TWI846759B - 包含β-內醯胺酶抑制劑的組合物及其用途 - Google Patents

包含β-內醯胺酶抑制劑的組合物及其用途 Download PDF

Info

Publication number
TWI846759B
TWI846759B TW108142575A TW108142575A TWI846759B TW I846759 B TWI846759 B TW I846759B TW 108142575 A TW108142575 A TW 108142575A TW 108142575 A TW108142575 A TW 108142575A TW I846759 B TWI846759 B TW I846759B
Authority
TW
Taiwan
Prior art keywords
pharmaceutically acceptable
acceptable salt
compound
alkyl
pharmaceutical composition
Prior art date
Application number
TW108142575A
Other languages
English (en)
Other versions
TW202038970A (zh
Inventor
克里斯多福 Ｊ 柏恩斯
丹尼斯 戴格爾
喬迪 漢瑞克
丹尼爾 Ｃ 佩維爾
羅伯特 Ｅ 李 楚奧特
路易奇 塞里
堤墨西 漢高
卡倫 Ｌ 麥爾斯
史帝芬 Ｍ 康登
安東尼 卓格
勞倫斯 羅森
Original Assignee
美商維納拓爾斯製藥公司
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 美商維納拓爾斯製藥公司 filed Critical 美商維納拓爾斯製藥公司
Publication of TW202038970A publication Critical patent/TW202038970A/zh
Application granted granted Critical
Publication of TWI846759B publication Critical patent/TWI846759B/zh

