CN101039698B - 稳定的白三烯b4(ltb4)药剂的药学配方 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及一种新型的药学配方，其包含LTB4药剂，其在能有效稳定所述LTB4药剂的碱性pH值下，并且本发明提供一种具有延长的保存期的配方。本发明的配方具有优选为至少24个月的延长的保存期。

Description

稳定的白三烯B4(LTB4)药剂的药学配方
发明领域
本发明涉及一种能有效稳定LTB4药剂的碱性pH值的新型白三烯B4(LTB4)药剂的药学配方，以及提供一种具有延长的保存期的配方。因此，本发明涉及一种组合物，其包含LTB4药剂以及处于碱性pH值的药学上可以接受的载体。
发明背景
白三烯B4(Leukotriene B4)自身是有20个碳、4个不饱和键的脂肪酸，并且是相对不稳定的分子。当被保存在2℃～25℃(以及高于25)范围内的温度下时，处在pH 7.0-7.6(这是适合为人类和动物给药)下的含有LTB4的等渗含水溶液(isotonic aqueous solution)仅稳定短暂的时间(数周到数个月)。实际上，在各种可能的结构改变中，LTB4药剂会被进行氧化、双键的异构化反应[LTB4含有两个顺式(cis)以及两个反式(trans)双键]、消旋[LTB4含有两个手性中心(chiralcenters)]、酯化反应(LTB4含有一个羧酸基团)、内酯化反应(lactonization)。
尽管LTB4药剂具有广泛的药学用途，但它们作为动物或人类的治疗药剂的应用是有问题的，因为它们在2℃～25℃之间的温度的溶液中不具有充分的稳定性与保存期。
科学文献指出：直到现在，用于给药给人类和动物的LTB4配方是处在pH7.0-7.5下的含水溶液，它们被保存在非常低的温度(-20℃或更低)下，以避免降解。可以选择的，LTB4被用作乙醇溶液，也被保存在低温下以避免降解，它们在使用之前被缓冲液(pH 7.0-7.5)稀释或被蒸干并被立刻再溶解于缓冲液(pH7.0-7.5)中。这类配方对于LTB4作为人类与动物的治疗药剂的应用是不适合的(不实用以及短保存期)。
考虑到LTB4药剂作为一种用于人类与动物的感染与癌症的预防和治疗的治疗药剂的潜力，将会高度期望的是：提供一种具有能有效稳定LTB4药剂的碱性pH值的新型LTB4药剂的药学配方，以及提供一种保存期延长的配方。
发明概要
本发明的一个目标是提供一种具有能有效稳定LTB4药剂的碱性pH值的新型LTB4药剂的药学配方，以及提供一种保存期延长的配方。
依据本发明的一个实施方式，这里提供了一种LTB4药剂的药学配方，其包含：治疗有效量的LTB4药剂、它的盐、它的酯或它的醚，并且结合处于有效稳定LTB4药剂的碱性pH值因而延长该配方的保存期的药学上可以接受的载体。因此，本发明涉及一种组合物，其包含有LTB4药剂或该药剂的盐、酯或醚，以及在碱性pH值下的药学上可以接受的载体。
依据本发明的另一实施方式，优选的碱性pH值在7.1～14的范围内，更优选7.5～10.5的范围内。优选，该pH值高于7.6，更优选为在7.7～11.5之间。更优选地，该pH值高于8.1(诸如在8.2～14之间)，特别是在8.5～12.5之间(诸如在8.5～11.5之间)，最优选为在9.5～11.5之间，诸如大约9.5、9.6、9.7、9.8、9.9、10.0、10.1、10.2、10.3、10.4、10.5、10.6、10.7、10.8、10.9、11.0、11.1、11.2、11.3、11.4或11.5。在另一优选实施方式中，优选的碱性pH值范围在8.0～9.0之间、8.5～9.5之间、在9.0～10.0之间或在10.0～11.5之间。
在某些实施方式中，该LTB4药剂的药学配方包含有治疗有效量的LTB4药剂，其联合药学上可以接受的碱性反应载体。当本案描述涉及在能有效地稳定讨论中的药学配方的碱性pH值下的药学上可以接受的载体的实施方式时，这个实施方式也包含药学上可以接受的碱性反应载体。
依据本发明的另一个实施方式，该载体是一含水的载体。
依据本发明的另一个实施方式，该载体是一种被覆盖碱性基质或由碱性基质所构成的颗粒状固体，
颗粒状固体被碱性基质所覆盖或是由一碱性基质所构成，并且该载体可选自由下列所构成的组：有机溶剂或其混合物、和水。
