解物を４℃で４０分間、１０，０００ｘｇでの遠心分離によって清澄化した。サンプルを、５０ｍＭの酢酸ナトリウム ｐＨ５．０中で５倍に希釈し、４℃で一晩貯蔵し、その後、それらを３０分間１０，０００ｘｇで遠心分離することで清澄化し、０．４５μｍのフィルタを介して濾過した。サンプルを、５０ｍＭの酢酸ナトリウム ｐＨ５．０であらかじめ平衡化した、５ｍｌのＣａｐｔｏ Ｓセファロース陽イオン交換カラム（ＧＥ Ｈｅａｌｔｈｃａｒｅ）上に載せた。カラムを、５カラム量の５０ｍＭ酢酸ナトリウム ｐＨ５．０で洗浄して、それにより結合していないタンパク質を洗い流し、ＮａＣｌ（０から５００ｍＭ）の直線勾配を使用してカラムからタンパク質（１６ＣＶを超える）を溶出した。Ｃｅｎｔａ（Ｃａｌｂｉｏｃｈｅｍ、Ｇｉｂｂｓｔｏｗｎ、ＮＪ）またはニトロセフィン（ＥＭＤ Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ ｃｈｅｍｉｃａｌｓ、Ｄａｒｍｓｔａｄｔ、Ｇｅｒｍａｎｙ）を、単離した画分における活性に関するレポーターβ－ラクタマーゼ基質として使用して、画分をβ－ラクタマーゼ活性についてアッセイした。活性画分をプールし、濃縮し、および、５０ｍＭ Ｈｅｐｅｓ ｐＨ７．５、１５０ｍＭ ＮａＣｌであらかじめ平衡化されたＳｕｐｅｒｄｅｘ７５ 分取グレード・ゲル濾過カラム（ＧＥ Ｈｅａｌｔｈｃａｒｅ、Ｐｉｓｃａｔａｗａｙ、ＮＪ）上でのゲル濾過クロマトグラフィーによって、さらに精製した。活性画分をプールし、濃縮し、ＢＣＡタンパク定量（ＴｈｅｒｍｏＳｃｉｅｎｔｉｆｉｃ、Ｒｏｃｋｆｏｒｄ、ＩＬ）で定量化し、ＰＢＳに溶かし、使用するまで２０％のグリセロール中に－８０℃で冷凍した。
ヴィム－２メタロβ－ラクタマーゼに関して、手順は、以下の例外、第１に、タンパク質が５０ｍＭの酢酸ナトリウムでｐＨ５となるようにｐＨ調整されなかったこと、第２に、クロマトグラフィー工程が、５０ｍＭ Ｈｅｐｅｓ ｐＨ７．５であらかじめ平衡化された５ｍｌのＱセファロース陰イオン交換カラムに変更されこと、タンパク質の溶出がＮａＣｌ（０－６００ｍＭ）の直線勾配によって達成されたことを除けば、同一であった。最終的に、ＶＩＭ－２の精製は、許容可能な純度（＞９０％）を達成するために、Ｑセファロース陰イオン交換カラム上で２回目の実行（３番目の工程）を必要とした。
パート２．多様なβ－ラクタマーゼの阻害。
β－ラクタマーゼ酵素の阻害のレベルを決定するために、化合物２をｐＨ７．４のＰＢＳ中で希釈して、それにより、９６ウェルマイクロタイタープレートにおいて１００～０．００００５μＭの範囲の濃度を得た。希釈された酵素ストックの等体積を添加して、プレートを３７℃で１５分間インキュベートした。ニトロセフィンは、ｐ９９ ＡｍｐＣ、ＣＭＹ－２、ＩＭＰ－１、ＶＩＭ－２、およびＯＸＡ－１ならびにオキサ－４８のための基質として使用され、１００μＭの最終濃度で各ウェルに分注された。ＧＥＮ５ ソフトウェアパッケージ（ＢｉｏｔｅｋＩｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ、Ｗｉｎｏｏｓｋｉ ＶＴ）を用いる、Ｂｉｏｔｅｋ Ｐｏｗｅｒｗａｖｅ ＸＳ２マイクロプレート分光光度計を使用して、４８６ｎｍの吸光度を、すぐに１０分間モニタリングした。アナログ様式では、イミペネムをＫｐｃ－２のための基質として使用し、セフォタキシムをＣＴＸ－Ｍ－１５とＳＨＶ－５のために使用し、その一方で、β－ラクタム環の加水分解後の吸光度の変化を、ＵＶ透過性の９６－ウェルマイクロタイターアッセイプレートにおいて、それぞれ３００ｎｍと２６０ｎｍでモニタリングした。加水分解の最高速度を対照ウェル（阻害剤なし）のものと比較して、酵素阻害のパーセンテージを阻害剤の各濃度について計算した。基質の加水分解の初期速度を５０％まで減少させるために必要とされる阻害剤の濃度（ＩＣ５０）を、ＧｒａＦｉｔ バージョン７ キネティックス・ソフトウェア・パッケージ（Ｅｒｉｔｈａｃｕｓ Ｓｏｆｔｗａｒｅ、Ｓｕｒｒｅｙ、ＵＫ）を使用して、４８６ｎｍでのβ－ラクタマーゼの残存活性として計算した。
上に記載された方法を用いて、化合物２を、４つすべてのアンブラー分類（Ａｍｂｌｅｒ ｃｌａｓｓｉｆｉｃａｔｉｏｎｓ）（ＡからＤ）によって、β－ラクタマーゼ酵素を阻害する能力について評価した。これらのアッセイの結果を、異なるサブタイプの代表的な酵素について表１にまとめた（ＳＨＶ－５はアンブラークラスＡ 広域スペクトルβ－ラクタマーゼ、ＫＰＣ－２はクラスＡ カルバペネマーゼ、ＡｍｐＣは染色体クラスＣ、ＯＸＡ－１およびＯＸＡ－４８はクラスＤ オキサシリナーゼ］（ｏｘａｃｉｌｌｉｎａｓｅ）を表し、ならびに、ＶＩＭ－２、ＮＤＭ－１、およびＩＭＰ－１はカルバペネマーゼ活性も有するクラスＢ亜鉛依存性メタロ－β－ラクタマーゼを表す）。
化合物２によるβ－ラクタム加水分解の可逆的阻害に関する定常状態の速度論的パラメータを、酵素のサブセットを用いて決定した（表２）。阻害の開始、すなわち共有結合の形成速度（ｋ２／Ｋｉ）は、化合物２の濃度が上昇する中で、それぞれの酵素によるβ－ラクタム加水分解の進行をモニタリングすることで決定された。アッセイ（最終容量２００μｌ）は、９６ウェルマイクロタイタープレートを用いてＰＢＳ中で３回行った。ｐ９９ ＡｍｐＣおよびＣＴＸ－Ｍ－１５の基質としてセファロチンを使用し（ｐ９９ ＡｍｐＣでは５０μＭ、ＣＴＸ－Ｍ－１５では７５μＭ）、酵素の添加により反応を開始した（０．２ｎＭ ｐ９９ ＡｍｐＣ、３ｎＭ ＣＴＸ－Ｍ－１５）。ＢｉｏＴｅｋ Ｐｏｗｅｒｗａｖｅ ＸＳ２マイクロプレートリーダーを用いて、λ２６０ｎｍでの吸光度の減少を連続的に記録した。試験した化合物２の濃度は、２０μＭ、１０μＭ、５μＭ、２．５μＭ、１．２５μＭ、０．６２５μＭ、０．３１３μＭ、０．１５６μＭ、０．０７８１μＭ、０．０３９１μＭ、０．０１９５μＭ、および０μＭであった。ＳＨＶ－５反応は、セフォタキシム（１００μＭ）を基質として使用して、４０ｎＭの酵素で開始された。化合物２の濃度は上記の通りであり、λ２６０ｎｍでの吸光度の減少を測定することで反応の進行を連続的にモニタリングした。ＫＰＣ－２では、基質としてイミペネム（７５μＭ）を用い、３ｎＭの酵素で反応を開始した。反応の進行は、λ３００ｎｍでの吸光度の減少を連続的に測定することでモニタリングされた。試験した化合物２の濃度は、１０μＭ、５μＭ、２．５μＭ、１．２５μＭ、０．６２５μＭ、０．３１３μＭ、０．１５６μＭ、０．０７８１μＭ、０．０３９１μＭ、０．０１９５μＭ、０．００９８μＭ、および０μＭであった。反応進行の時間的経過は、Ｐｒｉｓｍ ７．０４ （ＧｒａｐｈＰａｄ Ｓｏｆｔｗａｒｅ， ＬａＪｏｌｌａ， ＵＳＡ）を使用して、以下の方程式に当てはめることで、Ｋｏｂｓを得た：
Figure 2022511732000071
上記の方程式では、Ａｉは観察された吸光度であり、Ａ０は初期吸光度、ｖ０は初期速度であり、ｖｓは定常状態速度であり、および、ｔは時間である。ｋ２／Ｋｉはその後、以下の方程式を使用して導き出され、ここで、［Ｉ］は化合物２の濃度であり、［Ｓ］は基質濃度であり、およびｋｍは基質のミカエリス定数である：
Figure 2022511732000072
化合物２と様々なβ－ラクタマーゼとのオフレートは、三通り行ったジャンプ希釈実験によって決定された。酵素と阻害剤を室温で１０分間インキュベートした。その後、酵素：阻害剤複合体を反応緩衝液（５０ｍＭ Ｈｅｐｅｓ， ｐＨ ７．０， ０．１ ｍｇ／ｍｌ ＢＳＡ）で８００倍に希釈し、希釈した反応物２０μＬを９６ウェルマイクロタイタープレート中の１１０μＭニトロセフィン１８０μｌにすぐに添加し、ＢｉｏＴｅｋ Ｐｏｗｅｒｗａｖｅ ＸＳ２マイクロプレートリーダーでλ４８６ｎｍの吸光度を連続的に測定した。得られた進行曲線を単一の指数関数に当てはめ，そこからｋｏｆｆを算出した。半減期は、以下を使用して決定された：
Figure 2022511732000073
Ｋｉを決定するために、阻害剤の濃度対反転初期速度（ｉｎｖｅｒｓｅ ｔｈｅ ｉｎｉｔｉａｌ ｖｅｌｏｃｉｔｙ）のプロットを一次方程式に当てはめ、観察されたＫｉを以下によって基質濃度と親和性について補正した：
Figure 2022511732000074
Figure 2022511732000075
Figure 2022511732000076
実施例２：β－ラクタマーゼ阻害によるβ－ラクタム系抗生物質の増強を実証するインビトロの抗菌性アッセイ。
腸内細菌を発現するβ－ラクタマーゼ（Ｅｎｔｅｒｏｂａｃｔｅｒｉａｃｅａｅ）に対する様々な経口セファロスポリンの抗菌活性を増強する試験化合物の能力を調べるために、古典的な細胞ベースの微量液体希釈ＭＩＣアッセイを用いた。セファロスポリンのＭＩＣが上昇した４０の大腸菌と肺炎桿菌のパネルを用いた。これらの単離株は分子的に特徴づけられており、さまざまなアンブラークラスＡ、広域スペクトルβ－ラクタマーゼ（ＥＳＢＬ）を産生することが知られていた。アッセイを、陽イオンを調整したミューラーヒントンブロス（ＣＡＭＨＢ、ＢＤ＃２１２３２２、ＢＤ Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃ Ｓｙｓｔｅｍｓ、Ｓｐａｒｋｓ、ＭＤ）において行った。細菌株をＣＡＭＢＨブロスにおいて３－５時間増殖させた。セフチブテン（＃ＳＭＬ００３７－５０ＭＧ， Ｓｉｇｍａ， Ｓｔ Ｌｏｕｉｓ， ＭＯ）、セフィキシム（＃１０９７６５８， ＵＳＰ，Ｒｏｃｋｖｉｌｌｅ，ＭＤ）、セフジニル（＃Ｃ７１１８－１Ｇ， Ｓｉｇｍａ，Ｓｔ Ｌｏｕｉｓ，ＭＯ）、セファレキシン（＃１５０８５， ＭＰ Ｂｉｏｍｅｄｉｃａｌｓ，Ｓｏｌｏｎ， ＯＨ）、セフポドキシム （＃１０９８０２７，Ｒｏｃｋｖｉｌｌｅ， ＭＤ）を単独でマイクロタイタープレートにＣＡＭＨＢで２倍に連続希釈して添加するか、β－ラクタマーゼ阻害剤（ＢＬＩ）と組み合わせて一定濃度で添加した。化合物２は１μｇ／ｍＬ、２μｇ／ｍＬ、および４μｇ／ｍＬの一定濃度で各試験用セファロスポリンに添加され、クラブラン酸は４μｇ／ｍＬで添加された。試験物質を添加した後、ＣＬＳＩの微量液体希釈法に従ってプレートは接種され得る。接種後、プレートを３７°Ｃで１６～２０時間培養し、試験化合物の最小発育阻止濃度（ＭＩＣ）を視覚的に判定する。抗生物質単独からのＭＩＣデータとＢＬＩ－セファロスポリン併用療法のＭＩＣデータとの比較は、増強効果の尺度として機能する。
表３は、単独で、および、表記された一定濃度で化合物２またはクラブラン酸と組み合わせた、腸内細菌の４０のＥＳＢＬ産生株のセットに対する滴定セフチブテンのＭＩＣデータを表記したものである。表４は、この菌株のセットのβ－ラクタマーゼ含有量を提供する。
Figure 2022511732000077
Figure 2022511732000078
表５は、ＥＳＢＬ腸内細菌のこのパネル中の化合物２またはクラブラン酸と組み合わせたセフジニルのＭＩＣデータを表記する。
Figure 2022511732000079
表６は、ＥＳＢＬ腸内細菌のこのパネル中の化合物２またはクラブラン酸と組み合わせたセファレキシンのＭＩＣデータを表記する。
Figure 2022511732000080
表７は、ＥＳＢＬ腸内細菌のこのパネル中の化合物２またはクラブラン酸と組み合わせたセフィキシムのＭＩＣデータを表記する。
Figure 2022511732000081
まとめのＭＩＣデータ（ＭＩＣ５０：パネル内の菌株の５０％の発育を阻害する濃度、ＭＩＣ９０：菌株の９０％の発育を阻害する濃度）を表８に示す。このデータは、化合物２がセフチブテンとの併用により、ＥＳＢＬ産生腸内細菌の範囲で優れた抗菌活性をもたらすことを示している。
Figure 2022511732000082
実施例３．マウス敗血症感染モデルにおけるインビボの有効性。