Links

Abstract

本發明係關於含有含硼化合物之醫藥組合物，及其作為β-內醯胺酶之抑制劑及作為抗細菌劑與β-內醯胺抗生素組合之用途。

Description

包含β-內醯胺酶抑制劑的組合物及其用途
本發明係關於一種含有含硼化合物之醫藥組合物，及其作為β-內醯胺酶之抑制劑及作為抗細菌劑與β-內醯胺抗生素組合之用途。
抗生素為用於臨床上治癒細菌感染疾病之最有效藥物。其由於其具有良好抗細菌作用及有限副作用之優勢而具有廣泛市場。其中，廣泛使用β-內醯胺類抗生素(例如青黴素、頭孢菌素(cephalosporin)及碳青黴烯(carbapenem))，因為其具有強殺細菌效果及低毒性。
為了對抗各種β-內醯胺之功效，細菌已進化以產生稱為β-內醯胺酶之β-內醯胺去活化酶之變體，且能夠種間及種內共享此工具。此等β-內醯胺酶分別基於在酶活性位點中存在關鍵絲胺酸或鋅而分類為「絲胺酸」或「金屬」。此細菌抗性機制之快速擴散可嚴重限制醫院及社區中β-內醯胺治療選擇。
需要新穎的經口遞送之抗細菌劑以治療社區及醫院環境中抗革蘭氏陰性(gram-negative)感染。
本文揭示一種醫藥組合物，其包含： (i)       式(I)或(II)化合物；其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或醫藥學上可接受之鹽及溶劑合物：式(I)；式(II)； 其中： 各R1 及R2 獨立地為氫、C1 -C6 烷基或-CO(C1 -C6 烷基)；各烷基視情況經以下各者取代：鹵素、-OH、-O(C1 -C6 烷基)、-NH2 、-NHC1 -C6 烷基、-N(C1 -C6 烷基)2 、-COOH或-COO(C1 -C6 烷基)； 或兩個R2 結合在一起以形成4員至8員雜環烷基，其視情況經以下各者取代：側氧基、鹵素、-OH、C1 -C6 烷基、-O(C1 -C6 烷基)、-NH2 、-NHC1 -C6 烷基、-N(C1 -C6 烷基)2 、-COOH、-COO(C1 -C6 烷基)、-(C1 -C6 伸烷基)COOH或-(C1 -C6 伸烷基)COO(C1 -C6 烷基)；及 (ii)      頭孢布烯(ceftibuten)。
在醫藥組合物之一些實施例中，該式(I)或(II)化合物或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或醫藥學上可接受之鹽及溶劑合物為：。
在醫藥組合物之一些實施例中，式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或醫藥學上可接受之鹽及溶劑合物為：。
在醫藥組合物之一些實施例中，該醫藥組合物經調配以用於經口投與。在醫藥組合物之一些實施例中，該醫藥組合物經調配為乳液。在醫藥組合物之一些實施例中，該醫藥組合物經調配為微乳液。在醫藥組合物之一些實施例中，該醫藥組合物經調配為自乳化藥物遞送系統(Self-Emulsifying Drug Delivery System，SEDDS)。在醫藥組合物之一些實施例中，該醫藥組合物進一步包含親水性增溶劑。在醫藥組合物之一些實施例中，該親水性增溶劑為親水性聚合物。在醫藥組合物之一些實施例中，該親水性聚合物為聚乙二醇。在醫藥組合物之一些實施例中，該醫藥組合物進一步包含界面活性劑。在醫藥組合物之一些實施例中，該界面活性劑為聚氧乙烯硬脂酸酯。在醫藥組合物之一些實施例中，該醫藥組合物進一步包含醫藥學上可接受之賦形劑。在醫藥組合物之一些實施例中，該醫藥組合物進一步包含聚乙二醇、辛酸/癸酸甘油酯及生育酚聚乙二醇丁二酸酯。在醫藥組合物之一些實施例中，該醫藥組合物進一步包含丙二醇、聚乙二醇及生育酚聚乙二醇丁二酸酯。在醫藥組合物之一些實施例中，該醫藥組合物經調配為錠劑。在醫藥組合物之一些實施例中，該醫藥組合物經調配為膠囊。在醫藥組合物之一些實施例中，該醫藥組合物經調配為復原用散劑。在醫藥組合物之一些實施例中，該醫藥組合物經調配為溶液。
在醫藥組合物之一些實施例中，該復原用散劑用液體載劑復原以形成經口懸浮液。
本文亦揭示一種醫藥組合物，其包含： (i)       (R)-2-羥基-3-丙醯胺基-3,4-二氫-2H-苯并[e][1,2]氧雜硼雜己環(oxaborinine)-8-甲酸或(R)-3-(2-二羥硼基(borono)-2-丙醯胺基乙基)-2-羥基苯甲酸，或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或醫藥學上可接受之鹽及溶劑合物；及 (ii)      頭孢布烯。
本文亦揭示一種治療有需要之個體之細菌感染之方法，該方法包含向該個體投與： (i)       (R)-2-羥基-3-丙醯胺基-3,4-二氫-2H-苯并[e][1,2]氧雜硼雜己環-8-甲酸或(R)-3-(2-二羥硼基-2-丙醯胺基乙基)-2-羥基苯甲酸，或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或醫藥學上可接受之鹽及溶劑合物；及 (ii)      頭孢布烯。
本文亦揭示一種治療有需要之個體之細菌感染之方法，該方法包含向該個體遞送： (i)       (R)-2-羥基-3-丙醯胺基-3,4-二氫-2H-苯并[e][1,2]氧雜硼雜己環-8-甲酸或((R)-3-(2-二羥硼基-2-丙醯胺基乙基)-2-羥基苯甲酸；及 (ii)      頭孢布烯。
在治療細菌感染之方法之一些實施例中，該細菌感染係由耐碳青黴烯腸桿菌科(carbapenem-resistant Enterobacteriaceae，CRE)或超廣譜β-內醯胺酶(ESBL)產生之革蘭氏陰性細菌(gram-negative bacteria)引起。
在治療細菌感染之方法之一些實施例中，該方法包含向有需要之個體投與： (i)       式(I)或(II)化合物；其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或醫藥學上可接受之鹽及溶劑合物：式(I)；式(II)； 其中： 各R1 及R2 獨立地為氫、C1 -C6 烷基或-CO(C1 -C6 烷基)；各烷基視情況經以下各者取代：鹵素、-OH、-O(C1 -C6 烷基)、-NH2 、-NHC1 -C6 烷基、-N(C1 -C6 烷基)2 、-COOH或-COO(C1 -C6 烷基)； 或兩個R2 結合在一起以形成4員至8員雜環烷基，其視情況經以下各者取代：側氧基、鹵素、-OH、C1 -C6 烷基、-O(C1 -C6 烷基)、-NH2 、-NHC1 -C6 烷基、-N(C1 -C6 烷基)2 、-COOH、-COO(C1 -C6 烷基)、-(C1 -C6 伸烷基)COOH或-(C1 -C6 伸烷基)COO(C1 -C6 烷基)；及 (ii)      頭孢布烯。
在治療細菌感染之方法之一些實施例中，該式(I)或(II)化合物或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或醫藥學上可接受之鹽及溶劑合物為：。
在治療細菌感染之方法之一些實施例中，式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或醫藥學上可接受之鹽及溶劑合物為：。
在治療細菌感染之方法之一些實施例中，式(I)或(II)化合物；其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或醫藥學上可接受之鹽及溶劑合物；及頭孢布烯經調配以用於經口投與。在治療細菌感染之方法之一些實施例中，式(I)或(II)化合物；其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或醫藥學上可接受之鹽及溶劑合物；及頭孢布烯依序投與。在治療細菌感染之方法之一些實施例中，式(I)或(II)化合物；其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或醫藥學上可接受之鹽及溶劑合物；及頭孢布烯同時投與。
本文亦揭示一種治療有需要之個體之細菌感染之方法，該方法包含向該個體投與： (i)       式(I)或(II)化合物；其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或醫藥學上可接受之鹽及溶劑合物：式(I)；式(II)； 其中： 各R1 及R2 獨立地為氫、C1 -C6 烷基或-CO(C1 -C6 烷基)；各烷基視情況經以下各者取代：鹵素、-OH、-O(C1 -C6 烷基)、-NH2 、-NHC1 -C6 烷基、-N(C1 -C6 烷基)2 、-COOH或-COO(C1 -C6 烷基)； 或兩個R2 結合在一起以形成4員至8員雜環烷基，其視情況經以下各者取代：側氧基、鹵素、-OH、C1 -C6 烷基、-O(C1 -C6 烷基)、-NH2 、-NHC1 -C6 烷基、-N(C1 -C6 烷基)2 、-COOH、-COO(C1 -C6 烷基)、-(C1 -C6 伸烷基)COOH或-(C1 -C6 伸烷基)COO(C1 -C6 烷基)；及 (ii)      頭孢布烯。
在治療細菌感染之方法之一些實施例中，該式(I)或(II)化合物或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或醫藥學上可接受之鹽及溶劑合物為：。
在治療細菌感染之方法之一些實施例中，式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或醫藥學上可接受之鹽及溶劑合物為：。
在治療細菌感染之方法之一些實施例中，該細菌感染係由耐碳青黴烯腸桿菌科(CRE)或超廣譜β-內醯胺酶(ESBL)產生之革蘭氏陰性細菌引起。在治療細菌感染之方法之一些實施例中，該式(I)或(II)化合物；其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或醫藥學上可接受之鹽及溶劑合物；及頭孢布烯經調配以用於經口投與。在治療細菌感染之方法之一些實施例中，該式(I)或(II)化合物；其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或醫藥學上可接受之鹽及溶劑合物及頭孢布烯依序投與。在治療細菌感染之方法之一些實施例中，該式(I)或(II)化合物；其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或醫藥學上可接受之鹽及溶劑合物及頭孢布烯同時投與。
本文亦揭示一種醫藥組合物，其包含： (i)       式(I)或(II)化合物；其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或醫藥學上可接受之鹽及溶劑合物：式(I)；式(II)； 其中： 各R1 及R2 獨立地為氫、C1 -C6 烷基或-CO(C1 -C6 烷基)；各烷基視情況經以下各者取代：鹵素、-OH、-O(C1 -C6 烷基)、-NH2 、-NHC1 -C6 烷基、-N(C1 -C6 烷基)2 、-COOH或-COO(C1 -C6 烷基)； 或兩個R2 結合在一起以形成4員至8員雜環烷基，其視情況經以下各者取代：側氧基、鹵素、-OH、C1 -C6 烷基、-O(C1 -C6 烷基)、-NH2 、-NHC1 -C6 烷基、-N(C1 -C6 烷基)2 、-COOH、-COO(C1 -C6 烷基)、-(C1 -C6 伸烷基)COOH或-(C1 -C6 伸烷基)COO(C1 -C6 烷基)；及 (ii)      頭孢克肟(cefixime)。
在醫藥組合物之一些實施例中，該式(I)或(II)化合物或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或醫藥學上可接受之鹽及溶劑合物為：。
在醫藥組合物之一些實施例中，式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或醫藥學上可接受之鹽及溶劑合物為：。
在醫藥組合物之一些實施例中，該醫藥組合物經調配以用於經口投與。在醫藥組合物之一些實施例中，該醫藥組合物經調配為乳液。在醫藥組合物之一些實施例中，該醫藥組合物經調配為微乳液。在醫藥組合物之一些實施例中，該醫藥組合物經調配為自乳化藥物遞送系統(SEDDS)。在醫藥組合物之一些實施例中，該醫藥組合物進一步包含親水性增溶劑。在醫藥組合物之一些實施例中，該親水性增溶劑為親水性聚合物。在醫藥組合物之一些實施例中，該親水性聚合物為聚乙二醇。在醫藥組合物之一些實施例中，該醫藥組合物進一步包含界面活性劑。在醫藥組合物之一些實施例中，該界面活性劑為聚氧乙烯硬脂酸酯。在醫藥組合物之一些實施例中，該醫藥組合物進一步包含醫藥學上可接受之賦形劑。在醫藥組合物之一些實施例中，該醫藥組合物進一步包含聚乙二醇、辛酸/癸酸甘油酯及生育酚聚乙二醇丁二酸酯。在醫藥組合物之一些實施例中，該醫藥組合物進一步包含丙二醇、聚乙二醇及生育酚聚乙二醇丁二酸酯。在醫藥組合物之一些實施例中，該醫藥組合物經調配為膠囊。在醫藥組合物之一些實施例中，該醫藥組合物經調配為錠劑。在醫藥組合物之一些實施例中，該醫藥組合物經調配為復原用散劑。在醫藥組合物之一些實施例中，該醫藥組合物經調配為溶液。
在醫藥組合物之一些實施例中，該復原用散劑用液體載劑復原以形成經口懸浮液。
本文亦揭示一種醫藥組合物，其包含： (i)       (R)-2-羥基-3-丙醯胺基-3,4-二氫-2H-苯并[e][1,2]氧雜硼雜己環-8-甲酸或(R)-3-(2-二羥硼基-2-丙醯胺基乙基)-2-羥基苯甲酸，或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或醫藥學上可接受之鹽及溶劑合物；及 (ii)      頭孢克肟。
本文亦揭示一種治療有需要之個體之細菌感染之方法，該方法包含向該個體投與： (i)       (R)-2-羥基-3-丙醯胺基-3,4-二氫-2H-苯并[e][1,2]氧雜硼雜己環-8-甲酸或(R)-3-(2-二羥硼基-2-丙醯胺基乙基)-2-羥基苯甲酸，或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或醫藥學上可接受之鹽及溶劑合物；及 (ii)      頭孢克肟。
本文亦揭示一種治療有需要之個體之細菌感染之方法，該方法包含向該個體遞送： (i)       (R)-2-羥基-3-丙醯胺基-3,4-二氫-2H-苯并[e][1,2]氧雜硼雜己環-8-甲酸或((R)-3-(2-二羥硼基-2-丙醯胺基乙基)-2-羥基苯甲酸；及 (ii)      頭孢克肟。
在治療細菌感染之方法之一些實施例中，該細菌感染係由耐碳青黴烯腸桿菌科(CRE)或超廣譜β-內醯胺酶(ESBL)產生之革蘭氏陰性細菌引起。
在治療細菌感染之方法之一些實施例中，該方法包含向有需要之個體投與： (i)       式(I)或(II)化合物；其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或醫藥學上可接受之鹽及溶劑合物：式(I)；式(II)； 其中： 各R1 及R2 獨立地為氫、C1 -C6 烷基或-CO(C1 -C6 烷基)；各烷基視情況經以下各者取代：鹵素、-OH、-O(C1 -C6 烷基)、-NH2 、-NHC1 -C6 烷基、-N(C1 -C6 烷基)2 、-COOH或-COO(C1 -C6 烷基)； 或兩個R2 結合在一起以形成4員至8員雜環烷基，其視情況經以下各者取代：側氧基、鹵素、-OH、C1 -C6 烷基、-O(C1 -C6 烷基)、-NH2 、-NHC1 -C6 烷基、-N(C1 -C6 烷基)2 、-COOH、-COO(C1 -C6 烷基)、-(C1 -C6 伸烷基)COOH或-(C1 -C6 伸烷基)COO(C1 -C6 烷基)；及 (ii)      頭孢克肟。
在治療細菌感染之方法之一些實施例中，該式(I)或(II)化合物或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或醫藥學上可接受之鹽及溶劑合物為：。
在治療細菌感染之方法之一些實施例中，式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或醫藥學上可接受之鹽及溶劑合物為：。
在治療細菌感染之方法之一些實施例中，該式(I)或(II)化合物；其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或醫藥學上可接受之鹽及溶劑合物；及頭孢克肟經調配以用於經口投與。在治療細菌感染之方法之一些實施例中，該式(I)或(II)化合物；其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或醫藥學上可接受之鹽及溶劑合物；及頭孢克肟依序投與。在治療細菌感染之方法之一些實施例中，該式(I)或(II)化合物；其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或醫藥學上可接受之鹽及溶劑合物；及頭孢克肟同時投與。
一種治療有需要之個體之細菌感染之方法，該方法包含向該個體投與： (i)       式(I)或(II)化合物；其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或醫藥學上可接受之鹽及溶劑合物：式(I)；式(II)； 其中： 各R1 及R2 獨立地為氫、C1 -C6 烷基或-CO(C1 -C6 烷基)；各烷基視情況經以下各者取代：鹵素、-OH、-O(C1 -C6 烷基)、-NH2 、-NHC1 -C6 烷基、-N(C1 -C6 烷基)2 、-COOH或-COO(C1 -C6 烷基)； 或兩個R2 結合在一起以形成4員至8員雜環烷基，其視情況經以下各者取代：側氧基、鹵素、-OH、C1 -C6 烷基、-O(C1 -C6 烷基)、-NH2 、-NHC1 -C6 烷基、-N(C1 -C6 烷基)2 、-COOH、-COO(C1 -C6 烷基)、-(C1 -C6 伸烷基)COOH或-(C1 -C6 伸烷基)COO(C1 -C6 烷基)；及 (ii)      頭孢克肟。
在治療細菌感染之方法之一些實施例中，該式(I)或(II)化合物或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或醫藥學上可接受之鹽及溶劑合物為：。
在治療細菌感染之方法之一些實施例中，式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或醫藥學上可接受之鹽及溶劑合物為：。
在治療細菌感染之方法之一些實施例中，該細菌感染係由耐碳青黴烯腸桿菌科(CRE)或超廣譜β-內醯胺酶(ESBL)產生之革蘭氏陰性細菌引起。在治療細菌感染之方法之一些實施例中，該式(I)或(II)化合物；其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或醫藥學上可接受之鹽及溶劑合物；及頭孢克肟經調配以用於經口投與。在治療細菌感染之方法之一些實施例中，該式(I)或(II)化合物；其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或醫藥學上可接受之鹽及溶劑合物及頭孢克肟依序投與。在治療細菌感染之方法之一些實施例中，該式(I)或(II)化合物；其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或醫藥學上可接受之鹽及溶劑合物及頭孢克肟同時投與。
本文揭示一種醫藥組合物，其包含： (i)       式(I)或(II)化合物；其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或醫藥學上可接受之鹽及溶劑合物：式(I)；式(II)； 其中： 各R1 及R2 獨立地為氫、C1 -C6 烷基或-CO(C1 -C6 烷基)；各烷基視情況經以下各者取代：鹵素、-OH、-O(C1 -C6 烷基)、-NH2 、-NHC1 -C6 烷基、-N(C1 -C6 烷基)2 、-COOH或-COO(C1 -C6 烷基)； 或兩個R2 結合在一起以形成4員至8員雜環烷基，其視情況經以下各者取代：側氧基、鹵素、-OH、C1 -C6 烷基、-O(C1 -C6 烷基)、-NH2 、-NHC1 -C6 烷基、-N(C1 -C6 烷基)2 、-COOH、-COO(C1 -C6 烷基)、-(C1 -C6 伸烷基)COOH或-(C1 -C6 伸烷基)COO(C1 -C6 烷基)；及 (ii)      頭孢妥侖匹酯(cefditoren pivoxil)。
在醫藥組合物之一些實施例中，該式(I)或(II)化合物或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或醫藥學上可接受之鹽及溶劑合物為：。
在醫藥組合物之一些實施例中，式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或醫藥學上可接受之鹽及溶劑合物為：。
在醫藥組合物之一些實施例中，該醫藥組合物經調配以用於經口投與。在醫藥組合物之一些實施例中，該醫藥組合物經調配為乳液。在醫藥組合物之一些實施例中，該醫藥組合物經調配為微乳液。在醫藥組合物之一些實施例中，該醫藥組合物經調配為自乳化藥物遞送系統(SEDDS)。在醫藥組合物之一些實施例中，該醫藥組合物進一步包含親水性增溶劑。在醫藥組合物之一些實施例中，該親水性增溶劑為親水性聚合物。在醫藥組合物之一些實施例中，該親水性聚合物為聚乙二醇。在醫藥組合物之一些實施例中，該醫藥組合物進一步包含界面活性劑。在醫藥組合物之一些實施例中，該界面活性劑為聚氧乙烯硬脂酸酯。在醫藥組合物之一些實施例中，該醫藥組合物進一步包含醫藥學上可接受之賦形劑。在醫藥組合物之一些實施例中，該醫藥組合物進一步包含聚乙二醇、辛酸/癸酸甘油酯及生育酚聚乙二醇丁二酸酯。在醫藥組合物之一些實施例中，該醫藥組合物進一步包含丙二醇、聚乙二醇及生育酚聚乙二醇丁二酸酯。在醫藥組合物之一些實施例中，該醫藥組合物經調配為錠劑。在醫藥組合物之一些實施例中，該醫藥組合物經調配為膠囊。在醫藥組合物之一些實施例中，該醫藥組合物經調配為復原用散劑。在醫藥組合物之一些實施例中，該醫藥組合物經調配為溶液。
在醫藥組合物之一些實施例中，該復原用散劑用液體載劑復原以形成經口懸浮液。
本文亦揭示一種醫藥組合物，其包含： (i)       (R)-2-羥基-3-丙醯胺基-3,4-二氫-2H-苯并[e][1,2]氧雜硼雜己環-8-甲酸或(R)-3-(2-二羥硼基-2-丙醯胺基乙基)-2-羥基苯甲酸，或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或醫藥學上可接受之鹽及溶劑合物；及 (ii)      頭孢妥侖匹酯。
本文亦揭示一種治療有需要之個體之細菌感染之方法，該方法包含向該個體投與： (i)       (R)-2-羥基-3-丙醯胺基-3,4-二氫-2H-苯并[e][1,2]氧雜硼雜己環-8-甲酸或(R)-3-(2-二羥硼基-2-丙醯胺基乙基)-2-羥基苯甲酸，或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或醫藥學上可接受之鹽及溶劑合物；及 (ii)      頭孢妥侖匹酯。
本文亦揭示一種治療有需要之個體之細菌感染之方法，該方法包含向該個體遞送： (i)       (R)-2-羥基-3-丙醯胺基-3,4-二氫-2H-苯并[e][1,2]氧雜硼雜己環-8-甲酸或((R)-3-(2-二羥硼基-2-丙醯胺基乙基)-2-羥基苯甲酸；及 (ii)      頭孢妥侖匹酯。
在治療細菌感染之方法之一些實施例中，該細菌感染係由耐碳青黴烯腸桿菌科(CRE)或超廣譜β-內醯胺酶(ESBL)產生之革蘭氏陰性細菌引起。
在治療細菌感染之方法之一些實施例中，該方法包含向有需要之個體投與： (i)       式(I)或(II)化合物；其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或醫藥學上可接受之鹽及溶劑合物：式(I)；式(II)； 其中： 各R1 及R2 獨立地為氫、C1 -C6 烷基或-CO(C1 -C6 烷基)；各烷基視情況經以下各者取代：鹵素、-OH、-O(C1 -C6 烷基)、-NH2 、-NHC1 -C6 烷基、-N(C1 -C6 烷基)2 、-COOH或-COO(C1 -C6 烷基)； 或兩個R2 結合在一起以形成4員至8員雜環烷基，其視情況經以下各者取代：側氧基、鹵素、-OH、C1 -C6 烷基、-O(C1 -C6 烷基)、-NH2 、-NHC1 -C6 烷基、-N(C1 -C6 烷基)2 、-COOH、-COO(C1 -C6 烷基)、-(C1 -C6 伸烷基)COOH或-(C1 -C6 伸烷基)COO(C1 -C6 烷基)；及 (ii)      頭孢妥侖匹酯。
在治療細菌感染之方法之一些實施例中，該式(I)或(II)化合物或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或醫藥學上可接受之鹽及溶劑合物為：。
在治療細菌感染之方法之一些實施例中，式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或醫藥學上可接受之鹽及溶劑合物為：。
在治療細菌感染之方法之一些實施例中，該式(I)或(II)化合物；其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或醫藥學上可接受之鹽及溶劑合物；及頭孢妥侖匹酯經調配以用於經口投與。在治療細菌感染之方法之一些實施例中，該式(I)或(II)化合物；其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或醫藥學上可接受之鹽及溶劑合物；及頭孢妥侖匹酯依序投與。在治療細菌感染之方法之一些實施例中，該式(I)或(II)化合物；其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或醫藥學上可接受之鹽及溶劑合物；及頭孢妥侖匹酯同時投與。
本文亦揭示一種治療有需要之個體之細菌感染之方法，該方法包含向該個體投與： (i)       式(I)或(II)化合物；其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或醫藥學上可接受之鹽及溶劑合物：式(I)；式(II)； 其中： 各R1 及R2 獨立地為氫、C1 -C6 烷基或-CO(C1 -C6 烷基)；各烷基視情況經以下各者取代：鹵素、-OH、-O(C1 -C6 烷基)、-NH2 、-NHC1 -C6 烷基、-N(C1 -C6 烷基)2 、-COOH或-COO(C1 -C6 烷基)； 或兩個R2 結合在一起以形成4員至8員雜環烷基，其視情況經以下各者取代：側氧基、鹵素、-OH、C1 -C6 烷基、-O(C1 -C6 烷基)、-NH2 、-NHC1 -C6 烷基、-N(C1 -C6 烷基)2 、-COOH、-COO(C1 -C6 烷基)、-(C1 -C6 伸烷基)COOH或-(C1 -C6 伸烷基)COO(C1 -C6 烷基)；及 (ii)      頭孢妥侖匹酯。
在治療細菌感染之方法之一些實施例中，該式(I)或(II)化合物或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或醫藥學上可接受之鹽及溶劑合物為：。
在治療細菌感染之方法之一些實施例中，式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或醫藥學上可接受之鹽及溶劑合物為：。
在治療細菌感染之方法之一些實施例中，該細菌感染係由耐碳青黴烯腸桿菌科(CRE)或超廣譜β-內醯胺酶(ESBL)產生之革蘭氏陰性細菌引起。在治療細菌感染之方法之一些實施例中，該式(I)或(II)化合物；其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或醫藥學上可接受之鹽及溶劑合物；及頭孢妥侖匹酯經調配以用於經口投與。在治療細菌感染之方法之一些實施例中，該式(I)或(II)化合物；其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或醫藥學上可接受之鹽及溶劑合物及頭孢妥侖匹酯依序投與。在治療細菌感染之方法之一些實施例中，該式(I)或(II)化合物；其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或醫藥學上可接受之鹽及溶劑合物及頭孢妥侖匹酯同時投與。
本文揭示一種醫藥組合物，其包含： (i)       式(I)或(II)化合物；其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或醫藥學上可接受之鹽及溶劑合物：式(I)；式(II)； 其中： 各R1 及R2 獨立地為氫、C1 -C6 烷基或-CO(C1 -C6 烷基)；各烷基視情況經以下各者取代：鹵素、-OH、-O(C1 -C6 烷基)、-NH2 、-NHC1 -C6 烷基、-N(C1 -C6 烷基)2 、-COOH或-COO(C1 -C6 烷基)； 或兩個R2 結合在一起以形成4員至8員雜環烷基，其視情況經以下各者取代：側氧基、鹵素、-OH、C1 -C6 烷基、-O(C1 -C6 烷基)、-NH2 、-NHC1 -C6 烷基、-N(C1 -C6 烷基)2 、-COOH、-COO(C1 -C6 烷基)、-(C1 -C6 伸烷基)COOH或-(C1 -C6 伸烷基)COO(C1 -C6 烷基)；及 (ii)      頭孢泊肟酯(cefpodoxime proxetil)。
在醫藥組合物之一些實施例中，該式(I)或(II)化合物或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或醫藥學上可接受之鹽及溶劑合物為：。
在醫藥組合物之一些實施例中，式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或醫藥學上可接受之鹽及溶劑合物為：。
在醫藥組合物之一些實施例中，該醫藥組合物經調配以用於經口投與。在醫藥組合物之一些實施例中，該醫藥組合物經調配為乳液。在醫藥組合物之一些實施例中，該醫藥組合物經調配為微乳液。在醫藥組合物之一些實施例中，該醫藥組合物經調配為自乳化藥物遞送系統(SEDDS)。在醫藥組合物之一些實施例中，該醫藥組合物進一步包含親水性增溶劑。在醫藥組合物之一些實施例中，該親水性增溶劑為親水性聚合物。在醫藥組合物之一些實施例中，該親水性聚合物為聚乙二醇。在醫藥組合物之一些實施例中，該醫藥組合物進一步包含界面活性劑。在醫藥組合物之一些實施例中，該界面活性劑為聚氧乙烯硬脂酸酯。在醫藥組合物之一些實施例中，該醫藥組合物進一步包含醫藥學上可接受之賦形劑。在醫藥組合物之一些實施例中，該醫藥組合物進一步包含聚乙二醇、辛酸/癸酸甘油酯及生育酚聚乙二醇丁二酸酯。在醫藥組合物之一些實施例中，該醫藥組合物進一步包含丙二醇、聚乙二醇及生育酚聚乙二醇丁二酸酯。在醫藥組合物之一些實施例中，該醫藥組合物經調配為錠劑。在醫藥組合物之一些實施例中，該醫藥組合物經調配為膠囊。在醫藥組合物之一些實施例中，該醫藥組合物經調配為復原用散劑。在醫藥組合物之一些實施例中，該醫藥組合物經調配為溶液。在醫藥組合物之一些實施例中，該復原用散劑用液體載劑復原以形成經口懸浮液。
本文亦揭示一種醫藥組合物，其包含： (i)       (R)-2-羥基-3-丙醯胺基-3,4-二氫-2H-苯并[e][1,2]氧雜硼雜己環-8-甲酸或(R)-3-(2-二羥硼基-2-丙醯胺基乙基)-2-羥基苯甲酸，或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或醫藥學上可接受之鹽及溶劑合物；及 (ii)      頭孢泊肟酯。
本文亦揭示一種治療有需要之個體之細菌感染之方法，該方法包含向該個體投與： (i)       (R)-2-羥基-3-丙醯胺基-3,4-二氫-2H-苯并[e][1,2]氧雜硼雜己環-8-甲酸或(R)-3-(2-二羥硼基-2-丙醯胺基乙基)-2-羥基苯甲酸，或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或醫藥學上可接受之鹽及溶劑合物；及 (ii)      頭孢泊肟酯。
本文亦揭示一種治療有需要之個體之細菌感染之方法，該方法包含向該個體遞送： (i)       (R)-2-羥基-3-丙醯胺基-3,4-二氫-2H-苯并[e][1,2]氧雜硼雜己環-8-甲酸或((R)-3-(2-二羥硼基-2-丙醯胺基乙基)-2-羥基苯甲酸；及 (ii)      頭孢泊肟酯。
在治療細菌感染之方法之一些實施例中，該細菌感染係由耐碳青黴烯腸桿菌科(CRE)或超廣譜β-內醯胺酶(ESBL)產生之革蘭氏陰性細菌引起。
在治療細菌感染之方法之一些實施例中，該方法包含向有需要之個體投與： (i)       式(I)或(II)化合物；其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或醫藥學上可接受之鹽及溶劑合物：式(I)；式(II)； 其中： 各R1 及R2 獨立地為氫、C1 -C6 烷基或-CO(C1 -C6 烷基)；各烷基視情況經以下各者取代：鹵素、-OH、-O(C1 -C6 烷基)、-NH2 、-NHC1 -C6 烷基、-N(C1 -C6 烷基)2 、-COOH或-COO(C1 -C6 烷基)； 或兩個R2 結合在一起以形成4員至8員雜環烷基，其視情況經以下各者取代：側氧基、鹵素、-OH、C1 -C6 烷基、-O(C1 -C6 烷基)、-NH2 、-NHC1 -C6 烷基、-N(C1 -C6 烷基)2 、-COOH、-COO(C1 -C6 烷基)、-(C1 -C6 伸烷基)COOH或-(C1 -C6 伸烷基)COO(C1 -C6 烷基)；及 (ii)      頭孢泊肟酯。
在治療細菌感染之方法之一些實施例中，該式(I)或(II)化合物或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或醫藥學上可接受之鹽及溶劑合物為：。
在治療細菌感染之方法之一些實施例中，式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或醫藥學上可接受之鹽及溶劑合物為：。
在治療細菌感染之方法之一些實施例中，該式(I)或(II)化合物；其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或醫藥學上可接受之鹽及溶劑合物；及頭孢泊肟酯經調配以用於經口投與。在治療細菌感染之方法之一些實施例中，該式(I)或(II)化合物；其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或醫藥學上可接受之鹽及溶劑合物；及頭孢泊肟酯依序投與。在治療細菌感染之方法之一些實施例中，該式(I)或(II)化合物；其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或醫藥學上可接受之鹽及溶劑合物；及頭孢泊肟酯同時投與。
本文亦揭示一種治療有需要之個體之細菌感染之方法，該方法包含向該個體投與： (i)       式(I)或(II)化合物；其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或醫藥學上可接受之鹽及溶劑合物：式(I)；式(II)； 其中： 各R1 及R2 獨立地為氫、C1 -C6 烷基或-CO(C1 -C6 烷基)；各烷基視情況經以下各者取代：鹵素、-OH、-O(C1 -C6 烷基)、-NH2 、-NHC1 -C6 烷基、-N(C1 -C6 烷基)2 、-COOH或-COO(C1 -C6 烷基)； 或兩個R2 結合在一起以形成4員至8員雜環烷基，其視情況經以下各者取代：側氧基、鹵素、-OH、C1 -C6 烷基、-O(C1 -C6 烷基)、-NH2 、-NHC1 -C6 烷基、-N(C1 -C6 烷基)2 、-COOH、-COO(C1 -C6 烷基)、-(C1 -C6 伸烷基)COOH或-(C1 -C6 伸烷基)COO(C1 -C6 烷基)；及 (ii)      頭孢泊肟酯。
在治療細菌感染之方法之一些實施例中，該式(I)或(II)化合物或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或醫藥學上可接受之鹽及溶劑合物為：。
在治療細菌感染之方法之一些實施例中，式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或醫藥學上可接受之鹽及溶劑合物為：。
在治療細菌感染之方法之一些實施例中，該細菌感染係由耐碳青黴烯腸桿菌科(CRE)或超廣譜β-內醯胺酶(ESBL)產生之革蘭氏陰性細菌引起。在治療細菌感染之方法之一些實施例中，該式(I)或(II)化合物；其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或醫藥學上可接受之鹽及溶劑合物；及頭孢泊肟酯經調配以用於經口投與。在治療細菌感染之方法之一些實施例中，該式(I)或(II)化合物；其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或醫藥學上可接受之鹽及溶劑合物及頭孢泊肟酯依序投與。在治療細菌感染之方法之一些實施例中，該式(I)或(II)化合物；其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或醫藥學上可接受之鹽及溶劑合物及頭孢泊肟酯同時投與。
交互參照
本專利申請案主張2018年11月29日申請之美國臨時申請案第62/773,063號；2018年12月10日申請之美國臨時申請案第62/777,643號；2019年1月24日申請之美國臨時申請案第62/796,524號；2019年4月2日申請之美國臨時申請案第62/828,354號；及2019年4月10日申請之美國臨時申請案第62/832,118號之權益；其各自以全文引用之方式併入本文中。 聯邦支助研究之聲明
本發明係在政府支持下在批准號R01AI111539、批准號R43AI109879、批准號R44AI109879及美國國家衛生研究院(National Institutes of Health，NIH)授予之合同號HHSN272201600029C下製得。政府在本發明中具有某些權利。化合物
本文揭示式(I)或(II)化合物；其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或醫藥學上可接受之鹽及溶劑合物：式(I)；式(II)； 其中： 各R1 及R2 獨立地為氫、C1 -C6 烷基或-CO(C1 -C6 烷基)；各烷基視情況經以下各者取代：鹵素、-OH、-O(C1 -C6 烷基)、-NH2 、-NHC1 -C6 烷基、-N(C1 -C6 烷基)2 、-COOH或-COO(C1 -C6 烷基)； 或兩個R2 結合在一起以形成4員至8員雜環烷基，其視情況經以下各者取代：側氧基、鹵素、-OH、C1 -C6 烷基、-O(C1 -C6 烷基)、-NH2 、-NHC1 -C6 烷基、-N(C1 -C6 烷基)2 、-COOH、-COO(C1 -C6 烷基)、-(C1 -C6 伸烷基)COOH或-(C1 -C6 伸烷基)COO(C1 -C6 烷基)。
在式(I)化合物之一些實施例中，R1 為氫、C1 -C6 烷基或-CO(C1 -C6 烷基)。在式(I)化合物之一些實施例中，R1 為氫或C1 -C6 烷基。在式(I)化合物之一些實施例中，R1 為氫。在式(I)化合物之一些實施例中，R1 為C1 -C6 烷基。在式(I)化合物之一些實施例中，R1 為-CO(C1 -C6 烷基)。
在式(II)化合物之一些實施例中，各R2 獨立地為氫、C1 -C6 烷基或-CO(C1 -C6 烷基)。在式(II)化合物之一些實施例中，各R2 獨立地為氫或C1 -C6 烷基。在式(II)化合物之一些實施例中，各R2 獨立地為氫。在式(II)化合物之一些實施例中，各R2 獨立地為C1 -C6 烷基。在式(II)化合物之一些實施例中，各R2 獨立地為-CO(C1 -C6 烷基)。
在式(II)化合物之一些實施例中，兩個R2 結合在一起以形成視情況經側氧基、-OH、-COOH或-(C1 -C6 伸烷基)COOH取代之4員至8員雜環烷基。在式(II)化合物之一些實施例中，兩個R2 結合在一起以形成視情況經側氧基、-COOH或-(C1 -C6 伸烷基)COOH取代之4員至8員雜環烷基。在式(II)化合物之一些實施例中，兩個R2 結合在一起以形成視情況經側氧基、-COOH或-(C1 -C6 伸烷基)COOH取代之5員至6員雜環烷基。在式(II)化合物之一些實施例中，兩個R2 結合在一起以形成視情況經側氧基、-OH、C1 -C6 烷基、-O(C1 -C6 烷基)、-COOH或-COO(C1 -C6 烷基)取代之4員至8員雜環烷基。在式(II)化合物之一些實施例中，兩個R2 結合在一起以形成視情況經側氧基、-OH、-COOH取代之4員至8員雜環烷基。在式(II)化合物之一些實施例中，當兩個R2 結合在一起時形成之4員至8員雜環烷基含有1至4個選自氧及硼之雜原子。在式(II)化合物之一些實施例中，當兩個R2 結合在一起時形成之5員或6員雜環烷基含有1至4個選自氧及硼之雜原子。
在式(II)化合物之一些實施例中，兩個R2 結合在一起以形成自α-羥基甲酸或β-羥基甲酸衍生之部分。在式(II)化合物之一些實施例中，兩個R2 結合在一起以形成自α-羥基甲酸衍生之部分。在式(II)化合物之一些實施例中，兩個R2 結合在一起以形成自β-羥基甲酸衍生之部分。化合物 1
(R)-2-羥基-3-丙醯胺基-3,4-二氫-2H-苯并[e][1,2]氧雜硼雜己環-8-甲酸((2-乙基丁醯基)氧基)甲酯如以下結構中所示：。在一些實施例中，(R)-2-羥基-3-丙醯胺基-3,4-二氫-2H-苯并[e][1,2]氧雜硼雜己環-8-甲酸((2-乙基丁醯基)氧基)甲酯亦稱為化合物1。在一些實施例中，化合物1如以下所示處於平衡：。在一些實施例中，化合物1在「封閉」環狀形式(如上文所示)與「開放」非環狀形式之間處於平衡：((R)-(2-(3-((((2-乙基丁醯基)氧基)甲氧基)羰基)-2-羥苯基)-1-丙醯胺基乙基)酸)，其具有而處於平衡。在一些實施例中，化合物1締合成份子內二聚體、三聚體及其任何組合。在一些實施例中，化合物1呈醫藥學上可接受之鹽之形式。在一些實施例中，化合物1呈醫藥學上可接受之溶劑合物形式。一般而言，出於本文所提供之化合物及方法之目的，溶劑化形式視為等效於非溶劑化形式。在一些實施例中，化合物1呈醫藥學上可接受之鹽及溶劑合物形式。在一些實施例中，化合物1在活體內轉化釋放化合物2。化合物 1 - 乙醇化物
在一些實施例中，化合物1作為共價結合之溶劑合物以固體形式存在。在一些實施例中，化合物1作為共價結合之乙醇化物以固體形式存在。在一些實施例中，呈固體形式之化合物1為：(R)-2-乙氧基-3-丙醯胺基-3,4-二氫-2H-苯并[e][1,2]氧雜硼雜己環-8-甲酸((2-乙基丁醯基)氧基)甲酯。在一些實施例中，化合物1-乙醇化物如以下所示處於平衡：。在一些實施例中，化合物1-乙醇化物與水接觸轉化為化合物1：。化合物 2
(R)-2-羥基-3-丙醯胺基-3,4-二氫-2H-苯并[e][1,2]氧雜硼雜己環-8-甲酸如以下結構中所示：。在一些實施例中，(R)-2-羥基-3-丙醯胺基-3,4-二氫-2H-苯并[e][1,2]氧雜硼雜己環-8-甲酸亦稱為化合物2。在一些實施例中，化合物2在「封閉」環狀形式(如上文所示)與「開放」非環狀形式之間處於平衡：((R)-3-(2-二羥硼基-2-丙醯胺基乙基)-2-羥基苯甲酸)。在一些實施例中，化合物2締合成份子內二聚體、三聚體及其任何組合。醫藥組合物
本文揭示一種醫藥組合物，其包含： (i)       式(I)或(II)化合物；其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或醫藥學上可接受之鹽及溶劑合物：式(I)；式(II)； 其中： 各R1 及R2 獨立地為氫、C1 -C6 烷基或-CO(C1 -C6 烷基)；各烷基視情況經以下各者取代：鹵素、-OH、-O(C1 -C6 烷基)、-NH2 、-NHC1 -C6 烷基、-N(C1 -C6 烷基)2 、-COOH或-COO(C1 -C6 烷基)； 或兩個R2 結合在一起以形成4員至8員雜環烷基，其視情況經以下各者取代：側氧基、鹵素、-OH、C1 -C6 烷基、-O(C1 -C6 烷基)、-NH2 、-NHC1 -C6 烷基、-N(C1 -C6 烷基)2 、-COOH、-COO(C1 -C6 烷基)、-(C1 -C6 伸烷基)COOH或-(C1 -C6 伸烷基)COO(C1 -C6 烷基)；及 (ii)      頭孢布烯、頭孢克肟、頭孢妥侖匹酯、頭孢泊肟酯、阿莫西林、頭孢克洛(cefaclor)、頭孢力新(cephalexin)、頭孢地尼(cefdinir)或頭孢呋辛(cefuroxime)。
本文揭示一種醫藥組合物，其包含： (i)       式(I)或(II)化合物；其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或醫藥學上可接受之鹽及溶劑合物：式(I)；式(II)； 其中： 各R1 及R2 獨立地為氫、C1 -C6 烷基或-CO(C1 -C6 烷基)；各烷基視情況經以下各者取代：鹵素、-OH、-O(C1 -C6 烷基)、-NH2 、-NHC1 -C6 烷基、-N(C1 -C6 烷基)2 、-COOH或-COO(C1 -C6 烷基)； 或兩個R2 結合在一起以形成4員至8員雜環烷基，其視情況經以下各者取代：側氧基、鹵素、-OH、C1 -C6 烷基、-O(C1 -C6 烷基)、-NH2 、-NHC1 -C6 烷基、-N(C1 -C6 烷基)2 、-COOH、-COO(C1 -C6 烷基)、-(C1 -C6 伸烷基)COOH或-(C1 -C6 伸烷基)COO(C1 -C6 烷基)；及 (ii)      頭孢布烯。
本文揭示一種醫藥組合物，其包含： (i)       式(I)或(II)化合物；其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或醫藥學上可接受之鹽及溶劑合物：式(I)；式(II)； 其中： 各R1 及R2 獨立地為氫、C1 -C6 烷基或-CO(C1 -C6 烷基)；各烷基視情況經以下各者取代：鹵素、-OH、-O(C1 -C6 烷基)、-NH2 、-NHC1 -C6 烷基、-N(C1 -C6 烷基)2 、-COOH或-COO(C1 -C6 烷基)； 或兩個R2 結合在一起以形成4員至8員雜環烷基，其視情況經以下各者取代：側氧基、鹵素、-OH、C1 -C6 烷基、-O(C1 -C6 烷基)、-NH2 、-NHC1 -C6 烷基、-N(C1 -C6 烷基)2 、-COOH、-COO(C1 -C6 烷基)、-(C1 -C6 伸烷基)COOH或-(C1 -C6 伸烷基)COO(C1 -C6 烷基)；及 (ii)      頭孢克肟。
本文揭示一種醫藥組合物，其包含： (i)       式(I)或(II)化合物；其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或醫藥學上可接受之鹽及溶劑合物：式(I)；式(II)； 其中： 各R1 及R2 獨立地為氫、C1 -C6 烷基或-CO(C1 -C6 烷基)；各烷基視情況經以下各者取代：鹵素、-OH、-O(C1 -C6 烷基)、-NH2 、-NHC1 -C6 烷基、-N(C1 -C6 烷基)2 、-COOH或-COO(C1 -C6 烷基)； 或兩個R2 結合在一起以形成4員至8員雜環烷基，其視情況經以下各者取代：側氧基、鹵素、-OH、C1 -C6 烷基、-O(C1 -C6 烷基)、-NH2 、-NHC1 -C6 烷基、-N(C1 -C6 烷基)2 、-COOH、-COO(C1 -C6 烷基)、-(C1 -C6 伸烷基)COOH或-(C1 -C6 伸烷基)COO(C1 -C6 烷基)；及 (ii)      頭孢泊肟酯。
本文揭示一種醫藥組合物，其包含： (i)       式(I)或(II)化合物；其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或醫藥學上可接受之鹽及溶劑合物：式(I)；式(II)； 其中： 各R1 及R2 獨立地為氫、C1 -C6 烷基或-CO(C1 -C6 烷基)；各烷基視情況經以下各者取代：鹵素、-OH、-O(C1 -C6 烷基)、-NH2 、-NHC1 -C6 烷基、-N(C1 -C6 烷基)2 、-COOH或-COO(C1 -C6 烷基)； 或兩個R2 結合在一起以形成4員至8員雜環烷基，其視情況經以下各者取代：側氧基、鹵素、-OH、C1 -C6 烷基、-O(C1 -C6 烷基)、-NH2 、-NHC1 -C6 烷基、-N(C1 -C6 烷基)2 、-COOH、-COO(C1 -C6 烷基)、-(C1 -C6 伸烷基)COOH或-(C1 -C6 伸烷基)COO(C1 -C6 烷基)；及 (ii)      頭孢妥侖匹酯。