依据本发明的另一个实施方式，该稳定的配方包含有水以及至少50％(体积/体积)的共溶剂，优选为至少60％(体积/体积)，更优选为至少70％(体积/体积)，诸如大约75％(体积/体积)，特别是至少80％(体积/体积)]。在本发明的具体实施方式中，该稳定的配方包含水和1～49％的共溶剂，或水以及50～99％的共溶剂。所述共溶剂可选自由下列所构成的组：乙醇、1，2-丙二醇(propyleneglycol)、聚乙二醇、异丙醇、苯甲醇、丙二醇(propanediol)、甘油、四氢呋喃聚乙二醇醚(glycofurol)、二甲基亚砜、二甲基乙酰胺、以及它们的混合物。在本发明的具体实施方式中，该稳定的配方包含有至少90％(体积/体积)的所述共溶剂。
依据本发明的另一个实施方式，该配方是液体形式或冻干形式或结晶形式或固体非晶型形式，优选的是液体形式或冻干形式。
依据本发明的另一个实施方式，该含水的载体是选自由下列所构成的组：水、碱金属氢氧化物溶液(诸如氢氧化钠溶液)、缓冲盐水溶液[诸如磷酸盐缓冲溶液(PBS)]、含有共溶剂的含水溶液(诸如含有醇的水溶液)、糖溶液、或它们的混合物。该含有共溶剂的含水溶液典型地含有大约1％～大约49％(体积/体积)的共溶剂。
依据本发明的另一个实施方式，该含有共溶剂的含水溶液中的共溶剂是选自由下列所构成的组：乙醇、1，2-丙二醇(propylene glycol)、聚乙二醇、异丙醇、苯甲醇、丙二醇(propanediol)、甘油、四氢呋喃聚乙二醇醚、二甲亚砜、二甲基乙酰胺、以及它们的混合物。
依据本发明的另一个实施方式，当载体是含水的载体而该配方是液体形式时，该配方被稳定在-25℃～45℃范围内的温度下，优选0℃～40℃，诸如2℃～35℃，特别是5℃至25℃；当该载体是有机溶剂(诸如含有醇的载体)或该配方是冻干形式时，该配方被稳定在-25℃～45℃范围内的温度下，优选-20℃～40℃，更优选为-10℃～30℃，特别是0℃～20℃，最优选0℃～10℃。当该载体是有机溶剂(诸如含有醇的载体)或该配方是冻干形式之时，其它优选的温度范围是-20℃～0℃(诸如-10℃～0℃)或是20℃～40℃(诸如20℃～30℃)。
依据本发明的另一个实施方式，该配方进一步包含稳定LTB4药剂的有效量的螯合剂或螯合剂的药学上可以接受的盐。
依据本发明之另一实施方式的优选螯合剂包括，但不限于，下列：
●氨基多羧酸；
●乙二胺四乙酸(EDTA)、二亚乙基三胺五乙酸(DTPA)、次氮基三乙酸(NTA)、谷氨酸以及天冬氨酸；
●EGTA；以及
●DTPA。
依据本发明的另一个实施方式，该药学上可以接受的盐可选自于由下列所构成组：钠离子的盐与钾离子的盐。
依据本发明的具体实施方式，该稳定的配方可通过在配方中包含人类血清白蛋白(HSA)，而被进一步稳定在冻干形式中。
依据本发明的另一个实施方式，以该稳定的LTB4药剂配方的重量计，该螯合剂是以大约0.001％～大约1.0％的量而存在，更优选地，以该稳定的LTB4药剂配方的重量计，该螯合剂是以大约0.01％～大约40％的量而存在。
依据本发明之优选LTB4药剂包括，但不限于，下列：
●白三烯B4[5S，12R-二羟基-6，8，10，14(Z，E，E，Z)-二十碳四烯酸](“LTB4”)；
●LTB4、14，15-二氢-LTB4(“LTB3”)、17，18-脱氢-LTB4(“LTB5”)、19-羟基-LTB4、20-羟基-LTB4，以及它们的5(S)-氢过氧化与5-脱氧类似物；
●LTB4药剂的5(R)-羟基以及5(R)-氢过氧化类似物；
●白三烯A4(“LTA4”)、14，15-二氢-LTA4(“LTA3”)以及17，18-脱氢-LTA4(“LTA5”)；
●14，15-二氢-LTA4甲酯以及LTB4甲酯；
●5(S)-羟基-6，8，11，14(E，Z，Z，Z)-二十碳四烯酸(“5-HETE”)、14，15-二氢-5-HETE、17，18-脱氢-5-HETE，以及它们的5(R)-羟基、5(S)-氢过氧化、5(R)-氢过氧化类似物；
●白三烯C4与D4，以及它们的14，15-二氢或17，18-脱氢类似物；白三烯C4与D4的N-酰基或N-烷基衍生物，以及它们的14，15-二氢或17，18-脱氢类似物；
●5，12-二羟基-6，8，10，14-二十碳四烯酸、5-羟基-6，8，11，14-二十碳四烯酸，以及它们的异构物。