化合物１のインビボ有効性試験は、（Ｅｎｄｉｍｉａｎｉ， Ａ．，ｅｔ ａｌ．，Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂ． Ａｇｅｎｔｓ Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒ． ２０１１， ５５（１）， ｐｐ ８２－８５に記載される手順と同様に）ＫＰＣ－２を発現する肺炎桿菌（ＵＮＴ－０２３）を用いて、敗血症の致死性マウスモデルで実施された（Ｄｒ． Ｗ． Ｗｅｉｓｓ， Ｕ． Ｎｏｒｔｈ Ｔｅｘａｓ Ｈｅａｌｔｈ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ Ｃｅｎｔｅｒ）。菌株の接種量は、腹腔内接種後５日に１００％の死亡率をもたらすように滴定された。接種後１時間でマウスに化合物を投与した。投与群（１群５匹）を、セフチブテン単独を８～１２８ ｍｇ／ｋｇで経口胃管栄養にて投与した場合と、セフチブテンと化合物１を１：１の割合で経口胃管栄養にて与えた場合（２～３２ ｍｇ／ｋｇ）を比較した。表９は、この致死性敗血症モデルにおいて、化合物１がセフチブテンの顕著なレスキュー（ｒｅｓｃｕｅ）を実証しており、５０％有効用量（ＥＣ５０）値が示されている。この結果は、セフチブテンと組み合わせて経口送達される化合物１は、クラスＡのβ－ラクタマーゼ産生腸内細菌に対して有効であることを確認するものである。
Figure 2022511732000083
実施例４：マウス尿管感染症モデルにおけるインビボの有効性。
化合物２を用いるインビボ有効性試験は、ＴＥＭ－１およびＣＴＸ－Ｍ－１５β－ラクタマーゼを発現する大腸菌株（ＵＮＴ－２０４－１）を用いて、腎盂腎炎のマウスモデルで実施された（Ｗｅｉｓｓ， Ｗ．Ｊ．，ｅｔ ａｌ． Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂ． Ａｇｅｎｔｓ Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒ． ２０１８， ６２（１）， ｅ０１４３９－１７に記載される手順に従って実施された）（Ｄｒ． Ｗ． Ｗｅｉｓｓ， Ｕ． Ｎｏｒｔｈ Ｔｅｘａｓ Ｈｅａｌｔｈ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ Ｃｅｎｔｅｒ）。上行性ＵＴＩモデルを確立するために、雌のＣ３Ｈ／ＨｅＪマウスを５％グルコース水に６日間置き、その後、各細菌単離株の約９ｌｏｇ１０ ＣＦＵに経尿道的に感染させ、腎臓感染を確立した。接種後５日目に処置を開始し、投与群（１群５匹）に、セフチブテン単独（３－３００ｍｇ／ｋｇ）、セフチブテンと化合物２を１：１の比率で（３－３００ｍｇ／ｋｇ）、および、アモキシシリン－クラブラン酸を２：１の比率で（アモキシシリン１０－３００ｍｇ／ｋｇ、クラブラン酸５－１５０ｍｇ／ｋｇ）を１日２回、３日間皮下注射で投与して比較した。接種後７日目に試験物質の最後の投与の２時間後に動物を安楽死させ、腎臓、膀胱、および尿中の細菌数を測定し、投与群と未処置の対照群で比較した。表１０は、化合物２がこのモデルにおけるセフチブテンの顕著なレスキューを実証したことを示している。腎臓では、セフチブテン（１００ｍｇ／ｋｇ）と化合物２（１００ｍｇ／ｋｇ）は、細菌負荷を平均３．１７ｌｏｇ１０ＣＦＵ減少させたのに対し、セフチブテン単独（１００ｍｇ／ｋｇ）では２．１１ｌｏｇ１０ＣＦＵ、または、アモキシシリン－クラブラン酸（それぞれ１００ｍｇ／ｋｇ＋５０ｍｇ／ｋｇ）では１．５５ｌｏｇ１０ＣＦＵ減少させた。膀胱と尿中の細菌数の減少の同様の改善が、化合物２とセフチブテンの併用でも観察された。この結果は、セフチブテンと組み合わせて送達された化合物２は、尿路感染症モデルにおけるクラス Ａ β－ラクタマーゼ産生腸内細菌に対して有効であることを示す。
ＴＥＭ－１＋ＣＴＸ－Ｍ－１５、ＣＴＸ－Ｍ－１５、およびＫＰＣ－２＋ＳＨＶ－１２を発現する大腸菌３株を用いてマウス上行性ＵＴＩモデルにおいて、化合物２を用いるセフチブテンおよび化合物２を用いないセフチブテンのインビボの有効性試験を実施した（Ｄｒ． Ｗ． Ｗｅｉｓｓ， Ｕ． Ｎｏｒｔｈ Ｔｅｘａｓ Ｈｅａｌｔｈ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ Ｃｅｎｔｅｒ）。試験の第１のパートでは、試験菌株に対する、４μｇ／ｍＬの一定濃度でのセフチブテンおよび化合物２を添加したセフチブテンのＭＩＣを測定した。セフチブテンのＭＩＣは、８－６４μｇ／ｍＬから、化合物２を用いた場合には＜０．０６－０．１２μｇ／ｍＬに減少した。
動物は、Ｗｅｉｓｓ， Ｗ．Ｊ． ｅｔ ａｌ． Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂ．Ａｇｅｎｔｓ Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒ． ２０１８， ６２（１）， ｅ０１４３９－１７に記載される手順に従って調製された。セフチブテン単独、様々な用量比で化合物２と組み合わせたセフチブテン、およびアモキシシリン－クラブラン酸（２：１）（対照薬として使用）の処置を感染後４日目に開始し、１２時間ごとに３日間、皮下投与した。最終投与から１８時間後の腎臓、膀胱、および尿中の細菌負荷を連続希釈めっき法で定量化し、未処置の対照群と比較した。
感染後７日目の時点で、３つの細菌株の平均細菌力価は、未処置の対照群で、腎臓で６．５～７．１ｌｏｇ１０ＣＦＵ／ｇ、膀胱で５．７～６．８ｌｏｇ１０ＣＦＵ／ｇ、および尿で５．９～７．２ｌｏｇ１０ＣＦＵ／ｍＬであった。セフチブテン単独で１～３００ｍｇ／ｋｇを投与したところ、用量反応が見られた。セフチブテンを１００および３００ｍｇ／ｋｇの用量で投与したところ、腎臓では最小限のＣＦＵ減少が観察され、膀胱と尿では最大で２ｌｏｇ１０ＣＦＵの力価低下が見られた。化合物２をセフチブテン処置に加えることで有効性が高まり、３、１０、３０、１００、および３００ｍｇ／ｋｇの投与量でのセフチブテン単独に比べて、細菌力価は、腎臓で最大２ｌｏｇ１０ＣＦＵ／ｇ低くなり（図５Ａ、図５Ｂ、および図５Ｃ）、膀胱では最大３．２ｌｏｇ１０ＣＦＵ／ｇ（図６Ａ、図６Ｂ、および図６Ｃ）低くなり、尿では最大４ｌｏｇ１０ＣＦＵ／ｍＬ（図７Ａ、図７Ｂ、および図７Ｃ）低くなった。
ＥＳＢＬｓまたはＥＳＢＬおよびＫＰＣカルバペネマーゼの組み合わせを発現する大腸菌を用いたこのＵＴＩ試験では、化合物２（１：１）の同時投与により、セフチブテン単独投与と比較して、腎臓、膀胱、および尿中の細菌力価はさらに低下した。この結果は、ＴＥＭ－１＋ＣＴＸ－Ｍ－１５、ＣＴＸ－Ｍ－１５、またはＫＰＣ－２＋ＳＨＶ－１２を発現する大腸菌の尿路疾患株に対するＵＴＩモデルにおいて、化合物２がセフチブテンの活性をレスキューすることを示している。
Figure 2022511732000084
実施例５．化合物２に関する時間－殺傷動態学的アッセイ。
化合物２は、時間－殺傷実験を用いて、セフチブテンを殺菌性（ｃｉｄａｌｉｔｙ）（≦３ １ｏｇ１０殺傷）までレスキューする能力について評価された。４つのβ－ラクタマーゼ発現腸内細菌（１ ＫＰＣ、１ ｐ９９、１ ＣＴＸ－Ｍ－１５、および１ ＯＸＡ－４８）に対して活性を判定した。セフチブテンは、単独で、または、化合物２を４ μｇ／ｍＬに固定してその特定の菌株のＭＩＣに応じた濃度範囲においてマクロダイリューションフォーマットで希釈した。マクロダイリューションチューブを振盪しながら培養し、０、２、４、６、８、および２４時間後に限界希釈によって細菌量を定量化した。アモキシシリン／クラブラン酸（２：１）は対照薬の経口抗菌薬として使用された。図１Ａ、図１Ｂ、図１Ｃ、および図１Ｄには、４つの菌株のデータが示されており、化合物２は２４時間を通してセフチブテンを殺菌性のあるエンドポイントまでレスキューできたことが示されている。カルバペネムに耐性のある菌株であっても、試験したすべての菌株で同様の反応が観察された。この結果は、化合物２がβ－ラクタムセフチブテンを時間－殺傷実験で完全な殺菌性まで戻すことを実証している。
実施例６．セフチブテンと化合物２の相乗作用および拮抗作用。
化合物２と様々な抗菌剤との間の相乗作用または拮抗作用の可能性は、微量液体希釈「チェッカーボード」パネルを用いてインビトロで分画阻害濃度（ＦＩＣ）値を測定することにより評価され、このパネルでは、組み合わせた薬剤を様々な濃度比で単独および一緒に試験した。本試験では、セフチブテンを化合物２の存在下および非存在下（４μｇ／ｍＬに固定）で滴定し、６つの腸内菌株（β－ラクタマーゼを発現している５株と野生型１株）に対して、リネゾリド、リファンピン、レボフロキサシン、ニトロフラントイン、およびトリメトプリム・スルファメトキサゾールと比較した。加えて、セフチブテン／化合物２は、３つの代表的な嫌気性の菌株に対してメトロニダゾールと組み合わせて試験され、および、３つの代表的な酵母株中のフルコナゾールと組み合わせて試験された。結果を表１１－１３に示すが、ここで、ＦＩＣＩ≦０．５＝相乗作用；＞０．５－４＝相加性／無関係；＞４＝拮抗である。重要なことは、セフチブテン／化合物２と試験した他の薬剤との間に拮抗作用が観察されなかったことである。
Figure 2022511732000085
Figure 2022511732000086
Figure 2022511732000087
実施例７．クラスＡ、Ｃ、およびＤのβ－ラクタマーゼ酵素を発現する腸内細菌において、セフチブテンをレスキューする化合物２の能力に対する濃度の影響。
最小発育阻止濃度（ＭＩＣ）は、ＣＬＳＩガイドラインに準拠した微量液体希釈法により測定された。試験菌株は、ＥＳＢＬ（ｎ＝２０）、ＫＰＣ（ｎ＝２０）、ＯＸＡ－４８（ｎ＝２０）、および／またはクラスＣ（ｎ＝２０）のβ－ラクタマーゼを発現するセフチブテン耐性の腸内細菌であった。各単離株についてマイクロタイタープレートを１枚用意し、ＢＬＩ（化合物２またはクラブラン酸）をプレートの下側に滴定し、セフチブテンをプレートの横側に滴定したチェッカーボードとしてフォーマット化した。さらに、各薬剤を単独で試験した。ＭＩＣは、ＢＬＩの各濃度において、目に見える成長のないセフチブテンの最低濃度を示すウェルとして決定された。
Figure 2022511732000088
実施例８．ラット中の化合物１の薬物動態研究。
化合物２について、絶食および非絶食のスプラーグドーリーラットに化合物１を経口胃管栄養後、および化合物２を静脈内ボーラス投与後に、単回投与の血漿薬物動態パラメータを評価した。その結果を表１５にまとめた。
Figure 2022511732000089
実施例９．イヌにおける化合物１の薬物動態研究。
化合物２について、絶食および非絶食の雄のビーグル犬に化合物１を経口胃管栄養後、および化合物２を静脈内ボーラス投与後に、単回投与の血漿薬物動態パラメータを評価した。その結果を表１６にまとめた。
Figure 2022511732000090
実施例１０：サルにおける化合物１の薬物動態研究。
化合物２について、絶食および非絶食の雄のカニクイザルに化合物１を経口胃管栄養後、および化合物２を静脈内ボーラス投与後に、単回投与の血漿薬物動態パラメータを評価した。その結果を表１７にまとめた。
Figure 2022511732000091
実施例１１．ラットにおける単回漸増投与の薬物動態。
化合物１の経口胃管栄養および化合物２の静脈内ボーラス投与後の非絶食の雄のスプラーグドーリーラットにおいて、化合物２の単回投与時の薬物動態および用量比例性を評価した。化合物１の投与製剤は、経口投与用にＳｏｌｕｔｏｌ ＨＳ－１５：水（２０：８０ ｖ／ｖ）で調製された（６０ｍｇ／ｍＬ濃度までは均一で化学的に安定した溶液、６１～２００ｍｇ／ｍＬ濃度では物理的かつ化学的に安定したエマルジョン）。この試験では、２－１２０ ｍｇ／ｍＬの範囲の投与濃度を含んでいた。データを表１８に示す。
Figure 2022511732000092
実施例１２．イヌにおける単回漸増投与の薬物動態。
化合物１の経口胃管栄養および化合物２の静脈内ボーラス投与後の非絶食の雄のビーグル犬において、化合物２の単回投与時の薬物動態および用量比例性を評価した。化合物１の投与製剤は、Ｓｏｌｕｔｏｌ ＨＳ－１５：水（１０：９０ ｖ／ｖ）で調製され、これは、溶液（３０ｍｇ／ｍＬの濃度まで均一で化学的に安定）として、およびエマルジョン（３１～１００ｍｇ／ｍＬの濃度で物理的および化学的に安定）としての化合物１の投与製剤を提供し、投与濃度は２～６０ｍｇ／ｍＬの範囲であった。データを表１９に示す。
Figure 2022511732000093
実施例１３．カニクイザルにおける単回漸増投与の薬物動態。