在一些實施例中，式(I)或(II)化合物；其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或醫藥學上可接受之鹽及溶劑合物為：。
在一些實施例中，式(I)化合物；其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或醫藥學上可接受之鹽及溶劑合物為：。
本文揭示一種醫藥組合物，其包含： (i)       (R)-2-羥基-3-丙醯胺基-3,4-二氫-2H-苯并[e][1,2]氧雜硼雜己環-8-甲酸或(R)-3-(2-二羥硼基-2-丙醯胺基乙基)-2-羥基苯甲酸，或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或醫藥學上可接受之鹽及溶劑合物：；及 (ii)      頭孢布烯。
本文揭示一種醫藥組合物，其包含： (i)       (R)-2-羥基-3-丙醯胺基-3,4-二氫-2H-苯并[e][1,2]氧雜硼雜己環-8-甲酸或(R)-3-(2-二羥硼基-2-丙醯胺基乙基)-2-羥基苯甲酸，或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或醫藥學上可接受之鹽及溶劑合物：；及 (ii)      頭孢克肟。
本文揭示一種醫藥組合物，其包含： (i)       (R)-2-羥基-3-丙醯胺基-3,4-二氫-2H-苯并[e][1,2]氧雜硼雜己環-8-甲酸或(R)-3-(2-二羥硼基-2-丙醯胺基乙基)-2-羥基苯甲酸，或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或醫藥學上可接受之鹽及溶劑合物：；及 (ii)      頭孢泊肟酯。
本文揭示一種醫藥組合物，其包含： (i)       (R)-2-羥基-3-丙醯胺基-3,4-二氫-2H-苯并[e][1,2]氧雜硼雜己環-8-甲酸或(R)-3-(2-二羥硼基-2-丙醯胺基乙基)-2-羥基苯甲酸，或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或醫藥學上可接受之鹽及溶劑合物：；及 (ii)      頭孢妥侖匹酯。
在一些實施例中，本文所描述之藥物可藉助於提供相似效用之任何可接受的試劑投與模式投與，其包括但不限於：經口、舌下、皮下、經靜脈內、鼻內、局部、經皮、腹膜內、肌內、肺內、經陰道、經直腸或眼內。在一些實施例中，投與為經口投與。在一些實施例中，投與為靜脈內投與。在一些實施例中，投與為肌內投與。
本文所描述之醫藥組合物的概述可以見於例如Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 第十九版(Easton, Pa.: Mack Publishing Company, 1995)；Hoover, John E., Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Co., Easton, Pennsylvania 1975；Lieberman, H.A.及Lachman, L., 編, Pharmaceutical Dosage Forms, Marcel Decker, New York, N.Y., 1980；及Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems, Seventh編(Lippincott Williams & Wilkins1999)，此類揭示內容以引用的方式併入本文中。
在一些實施例中，醫藥組合物包含醫藥學上可接受之賦形劑。如本文中所使用，術語「醫藥學上可接受之賦形劑」意謂適合於投與哺乳動物之一或多種相容固體或囊封物質。如本文所用之術語「相容」意謂組合物之組分能夠以使得不存在相互作用之方式與本發明化合物混合，且彼此混合，其在一般使用情況下將實質上降低組合物之醫藥功效。在一些實施例中，醫藥學上可接受之賦形劑具有足夠高之純度及足夠低之毒性，以使得其適合於較佳向所治療之動物(較佳地哺乳動物)投與。
本文所描述之醫藥組合物包括但不限於分散液、溶液、液體、凝膠、糖漿、酏劑、漿液、懸浮液、自乳化型分散液、自乳化藥物遞送系統(SEDDS)、脂質體分散液、復原用散劑、散劑、延緩釋放調配物、延長釋放調配物、脈衝釋放調配物、立即釋放調配物、控制釋放調配物、速溶調配物、錠劑、膠囊、丸劑、糖衣藥丸及起泡調配物。在一些實施例中，醫藥組合物經調配為膠囊。在一些實施例中，醫藥組合物經調配為錠劑。在一些實施例中，醫藥組合物經調配為用於注射之液體。自乳化藥物遞送系統
自乳化藥物遞送系統(SEDDS)為油(或脂質)、界面活性劑(具有或不具有共界面活性劑)及視情況當在輕微攪拌下暴露於水性介質時自發地乳化之共溶劑的各向同性混合物。已經最常研究SEDDS以經由經口投與改良水溶性藥物之生物可用性。
由SMEDDS (自微乳化藥物遞送系統)產生之微乳液熱力學上穩定，而常規乳液動力學上穩定。根據脂質調配物分類系統(lipid formulation classification system，LFCS)，SMEDDS之特徵在於水溶性組分含量較高。此等系統可實現較小尺寸的液滴分散液及光學透明度，其為改良當前現有經眼乳液調配物之合乎需要的特徵。SNEDDS (自奈米乳化藥物遞送系統)及其所得奈米乳液具有許多SMEDDS及微乳液之有利特徵，但限制為僅動力學上穩定之分散液。
在一些實施例中，調配物不包含油。在一些實施例中，調配物包含水溶性界面活性劑及共溶劑。在一些實施例中，C. Pouton在European Journal of Pharmaceutical Sciences , 29 (2006), 第278至287頁中將調配物分類為IV型系統(參見下表)。
脂質調配物分類系統：
調配物類型 材料 特徵 優點
I型 無界面活性劑之油(例如三甘油酯、二甘油酯及單甘油酯) 非分散需要分解 普遍認為安全(GRAS)狀態；簡單；及極佳膠囊相容性
II型 油及不溶於水之界面活性劑 在無水溶性組分之情況下形成之SEDDS 分散液不可能失去溶劑能力
III型 油、界面活性劑及共溶劑(水不溶性及水溶性賦形劑) 用水溶性組分形成之SEDDS/SMEDDS 澄清或幾乎澄清分散液，無分解之藥物吸收
IV型 水溶性界面活性劑及共溶劑 調配物分散液通常會形成微胞溶液 調配物對許多藥物具有良好的溶劑能力
在一些實施例中，醫藥組合物經調配為乳液。在一些實施例中，醫藥組合物經調配為微乳液。 親水性增溶劑
在一些實施例中，醫藥組合物包含親水性增溶劑。在一些實施例中，適合之親水性增溶劑為親水性聚合物，其包括多種醫藥學上可接受之親水性試劑，其參與微乳液之形成，允許實現高含量之溶解活性成份，且在化學上與劑型之膠囊材料相容。在一些實施例中，親水性增溶劑為親水性聚合物。
一般而言，適合之親水性聚合物(亦即兩種或兩種以上重複單體單元)包括但不限於醫藥學上可接受且可溶於水之聚合物，諸如聚乙二醇、甲氧基聚乙二醇、聚乙烯醇、聚乙烯吡咯啶酮及其類似物。親水性聚合物亦可包括醫藥學上可接受之組合或混合物以及水溶性聚合物。
如本文所用，「聚乙二醇」或「PEG」意謂通式H(OCH2 CH2 )n OH之液體或固體聚合物，其中n為至少4。在某些實施例中，親水性聚合物為聚乙二醇或聚乙二醇之混合物。可使用之聚乙二醇可包括大範圍之分子量。一般而言，可用於本發明之適合聚乙二醇包括約PEG 400至約PEG 8000、較佳PEG 400至約PEG 1500、最佳PEG 1000之聚乙二醇。可使用之聚乙二醇包括但不限於 PEG-400、PEG-600、PEG-1000、PEG-1450、PEG-1500、PEG-3350或PEG-4600。
在一些實施例中，醫藥組合物包括一個PEG或替代地，兩個或多於兩個前述聚乙二醇之混合物。代表性混合物包括PEG-400/PEG-1000、PEG-400/PEG-1450、PEG-600/PEG-1000、PEG-600/PEG-1450。
在形成微乳液之條件下，可改變親水性聚合物(例如，待用於組合物之聚乙二醇)之量。一般而言，親水性聚合物之量以每總組合物約10%至約95%之量存在。 界面活性劑
在一些實施例中，醫藥組合物包括至少一種界面活性劑。使用界面活性劑提供關於溶解或遞送穩定性之益處。適合的界面活性劑包含(但不限於)非離子、陰離子及陽離子界面活性劑以及其組合。
可使用之適合陰離子界面活性劑之實例包括(但不限於)月桂基硫酸鈉或十二烷基硫酸鈉。可使用之適合陽離子界面活性劑之實例包括(但不限於)十六烷基三甲基溴化銨(C-TAB)。可使用之非離子界面活性劑之實例包括(但不限於)聚氧化乙烯硬脂酸酯，諸如聚乙二醇(polyoxyl) 40硬脂酸酯(例如MYRJ® 52)。
除以上適用於醫藥組合物之界面活性劑以外，亦包括(但不限於)聚氧乙烯硬脂酸酯、聚氧乙烯蓖麻油、聚氧乙烯脫水山梨糖醇脂肪酸酯(脫水山梨糖醇)、飽和聚乙二醇化甘油酯、聚乙二醇之脂肪酸酯、羥化卵磷脂、中鏈單甘油酯、中鏈脂肪酸酯、聚乙二醇/丙二醇共聚物、聚乙二醇硬脂酸酯、d-α-生育酚聚乙二醇丁二酸酯、聚乙二醇硬脂酸酯(例如Myrj® 52)及聚乙二醇蓖麻油。聚氧乙烯脫水山梨糖醇脂肪酸酯(聚山梨醇酯)為非離子界面活性劑(清潔劑)，其可由脂肪酸之混合物組成。市售實例為Tween® 20 (聚氧乙烯(20)脫水山梨糖醇單月桂酸酯)、Tween® 40 (聚氧乙烯(20)脫水山梨糖醇單棕櫚酸酯)及Tween® 80 (聚氧乙烯(20)脫水山梨糖醇單油酸酯)。
其他適用界面活性劑之實例為飽和聚乙二醇化甘油酯，其由單甘油酯、二甘油酯或三甘油酯；聚乙二醇之二脂肪酸酯，例如Gelucire®44/14；羥化卵磷脂，例如Centrolene®A；中鏈單甘油酯，例如單辛酸甘油酯(Imwitor®308、Capmul®MCM C-8)；辛酸/癸酸甘油酯(Imwitor®742)；中鏈單甘油酯及二甘油酯，例如辛酸/癸酸甘油酯(Capmul® MCM)；聚乙二醇/丙二醇共聚物；環氧乙烷及環氧丙烷之嵌段共聚物(例如泊洛沙姆(Poloxamer) 188、Pluronic®F-68)；乙氧基化蓖麻油(例如Cremophor®EL)；及乙氧基化羥基硬脂酸(例如Solutol®HS 15)。一些界面活性劑在室溫為固體或半固體，例如泊洛沙姆188、單辛酸甘油酯、Gelucire® 44/14及其任何組合。在一些實施例中，界面活性劑為聚乙二醇甘油蓖麻油酸酯(Kolliphor EL®或Cremophor EL®)、辛醯基己醯基聚乙二醇-8甘油酯(Labrasol®)、聚氧乙烯氫化蓖麻油60 (HCO-60)、聚山梨醇酯80 (Tween®-80)、聚氧乙烯脫水山梨糖醇三油酸酯(Tween®-85)、聚氧乙烯甘油三油酸酯(tagot-TO)或其任何組合。其他界面活性劑發現於The Pharmaceutical Press, London及American Pharmaceutical Association (1994)出版之The Handbook of Pharmaceutical Excipients第2版中，其為此領域中常見教科書，其以全文引用之方式併入本文中。
在某些實施例中，界面活性劑為聚乙二醇硬脂酸酯。在另一實施例中，聚乙二醇硬脂酸酯為聚乙二醇40硬脂酸酯(MYRJ® 52)。
在一些實施例中，調配物包含乳化劑。
用於基於脂質之調配物中之例示性乳化劑：
常見名稱 / 類型 實例
低HLB (＜10)乳化劑
磷脂醯膽鹼及磷脂醯膽鹼/溶劑混合物 磷脂醯膽鹼、含磷脂醯膽鹼之丙二醇、含磷脂醯膽鹼之中鏈甘油三酯及含磷脂醯膽鹼之紅花油/乙醇
不飽和聚乙二醇化甘油酯 油醯基聚乙二醇甘油酯、亞油醯基聚乙二醇甘油酯
脫水山梨糖醇酯 山梨糖醇單油酸酯、脫水山梨糖醇單硬脂酸酯、脫水山梨糖醇單月桂酸酯及脫水山梨糖醇單棕櫚酸酯
高HLB (＞10)乳化劑
聚氧乙烯脫水山梨糖醇酯 聚山梨醇酯20、聚山梨醇酯40、聚山梨醇酯60及聚山梨醇酯80
聚乙二醇蓖麻油衍生物 聚乙二醇35蓖麻油、聚乙二醇40氫化蓖麻油
聚氧乙烯聚氧丙烯嵌段共聚物 泊洛沙姆188、泊洛沙姆407
飽和聚乙二醇化甘油酯 月桂醯基聚乙二醇甘油酯、硬脂醯基聚乙二醇甘油酯
PEG-8辛酸/癸酸甘油酯 辛醯基己醯基聚乙二醇甘油酯
維生素E衍生物 生育酚PEG丁二酸酯
若存在，則醫藥組合物中所用之界面活性劑之量變化，其限制條件為該量足以參與微乳液之形成及/或穩定。一般而言，視所用特定界面活性劑而定，若使用之界面活性劑之量以約0.1%至約60%之量存在。在一些實施例中，界面活性劑以約0.1%至約50%之量存在。在一些實施例中，界面活性劑以約10%至約60%之量存在。在一些實施例中，界面活性劑以約20%至約60%之量存在。在一些實施例中，界面活性劑以約30%至約60%之量存在。在一些實施例中，界面活性劑以約40%至約60%之量存在。脂質
在一些實施例中，醫藥組合物包括脂質。在一些實施例中，脂質為具有不同飽和度之長鏈或中鏈三酸甘油酯油。在一些實施例中，脂質為單甘油酯。在一些實施例中，脂質為二甘油脂。在一些實施例中，脂質為丙二醇單辛酸酯(Capryol®)、辛酸、癸酸、月桂酸、肉豆蔻酸、棕櫚酸、硬脂酸、油酸、油酸乙酯、大豆油、辛酸甘油酯/癸酸甘油酯(Campul®)、二十二烷酸甘油酯(Compritol® 888 ATO)、棕櫚基硬脂酸甘油酯(Precirol® ATO 5)、單硬脂酸甘油酯(Geleol™)、單亞油酸甘油酯(Maisine™ 35-1)、單油酸甘油酯(Peceol™)、中鏈三甘油酯(Labrafac™ Lipophile WL1349)、丙二醇單月桂酸酯(Lauroglycol™ 90)、油醯基聚乙二醇-6甘油酯(Labrafil® M1944CS)、聚甘油基-3二油酸酯(Plurol Oleique® CC 497)、二乙二醇單乙醚(Transcutol® HP)或其任何組合。
若存在，則醫藥組合物中所用之脂質之量變化，其限制條件為該量足以參與微乳液之形成及/或穩定。一般而言，視所用特定脂質而定，若使用之脂質之量以約0.1%至約50%之量存在。 溶劑
在一些實施例中，醫藥組合物包括溶劑及/或共溶劑。在一些實施例中，溶劑/共溶劑為醇(諸如乙醇、苄醇、烷二醇及烷三醇、二醇醚、丙二醇(PG)、甘油、四甘醇或聚乙二醇)、吡咯啶衍生物、2-吡咯啶酮、三醋精(iriacetin)或其任何組合。錠劑
用於經口使用之醫藥製劑藉由使一或多種固體賦形劑與一或多種本文所述之化合物混合，視情況研磨所得混合物且必要時在添加適合的助劑之後，加工顆粒混合物以獲得錠劑或糖衣藥丸核心來獲得。適合賦形劑包括例如填充劑，諸如糖，包括乳糖、蔗糖、甘露糖醇或山梨糖醇；纖維素製劑，諸如玉米澱粉、小麥澱粉、稻穀澱粉、馬鈴薯澱粉、明膠、黃蓍膠、甲基纖維素、微晶纖維素、羥丙基甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉；或其他賦形劑，諸如聚乙烯吡咯啶酮(PVP或聚維酮)或磷酸鈣。必要時，添加崩解劑，諸如交聯之交聯羧甲纖維素鈉、聚乙烯吡咯啶酮、瓊脂或褐藻酸或其鹽(諸如褐藻酸鈉)。在一些實施例中，向錠劑或糖衣藥丸包衣中添加染料或顏料以鑑別或表徵活性化合物劑量之不同組合。膠囊
經口投與之醫藥製劑包括由明膠製成之配合插入膠囊以及由明膠及塑化劑(諸如甘油或山梨醇)製成之軟密封膠囊。配合插入膠囊含有活性成份與諸如乳糖之填充劑、諸如澱粉之黏合劑、及/或諸如滑石或硬脂酸鎂之潤滑劑、及視情況選用之穩定劑的混合物。在軟膠囊中，將活性化合物溶解或懸浮於諸如脂肪油、液體石蠟或液體聚乙二醇之適合液體中。在一些實施例中，添加穩定劑。
在一些實施例中，醫藥組合物經囊封。在一些實施例中，醫藥組合物經囊封至離散單元中。在一些實施例中，醫藥組合物被封閉在膠囊中。在一些實施例中，膠囊使用包括但不限於以下之材料形成：天然或合成明膠、果膠、酪蛋白、膠原蛋白、蛋白質、經修飾之澱粉、聚乙烯吡咯啶酮、丙烯酸聚合物、纖維素衍生物或其組合。在一些實施例中，膠囊經塗佈。在一些實施例中，覆蓋膠囊之包衣包括但不限於立即釋放包衣、保護包衣、腸溶或延遲釋放包衣、持續釋放包衣、阻擋包衣、密封包衣或其組合。在一些實施例中，本文之膠囊為硬膠囊或軟膠囊。在一些實施例中，膠囊無縫。在一些實施例中，膠囊之形狀及大小亦不同。膠囊形狀之實例包括但不限於：圓形、橢圓形、管狀、長橢圓形、旋出形或非標準形狀。可根據基於脂質之調配物之體積改變膠囊之尺寸。在一些實施例中，基於基於脂質之調配物之體積調節膠囊之尺寸。硬或軟明膠膠囊可根據習知方法製造為包含標準膠囊形狀之單個主體單位。單個主體軟明膠膠囊典型地可設置成例如3至22量滴(1量滴等於0.0616 ml)之尺寸及橢圓形、長橢圓形或其他的形狀。明膠膠囊亦可根據習知方法製造為例如兩片式硬明膠膠囊，密封或未密封，通常呈標準形狀及各種標準大小，習知地指定為(000)、(00)、(0)、(1)、(2)、(3)、(4)及(5)。最大數目對應於最小尺寸。復原用散 劑
在一些實施例中，用於經口投與之醫藥組合物調配成復原用散劑。在一些實施例中，復原用散劑用液體載劑復原以形成適於經口投與之液體調配物。在一些實施例中，復原用散劑用液體載劑復原以形成懸浮液。
針對特定經口液體調配物(溶液、懸浮液等)以及其他品質(諸如澄清度、毒性、黏度、與賦形劑之相容性、化學惰性、可口性、氣味、色彩及經濟性)選擇適於待復原成本文所描述之經口調配物之散劑調配物的液體載劑。例示性液體載劑包括水、乙醇、甘油、丙二醇、糖漿(糖或其他基於甜味劑之糖漿，例如Ora-Sweet® SF無糖味糖漿)、果汁(蘋果、葡萄、橙、蔓越橘、櫻桃、番茄及其類似物)、其他飲料(茶、咖啡、軟飲料、牛乳及其類似物)、油(橄欖、大豆、玉米、礦物、蓖麻油及其類似物)及其組合或混合物。某些液體媒劑，例如油及水，可組合在一起以形成乳液。在一些實施例中，水用作液體載劑。
緩衝劑維持液體調配物之pH。緩衝劑之非限制性實例包括但不限於碳酸氫鈉、碳酸氫鉀、氫氧化鎂、乳酸鎂、葡糖酸鎂、氫氧化鋁、氫氧化鋁/碳酸氫鈉共沈澱、胺基酸與緩衝劑之混合物、甘胺酸鋁及緩衝劑之混合物、胺基酸與緩衝劑之酸式鹽的混合物及胺基酸與緩衝劑之鹼金屬鹽的混合物。額外緩衝劑包括檸檬酸鈉、酒石酸鈉、乙酸鈉、碳酸鈉、聚磷酸鈉、聚磷酸鉀、焦磷酸鈉、焦磷酸鉀、磷酸氫二鈉、磷酸氫二鉀、磷酸三鈉、磷酸三鉀、乙酸鈉、偏磷酸鉀、氧化鎂、氫氧化鎂、碳酸鎂、矽酸鎂、乙酸鈣、甘油磷酸鈣、氯化鈣、氫氧化鈣、乳酸鈣、碳酸鈣、碳酸氫鈣及其他鈣鹽。一些緩衝劑亦在散劑於溶液中復原時賦予發泡品質。
在其他實施例中，本文所描述之復原用散劑包含額外賦形劑，包括但不限於滑動劑、調味劑、著色劑及增稠劑。諸如膨化劑、張力劑及螯合劑之額外賦形劑在實施例之範疇內。
滑動劑為改良散劑流動性之物質。適合之滑動劑包括但不限於磷酸三鈣、矽酸鈣、纖維素(粉末狀)、膠態二氧化矽、矽酸鎂、三矽酸鎂、二氧化矽、澱粉、滑石及其類似物。
在一些實施例中，本文所描述之復原用散劑包含用於增強呈液體形式之調配物之味道或氣味的調味劑。適合之天然或合成調味劑可選自標準參考書，例如Fenaroli's Handbook of Flavor Ingredients,第3版(1995)。適合之天然調味劑之非限制性實例，其中一些可容易用合成劑或其組合模擬，包括杏仁、大茴香、蘋果、杏、佛手柑、黑莓、黑醋栗、越桔、可可、焦糖、櫻桃、肉桂、丁香、咖啡、芫荽、蔓越橘、孜然芹、蒔蘿、桉、小茴香、無花果、薑、葡萄、葡萄柚、番石榴、蛇麻子、檸檬、甘草、酸橙、麥芽、柑橘、糖蜜、肉豆蔻、混合漿果、橙、桃、梨、胡椒薄荷、菠蘿、覆盆子、玫瑰、綠薄荷、草莓、紅橘、茶、香草、冬青等。
在另外的實施例中，出於標識及/或美觀目的，本文所描述之復原用散劑包含著色劑。適合的著色劑例示性地包括FD&C紅3號、FD&C紅20號、FD&C紅40號、FD&C黃6號、FD&C藍2號、D&C綠5號、D&C橙5號、焦糖、氧化鐵及其混合物。
在另外的實施例中，本文所描述之復原用散劑包含增稠劑。增稠劑賦予本文所描述之調配物之所得液體形式黏度或重量。例示性增稠劑包括糊精、纖維素衍生物(乙基纖維素、羥乙基纖維素、甲基纖維素、羥丙甲纖維素及其類似物)、澱粉、果膠、聚乙二醇、聚氧化乙烯、海藻糖及某些樹膠(黃原膠、刺槐豆膠等)。
在某些實施例中，可採用供醫藥化合物用之遞送系統，諸如脂質體及乳劑。在某些實施例中，本文所提供之組合物亦可包括選自例如以下之黏膜黏著聚合物：羧甲基纖維素、卡波姆(丙烯酸聚合物)、聚(甲基丙烯酸甲酯)、聚丙烯醯胺、聚卡波非(polycarbophil)、丙烯酸/丙烯酸丁酯共聚物、褐藻酸鈉及葡聚糖。
在一些實施例中，醫藥組合物包含磷酸氫二鈣、羥丙甲纖維素、單水合乳糖、硬脂酸鎂、微晶纖維素、聚乙二醇、預膠凝化澱粉、二氧化鈦及三醋精。
在一些實施例中，醫藥組合物包含膠態二氧化矽、交聯聚維酮、低取代羥基丙基纖維素、硬脂酸鎂及甘露醇。膠囊外殼含有以下非活性成份：氧化鐵黑、氧化鐵紅、明膠、氫氧化鉀、丙二醇、蟲膠、月桂基硫酸鈉及二氧化鈦。
在一些實施例中，醫藥組合物在膠囊內包含硬脂酸鎂、微晶纖維素及乙醇酸澱粉鈉。在一些實施例中，膠囊外殼含有明膠、月桂基硫酸鈉、二氧化鈦及聚山梨醇酯80。在一些實施例中，膠囊外殼含有苄醇、丙酸鈉、乙二胺四乙酸鈣二鈉、對羥基苯甲酸丁酯、對羥基苯甲酸丙酯及對羥基苯甲酸甲酯。
在一些實施例中，醫藥組合物包含膠態二氧化矽、草莓調味劑、苯甲酸鈉、蔗糖及三仙膠。在一些實施例中，醫藥組合物包含櫻桃調味劑、聚山梨醇酯80、二氧化矽、聚二甲矽氧烷、苯甲酸鈉、蔗糖、二氧化鈦及三仙膠。
額外賦形劑涵蓋於本文所描述之復原用散劑中。此等額外賦形劑係基於功能及與本文所描述之散劑調配物之相容性選擇且可發現於例如Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 第十九版(Easton, PA: Mack Publishing Company, 1995)；Hoover, John E.,Remington’s Pharmaceutical Sciences, (Easton, PA: Mack Publishing Co 1975)；Lieberman, H.A.及Lachman, L., 編,Pharmaceutical Dosage Forms (New York, NY: Marcel Decker 1980)；及Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems , 第七版(Lippincott Williams & Wilkins 1999)中，該等文獻以全文引用的方式併入本文中。
在一些實施例中，醫藥學上可接受之賦形劑能夠與硼化合物形成複合物，諸如醇(例如(但不限於)乙醇、丙二醇、苄醇、甘油、脂肪醇、糖、醇聚合物、基於纖維素之聚合物、單甘油酯及二甘油酯或環糊精)、胺(葡甲胺、三乙醇胺、尤特奇(eudragit)、聚葡萄胺糖)及甲酸酯/羧酸(乙酸、有機酸、EDTA、基於聚合物之丙烯酸酯聚合物)。 酸酯交換
在一些實施例中，式(I)或(II)化合物中之-OR1 或-OR2 ；醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或其醫藥學上可接受之鹽及溶劑合物與存在於醫藥組合物中之含-OH之賦形劑或含-OH之溶劑反應以形成衍生於含-OH之賦形劑或含-OH之溶劑的新酸酯。
在一些實施例中，含-OH之賦形劑或含-OH之溶劑為聚合物(例如：聚乙烯醇)、單醣(例如：葡萄糖、半乳糖、果糖或木糖)、雙醣(例如：蔗糖、乳糖、麥芽糖或海藻糖)、多元醇(例如：山梨糖醇或甘露糖醇)、寡醣(例如：麥芽糊精、棉子糖、水蘇糖或果寡糖)、醇(例如：乙醇、丙二醇、苄醇、甘油、糖或醇聚合物)、基於纖維素之聚合物或環糊精。投與方法
在一些實施例中，本文所描述之醫藥組合物經口投與。
在一些實施例中，一天一次投與醫藥組合物。在一些實施例中，一天兩次投與醫藥組合物。在一些實施例中，一天三次投與醫藥組合物。在一些實施例中，一天四次投與醫藥組合物。
在一些實施例中，每24小時投與一次醫藥組合物。在一些實施例中，每12小時投與一次醫藥組合物。在一些實施例中，每8小時投與一次醫藥組合物。
在一些實施例中，持續約1至約10天投與醫藥組合物。在一些實施例中，持續約5至約10天投與醫藥組合物。在一些實施例中，持續約5天投與醫藥組合物。在一些實施例中，持續約6天投與醫藥組合物。在一些實施例中，持續約7天投與醫藥組合物。在一些實施例中，持續約8天投與醫藥組合物。在一些實施例中，持續約9天投與醫藥組合物。在一些實施例中，持續約10天投與醫藥組合物。
在一些實施例中，醫藥組合物包含約50 mg至約3200 mg式(I)或(II)化合物、其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或醫藥學上可接受之鹽及溶劑合物。在一些實施例中，醫藥組合物包含約50 mg至約800 mg式(I)或(II)化合物、其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或醫藥學上可接受之鹽及溶劑合物。在一些實施例中，醫藥組合物包含約75 mg至約1200 mg式(I)或(II)化合物、其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或醫藥學上可接受之鹽及溶劑合物。在一些實施例中，醫藥組合物包含約100 mg至約1600 mg式(I)或(II)化合物、其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或醫藥學上可接受之鹽及溶劑合物。在一些實施例中，醫藥組合物包含約150 mg至約2400 mg式(I)或(II)化合物、其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或醫藥學上可接受之鹽及溶劑合物。
在一些實施例中，醫藥組合物包含約50 mg、約75、mg、約100 mg、約125 mg、約150 mg、約175 mg、約200 mg、約225 mg、約250 mg、約275 mg、約300 mg、約325 mg、約350 mg、約375 mg、約400 mg、約425 mg、約450 mg、約475 mg、約500 mg、約525 mg、約550 mg、約575 mg、約600 mg、約625 mg、約650 mg、約675 mg、約700 mg、約725 mg、約750 mg、約775 mg、約800 mg、約825 mg、約850 mg、約875 mg、約900 mg、約925 mg、約950 mg、約975 mg、約1000 mg、約1100 mg、約1200 mg、約1300 mg、約1400 mg、約1500 mg、約1600 mg、約1700 mg、約1800 mg、約1900 mg、約2000 mg、約2100 mg、約2200 mg、約2300 mg、約2400 mg、約2500 mg、約2600 mg、約2700 mg、約2800 mg、約2900 mg、約3000 mg、約3100 mg、或約3200 mg式(I)或(II)化合物、其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或醫藥學上可接受之鹽及溶劑合物：
在一些實施例中，醫藥組合物包含約100至約1000 mg頭孢布烯。在一些實施例中，醫藥組合物包含約100至約500 mg頭孢布烯。在一些實施例中，醫藥組合物包含約100、約200、約250、約300、約350、約400、約450、約500、約550、約600、約650、約700、約750、約800、約850、約900、約950或約1000 mg頭孢布烯。在一些實施例中，醫藥組合物包含約100 mg頭孢布烯。在一些實施例中，醫藥組合物包含約200 mg頭孢布烯。在一些實施例中，醫藥組合物包含約400 mg頭孢布烯。
在一些實施例中，醫藥組合物包含約4:1與約1:4之間的式(I)或(II)化合物、其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或醫藥學上可接受之鹽及溶劑合物與頭孢布烯之重量比。
在一些實施例中，頭孢布烯之日劑量為約100 mg至約1000 mg。在一些實施例中，頭孢布烯之日劑量為約100、約200、約250、約300、約350、約400、約450、約500、約550、約600、約650、約700、約750、約800、約850、約900、約950或約1000 mg。在一些實施例中，頭孢布烯之日劑量為約100 mg。在一些實施例中，頭孢布烯之日劑量為約200 mg。在一些實施例中，頭孢布烯之日劑量為約400 mg。
在一些實施例中，醫藥組合物包含約100至約1000 mg頭孢克肟。在一些實施例中，醫藥組合物包含約100至約500 mg頭孢克肟。在一些實施例中，該醫藥組合物包含約100、約200、約250、約300、約350、約400、約450、約500、約550、約600、約650、約700、約750、約800、約850、約900、約950或約1000 mg頭孢克肟。在一些實施例中，醫藥組合物包含約100 mg頭孢克肟。在一些實施例中，醫藥組合物包含約200 mg頭孢克肟。在一些實施例中，醫藥組合物包含約400 mg頭孢克肟。
在一些實施例中，頭孢克肟之日劑量為約100 mg至約1000 mg。在一些實施例中，頭孢克肟之日劑量為約100、約200、約250、約300、約350、約400、約450、約500、約550、約600、約650、約700、約750、約800、約850、約900、約950或約1000 mg。在一些實施例中，頭孢克肟之日劑量為約100 mg。在一些實施例中，頭孢克肟之日劑量為約200 mg。在一些實施例中，頭孢克肟之日劑量為約400 mg。
在一些實施例中，醫藥組合物包含約4:1與約1:4之間的式(I)或(II)化合物、其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或醫藥學上可接受之鹽及溶劑合物與頭孢克肟之重量比。
在一些實施例中，醫藥組合物包含約100至約1000 mg頭孢泊肟酯。在一些實施例中，醫藥組合物包含約100至約500 mg頭孢泊肟酯。在一些實施例中，醫藥組合物包含約100、約200、約250、約300、約350、約400、約450、約500、約550、約600、約650、約700、約750、約800、約850、約900、約950或約1000 mg頭孢泊肟酯。在一些實施例中，醫藥組合物包含約100 mg頭孢泊肟酯。在一些實施例中，醫藥組合物包含約200 mg頭孢泊肟酯。在一些實施例中，醫藥組合物包含約400 mg頭孢泊肟酯。
在一些實施例中，醫藥組合物包含約4:1與約1:4之間的式(I)或(II)化合物、其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或醫藥學上可接受之鹽及溶劑合物與頭孢泊肟酯之重量比。
在一些實施例中，頭孢泊肟酯之日劑量為約100 mg至約1000 mg。在一些實施例中，頭孢泊肟酯之日劑量為約100、約200、約250、約300、約350、約400、約450、約500、約550、約600、約650、約700、約750、約800、約850、約900、約950或約1000 mg。在一些實施例中，頭孢泊肟酯之日劑量為約200 mg。
在一些實施例中，醫藥組合物包含約100至約1000 mg頭孢妥侖匹酯。在一些實施例中，醫藥組合物包含約100至約500 mg頭孢妥侖匹酯。在一些實施例中，醫藥組合物包含約100、約200、約250、約300、約350、約400、約450、約500、約550、約600、約650、約700、約750、約800、約850、約900、約950或約1000 mg頭孢妥侖匹酯。在一些實施例中，醫藥組合物包含約100 mg頭孢妥侖匹酯。在一些實施例中，醫藥組合物包含約200 mg頭孢妥侖匹酯。在一些實施例中，醫藥組合物包含約400 mg頭孢妥侖匹酯。
在一些實施例中，醫藥組合物包含約4:1與約1:4之間的式(I)或(II)化合物、其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或醫藥學上可接受之鹽及溶劑合物與頭孢妥侖匹酯之重量比。
在一些實施例中，頭孢妥侖匹酯之日劑量為約100 mg至約1000 mg。在一些實施例中，頭孢妥侖匹酯之日劑量為約100、約200、約250、約300、約350、約400、約450、約500、約550、約600、約650、約700、約750、約800、約850、約900、約950或約1000 mg。在一些實施例中，頭孢妥侖匹酯之日劑量為約200 mg。在一些實施例中，頭孢妥侖匹酯之日劑量為約400 mg。在一些實施例中，頭孢妥侖匹酯之日劑量為約800 mg。 治療方法
本發明亦提供藉由例如降低對β-內醯胺抗生素之細菌抗性來抑制細菌生長之方法，此類方法包含使細菌細胞培養物或細菌感染細胞培養物、組織或生物體與本文所揭示之化合物、其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或醫藥學上可接受之鹽及溶劑合物接觸。在一些實施例中，欲藉由投與本文所揭示之化合物、其醫藥學上可接受之鹽、其溶劑合物或其醫藥學上可接受之鹽及溶劑合物抑制之細菌為對β-內醯胺抗生素具有抗性之細菌。一般熟習此項技術者充分理解術語「抗性」(參見例如Payne等人,Antimicrobial Agents and Chemotherapy 38 767-772 (1994)、Hanaki等人,Antimicrobial Agents and Chemotherapy 30 1120-1126 (1995))。
此等方法適用於在多種情形下抑制細菌生長。在某些其他實施例中，將式(I)或(II)化合物、其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或醫藥學上可接受之鹽及溶劑合物投與至包括人類的哺乳動物以防止活體內抗β-內醯胺細菌之生長。根據此實施例之方法包含向包括人類之哺乳動物持續治療有效時間段投與治療有效量之β-內醯胺酶抑制劑。較佳地，以如本文所描述之醫藥組合物形式投與β-內醯胺酶抑制劑。在一些實施例中，抗生素與β-內醯胺酶抑制劑共投與。在一些實施例中，抗生素為β-內醯胺抗生素。在一些實施例中，β-內醯胺類抗生素為頭孢布烯。在一些實施例中，β-內醯胺抗生素為頭孢克肟。在一些實施例中，β-內醯胺抗生素為頭孢泊肟酯。在一些實施例中，β-內醯胺抗生素為頭孢妥侖匹酯。
在一些實施例中，β-內醯胺抗生素為阿莫西林。在一些實施例中，β-內醯胺抗生素為頭孢克洛。在一些實施例中，β-內醯胺抗生素為頭孢力新。在一些實施例中，β-內醯胺抗生素為頭孢地尼。在一些實施例中，β-內醯胺抗生素為頭孢呋辛。
本文揭示一種治療有需要之個體之細菌感染之方法，該方法包含向該個體投與： (i)       (R)-2-羥基-3-丙醯胺基-3,4-二氫-2H-苯并[e][1,2]氧雜硼雜己環-8-甲酸或(R)-3-(2-二羥硼基-2-丙醯胺基乙基)-2-羥基苯甲酸，或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或醫藥學上可接受之鹽及溶劑合物；及 (ii)      頭孢布烯。
本文揭示一種治療有需要之個體之細菌感染之方法，該方法包含向該個體遞送： (i)       (R)-2-羥基-3-丙醯胺基-3,4-二氫-2H-苯并[e][1,2]氧雜硼雜己環-8-甲酸或(R)-3-(2-二羥硼基-2-丙醯胺基乙基)-2-羥基苯甲酸；及 (ii)      頭孢布烯。
在治療細菌感染之方法之一些實施例中，該方法包含向有需要之個體投與： (i)       式(I)或(II)化合物；其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或醫藥學上可接受之鹽及溶劑合物：式(I)；式(II)； 其中： 各R1 及R2 獨立地為氫、C1 -C6 烷基或-CO(C1 -C6 烷基)；各烷基視情況經以下各者取代：鹵素、-OH、-O(C1 -C6 烷基)、-NH2 、-NHC1 -C6 烷基、-N(C1 -C6 烷基)2 、-COOH或-COO(C1 -C6 烷基)； 或兩個R2 結合在一起以形成4員至8員雜環烷基，其視情況經以下各者取代：側氧基、鹵素、-OH、C1 -C6 烷基、-O(C1 -C6 烷基)、-NH2 、-NHC1 -C6 烷基、-N(C1 -C6 烷基)2 、-COOH、-COO(C1 -C6 烷基)、-(C1 -C6 伸烷基)COOH或-(C1 -C6 伸烷基)COO(C1 -C6 烷基)；及 (ii)      頭孢布烯。
本文揭示一種治療有需要之個體之細菌感染之方法，該方法包含向該個體投與： (i)       式(I)或(II)化合物；其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或醫藥學上可接受之鹽及溶劑合物：式(I)；式(II)； 其中： 各R1 及R2 獨立地為氫、C1 -C6 烷基或-CO(C1 -C6 烷基)；各烷基視情況經以下各者取代：鹵素、-OH、-O(C1 -C6 烷基)、-NH2 、-NHC1 -C6 烷基、-N(C1 -C6 烷基)2 、-COOH或-COO(C1 -C6 烷基)； 或兩個R2 結合在一起以形成4員至8員雜環烷基，其視情況經以下各者取代：側氧基、鹵素、-OH、C1 -C6 烷基、-O(C1 -C6 烷基)、-NH2 、-NHC1 -C6 烷基、-N(C1 -C6 烷基)2 、-COOH、-COO(C1 -C6 烷基)、-(C1 -C6 伸烷基)COOH或-(C1 -C6 伸烷基)COO(C1 -C6 烷基)；及 (ii)      頭孢布烯。
本文揭示一種治療有需要之個體之細菌感染之方法，該方法包含向該個體投與： (i)       (R)-2-羥基-3-丙醯胺基-3,4-二氫-2H-苯并[e][1,2]氧雜硼雜己環-8-甲酸或(R)-3-(2-二羥硼基-2-丙醯胺基乙基)-2-羥基苯甲酸，或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或醫藥學上可接受之鹽及溶劑合物；及 (ii)      頭孢克肟。
本文揭示一種治療有需要之個體之細菌感染之方法，該方法包含向該個體遞送： (i)       (R)-2-羥基-3-丙醯胺基-3,4-二氫-2H-苯并[e][1,2]氧雜硼雜己環-8-甲酸或(R)-3-(2-二羥硼基-2-丙醯胺基乙基)-2-羥基苯甲酸；及 (ii)      頭孢克肟。
在治療細菌感染之方法之一些實施例中，該方法包含向有需要之個體投與： (i)       式(I)或(II)化合物；其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或醫藥學上可接受之鹽及溶劑合物：式(I)；式(II)； 其中： 各R1 及R2 獨立地為氫、C1 -C6 烷基或-CO(C1 -C6 烷基)；各烷基視情況經以下各者取代：鹵素、-OH、-O(C1 -C6 烷基)、-NH2 、-NHC1 -C6 烷基、-N(C1 -C6 烷基)2 、-COOH或-COO(C1 -C6 烷基)； 或兩個R2 結合在一起以形成4員至8員雜環烷基，其視情況經以下各者取代：側氧基、鹵素、-OH、C1 -C6 烷基、-O(C1 -C6 烷基)、-NH2 、-NHC1 -C6 烷基、-N(C1 -C6 烷基)2 、-COOH、-COO(C1 -C6 烷基)、-(C1 -C6 伸烷基)COOH或-(C1 -C6 伸烷基)COO(C1 -C6 烷基)；及 (ii)      頭孢克肟。
本文揭示一種治療有需要之個體之細菌感染之方法，該方法包含向該個體投與： (i)       式(I)或(II)化合物；其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或醫藥學上可接受之鹽及溶劑合物：式(I)；式(II)； 其中： 各R1 及R2 獨立地為氫、C1 -C6 烷基或-CO(C1 -C6 烷基)；各烷基視情況經以下各者取代：鹵素、-OH、-O(C1 -C6 烷基)、-NH2 、-NHC1 -C6 烷基、-N(C1 -C6 烷基)2 、-COOH或-COO(C1 -C6 烷基)； 或兩個R2 結合在一起以形成4員至8員雜環烷基，其視情況經以下各者取代：側氧基、鹵素、-OH、C1 -C6 烷基、-O(C1 -C6 烷基)、-NH2 、-NHC1 -C6 烷基、-N(C1 -C6 烷基)2 、-COOH、-COO(C1 -C6 烷基)、-(C1 -C6 伸烷基)COOH或-(C1 -C6 伸烷基)COO(C1 -C6 烷基)；及 (ii)      頭孢克肟。
本文揭示一種治療有需要之個體之細菌感染之方法，該方法包含向該個體投與： (i)       (R)-2-羥基-3-丙醯胺基-3,4-二氫-2H-苯并[e][1,2]氧雜硼雜己環-8-甲酸或(R)-3-(2-二羥硼基-2-丙醯胺基乙基)-2-羥基苯甲酸，或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或醫藥學上可接受之鹽及溶劑合物；及 (ii)      頭孢泊肟酯。
本文揭示一種治療有需要之個體之細菌感染之方法，該方法包含向該個體遞送： (i)       (R)-2-羥基-3-丙醯胺基-3,4-二氫-2H-苯并[e][1,2]氧雜硼雜己環-8-甲酸或(R)-3-(2-二羥硼基-2-丙醯胺基乙基)-2-羥基苯甲酸；及 (ii)      頭孢泊肟酯。
在治療細菌感染之方法之一些實施例中，該方法包含向有需要之個體投與： (i)       式(I)或(II)化合物；其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或醫藥學上可接受之鹽及溶劑合物：式(I)；式(II)； 其中： 各R1 及R2 獨立地為氫、C1 -C6 烷基或-CO(C1 -C6 烷基)；各烷基視情況經以下各者取代：鹵素、-OH、-O(C1 -C6 烷基)、-NH2 、-NHC1 -C6 烷基、-N(C1 -C6 烷基)2 、-COOH或-COO(C1 -C6 烷基)； 或兩個R2 結合在一起以形成4員至8員雜環烷基，其視情況經以下各者取代：側氧基、鹵素、-OH、C1 -C6 烷基、-O(C1 -C6 烷基)、-NH2 、-NHC1 -C6 烷基、-N(C1 -C6 烷基)2 、-COOH、-COO(C1 -C6 烷基)、-(C1 -C6 伸烷基)COOH或-(C1 -C6 伸烷基)COO(C1 -C6 烷基)；及 (ii)      頭孢泊肟酯。
本文揭示一種治療有需要之個體之細菌感染之方法，該方法包含向該個體投與： (i)       式(I)或(II)化合物；其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或醫藥學上可接受之鹽及溶劑合物：式(I)；式(II)； 其中： 各R1 及R2 獨立地為氫、C1 -C6 烷基或-CO(C1 -C6 烷基)；各烷基視情況經以下各者取代：鹵素、-OH、-O(C1 -C6 烷基)、-NH2 、-NHC1 -C6 烷基、-N(C1 -C6 烷基)2 、-COOH或-COO(C1 -C6 烷基)； 或兩個R2 結合在一起以形成4員至8員雜環烷基，其視情況經以下各者取代：側氧基、鹵素、-OH、C1 -C6 烷基、-O(C1 -C6 烷基)、-NH2 、-NHC1 -C6 烷基、-N(C1 -C6 烷基)2 、-COOH、-COO(C1 -C6 烷基)、-(C1 -C6 伸烷基)COOH或-(C1 -C6 伸烷基)COO(C1 -C6 烷基)；及 (ii)      頭孢泊肟酯。
本文揭示一種治療有需要之個體之細菌感染之方法，該方法包含向該個體投與： (i)       (R)-2-羥基-3-丙醯胺基-3,4-二氫-2H-苯并[e][1,2]氧雜硼雜己環-8-甲酸或(R)-3-(2-二羥硼基-2-丙醯胺基乙基)-2-羥基苯甲酸，或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或醫藥學上可接受之鹽及溶劑合物；及 (ii)      頭孢妥侖匹酯。
本文揭示一種治療有需要之個體之細菌感染之方法，該方法包含向該個體遞送： (i)       (R)-2-羥基-3-丙醯胺基-3,4-二氫-2H-苯并[e][1,2]氧雜硼雜己環-8-甲酸或(R)-3-(2-二羥硼基-2-丙醯胺基乙基)-2-羥基苯甲酸；及 (ii)      頭孢妥侖匹酯。
在治療細菌感染之方法之一些實施例中，該方法包含向有需要之個體投與： (i)       式(I)或(II)化合物；其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或醫藥學上可接受之鹽及溶劑合物：式(I)；式(II)； 其中： 各R1 及R2 獨立地為氫、C1 -C6 烷基或-CO(C1 -C6 烷基)；各烷基視情況經以下各者取代：鹵素、-OH、-O(C1 -C6 烷基)、-NH2 、-NHC1 -C6 烷基、-N(C1 -C6 烷基)2 、-COOH或-COO(C1 -C6 烷基)； 或兩個R2 結合在一起以形成4員至8員雜環烷基，其視情況經以下各者取代：側氧基、鹵素、-OH、C1 -C6 烷基、-O(C1 -C6 烷基)、-NH2 、-NHC1 -C6 烷基、-N(C1 -C6 烷基)2 、-COOH、-COO(C1 -C6 烷基)、-(C1 -C6 伸烷基)COOH或-(C1 -C6 伸烷基)COO(C1 -C6 烷基)；及 (ii)      頭孢妥侖匹酯。
本文揭示一種治療有需要之個體之細菌感染之方法，該方法包含向該個體投與： (i)       式(I)或(II)化合物；其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或醫藥學上可接受之鹽及溶劑合物：式(I)；式(II)； 其中： 各R1 及R2 獨立地為氫、C1 -C6 烷基或-CO(C1 -C6 烷基)；各烷基視情況經以下各者取代：鹵素、-OH、-O(C1 -C6 烷基)、-NH2 、-NHC1 -C6 烷基、-N(C1 -C6 烷基)2 、-COOH或-COO(C1 -C6 烷基)； 或兩個R2 結合在一起以形成4員至8員雜環烷基，其視情況經以下各者取代：側氧基、鹵素、-OH、C1 -C6 烷基、-O(C1 -C6 烷基)、-NH2 、-NHC1 -C6 烷基、-N(C1 -C6 烷基)2 、-COOH、-COO(C1 -C6 烷基)、-(C1 -C6 伸烷基)COOH或-(C1 -C6 伸烷基)COO(C1 -C6 烷基)；及 (ii)      頭孢妥侖匹酯。
在治療細菌感染之方法之一些實施例中，該式(I)或(II)化合物或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或醫藥學上可接受之鹽及溶劑合物為：。
在治療細菌感染之方法之一些實施例中，式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或醫藥學上可接受之鹽及溶劑合物為：。
在一些實施例中，細菌感染係由耐碳青黴烯腸桿菌科(CRE)或超廣譜β-內醯胺酶(ESBL)產生之革蘭氏陰性細菌引起。