●20，20，20-三氟甲基-LTB4、19-甲基-LTB4、19，19-二甲基-LTB4、19-氟-LTB4、19，19-二氟-LTB4、18，20-二氟-LTB4以及20-氟-LTB4；
●3-硫-LTB4、3-羟基-LTB4、3-甲基-LTB4、3，3-二甲基-LTB4、3-氟-LTB4、3，3-二氟LTB4，以及2，3-二氟LTB4、LTB4甲基磺酰胺、LTB4甲酰胺、1-四唑LTB4；以及
●它们的盐、它们的一种酯衍生物以及它们的一种醚衍生物。
特别优选的，依据本发明的LTB4药剂是选自由下列所构成的组：LTB4、LTB3、LTB5、20-羟基-LTB4、20，20，20-三氟甲基-LTB4、19-羟基-LTB4、18-羟基-LTB4、3-羟基-LTB4、2-羟基-LTB4、4-羟基-LTB4，它们的5-脱氧类似物，以及它们盐、酯或醚。
甚至更优选的，依据本发明的LTB4药剂是选自由下列所构成的组：LTB4、LTB3、LTB5、20-羟基-LTB4、20，20，20-三氟甲基-LTB4、3-羟基-LTB4，它们的5-脱氧类似物，以及它们的盐、酯或醚。
该LTB4药剂优选地是以该配方的大约0.1μg/ml～25mg/ml的量而存在，较优选为该配方的1μg/ml～25mg/ml，更优选为该配方的大约1μg/ml～1mg/ml。
附图简要说明
图1例示说明螯合剂EDTA增强在pH 7.4下的含有LTB4钠盐的含水溶液的稳定性。
图2例示说明LTB4浓度对于含有LTB4钠盐的含水溶液的稳定性的影响。
图3例示说明pH值(磷酸/甘氨酸缓冲溶液)对于含1.75mg/ml的LTB4钠盐的含水溶液的稳定性的影响。
图4例示说明pH值(磷酸缓冲溶液)对于17.5μg/ml的LTB4钠盐的含水溶液的稳定性的影响。
图5例示说明不同的缓冲液强度(磷酸/甘氨酸缓冲溶液)对于含有LTB4钠盐的含水溶液的稳定性的影响。
图6例示说明人类血清白蛋白(HAS)或/和碱性pH值(磷酸缓冲溶液)增强含有LTB4钠盐的含水冻干的溶液(含有甘露醇)的稳定性。
图7例示说明碱性p值H(磷酸/甘氨酸缓冲溶液)增强含有LTB4(酸形式和钠盐)的乙醇溶液[95/5的乙醇/水，以及75/25的乙醇/水(体积/体积)]的稳定性。
图8例示说明碱性pH值(磷酸/甘氨酸缓冲溶液)增强各种不同的LTB4药剂在溶液中的稳定性。
图9进一步例示说明碱性pH值(磷酸/甘氨酸缓冲溶液)增强各种不同的LTB4药剂在溶液中的稳定性。
图10例示说明LTB4就被通过广泛范围的碱性pH值稳定，以及高pH值必须被维持以保证稳定性。
图11例示说明LTB4在大鼠模型中经空肠内给药的有效摄入，并且与静脉内与皮下给药作比较。
发明的详细说明
含有LTB4的含水溶液的稳定性是在各种不同的实验条件下被试验的。发现：(1)LTB4溶液的稳定性在碱性pH值下被显著地提高；以及(2)诸如EDTA的螯合剂促进LTB4溶液的稳定性。碱性pH值对于LTB4溶液稳定性的正效应是使用磷酸盐缓冲液或甘氨酸缓冲液被观察到；碱性pH值对于LTB4溶液稳定性的正效应是在被试验的药物的所有浓度(17.5μg/ml至17.5mg/ml)以及在被试验的所有温度(4℃和40℃)下被观察到。
当在本发明的前后文当中提到“延长的保存期”时，其意思是：相对于不包含上所述pH值和/或所述螯合剂的含有LTB4的配方或组合物，本发明的配方或组合物中的LTB4药剂有延长的稳定性。相对于不包含有如上所述pH值和/或如所述螯合剂的含有LTB4的配方或组合物，本发明的配方或组合物中的LTB4药剂的稳定性的时间，根据LTB4药剂的温度、污染以及浓度而定，优选被增加至少1周(诸如至少2、3或是4周)，更优选为至少2、3或4个月，特别是至少6、9或12个月(诸如至少24或48个月)。
当提到该配方或组合物中的LTB4药剂的稳定性的时间时，意思是：其中杂质的水平低于10％(优选为低于6％，最优选为低于5％，诸如低于4％、3％、2％或1％)的时间。
在本发明中，术语“杂质”的意思是LTB4药剂的降解产物，其是通过反相HPLC以及在270nm下的UV光测定法进行测量到的。因此，杂质的水平越高，LTB4药剂配方的稳定性越低。在本发明的说明书、实施例以及附图中，杂质的水平被表示为通过在270nm下的UV光测定法所量测到的杂质的峰值面积相对于LTB4峰值面积的百分比。在这些实施例以及与这些所涉及的附图中，杂质的水平可被表示为在270nm位于曲线下方的总面积的百分比。所采用的定义将会从这些实施例中成为清楚的。