化合物１の経口胃管栄養および化合物２の静脈内ボーラス投与後の非絶食の雄のカニクイザルにおいて、化合物２の単回投与時の薬物動態および用量比例性を評価した。化合物１の投与製剤は、経口投与用にＳｏｌｕｔｏｌ ＨＳ－１５：水（２０：８０ ｖ／ｖ）で調製された（６０ｍｇ／ｍＬ濃度までは均一で化学的に安定した溶液、６１～２００ｍｇ／ｍＬ濃度では物理的かつ化学的に安定したエマルジョン）。この試験では、２－１２０ ｍｇ／ｍＬの範囲の投与濃度を含んでいた。データを表２０に示す。
Figure 2022511732000094
実施例１４：種を超えた肝臓Ｓ９、腸Ｓ９、および血漿における化合物１と２の代謝安定性の評価。
化合物１と化合物２の両方の腸Ｓ９、肝臓Ｓ９、および血漿中での安定性を、５つの種について測定した。腸のＳ９、肝臓Ｓ９と血漿を、化合物１および化合物２の両方の安定性は、ヒト、カニクイザル、ビーグル犬、スプラーグドーリーラット、およびＣＤ－１Ｒマウスの５種について、ＵＰＬＣ／ＭＳ－ＭＳ法を用いて測定された。化合物１の消失速度に基づいて、各マトリックスにおける半減期が決定された。化合物１の開裂率を、インビボで生体内変化を受ける、経口投与可能なセファロスポリンクラスの抗生物質である、セフポドキシムプロキセチルの開裂率と比較した。データを表２１に示す。
Figure 2022511732000095
実施例１５：ＥＳＢＬ産生腸内細菌感染症の処置のための化合物１またはセフチブテンを組み合わせた化合物１－エタノレートの臨床試験の提唱。
化合物１とセフチブテンの可能な組み合わせについて、様々な組み合わせの安全性と適切な薬物動態を確保するために、第Ｉ相薬物相互作用試験（ＤＤＩ）を実施する。この試験は、１）無作為化クロスオーバー薬物相互作用試験（パート１）、および、２）反復投与による安全性およびＰＫ試験（パート２）の２つのパートで実施される。パート１は、所定の組み合わせの単回投与からなり、パート２は、所定の組み合わせおよび投与レジメンの７～１０日間の反復投与にわたって実施される。これらのＤＤＩ試験の終了後、ＤＤＩ試験の結果から導き出された用量とレジメンを用いて、上皮肺液と腎臓機能障害の試験を実施する。
式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物ならびにセフチブテンは経口投与される。反復投与試験は８、１２、または２４時間毎の投薬で行われる。提唱された薬物比率、投与、および投与レジメンは以下のように概説される：
２４時間ごとの投与について：
Figure 2022511732000096
１２時間ごとの投与について：
Figure 2022511732000097
８時間ごとの投与について：
Figure 2022511732000098
実施例１６．効率的なスクリーニング試験
化合物１－エタノレートの溶解性を、経口薬物送達のための自己乳化薬物送達系（ＳＥＤＤＳ）の調製に一般的に使用される一連の薬学的に許容可能な賦形剤で評価した。このクラスの製剤は、原薬と、原薬の送達を可能にする賦形剤の固溶体となり、水性環境（すなわち、胃）との接触による沈殿を防ぐ。
指定された量の化合物１－エタノレートを秤量して、磁気撹拌棒付きの３ｍＬのねじ蓋式のガラスバイアルへ入れた。バイアルを温度制御された加熱ブロックに移し、各賦形剤の１００μＬアリコートを撹拌しながら添加した。それぞれの添加後、原薬の溶解についてサンプルを評価し、無色透明な溶液が得られるまで、さらに賦形剤のアリコートを添加した。表２２は２５の賦形剤の溶解性スクリーニングの結果をまとめたものである。
Figure 2022511732000099
Figure 2022511732000100
実施例１７：化合物１－エタノレート ＳＥＤＤＳ製剤の調製。
５．０ｇのＭｙｒｊ ５２を秤量して清潔な５０ｍＬビーカーに入れることによって、ＰＥＧ １５００とＭｙｒｊ ５２の１：１の重量混合物を調製した。磁気撹拌棒を加え、５．０ｇの溶融したＰＥＧ １５００を秤量してビーカーに入れた。均一な溶液が得られるまで、この混合物を５５℃までのホットプレート上で撹拌した。この賦形剤混合物の６．５ｍＬのアリコートを、２．００２ｇの化合物１－エタノレート（～２８０ｍｇ／ｍＬの化合物１－エタノレート）を含むシンチレーションバイアルに添加した。透明で均質な溶液が得られるまで、この混合物を、磁気撹拌棒を使用して、５５℃までのホットプレート上で撹拌した。
実施例１８：化合物１－エタノレートＨＰＭＣカプセルの調製および溶解。
２８０ｍｇ／ｍＬの化合物１－エタノレートＰＥＧ１５００／Ｍｙｒｊ ５２ストック製剤（実施例１７から）を、５５℃までのホットプレート上で攪拌しながら再溶解させた。容積式ピペットを用いて０．５５ｍＬの液体をカプセル本体に添加することにより、得られた透明な溶液を、サイズ０の白色で不透明なＨＰＭＣカプセルに充填した。カプセルにキャップをかぶせ、室温で固化させた後、２～８℃に移して保存した。溶解プロファイルは、一定時間手動でサンプリングして（ｍａｎｕａｌ ｔｉｍｅ ｐｕｌｌｓ）ＵＳＰ Ａｐｐａｒａｔｕｓ ＩＩ条件（５０ＲＰＭ、４５０ｍＬのｐＨ２の水、３８℃）を用いることによって、化合物１－エタノレートカプセル１５０ｍｇについて、収集された。サンプルはｔ＝０、５、１０、１５、２０、３０、４５、および６０分で取り出され、０．２２μｍのシリンジフィルターで濾過され、ＨＰＬＣで分析された。化合物１－エタノレートの１５０ｍｇカプセルの溶解プロファイルを図２に示す。
実施例１９：化合物１－エタノレート／セフチブテン固定用量配合ＨＰＭＣカプセルの調製と溶解
２８０ｍｇ／ｍＬの化合物１－エタノレートＰＥＧ１５００／Ｍｙｒｊ ５２ストック製剤（実施例１７から）を、５５℃までのホットプレート上で攪拌しながら再溶解させた。容積式ピペットを用いて０．３５３ｍＬの液体をカプセル本体に添加することにより、得られた透明な溶液を、サイズ２の白色で不透明なＨＰＭＣカプセルに充填した。カプセルにキャップをかぶせ、室温で固化させた後、２～８℃に移して保存した。化合物１－エタノレートカプセルをサイズ００の白色で不透明なＨＰＭＣカプセルの本体に入れ、セフチブテン１００ｍｇを小さい方のカプセルの周囲に充填し、大きい方のカプセルにキャップをかぶせることで、単一のサイズ００のカプセルに入った配合生成物を得た。溶解プロファイルは、一定時間手動でサンプリングして（ｍａｎｕａｌ ｔｉｍｅ ｐｕｌｌｓ）ＵＳＰ Ａｐｐａｒａｔｕｓ ＩＩ条件（５０ＲＰＭ、４５０ｍＬ ｐＨ８ ＰＢＳ緩衝液、３８℃）を用いることによって、１００ｍｇの化合物１－エタノレート／１００ｍｇのセフチブテンについて、収集された。サンプルはｔ ＝ ０、５、１０、１５、２０、３０、４５、および６０分で取り出され、０．２２μｍのシリンジフィルターで濾過され、ＨＰＬＣで分析された。配合生成物の溶解プロファイルは図３に示される。
実施例２０：β－ラクタマーゼ阻害によるβ－ラクタム系抗生物質の増強を実証するインビトロの抗菌性アッセイ。
アモキシシリン、セファクロル、セファレキシン、セフジニル、セフジトレン、セフィキシム、セフポドキシム、セフチブテン、およびセフロキシムを、単独で、または４ｍｇ／Ｌで固定された化合物２と組み合わせて、ＣＬＳＩ方法に従って微量液体希釈最小発育阻止濃度測定を行った。レボフロキサシンとアモキシシリン－クラブラン酸を対照薬として試験した。
クラスＡ ＥＳＢＬ（ｎ＝２５）、クラスＡ ＫＰＣ（ｎ＝２５）、クラスＣ（ｎ＝２５）、およびクラスＤ ＯＸＡ－４８（ｎ＝２５）の酵素を発現する腸内細菌の代表的な分離株１００株を用いた。β－ラクタマーゼ遺伝子はポリメラーゼ連鎖反応（ＰＣＲ）を用いて確認し、これらの遺伝子の発現は表現型で決定された。
市販の経口β－ラクタム系抗生物質を９６ウェルマイクロタイタープレートで滴定し（試験範囲０．０１６～３２ ｍｇ／Ｌ）、カチオン調整済みミューラーヒントンブロス（ＣＡＭＨＢ）、または化合物２を補充したＣＡＭＨＢと４ ｍｇ／Ｌで混合した。レボフロキサシンとアモキシシリン－クラブラン酸（２：１の比率）も試験した（範囲はそれぞれ０．０１６～３２ ｍｇ／Ｌと０．０６～１２８ ｍｇ／Ｌ）。最終濃度が２－５ｘ１０５ ＣＦＵ／ｍＬの接種材料を使用した。マイクロタイタープレートを３７℃で１８～２０時間好気的に培養し、ＭＩＣを視覚的に読み取った。表２３ａと表２３ｂはＭＩＣ５０とＭＩＣ９０の結果を示す：
Figure 2022511732000101
Figure 2022511732000102
実施例２１：ＭＤＲ腸内細菌に対するＩＶ治療薬との経口セフチブテン／化合物２のインビトロの比較
ＣＬＳＩガイドラインに基づいて、微量液体希釈最小発育阻止濃度（ＭＩＣ）測定を行った。ＢＬＩは、４ｍｇ／Ｌ（化合物２、タゾバクタム、およびアビバクタム）または８ｍｇ／Ｌ（バボルバクタム）の濃度で固定された。セフチブテンと組み合わせた化合物２の抗菌活性は、クラスＡ ＥＳＢＬ（Ｎ＝３３）、クラスＡ ＫＰＣ（Ｎ＝７７）、クラスＤ ＯＸＡ－４８（３９）、およびクラスＣ（４４）の酵素を発現する腸内細菌１９３株において、セフチブテン単独、メロペネム、ピペラシリン／タゾバクタム、セフタジジム／アビバクタム、メロペネム／バボルバクタム、トブラマイシン、およびチゲサイクリンと比較された。β－ラクタマーゼ遺伝子はポリメラーゼ連鎖反応で確認され、遺伝子発現は表現型で決定された。ＭＩＣ結果は、ＣＬＳＩ Ｍ１００ Ｅｄ． ２９（２０１９年）またはＥＵＣＡＳＴ ｖ９．０ Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｂｒｅａｋｐｏｉｎｔｓ（２０１９年）を用いて解釈された。表２４ａ－２４ｄおよび図４は結果をまとめたものである。
Figure 2022511732000103
Figure 2022511732000104
Figure 2022511732000105
Figure 2022511732000106
実施例２２：好中球減少マウス大腿部感染モデルにおけるインビボＰＫ／ＰＤ
化合物２を含むセフチブテンと含まないセフチブテンのインビボ有効性試験は、様々なβ－ラクタマーゼを発現する合計２１株の腸内細菌（１１のＥＳＢＬ、１つのＥＳＢＬ＋ＯＸＡ、５つのＫＰＣ、３つのＯＸＡ－４８、および１つのＡｍｐＣ）を利用して、好中球マウス大腿部感染モデルで実施された（Ｄｒ． Ｄａｖｉｄ Ｎｉｃｏｌａｕ， Ｈａｒｔｆｏｒｄ Ｈｏｓｐｉｔａｌ，Ｈａｒｔｆｏｒｄ， ＣＴ）。ＭＩＣ試験では、４ ｍｇ／Ｌに固定された化合物２がセフチブテンのＭＩＣを≧３２μｇ／ｍＬから≦２μｇ／ｍＬに低下させた。すべての菌株は、セフチブテンを３００ｍｇで２４時間かけて３回投与するヒト化投与レジメンの存在下で、好中球減少マウスの大腿部で増殖することが実証された。
セフチブテンと組み合わせた有効性について最もよく記載している化合物２のＰＫ／ＰＤ指標を決定するために、線量分割試験を行った。６つの菌株を調べた。マウスに、セフチブテン３００ｍｇｑ８ｈと化合物２を１．２、４、１２ｍｇ／ｋｇ／日（２菌株）または４、１２、３８ｍｇ／ｋｇ／日（４菌株）のヒトシミュレート化レジメン（ＨＳＲ）を投与した。これらのアッセイの原理を以下の表２５に示す。単回投与として与えられる化合物２の最小有効量が最大有効性を示す場合、Ｃｍａｘは有効性の主な要因であると考えられる。４回の分割投与が最大の効果を示す場合、閾値を超えている時間が好ましい。すべての線量分割が同様の効果をもたらす場合、曝露量（ＡＵＣ）はＢＬＩの有効性の要因である可能性が高い。
Figure 2022511732000107
ＡｍｐＣ、ＴＥＭ－１、ＣＴＸＭ－１５、ＳＨＶ－５、およびＳＨＶ－１を発現する大腸菌６１７と、ＡｍｐＣ、ＴＥＭ－１、およびＣＴＸＭ－１５を発現する大腸菌Ｃ１１－２３を使って図８と図９にそれぞれ示すように、化合物２によるセフチブテン活性のレスキューは、化合物２の用量を分割する方法にかかわらず同様であった。この結果は、ＢＬＩの有効性のＰＫ／ＰＤ要因としてのＡＵＣを裏付けるものである。
これら２１のβ－ラクタマーゼ産生腸内細菌株と１つの野生型腸内細菌株に対するヒト化セフチブテン曝露のインビボ殺菌活性を増強する、様々な用量の化合物２の能力を評価するために、用量範囲試験を実施した。すべての処置群に、セフチブテン３００ｍｇ ｑ８ｈのヒトシミュレート化レジメンを単独で、または、セフチブテン：化合物２が１０：１、３．１６：１、１：１、１：３．１６、または１：１０の比率（それぞれセフチブテン３００：化合物２＠３０、９５、３００、９５０、または３，０００ｍｇにほぼ対応）で化合物２ｑ８ｈと組み合わせて投与した。化合物２は、β－ラクタマーゼ発現株２１株すべてにおいてセフチブテン活性をレスキューした。化合物２の中央値曝露が８．９８ ｍｇ＊ｈ／Ｌ、四分位範囲が３．０６～１８．５６ ｍｇ＊ｈ／Ｌで、正味の細菌の静止が達成された。