在一些實施例中，細菌係選自由以下組成之群：木糖氧化無色桿菌(Achromobacter xylosoxidans)、蠟樣芽孢桿菌(Bacillus cereus)、炭疽芽孢桿菌(Bacillus anthrasis)、腦膜炎敗血伊麗莎白菌(Elizabethkingia meningoseptica)、綠膿桿菌(Pseudomonas aeruginosa)、螢光假單胞菌(Pseudomonas fluorescens)、食酸假單胞菌(Pseudomonas acidovorans)、產鹼假單胞菌(Pseudomonas alcaligenes)、惡臭假單胞菌(Pseudomonas putida)、嗜麥芽窄食單胞菌(Stenotrophomonas maltophilia)、洋蔥伯克霍爾德氏菌(Burkholderia cepacia)、親水性氣單胞菌(Aeromonas hydrophilia)、大腸桿菌(Escherichia coli)、弗氏檸檬酸桿菌(Citrobacter freundii)、鼠傷寒沙門氏菌(Salmonella typhimurium)、傷寒沙門氏菌(Salmonella typhi)、副傷寒沙門氏菌(Salmonella paratyphi)、腸炎沙門氏菌(Salmonella enteritidis)、痢疾志賀菌(Shigella dysenteriae)、弗氏志賀菌(Shigella flexneri)、索氏志賀菌(Shigella sonnei)、陰溝腸桿菌(Enterobacter cloacae)、產氣腸桿菌(Enterobacter aerogenes)、肺炎克雷伯氏菌(Klebsiella pneumoniae)、產酸克雷伯氏菌(Klebsiella oxytoca)、黏質沙雷氏菌(Serratia marcescens)、土拉熱弗朗西絲菌(Francisella tularensis)、摩根氏菌(Morganella morganii)、奇異變形桿菌(Proteus mirabilis)、普通變形桿菌(Proteus vulgaris)、產鹼普羅威登斯菌(Providencia alcalifaciens)、雷氏普羅威登斯菌(Providencia rettgeri)、斯氏普羅威登斯菌(Providencia stuartii)、鮑氏不動桿菌(Acinetobacter baumannii)、醋酸鈣不動桿菌(Acinetobacter calcoaceticus)、溶血不動桿菌(Acinetobacter haemolyticus)、小腸結腸炎耶爾森氏菌(Yersinia enterocolitica)、鼠疫耶爾森菌(Yersinia pestis)、假結核耶爾森菌(Yersinia pseudotuberculosis)、中間耶爾森菌(Yersinia intermedia)、百日咳博特氏菌(Bordetella pertussis)、副百日咳博德特氏菌(Bordetella parapertussis)、支氣管敗血性博德氏桿菌(Bordetella bronchiseptica)、流感嗜血桿菌(Haemophilus influenzae)、副流感嗜血桿菌(Haemophilus parainfluenzae)、溶血嗜血桿菌(Haemophilus haemolyticus)、副溶血嗜血桿菌(Haemophilus parahaemolyticus)、杜氏嗜血桿菌(Haemophilus ducreyi)、多殺巴斯德菌(Pasteurella multocida)、溶血巴斯德菌(Pasteurella haemolytica)、卡他布蘭漢菌(Branhamella catarrhalis)、幽門螺旋桿菌(Helicobacter pylori)、胚胎彎曲桿菌(Campylobacter fetus)、空腸彎曲桿菌(Campylobacter jejuni)、大腸彎曲桿菌(Campylobacter coli)、伯氏疏螺旋體(Borrelia burgdorferi)、霍亂弧菌(Vibrio cholerae)、副溶血弧菌(Vibrio parahaemolyticus)、嗜肺性退伍軍人桿菌(Legionella pneumophila)、單核球增多性李氏菌(Listeria monocytogenes)、淋病奈瑟氏菌(Neisseria gonorrhoeae)、奈瑟氏腦膜炎菌(Neisseria meningitidis)、金氏菌(Kingella)、莫拉菌(Moraxella)、陰道加德納菌(Gardnerella vaginalis)、脆弱擬桿菌(Bacteroides fragilis)、狄氏擬桿菌(Bacteroides distasonis)、擬桿菌3452A同源群(Bacteroides 3452A homology group)、普通擬桿菌(Bacteroides vulgatus)、卵形擬桿菌(Bacteroides ovalus)、多形擬桿菌(Bacteroides thetaiotaomicron)、單形擬桿菌(Bacteroides uniformis)、埃氏擬桿菌(Bacteroides eggerthii)、內臟擬桿菌(Bacteroides splanchnicus)、艱難梭菌(Clostridium difficile)、結核分支桿菌(Mycobacterium tuberculosis)、鳥分枝桿菌(Mycobacterium avium)、細胞內分枝桿菌(Mycobacterium intracellulare)、麻風分支桿菌(Mycobacterium leprae)、白喉棒狀桿菌(Corynebacterium diphtheriae)、潰瘍棒狀桿菌(Corynebacterium ulcerans)、肺炎鏈球菌(Streptococcus pneumoniae)、無乳鏈球菌(Streptococcus agalactiae)、化膿性鏈球菌(Streptococcus pyogenes)、糞腸球菌(Enterococcus faecalis)、屎腸球菌(Enterococcus faecium)、金黃色葡萄球菌(Staphylococcus aureus)、表皮葡萄球菌(Staphylococcus epidermidis)、腐生葡萄球菌(Staphylococcus saprophyticus)、中間葡萄球菌(Staphylococcus intermedius)、豬葡萄球菌豬亞種(Staphylococcus hyicus subsp. hyicus)、溶血葡萄球菌(Staphylococcus haemolyticus)、人葡萄球菌(Staphylococcus hominis)或解糖葡萄球菌(Staphylococcus saccharolyticus)。
在一些實施例中，細菌係選自由以下組成之群：腦膜炎敗血伊麗莎白菌、綠膿桿菌、螢光假單胞菌、嗜麥芽窄食單胞菌、大腸桿菌、弗氏檸檬酸桿菌、鼠傷寒沙門氏菌、傷寒沙門氏菌、副傷寒沙門氏菌、腸炎沙門氏菌、痢疾志賀菌、弗氏志賀菌、索氏志賀菌、陰溝腸桿菌、產氣腸桿菌、肺炎克雷伯氏菌、產酸克雷伯氏菌、黏質沙雷氏菌、鮑氏不動桿菌、溶血不動桿菌、小腸結腸炎耶爾森氏菌、鼠疫耶爾森菌、假結核耶爾森菌、中間耶爾森菌、流感嗜血桿菌、副流感嗜血桿菌、溶血嗜血桿菌、副溶血嗜血桿菌、幽門螺旋桿菌、胚胎彎曲桿菌、空腸彎曲桿菌、大腸彎曲桿菌、霍亂弧菌、副溶血弧菌、嗜肺性退伍軍人桿菌、單核球增多性李氏菌、淋病奈瑟氏菌、奈瑟氏腦膜炎菌、莫拉菌、脆弱擬桿菌、普通擬桿菌、卵形擬桿菌、多形擬桿菌、單形擬桿菌、埃氏擬桿菌或內臟擬桿菌。
在某些實施例中，本文所描述之組合適用於治療細菌感染。
在某些實施例中，本文所描述之組合適用於治療慢性支氣管炎(ABECB)、急性細菌中耳炎、咽炎或扁桃腺炎之急性細菌惡化。在某些實施例中，本文中所描述之組合適用於治療肺炎、泌尿道感染、腸炎或胃腸炎。
在某些實施例中，本文所描述之組合適用於治療中耳炎、喉嚨痛、肺炎、泌尿道感染、閉經或萊姆病(Lyme disease)。
在一些實施例中，式(I)或(II)化合物、其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或醫藥學上可接受之鹽及溶劑合物及頭孢布烯依序投與。在一些實施例中，式(I)或(II)化合物、其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或醫藥學上可接受之鹽及溶劑合物及頭孢布烯同時投與。在一些實施例中，式(I)或(II)化合物、其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或醫藥學上可接受之鹽及溶劑合物及頭孢布烯以相同醫藥組合物形式投與。在一些實施例中，式(I)或(II)化合物、其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或醫藥學上可接受之鹽及溶劑合物及頭孢布烯以獨立醫藥組合物形式投與。在一些實施例中，式(I)或(II)化合物、其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或醫藥學上可接受之鹽及溶劑合物及頭孢布烯設置於獨立容器中。在一些實施例中，式(I)或(II)化合物、其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或醫藥學上可接受之鹽及溶劑合物及頭孢布烯設置於單一容器中。在一些實施例中，容器為瓶子。
在一些實施例中，方法包含投與約400 mg頭孢布烯及約100 mg至約1600 mg式(I)或(II)化合物；其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或醫藥學上可接受之鹽及溶劑合物；均每24小時投與。
在一些實施例中，方法包含投與約600 mg頭孢布烯及約150 mg至約2400 mg式(I)或(II)化合物；其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或醫藥學上可接受之鹽及溶劑合物；均每24小時投與。
在一些實施例中，方法包含投與約800 mg頭孢布烯及約200 mg至約3200 mg式(I)或(II)化合物；其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或醫藥學上可接受之鹽及溶劑合物；均每24小時投與。
在一些實施例中，方法包含投與約200 mg頭孢布烯及約50 mg至約800 mg式(I)或(II)化合物；其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或醫藥學上可接受之鹽及溶劑合物；均每12小時投與。
在一些實施例中，方法包含投與約300 mg頭孢布烯及約75 mg至約1200 mg式(I)或(II)化合物；其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或醫藥學上可接受之鹽及溶劑合物；均每12小時投與。
在一些實施例中，方法包含投與約400 mg頭孢布烯及約100 mg至約1600 mg式(I)或(II)化合物；其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或醫藥學上可接受之鹽及溶劑合物；均每12小時投與。
在一些實施例中，方法包含投與約600 mg頭孢布烯及約150 mg至約2400 mg式(I)或(II)化合物；其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或醫藥學上可接受之鹽及溶劑合物；均每12小時投與。
在一些實施例中，方法包含投與約800 mg頭孢布烯及約200 mg至約3200 mg式(I)或(II)化合物；其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或醫藥學上可接受之鹽及溶劑合物；均每12小時投與。
在一些實施例中，方法包含投與約200 mg頭孢布烯及約50 mg至約800 mg式(I)或(II)化合物；其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或醫藥學上可接受之鹽及溶劑合物；均每8小時投與。
在一些實施例中，方法包含投與約300 mg頭孢布烯及約75 mg至約1200 mg式(I)或(II)化合物；其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或醫藥學上可接受之鹽及溶劑合物；均每8小時投與。
在一些實施例中，方法包含投與約400 mg頭孢布烯及約100 mg至約1600 mg式(I)或(II)化合物；其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或醫藥學上可接受之鹽及溶劑合物；均每8小時投與。
在一些實施例中，方法包含投與約600 mg頭孢布烯及約150 mg至約2400 mg式(I)或(II)化合物；其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或醫藥學上可接受之鹽及溶劑合物；均每8小時投與。
在一些實施例中，式(I)或(II)化合物、其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或醫藥學上可接受之鹽及溶劑合物及頭孢克肟依序投與。在一些實施例中，式(I)或(II)化合物、其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或醫藥學上可接受之鹽及溶劑合物及頭孢克肟同時投與。在一些實施例中，式(I)或(II)化合物、其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或醫藥學上可接受之鹽及溶劑合物以及頭孢克肟以相同醫藥組合物形式投與。在一些實施例中，式(I)或(II)化合物、其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或醫藥學上可接受之鹽及溶劑合物以及頭孢克肟以獨立醫藥組合物形式投與。在一些實施例中，式(I)或(II)化合物、其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或醫藥學上可接受之鹽及溶劑合物以及頭孢克肟設置於獨立容器中。在一些實施例中，式(I)或(II)化合物、其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或醫藥學上可接受之鹽及溶劑合物以及頭孢克肟設置於單一容器中。在一些實施例中，容器為瓶子。
在一些實施例中，方法包含投與約400 mg頭孢克肟及約100 mg至約1600 mg式(I)或(II)化合物；其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或醫藥學上可接受之鹽及溶劑合物；均每24小時投與。
在一些實施例中，方法包含投與約600 mg頭孢克肟及約150 mg至約2400 mg式(I)或(II)化合物；其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或醫藥學上可接受之鹽及溶劑合物；均每24小時投與。
在一些實施例中，方法包含投與約800 mg頭孢克肟及約200 mg至約3200 mg式(I)或(II)化合物；其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或醫藥學上可接受之鹽及溶劑合物；均每24小時投與。
在一些實施例中，方法包含投與約200 mg頭孢克肟及約50 mg至約800 mg式(I)或(II)化合物；其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或醫藥學上可接受之鹽及溶劑合物；均每12小時投與。
在一些實施例中，方法包含投與約300 mg頭孢克肟及約75 mg至約1200 mg式(I)或(II)化合物；其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或醫藥學上可接受之鹽及溶劑合物；均每12小時投與。
在一些實施例中，方法包含投與約400 mg頭孢克肟及約100 mg至約1600 mg式(I)或(II)化合物；其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或醫藥學上可接受之鹽及溶劑合物；均每12小時投與。
在一些實施例中，方法包含投與約600 mg頭孢克肟及約150 mg至約2400 mg式(I)或(II)化合物；其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或醫藥學上可接受之鹽及溶劑合物；均每12小時投與。
在一些實施例中，方法包含投與約800 mg頭孢克肟及約200 mg至約3200 mg式(I)或(II)化合物；其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或醫藥學上可接受之鹽及溶劑合物；均每12小時投與。
在一些實施例中，方法包含投與約200 mg頭孢克肟及約50 mg至約800 mg式(I)或(II)化合物；其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或醫藥學上可接受之鹽及溶劑合物；均每8小時投與。
在一些實施例中，方法包含投與約300 mg頭孢克肟及約75 mg至約1200 mg式(I)或(II)化合物；其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或醫藥學上可接受之鹽及溶劑合物；均每8小時投與。
在一些實施例中，方法包含投與約400 mg頭孢克肟及約100 mg至約1600 mg式(I)或(II)化合物；其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或醫藥學上可接受之鹽及溶劑合物；均每8小時投與。
在一些實施例中，方法包含投與約600 mg頭孢克肟及約150 mg至約2400 mg式(I)或(II)化合物；其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或醫藥學上可接受之鹽及溶劑合物；均每8小時投與。
在一些實施例中，式(I)或(II)化合物、其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或醫藥學上可接受之鹽及溶劑合物及頭孢泊肟酯依序投與。在一些實施例中，式(I)或(II)化合物、其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或醫藥學上可接受之鹽及溶劑合物及頭孢泊肟酯同時投與。在一些實施例中，式(I)或(II)化合物、其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或醫藥學上可接受之鹽及溶劑合物及頭孢泊肟酯以相同醫藥組合物形式投與。在一些實施例中，式(I)或(II)化合物、其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或醫藥學上可接受之鹽及溶劑合物及頭孢泊肟酯以獨立醫藥組合物形式投與。在一些實施例中，式(I)或(II)化合物、其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或醫藥學上可接受之鹽及溶劑合物及頭孢泊肟酯設置於獨立容器中。在一些實施例中，式(I)或(II)化合物、其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或醫藥學上可接受之鹽及溶劑合物及頭孢泊肟酯設置於單一容器中。在一些實施例中，容器為瓶子。
在一些實施例中，方法包含投與約400 mg頭孢泊肟酯及約100 mg至約1600 mg式(I)或(II)化合物；其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或醫藥學上可接受之鹽及溶劑合物；均每24小時投與。
在一些實施例中，方法包含投與約600 mg頭孢泊肟酯及約150 mg至約2400 mg式(I)或(II)化合物；其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或醫藥學上可接受之鹽及溶劑合物；均每24小時投與。
在一些實施例中，方法包含投與約800 mg頭孢泊肟酯及約200 mg至約3200 mg式(I)或(II)化合物；其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或醫藥學上可接受之鹽及溶劑合物；均每24小時投與。
在一些實施例中，方法包含投與約200 mg頭孢泊肟酯及約50 mg至約800 mg式(I)或(II)化合物；其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或醫藥學上可接受之鹽及溶劑合物；均每12小時投與。
在一些實施例中，方法包含投與約300 mg頭孢泊肟酯及約75 mg至約1200 mg式(I)或(II)化合物；其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或醫藥學上可接受之鹽及溶劑合物；均每12小時投與。
在一些實施例中，方法包含投與約400 mg頭孢泊肟酯及約100 mg至約1600 mg式(I)或(II)化合物；其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或醫藥學上可接受之鹽及溶劑合物；均每12小時投與。
在一些實施例中，方法包含投與約600 mg頭孢泊肟酯及約150 mg至約2400 mg式(I)或(II)化合物；其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或醫藥學上可接受之鹽及溶劑合物；均每12小時投與。
在一些實施例中，方法包含投與約800 mg頭孢泊肟酯及約200 mg至約3200 mg式(I)或(II)化合物；其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或醫藥學上可接受之鹽及溶劑合物；均每12小時投與。
在一些實施例中，方法包含投與約200 mg頭孢泊肟酯及約50 mg至約800 mg式(I)或(II)化合物；其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或醫藥學上可接受之鹽及溶劑合物；均每8小時投與。
在一些實施例中，方法包含投與約300 mg頭孢泊肟酯及約75 mg至約1200 mg式(I)或(II)化合物；其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或醫藥學上可接受之鹽及溶劑合物；均每8小時投與。
在一些實施例中，方法包含投與約400 mg頭孢泊肟酯及約100 mg至約1600 mg式(I)或(II)化合物；其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或醫藥學上可接受之鹽及溶劑合物；均每8小時投與。
在一些實施例中，方法包含投與約600 mg頭孢泊肟酯及約150 mg至約2400 mg式(I)或(II)化合物；其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或醫藥學上可接受之鹽及溶劑合物；均每8小時投與。
在一些實施例中，式(I)或(II)化合物、其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或醫藥學上可接受之鹽及溶劑合物及頭孢妥侖匹酯依序投與。在一些實施例中，式(I)或(II)化合物、其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或醫藥學上可接受之鹽及溶劑合物及頭孢妥侖匹酯同時投與。在一些實施例中，式(I)或(II)化合物、其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或醫藥學上可接受之鹽及溶劑合物及頭孢妥侖匹酯以相同醫藥組合物形式投與。在一些實施例中，式(I)或(II)化合物、其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或醫藥學上可接受之鹽及溶劑合物及頭孢妥侖匹酯以獨立醫藥組合物形式投與。在一些實施例中，式(I)或(II)化合物、其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或醫藥學上可接受之鹽及溶劑合物及頭孢妥侖匹酯設置於獨立容器中。在一些實施例中，式(I)或(II)化合物、其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或醫藥學上可接受之鹽及溶劑合物及頭孢妥侖匹酯設置於單一容器中。在一些實施例中，容器為瓶子。
在一些實施例中，方法包含投與約400 mg頭孢妥侖匹酯及約100 mg至約1600 mg式(I)或(II)化合物；其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或醫藥學上可接受之鹽及溶劑合物；均每24小時投與。
在一些實施例中，方法包含投與約600 mg頭孢妥侖匹酯及約150 mg至約2400 mg式(I)或(II)化合物；其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或醫藥學上可接受之鹽及溶劑合物；均每24小時投與。
在一些實施例中，方法包含投與約800 mg頭孢妥侖匹酯及約200 mg至約3200 mg式(I)或(II)化合物；其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或醫藥學上可接受之鹽及溶劑合物；均每24小時投與。
在一些實施例中，方法包含投與約200 mg頭孢妥侖匹酯及約50 mg至約800 mg式(I)或(II)化合物；其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或醫藥學上可接受之鹽及溶劑合物；均每12小時投與。
在一些實施例中，方法包含投與約300 mg頭孢妥侖匹酯及約75 mg至約1200 mg式(I)或(II)化合物；其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或醫藥學上可接受之鹽及溶劑合物；均每12小時投與。
在一些實施例中，方法包含投予約400 mg頭孢妥侖匹酯及約100 mg至約1600 mg式(I)或(II)化合物；其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或醫藥學上可接受之鹽及溶劑合物；均每12小時投予。
在一些實施例中，方法包含投予約600 mg頭孢妥侖匹酯及約150 mg至約2400 mg式(I)或(II)化合物；其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或醫藥學上可接受之鹽及溶劑合物；均每12小時投與。
在一些實施例中，方法包含投與約800 mg頭孢妥侖匹酯及約200 mg至約3200 mg式(I)或(II)化合物；其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或醫藥學上可接受之鹽及溶劑合物；均每12小時投與。
在一些實施例中，方法包含投與約200 mg頭孢妥侖匹酯及約50 mg至約800 mg式(I)或(II)化合物；其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或醫藥學上可接受之鹽及溶劑合物；均每8小時投與。
在一些實施例中，方法包含投與約300 mg頭孢妥侖匹酯及約75 mg至約1200 mg式(I)或(II)化合物；其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或醫藥學上可接受之鹽及溶劑合物；均每8小時投與。
在一些實施例中，方法包含投予約400 mg頭孢妥侖匹酯及約100 mg至約1600 mg式(I)或(II)化合物；其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或醫藥學上可接受之鹽及溶劑合物；均每8小時投予。
在一些實施例中，方法包含投予約600 mg頭孢妥侖匹酯及約150 mg至約2400 mg式(I)或(II)化合物；其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或醫藥學上可接受之鹽及溶劑合物；均每8小時投與。
在一些實施例中，(R)-2-羥基-3-丙醯胺基-3,4-二氫-2H-苯并[e][1,2]氧雜硼雜己環-8-甲酸或(R)-3-(2-二羥硼基-2-丙醯胺基乙基)-2-羥基苯甲酸、其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或醫藥學上可接受之鹽及溶劑合物及頭孢布烯依序投與。在一些實施例中，(R)-2-羥基-3-丙醯胺基-3,4-二氫-2H-苯并[e][1,2]氧雜硼雜己環-8-甲酸或(R)-3-(2-二羥硼基-2-丙醯胺基乙基)-2-羥基苯甲酸、其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或醫藥學上可接受之鹽及溶劑合物及頭孢布烯同時投與。在一些實施例中，(R)-2-羥基-3-丙醯胺基-3,4-二氫-2H-苯并[e][1,2]氧雜硼雜己環-8-甲酸或(R)-3-(2-二羥硼基-2-丙醯胺基乙基)-2-羥基苯甲酸、其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或醫藥學上可接受之鹽及溶劑合物及頭孢布烯以相同醫藥組合物形式投與。在一些實施例中，(R)-2-羥基-3-丙醯胺基-3,4-二氫-2H-苯并[e][1,2]氧雜硼雜己環-8-甲酸或(R)-3-(2-二羥硼基-2-丙醯胺基乙基)-2-羥基苯甲酸、其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或醫藥學上可接受之鹽及溶劑合物及頭孢布烯以獨立醫藥組合物形式投與。在一些實施例中，(R)-2-羥基-3-丙醯胺基-3,4-二氫-2H-苯并[e][1,2]氧雜硼雜己環-8-甲酸或(R)-3-(2-二羥硼基-2-丙醯胺基乙基)-2-羥基苯甲酸、其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或醫藥學上可接受之鹽及溶劑合物及頭孢布烯設置於獨立容器中。在一些實施例中，(R)-2-羥基-3-丙醯胺基-3,4-二氫-2H-苯并[e][1,2]氧雜硼雜己環-8-甲酸或(R)-3-(2-二羥硼基-2-丙醯胺基乙基)-2-羥基苯甲酸、其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或醫藥學上可接受之鹽及溶劑合物及頭孢布烯設置於單一容器中。在一些實施例中，容器為瓶子。
在一些實施例中，方法包含投與約400 mg頭孢布烯及約100 mg至約1600 mg (R)-2-羥基-3-丙醯胺基-3,4-二氫-2H-苯并[e][1,2]氧雜硼雜己環-8-甲酸或(R)-3-(2-二羥硼基-2-丙醯胺基乙基)-2-羥基苯甲酸；其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或醫藥學上可接受之鹽及溶劑合物；均每24小時投與。
在一些實施例中，方法包含投與約600 mg頭孢布烯及約150 mg至約2400 mg (R)-2-羥基-3-丙醯胺基-3,4-二氫-2H-苯并[e][1,2]氧雜硼雜己環-8-甲酸或(R)-3-(2-二羥硼基-2-丙醯胺基乙基)-2-羥基苯甲酸；其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或醫藥學上可接受之鹽及溶劑合物；均每24小時投與。
在一些實施例中，方法包含投與約800 mg頭孢布烯及約200 mg至約3200 mg (R)-2-羥基-3-丙醯胺基-3,4-二氫-2H-苯并[e][1,2]氧雜硼雜己環-8-甲酸或(R)-3-(2-二羥硼基-2-丙醯胺基乙基)-2-羥基苯甲酸；其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或醫藥學上可接受之鹽及溶劑合物；均每24小時投與。
在一些實施例中，方法包含投與約200 mg頭孢布烯及約50 mg至約800 mg (R)-2-羥基-3-丙醯胺基-3,4-二氫-2H-苯并[e][1,2]氧雜硼雜己環-8-甲酸或(R)-3-(2-二羥硼基-2-丙醯胺基乙基)-2-羥基苯甲酸；其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或醫藥學上可接受之鹽及溶劑合物；均每12小時投與。
在一些實施例中，方法包含投與約300 mg頭孢布烯及約75 mg至約1200 mg (R)-2-羥基-3-丙醯胺基-3,4-二氫-2H-苯并[e][1,2]氧雜硼雜己環-8-甲酸或(R)-3-(2-二羥硼基-2-丙醯胺基乙基)-2-羥基苯甲酸；其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或醫藥學上可接受之鹽及溶劑合物；均每12小時投與。
在一些實施例中，方法包含投與約400 mg頭孢布烯及約100 mg至約1600 mg (R)-2-羥基-3-丙醯胺基-3,4-二氫-2H-苯并[e][1,2]氧雜硼雜己環-8-甲酸或(R)-3-(2-二羥硼基-2-丙醯胺基乙基)-2-羥基苯甲酸；其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或醫藥學上可接受之鹽及溶劑合物；均每12小時投與。
在一些實施例中，方法包含投與約600 mg頭孢布烯及約150 mg至約2400 mg (R)-2-羥基-3-丙醯胺基-3,4-二氫-2H-苯并[e][1,2]氧雜硼雜己環-8-甲酸或(R)-3-(2-二羥硼基-2-丙醯胺基乙基)-2-羥基苯甲酸；其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或醫藥學上可接受之鹽及溶劑合物；均每12小時投與。
在一些實施例中，方法包含投與約800 mg頭孢布烯及約200 mg至約3200 mg (R)-2-羥基-3-丙醯胺基-3,4-二氫-2H-苯并[e][1,2]氧雜硼雜己環-8-甲酸或(R)-3-(2-二羥硼基-2-丙醯胺基乙基)-2-羥基苯甲酸；其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或醫藥學上可接受之鹽及溶劑合物；均每12小時投與。
在一些實施例中，方法包含投與約200 mg頭孢布烯及約50 mg至約800 mg (R)-2-羥基-3-丙醯胺基-3,4-二氫-2H-苯并[e][1,2]氧雜硼雜己環-8-甲酸或(R)-3-(2-二羥硼基-2-丙醯胺基乙基)-2-羥基苯甲酸、其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或醫藥學上可接受之鹽及溶劑合物；均每8小時投與。
在一些實施例中，方法包含投與約300 mg頭孢布烯及約75 mg至約1200 mg (R)-2-羥基-3-丙醯胺基-3,4-二氫-2H-苯并[e][1,2]氧雜硼雜己環-8-甲酸或(R)-3-(2-二羥硼基-2-丙醯胺基乙基)-2-羥基苯甲酸、其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或醫藥學上可接受之鹽及溶劑合物；均每8小時投與。
在一些實施例中，方法包含投與約400 mg頭孢布烯及約100 mg至約1600 mg (R)-2-羥基-3-丙醯胺基-3,4-二氫-2H-苯并[e][1,2]氧雜硼雜己環-8-甲酸或(R)-3-(2-二羥硼基-2-丙醯胺基乙基)-2-羥基苯甲酸、其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或醫藥學上可接受之鹽及溶劑合物；均每8小時投與。
在一些實施例中，方法包含投與約600 mg頭孢布烯及約150 mg至約2400 mg (R)-2-羥基-3-丙醯胺基-3,4-二氫-2H-苯并[e][1,2]氧雜硼雜己環-8-甲酸或(R)-3-(2-二羥硼基-2-丙醯胺基乙基)-2-羥基苯甲酸、其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或醫藥學上可接受之鹽及溶劑合物；均每8小時投與。
在一些實施例中，(R)-2-羥基-3-丙醯胺基-3,4-二氫-2H-苯并[e][1,2]氧雜硼雜己環-8-甲酸或(R)-3-(2-二羥硼基-2-丙醯胺基乙基)-2-羥基苯甲酸、其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或醫藥學上可接受之鹽及溶劑合物及頭孢克肟依序投與。在一些實施例中，(R)-2-羥基-3-丙醯胺基-3,4-二氫-2H-苯并[e][1,2]氧雜硼雜己環-8-甲酸或(R)-3-(2-二羥硼基-2-丙醯胺基乙基)-2-羥基苯甲酸、其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或醫藥學上可接受之鹽及溶劑合物及頭孢克肟同時投與。在一些實施例中，(R)-2-羥基-3-丙醯胺基-3,4-二氫-2H-苯并[e][1,2]氧雜硼雜己環-8-甲酸或(R)-3-(2-二羥硼基-2-丙醯胺基乙基)-2-羥基苯甲酸、其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或醫藥學上可接受之鹽及溶劑合物及頭孢克肟以相同醫藥組合物形式投與。在一些實施例中，(R)-2-羥基-3-丙醯胺基-3,4-二氫-2H-苯并[e][1,2]氧雜硼雜己環-8-甲酸或(R)-3-(2-二羥硼基-2-丙醯胺基乙基)-2-羥基苯甲酸、其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或醫藥學上可接受之鹽及溶劑合物及頭孢克肟以獨立醫藥組合物形式投與。在一些實施例中，(R)-2-羥基-3-丙醯胺基-3,4-二氫-2H-苯并[e][1,2]氧雜硼雜己環-8-甲酸或(R)-3-(2-二羥硼基-2-丙醯胺基乙基)-2-羥基苯甲酸、其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或醫藥學上可接受之鹽及溶劑合物及頭孢克肟設置於獨立容器中。在一些實施例中，(R)-2-羥基-3-丙醯胺基-3,4-二氫-2H-苯并[e][1,2]氧雜硼雜己環-8-甲酸或(R)-3-(2-二羥硼基-2-丙醯胺基乙基)-2-羥基苯甲酸、其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或醫藥學上可接受之鹽及溶劑合物及頭孢克肟設置於單一容器中。在一些實施例中，容器為瓶子。
在一些實施例中，方法包含投與約400 mg頭孢克肟及約100 mg至約1600 mg (R)-2-羥基-3-丙醯胺基-3,4-二氫-2H-苯并[e][1,2]氧雜硼雜己環-8-甲酸或(R)-3-(2-二羥硼基-2-丙醯胺基乙基)-2-羥基苯甲酸、其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或醫藥學上可接受之鹽及溶劑合物；均每24小時投與。
在一些實施例中，方法包含投與約600 mg頭孢克肟及約150 mg至約2400 mg (R)-2-羥基-3-丙醯胺基-3,4-二氫-2H-苯并[e][1,2]氧雜硼雜己環-8-甲酸或(R)-3-(2-二羥硼基-2-丙醯胺基乙基)-2-羥基苯甲酸、其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或醫藥學上可接受之鹽及溶劑合物；均每24小時投與。
在一些實施例中，方法包含投與約800 mg頭孢克肟及約200 mg至約3200 mg (R)-2-羥基-3-丙醯胺基-3,4-二氫-2H-苯并[e][1,2]氧雜硼雜己環-8-甲酸或(R)-3-(2-二羥硼基-2-丙醯胺基乙基)-2-羥基苯甲酸、其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或醫藥學上可接受之鹽及溶劑合物；均每24小時投與。
在一些實施例中，方法包含投與約200 mg頭孢克肟及約50 mg至約800 mg (R)-2-羥基-3-丙醯胺基-3,4-二氫-2H-苯并[e][1,2]氧雜硼雜己環-8-甲酸或(R)-3-(2-二羥硼基-2-丙醯胺基乙基)-2-羥基苯甲酸、其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或醫藥學上可接受之鹽及溶劑合物；均每12小時投與。
在一些實施例中，方法包含投與約300 mg頭孢克肟及約75 mg至約1200 mg (R)-2-羥基-3-丙醯胺基-3,4-二氫-2H-苯并[e][1,2]氧雜硼雜己環-8-甲酸或(R)-3-(2-二羥硼基-2-丙醯胺基乙基)-2-羥基苯甲酸、其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或醫藥學上可接受之鹽及溶劑合物；均每12小時投與。
在一些實施例中，方法包含投與約400 mg頭孢克肟及約100 mg至約1600 mg (R)-2-羥基-3-丙醯胺基-3,4-二氫-2H-苯并[e][1,2]氧雜硼雜己環-8-甲酸或(R)-3-(2-二羥硼基-2-丙醯胺基乙基)-2-羥基苯甲酸、其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或醫藥學上可接受之鹽及溶劑合物；均每12小時投與。
在一些實施例中，方法包含投與約600 mg頭孢克肟及約150 mg至約2400 mg (R)-2-羥基-3-丙醯胺基-3,4-二氫-2H-苯并[e][1,2]氧雜硼雜己環-8-甲酸或(R)-3-(2-二羥硼基-2-丙醯胺基乙基)-2-羥基苯甲酸、其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或醫藥學上可接受之鹽及溶劑合物；均每12小時投與。
在一些實施例中，方法包含投與約800 mg頭孢克肟及約200 mg至約3200 mg (R)-2-羥基-3-丙醯胺基-3,4-二氫-2H-苯并[e][1,2]氧雜硼雜己環-8-甲酸或(R)-3-(2-二羥硼基-2-丙醯胺基乙基)-2-羥基苯甲酸、其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或醫藥學上可接受之鹽及溶劑合物；均每12小時投與。
在一些實施例中，方法包含投與約200 mg頭孢克肟及約50 mg至約800 mg (R)-2-羥基-3-丙醯胺基-3,4-二氫-2H-苯并[e][1,2]氧雜硼雜己環-8-甲酸或(R)-3-(2-二羥硼基-2-丙醯胺基乙基)-2-羥基苯甲酸、其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或醫藥學上可接受之鹽及溶劑合物；均每8小時投與。
在一些實施例中，方法包含投與約300 mg頭孢克肟及約75 mg至約1200 mg (R)-2-羥基-3-丙醯胺基-3,4-二氫-2H-苯并[e][1,2]氧雜硼雜己環-8-甲酸或(R)-3-(2-二羥硼基-2-丙醯胺基乙基)-2-羥基苯甲酸、其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或醫藥學上可接受之鹽及溶劑合物；均每8小時投與。
在一些實施例中，方法包含投與約400 mg頭孢克肟及約100 mg至約1600 mg (R)-2-羥基-3-丙醯胺基-3,4-二氫-2H-苯并[e][1,2]氧雜硼雜己環-8-甲酸或(R)-3-(2-二羥硼基-2-丙醯胺基乙基)-2-羥基苯甲酸、其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或醫藥學上可接受之鹽及溶劑合物；均每8小時投與。
在一些實施例中，方法包含投與約600 mg頭孢克肟及約150 mg至約2400 mg (R)-2-羥基-3-丙醯胺基-3,4-二氫-2H-苯并[e][1,2]氧雜硼雜己環-8-甲酸或(R)-3-(2-二羥硼基-2-丙醯胺基乙基)-2-羥基苯甲酸、其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或醫藥學上可接受之鹽及溶劑合物；均每8小時投與。
在一些實施例中，(R)-2-羥基-3-丙醯胺基-3,4-二氫-2H-苯并[e][1,2]氧雜硼雜己環-8-甲酸或(R)-3-(2-二羥硼基-2-丙醯胺基乙基)-2-羥基苯甲酸、其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或醫藥學上可接受之鹽及溶劑合物及頭孢泊肟酯依序投與。在一些實施例中，(R)-2-羥基-3-丙醯胺基-3,4-二氫-2H-苯并[e][1,2]氧雜硼雜己環-8-甲酸或(R)-3-(2-二羥硼基-2-丙醯胺基乙基)-2-羥基苯甲酸、其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或醫藥學上可接受之鹽及溶劑合物及頭孢泊肟酯同時投與。在一些實施例中，(R)-2-羥基-3-丙醯胺基-3,4-二氫-2H-苯并[e][1,2]氧雜硼雜己環-8-甲酸或(R)-3-(2-二羥硼基-2-丙醯胺基乙基)-2-羥基苯甲酸、其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或醫藥學上可接受之鹽及溶劑合物及頭孢泊肟酯以相同醫藥組合物形式投與。在一些實施例中，(R)-2-羥基-3-丙醯胺基-3,4-二氫-2H-苯并[e][1,2]氧雜硼雜己環-8-甲酸或(R)-3-(2-二羥硼基-2-丙醯胺基乙基)-2-羥基苯甲酸、其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或醫藥學上可接受之鹽及溶劑合物及頭孢泊肟酯以獨立醫藥組合物形式投與。在一些實施例中，(R)-2-羥基-3-丙醯胺基-3,4-二氫-2H-苯并[e][1,2]氧雜硼雜己環-8-甲酸或(R)-3-(2-二羥硼基-2-丙醯胺基乙基)-2-羥基苯甲酸、其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或醫藥學上可接受之鹽及溶劑合物及頭孢泊肟酯設置於獨立容器中。在一些實施例中，(R)-2-羥基-3-丙醯胺基-3,4-二氫-2H-苯并[e][1,2]氧雜硼雜己環-8-甲酸或(R)-3-(2-二羥硼基-2-丙醯胺基乙基)-2-羥基苯甲酸、其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或醫藥學上可接受之鹽及溶劑合物及頭孢泊肟酯設置於單一容器中。在一些實施例中，容器為瓶子。
在一些實施例中，方法包含投與約400 mg頭孢泊肟酯及約100 mg至約1600 mg (R)-2-羥基-3-丙醯胺基-3,4-二氫-2H-苯并[e][1,2]氧雜硼雜己環-8-甲酸或(R)-3-(2-二羥硼基-2-丙醯胺基乙基)-2-羥基苯甲酸；其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或醫藥學上可接受之鹽及溶劑合物；均每24小時投與。
在一些實施例中，方法包含投與約600 mg頭孢泊肟酯及約150 mg至約2400 mg (R)-2-羥基-3-丙醯胺基-3,4-二氫-2H-苯并[e][1,2]氧雜硼雜己環-8-甲酸或(R)-3-(2-二羥硼基-2-丙醯胺基乙基)-2-羥基苯甲酸；其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或醫藥學上可接受之鹽及溶劑合物；均每24小時投與。
在一些實施例中，方法包含投與約800 mg頭孢泊肟酯及約200 mg至約3200 mg (R)-2-羥基-3-丙醯胺基-3,4-二氫-2H-苯并[e][1,2]氧雜硼雜己環-8-甲酸或(R)-3-(2-二羥硼基-2-丙醯胺基乙基)-2-羥基苯甲酸；其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或醫藥學上可接受之鹽及溶劑合物；均每24小時投與。
在一些實施例中，方法包含投與約200 mg頭孢泊肟酯及約50 mg至約800 mg (R)-2-羥基-3-丙醯胺基-3,4-二氫-2H-苯并[e][1,2]氧雜硼雜己環-8-甲酸或(R)-3-(2-二羥硼基-2-丙醯胺基乙基)-2-羥基苯甲酸；其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或醫藥學上可接受之鹽及溶劑合物；均每12小時投與。
在一些實施例中，方法包含投與約300 mg頭孢泊肟酯及約75 mg至約1200 mg (R)-2-羥基-3-丙醯胺基-3,4-二氫-2H-苯并[e][1,2]氧雜硼雜己環-8-甲酸或(R)-3-(2-二羥硼基-2-丙醯胺基乙基)-2-羥基苯甲酸；其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或醫藥學上可接受之鹽及溶劑合物；均每12小時投與。
在一些實施例中，方法包含投與約400 mg頭孢泊肟酯及約100 mg至約1600 mg (R)-2-羥基-3-丙醯胺基-3,4-二氫-2H-苯并[e][1,2]氧雜硼雜己環-8-甲酸或(R)-3-(2-二羥硼基-2-丙醯胺基乙基)-2-羥基苯甲酸；其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或醫藥學上可接受之鹽及溶劑合物；均每12小時投與。
在一些實施例中，方法包含投與約600 mg頭孢泊肟酯及約150 mg至約2400 mg (R)-2-羥基-3-丙醯胺基-3,4-二氫-2H-苯并[e][1,2]氧雜硼雜己環-8-甲酸或(R)-3-(2-二羥硼基-2-丙醯胺基乙基)-2-羥基苯甲酸；其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或醫藥學上可接受之鹽及溶劑合物；均每12小時投與。
在一些實施例中，方法包含投與約800 mg頭孢泊肟酯及約200 mg至約3200 mg (R)-2-羥基-3-丙醯胺基-3,4-二氫-2H-苯并[e][1,2]氧雜硼雜己環-8-甲酸或(R)-3-(2-二羥硼基-2-丙醯胺基乙基)-2-羥基苯甲酸；其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或醫藥學上可接受之鹽及溶劑合物；均每12小時投與。
在一些實施例中，方法包含投與約200 mg頭孢泊肟酯及約50 mg至約800 mg (R)-2-羥基-3-丙醯胺基-3,4-二氫-2H-苯并[e][1,2]氧雜硼雜己環-8-甲酸或(R)-3-(2-二羥硼基-2-丙醯胺基乙基)-2-羥基苯甲酸；其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或醫藥學上可接受之鹽及溶劑合物；均每8小時投與。