术语“它们的盐”的意思是通过以适当的碱来处理官能基团的酸形式(诸如羧酸)而可得到的药学上可以接受的碱加成盐，所述适当的碱是诸如：无机碱，例如碱金属金属氢氧化物(典型的是氢氧化钠或氢氧化钾)，碱金属碳酸盐(典型的是碳酸钠或碳酸钾，或碳酸氢钠或碳酸氢钾)，碱土金属氢氧化物(典型的是氢氧化钙或氢氧化镁)，碱土金属碳酸盐(典型的是碳酸钙或碳酸镁，或碳酸氢钙或碳酸氢镁)，或氨水；或有机碱，例如伯胺、仲胺或叔胺，碱金属或碱土金属醇化物(例如甲醇钠、乙醇钠或乙醇钾)。本发明的优选盐是使用氢氧化钠或氢氧化钾的碱加成盐。
术语“它们的酯”的意思是通过使用本领域技术人员已知的任一种典型酯化试剂来处理官能基团的酸或酸衍生物形式而可得到的药学上可以接受的酯。在本发明中，这里所定义的LTB4药剂的酯优选是C1-6烷酯，诸如甲酯、乙酯、n-丙酯、i-丙酯、n-丁酯、i-丁酯、s-丁酯、t-丁酯、n-戊酯、i-戊酯、s-戊酯、neo-戊酯以及n-己酯。这里所定义的的LTB4药剂的酯也可是分子内酯，亦即内酯，这时通过例如5-羟基基团与羧酸基团的内酯化反应而形成的。
术语“它们的醚”的意思是指通过使用本领域技术人员已知的任一种典型的醚化试剂处理官能基团的醇或醇衍生物形式而可得到的药学上可以接受的醚。在本发明中，这里所定义的的LTB4药剂的醚优选是C1-6烷基醚，诸如甲醚、乙醚、n-丙醚、i-丙醚、n-丁醚、i-丁醚、s-丁醚、t-丁醚、n-戊醚、i-戊醚、s-戊醚、neo-戊醚以及n-己醚。
LTB 4 药剂
本发明的白三烯B4(LTB4)药剂是LTB4或某些结构相关的多不饱和脂肪酸，这类脂肪酸模拟这类LTB4药剂的生物活性。它们是天然的物质或这类天然物质的类似物。所有的LTB4药剂可以通过化学合成法利用被描述于文献中的方法而被获得，并且大部分是商业上可获得的。
如此处所用的，术语“LTB4药剂”是指下列多不饱和脂肪酸的一种者或多种，除了LTB4本身之外，这类脂肪酸是LTB4的类似物，或为LTB4或LTB4类似物的前体或代谢物：LTB4、14，15-二氢-LTB4、17，18-脱氢-LTB4、19-羟基-LTB4、20-羟基-LTB4，以及它们的5(R)-羟基、5(S)-氢过氧化、5(R)-氢过氧化与5-脱氧类似物；LTA4；14，15-二氢-LTA4、17，18-脱氢-LTA4；14，15-二氢-LTA4甲酯、LTA4甲酯、5(S)-羟基-6，8，11，14(E，Z，Z，Z)-二十碳四烯酸(“5-HETE”)、14，15-二氢-5-HETE、17，18-脱氢-5-HETE，以及它们的5(R)-羟基、5(S)-氢过氧化、5(R)-氢过氧化类似物。
术语LTB4药剂也可包含多不饱和脂肪酸的其它衍生物：白三烯C4与D4以及它们的14，15-二氢或17，18-脱氢类似物；白三烯C4与D4的N-酰基或N-烷基衍生物，以及它们的14，15-二氢或17，18-脱氢类似物；所有的异构5，12-二羟基-6，8，10，14-二十碳四烯酸以及5-羟基-6，8，11，14-二十碳四烯酸。
术语LTB4也包括变体，这类变体是被非共价地修饰的脂肪酸，诸如这类LTB4药剂的钠或钾盐。
术语LTB4也包括变体，其中修饰是通过使用有机衍生试剂与脂肪酸的靶官能基团反应而被引入到分子内，该有机衍生化试剂能够与靶官能基团反应(而产生例如，LTB4药剂的酯以及醚衍生物)或造成分子内重排(诸如带有羟基化脂肪酸的内酯的形成)。所形成的化合物可具有被改变的生物活性和/或生物可利用性。因此，被共价修饰的脂肪酸可以是一种具有被降低的生物活性的药物前体，该药物前体在活体内给药时被缓慢地转变成为更具活性的分子(去衍生化的LTB4药剂)。变体也可为LTB4药剂的以能够造成化合物的处置被延迟[降低的代谢和/或清除]的方式而被改变的代谢上稳定的并且具有生物活性的类似物。