Figure 2022511732000108
実施例２３．５６０ｍｇ／ｍＬの化合物１プロピレングリコール／Ｐｅｇ４００／Ｉｍｗｉｔｏｒ（登録商標）７４２／ＴＰＧＳ ＳＥＤＤＳ製剤の調製。
プロピレングリコール（ＰＧ）、ＰＥＧ ４００、Ｉｍｗｉｔｏｒ（登録商標）７４２、およびＴＰＧＳの２０／４５／１０／２５体積％ストック溶液は、プロピレングリコール２．０ｍＬとＰＥＧ４００ ４．５ ｍＬを、容積式ピペットを用いて２０ ｍＬの清潔なシンチレーションバイアルにピペッティングすることによって調製された。磁気撹拌棒を加え、バイアルを撹拌プレート上で６０℃まで撹拌した。Ｉｍｗｉｔｏｒ（登録商標）７４２とＴＰＧＳを、６０℃まで（～６０℃）のオーブンで溶かし、ＰＧ／ＰＥＧ ４００溶液に添加する前にメーカーの説明書に従って十分に混合した。Ｉｍｗｉｔｏｒ（登録商標）７４２は、容積式ピペットを用いて１．０ｍＬの溶融した賦形剤をピペッティングすることによって添加した。均一な溶液が得られると、容積式ピペットを用いて２．５ｍＬをピペッティングすることによって、ＴＰＧＳを添加した。均一な溶液が得られるまで、この混合物を６０℃までのホットプレート上で撹拌した。このストック溶液の０．５ｍＬのアリコートを、７００ｍｇの化合物１－エタノレートを含むガラスバイアルに加え、混合物をホットプレート上で磁気撹拌棒を用いて、透明で均一な溶液が得られるまで６０℃まで撹拌した。この溶液を化合物１の標準品に対してＨＰＬＣによりアッセイし、５６３．２ｍｇ／ｍＬであることがわかった。８９μＬをサイズ２のＨＰＭＣ白色の不透明なカプセルにピペッティングすることによって、この製剤の５０ｍｇカプセル用量を調製した。
実施例２４．３５０ｍｇ／ｍＬの化合物１Ｐｅｇ３３５０／Ｉｍｗｉｔｏｒ（登録商標）７４２／ＴＰＧＳ ＳＥＤＤＳ製剤の調製。
ＰＥＧ ３３５０、Ｉｍｗｉｔｏｒ（登録商標）７４２、およびＴＰＧＳの５５／２０／２５体積％ストック溶液は、容積式ピペットを使用して、２０ｍＬの清潔なシンチレーションバイアルへ５．５ｍＬのＰＥＧ ３３５０をピペッティングすることによって調製された。磁気撹拌棒を加え、バイアルを撹拌プレート上で６０℃まで撹拌した。Ｉｍｗｉｔｏｒ（登録商標）７４２とＴＰＧＳを、～６０℃のオーブンで溶かし、ＰＧ／ＰＥＧ ３３５０に添加する前にメーカーの説明書に従って十分に混合した。Ｉｍｗｉｔｏｒ（登録商標）７４２は、容積式ピペットを用いて２．０ｍＬの溶融した賦形剤をピペッティングすることによって添加した。均一な溶液が得られると、容積式ピペットを用いて２．５ｍＬをピペッティングすることによって、ＴＰＧＳを添加した。均一な溶液が得られるまで、この混合物を６０℃までのホットプレート上で撹拌した。このストック溶液の０．５ｍＬのアリコートを、７００ｍｇの化合物１－エタノレートを含むガラスバイアルに加え、混合物を、磁気撹拌棒を用いて、ホットプレート上で６０℃まで撹拌した。３０分後、製剤を０．４５μｍのＰＴＦＥシリンジフィルターを通して濾過することで、溶解していないＶＮＲ－７１４５を除去した。結果として生じる透明な均一溶液を、化合物１の標準品に対してＨＰＬＣによりアッセイし、３５５．１ｍｇ／ｍＬであることがわかった。１４１μＬをサイズ２のＨＰＭＣ白色の不透明なカプセルにピペッティングすることによって、この製剤の５０ｍｇカプセル用量を調製した。
実施例２５．４００ｍｇ／ｍＬの化合物１プロピレングリコール／Ｐｅｇ４００Ｉｍｗｉｔｏｒ（登録商標）／ＴＰＧＳ ＳＥＤＤＳ製剤の調製。
ＰＥＧ ３３５０、Ｉｍｗｉｔｏｒ（登録商標）７４２、およびＴＰＧＳの２０／２０／６０体積％ストック溶液は、容積式ピペットを使用して、２０ｍＬの清潔なシンチレーションバイアルへ５．５ｍＬのＰＥＧ ３３５０をピペッティングすることによって調製された。磁気撹拌棒を加え、バイアルを撹拌プレート上で６０℃まで撹拌した。Ｉｍｗｉｔｏｒ（登録商標）７４２とＴＰＧＳを、～６０℃のオーブンで溶かし、ＰＧ／ＰＥＧ ３３５０に添加する前にメーカーの説明書に従って十分に混合した。Ｉｍｗｉｔｏｒ（登録商標）７４２は、容積式ピペットを用いて２．０ｍＬの溶融した賦形剤をピペッティングすることによって添加した。均一な溶液が得られると、容積式ピペットを用いて２．５ｍＬをピペッティングすることによって、ＴＰＧＳを添加した。均一な溶液が得られるまで、この混合物を６０℃までのホットプレート上で撹拌した。このストック溶液の０．５ｍＬのアリコートを、７００ｍｇの化合物１－エタノレートを含むガラスバイアルに加え、混合物を、磁気撹拌棒を用いて、ホットプレート上で６０℃まで撹拌した。３０分後、製剤を０．４５μｍのＰＴＦＥシリンジフィルターを通して濾過することで、溶解していない化合物１－エタノレートを除去した。結果として生じる透明な均一溶液を、化合物１の標準品に対してＨＰＬＣによりアッセイし、３５５．１ｍｇ／ｍＬであることがわかった。１４１μＬをサイズ２のＨＰＭＣ白色の不透明なカプセルにピペッティングすることによって、この製剤の５０ｍｇカプセル用量を調製した。
実施例２６．３５０ｍｇ／ｍＬの化合物１Ｐｅｇ１５００／ＴＰＧＳ ＳＥＤＤＳ製剤の調製。
ＰＥＧ １５００とＴＰＧＳの２５／７５体積％ストック溶液は、まず～６０℃のオーブンで賦形剤を溶かし、メーカーの説明書に従って十分に混合することによって、調製された。ビヒクルストックは、容積式ピペットを使用して、５．０ｍＬのＰＥＧ１５００と１５．０ｍＬのＰＥＧ１５００を２０ｍＬの清潔なシンチレーションバイアルにピペッティングすることによって、調製された。均一な溶液が得られるまで、この混合物を６０℃までのホットプレート上で撹拌した。３５０ｍｇ／ｍＬの化合物１の５ｍＬまでのバッチは、２．１ｇの化合物１－エタノレートと２．６ｇのビヒクルストックを組み合わせて磁気撹拌棒付きのガラスバイアルへ入れ、および、透明な均一溶液が得られるまでホットプレート上で６０℃まで混合することによって、調製された。この溶液を化合物１の標準品に対してＨＰＬＣによりアッセイし、３４６．６ｍｇ／ｍＬであることがわかった。６２２μＬをサイズ００のＨＰＭＣ白色の不透明なカプセルにピペッティングすることによって、この製剤の２５０ｍｇカプセル用量を調製した。カプセルにキャップをかぶせ、室温で固化させた後、２～８℃に移して保存した。溶解プロファイルは、一定時間手動でサンプリングして（ｍａｎｕａｌ ｔｉｍｅ ｐｕｌｌｓ）ＵＳＰ Ａｐｐａｒａｔｕｓ ＩＩ条件（５０ＲＰＭ、４５０ｍＬのｐＨ２の水、３８℃）を用いることによって、２５０ｍｇの化合物１について、収集された。サンプルはｔ＝０、５、１０、１５、２０、３０、４５、および６０分で取り出され、０．２２μｍのシリンジフィルターで濾過され、ＨＰＬＣで分析された。化合物１の２５０ｍｇカプセルの溶解プロファイルを図１０に示す。
実施例２７．２５０ｍｇの化合物１ＨＰＭＣカプセルの調製および溶解。
プロピレングリコール（ＰＧ）、ＰＥＧ ４００、およびＴＰＧＳの２０／２０／６０体積％ストック溶液は、プロピレングリコール４．０ｍＬとＰＥＧ４００ ４．４ｍＬを、容積式ピペットを用いて５０ｍＬの清潔なビーカーにピペッティングすることによって調製された。磁気撹拌棒を加え、ビーカーを撹拌プレート上で６０℃まで撹拌した。ＴＰＧＳを、～６０℃のオーブンで溶かし、ＰＧ／ＰＥＧ ４００溶液に添加する前にメーカーの説明書に従って十分に混合した。ＴＰＧＳは、容積式ピペットを用いて、１２．０ｍＬをピペッティングすることによって添加された。均一な溶液が得られるまで、このビヒクル溶液を６０℃までのホットプレート上で撹拌した。４００ｍｇ／ｍＬの化合物１の２０ｍＬまでのバッチは、８．７１ｇの化合物１－エタノレートと１２．３ｇのビヒクルストックを組み合わせて磁気撹拌棒付きの１００ｍＬの丸底フラスコへ入れ、および、透明な均一溶液が得られるまでホットプレート上で６０℃まで混合することによって、調製された。この溶液を化合物１の標準品に対してＨＰＬＣによりアッセイし、４０１．７ｍｇ／ｍＬであることがわかった。６２２μＬをサイズ０のＨＰＭＣ白色の不透明なカプセルにピペッティングすることによって、この製剤の２５０ｍｇカプセル用量を調製した。カプセルにキャップをかぶせ、室温で固化させた後、２～８℃に移して保存した。溶解プロファイルは、一定時間手動でサンプリングして（ｍａｎｕａｌ ｔｉｍｅ ｐｕｌｌｓ）ＵＳＰ Ａｐｐａｒａｔｕｓ ＩＩ条件（７５ＲＰＭ、９００ｍＬのｐＨ２の水、３８℃）を用いることによって、化合物１カプセル２５０ｍｇについて、収集された。サンプルはｔ＝０、５、１０、１５、２０、３０、４５、および６０分で取り出され、０．２２μｍのシリンジフィルターで濾過され、ＨＰＬＣで分析された。化合物１の２５０ｍｇカプセルの溶解プロファイルを図１１に示す。

Claims (148)

  1. （ｉ）式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物、その薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、または薬学的に許容可能な塩および溶媒和物、
    Figure 2022511732000109
     ならびに、
    （ｉｉ）セフチブテン、
    を含む医薬組成物であって、
    式中、
    Ｒ１とＲ２はそれぞれ独立して、水素、Ｃ１－Ｃ６アルキル、または－ＣＯ（Ｃ１－Ｃ６アルキル）であり、各アルキルはハロゲン、－ＯＨ、－Ｏ（Ｃ１－Ｃ６アルキル）、－ＮＨ２、－ＮＨＣ１－Ｃ６アルキル、－Ｎ（Ｃ１－Ｃ６アルキル）２、－ＣＯＯＨ、または－ＣＯＯ（Ｃ１－Ｃ６アルキル）で随意に置換され、
    あるいは、２つのＲ２は一体となって、オキソ、ハロゲン、－ＯＨ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、－Ｏ（Ｃ１－Ｃ６アルキル）、－ＮＨ２、－ＮＨＣ１－Ｃ６アルキル、－Ｎ（Ｃ１－Ｃ６アルキル）２、－ＣＯＯＨ、－ＣＯＯ（Ｃ１－Ｃ６アルキル）、－（Ｃ１－Ｃ６アルキレン）ＣＯＯＨ、または－（Ｃ１－Ｃ６アルキレン）ＣＯＯ（Ｃ１－Ｃ６アルキル）で随意に置換された４～８員のヘテロシクロアルキルを形成する、
    医薬組成物。
  2. 式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、または薬学的に許容可能な塩および溶媒和物は、
    Figure 2022511732000110
     である、請求項１に記載の医薬組成物。
  3. 式（Ｉ）の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、または薬学的に許容可能な塩および溶媒和物は、
    Figure 2022511732000111
     である、請求項１に記載の医薬組成物。
  4. 医薬組成物は経口投与のために製剤化される、請求項１～３のいずれか１つに記載の医薬組成物。
  5. 医薬組成物はエマルジョンとして製剤化される、請求項１～４のいずれか１つに記載の医薬組成物。
  6. 医薬組成物はマイクロエマルジョンとして製剤化される、請求項１～４のいずれか１つに記載の医薬組成物。
  7. 医薬組成物は自己乳化薬物送達系（ＳＥＤＤＳ）として製剤化される、請求項１～４のいずれか１つに記載の医薬組成物。
  8. 親水性の可溶化剤をさらに含む、請求項１～７のいずれか１つに記載の医薬組成物。
  9. 親水性の可溶化剤は親水性ポリマーである、請求項８に記載の医薬組成物。
  10. 親水性ポリマーはポリエチレングリコールである、請求項９に記載の医薬組成物。
  11. 界面活性剤をさらに含む、請求項１～１０のいずれか１つに記載の医薬組成物。
  12. 界面活性剤はステアリン酸ポリオキシエチレンである、請求項１１に記載の医薬組成物。
  13. 薬学的に許容可能な賦形剤をさらに含む、請求項１～１１のいずれか１つに記載の医薬組成物。