在一些實施例中，方法包含投與約300 mg頭孢泊肟酯及約75 mg至約1200 mg (R)-2-羥基-3-丙醯胺基-3,4-二氫-2H-苯并[e][1,2]氧雜硼雜己環-8-甲酸或(R)-3-(2-二羥硼基-2-丙醯胺基乙基)-2-羥基苯甲酸；其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或醫藥學上可接受之鹽及溶劑合物；均每8小時投與。
在一些實施例中，方法包含投與約400 mg頭孢泊肟酯及約100 mg至約1600 mg (R)-2-羥基-3-丙醯胺基-3,4-二氫-2H-苯并[e][1,2]氧雜硼雜己環-8-甲酸或(R)-3-(2-二羥硼基-2-丙醯胺基乙基)-2-羥基苯甲酸；其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或醫藥學上可接受之鹽及溶劑合物；均每8小時投與。
在一些實施例中，方法包含投與約600 mg頭孢泊肟酯及約150 mg至約2400 mg (R)-2-羥基-3-丙醯胺基-3,4-二氫-2H-苯并[e][1,2]氧雜硼雜己環-8-甲酸或(R)-3-(2-二羥硼基-2-丙醯胺基乙基)-2-羥基苯甲酸；其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或醫藥學上可接受之鹽及溶劑合物；均每8小時投與。
在一些實施例中，(R)-2-羥基-3-丙醯胺基-3,4-二氫-2H-苯并[e][1,2]氧雜硼雜己環-8-甲酸或(R)-3-(2-二羥硼基-2-丙醯胺基乙基)-2-羥基苯甲酸、其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或醫藥學上可接受之鹽及溶劑合物及頭孢妥侖匹酯依序投與。在一些實施例中，(R)-2-羥基-3-丙醯胺基-3,4-二氫-2H-苯并[e][1,2]氧雜硼雜己環-8-甲酸或(R)-3-(2-二羥硼基-2-丙醯胺基乙基)-2-羥基苯甲酸、其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或醫藥學上可接受之鹽及溶劑合物及頭孢妥侖匹酯共同投與。在一些實施例中，(R)-2-羥基-3-丙醯胺基-3,4-二氫-2H-苯并[e][1,2]氧雜硼雜己環-8-甲酸或(R)-3-(2-二羥硼基-2-丙醯胺基乙基)-2-羥基苯甲酸、其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或醫藥學上可接受之鹽及溶劑合物及頭孢妥侖匹酯以相同醫藥組合物形式投與。在一些實施例中，(R)-2-羥基-3-丙醯胺基-3,4-二氫-2H-苯并[e][1,2]氧雜硼雜己環-8-甲酸或(R)-3-(2-二羥硼基-2-丙醯胺基乙基)-2-羥基苯甲酸、其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或醫藥學上可接受之鹽及溶劑合物及頭孢妥侖匹酯以獨立醫藥組合物形式投與。在一些實施例中，(R)-2-羥基-3-丙醯胺基-3,4-二氫-2H-苯并[e][1,2]氧雜硼雜己環-8-甲酸或(R)-3-(2-二羥硼基-2-丙醯胺基乙基)-2-羥基苯甲酸、其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或醫藥學上可接受之鹽及溶劑合物及頭孢妥侖匹酯設置於獨立容器中。在一些實施例中，(R)-2-羥基-3-丙醯胺基-3,4-二氫-2H-苯并[e][1,2]氧雜硼雜己環-8-甲酸或(R)-3-(2-二羥硼基-2-丙醯胺基乙基)-2-羥基苯甲酸、其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或醫藥學上可接受之鹽及溶劑合物及頭孢妥侖匹酯設置於單一容器中。在一些實施例中，容器為瓶子。
在一些實施例中，方法包含投予約400 mg頭孢妥侖匹酯及約100 mg至約1600 mg (R)-2-羥基-3-丙醯胺基-3,4-二氫-2H-苯并[e][1,2]氧雜硼雜己環-8-甲酸或(R)-3-(2-二羥硼基-2-丙醯胺基乙基)-2-羥基苯甲酸；其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物，或醫藥學上可接受之鹽及溶劑合物；均每24小時投與。
在一些實施例中，方法包含投與約600 mg頭孢妥侖匹酯及約150 mg至約2400 mg (R)-2-羥基-3-丙醯胺基-3,4-二氫-2H-苯并[e][1,2]氧雜硼雜己環-8-甲酸或(R)-3-(2-二羥硼基-2-丙醯胺基乙基)-2-羥基苯甲酸；其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物，或醫藥學上可接受之鹽及溶劑合物；均每24小時投與。
在一些實施例中，方法包含投予約800 mg頭孢妥侖匹酯及約200 mg至約3200 mg (R)-2-羥基-3-丙醯胺基-3,4-二氫-2H-苯并[e][1,2]氧雜硼雜己環-8-甲酸或(R)-3-(2-二羥硼基-2-丙醯胺基乙基)-2-羥基苯甲酸；其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物，或醫藥學上可接受之鹽及溶劑合物；均每24小時投與。
在一些實施例中，方法包含投與約200 mg頭孢妥侖匹酯及約50 mg至約800 mg (R)-2-羥基-3-丙醯胺基-3,4-二氫-2H-苯并[e][1,2]氧雜硼雜己環-8-甲酸或(R)-3-(2-二羥硼基-2-丙醯胺基乙基)-2-羥基苯甲酸；其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物，或醫藥學上可接受之鹽及溶劑合物；均每12小時投與。
在一些實施例中，方法包含投與約300 mg頭孢妥侖匹酯及約75 mg至約1200 mg (R)-2-羥基-3-丙醯胺基-3,4-二氫-2H-苯并[e][1,2]氧雜硼雜己環-8-甲酸或(R)-3-(2-二羥硼基-2-丙醯胺基乙基)-2-羥基苯甲酸；其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物，或醫藥學上可接受之鹽及溶劑合物；均每12小時投與。
在一些實施例中，方法包含投予約400 mg頭孢妥侖匹酯及約100 mg至約1600 mg (R)-2-羥基-3-丙醯胺基-3,4-二氫-2H-苯并[e][1,2]氧雜硼雜己環-8-甲酸或(R)-3-(2-二羥硼基-2-丙醯胺基乙基)-2-羥基苯甲酸；其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物，或醫藥學上可接受之鹽及溶劑合物；均每12小時投與。
在一些實施例中，方法包含投與約600 mg頭孢妥侖匹酯及約150 mg至約2400 mg (R)-2-羥基-3-丙醯胺基-3,4-二氫-2H-苯并[e] [1,2]氧雜硼雜己環-8-甲酸或(R)-3-(2-二羥硼基-2-丙醯胺基乙基)-2-羥基苯甲酸；其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物，或醫藥學上可接受之鹽及溶劑合物；均每12小時投與。
在一些實施例中，方法包含投與約800 mg頭孢妥侖匹酯及約200 mg至約3200 mg (R)-2-羥基-3-丙醯胺基-3,4-二氫-2H-苯并[e][1,2]氧雜硼雜己環-8-甲酸或(R)-3-(2-二羥硼基-2-丙醯胺基乙基)-2-羥基苯甲酸；其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或醫藥學上可接受之鹽及溶劑合物；均每12小時投與。
在一些實施例中，方法包含投與約200 mg頭孢妥侖匹酯及約50 mg至約800 mg (R)-2-羥基-3-丙醯胺基-3,4-二氫-2H-苯并[e][1,2]氧雜硼雜己環-8-甲酸或(R)-3-(2-二羥硼基-2-丙醯胺基乙基)-2-羥基苯甲酸；其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或醫藥學上可接受之鹽及溶劑合物；均每8小時投與。
在一些實施例中，方法包含投與約300 mg頭孢妥侖匹酯及約75 mg至約1200 mg (R)-2-羥基-3-丙醯胺基-3,4-二氫-2H-苯并[e][1,2]氧雜硼雜己環-8-甲酸或(R)-3-(2-二羥硼基-2-丙醯胺基乙基)-2-羥基苯甲酸；其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或醫藥學上可接受之鹽及溶劑合物；均每8小時投與。
在一些具體實例中，方法包含投予約400 mg頭孢妥侖匹酯及約100 mg至約1600 mg (R)-2-羥基-3-丙醯胺基-3,4-二氫-2H-苯并[e][1,2]氧雜硼雜己環-8-甲酸或(R)-3-(2-二羥硼基-2-丙醯胺基乙基)-2-羥基苯甲酸；其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或醫藥學上可接受之鹽及溶劑合物；均每8小時投與。
在一些實施例中，方法包含投與約600 mg頭孢妥侖匹酯及約150 mg至約2400 mg (R)-2-羥基-3-丙醯胺基-3,4-二氫-2H-苯并[e][1,2]氧雜硼雜己環-8-甲酸或(R)-3-(2-二羥硼基-2-丙醯胺基乙基)-2-羥基苯甲酸；其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或醫藥學上可接受之鹽及溶劑合物；均每8小時投與。 某些定義
除非另外定義，否則本文中所使用之所有技術及科學術語均具有與一般熟習此項技術者通常所理解相同的含義。儘管類似或等效於本文所描述之方法及材料的任何方法及材料可用於本文所描述之實施例的實踐或測試中，但現描述一些較佳之方法、器件及材料。
除非上下文另外明確指示，否則如本文中及隨附申請專利範圍中所使用，單數形式「一(a/an)」及「該」包括複數個指示物。因此，舉例而言，「賦形劑」之參考為一或多種賦形劑及熟習此項技術者已知之其等效物等的參考。
術語「約」用於指示值包括用以測定值之器件或方法的誤差之標準量。
儘管本發明支持指僅替代及「及/或」之定義，但除非明確指示為指僅替代或替代相互排斥，否則術語「或」的使用用於意謂「及/或」。
術語「包含」、「具有」及「包括」為開放式連接動詞。此等動詞中之一或多者之任何形式或時態，諸如「包含(comprises)」、「包含(comprising)」、「具有(has)」、「具有(having)」、「包括(includes)」及「包括(including)」亦為開放式的。舉例而言，「包含」、「具有」或「包括」一或多個步驟之任何方法不限於僅擁有彼等一或多個步驟且亦涵蓋其他未列舉步驟。
可採用「視情況選用之」或「視情況」來意謂隨後所描述之結構、事件或情形可能發生或可能不發生，且實施方式包括事件出現之情況及事件不出現之情況。
如本文所使用，術語「治療劑」意謂用於治療、對抗、改善、預防或改善患者之非所需病況或疾病之試劑。
在與治療劑結合使用時，「投與」意謂如直接地將治療劑全身性或局部地投與至目標組織中或上或意謂向患者投與治療劑從而治療劑積極地影響其靶向之組織。「投與」醫藥組合物可藉由注射、局部投與及經口投與或藉由其他方法單獨或與其他已知技術組合來實現。
如本文所使用，術語「動物」包括但不限於人類及非人類脊椎動物，諸如野生動物、家畜及農畜。如本文所使用，術語「患者」、「個體(subject)」及「個體(individual)」意欲包括可能發生如本文所描述之某些病況之活有機體。實例包括人類、猴、牛、綿羊、山羊、犬、貓、小鼠、大鼠及其轉基因物種。在一較佳實施例中，患者為靈長類動物。在某些實施例中，靈長類動物或個體為人類。在某些情況下，人類為成年人。在某些情況下，人類為兒童。在其他情況下，人類為12歲或更年輕。在某些情況下，人類為老年人。在其他情況下，人類為60歲或更年長。個體之其他實例包括實驗動物，諸如小鼠、大鼠、犬、貓、山羊、綿羊、豬及牛。
「醫藥學上可接受」意謂載劑、稀釋劑或賦形劑必須與組合物之其他成份相容且對其接受者無害。
術語「醫藥組合物」意謂包含至少一種活性成份之組合物，由此該組合物適合於研究哺乳動物中之指定有效結果(例如(但不限於)人類)。一般熟習此項技術者將瞭解及理解適合基於技術人員之需要判定活性成份是否具有所需有效結果的技術。
如本文所使用，「治療有效量」或「有效量」係指在研究人員、獸醫、醫生或其他臨床師探尋之組織、系統、動物、個體或人類中引發生物學或醫學反應之活性化合物或醫藥劑的量，其包括以下中之一或多者：(1)預防疾病；例如預防可能易患疾病、病況或病症但尚未經歷或呈現疾病之病變或症狀的個體中之疾病、病況或病症，(2)抑制疾病；例如抑制經歷或呈現疾病、病況或病症之病變或症狀之個體中之疾病、病況或病症(亦即，遏制病變及/或症狀進一步發展)，及(3)改善疾病；例如改善經歷或呈現疾病、病況或病症之病變或症狀之個體中之疾病、病況或病症(亦即，逆轉病變及/或症狀)。
如本文中所使用之術語「治療(treat)」、「治療(treated)」、「治療(treatment)」或「治療(treating)」係指一些實施例中之治療性治療及其他實施例中的防治性或預防性量測，其中目標為預防或減慢(減輕)非所需生理病況、病症或疾病或獲得有益或所需臨床結果。出於本文所描述之目的，有益或所需臨床結果包括但不限於症狀緩解；病況、病症或疾病之程度減輕；病況、病症或疾病之狀態穩定(亦即，未惡化)；病況、病症或疾病之發作延遲或進展減緩；改善病況、病症或疾病狀態；及病況、病症或疾病緩解(無論部分或完全) (無論可偵測或不可偵測)或增強或改善。治療包括引發臨床上顯著反應而無過度量副作用。治療亦包括與在未接受治療時之預計存活期相比延長存活期。治療之防治效益包括預防病況、延遲病況進展、使病況穩定或降低發生病況的可能性。如本文中所使用，「治療(treat)」、「治療(treated)」、「治療(treatment)」或「治療(treating)」在一些實施例中包括防治。如本文所用，在一些實施例中，「治療(treat)」、「治療(treated)」、「治療(treatment)」或「治療(treating)」不包括預防。
如本文所使用，術語「乳液」係指包含水及有機組分(包括疏水性(親脂性)有機組分)之膠態分散液。一般而言，傳統乳液包含分散於水中之油液滴(＞約200 nm)，產生不穩定之乳白色液體。
如本文所用之術語「微乳劑」係指包含水及包括疏水性(親脂性)有機組分之有機組分之分散液，其中由有機組分形成之液滴或粒子之平均最大尺寸小於約200 nm。
「烷基」係指具有一至約十個碳原子、一至六個碳原子或一至四個碳原子之經取代之直鏈或分支鏈飽和烴單價自由基。實例包括但不限於甲基、乙基、正丙基、異丙基、2-甲基-1-丙基、2-甲基-2-丙基、2-甲基-1-丁基、3-甲基-1-丁基、2-甲基-3-丁基、2,2-二甲基-1-丙基、2-甲基-1-戊基、3-甲基-1-戊基、4-甲基-1-戊基、2-甲基-2-戊基、3-甲基-2-戊基、4-甲基-2-戊基、2,2-二甲基-1-丁基、3,3-二甲基-1-丁基、2-乙基-1-丁基、正丁基、異丁基、第二丁基、第三丁基、正戊基、異戊基、新戊基、第三戊基及己基，及更長烷基、諸如庚基、辛基及其類似基團。數值範圍每當其出現於本文中，諸如「C1 -C6 烷基」，意謂該烷基由1個碳原子、2個碳原子、3個碳原子、4個碳原子、5個碳原子或6個碳原子組成，但是本發明定義亦涵蓋術語「烷基」之存在，其中未指定數值範圍。在一些實施例中，烷基為C1 -C10 烷基、C1 -C9 烷基、C1 -C8 烷基、C1 -C7 烷基、C1 -C6 烷基、C1 -C5 烷基、C1 -C4 烷基、C1 -C3 烷基、C1 -C2 烷基或C1 烷基。
「雜環烷基」係指包含2至23個碳原子及選自由硼、氮、氧、磷及硫組成之群的一至8個雜原子之穩定3員至24員部分或完全飽和環基團。在一些實施例中，雜環烷基包含1至4個選自硼及氧之雜原子。除非本說明書中另有特定說明，否則雜環烷基可為單環、雙環、三環或四環環系統，其可包括稠合(當與芳基或雜芳環稠合時，雜環烷基經由非芳族環原子鍵結)或橋接的環系統；且雜環烷基中的氮、碳或硫原子可視情況氧化；氮原子可視情況四級銨化。代表性雜環烷基包括但不限於具有二至十五個碳原子(C2 -C15 雜環烷基)、二至十個碳原子(C2 -C10 雜環烷基)、二至八個碳原子(C2 -C8 雜環烷基)、二至六個碳原子(C2 -C6 雜環烷基)、二至五個碳原子(C2 -C5 雜環烷基)或二至四個碳原子(C2 -C4 雜環烷基)之雜環烷基。在一些實施例中，雜環烷基為3員至6員雜環烷基。在一些實施例中，雜環烷基為5員至6員雜環烷基。在一些實施例中，雜環烷基為4員至8員雜環烷基。此類雜環烷基之實例包括但不限於氮雜環丙烷基、氮雜環丁烷基、二氧雜環戊烷基、噻吩基[1,3]二噻烷基、十氫異喹啉基、咪唑啉基、咪唑啶基、異噻唑啶基、異噁唑啶基、嗎啉基、八氫吲哚基、八氫異吲哚基、2-側氧基哌嗪基、2-側氧基哌啶基、2-側氧基吡咯啶基、噁唑啶基、哌啶基、哌嗪基、4-哌啶酮基、吡咯啶基、吡唑啶基、奎寧環基、噻唑啶基、四氫呋喃基、三噻烷基、四氫哌喃基、硫嗎啉基、噻嗎啉基、1-側氧基-硫嗎啉基、1,1-二側氧基-硫嗎啉基、1,3-二氫異苯并呋喃-1-基、3-側氧基-1,3-二氫異苯并呋喃-1-基、甲基-2-側氧基-1,3-二氧雜環戊烯-4-基及2-側氧基-1,3-二氧雜環戊烯-4-基。在一些實施例中，雜環烷基為1,3,2-二氧雜硼戊環(dioxaborolane)、1,3,2-二氧雜硼環己烷(dioxaborinane)或1,3,2-二氧雜硼辛環(dioxaborocane)。實例 實例 1 . β - 內醯胺酶檢定之實驗方法 。 第 1 部分 . β - 內醯胺酶之分離。
攜載個別β-內醯胺酶(SHV-5、KPC-2、p99AmpC、CTX-M-15、CMY-2、IMP-1、NDM-1、VIM-2、OXA-1及OXA 48；表現為天然未標記之蛋白質)之表現質體的大腸桿菌BL21(DE3)細菌細胞生長於1 L 超級肉湯(Superbroth)(Teknova Inc. Hollister, CA)中，該超級肉湯補充有100 μg/mL康黴素(kanamycin)選擇及1×5052 (0.5%甘油、0.05%葡萄糖及0.2% α-乳糖)，在35℃持續18-20小時。藉由離心(4,000×g，4℃，20 min)收集細胞且再懸浮於50 mL 10 mM HEPES pH 7.5 (初始體積之1/20)中。藉由在45 W下於冰上音波處理(5次脈衝，45秒)溶解細胞。藉由在4℃下以10,000×g離心40分鐘來使溶解產物澄清。將樣品在50 mM乙酸鈉pH 5.0中稀釋5倍，在4℃下儲存隔夜，其後使其在10,000×g下離心30分鐘以澄清，且經由0.45 µm過濾器過濾。將樣品裝載至用50 mM乙酸鈉pH 5.0預平衡之5 mL Capto S瓊脂糖陽離子交換管柱(GE Healthcare)上。管柱用5管柱體積之50 mM乙酸鈉pH 5.0洗滌以洗出未結合之蛋白質，且線性梯度之NaCl (0至500 mM)用於自管柱溶離蛋白質(經16 CV)。使用用於獨立溶離份之活性之Centa (Calbiochem, Gibbstown, NJ)或頭孢硝噻吩(Nitrocefin, EMD Millipore chemicals, Darmstadt, Germany)作為報導子β-內醯胺酶受質來檢定溶離份之β-內醯胺酶活性。彙集活性溶離份，濃縮且藉由凝膠過濾層析法在用50 mM Hepes pH 7.5、150 mM NaCl預平衡之Superdex 75製備級凝膠過濾管柱(GE Healthcare, Piscataway, NJ)上進一步純化。彙集活性溶離份，濃縮，藉由BCA蛋白質測定(Thermo Scientific，Rockford，IL)定量，透析至PBS中且在-80℃下在20%甘油中冷凍直至使用。
對於VIM-2金屬β-內醯胺酶，該程序與以下例外相同，首先蛋白質pH未用50 mM乙酸鈉調節至pH 5，其次將層析步驟改變為用50 mM Hepes pH 7.5預平衡之5 ml Q瓊脂糖陰離子交換管柱，且藉由線性梯度NaCl (0-600 mM)來實現蛋白質之溶離。最終，VIM-2純化需要在Q瓊脂糖陰離子交換管柱上進行第二次(第3步驟)以實現可接受純度(＞90%)。第 2 部分 . 不同 β - 內醯胺酶之抑制。
為測定β-內醯胺酶之抑制水準，在PBS中在pH 7.4下稀釋化合物2，以在96孔微量滴定盤中產生範圍介於100至0.00005 μM之濃度。添加相等體積之稀釋酶儲備液，且在37℃下培育培養盤15分鐘。使用頭孢硝噻吩作為受質用於p99 AmpC、CMY-2、IMP-1、VIM-2及OXA-1及OXA-48，且以100 μM之最終濃度分配至各孔中。使用Biotek Powerwave XS2微定量盤式分光光度計，使用GEN5套裝軟體(Biotek Instruments，Winooski VT)立即監測486 nm下之吸光度10 min。以類似方式，亞胺培南(imipenem)用作KPC-2之受質，且頭孢噻肟(Cefotaxime)用於CTX-M-15及SHV-5，而在UV-透明96孔微量滴定檢定盤中，分別在300 nm及260 nm下監測β-內醯胺環水解時吸光度變化。將最大水解速率與對照孔(無抑制劑)中之彼等水解速率進行比較，且計算各抑制劑濃度之酶抑制百分比。使用GraFit第7版動力學套裝軟體(Erithacus Software，Surrey, UK)將受質水解之初始速率降低50%所需的抑制劑之濃度(IC50 )計算為486 nm下β-內醯胺酶之殘餘活性。
使用上文所描述之方法，評估化合物2抑制來自所有四個Ambler分類(A至D)之β-內醯胺酶的能力。此等分析之結果概述於表1中用於不同亞型之代表性酶(注意SHV5表示Ambler A級超光譜β-內醯胺酶，KPC-2例示A級碳青黴烯酶(carbapenemase)，AmpC表示染色體C級，OXA-1及OXA-48表示D級苯唑西林酶(oxacillinase)，及VIM-2、NDM-1及IMP-1表示亦具有碳青黴烯酶活性之B級鋅依賴性之金屬β-內醯胺酶)。
藉由酶亞組測定化合物2可逆抑制β-內醯胺水解之穩定狀態動力學參數(表2)。抑制之起始或共價複合物形成之速率(k2 / Ki )藉由監測相應酶在遞增濃度之化合物2存在下β-內醯胺水解之進展來確定。一式三份地使用96孔微量滴定盤在PBS中進行檢定(200 µl最終體積)。將頭孢噻吩(Cephalothin)作為受質用於p99 AmpC及CTX-M-15 (50 µM p99 AmpC；75 µM CTX-M-15)且藉由添加酶(0.2 nM p99 AmpC；3 nM CTX-M-15)起始反應。在BioTek Powerwave XS2微量盤讀取器上連續記錄λ 260 nm下之吸光度降低。所測試之化合物2之濃度為：20 µM、10 µM、5 µM、2.5 µM、1.25 µM、0.625 µM、0.313 µM、0.156 µM、0.0781 µM、0.0391 µM、0.0195 µM及0 µM。使用頭孢噻肟(100 µM)作為受質，用40 nM酶起始SHV-5反應。化合物2之濃度如上，且藉由量測λ 260 nm下之吸光度降低持續監測反應進展。對於KPC-2，亞胺培南(75 µM)用作受質，且用3 nM酶起始反應。藉由以連續方式量測λ 300 nm下之吸光度降低來監測反應進展。所測試之化合物2之濃度為：10 µM、5 µM、2.5 µM、1.25 µM、0.625 µM、0.313 µM、0.156 µM、0.0781 µM、0.0391 µM、0.0195 µM、0.0098及0 µM。使用Prism 7.04 (GraphPad Software, LaJolla, USA)使反應進展之時程擬合以下方程式以獲得k obs ：
在以上方程式中，Ai 為所觀測吸光度，A0 為初始吸光度，v0 為初始速度，vs 為穩定狀態速度且t為時間。隨後使用以下方程式導出k 2 /K i ，其中[I]為化合物2之濃度，[S]為受質濃度且K m 為受質之米氏常數(Michaelis constant)：
藉由重複三次進行之跳躍稀釋實驗測定具有各種β-內醯胺酶之化合物2之解離率。酶及抑制劑在室溫下培育10分鐘。酶:抑制劑錯合物隨後稀釋800倍成反應緩衝液(50 mM Hepes，pH 7.0，0.1 mg/ml BSA)中，且在96孔微量滴定盤中將20 μL經稀釋之反應物立即添加至180 μl 110 μM頭孢硝噻吩中，且在BioTek BioTek Powerwave XS2微量培養盤讀取器上連續量測λ 486 nm處之吸光度。使所得進展曲線與衍生k 解離 之單一指數擬合。使用下式來測定半衰期：
為了測定K i ，使抑制劑濃度相對於初始速度之倒數的曲線擬合至線性方程式，且藉由以下方程式針對受質濃度及親和力校正所觀測之K i ： 表1.針對來自Ambler等級A、B、C及D之代表性β-內醯胺酶的化合物2之酶抑制。
Amber 等級 酶 IC50 (µM)
A 級 ( 基於絲胺酸 ) CTX-M-15 0.018
KPC-2 0.08
SHV-5 0.368
C 級 ( 基於絲胺酸 ) p99 AmpC 0.014
CMY-2 0.014
D 級 ( 基於絲胺酸 ) OXA-1 0.066
OXA-48 0.317
B 級 ( 基於金屬 ) VIM-2 9.04
NDM-1 38.1
IMP-1 ＞100
表 2. 藉由化合物 2 之 β - 內醯胺酶抑制之動力學參數。
酶 k 2 /K i (104 M-1 s-1 ) k -2 (10-4 s-1 ) t1/2 (min) K i (µM)
KPC-2 2.9 ± 0.07 2.5 ± 0.1 46 ± 2.0 0.11
CTX-M-15 4.8 ± 0.9 4.5 ± 0.1 26 ± 0.6 0.01
SHV-5 1.1 ± 0.16 12.7 ± 0.07 6.5 ± 0.04 0.041
p99 AmpC 6.0 ± 0.6 24 ± 0.5 5.0 ± 0.1 0.02
實例 2 ： 證實藉由 β - 內醯胺酶抑制增強 β - 內醯胺抗生素之活體外抗細菌檢定。
為測定測試化合物增強各種經口頭孢菌素針對表現β-內醯胺酶之腸桿菌科之抗細菌活性的能力，採用經典基於細胞之培養液微量稀釋MIC檢定。使用一組40個具有提高之頭孢菌素MIC之大腸桿菌及肺炎克雷伯氏菌。此等分離株以分子形式表徵且已知產生各種Ambler A級、超光譜β-內醯胺酶(ESBL)。在米勒辛頓培養液(Cation Adjusted Mueller Hinton Broth, CAMHB, BD # 212322, BD Diagnostic Systems, Sparks, MD)中進行檢定。細菌菌株在CAMBH培養液中生長3-5小時。頭孢布烯(#SML0037-50MG, Sigma, St Louis, MO)、頭孢克肟(#1097658, USP, Rockville, MD)、頭孢地尼(#C7118-1G, Sigma, St Louis, MO)、頭孢力新(#15085, MP Biomedicals, Solon, OH)、頭孢泊肟(#1098027, Rockville, MD)以於CAMHB中2倍連續稀釋液單獨或與β-內醯胺酶抑制劑(BLI)組合以固定濃度添加至微量滴定盤。向固定濃度為1 µg/mL、2 µg/mL及4 µg/mL之各測試頭孢菌素中添加化合物2且在4 µg/mL下添加棒酸(clavulanic acid)。一旦添加測試物品，便可根據CLSI培養液微量稀釋方法接種培養盤。在接種之後，在37℃下培育培養盤16-20小時，隨後目檢測定測試化合物之最低抑制濃度(MIC)。來自僅抗生素之MIC資料與BLI-頭孢菌素組合的比較充當增強之量度。
表3列出在所列固定濃度下針對一組四十個產生ESBL之腸桿菌科菌株，單獨及與化合物2或棒酸組合滴定之頭孢布烯之MIC資料。表4提供此組菌株之β-內醯胺酶含量。表 3 . 在一組產生ESBL之腸桿菌科中，與化合物2(固定於1、2或4 µg/mL)或棒酸(4 µg/mL)組合之頭孢布烯的最低抑制濃度(CTB)。
物種 菌株 化合物 2 ( 固定濃度 ) 棒酸 單獨 CTB
1 µg/mL 2 µg/mL 4 µg/mL 4 µg/mL
大腸桿菌 1924 0.125 0.25 0.125 0.5 0.5
大腸桿菌 2150 0.125 0.125 0.06 0.5 0.5
大腸桿菌 2806 0.06 0.125 0.125 0.25 2
大腸桿菌 3174 0.125 0.25 0.25 0.5 0.5
大腸桿菌 3327 0.25 0.25 0.25 1 8
大腸桿菌 BAS 1 1 1 0.5 ＞32 ＞32
大腸桿菌 ESBL 2 0.125 0.125 0.125 4 8
大腸桿菌 ESBL4 0.25 0.125 0.25 0.5 ＞32
大腸桿菌 ESBL5 0.25 0.125 0.125 0.5 ＞32
大腸桿菌 SI-AIRT-4 0.06 0.06 0.06 0.5 0.5
大腸桿菌 Si-FDL-GES 0.125 0.125 0.125 0.25 0.5
大腸桿菌 SI-LP377 0.125 0.125 0.125 0.125 4
大腸桿菌 SI-M004 0.25 0.125 0.125 0.5 32
大腸桿菌 SI-NO36 0.06 0.125 0.06 0.25 0.5
大腸桿菌 SI-PBLII 0.125 0.125 0.125 0.5 0.5
大腸桿菌 SI-V502 0.25 0.25 0.125 0.5 0.5
大腸桿菌 25922 0.125 0.06 0.06 0.5 0.25
克雷伯氏菌 169219 0.03 0.0149 0.0149 0.0149 4
克雷伯氏菌 176877 0.5 0.125 0.25 0.125 4
克雷伯氏菌 496 #2 0.125 0.125 0.125 0.125 8
肺炎克雷伯氏菌 3151 1 0.25 0.25 0.06 ＞32
肺炎克雷伯氏菌 115468 0.06 0.06 0.06 0.25 8
肺炎克雷伯氏菌 153239 0.06 0.125 0.06 0.06 0.25
肺炎克雷伯氏菌 170375 0.06 0.06 0.06 0.06 32
肺炎克雷伯氏菌 304487 0.25 0.25 0.25 0.125 8
肺炎克雷伯氏菌 319478 0.125 0.25 0.125 0.06 ＞32
肺炎克雷伯氏菌 329633 0.06 0.06 0.06 0.03 16
肺炎克雷伯氏菌 11/23 LF#2 0.25 0.25 0.125 0.25 2
肺炎克雷伯氏菌 ESBL 10 0.25 0.25 0.25 0.125 16
肺炎克雷伯氏菌 ESBL 7 #1 0.25 0.25 0.125 0.125 32
肺炎克雷伯氏菌 ESBL 8 #1 0.25 0.125 0.06 0.03 16
肺炎克雷伯氏菌 ESBL 8 #2 0.125 0.125 0.06 0.06 16
肺炎克雷伯氏菌 ESBL7 #2 4 2 1 ＞32 ＞32
肺炎克雷伯氏菌 KI (KC1) 0.125 0.06 0.125 0.06 1
肺炎克雷伯氏菌 KP 3 0.25 0.25 0.125 0.125 2
肺炎克雷伯氏菌 KP 4 0.25 0.125 0.125 2 32
肺炎克雷伯氏菌 KP 8 0.06 0.03 0.03 0.06 0.25
肺炎克雷伯氏菌 KPN 508 0.125 0.125 0.06 0.06 32
肺炎克雷伯氏菌 SI-KP NO30 0.06 0.06 0.06 0.06 0.25
肺炎克雷伯氏菌 BAA 1705 0.5 0.5 0.25 8 32
表 4. 表現於測試腸桿菌科菌株組中之β-內醯胺酶。
物種 菌株 酶
大腸桿菌 1924 TEM-12
大腸桿菌 2150 SHV-3、TEM-1
大腸桿菌 2806 SHV-12、TEM-1
大腸桿菌 3174 TEM-1、CTXM-15
大腸桿菌 3327 TEM-1、SHV-12
大腸桿菌 BAS 1 未偵測出
大腸桿菌 ESBL 2 TEM-1
大腸桿菌 ESBL4 CTX-M15、TEM-1
大腸桿菌 ESBL5 CTX-M15、TEM-1
大腸桿菌 SI-AIRT-4 TEM-1
大腸桿菌 Si-FDL-GES GES-5
大腸桿菌 SI-LP377 CTX-M2
大腸桿菌 SI-M004 SHV-2、GES-12
大腸桿菌 SI-NO36 SHV-11、TEM-1
大腸桿菌 SI-PBLII CTX-M2、TEM-1
大腸桿菌 SI-V502 TEM-29、CTX-M15
大腸桿菌 25922 未偵測出
克雷伯氏菌 169219 TEM-1、CTXM-15
克雷伯氏菌 176877 SHV-105
克雷伯氏菌 496 #2 SHV-105、TEM-1
肺炎克雷伯氏菌 3151 SHV-12、TEM-1
肺炎克雷伯氏菌 115468 TEM-1
肺炎克雷伯氏菌 153239 SHV-11、TEM-1
肺炎克雷伯氏菌 170375 SHV-12、CTX-M15及TEM-1
肺炎克雷伯氏菌 304487 SHV-12、TEM-1
肺炎克雷伯氏菌 319478 SHV-12、CTX-M3及TEM-1
肺炎克雷伯氏菌 329633 SHV-5、TEM-1
肺炎克雷伯氏菌 11/23 LF#2 SHV-11、GES-5
肺炎克雷伯氏菌 ESBL 10 SHV-12、TEM-1
肺炎克雷伯氏菌 ESBL 7 #1 SHV-12、TEM-1
肺炎克雷伯氏菌 ESBL 8 #1 TEM-1、SHV-12
肺炎克雷伯氏菌 ESBL 8 #2 SHV-12、TEM-1
肺炎克雷伯氏菌 ESBL7 #2 SHV-12、CTX-M15、TEM-1
肺炎克雷伯氏菌 KI (KC1) TEM-10
肺炎克雷伯氏菌 KP 3 SHV-1、TEM-1
肺炎克雷伯氏菌 KP 4 SHV-2a、SHV-5、TEM-1
肺炎克雷伯氏菌 KP 8 TEM-10、TEM-1、CTX-M15
肺炎克雷伯氏菌 KPN 508 SHV-7、TEM-1
肺炎克雷伯氏菌 SI-KP NO30 TEM-26b、SHV-60、SHV-26
表5列舉在此組ESBL腸桿菌科中，與化合物2或棒酸組合之頭孢地尼之MIC資料。表 5. 在一組ESBL腸桿菌科中，與化合物2(固定於1、2或4 µg/mL)或棒酸(4 µg/mL)組合之頭孢地尼的最低抑制濃度(CDR)。
物種 菌株 化合物 2 ( 固定濃度 ) 棒酸 單獨 CDR
1 µg/mL 2 µg/mL 4 µg/mL 4 µg/mL
大腸桿菌 1924 0.5 0.25 0.25 0.5 2
大腸桿菌 2150 1 0.5 0.5 0.5 ＞32
大腸桿菌 2806 0.125 0.125 0.25 0.25 4
大腸桿菌 3174 0.25 0.25 0.125 0.25 1
大腸桿菌 3327 0.5 0.5 0.5 0.5 16
大腸桿菌 BAS 1 1 1 2 16 ＞32
大腸桿菌 ESBL 2 0.5 0.5 0.25 ＞32 ＞32
大腸桿菌 ESBL4 2 1 0.5 1 ＞32
大腸桿菌 ESBL5 8 2 2 1 ＞32
大腸桿菌 SI-AIRT-4 0.25 0.25 0.25 0.25 0.25
大腸桿菌 Si-FDL-GES 0.5 0.5 0.5 1 ＞32
大腸桿菌 SI-LP377 4 1 1 1 ＞32
大腸桿菌 SI-M004 0.5 0.5 0.5 0.5 32
大腸桿菌 SI-NO36 0.125 0.125 0.25 0.25 4
大腸桿菌 SI-PBLII 0.25 0.25 0.25 0.5 2
大腸桿菌 SI-V502 1 0.5 0.5 1 2
大腸桿菌 25922 0.125 0.125 0.125 0.25 0.5
克雷伯氏菌 169219 1 0.5 0.5 0.25 ＞32
克雷伯氏菌 176877 2 2 1 2 8
克雷伯氏菌 496 #2 0.25 0.25 0.06 0.06 16
肺炎克雷伯氏菌 3151 2 1 0.5 0.125 ＞32
肺炎克雷伯氏菌 115468 0.5 0.25 0.125 0.06 8
肺炎克雷伯氏菌 153239 0.5 0.25 0.25 0.25 2
肺炎克雷伯氏菌 170375 8 4 2 1 ＞32
肺炎克雷伯氏菌 304487 1 1 2 0.5 8
肺炎克雷伯氏菌 319478 4 2 2 0.5 ＞32
肺炎克雷伯氏菌 329633 0.25 0.25 1 0.25 16
肺炎克雷伯氏菌 11/23 LF#2 0.25 0.5 0.25 0.5 2
肺炎克雷伯氏菌 ESBL 10 1 1 0.5 0.5 16
肺炎克雷伯氏菌 ESBL 7 #1 0.5 1 0.5 0.5 32
肺炎克雷伯氏菌 ESBL 8 #1 0.25 0.125 0.25 0.06 16
肺炎克雷伯氏菌 ESBL 8 #2 0.5 0.25 0.25 0.125 16
肺炎克雷伯氏菌 ESBL7 #2 ＞32 32 16 ＞32 ＞32
肺炎克雷伯氏菌 KI (KC1) 0.125 0.125 0.125 0.125 1
肺炎克雷伯氏菌 KP 3 0.5 0.25 0.5 1 4
肺炎克雷伯氏菌 KP 4 0.5 0.5 0.125 0.125 8
肺炎克雷伯氏菌 KP 8 0.25 0.125 0.125 0.125 0.5
肺炎克雷伯氏菌 KPN 508 0.5 0.25 0.5 0.125 32
肺炎克雷伯氏菌 SI-KP NO30 0.125 0.25 0.125 0.125 0.5
肺炎克雷伯氏菌 BAA 1705 4 2 1 ＞32 ＞32
表6列舉在此組ESBL腸桿菌科中，與化合物2或棒酸組合之頭孢氨苄之MIC資料。表 6. 在一組ESBL腸桿菌科中，與化合物2(固定於1、2或4 µg/mL)或棒酸(4 µg/mL)組合之頭孢氨苄的最低抑制濃度(LEX)。
物種 菌株 化合物 2 ( 固定濃度 ) 棒酸 單獨 LEX
1 µg/mL 2 µg/mL 4 µg/mL 4 µg/mL
大腸桿菌 1924 0.5 0.25 0.25 0.5 2
大腸桿菌 2150 1 0.5 0.5 0.5 ＞32
大腸桿菌 2806 0.125 0.125 0.25 0.25 4
大腸桿菌 3174 0.25 0.25 0.125 0.25 1
大腸桿菌 3327 0.5 0.5 0.5 0.5 16
大腸桿菌 BAS 1 1 1 2 16 ＞32
大腸桿菌 ESBL 2 0.5 0.5 0.25 ＞32 ＞32
大腸桿菌 ESBL4 2 1 0.5 1 ＞32
大腸桿菌 ESBL5 8 2 2 1 ＞32
大腸桿菌 SI-AIRT-4 0.25 0.25 0.25 0.25 0.25
大腸桿菌 Si-FDL-GES 0.5 0.5 0.5 1 ＞32
大腸桿菌 SI-LP377 4 1 1 1 ＞32
大腸桿菌 SI-M004 0.5 0.5 0.5 0.5 32
大腸桿菌 SI-NO36 0.125 0.125 0.25 0.25 4
大腸桿菌 SI-PBLII 0.25 0.25 0.25 0.5 2
大腸桿菌 SI-V502 1 0.5 0.5 1 2
大腸桿菌 25922 0.125 0.125 0.125 0.25 0.5
克雷伯氏菌 169219 1 0.5 0.5 0.25 ＞32
克雷伯氏菌 176877 2 2 1 2 8
克雷伯氏菌 496 #2 0.25 0.25 0.06 0.06 16
肺炎克雷伯氏菌 3151 2 1 0.5 0.125 ＞32
肺炎克雷伯氏菌 115468 0.5 0.25 0.125 0.06 8
肺炎克雷伯氏菌 153239 0.5 0.25 0.25 0.25 2
肺炎克雷伯氏菌 170375 8 4 2 1 ＞32
肺炎克雷伯氏菌 304487 1 1 2 0.5 8
肺炎克雷伯氏菌 319478 4 2 2 0.5 ＞32
肺炎克雷伯氏菌 329633 0.25 0.25 1 0.25 16
肺炎克雷伯氏菌 11/23 LF#2 0.25 0.5 0.25 0.5 2
肺炎克雷伯氏菌 ESBL 10 1 1 0.5 0.5 16
肺炎克雷伯氏菌 ESBL 7 #1 0.5 1 0.5 0.5 32
肺炎克雷伯氏菌 ESBL 8 #1 0.25 0.125 0.25 0.06 16
肺炎克雷伯氏菌 ESBL 8 #2 0.5 0.25 0.25 0.125 16
肺炎克雷伯氏菌 ESBL7 #2 ＞32 32 16 ＞32 ＞32
肺炎克雷伯氏菌 KI (KC1) 0.125 0.125 0.125 0.125 1
肺炎克雷伯氏菌 KP 3 0.5 0.25 0.5 1 4
肺炎克雷伯氏菌 KP 4 0.5 0.5 0.125 0.125 8
肺炎克雷伯氏菌 KP 8 0.25 0.125 0.125 0.125 0.5
肺炎克雷伯氏菌 KPN 508 0.5 0.25 0.5 0.125 32
肺炎克雷伯氏菌 SI-KP NO30 0.125 0.25 0.125 0.125 0.5
肺炎克雷伯氏菌 BAA 1705 4 2 1 ＞32 ＞32
表7列舉在此組ESBL腸桿菌科中，與化合物2或棒酸組合之頭孢克肟之MIC資料。表 7. 在一組ESBL腸桿菌科中，與化合物2(固定於1、2或4 µg/mL)或棒酸(4 µg/mL)組合之頭孢克肟的最低抑制濃度(CFM)。
物種 菌株 化合物 2 ( 固定濃度 ) 棒酸 單獨 CFM
1 µg/mL 2 µg/mL 4 µg/mL 4 µg/mL
大腸桿菌 1924 0.5 0.5 0.25 1 2
大腸桿菌 2150 0.5 0.5 0.25 1 ＞32
大腸桿菌 2806 0.25 0.125 0.125 1 32
大腸桿菌 3174 0.06 0.125 0.06 0.5 0.5
大腸桿菌 3327 1 0.5 0.5 2 ＞32
大腸桿菌 BAS 1 8 2 1 ＞32 ＞32
大腸桿菌 ESBL 2 0.25 0.25 0.125 32 ＞32
大腸桿菌 ESBL4 0.5 0.25 0.25 1 ＞32
大腸桿菌 ESBL5 1 1 0.5 1 ＞32
大腸桿菌 SI-AIRT-4 0.125 0.125 0.06 0.25 0.5
大腸桿菌 Si-FDL-GES 0.25 0.125 0.125 0.5 2
大腸桿菌 SI-LP377 0.5 0.25 0.125 0.5 ＞32
大腸桿菌 SI-M004 4 4 1 1 ＞32
大腸桿菌 SI-NO36 0.5 0.25 0.5 0.5 1
大腸桿菌 SI-PBLII 0.25 0.25 0.25 1 1
大腸桿菌 SI-V502 0.25 0.5 0.25 1 2
大腸桿菌 25922 0.125 0.06 0.06 0.5 1
克雷伯氏菌 169219 0.25 0.125 0.125 0.125 ＞32
克雷伯氏菌 176877 1 0.5 0.5 0.25 ＞32
克雷伯氏菌 496 #2 0.25 0.125 0.06 0.03 32
肺炎克雷伯氏菌 3151 16 8 2 0.125 ＞32
肺炎克雷伯氏菌 115468 2 0.5 0.5 0.125 ＞32
肺炎克雷伯氏菌 153239 0.125 0.5 0.25 0.25 0.5
肺炎克雷伯氏菌 170375 1 1 1 0.5 ＞32
肺炎克雷伯氏菌 304487 1 1 0.5 0.25 ＞32
肺炎克雷伯氏菌 319478 2 2 1 0.5 ＞32
肺炎克雷伯氏菌 329633 1 0.5 0.5 0.03 ＞32
肺炎克雷伯氏菌 11/23 LF#2 4 2 1 2 ＞32
肺炎克雷伯氏菌 ESBL 10 2 1 0.5 0.125 ＞32
肺炎克雷伯氏菌 ESBL 7 #1 4 4 1 0.25 ＞32
肺炎克雷伯氏菌 ESBL 8 #1 2 0.5 0.25 0.06 ＞32
肺炎克雷伯氏菌 ESBL 8 #2 2 1 0.5 0.03 ＞32
肺炎克雷伯氏菌 ESBL7 #2 8 8 1 ＞32 ＞32
肺炎克雷伯氏菌 KI (KC1) 1 1 0.25 0.125 32
肺炎克雷伯氏菌 KP 3 4 4 2 0.5 ＞32
肺炎克雷伯氏菌 KP 4 2 0.5 0.25 0.125 ＞32
肺炎克雷伯氏菌 KP 8 0.25 0.125 0.125 0.06 ＞32
肺炎克雷伯氏菌 KPN 508 4 1 0.5 0.25 ＞32
肺炎克雷伯氏菌 SI-KP NO30 0.5 0.25 0.25 0.06 ＞32
肺炎克雷伯氏菌 BAA 1705 0.5 0.5 0.25 ＞32 ＞32
概述MIC資料(MIC50 ，抑制組中50%菌株生長之濃度，及MIC90 ，90%菌株之抑制生長之濃度)展示於表8中。此資料指示化合物2與頭孢布烯組合得到產生ESBL之腸桿菌科之範圍內的優良抗菌活性。表 8. 針對50% (MIC50 ，µg/mL)及90% (MIC90 ，µg/mL)測試腸桿菌科菌株，與化合物2(固定於1、2或4 µg/mL)或棒酸(4 µg/mL)組合之頭孢菌素之最低抑制濃度的概述。
抗生素    抑制劑 ( 固定濃度 )
化合物 2 (1 µg/mL) 化合物 2 (2 µg/mL) 化合物 2 (4 µg/mL) 棒酸 (4 µg/mL) 無 BLI
頭孢布烯 MIC50 0.125 0.125 0.125 0.25 8
MIC90 0.5 0.25 0.25 2 ＞32
頭孢克肟 MIC50 1 0.5 0.25 0.5 ＞32
MIC90 4 4 1 2 ＞32
頭孢地尼 MIC50 0.5 0.5 0.5 0.5 16
MIC90 4 2 2 2 ＞32
頭孢氨苄 MIC50 8 8 8 16 ＞32
MIC90 32 32 16 32 ＞32
頭孢泊肟 MIC50 1 1 1 0.5 ＞32
MIC90 8 2 2 4 ＞32
實例 3. 鼠類敗血症感染模型中之活體內功效。
使用表現KPC-2 (類似於Endimiani, A.等人,Antimicrob . Agents Chemother .2011 , 55(1), 第82頁至85頁中所描述之程序)之肺炎克雷伯氏菌菌株(UNT-023)在致死性敗血症之鼠類模型中進行化合物1之活體內功效研究(Dr. W. Weiss, U. North Texas Health Sciences Center)。滴定用於菌株之接種物以在腹膜內接種五天後產生100%死亡率。在接種後1 h向小鼠投與化合物。給藥組(每組五隻動物)比較藉由經口管飼以8-128 mg/kg單獨投與之頭孢布烯相對於藉由經口管飼以1:1比率(2-32 mg/kg)給出之頭孢布烯加化合物1。表9展示化合物1顯示在此致死性敗血症模型中具有所示50%有效劑量(EC50 )值之頭孢布烯之驚人挽救。結果證實與頭孢布烯組合遞送之化合物1有效針對產生腸桿菌科的A級β-內醯胺酶。表 9. 概念驗證-在感染肺炎克雷伯氏菌(產生UNT-023、KPC-2)之致死性鼠類敗血症模型中藉由化合物1之頭孢布烯之活體內挽救。
給藥組 ( 經口 ) MIC (µg/mL) vs. 肺炎克雷伯氏菌 UNT-023 (KPC-2) ED50 (mg/kg PO) 95% 信賴區間
單獨CTB ＞128 ＞128 --
CTB+化合物1 0.5 12.9 9.8-17.2
實例 4 ： 鼠類泌尿道感染模型中之活體內功效。
使用表現TEM-1及CTX-M-15 β-內醯胺酶(根據Weiss, W.J.等人, Antimicrob. Agents Chemother.2018 , 62(1), e01439-17中所描述之程序進行)之大腸桿菌菌株(UNT-204-1)進行化合物2之活體內功效研究(Dr. W. Weiss, U. North Texas Health Sciences Center)。為建立遞增UTI模型，將雌性C3H/HeJ小鼠置放於5%葡萄糖水上持續6天且隨後經大約9 log10 CFU之各細菌分離株連續感染以建立腎臟感染。在接種後第5天開始治療，且給藥組(每組五隻動物)比較一日兩次持續3日之藉由皮下注射投與單獨頭孢布烯(3-300 mg/kg)、1:1比率之頭孢布烯加化合物2 (3-300 mg/kg)及2:1比率之阿莫西林-棒酸鹽(10-300 mg/kg阿莫西林、5-150 mg/kg棒酸鹽)。在接種後第7天，在最後一次給藥測試物品之後2 h使動物安樂死，且在腎臟、膀胱及尿道中測定細菌計數，且比較給藥組及未治療之對照組。表10展示化合物2顯示此模型中頭孢布烯之驚人挽救。在腎臟中，與單獨頭孢布烯(100 mg/kg)之2.11 log10 CFU之降低或阿莫西林-棒酸鹽(分別為100 mg/kg+50 mg/Kg)之1.55 log10 CFU之降低相比，頭孢布烯(100 mg/kg)加化合物2 (100 mg/kg)使細菌負荷降低平均3.17 log10 CFU。對於化合物2與頭孢布烯之組合，觀測到膀胱及尿道中細菌計數之減少方面的類似改良。結果展示與頭孢布烯組合遞送之化合物2在泌尿道感染模型中有效針對產生腸桿菌科的A級 β-內醯胺酶。
在具有三種表現TEM-1+CTX-M-15、CTX-M-15及KPC-2+SHV-12之大腸桿菌菌株之鼠類遞升UTI模型中進行與化合物2一起或不與化合物2一起之頭孢布烯之活體內功效研究(Dr. W. Weiss, U. North Texas Health Sciences Center)。在該研究之第一部分中，相對於測試菌株測定頭孢布烯及具有4 µg/mL固定濃度之化合物2之頭孢布烯之MIC。具有化合物2之頭孢布烯MIC自8-64 µg/mL降至＜0.06-0.12 µg/mL。