带有在ω端的修饰的变体(诸如20，20，20-三氟甲基-LTB4)对于ω-氧化反应(不饱和脂肪酸的降解代谢过程)显示出增高的抗性；其它带有在ω端并在碳13～20的位置的修饰的变体(诸如19-甲基-LTB4或19，19-二甲基-LTB4或19-氟-LTB4或19，19-二氟-LTB4或18，20-二氟-LTB4或20-氟-LTB4)对于ω-氧化反应可显示增高的抗性，以及带有在羧酸端并在碳1、2、3或4的位置处的修饰的变体(例如，3-硫-LTB4、3-羟基-LTB4、3-甲基-LTB4或3，3-二甲基-LTB4或3-氟-LTB4或3，3-二氟-LTB4或2，3-二氟-LTB4、LTB4甲基磺酰胺、LTB4甲酰胺、1-四唑LTB4)对于β-氧化反应和/或清除[诸如通过丙磺舒-敏感的有机酸转运子的摄入]可显示出增高的代谢抗性。其它带有位在碳12处的修饰的变体(诸如12(R)-甲基-LTB4)对于11，12双键的还原反应(LTB4的一种代谢途径)可显示出增高的抗性。其它变体是带有LTB4药剂的结构变化的类似物，诸如链长上的变化(链长增加或减少至高达4个碳)、双键的加入、双键的饱和化、双键几何学上的变化(顺式变成反式，或是相反的)、双键变为三键的变化、一个或数个官能基团的构型上的改变(R变为S或者S变为R)，或当中有一个或数个官能基团或取代基由于其它的官能基团或取代基[包含但不限于氢过氧(hydroperoxyl)、羰基、巯基、亚砜、砜、半胱氨酰基、谷胱甘肽基、半胱氨酰基-甘氨酸、甲基、异丙基、苯甲基、氯基、氟基]的移除、加入或改变，或当中有一个或数个官能基团和/或一个或数个双键的位置已通过1、2、3个碳而相对于ω端被移动。LTB4药剂可为带有一个或数个上述结构修饰的变体。
术语LTB4药剂配方也包括化合物的配方，该配方可能含有由下列所构成的混合物：两种或数种LTB4药剂，或一种LTB4药剂与一种或数种的LTB4药剂的同等或较低活性的异构物(位置上的、几何学上的或光学上的异构物)。
感染
根据本发明，可用LTB4药剂进行治疗的感染是由人类和/或动物的微生物病原体所造成的感染。而且，本发明的发明人预测了利用本发明的LTB4配方或组合物的感染的防止或预防以及嗜中性白血球功能的刺激。
“人类和/或动物的微生物病原体”表示包含但不限于，一般的DNA与RNA病毒以及反转录病毒、细菌、真菌以及寄生虫。
剂量范围
要被给药的LTB4药剂的治疗有效量会随着所使用的特定LTB4药剂、给药的类型或模式、与其它有活性的化合物的同时使用、宿主的年龄与体型、感染的类型、严重性与扩散、个体病患的反应等而变动。就LTB4而言，它可以充足的剂量被给药，进而得到有效的波峰或以具有大约0.1nM～10μM的稳定态浓度，优选为0.1nM～1000nM，更优选为大约0.25nM～2.5μM，诸如0.25nM至25nM。LTB4药剂的有效剂量数量可为临床医师在上述标准的考虑后进行决定。就不是LTB4的具有不同生物活性的LTB4药剂而言，所需要的有效波峰或稳定态浓度可以是不相同的，例如高达25μM，诸如高达10μM。要得到血液中的期望浓度索需要的药剂剂量的量可通过药物动力学的研究而被决定，如被描述于Marleau et al.，J.Immunol.150：206，1993以及Marleau et al，Br.J.Pharmacol.112：654，1994中的。
pH值
“碱性pH值”的意思是要包含在7.1～14之间的碱性pH值，它在稳定本发明之一以含水的溶液或有机溶液或以固体或以冻干的配方中的LTB4药剂方面是有效的。有效的碱性pH值范围是在8.2～14之间，特别是在8.5～12.5之间，诸如在8.5～11.5之间，最优选的是在9.5～11.5之间，诸如大约9.5、9.6、9.7、9.8、9.9、10.0、10.1、10.2、10.3、10.4、10.5、10.6、10.7、10.8、10.9、11.0、11.1、11.2、11.3、11.4或11.5。在另一个优选实施方式中，较优选的碱性pH值范围在8.5～9.5之间，在9.0～10.0之间或在10.0～11.5之间。