  14. ポリエチレングリコール、カプリル酸グリセリド／カプリン酸グリセリド、およびトコフェリルポリエチレングリコールスクシネートをさらに含む、請求項１～７のいずれか１つに記載の医薬組成物。
  15. プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、およびトコフェリルポリエチレングリコールスクシネートをさらに含む、請求項１～７のいずれか１つに記載の医薬組成物。
  16. 医薬組成物はカプセルとして製剤化される、請求項１～１５のいずれか１つに記載の医薬組成物。
  17. 医薬組成物は錠剤として製剤化される、請求項１～１５のいずれか１つに記載の医薬組成物。
  18. 医薬組成物は再構成のための粉末として製剤化される、請求項１～１５のいずれか１つに記載の医薬組成物。
  19. 再構成のための粉末は、経口懸濁液を形成するために液体担体で再構成される、請求項１８に記載の医薬組成物。
  20. 医薬組成物は溶液として製剤化される、請求項１～１５のいずれか１つに記載の医薬組成物。
  21. （ｉ）（Ｒ）－２－ヒドロキシ－３－プロピオンアミド－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｅ］［１，２］オキサボリニン－８－カルボン酸、または、（Ｒ）－３－（２－ボロノ－２－プロピオンアミドエチル）－２－ヒドロキシ安息香酸、あるいはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、または薬学的に許容可能な塩および溶媒和物、
    ならびに、
    （ｉｉ）セフチブテン、
    を含む、医薬組成物。
  22. 被験体の細菌感染症を処置する方法であって、前記方法は、
    （ｉ）（Ｒ）－２－ヒドロキシ－３－プロピオンアミド－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｅ］［１，２］オキサボリニン－８－カルボン酸、または、（Ｒ）－３－（２－ボロノ－２－プロピオンアミドエチル）－２－ヒドロキシ安息香酸、あるいはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、または薬学的に許容可能な塩および溶媒和物、
    ならびに、
    （ｉｉ）セフチブテン、
    を被験体に投与する工程を含む、方法。
  23. 被験体の細菌感染症を処置する方法であって、前記方法は、
    （ｉ）（Ｒ）－２－ヒドロキシ－３－プロピオンアミド－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｅ］［１，２］オキサボリニン－８－カルボン酸、または、（Ｒ）－３－２－ボロノ－２－プロピオンアミドエチル）－２－ヒドロキシ安息香酸、
    ならびに、
    （ｉｉ）セフチブテン、
    を被験体に送達する工程を含む、方法。
  24. 細菌感染症は、カルバペネム耐性腸内細菌（ＣＲＥ）または基質特異性拡張型βラクタマーゼ（ＥＳＢＬ）産生グラム陰性菌によって引き起こされる、請求項２３に記載の方法。
  25. 前記方法は、
    （ｉ）式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物、その薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、または薬学的に許容可能な塩および溶媒和物、
    Figure 2022511732000112
     ならびに、
    （ｉｉ）セフチブテン、
    を被験体に投与する工程を含み、
    式中、
    Ｒ１とＲ２はそれぞれ独立して、水素、Ｃ１－Ｃ６アルキル、または－ＣＯ（Ｃ１－Ｃ６アルキル）であり、各アルキルはハロゲン、－ＯＨ、－Ｏ（Ｃ１－Ｃ６アルキル）、－ＮＨ２、－ＮＨＣ１－Ｃ６アルキル、－Ｎ（Ｃ１－Ｃ６アルキル）２、－ＣＯＯＨ、または－ＣＯＯ（Ｃ１－Ｃ６アルキル）で随意に置換され、
    あるいは、２つのＲ２は一体となって、オキソ、ハロゲン、－ＯＨ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、－Ｏ（Ｃ１－Ｃ６アルキル）、－ＮＨ２、－ＮＨＣ１－Ｃ６アルキル、－Ｎ（Ｃ１－Ｃ６アルキル）２、－ＣＯＯＨ、－ＣＯＯ（Ｃ１－Ｃ６アルキル）、－（Ｃ１－Ｃ６アルキレン）ＣＯＯＨ、または－（Ｃ１－Ｃ６アルキレン）ＣＯＯ（Ｃ１－Ｃ６アルキル）で随意に置換された４～８員のヘテロシクロアルキルを形成する、
    請求項２３または２４に記載の方法。
  26. 式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、または薬学的に許容可能な塩および溶媒和物は、
    Figure 2022511732000113
     である、請求項２５に記載の方法。
  27. 式（Ｉ）の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、または薬学的に許容可能な塩および溶媒和物は、
    Figure 2022511732000114
     である、請求項２５に記載の方法。
  28. 式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物ならびにセフチブテンは経口投与のために製剤化される、請求項２５～２７のいずれか１つに記載の方法。
  29. 式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物、その薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、または薬学的に許容可能な塩および溶媒和物、ならびにセフチブテンは、順次投与される、
    請求項２５～２８のいずれか１つに記載の方法。
  30. 式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物、その薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、または薬学的に許容可能な塩および溶媒和物、ならびにセフチブテンは、同時に投与される、
    請求項２５～２８のいずれか１つに記載の方法。
  31. 被験体の細菌感染症を処置する方法であって、前記方法は、
    （ｉ）式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物、その薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、または薬学的に許容可能な塩および溶媒和物、
    Figure 2022511732000115
     ならびに、
    （ｉｉ）セフチブテン、 を被験体に投与する工程を含み、
    式中、
    Ｒ１とＲ２はそれぞれ独立して、水素、Ｃ１－Ｃ６アルキル、または－ＣＯ（Ｃ１－Ｃ６アルキル）であり、各アルキルはハロゲン、－ＯＨ、－Ｏ（Ｃ１－Ｃ６アルキル）、－ＮＨ２、－ＮＨＣ１－Ｃ６アルキル、－Ｎ（Ｃ１－Ｃ６アルキル）２、－ＣＯＯＨ、または－ＣＯＯ（Ｃ１－Ｃ６アルキル）で随意に置換され、
    あるいは、２つのＲ２は一体となって、オキソ、ハロゲン、－ＯＨ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、－Ｏ（Ｃ１－Ｃ６アルキル）、－ＮＨ２、－ＮＨＣ１－Ｃ６アルキル、－Ｎ（Ｃ１－Ｃ６アルキル）２、－ＣＯＯＨ、－ＣＯＯ（Ｃ１－Ｃ６アルキル）、－（Ｃ１－Ｃ６アルキレン）ＣＯＯＨ、または－（Ｃ１－Ｃ６アルキレン）ＣＯＯ（Ｃ１－Ｃ６アルキル）で随意に置換された４～８員のヘテロシクロアルキルを形成する、
    方法。
  32. 式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、または薬学的に許容可能な塩および溶媒和物は、
    Figure 2022511732000116
     である、請求項３１に記載の方法。
  33. 式（Ｉ）の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、または薬学的に許容可能な塩および溶媒和物は、
    Figure 2022511732000117
     である、請求項３１に記載の方法。
  34. 細菌感染症は、カルバペネム耐性腸内細菌（ＣＲＥ）または基質特異性拡張型βラクタマーゼ（ＥＳＢＬ）産生グラム陰性菌によって引き起こされる、請求項３１～３３のいずれか１つに記載の方法。
  35. 式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物ならびにセフチブテンは経口投与のために製剤化される、請求項３１～３４のいずれか１つに記載の方法。
  36. 式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物、その薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、または薬学的に許容可能な塩および溶媒和物、ならびにセフチブテンは、順次投与される、
    請求項３１～３５のいずれか１つに記載の方法。
  37. 式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物、その薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、または薬学的に許容可能な塩および溶媒和物、ならびにセフチブテンは、同時に投与される、
    請求項３１～３５のいずれか１つに記載の方法。
  38. （ｉ）式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物、その薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、または薬学的に許容可能な塩および溶媒和物、
    Figure 2022511732000118
     ならびに、
    （ｉｉ）セフィキシム、
    を含む、医薬組成物であって、
    式中、
    Ｒ１とＲ２はそれぞれ独立して、水素、Ｃ１－Ｃ６アルキル、または－ＣＯ（Ｃ１－Ｃ６アルキル）であり、各アルキルはハロゲン、－ＯＨ、－Ｏ（Ｃ１－Ｃ６アルキル）、－ＮＨ２、－ＮＨＣ１－Ｃ６アルキル、－Ｎ（Ｃ１－Ｃ６アルキル）２、－ＣＯＯＨ、または－ＣＯＯ（Ｃ１－Ｃ６アルキル）で随意に置換され、
    あるいは、２つのＲ２は一体となって、オキソ、ハロゲン、－ＯＨ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、－Ｏ（Ｃ１－Ｃ６アルキル）、－ＮＨ２、－ＮＨＣ１－Ｃ６アルキル、－Ｎ（Ｃ１－Ｃ６アルキル）２、－ＣＯＯＨ、－ＣＯＯ（Ｃ１－Ｃ６アルキル）、－（Ｃ１－Ｃ６アルキレン）ＣＯＯＨ、または－（Ｃ１－Ｃ６アルキレン）ＣＯＯ（Ｃ１－Ｃ６アルキル）で随意に置換された４～８員のヘテロシクロアルキルを形成する、
    医薬組成物。
  39. 式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、または薬学的に許容可能な塩および溶媒和物は、
    Figure 2022511732000119
     である、請求項３８に記載の医薬組成物。
  40. 式（Ｉ）の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、または薬学的に許容可能な塩および溶媒和物は、
    Figure 2022511732000120
     である、請求項３８に記載の医薬組成物。
  41. 医薬組成物は経口投与のために製剤化される、請求項３８～４０のいずれか１つに記載の医薬組成物。
  42. 医薬組成物はエマルジョンとして製剤化される、請求項３８～４１のいずれか１つに記載の医薬組成物。
  43. 医薬組成物はマイクロエマルジョンとして製剤化される、請求項３８～４１のいずれか１つに記載の医薬組成物。
  44. 医薬組成物は自己乳化薬物送達系（ＳＥＤＤＳ）として製剤化される、請求項３８～４１のいずれか１つに記載の医薬組成物。
  45. 親水性の可溶化剤をさらに含む、請求項３８～４３のいずれか１つに記載の医薬組成物。