根據Weiss, W.J.等人,Antimicrob . Agents Chemother . 2018 , 62(1), e01439-17中所描述之程序製備動物。在感染後四天開始單獨頭孢布烯、各種劑量比率的具有化合物2之頭孢布烯及阿莫西林-棒酸鹽(2:1) (用作比較劑)之治療且每12小時皮下投與3天。在最終給藥之後18小時，藉由連續稀釋塗覆定量腎臟、膀胱及尿道中細菌負擔，且與未治療之對照組比較。
在感染後第7天，三種細菌菌株之平均細菌效價在腎臟中為6.5至7.1 log10 CFU/g、在膀胱中為5.7至6.8 log10 CFU/g及在尿道中為5.9至7.2 log10 CFU/mL以用於未治療之對照組。單獨投與1至300 mg/kg頭孢布烯產生劑量反應。在100及300 mg/kg之頭孢布烯劑量下，觀測到腎臟中CFU降低最少且在膀胱及尿道中降低至多2 log10 CFU。將化合物2添加至頭孢布烯治療組引起功效增加，其中細菌效價在腎臟中高達2 log10 CFU/g(圖5A、圖5B及圖5C)；在膀胱中為3.2 log10 CFU/g(圖6A、圖6B及圖6C)，且在尿道中高達4 log10 CFU/mL(圖7A、7B及圖 7C)，比以3、10、30、100及300 mg/kg之劑量單獨給藥頭孢布烯低。
在具有表現ESBL或ESBL與KPC碳青黴烯酶之組合之大腸桿菌分離株之此UTI研究中，與單獨頭孢布烯相比，共投與化合物2 (1:1)進一步降低腎臟、膀胱及尿道中之細菌力價。結果顯示化合物2相對於表現TEM-1+CTX-M-15、CTX-M-15或KPC-2+SHV-12之大腸桿菌之尿道致病性菌株在UTI模型中挽救頭孢布烯活性。表 10. 在感染大腸桿菌(產生UNT-204-1、TEM-1加CTX-M-15)腎盂腎炎之鼠類模型中藉由化合物2之頭孢布烯(CTB)之活體內挽救。
測試物品 給藥組 (mg/kg ， SC ， BID ， 3 天 ) CFU/ 樣品中之 Log10 變化 vs. 未治療之對照組，第 7 天
腎臟 膀胱 尿液
單獨CTB 300 -2.14 -1.83 -3.37
100 -2.11 -2.26 -2.54
30 -1.57 -2.08 -2.28
10 -1.55 -1.51 -0.59
3 -0.44 -0.03 -1.24
CTB+化合物2 300:300 -2.99 -1.93 -3.99
100:100 -3.17 -2.75 -3.53
30:30 -2.93 -2.65 -3.67
10:10 -2.59 -2.12 -3.71
3:3 -2.37 -1.77 -3.42
阿莫西林-棒酸鹽 300:150 -3.01 -1.62 -2.41
100:50 -1.55 -1.17 -1.34
30:15 -1.48 -0.96 -0.28
10:5 -0.77 -0.87 -0.46
實例 5. 化合物 2 之時間 - 殺菌動力學分析。
使用時間-殺菌實驗評估化合物2之挽救頭孢布烯至滅菌(≤ 3 1og10 殺菌)之能力。針對表現四種β-內醯胺酶之腸桿菌科(1 KPC、1 p99、1 CTX-M-15及1 OXA-48)測定活性。在由頭孢布烯在特定菌株中之MIC所規定的濃度範圍內單獨或與固定於4 µg/mL之化合物2以大量稀釋型式稀釋頭孢布烯。在震盪下培育大量稀釋管且在0、2、4、6、8及24小時藉由限制稀釋定量細菌量。使用阿莫西林/棒酸(2:1)作為比較劑經口抗細菌劑。所有4個菌株之資料描繪於圖1A、圖1B、圖1C及圖1D中且展示化合物2能夠經由24小時挽救頭孢布烯至滅菌端點。在所有測試菌株中觀測到類似反應，即使在對碳青黴烯具有抗性之彼等菌株中。結果顯示在時間-殺菌實驗中化合物2將β-內醯胺頭孢布烯返回至完全滅菌。實例 6. 化合物 2 加頭孢布烯之協同作用及拮抗作用。
化合物2與一系列抗細菌劑之間的協同作用或拮抗作用之潛能藉由使用培養液微量稀釋「棋盤」板活體外量測部分抑制濃度(FIC)值來評估，其中以不同濃度比率單獨及一起測試組合試劑。在此研究中，在存在及不存在化合物2(固定於4 µg/mL)之情況下滴定頭孢布烯且與利奈唑胺(linezolid)、利福平(rifampin)、左氧氟沙星(levofloxacin)、呋喃妥因(nitrofurantoin)及甲氧苄氨嘧啶-磺胺甲基異噁唑(trimethoprim-sulfamethoxazole)針對六種腸桿菌科菌株(5種表現β-內醯胺酶及1種野生型)比較。另外，在四種代表性酵母菌株中，與甲硝噠唑(metronidazole)組合針對三種代表性厭氧細菌菌株及與氟康唑(fluconazole)組合於三種代表性酵母菌株中測試頭孢布烯/化合物2。結果展示於表11-表13中，其中FICI ≤ 0.5=協同作用；＞0.5-4=相加/無關；＞4=拮抗作用。重要的是，在頭孢布烯/化合物2與所測試之其他藥劑之間未觀測到拮抗作用。表 11. 與抗細菌劑利奈唑胺(LZD)、左氧氟沙星(LVX)、利福平(RIF)、呋喃妥因(NIT)或甲氧苄啶-磺胺甲基異噁唑(SXT)組合之頭孢布烯/化合物2之部分抑制濃度指數(FICI)。
物種 菌株 ID 酶含量 FICI
LZD RIF LVX NIT SXT
大腸桿菌 ATCC 25922 無 0.48 1.34 1.33 1.03 1.22
肺炎克雷伯氏菌 ATCC BAA 1705 KPC-2 1.00 1.15 0.71 1.00 1.00
肺炎克雷伯氏菌 ATCC 700603 SHV-18 2.00 0.74 1.12 1.03 1.03
大腸桿菌 VER OXA-48 0.50 1.12 1.21 1.08 1.47
大腸桿菌 ESBL 4 CTX-M-15 0.50 0.86 1.10 0.72 1.33
陰溝腸桿菌 SI-ECL01 p99 0.42 0.58 0.98 0.96 1.05
表 12. 厭氧菌 ( Anaerobe ) 中與甲硝噠唑組合之頭孢布烯 / 化合物 2 之部分抑制濃度指數 ( FICI ) 。
物種 菌株 ID 酶含量 與甲硝噠唑組合之頭孢布烯 / 化合物 2 之 FICI
脆弱擬桿菌 ATCC 25285 無 0.55
艱難梭菌 ATCC 700057 無 1.00
多形擬桿菌 ATCC 29741 無 1.00
表 13. 代表性酵母菌株中與氟康唑組合之頭孢布烯 / 化合物 2 之部分抑制濃度指數 ( FICI ) 。
物種 菌株 ID 與氟康唑組合之頭孢布烯 / 化合物 2 之 FICI
白假絲酵母菌(Candida albicans ) ATCC 90028 0.88
熱帶假絲酵母菌(Candida tropicalis ) ATCC 750 0.85
克魯斯假絲酵母菌(Candida krusei ) ATCC 6258 0.75
實例 7. 濃度對化合物 2 在表現 A 、 C 及 D 級 β - 內醯胺酶之腸桿菌科中挽救頭孢布烯之能力的影響。
遵循CLSI規範，藉由培養液微量稀釋法測定最低抑制濃度(MIC)。所測試之菌株為表現ESBL(n=20)、KPC(n=20)、OXA-48(n=20)及/或C級(n=20) β-內醯胺酶之抗頭孢布烯之腸桿菌科。對於各分離株，製備一個微量滴定盤且格式化為具有向下滴定盤之BLI (化合物2或棒酸)及滴定穿過盤之頭孢布烯之棋盤。亦單獨測試各試劑。當具有最低濃度之頭孢布烯之孔在BLI之各濃度下不具有可見生長時測定MIC。表 14. 具有4 μg/mL之化合物2或棒酸(CLA)之各表現酶之分離株之亞組的頭孢布烯MIC (μg/mL)概述。
   BLI ESBL KPC OXA-48 C 級 所有
CTB MIC50 化合物 2 0.25 0.25 0.125 0.25 0.25
CLA 0.5 8 8 2 4
CTB MIC90 化合物 2 0.5 1 0.5 1 1
CLA 2 32 ＞32 ＞32 32
實例 8. 大鼠中化合物 1 之藥物動力學研究。
在禁食及未禁食史泊格多利大白鼠(Sprague-Dawley rat)中，在經口管飼給藥化合物1之後以及靜脈內快速給藥化合物2之後，針對化合物2評估單一劑量血漿藥物動力學參數。結果概述於表15中。表 15. 在雄性史泊格多利大白鼠中靜脈內投與化合物2或經口投與化合物1之後，化合物2之平均血漿藥物動力學參數.
組 大鼠數量 (n) Cmax (ng/mL) AUC ∞ (ng*h/mL) F (%)
化合物2 5 mg/kg IV 10 7,095 3,711 NA
化合物1 5 mg/kg PO，禁食 10 1,441 1,735 70
化合物1 5 mg/kg PO，未禁食 10 574 2,263 91
縮寫：Cmax =最大血漿濃度；AUC ∞ =自時間0至無限在血漿濃度時間曲線下之面積；F=針對化合物1與化合物2之間的分子量差異校正之經口生物可用性；NA=不適用。實例 9. 犬中化合物 1 之藥物動力學研究。
在禁食及未禁食雄性米格魯犬(Beagle dog)中，在經口管飼給藥化合物1之後以及靜脈內快速給藥化合物2之後，針對化合物2評估單一劑量血漿藥物動力學參數。結果概述於表16中。表 16. 在雄性米格魯犬中靜脈內投與化合物2或經口投與化合物1之後，化合物2之平均血漿藥物動力學參數。
組 犬數量 (n) Cmax (ng/mL) AUC ∞ (ng*h/mL) F (%)
化合物2 5 mg/kg IV 10 22,404 25,467 NA
化合物1 5 mg/kg PO，禁食 5 3,540 9,875 58
化合物1 5 mg/kg PO，未禁食 15 3,960 10,939 64
縮寫：Cmax =最大血漿濃度；AUC ∞ =自時間0至無限在血漿濃度時間曲線下之面積；F=針對化合物1與化合物2之間的分子量差異校正之經口生物可用性；NA=不適用。實例 10. 猴中化合物 1 之藥物動力學研究。
在禁食及未禁食雄性食蟹猴(Cynomolgus monkey)中，在經口管飼給藥化合物1之後以及靜脈內快速給藥化合物2之後，針對化合物2評估單一劑量血漿藥物動力學參數。結果概述於表17中。表 17. 在雄性食蟹猴中靜脈內投與化合物2或經口投與化合物1之後，化合物2之平均血漿藥物動力學參數。
組 猴數量 (n) Cmax (ng/mL) AUC ∞ (ng*h/mL) F (%)
化合物2 5 mg/kg IV 10 38,575 38,399 NA
化合物1 5 mg/kg PO，禁食 10 4,794 10,224 42
化合物1 5 mg/kg PO，未禁食 15 6,186 15,392 63
縮寫：Cmax =最大血漿濃度；AUC ∞ =自時間0至無限在血漿濃度時間曲線下之面積；F=針對化合物1與化合物2之間的分子量差異校正之經口生物可用性；NA=不適用。實例 11. 大鼠中單一遞增劑量藥物動力學。
在未禁食雄性史泊格多利大鼠中，在經口管飼化合物1之後以及靜脈內快速給藥化合物2之後，評估化合物2之單一劑量藥物動力學及劑量比例。於Solutol HS-15:水(20:80 v/v)中製備化合物1之給藥調配物用於經口給藥(均質及化學上穩定之溶液，濃度高達60 mg/mL之濃度；物理及化學上穩定之乳液，濃度介於61-200 mg/mL範圍內)。此研究包括範圍介於2-120 mg/mL之劑量濃度。資料展示於表18中。表 18. 在雄性史泊格多利大白鼠(n=5/組)中，在靜脈內投與化合物2或經口投與化合物1之後，化合物2之平均血漿藥物動力學參數，使用Solutol HS-15:水(20:80)調配物。
組 化合物 2 之計算劑量 (mg/kg) Cmax (µg/mL) AUC ∞ (µg*h/mL) F (%)
化合物2 10 mg/kg IV 10 23.7 6.7 NA
化合物1 10 mg/kg POa 6.7 1.25 2.42 53
化合物1 100 mg/kg POa 67.1 8.90 36.1 80
化合物1 300 mg/kg POa 201 19.2 90.3 67
化合物1 600 mg/kg POa 403 17.7 129 58
化合物1 1000 mg/kg POb 671 19.6 240 64
縮寫：Cmax =最大血漿濃度；AUC ∞ =自時間0至無限在血漿濃度時間曲線下之面積；F=針對化合物1與化合物2之間的分子量差異校正之經口生物可用性；NA=不適用；a 給藥量=5 mL/kg；b 給藥量=10 mL/kg實例 12. 犬中單一遞增劑量藥物動力學。
在未禁食之米格魯犬中，在經口管飼化合物1之後以及靜脈內快速投與化合物2之後，評估化合物2之單一劑量藥物動力學及劑量比例。於Solutol HS-15:水(10:90 v/v)中製備化合物1，其提供2-60 mg/ml濃度範圍內之化合物1之給藥調配物作為溶液(均質及化學上穩定，濃度高達30 mg/mL之濃度)及作為乳液(物理及化學上穩定，濃度介於31-100 mg/mL範圍內)。資料展示於表19中。表 19. 在雄性米格魯犬(n=4/組)中，在靜脈內投與化合物2或經口投與化合物1之後，化合物2之平均血漿藥物動力學參數，使用Solutol HS-15:水(10:90)調配物。
組 化合物 2 之計算劑量 (mg/kg) Cmax (µg/mL) AUC ∞ (µg*h/mL) F (%)
化合物2 10 mg/kg IV 10 54.5 39.3 NA
化合物1 10 mg/kg PO，未禁食 6.7 6.40 26.4 100
化合物1 30 mg/kg PO，未禁食 20.1 19.2 68.2 86
化合物1 100 mg/kg PO，未禁食 67.1 58.4 228 86
化合物1 300 mg/kg PO，未禁食 201 57.1 298 38a
化合物1 100 mg/kg PO，禁食 67.1 74.4 199 75
縮寫：Cmax =最大血漿濃度；AUC ∞ =自時間0至無限在血漿濃度時間曲線下之面積；F=針對化合物1與化合物2之間的分子量差異校正之經口生物可用性；NA=不適用；由於4隻犬中3隻犬呈現嘔吐，a 值較低，無嘔吐呈現之單隻犬F=79%。實例 13. 食蟹猴單一遞增劑量藥物動力學。
在未禁食之食蟹猴中，在經口管飼化合物1之後以及靜脈內快速投與化合物2之後，評估化合物2之單一劑量藥物動力學及劑量比例。於Solutol HS-15:水(20:80 v/v)中製備化合物1之給藥調配物用於經口給藥(均質及化學上穩定之溶液，濃度高達60 mg/mL之濃度；物理及化學上穩定之乳液，濃度介於61-200 mg/mL範圍內)。此研究包括範圍介於2-120 mg/mL之劑量濃度。資料展示於表20中。表 20. 在雄性食蟹猴(n=4/組)中，在靜脈內投與化合物2或經口投與化合物1之後，化合物2之平均血漿藥物動力學參數，使用Solutol HS-15:水(20:80)調配物。
組 化合物 2 之計算劑量 (mg/kg) Cmax (µg/mL) AUC ∞ (µg*h/mL) F (%)
化合物2 1 mg/kg IV 1 26.0 10.0 NA
化合物1 10 mg/kg PO，未禁食 6.7 12.4 64.0 95
化合物1 30 mg/kg PO，未禁食 20.1 20.3 131 65
化合物1 100 mg/kg PO，未禁食 67.1 61.4 445 66
化合物1 300 mg/kg PO，未禁食 201 86.9 1107 55
化合物1 600 mg/kg PO，未禁食 403 90.9 1667 41
化合物1 1000 mg/kg PO，未禁食 671 97.3 1555 23
化合物1 100 mg/kg PO，禁食 67.1 62.3 461 69
縮寫：Cmax =最大血漿濃度；AUC ∞ =自時間0至無限在血漿濃度時間曲線下之面積；F=針對化合物1與化合物2之間的分子量差異校正之經口生物可用性；NA=不適用；實例 14 ： 在物種中評估化合物 1 及 2 在肝臟 S9 、腸道 S9 及血漿中之代謝穩定性。
使用UPLC/MS-MS方法測定針對五種物種：人類、食蟹獼猴、米格魯犬、史泊格多利大鼠及CD-1®小鼠之化合物1與化合物2在腸道S9、肝臟S9及血漿中之穩定性。基於化合物1之消失速率，在各受質中測定半衰期。化合物1之裂解速率與頭孢泊肟酯(一種亦在活體內進行生物轉化之經口生物可用之頭孢菌素類抗生素)之裂解速率相比。資料展示於表21中。表 21. 化合物1及2在來自五個物種之肝臟S9、腸道S9及血漿中之代謝穩定性。
測試物品 測試濃度 物種 血漿半衰期 (min) 肝臟 S9 半衰期 (min) 腸道 S9 半衰期 (min)
化合物1 3 μM 人類 10.7 1.0 2.9
猴 22.0 0.8 11.2
犬 43.9 0.5 49.0
大鼠 1.6 2.3 3.9
小鼠 4.6 1.2 1.1
化合物2 3 μM 人類 ＞120 ＞120 ＞120
猴 ＞120 ＞120 ＞120
犬 ＞120 ＞120 ＞120
大鼠 ＞120 ＞120 ＞120
小鼠 ＞120 ＞120 ＞120
頭孢泊肟酯 3 μM 人類 4.8 3.4 35.6
猴 12.4 4.3 16.9
犬 26.2 4.7 ＞120
大鼠 0.8 10.2 7.4
小鼠 0.6 2.4 2.5
實例 15 ： 化合物 1 或化合物 1 - 乙醇化物結合頭孢布烯用於治療產生 ESBL 之腸桿菌科感染之所提議之臨床研究 。
對於化合物1與頭孢布烯之可能組合，將進行I期藥物-藥物相互作用研究(DDI)以確保各種組合之安全及適當藥物動力學。該等研究將以兩部分進行1)隨機、交叉藥物-藥物相互作用研究(第1部分)及2)重複劑量安全性及PK研究(第2部分)。第1部分將由單一劑量之既定組合組成，且第2部分將進行7-10天之既定組合及給藥方案之重複劑量。在此等DDI研究完成之後，將使用來源於DDI研究之結果的劑量及方案進行上皮肺液及腎損傷研究。
將經口給藥式(I)或(II)化合物及頭孢布烯。重複劑量研究將在每8、12或24小時給藥之情況下進行。所提議之藥物比率、劑量及給藥方案概述如下：
對於每24小時給藥：
頭孢布烯 式(I)或(II)化合物
約400 mg 約100 mg至約1600 mg
約600 mg 約150 mg至約2400 mg
約800 mg 約200 mg至約3200 mg
對於每12小時給藥：
頭孢布烯 式(I)或(II)化合物
約200 mg 約50 mg至約800 mg
約300 mg 約75 mg至約1200 mg
約400 mg 約100 mg至約1600 mg
約600 mg 約150 mg至約2400 mg
約800 mg 約200 mg至約3200 mg
對於每8小時給藥：
頭孢布烯 式(I)或(II)化合物
約200 mg 約50 mg至約800 mg
約300 mg 約75 mg至約1200 mg
約400 mg 約100 mg至約1600 mg
約600 mg 約150 mg至約2400 mg
實例 16. 賦形劑篩選研究
在一系列醫藥學上可接受之賦形劑中評估化合物1-乙醇化物之溶解度，該等賦形劑常用於製備用於經口藥物遞送之自乳化藥物遞送系統(SEDDS)。此類別之調配物產生原料藥及賦形劑之固溶體，該固溶體使得原料藥能夠遞送且防止在與水性環境(亦即胃)接觸時沈澱。
將指示量之化合物1-乙醇化物稱量至配備有磁性攪拌棒之3 mL螺旋蓋玻璃瓶中。將小瓶轉移至受控溫度加熱塊中且在攪拌下添加各賦形劑之100 µL等分試樣。在各添加之後，評估樣品之原料藥溶解，且添加額外的賦形劑之等分試樣直至獲得澄清無色溶液。表22概述25種賦形劑之溶解度篩選。 表22：化合物1-乙醇化物在SEDDS賦形劑中之溶解度
小瓶 # 賦形劑 化合物 1- 乙醇化物 (mg) 賦形劑 (µL) 溫度 溶解度
1 Gelucire 44/14 (月桂醯基聚乙二醇-32甘油酯) 113.8 400 50℃ ＞ 284.5 mg/mL
2 聚山梨醇酯80 (聚氧乙烯(20)山梨糖醇單油酸酯) 95.4 400 50℃ ＞ 238.5 mg/mL
3 Myrj 52 (PEG-40硬脂酸脂) 110.9 400 50℃ ＞ 277.3 mg/mL
4 Kolliphor EL (聚乙二醇35氫化蓖麻油) 112.8 300 50℃ ＞ 376 mg/mL
5 Kolliphor RH (‎PEG-40氫化蓖麻油) 103.1 600 50℃ ~ 171.8 mg/mL
6 泊洛沙姆188 112.7 500 65℃ ＞ 225.4 mg/mL
7 Span 20 (山梨糖醇月桂酸酯) 113.6 500 50℃ ＞ 227.2 mg/mL
8 TPGS 68.6 300 50℃ ＞ 228.7 mg/mL
9 Labrasol (辛醯基己醯基聚乙二醇-8甘油酯) 117 200 50℃ ＞ 585 mg/mL
10 Labrafil M1944CS (油醯基聚乙二醇-6甘油酯) 112.1 800 50℃ ＞ 140.1 mg/mL
11 Labrafil M2125CS (亞油醯基聚乙二醇-6甘油酯) 121.2 800 50℃ ＞ 151.5 mg/mL
12 Peceol (單油酸甘油酯) 124 300 50℃ ＞ 413.3 mg/mL
13 Lauroglycol (丙二醇單月桂酸酯) 145.9 500 50℃ ＞ 291.8 mg/mL
14 Plurol Oleique CC497 (聚甘油基-3二油酸酯) 112.4 300 50℃ ＞ 374.7 mg/mL
15 Maisine CC (單亞油酸甘油酯) 110.4 300 50℃ ＞ 368 mg/mL
16 丙二醇 121.4 100 50℃ ＞ 1214 mg/mL
17 甘油 111.6 2000 50℃ ＜ 55.8 mg/mL
18 PEG-3350 111.8 400 65℃ ＞ 279.5 mg/mL
19 PEG-1500 114.6 300 50℃ ＞ 382 mg/mL
20 PEG-400 99.7 200 50℃ ＞ 498.5 mg/mL
21 乙醇 113.6 200 50℃ ＞ 568 mg/mL
22 三醋精(甘油三乙酸酯) 92.6 1100 50℃ ＞ 84.18 mg/mL
23 Phosal 50 PG (50% PC及丙二醇) 83.8 200 50℃ ＞ 419 mg/mL
24 Capmul MCM (辛酸/癸酸單甘油酯&二甘油酯) 70.2 200 50℃ ＞ 351 mg/mL
25 Span 80 82.9 300 50℃ ＞ 276.3 mg/mL
實例 17 ： 化合物 1 - 乙醇化物 SEDDS 調配物之製備。
藉由稱量5.0 g Myrj 52至乾淨50 mL燒杯中來製備按PEG 1500及Myrj 52之重量計之1:1混合物。添加磁性攪拌棒且稱量5.0 g熔融PEG 1500至燒杯中。在~55℃加熱板上攪拌此混合物直至獲得均一溶液。將此賦形劑摻合物之6.5 mL等分試樣添加至含有2.002 g化合物1-乙醇化物(約280 mg/mL化合物1-乙醇化物)之閃爍瓶中。隨後在~55℃下在加熱板上使用磁性攪拌棒攪拌摻合物直至獲得澄清、均質溶液。實例 18 ： 化合物 1 - 乙醇化物 HPMC 膠囊之製備及溶解。
在攪拌下在~55℃加熱板上再熔融280 mg/mL化合物1-乙醇化物PEG 1500/Myrj 52儲備調配物(來自實例17)。藉由使用正排量移液管將0.55 mL液體添加至膠囊主體中來將所得澄清溶液填充至尺寸0白色不透明HPMC膠囊中。膠囊經加蓋且使其在室溫下固化，隨後轉移至2-8℃用於儲存。藉由使用USP設備II條件(50 RPM，450 mL pH 2水處於38℃)且手動抽拉來收集150 mg化合物1-乙醇化物膠囊之溶解曲線。在t=0、5、10、15、20、30、45及60分鐘下移除樣品且經由0.22 µm針筒過濾器過濾且使用HPLC分析。 150 mg化合物1-乙醇化物之膠囊之溶解曲線展示於圖2中。實例 19 ： 化合物 1 - 乙醇化物 / 頭孢布烯固定劑量組合 HPMC 膠囊之製備及溶解。
在攪拌下在~55℃加熱板上再熔融280 mg/mL化合物1-乙醇化物PEG 1500/Myrj 52儲備調配物(來自實例17)。藉由使用正排量移液管將0.353 mL液體添加至膠囊主體中來將所得澄清溶液填充至尺寸2白色不透明HPMC膠囊中。膠囊經加蓋且使其在室溫下固化，隨後轉移至2-8℃用於儲存。將化合物1-乙醇化物膠囊置放於尺寸00白色不透明HPMC膠囊之主體中且將100 mg頭孢布烯填充在較小膠囊周圍且較大膠囊經加蓋以產生在單一尺寸00膠囊中之組合產物。藉由使用USP設備II條件(50 RPM，450 mL pH 8 PBS緩衝液處於38℃)且手動抽拉來收集100 mg化合物1-乙醇化物/100 mg頭孢布烯膠囊之溶解曲線。在t=0、5、10、15、20、30、45及60分鐘下移除樣品且經由0.22 µm針筒過濾器過濾且使用HPLC分析。組合產物之溶解曲線展示於圖3中。實例 20 ： 顯示藉由 β - 內醯胺酶抑制增強 β - 內醯胺抗生素之活體外抗細菌檢定。
根據單獨或與固定於4 mg/L之化合物2組合使用阿莫西林、頭孢克洛、頭孢胺苄、頭孢地尼、頭孢妥侖、頭孢克肟、頭孢泊肟、頭孢布烯及頭孢呋辛之CLSI方法進行培養液微量稀釋最低抑制濃度檢定。亦將左氧氟沙星及阿莫西林-棒酸鹽作為比較物測試。
使用一百種表現A級ESBL (n=25)、A級KPC (n=25)、C級 (n=25)及D級OXA-48 (n=25)酶之腸桿菌科之代表性分離株。β-內醯胺酶基因係使用聚合酶鏈反應(PCR)檢驗，而此等基因之表現係在表型上測定。
跨越96孔微量滴定盤滴定市售經口β-內醯胺抗生素(測試範圍0.016至32 mg/L)且與陽離子調節之米勒辛頓培養液(CAMHB)或4 mg/L之補充CAMHB之化合物2混合。亦測試左氧氟沙星及阿莫西林-棒酸鹽(2:1比率) (分別在0.016至32 mg/L及0.06至128 mg/L範圍內)。使用最終濃度為2-5×105 CFU/mL之細菌接種體。在37℃下有氧地培育微量滴定盤18小時至20小時且目檢讀取MIC。表23a及表23b展示MIC50 及MIC90 結果：表 23a. 化合物 2 與 β - 內醯胺抗生素之組合的 MIC50 及 MIC90 概述。
所有 ESBL KPC
β - 內 醯 胺 BLI MIC50 MIC90 MIC50 MIC90 MIC50 MIC90
頭孢布烯 - 化合物2 16 0.125 ≥64 1 4 0.125 ≥64 0.25 16 0.125 ≥64 1
阿莫西林 棒酸鹽 64 ≥256 16 ≥64 ≥64 ≥256
左氧氟沙星 - 16 ≥64 8 32 ≥64 ≥64
阿莫西林 - 化合物2 ≥256 64 ≥256 ≥256 ≥256 64 ≥256 ≥256 ≥64 ≥64 ≥256 ≥256
頭孢克洛 - 化合物2 ≥64 2 ≥64 ≥64 ≥64 1 ≥64 2 ≥64 4 ≥64 ≥64
頭孢氨苄 -    化合物2 ≥64 8 ≥64 ≥64 ≥64 8 ≥64 16 ≥64 16 ≥64 ≥64
頭孢地尼 - 化合物2 ≥64 0.5 ≥64 16 32 0.5 ≥64 1 ≥64 0.5 ≥64 16
頭孢妥侖 - 化合物2 ≥64 0.5 ≥64 2 ≥64 0.5 ≥64 1 ≥64 0.5 ≥64 4
頭孢克肟 - 化合物2 ≥64 0.5 ≥64 2 ≥64 0.5 ≥64 2 ≥64 0.5 ≥64 2
頭孢泊肟 - 化合物2 ≥64 1 ≥64 8 ≥64 0.5 ≥64 2 ≥64 1 ≥64 8
頭孢呋辛 - 化合物2 ≥64 8 ≥64 ≥64 ≥64 8 ≥64 16 ≥64 16 ≥64 ≥64
表 23b. 化合物 2 及 β - 內醯胺抗生素之組合 vs . 產生 C 級及 D 級 β - 內醯胺酶之菌株的 MIC50 及 MIC90 概述。
OXA C 級
β - 內 醯 胺 BLI MIC50 MIC90 MIC50 MIC90
頭孢布烯 - 化合物2 16 0.125 ≥64 1 16 0.125 ≥64 1
阿莫西林 棒酸鹽 ≥256 ≥256 32 ≥256
左氧氟沙星 - 32 ≥64 4 32
阿莫西林 - 化合物2 ≥256 ≥256 ≥256 ≥256 ≥256 64 ≥256 ≥256
頭孢克洛 - 化合物2 ≥64 4 ≥64 ≥64 ≥64 2 ≥64 32
頭孢氨苄 -    化合物2 ≥64 16 ≥64 ≥64 ≥64 8 ≥64 ≥64
頭孢地尼 - 化合物2 ≥64 2 ≥64 32 32 0.25 ≥64 2
頭孢妥侖 - 化合物2 ≥64 1 ≥64 4 ≥64 0.5 ≥64 0.2
頭孢克肟 - 化合物2 ≥64 0.5 ≥64 2 ≥64 0.5 ≥64 4
頭孢泊肟 - 化合物2 ≥64 1 ≥64 8 ≥64 0.5 ≥64 8
頭孢呋辛 - 化合物2 ≥64 8 ≥64 ≥64 ≥64 8 ≥64 ≥64
實例 21 ： 經口 頭孢布烯 / 化合物 2 與針對 MDR 腸桿菌科之 IV 治療劑的活體外比較
根據CLSI規範進行培養液微量稀釋最低抑制濃度(MIC)檢定。BLI固定於4 mg/L (化合物2、他唑巴坦(tazobactam)及阿維巴坦(avibactam))或8 mg/L (瓦波巴坦(vaborbactam))之濃度。在193種表現A級ESBL (N=33)、A級KPC (N=77)、D級OXA-48 (39)及C級(44)酶之腸桿菌科菌株中比較化合物2與頭孢布烯組合之抗細菌活性與單獨頭孢布烯、美羅培南(meropenem)、哌拉西林(piperacillin)/他唑巴坦、頭孢他啶/阿維巴坦(avibactam)、美羅培南/瓦波巴坦、托普黴素(tobramycin)及泰格環黴素(tigecycline)。β-內醯胺酶基因係使用聚合酶鏈反應檢驗，而基因表現係在表型上測定。使用CLSI M100第29版(2019)或EUCAST v9.0 Clinical Breakpoints (2019)解釋MIC結果。表24a-24d及圖4概述結果。表 24a ： 頭孢布烯 / 化合物 2 及表現 ESBL 之腸桿菌科中之比較劑 ( n = 33 ) 之 MIC 。
   MIC 值處之菌株之數量 (mg/L)
測試物品 MIC50 mg/L MIC90 mg/L ≤ 0.06 0.125 0.25 0.5 1 2 4 8 16 ≥32
頭孢布烯 4 ≥ 32 0 2 3 2 4 2 8 5 1 6
頭孢布烯+化合物2 (4 mg/L) 0.125 0.25 12 15 4 1 1 0 0 0 0 0
頭孢他啶+阿維巴坦(4 mg/L) 0.5 0.5 2 4 10 15 1 0 0 0 1 0
美羅培南+瓦波巴坦(8 mg/L) ≤ 0.06 ≤ 0.06 31 2 0 0 0 0 0 0 0 0
哌拉西林+他唑巴坦(4 mg/mL) 16 ≥ 32 0 0 0 0 0 5 7 3 3 15
托普黴素 ≥ 32 ≥ 32 0 0 0 3 5 2 1 1 4 17
泰格環黴素 0.5 2 0 4 10 11 3 3 2 0 0 0
美羅培南 ≤ 0.06 0.125 29 1 0 0 1 1 0 1 0 0
由弗氏檸檬酸桿菌(1)、大腸桿菌(11)、產酸克雷伯氏菌(3)及肺炎克雷伯氏菌(18)構成之菌株組表 24b ： 頭孢布烯/化合物2及表現KPC 之腸桿菌科中之比較劑(n=77 )之MIC。
   MIC 值處之菌株之數量 (mg/L)
測試物品 MIC50 mg/L MIC90 mg/L ≤ 0.06 0.125 0.25 0.5 1 2 4 8 16 ≥32
頭孢布烯 16 ≥ 32 0 0 0 2 2 4 7 13 24 25
頭孢布烯+化合物2 (4 mg/L) 0.25 1 10 20 17 22 4 0 2 1 0 1
頭孢他啶+阿維巴坦(4 mg/L) 1 8 0 0 2 10 27 19 7 10 1 1
美羅培南+瓦波巴坦(8 mg/L) ≤ 0.06 2 40 6 6 7 9 5 3 1 0 0
哌拉西林+他唑巴坦(4 mg/mL) ≥ 32 ≥ 32 0 0 0 0 0 0 1 0 0 76
托普黴素 ≥ 32 ≥ 32 0 0 1 3 0 2 0 3 3 65
泰格環黴素 1 2 0 0 4 19 34 15 5 0 0 0
美羅培南 ≥ 32 ≥ 32 1 0 0 1 0 3 4 11 13 44
由陰溝腸桿菌(4)、大腸桿菌(4)、肺炎克雷伯氏菌(67)及產酸克雷伯氏菌(2)構成之菌株組表 24c ： 頭孢布烯 / 化合物 2 及表現 OXA - 48 之腸桿菌科中之比較劑 ( n = 39 ) 之 MIC 。
   MIC 值處之菌株之數量 (mg/L)
測試物品 MIC50 mg/L MIC90 mg/L ≤ 0.06 0.125 0.25 0.5 1 2 4 8 16 ≥32
頭孢布烯 16 ≥ 32 1 0 0 1 0 0 2 4 13 18
頭孢布烯+化合物2 (4 mg/L) 0.125 2 8 15 6 2 3 1 1 2 0 1
頭孢他啶+阿維巴坦(4 mg/L) 0.5 2 0 1 9 13 10 4 1 0 0 1
美羅培南+瓦波巴坦(8 mg/L) 2 8 0 2 1 9 3 11 5 4 2 2
哌拉西林+他唑巴坦(4 mg/mL) ≥ 32 ≥ 32 0 0 0 0 0 0 1 0 1 37
托普黴素 16 ≥ 32 0 0 0 3 4 6 1 1 6 18
泰格環黴素 0.5 2 0 1 4 16 11 4 1 2 0 0
美羅培南 2 8 1 1 4 6 6 10 3 4 2 2
由陰溝腸桿菌(1)、大腸桿菌(15)、肺炎克雷伯氏菌(22)及摩根氏菌(1)構成之菌株組表 24d ： 頭孢布烯 / 化合物 2 及表現 AmpC / CMY 之腸桿菌科中之比較劑 ( n = 44 ) 之 MIC 。
   MIC 值處之菌株之數量 (mg/L)
測試物品 MIC50 mg/L MIC90 mg/L ≤ 0.06 0.125 0.25 0.5 1 2 4 8 16 ≥32
頭孢布烯 ≥ 32 ≥ 32 1 0 0 0 1 5 3 7 7 20
頭孢布烯+化合物2 (4 mg/L) 0.25 2 13 6 8 8 2 3 3 0 1 0
頭孢他啶+阿維巴坦(4 mg/L) 0.5 2 2 2 6 12 14 4 3 1 0 0
美羅培南+瓦波巴坦(8 mg/L) ≤ 0.06 0.25 37 1 3 1 2 0 0 0 0 0
哌拉西林+他唑巴坦(4 mg/mL) ≥ 32 ≥ 32 0 1 1 0 3 5 5 4 1 24
托普黴素 ≥ 32 ≥ 32 0 0 0 2 2 0 3 3 6 28
泰格環黴素 1 4 0 4 6 8 10 10 4 2 0 0
美羅培南 ≤ 0.06 0.5 34 2 2 2 1 0 3 0 0 0
由弗氏檸檬酸桿菌(2)、產氣腸桿菌(5)、陰溝腸桿菌(5)、大腸桿菌(8)、產酸克雷伯氏菌(2)、肺炎克雷伯氏菌(10)、奇異變形桿菌(1)、沙門氏菌屬(2)及黏質沙雷氏菌(9)構成之菌株組實例 22 ： 中性白細胞減少小鼠大腿感染模型中之活體內 PK / PD
利用總共21種表現各種β-內醯胺酶之腸桿菌科菌株(11 ESBL、1 ESBL+OXA、5 KPC、3 OXA-48及1 AmpC)在中性白細胞減少小鼠大腿感染模型(Dr. David Nicolau, Hartford Hospital, Hartford, CT)中進行具有或不具有化合物2之頭孢布烯之活體內功效研究。在MIC測試中，固定於4 mg/L之化合物2將頭孢布烯MIC自≥32 µg/mL減少至≤2 µg/mL。所有菌株均顯示在以300 mg經24小時投與三次之頭孢布烯之人類化給藥方案存在下在中性白細胞減少小鼠大腿中生長。
進行劑量份化研究以確定化合物2之PK/PD指數，該指數最佳描述其與頭孢布烯組合之功效。檢測六種菌株。向小鼠投與具有1.2、4或12毫克/公斤/天(2種菌株)或4、12或38毫克/公斤/天(4種菌株)化合物2之頭孢布烯300 mg q8h人類模擬方案(HSR)。此等檢定背後之原理展示於下表25中。若以單一劑量形式給出之化合物2之最低有效劑量顯示最大功效，則Cmax為功效之主要動因。若4次分劑量顯示最大功效，則高於臨限值之時間為有利的。若所有劑量部分提供類似功效，則暴露(AUC)為BLI功效之可能動因。表 25 . 用於劑量份化研究之解釋性功效判據。
   功效結果
   Cmax 高於臨限值之時間 AUC
單一劑量 +++ + +++
兩次分劑量 ++ ++ +++
四次分劑量 + +++ +++
+++，最大功效；++，中等功效；+，最小功效
如圖8及圖9中所示，無論化合物2分次劑量之方式如何，具有分別表現AmpC、TEM-1、CTXM-15、SHV-5及SHV-1之大腸桿菌617、及表現AmpC、TEM-1及CTXM-15之大腸桿菌C11-23的對化合物2之頭孢布烯活性之挽救類似。因此，結果支持AUC作為BLI功效之PK/PD動因。
進行劑量範圍研究以評估各種劑量之化合物2增強人類化頭孢布烯暴露針對此等21種β-內醯胺酶腸桿菌科菌株及1種野生型腸桿菌科菌株之活體內殺菌活性的能力。所有治療組以頭孢布烯300 mg q8h人類模擬方案單獨或與化合物2 q8h組合以10:1、3.16:1、1:1、1:3.16或1:10之比率投與(大致對應於分別在30、95、300、950或3,000 mg下之化合物2之頭孢布烯300:化合物2)。化合物2在所有21種表現β-內醯胺酶之菌株中救助頭孢布烯活性。在3.06-18.56 mg*h/L之四分位數範圍之8.98 mg*h/L化合物2中值暴露下，實現淨細菌停滯。表 26. 釋放索引至所需組合 MIC ( fAUC0 - 24 / MIC ) 之化合物 2 暴露以實現 頭孢布烯 300 mg q8h 之 淨 細菌停滯 。 f AUC0 - 24 單位 為 mg * h / L 。
分離株 (MIC ， mg/L)a 酶 (s) 實現停滯所需之化合物 2 暴露
f AUC0-24 /MIC (mg∙h/L)a R2
EC 614 (1) OXA-48 0.72 0.816
EC 617 (0.5) AmpC、CTX-M-15、SHV-5、SHV-1、TEM-1 7.61 0.825
EC 636 (0.125) CTX-M-15 18.89 0.972
EC 639 (0.125) CTX-M-15、TEM-1 18.23 0.961
EC C11-23 (0.5) AmpC、CTX-M-15、TEM-1 0.13 0.915
ECL 138 (1) KPC 5.92 0.810
ECL 139 (1) AmpC (p99)、CTX-M-3、TEM-1 193.55 0.851
ECL 150 (0.25) CTX-M-15 43.22 0.586
KP 630 (0.5) CTX-M-15、SHV-WT、TEM-WT 1.53 0.929
KP 631 (0.5) CTX-M-15、SHV-WT、TEM-WT 14.91 0.831
KP 774 (1) KPC 0.55 0.921
KP 776 (1) KPC 30.90 0.816
KP 780 (2) KPC 8.98 0.843
KP 783 (2) CMY-2、TEM-1 4.59 0.872
KP 785 (0.25) OXA-204 0.10 0.843
KP 786 (0.5) OXA-48 17.10 0.949
KP 787 (1) KPC 6.43 0.634
KP 813 (0.125) CTX-M-15、OXA-48、SHV-12、TEM-1 8.95 0.913
KP 814 (0.125) SHV-12、TEM-1 15.82 0.950
KP 816 (0.125) CTX-M-3、SHV-12、TEM-1 28.63 0.930
KP 819 (0.25) SHV-12 13.78 0.930
中值(四分位數範圍) 8.98 (3.06-18.56)
a 基於4 mg/L固定化合物2濃度下之頭孢布烯/化合物2組合之MIC。實例 23. 560 mg/mL 化合物 1 丙二醇 /Peg 400/Imwitor® 742/TPGS SEDDS 調配物之製備。
藉由使用正排量移液管將2.0 mL丙二醇及4.5 mL PEG 400移液至乾淨20 mL閃爍瓶中來製備丙二醇(PG)、PEG 400、Imwitor® 742及TPGS之20/45/10/25體積%儲備溶液。添加磁性攪拌棒且在~60℃下在攪拌板上攪拌小瓶。根據製造商說明在添加至PG/PEG 400溶液之前，將Imwitor® 742及TPGS熔融於~60℃烘箱中且充分混合。藉由使用正排量移液管移液1.0 mL熔融賦形劑添加Imwitor® 742。一旦獲得均一溶液，藉由使用正排量移液管移液2.5 mL來添加TPGS。在~60℃加熱板上攪拌此混合物直至獲得均一溶液。將此儲備溶液之0.5 mL等分試樣添加至含有700 mg化合物1-乙醇化物之玻璃小瓶中且隨後在~60℃下在加熱板上使用磁性攪拌棒攪拌摻合物直至獲得澄清均質溶液。藉由HPLC對照化合物1標準分析最終溶液且發現其為563.2 mg/mL。藉由將89 µL移液至尺寸2 HPMC白色不透明膠囊中製備50 mg膠囊劑量之此調配物。實例 24 . 350 mg / mL 化合物 1 Peg 3350 / Imwitor ® 742 / TPGS SEDDS 調配物之製備。
藉由使用正排量移液管將5.5 mL PEG 3350移液至乾淨20 mL閃爍瓶中來製備PEG 3350、Imwitor® 742及TPGS之55/20/25體積%儲備溶液。添加磁性攪拌棒且在~60℃下在攪拌板上攪拌小瓶。根據製造商說明在添加至PEG 3350溶液之前，將Imwitor® 742及TPGS熔融於~60℃烘箱中且充分混合。藉由使用正排量移液管移液2.0 mL熔融賦形劑添加Imwitor® 742。一旦獲得均一溶液，藉由使用正排量移液管移液2.5 mL來添加TPGS。在~60℃加熱板上攪拌此混合物直至獲得均一溶液。將此儲備溶液之0.5 mL等分試樣添加至含有700 mg化合物1-乙醇化物之玻璃小瓶中且隨後在~60℃下在加熱板上使用磁性攪拌棒攪拌摻合物。~30分鐘後，經由0.45 µm PTFE針筒過濾器過濾調配物以移除未溶解的VNR-7145。藉由HPLC對照化合物1標準分析最終澄清、均質溶液且發現其為355.1 mg/mL。藉由將141 µL移液至尺寸2 HPMC白色不透明膠囊中製備50 mg膠囊劑量之此調配物。實例 25 . 400 mg / mL 化合物 1 丙二醇 / Peg 400 / TPGS SEDDS 調配物之製備。
藉由使用正排量移液管將5.5 mL PEG 3350移液至乾淨20 mL閃爍瓶中來製備PEG 3350、Imwitor® 742及TPGS之20/20/60體積%儲備溶液。添加磁性攪拌棒且在~60℃下在攪拌板上攪拌小瓶。根據製造商說明在添加至PEG 3350溶液之前，將Imwitor® 742及TPGS熔融於~60℃烘箱中且充分混合。藉由使用正排量移液管移液2.0 mL熔融賦形劑添加Imwitor® 742。一旦獲得均一溶液，藉由使用正排量移液管移液2.5 mL來添加TPGS。在~60℃加熱板上攪拌此混合物直至獲得均一溶液。將此儲備溶液之0.5 mL等分試樣添加至含有700 mg化合物1-乙醇化物之玻璃小瓶中且隨後在~60℃下在加熱板上使用磁性攪拌棒攪拌摻合物。 ~30分鐘後，經由0.45 µm PTFE針筒過濾器過濾調配物以移除未溶解的化合物1-乙醇化物。藉由HPLC對照化合物1標準分析最終澄清、均質溶液且發現其為355.1 mg/mL。藉由將141 µL移液至尺寸2 HPMC白色不透明膠囊中製備50 mg膠囊劑量之此調配物。實例 26 . 350 mg / mL 化合物 1 Peg 1500 / TPGS SEDDS 調配物之製備。
藉由根據製造商說明首先在~60℃烘箱中熔融賦形劑且充分混合來製備PEG 1500及TPGS之25/75體積%儲備溶液。藉由使用正排量移液管將5.0 mL PEG 1500及15.0 mL PEG 1500移液至乾淨20 mL閃爍瓶中來製備媒劑儲備液。在~60℃加熱板上攪拌此混合物直至獲得均一溶液。藉由將2.1 g化合物1-乙醇化物及2.6 g媒劑儲備液組合於配備有磁性攪拌棒之玻璃小瓶中且在~60℃下在加熱板上混合直至獲得澄清均質溶液來製備~5 mL批料350 mg/mL化合物1。藉由HPLC對照化合物1標準分析最終溶液且發現其為346.6 mg/mL。藉由將622 µL移液至尺寸00 HPMC白色不透明膠囊中製備250 mg膠囊劑量之此調配物。膠囊經加蓋且使其在室溫下固化，隨後轉移至2-8℃用於儲存。藉由使用USP設備II條件(50 RPM，450 mL pH 2水處於38℃)且手動抽拉來收集250 mg化合物1膠囊之溶解曲線。在t=0、5、10、15、20、30、45及60分鐘下移除樣品且經由0.22 µm針筒過濾器過濾且使用HPLC分析。 250 mg化合物1之膠囊之溶解曲線展示於圖10中。實例 27 . 250 mg 化合物 1 HPMC 膠囊之製備及溶解。
藉由使用正排量移液管將4.0 mL丙二醇及4.4 mL PEG 400移液至乾淨50 mL燒杯中來製備丙二醇(PG)、PEG 400及TPGS之20/20/60體積%儲備溶液。添加磁性攪拌棒且在~60℃下在攪拌板上攪拌燒杯。根據製造商說明在添加至PG/PEG 400溶液之前，將TPGS熔融於~60℃烘箱中且充分混合。藉由使用正排量移液管移液12.0 mL來添加TPGS。在~60℃加熱板上攪拌此媒劑儲備液直至獲得均一溶液。藉由將8.71 g化合物1-乙醇化物及12.3 g媒劑儲備液組合於配備有磁性攪拌棒之100 mL圓底燒瓶中且在~60℃下在加熱板上混合直至獲得澄清均質溶液來製備~20 mL批料400 mg/mL化合物1。藉由HPLC對照化合物1標準分析最終溶液且發現其為401.7 mg/mL。藉由將622 µL移液至尺寸0 HPMC白色不透明膠囊中製備250 mg膠囊劑量之此調配物。膠囊經加蓋且使其在室溫下固化，隨後轉移至2-8℃用於儲存。藉由使用USP設備II條件(75 RPM，900 mL pH 2水處於38℃)且手動抽拉來收集250 mg化合物1膠囊之溶解曲線。在t=0、5、10、15、20、30、45及60分鐘下移除樣品且經由0.22 µm針筒過濾器過濾且使用HPLC分析。250 mg化合物1之膠囊之溶解曲線展示於圖11中。
圖 1A 展示單獨或與化合物2組合之頭孢布烯相對於大腸桿菌(E. coli ) ESBL4中之比較劑之24 h內的殺菌曲線(產生CTX-M-15、TEM-1)。
圖 1B 展示單獨或與化合物2組合之頭孢布烯相對於肺炎克雷伯氏菌(K . pneumoniae ) BAA 1705中之比較劑24 h內之殺菌曲線(產生KPC)。
圖 1C 展示單獨或與化合物2組合之頭孢布烯相對於陰溝腸桿菌(E . cloacae ) ECL01中之比較劑24 h內之殺菌曲線(產生p99、TEM-1、ACT-1)。
圖 1D 展示單獨或與化合物2組合之頭孢布烯相對於大腸桿菌VER中之比較劑24 h內之殺菌曲線(產生OXA-48)。
圖 2 展示150 mg化合物1-乙醇化物膠囊之溶解。
圖 3 顯示100 mg化合物1-乙醇化物/100 mg頭孢布烯組合膠囊之溶解。
圖 4 顯示表現絲胺酸-β-內醯胺酶之腸桿菌科之193種分離株中之累積抑制%。
圖 5A 在投與頭孢布烯、頭孢布烯/化合物2 (1:1)、及阿莫西林/棒酸鹽(2:1)之後腎臟中之細菌的Log CFU-表現大腸桿菌之CTX-M-15。
圖 5B 在投與頭孢布烯、頭孢布烯/化合物2 (1:1)、及阿莫西林/棒酸鹽(2:1)之後腎臟中之細菌的Log CFU-表現大腸桿菌之TEM-1+CTX-M-15。
圖 5C 在投與頭孢布烯、頭孢布烯/化合物2 (1:1)、及阿莫西林/棒酸鹽(2:1)之後腎臟中之細菌的Log CFU-表現大腸桿菌之KPC-2+SHV-12。
圖 6A 在投與頭孢布烯、頭孢布烯/化合物2 (1:1)、及阿莫西林/棒酸鹽(2:1)之後膀胱中之細菌的Log CFU-表現大腸桿菌之CTX-M-15。
圖 6B 在投與頭孢布烯、頭孢布烯/化合物2 (1:1)、及阿莫西林/棒酸鹽(2:1)之後膀胱中之細菌的Log CFU-表現大腸桿菌之TEM-1+CTX-M-15。
圖 6C 在投與頭孢布烯、頭孢布烯/化合物2 (1:1)、及阿莫西林/棒酸鹽(2:1)之後膀胱中之細菌的Log CFU-表現大腸桿菌之KPC-2+SHV-12。
圖 7A 在投與頭孢布烯、頭孢布烯/化合物2 (1:1)、及阿莫西林/棒酸鹽(2:1)之後尿道中之細菌的Log CFU-表現大腸桿菌之CTX-M-15。
圖 7B 在投與頭孢布烯、頭孢布烯/化合物2 (1:1)、及阿莫西林/棒酸鹽(2:1)之後尿道中之細菌的Log CFU-表現大腸桿菌之TEM-1+CTX-M-15。
圖 7C 在投與頭孢布烯、頭孢布烯/化合物2 (1:1)、及阿莫西林/棒酸鹽(2:1)之後尿道中之細菌的Log CFU-表現大腸桿菌之KPC-2+SHV-12。
圖 8 在化合物2之劑量份化研究中投與頭孢布烯、頭孢布烯/化合物2之後鼠大腿中之細菌的Log CFU-表現大腸桿菌之AmpC+CTX-M-15+SHV+TEM。
圖 9 在化合物2之劑量份化研究中投與頭孢布烯、頭孢布烯/化合物2之後鼠大腿中之細菌的Log CFU-表現大腸桿菌之AmpC+CTX-M-15+TEM。
圖 10 展示25/75 PEG1500/TPGS 250 mg化合物1膠囊之溶解。
圖 11 顯示20/20/60 PG/PEG400/TPGS 250 mg化合物1膠囊之溶解。