“碱性反应载体”的表示被意欲要包含一种在其它方面是惰性的药学上可以接受的物质，对于以冻干的、结晶或固体非结晶的形式的稳定的LTB4药剂而言，水被吸收至混合物的粒子或当水以少量地被加至混合物时，这类物质产生在8.2～14之间的碱性“微-pH值(micro-pH)”[特别是在8.5～12.5之间，诸如在8.5～11.5之间，最优选的是在9.5～11.5之间，诸如大约9.5、9.6、9.7、9.8、9.9、10.0、10.1、10.2、10.3、10.4、10.5、10.6、10.7、10.8、10.9、11.0、11.1、11.2、11.3、11.4或11.5]围绕着各个LTB4粒子，。在另一优选实施方式中，碱性“微-pH值”范围在8.0～9.0之间，在8.5～9.5之间，在9.0～10.0之间或在10.0～11.5之间。这类会产生该“微-pH值”的物质可以选自于，但不限于，诸如下列的物质：磷酸、碳酸、柠檬酸或其它合适的弱性无机或有机酸的钠、钾、钙、镁与铝盐；通常被用于解酸剂(antacid)的制备的物质，诸如氢氧化铝、氢氧化钙以及氢氧化镁；氧化镁或复合物质，诸如Al2O3·6MgO.CO2·12H2O、(Mg6Al2(OH)16CO3·4H2O)、MgO·Al2O3·2SiO2·nH2O或类似的化合物；有机pH-缓冲物质，诸如三(羟甲基)甲胺或其它相似的药学上可以接受的pH-缓冲物质。
药学上可以接受的载体
“药学上可以接受的载体”的意思是要包含任一种适合作为生理学和药学使用的载体，诸如任一种含水的载体。这类载体是选自由下列所构成的组：水，缓冲盐水溶液[诸如磷酸缓冲盐水溶液(PBS)]，或以药剂(诸如Tris、甘氨酸或其它氨基酸，特别是碱性氨基酸)缓冲氯化钠溶液，含有醇[诸如乙醇、1，2-丙二醇(propylene glycol)、丙二醇(propanediol)、甘油、甘露醇]的含水溶液，以及糖溶液(诸如葡萄糖或乳糖溶液)，或是所提及的各种不同溶剂的混合物。另外，“药学上可以接受的载体”表示可包含惰性稀释剂或填充剂，诸如蔗糖、山梨糖醇、糖、甘露醇、微晶纤维素、淀粉(包含马铃薯淀粉)、碳酸钙、氯化钠、乳糖、磷酸钙、硫酸钙、或磷酸钠；造粒剂与崩解剂，例如，纤维素衍生物(包含微晶纤维素)、淀粉(包含马铃薯淀粉)、交联甲基纤维素钠、藻酸盐或藻酸；黏结剂，例如蔗糖、葡萄糖、山梨糖醇、阿拉伯树胶、藻酸、藻酸钠、明胶、淀粉、预凝胶化淀粉、微晶纤维素、硅酸铝镁、羧甲基纤维素钠、甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、乙基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮或聚乙二醇；以及润滑剂，包含助溶剂(glidants)与抗黏着剂(antiadhesives)，例如硬脂酸镁、硬脂酸锌、硬脂酸、硅石、氢化植物油或滑石(talc)。
在本发明的特定实施方式中，“药学上可以接受的载体”的意思只包含无毒物质。在本发明的优选实施方式中，“药学上可以接受的载体”的意思不包括乙腈。
术语“毒性”在此处是以本领域技术人员所熟知的意义被使用的，更特定地，在本发明的配方中，毒性物质是一种物质，它存在于本发明的配方中的量可损害细胞或生物体的功能或造成结构性伤害。因此，“无毒的物质”不包含乙腈。
在本发明的特定优选实施方式中，配方只包含无毒的物质。
依据本发明的配方可包含低于25％(体积/体积)的乙腈，较优选为低于15％，更优选为低于5％，最优选为低于1％(体积/体积)。
任何一种合适的形式或模式的给药可被采用进而对哺乳动物(特别是人类)提供有效剂量的本发明的LTB4药剂配方。例如，口服、非经肠道的、十二指肠内的、空肠内的以及局部的(topical)给药可被采用。剂型包括片剂、胶囊、粉末、溶液、分散液、悬浮液、乳状物、油膏以及气溶胶。
关于非经肠道的(例如，皮下或静脉内的)或局部的给药，如为所欲的，本发明的配方被转变成一溶液、凝胶或乳化液，使用通常用于此目的所使用的药学物质，诸如助溶剂、增稠剂、乳化剂，涉及张力(tonicity)的试剂、防腐剂或其它的佐剂。
被使用于制药学中的局部载体是含水得溶液，它们是，例如，由水以及和水可互溶的溶剂所构成的缓冲液系统或是等渗的或高张的混合物，该溶剂是诸如，例如，醇或芳基醇、油、聚烷撑二醇、乙基纤维素、羟基丙基纤维素、羧甲基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮或环氧乙烷与环氧丙烷的共聚物(pluronic)、异丙基豆蔻酸酯。合适的缓冲物质的实例是氢氧化钠和氨基酸(诸如甘氨酸、精胺酸、组胺酸和离胺酸)、磷酸钠、醋酸钠或葡萄糖酸盐缓冲物。局部给药型式也可以含有非毒性辅助剂，诸如，例如聚乙二醇以及抗菌化合物。