  46. 親水性の可溶化剤は親水性ポリマーである、請求項４５に記載の医薬組成物。
  47. 親水性ポリマーはポリエチレングリコールである、請求項４６に記載の医薬組成物。
  48. 界面活性剤をさらに含む、請求項３８～４７のいずれか１つに記載の医薬組成物。
  49. 界面活性剤はステアリン酸ポリオキシエチレンである、請求項４８に記載の医薬組成物。
  50. 薬学的に許容可能な賦形剤をさらに含む、請求項３８～４９のいずれか１つに記載の医薬組成物。
  51. ポリエチレングリコール、カプリル酸グリセリド／カプリン酸グリセリド、およびトコフェリルポリエチレングリコールスクシネートをさらに含む、請求項３８～４４のいずれか１つに記載の医薬組成物。
  52. プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、およびトコフェリルポリエチレングリコールスクシネートをさらに含む、請求項３８～４４のいずれか１つに記載の医薬組成物。
  53. 医薬組成物はカプセルとして製剤化される、請求項３８～５２のいずれか１つに記載の医薬組成物。
  54. 医薬組成物は錠剤として製剤化される、請求項３８～５２のいずれか１つに記載の医薬組成物。
  55. 医薬組成物は再構成のための粉末として製剤化される、請求項３８～５２のいずれか１つに記載の医薬組成物。
  56. 再構成のための粉末は、経口懸濁液を形成するために液体担体で再構成される、請求項５５に記載の医薬組成物。
  57. 医薬組成物は溶液として製剤化される、請求項３８～５２のいずれか１つに記載の医薬組成物。
  58. （ｉ）（Ｒ）－２－ヒドロキシ－３－プロピオンアミド－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｅ］［１，２］オキサボリニン－８－カルボン酸、または、（Ｒ）－３－（２－ボロノ－２－プロピオンアミドエチル）－２－ヒドロキシ安息香酸、あるいはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、または薬学的に許容可能な塩および溶媒和物、
    ならびに、
    （ｉｉ）セフィキシム、
    を含む、医薬組成物。
  59. 被験体の細菌感染症を処置する方法であって、前記方法は、
    （ｉ）（Ｒ）－２－ヒドロキシ－３－プロピオンアミド－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｅ］［１，２］オキサボリニン－８－カルボン酸、または、（Ｒ）－３－（２－ボロノ－２－プロピオンアミドエチル）－２－ヒドロキシ安息香酸、あるいはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、または薬学的に許容可能な塩および溶媒和物、
    ならびに、
    （ｉｉ）セフィキシム、
    を被験体に投与する工程を含む、方法。
  60. 被験体の細菌感染症を処置する方法であって、前記方法は、
    （ｉ）（Ｒ）－２－ヒドロキシ－３－プロピオンアミド－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｅ］［１，２］オキサボリニン－８－カルボン酸、または、（Ｒ）－３－２－ボロノ－２－プロピオンアミドエチル）－２－ヒドロキシ安息香酸、
    ならびに、
    （ｉｉ）セフィキシム、
    を被験体に送達する工程を含む、方法。
  61. 細菌感染症は、カルバペネム耐性腸内細菌（ＣＲＥ）または基質特異性拡張型βラクタマーゼ（ＥＳＢＬ）産生グラム陰性菌によって引き起こされる、請求項６０に記載の方法。
  62. 前記方法は、
    （ｉ）式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物、その薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、または薬学的に許容可能な塩および溶媒和物、
    Figure 2022511732000121
     ならびに、
    （ｉｉ）セフィキシム、
    を被験体に投与する工程を含み、
    式中、
    Ｒ１とＲ２はそれぞれ独立して、水素、Ｃ１－Ｃ６アルキル、または－ＣＯ（Ｃ１－Ｃ６アルキル）であり、各アルキルはハロゲン、－ＯＨ、－Ｏ（Ｃ１－Ｃ６アルキル）、－ＮＨ２、－ＮＨＣ１－Ｃ６アルキル、－Ｎ（Ｃ１－Ｃ６アルキル）２、－ＣＯＯＨ、または－ＣＯＯ（Ｃ１－Ｃ６アルキル）で随意に置換され、
    あるいは、２つのＲ２は一体となって、オキソ、ハロゲン、－ＯＨ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、－Ｏ（Ｃ１－Ｃ６アルキル）、－ＮＨ２、－ＮＨＣ１－Ｃ６アルキル、－Ｎ（Ｃ１－Ｃ６アルキル）２、－ＣＯＯＨ、－ＣＯＯ（Ｃ１－Ｃ６アルキル）、－（Ｃ１－Ｃ６アルキレン）ＣＯＯＨ、または－（Ｃ１－Ｃ６アルキレン）ＣＯＯ（Ｃ１－Ｃ６アルキル）で随意に置換された４～８員のヘテロシクロアルキルを形成する、
    請求項６０または６１に記載の方法。
  63. 式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、または薬学的に許容可能な塩および溶媒和物は、
    Figure 2022511732000122
     である、請求項６２に記載の方法。
  64. 式（Ｉ）の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、または薬学的に許容可能な塩および溶媒和物は、
    Figure 2022511732000123
     である、請求項６２に記載の方法。
  65. 式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物ならびにセフィキシムは経口投与のために製剤化される、請求項６２～６４のいずれか１つに記載の方法。
  66. 式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物、その薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、または薬学的に許容可能な塩および溶媒和物、ならびにセフィキシムは、順次投与される、請求項６２～６５のいずれか１つに記載の方法。
  67. 式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物、その薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、または薬学的に許容可能な塩および溶媒和物、ならびにセフィキシムは、同時に投与される、請求項６２～６５のいずれか１つに記載の方法。
  68. 被験体の細菌感染症を処置する方法であって、前記方法は、
    （ｉ）式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物、その薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、または薬学的に許容可能な塩および溶媒和物、
    Figure 2022511732000124
     ならびに、
    （ｉｉ）セフィキシム、
    を被験体に投与する工程を含み、
    式中、
    Ｒ１とＲ２はそれぞれ独立して、水素、Ｃ１－Ｃ６アルキル、または－ＣＯ（Ｃ１－Ｃ６アルキル）であり、各アルキルはハロゲン、－ＯＨ、－Ｏ（Ｃ１－Ｃ６アルキル）、－ＮＨ２、－ＮＨＣ１－Ｃ６アルキル、－Ｎ（Ｃ１－Ｃ６アルキル）２、－ＣＯＯＨ、または－ＣＯＯ（Ｃ１－Ｃ６アルキル）で随意に置換され、
    あるいは、２つのＲ２は一体となって、オキソ、ハロゲン、－ＯＨ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、－Ｏ（Ｃ１－Ｃ６アルキル）、－ＮＨ２、－ＮＨＣ１－Ｃ６アルキル、－Ｎ（Ｃ１－Ｃ６アルキル）２、－ＣＯＯＨ、－ＣＯＯ（Ｃ１－Ｃ６アルキル）、－（Ｃ１－Ｃ６アルキレン）ＣＯＯＨ、または－（Ｃ１－Ｃ６アルキレン）ＣＯＯ（Ｃ１－Ｃ６アルキル）で随意に置換された４～８員のヘテロシクロアルキルを形成する、
    方法。
  69. 式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、または薬学的に許容可能な塩および溶媒和物は、
    Figure 2022511732000125
     である、請求項６８に記載の方法。
  70. 式（Ｉ）の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、または薬学的に許容可能な塩および溶媒和物は、
    Figure 2022511732000126
     である、請求項６８に記載の方法。
  71. 細菌感染症は、カルバペネム耐性腸内細菌（ＣＲＥ）または基質特異性拡張型βラクタマーゼ（ＥＳＢＬ）産生グラム陰性菌によって引き起こされる、請求項６８～７０のいずれか１つに記載の方法。
  72. 式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物ならびにセフィキシムは経口投与のために製剤化される、請求項６８～７１のいずれか１つに記載の方法。
  73. 式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物、その薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、または薬学的に許容可能な塩および溶媒和物、ならびにセフィキシムは、順次投与される、請求項６８～７２のいずれか１つに記載の方法。
  74. 式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物、その薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、または薬学的に許容可能な塩および溶媒和物、ならびにセフィキシムは、同時に投与される、請求項６８～７２のいずれか１つに記載の方法。
  75. （ｉ）式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物、その薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、または薬学的に許容可能な塩および溶媒和物、
    Figure 2022511732000127
     ならびに、
    （ｉｉ）セフジトレンピボキシル、
    を含む、医薬組成物であって、
    式中、
    Ｒ１とＲ２はそれぞれ独立して、水素、Ｃ１－Ｃ６アルキル、または－ＣＯ（Ｃ１－Ｃ６アルキル）であり、各アルキルはハロゲン、－ＯＨ、－Ｏ（Ｃ１－Ｃ６アルキル）、－ＮＨ２、－ＮＨＣ１－Ｃ６アルキル、－Ｎ（Ｃ１－Ｃ６アルキル）２、－ＣＯＯＨ、または－ＣＯＯ（Ｃ１－Ｃ６アルキル）で随意に置換され、
    あるいは、２つのＲ２は一体となって、オキソ、ハロゲン、－ＯＨ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、－Ｏ（Ｃ１－Ｃ６アルキル）、－ＮＨ２、－ＮＨＣ１－Ｃ６アルキル、－Ｎ（Ｃ１－Ｃ６アルキル）２、－ＣＯＯＨ、－ＣＯＯ（Ｃ１－Ｃ６アルキル）、－（Ｃ１－Ｃ６アルキレン）ＣＯＯＨ、または－（Ｃ１－Ｃ６アルキレン）ＣＯＯ（Ｃ１－Ｃ６アルキル）で随意に置換された４～８員のヘテロシクロアルキルを形成する、
    医薬組成物。
  76. 式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、または薬学的に許容可能な塩および溶媒和物は、
    Figure 2022511732000128
     である、請求項７５に記載の医薬組成物。
  77. 式（Ｉ）の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、または薬学的に許容可能な塩および溶媒和物は、
    Figure 2022511732000129