Claims (16)

  1. 一種醫藥組合物，其包含：
    Figure 108142575-A0305-02-0140-5
    或其醫藥學上可接受之鹽；及(ii)頭孢布烯(ceftibuten)。
  2. 如請求項1之醫藥組合物，其中該醫藥組合物經調配用於經口投與。
  3. 如請求項1或2之醫藥組合物，其中該醫藥組合物經調配為乳液。
  4. 如請求項1或2之醫藥組合物，其中該醫藥組合物經調配為微乳液。
  5. 如請求項1或2之醫藥組合物，其中該醫藥組合物經調配為自乳化藥物遞送系統(Self-Emulsifying Drug Delivery System，SEDDS)。
  6. 如請求項1或2之醫藥組合物，其進一步包含親水性增溶劑。
  7. 如請求項6之醫藥組合物，其中該親水性增溶劑為親水性聚合物。
  8. 如請求項7之醫藥組合物，其中該親水性聚合物為聚乙二醇。
  9. 如請求項1或2之醫藥組合物，其進一步包含界面活性劑。
  10. 如請求項9之醫藥組合物，其中該界面活性劑為聚氧乙烯硬脂酸酯。
  11. 如請求項1或2之醫藥組合物，其進一步包含醫藥學上可接受之賦形劑。
  12. 如請求項1或2之醫藥組合物，其進一步包含聚乙二醇、辛酸/癸酸甘油酯及生育酚聚乙二醇丁二酸酯。
  13. 如請求項1或2之醫藥組合物，其進一步包含丙二醇、聚乙二醇及生育酚聚乙二醇丁二酸酯。
  14. 一種化合物
    Figure 108142575-A0305-02-0141-2
    或其醫藥學上可接受之鹽之用途，其用於製造用於治療有需要個體之細菌感染之藥劑，其中該藥劑進一步包含頭孢布烯或與頭孢布烯組合使用。
  15. 一種頭孢布烯之用途，其用於製造用於治療有需要個體之細菌感染之藥劑，其中該藥劑進一步包含化合物
    Figure 108142575-A0305-02-0141-4
    或其醫 藥學上可接受之鹽，或與其組合使用。
  16. 如請求項14或15之用途，其中該細菌感染係由耐碳青黴烯腸桿菌科(CRE)或超廣譜β-內醯胺酶(ESBL)產生之革蘭氏陰性細菌引起。
TW108142575A 2018-11-29 2019-11-22 包含β-內醯胺酶抑制劑的組合物及其用途 TWI846759B (zh)