连续释放配方也被预期落在本发明的范围内。如将会被那些本领域技术人员所了解的，这类配方有相当可观的不同变化。示范性的连续释放物质包含有机溶剂或可生物降解的生物可兼容的聚合物，包含例如乳化液、凝胶、微球体以及水凝胶。供用来与本发明结合使用的优选的连续释放配方是微胶囊(microcapsule)或微球体以及微胞(micelles)。微胶囊/球体基本上是由活性化合物所构成之小型粒子，该活性化合物被包埋在一合适的聚合物中，进而形成直径范围落在从大约40至500μm(优选为小于150μm)的球体，并且当被悬浮在合适的液体载体内时可以容易地通过注射而被给药。
该LTB4药剂可被配方成有如一无菌的药学组合物来供治疗应用，该药学组合物是适合用于任一种局部性或全身性模式的给药。该产物可以无溶剂的形式(例如含有甘露醇的冻干的溶液)，并且可通过加入合适的载体或稀释剂而被再生(reconstituted)以供使用。可以选择的，该产物可以是含水的或有机的溶液的形式，并且可被容易地给药或通过加入合适的稀释剂而被容易地修饰。
关于本发明的产物以溶液形式的修饰，可采用无菌的稀释剂，该稀释剂可含有一般被认为供用于接近生理状况的物质。以该方式，该无菌的稀释剂可含有盐和/或缓冲剂，诸如氯化钠、磷酸盐和/或其它生理上可接受的和/或使用是安全的物质，进而达到一生理上可接受的渗透性以及pH值。
当如含水溶液被使用，该药学组合物大部分会含有许多上述用于无溶剂产物的再生的相同物质。当被使用在配于一有机溶剂内的溶液时，一含有该脂肪酸(LTB4药剂)之小量体积溶液将会以一含水溶液予以稀释，该含水溶液会含有许多上述用于一无溶剂产物之再生的相同物质。该药学组合物，对于大部分，将因此含有许多上述用于一无溶剂产物之再生的相同物质。
LTB4药剂可与其它药剂组合使用，包括，但不限于：杀菌剂、抗癌剂、免疫抑制剂、免疫刺激剂、抗炎药物、细胞因子、生长因子(诸如G-CSF、M-CSF以及GM-CSF)、类视色素以及可降低LTB4药剂的摄入、清除或代谢的化合物，诸如丙磺舒(probenecide)、双嘧达莫(dipyridamole)或氯苯丁酯(clofibrate)。
当对象LTB4药剂要当作抗感染药剂被给药给宿主时，该药剂可以下列方式来给药，例如经口服、经动脉内、经静脉内、经腹膜内、经皮下、经鼻内、经肌肉内，通过注射、通过吸入等等。
具有肠衣的剂型
已在大鼠模型中(实施例11)显示出，LTB4药剂的十二指肠内给药在此处提供期望的药物动力学特征。因此，在优选实施方式中，本发明的配方可以具有肠衣的口服剂型。从上述表列的LTB4药剂的稳定性性质而作的描述来看，明显可知的是：为能到达小肠而不被降解，这类LTB4药剂的口服剂型必须被保护以避免与酸反应性胃液接触是为有利的。
有包肠衣的制品能抵抗在酸性介质中的降解以及在中性至碱性介质中快速溶解。有肠衣的剂型优选地是以下列方式而被鉴定。含有LTB4药剂被混合以碱性反应化合物或者LTB4药剂的盐选择性地被混合以碱性反应化合物的核心被覆盖两层或更多层，其中第一层(或多层)是可溶于水中的或是在水中快速地崩解，并且系由非酸性、在其它方面是惰性的药学上可以接受的物质所构成。这个(这些)第一层(多层)将碱性反应性核心材料与外层隔开，该外层是肠衣。最后，有肠衣的剂型以合适的方式被处理，进而降低水含量至非常低的水平，进而得到该剂型在长期保存期间有良好的稳定性。
核心
LTB4药剂被混合惰性、优选为可溶于水的传统药学组份，进而得到该活性化合物在最终混合物中的优选浓度，以及混合以碱性反应性、在其它方面为惰性的药学上可以接受的物质，其建立如前面所定义的”微-pH值”，当水被吸收至由该混合物所构成的粒子或当水以少量被加入至该混合物时。这类物质可选自于下列物质之中：磷酸、碳酸、柠檬酸或其它合适的弱性无机或有机酸之钠、钾、钙、镁与铝盐；通常被使用于解酸剂(antacid)的制备的物质，诸如氢氧化铝、氢氧化钙和氢氧化镁；氧化镁或复合物质，诸如Al2O3·6MgOCO2·12H2O、[Mg6Al2(OH)16CO34H2O]、MgO·Al2O3·2SiO2·nH2O(其中n不是整数并且小于2)或类似的化合物；有机pH缓冲物质，诸如三(羟甲基)甲胺或其它类似的药学上可以接受的pH缓冲物质。
粉末混合物接而通过传统的药学制程而被配方成小珠粒(beads)，亦即丸剂(pellets)或片剂(tablets)。这些丸剂或片剂被使用作为核心以供进一步加工使用。