     である、請求項７５に記載の医薬組成物。
  78. 医薬組成物は経口投与のために製剤化される、請求項７５～７７のいずれか１つに記載の医薬組成物。
  79. 医薬組成物はエマルジョンとして製剤化される、請求項７５～７８のいずれか１つに記載の医薬組成物。
  80. 医薬組成物はマイクロエマルジョンとして製剤化される、請求項７５～７８のいずれか１つに記載の医薬組成物。
  81. 医薬組成物は自己乳化薬物送達系（ＳＥＤＤＳ）として製剤化される、請求項７５～７８のいずれか１つに記載の医薬組成物。
  82. 親水性の可溶化剤をさらに含む、請求項７５～８１のいずれか１つに記載の医薬組成物。
  83. 親水性の可溶化剤は親水性ポリマーである、請求項８２に記載の医薬組成物。
  84. 親水性ポリマーはポリエチレングリコールである、請求項８３に記載の医薬組成物。
  85. 界面活性剤をさらに含む、請求項７５～８４のいずれか１つに記載の医薬組成物。
  86. 界面活性剤はステアリン酸ポリオキシエチレンである、請求項８５に記載の医薬組成物。
  87. 薬学的に許容可能な賦形剤をさらに含む、請求項７５～８６のいずれか１つに記載の医薬組成物。
  88. ポリエチレングリコール、カプリル酸グリセリド／カプリン酸グリセリド、およびトコフェリルポリエチレングリコールスクシネートをさらに含む、請求項７５～８１のいずれか１つに記載の医薬組成物。
  89. プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、およびトコフェリルポリエチレングリコールスクシネートをさらに含む、請求項７５～８１のいずれか１つに記載の医薬組成物。
  90. 医薬組成物はカプセルとして製剤化される、請求項７５～８９のいずれか１つに記載の医薬組成物。
  91. 医薬組成物は錠剤として製剤化される、請求項７５～８９のいずれか１つに記載の医薬組成物。
  92. 医薬組成物は再構成のための粉末として製剤化される、請求項７５～８９のいずれか１つに記載の医薬組成物。
  93. 再構成のための粉末は、経口懸濁液を形成するために液体担体で再構成される、請求項９２に記載の医薬組成物。
  94. 医薬組成物は溶液として製剤化される、請求項７５～８９のいずれか１つに記載の医薬組成物。
  95. （ｉ）（Ｒ）－２－ヒドロキシ－３－プロピオンアミド－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｅ］［１，２］オキサボリニン－８－カルボン酸、または、（Ｒ）－３－（２－ボロノ－２－プロピオンアミドエチル）－２－ヒドロキシ安息香酸、あるいはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、または薬学的に許容可能な塩および溶媒和物、
    ならびに、
    （ｉｉ）セフジトレンピボキシル、
    を含む、医薬組成物。
  96. 被験体の細菌感染症を処置する方法であって、前記方法は、
    （ｉ）（Ｒ）－２－ヒドロキシ－３－プロピオンアミド－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｅ］［１，２］オキサボリニン－８－カルボン酸、または、（Ｒ）－３－（２－ボロノ－２－プロピオンアミドエチル）－２－ヒドロキシ安息香酸、あるいはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、または薬学的に許容可能な塩および溶媒和物、
    ならびに、
    （ｉｉ）セフジトレンピボキシル、
    を被験体に投与する工程を含む、方法。
  97. 被験体の細菌感染症を処置する方法であって、前記方法は、
    （ｉ）（Ｒ）－２－ヒドロキシ－３－プロピオンアミド－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｅ］［１，２］オキサボリニン－８－カルボン酸、または、（Ｒ）－３－２－ボロノ－２－プロピオンアミドエチル）－２－ヒドロキシ安息香酸、
    ならびに、
    （ｉｉ）セフジトレンピボキシル、
    を被験体に送達する工程を含む、方法。
  98. 細菌感染症は、カルバペネム耐性腸内細菌（ＣＲＥ）または基質特異性拡張型βラクタマーゼ（ＥＳＢＬ）産生グラム陰性菌によって引き起こされる、請求項９７に記載の方法。
  99. 前記方法は、
    （ｉ）式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物、その薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、または薬学的に許容可能な塩および溶媒和物、
    Figure 2022511732000130
     ならびに、
    （ｉｉ）セフジトレンピボキシル、
    を被験体に投与する工程を含み、
    式中、
    Ｒ１とＲ２はそれぞれ独立して、水素、Ｃ１－Ｃ６アルキル、または－ＣＯ（Ｃ１－Ｃ６アルキル）であり、各アルキルはハロゲン、－ＯＨ、－Ｏ（Ｃ１－Ｃ６アルキル）、－ＮＨ２、－ＮＨＣ１－Ｃ６アルキル、－Ｎ（Ｃ１－Ｃ６アルキル）２、－ＣＯＯＨ、または－ＣＯＯ（Ｃ１－Ｃ６アルキル）で随意に置換され、
    あるいは、２つのＲ２は一体となって、オキソ、ハロゲン、－ＯＨ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、－Ｏ（Ｃ１－Ｃ６アルキル）、－ＮＨ２、－ＮＨＣ１－Ｃ６アルキル、－Ｎ（Ｃ１－Ｃ６アルキル）２、－ＣＯＯＨ、－ＣＯＯ（Ｃ１－Ｃ６アルキル）、－（Ｃ１－Ｃ６アルキレン）ＣＯＯＨ、または－（Ｃ１－Ｃ６アルキレン）ＣＯＯ（Ｃ１－Ｃ６アルキル）で随意に置換された４～８員のヘテロシクロアルキルを形成する、
    請求項９７または９８に記載の方法。
  100. 式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、または薬学的に許容可能な塩および溶媒和物は、
    Figure 2022511732000131
     である、請求項９９に記載の方法。
  101. 式（Ｉ）の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、または薬学的に許容可能な塩および溶媒和物は、
    Figure 2022511732000132
     である、請求項９９に記載の方法。
  102. 式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物ならびにセフジトレンピボキシルは経口投与のために製剤化される、請求項９９～１０１のいずれか１つに記載の方法。
  103. 式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物、その薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、または薬学的に許容可能な塩および溶媒和物、ならびにセフジトレンピボキシルは、順次投与される、請求項９９～１０２のいずれか１つに記載の方法。
  104. 式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物、その薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、または薬学的に許容可能な塩および溶媒和物、ならびにセフジトレンピボキシルは、同時に投与される、請求項９９～１０３のいずれか１つに記載の方法。
  105. 被験体の細菌感染症を処置する方法であって、前記方法は、
    （ｉ）式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物、その薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、または薬学的に許容可能な塩および溶媒和物、
    Figure 2022511732000133
     ならびに、
    （ｉｉ）セフジトレンピボキシル、
    を被験体に投与する工程を含み、
    式中、
    Ｒ１とＲ２はそれぞれ独立して、水素、Ｃ１－Ｃ６アルキル、または－ＣＯ（Ｃ１－Ｃ６アルキル）であり、各アルキルはハロゲン、－ＯＨ、－Ｏ（Ｃ１－Ｃ６アルキル）、－ＮＨ２、－ＮＨＣ１－Ｃ６アルキル、－Ｎ（Ｃ１－Ｃ６アルキル）２、－ＣＯＯＨ、または－ＣＯＯ（Ｃ１－Ｃ６アルキル）で随意に置換され、
    あるいは、２つのＲ２は一体となって、オキソ、ハロゲン、－ＯＨ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、－Ｏ（Ｃ１－Ｃ６アルキル）、－ＮＨ２、－ＮＨＣ１－Ｃ６アルキル、－Ｎ（Ｃ１－Ｃ６アルキル）２、－ＣＯＯＨ、－ＣＯＯ（Ｃ１－Ｃ６アルキル）、－（Ｃ１－Ｃ６アルキレン）ＣＯＯＨ、または－（Ｃ１－Ｃ６アルキレン）ＣＯＯ（Ｃ１－Ｃ６アルキル）で随意に置換された４～８員のヘテロシクロアルキルを形成する、
    方法。
  106. 式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、または薬学的に許容可能な塩および溶媒和物は、
    Figure 2022511732000134
     である、請求項１０５に記載の方法。
  107. 式（Ｉ）の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、または薬学的に許容可能な塩および溶媒和物は、
    Figure 2022511732000135
     である、請求項１０５に記載の方法。
  108. 細菌感染症は、カルバペネム耐性腸内細菌（ＣＲＥ）または基質特異性拡張型βラクタマーゼ（ＥＳＢＬ）産生グラム陰性菌によって引き起こされる、請求項１０５～１０７のいずれか１つに記載の方法。
  109. 式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物ならびにセフジトレンピボキシルは経口投与のために製剤化される、請求項１０５～１０８のいずれか１つに記載の方法。
  110. 式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物、その薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、または薬学的に許容可能な塩および溶媒和物、ならびにセフジトレンピボキシルは、順次投与される、請求項１０５～１０９のいずれか１つに記載の方法。
  111. 式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物、その薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、または薬学的に許容可能な塩および溶媒和物、ならびにセフジトレンピボキシルは、同時に投与される、請求項１０５～１０９のいずれか１つに記載の方法。
  112. （ｉ）式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物、その薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、または薬学的に許容可能な塩および溶媒和物、
    Figure 2022511732000136
     ならびに、
    （ｉｉ）セフポドキシムプロキセチル、
    を含む、医薬組成物であって、
    式中、
    Ｒ１とＲ２はそれぞれ独立して、水素、Ｃ１－Ｃ６アルキル、または－ＣＯ（Ｃ１－Ｃ６アルキル）であり、各アルキルはハロゲン、－ＯＨ、－Ｏ（Ｃ１－Ｃ６アルキル）、－ＮＨ２、－ＮＨＣ１－Ｃ６アルキル、－Ｎ（Ｃ１－Ｃ６アルキル）２、－ＣＯＯＨ、または－ＣＯＯ（Ｃ１－Ｃ６アルキル）で随意に置換され、
    あるいは、２つのＲ２は一体となって、オキソ、ハロゲン、－ＯＨ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、－Ｏ（Ｃ１－Ｃ６アルキル）、－ＮＨ２、－ＮＨＣ１－Ｃ６アルキル、－Ｎ（Ｃ１－Ｃ６アルキル）２、－ＣＯＯＨ、－ＣＯＯ（Ｃ１－Ｃ６アルキル）、－（Ｃ１－Ｃ６アルキレン）ＣＯＯＨ、または－（Ｃ１－Ｃ６アルキレン）ＣＯＯ（Ｃ１－Ｃ６アルキル）で随意に置換された４～８員のヘテロシクロアルキルを形成する、