Applications Claiming Priority (10)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201862773063P 2018-11-29 2018-11-29
US62/773,063 2018-11-29
US201862777643P 2018-12-10 2018-12-10
US62/777,643 2018-12-10
US201962796524P 2019-01-24 2019-01-24
US62/796,524 2019-01-24
US201962828354P 2019-04-02 2019-04-02
US62/828,354 2019-04-02
US201962832118P 2019-04-10 2019-04-10
US62/832,118 2019-04-10

Publications (2)

Publication Number Publication Date
TW202038970A TW202038970A (zh) 2020-11-01
TWI846759B true TWI846759B (zh) 2024-07-01

Family

ID=

Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20100120715A1 (en) 2007-11-13 2010-05-13 Burns Christopher J Beta-lactamase inhibitors

Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20100120715A1 (en) 2007-11-13 2010-05-13 Burns Christopher J Beta-lactamase inhibitors

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US20220125812A1 (en) Combination compositions comprising a beta-lactamase inhibitor and uses thereof
Perry et al. Cefdinir: a review of its use in the management of mild-to-moderate bacterial infections
JPH0667829B2 (ja) イブプロフエン含有ゼラチン軟カプセルおよびその製造方法
BG66494B1 (bg) Методи за получаване на фармацевтични състави, съдържащи епотилонови аналози за лечение на рак
KR102318025B1 (ko) 과민성 대장 증후군(ibs)의 재치료 방법
SK72399A3 (en) Pharmaceutical composition
EP1142573B1 (en) Pharmaceutical compositions comprising faropenem sodium and a diamineacetate compound for improving gastrointestinal absorption
JPH0774165B2 (ja) 製剤学的組成物
EP3672964A1 (en) Novel triple combination formulations for antiemetic therapy
WO2019045501A1 (ko) 두타스테라이드를 포함하는 고형 제제 및 이의 제조방법
TWI846759B (zh) 包含β-內醯胺酶抑制劑的組合物及其用途
CA2483826C (en) Epothilone derivative for the treatment of hepatoma and other cancer diseases
CA2416512C (en) Enhancement of the action of anti-infective agents
CN112168781A (zh) 他克莫司的自微乳组合物及其制备方法
EA047461B1 (ru) Комбинированные композиции, содержащие ингибитор бета-лактамазы, и пути их применения
JPH0678234B2 (ja) 経口投与用抗菌組成物
TWI361078B (en) Stabilized leukotriene b4 (ltb4) agent pharmaceutical formulation
US7767709B2 (en) Pharmaceutical composition for oral administration
JPH0892088A (ja) 経口投与用油性組成物
WO2019238904A1 (en) Formulations/compositions comprising ibrutinib
KR102185475B1 (ko) 이리노테칸 자유 염기를 포함하는 경구투여용 약학 조성물
AU2020355603A1 (en) Rifaximin liquid formulations
KR20110029249A (ko) 프란루카스트의 향상된 용해도를 갖는 약학적 조성물
Tablets AUGMENTIN XR®
COO et al. INVANZ®