    医薬組成物。
  113. 式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、または薬学的に許容可能な塩および溶媒和物は、
    Figure 2022511732000137
     である、請求項１１２に記載の医薬組成物。
  114. 式（Ｉ）の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、または薬学的に許容可能な塩および溶媒和物は、
    Figure 2022511732000138
     である、請求項１１２に記載の医薬組成物。
  115. 医薬組成物は経口投与のために製剤化される、請求項１１２～１１４のいずれか１つに記載の医薬組成物。
  116. 医薬組成物はエマルジョンとして製剤化される、請求項１１２～１１５のいずれか１つに記載の医薬組成物。
  117. 医薬組成物はマイクロエマルジョンとして製剤化される、請求項１１２～１１５のいずれか１つに記載の医薬組成物。
  118. 医薬組成物は自己乳化薬物送達系（ＳＥＤＤＳ）として製剤化される、請求項１１２～１１５のいずれか１つに記載の医薬組成物。
  119. 親水性の可溶化剤をさらに含む、請求項１１２～１１８のいずれか１つに記載の医薬組成物。
  120. 親水性の可溶化剤は親水性ポリマーである、請求項１１９に記載の医薬組成物。
  121. 親水性ポリマーはポリエチレングリコールである、請求項１２０に記載の医薬組成物。
  122. 界面活性剤をさらに含む、請求項１１２～１２１のいずれか１つに記載の医薬組成物。
  123. 界面活性剤はステアリン酸ポリオキシエチレンである、請求項１２２に記載の医薬組成物。
  124. 薬学的に許容可能な賦形剤をさらに含む、請求項１１２～１２３のいずれか１つに記載の医薬組成物。
  125. ポリエチレングリコール、カプリル酸グリセリド／カプリン酸グリセリド、およびトコフェリルポリエチレングリコールスクシネートをさらに含む、請求項１１２～１１８のいずれか１つに記載の医薬組成物。
  126. プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、およびトコフェリルポリエチレングリコールスクシネートをさらに含む、請求項１１２～１１８のいずれか１つに記載の医薬組成物。
  127. 医薬組成物はカプセルとして製剤化される、請求項１１２～１２６のいずれか１つに記載の医薬組成物。
  128. 医薬組成物は錠剤として製剤化される、請求項１１２～１２６のいずれか１つに記載の医薬組成物。
  129. 医薬組成物は再構成のための粉末として製剤化される、請求項１１２～１２６のいずれか１つに記載の医薬組成物。
  130. 再構成のための粉末は、経口懸濁液を形成するために液体担体で再構成される、請求項１２９に記載の医薬組成物。
  131. 医薬組成物は溶液として製剤化される、請求項１１２～１２６のいずれか１つに記載の医薬組成物。
  132. （ｉ）（Ｒ）－２－ヒドロキシ－３－プロピオンアミド－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｅ］［１，２］オキサボリニン－８－カルボン酸、または、（Ｒ）－３－（２－ボロノ－２－プロピオンアミドエチル）－２－ヒドロキシ安息香酸、あるいはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、または薬学的に許容可能な塩および溶媒和物、
    ならびに、
    （ｉｉ）セフポドキシムプロキセチル、
    を含む、医薬組成物。
  133. 被験体の細菌感染症を処置する方法であって、前記方法は、
    （ｉ）（Ｒ）－２－ヒドロキシ－３－プロピオンアミド－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｅ］［１，２］オキサボリニン－８－カルボン酸、または、（Ｒ）－３－（２－ボロノ－２－プロピオンアミドエチル）－２－ヒドロキシ安息香酸、あるいはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、または薬学的に許容可能な塩および溶媒和物、
    ならびに、
    （ｉｉ）セフポドキシムプロキセチル、
    を被験体に投与する工程を含む、方法。
  134. 被験体の細菌感染症を処置する方法であって、前記方法は、
    （ｉ）（Ｒ）－２－ヒドロキシ－３－プロピオンアミド－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｅ］［１，２］オキサボリニン－８－カルボン酸、または、（Ｒ）－３－２－ボロノ－２－プロピオンアミドエチル）－２－ヒドロキシ安息香酸、
    ならびに、
    （ｉｉ）セフポドキシムプロキセチル、
    を被験体に送達する工程を含む、方法。
  135. 細菌感染症は、カルバペネム耐性腸内細菌（ＣＲＥ）または基質特異性拡張型βラクタマーゼ（ＥＳＢＬ）産生グラム陰性菌によって引き起こされる、請求項１３４に記載の方法。
  136. 前記方法は、
    （ｉ）式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物、その薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、または薬学的に許容可能な塩および溶媒和物、
    Figure 2022511732000139
     ならびに、
    （ｉｉ）セフポドキシムプロキセチル、
    を被験体に投与する工程を含み、
    式中、
    Ｒ１とＲ２はそれぞれ独立して、水素、Ｃ１－Ｃ６アルキル、または－ＣＯ（Ｃ１－Ｃ６アルキル）であり、各アルキルはハロゲン、－ＯＨ、－Ｏ（Ｃ１－Ｃ６アルキル）、－ＮＨ２、－ＮＨＣ１－Ｃ６アルキル、－Ｎ（Ｃ１－Ｃ６アルキル）２、－ＣＯＯＨ、または－ＣＯＯ（Ｃ１－Ｃ６アルキル）で随意に置換され、
    あるいは、２つのＲ２は一体となって、オキソ、ハロゲン、－ＯＨ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、－Ｏ（Ｃ１－Ｃ６アルキル）、－ＮＨ２、－ＮＨＣ１－Ｃ６アルキル、－Ｎ（Ｃ１－Ｃ６アルキル）２、－ＣＯＯＨ、－ＣＯＯ（Ｃ１－Ｃ６アルキル）、－（Ｃ１－Ｃ６アルキレン）ＣＯＯＨ、または－（Ｃ１－Ｃ６アルキレン）ＣＯＯ（Ｃ１－Ｃ６アルキル）で随意に置換された４～８員のヘテロシクロアルキルを形成する、請求項１３４または１３５に記載の方法。
  137. 式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、または薬学的に許容可能な塩および溶媒和物は、
    Figure 2022511732000140
     である、請求項１３６に記載の方法。
  138. 式（Ｉ）の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、または薬学的に許容可能な塩および溶媒和物は、
    Figure 2022511732000141
     である、請求項１３６に記載の方法。
  139. 式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物ならびにセフポドキシムプロキセチルは経口投与のために製剤化される、請求項１３４～１３８のいずれか１つに記載の方法。
  140. 式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物、その薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、または薬学的に許容可能な塩および溶媒和物、ならびにセフポドキシムプロキセチルは、順次投与される、請求項１３４～１３９のいずれか１つに記載の方法。
  141. 式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物、その薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、または薬学的に許容可能な塩および溶媒和物、ならびにセフポドキシムプロキセチルは、同時に投与される、請求項１３４～１３９のいずれか１つに記載の方法。
  142. 被験体の細菌感染症を処置する方法であって、前記方法は、
    （ｉ）式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物、その薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、または薬学的に許容可能な塩および溶媒和物、
    Figure 2022511732000142
     ならびに、
    （ｉｉ）セフポドキシムプロキセチル、
    を被験体に投与する工程を含み、
    式中、
    Ｒ１とＲ２はそれぞれ独立して、水素、Ｃ１－Ｃ６アルキル、または－ＣＯ（Ｃ１－Ｃ６アルキル）であり、各アルキルはハロゲン、－ＯＨ、－Ｏ（Ｃ１－Ｃ６アルキル）、－ＮＨ２、－ＮＨＣ１－Ｃ６アルキル、－Ｎ（Ｃ１－Ｃ６アルキル）２、－ＣＯＯＨ、または－ＣＯＯ（Ｃ１－Ｃ６アルキル）で随意に置換され、
    あるいは、２つのＲ２は一体となって、オキソ、ハロゲン、－ＯＨ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、－Ｏ（Ｃ１－Ｃ６アルキル）、－ＮＨ２、－ＮＨＣ１－Ｃ６アルキル、－Ｎ（Ｃ１－Ｃ６アルキル）２、－ＣＯＯＨ、－ＣＯＯ（Ｃ１－Ｃ６アルキル）、－（Ｃ１－Ｃ６アルキレン）ＣＯＯＨ、または－（Ｃ１－Ｃ６アルキレン）ＣＯＯ（Ｃ１－Ｃ６アルキル）で随意に置換された４～８員のヘテロシクロアルキルを形成する、
    方法。
  143. 式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、または薬学的に許容可能な塩および溶媒和物は、
    Figure 2022511732000143
     である、請求項１４２に記載の方法。
  144. 式（Ｉ）の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、または薬学的に許容可能な塩および溶媒和物は、
    Figure 2022511732000144
     である、請求項１４３に記載の方法。
  145. 細菌感染症は、カルバペネム耐性腸内細菌（ＣＲＥ）または基質特異性拡張型βラクタマーゼ（ＥＳＢＬ）産生グラム陰性菌によって引き起こされる、請求項１４２～１４４のいずれか１つに記載の方法。
  146. 式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物ならびにセフポドキシムプロキセチルは経口投与のために製剤化される、請求項１４２～１４５のいずれか１つに記載の方法。
  147. 式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物、その薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、または薬学的に許容可能な塩および溶媒和物、ならびにセフポドキシムプロキセチルは、順次投与される、請求項１４２～１４６のいずれか１つに記載の方法。
  148. 式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物、その薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、または薬学的に許容可能な塩および溶媒和物、ならびにセフポドキシムプロキセチルは、同時に投与される、請求項１４２～１４６のいずれか１つに記載の方法。
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