公隔层
含有LTB4药剂的碱性反应性核心必须与含有自由羧基基团的肠衣聚合物分隔开，否则在覆盖过程期间或在保存期间会造成LTB4药剂的降解。亚覆盖层(该分隔层)也提供作为pH缓冲区，其中从外部而往内朝向碱性核心扩散的氢离子可以和从碱性核心朝向被覆盖的粒子表面扩散的羟基离子反应。该分隔层的pH-缓冲性质可进一步通过在该层内引入物质而被增强，该物质是选自于由通常被使用在解酸剂配方内的化合物所构成的组，诸如，例如氧化镁、氢氧化镁或碳酸镁，氢氧化铝或氢氧化钙、碳酸铝或碳酸钙、硅酸铝或硅酸钙；复合铝/锰化合物诸如，例如Al2O3·6MgOCO2·12H2O、[Mg6Al2(OH)16CO34H2O]、MgO·Al2O3·2SiO2·nH2O(其中n不是一整数并且小于2)或是类似的化合物；或其它药学上可以接受的pH-缓冲物质，诸如，例如磷酸、柠檬酸或其它合适的弱性无机或有机酸的钠、钾、钙、镁与铝盐。
该分隔层系由一或多种可溶于水的惰性层所构成，选择性地含有pH-缓冲物质。
该分隔层可以通过传统覆盖步骤，在合适的涂布盘(coating pan)或在流化床装置(fluidized bed apparatus)中，使用用于覆盖溶液的水和/或传统有机溶剂，而被施加至核心(丸剂或片剂)上。用于该分隔层的材料是选自于下列之中：药学上可以接受的、可溶于水的惰性化合物；或被用于薄膜-覆盖应用(film-coatingapplication)的聚合物，诸如，例如，糖、聚乙二醇、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙烯醇、羟基丙基纤维素、羟甲基纤维素或羟丙基甲基纤维素。该分隔层的厚度是不小于2μm，对于小型圆形丸剂(small spherical pellets)，优选的是不小于4μm，对于片剂而言优选地是不小于10μm。
就片剂而言，另一种用于施加覆盖层的方法可以通过干式覆盖技术(drycoating technique)来进行。首先一种含有酸不稳定性化合物(acid labilecompound)的片剂如上述被压缩(compressed)。围绕这个片剂的另一层是使用合适的成片机器(tableting machine)而被压缩。外部的分隔层系由药学上可以接受的、在水中可溶解的或在水中快速崩解的片剂赋形剂。该分隔层具有不小于1mm的厚度。普通的塑化剂(plasticizers)、色素(pigments)、二氧化钛滑石以及其它添加剂也可被包括在该分隔层中。
肠衣层是通过传统的覆盖技术而被施加在经亚覆盖的核心(sub-coatedcores)，该技术系诸如，例如，使用含有配于水和/或合适的有机溶剂中的聚合物之溶液或通过使用该聚合物的乳胶悬浮液的锅覆盖法(pan coating)或流化床覆盖法(fluidized bed coating)。作为肠衣聚合物，可被使用的有，例如，邻苯二甲酸乙酸纤维素(cellulose acetate phthalate)、邻苯二甲酸羟丙基甲基纤维素(hydroxypropyl methylcellulose phthalate)、邻苯二甲酸聚乙酸乙烯酯(polyvinylacetate phthalate)、被共聚合的甲基丙烯酸/甲基丙烯酸甲酯，诸如，例如，以商品名EudragitR L 12，5或EudragitR L 100(Pharma)而被已知的化合物或类似的化合物被使用进而得到肠衣。
肠衣也可使用以水为主的聚合物分散液而被施加，例如Aquateric(FMCCorporation)、EudragitR L 100-55(
Figure G05831700620070322D000152
Pharma)、Coating CE 5142(BASF)。该肠衣层可选择性地含有药学上可以接受的塑化剂诸如，例如，鲸蜡醇(cetanol)、甘油三乙酸酯(Triacetin)、柠檬酸酯，诸如，例如，那些已知商品名是CitroflexR(Pfizer)的邻苯二甲酸酯(phthalic acid esters)、琥珀酸二丁酯(dibutyl succinate)或类似的塑化剂。
塑化剂的量通常是针对各个肠衣聚合物而被最优化，并且常常是落在该肠衣聚合物的1～20％的范围中。诸如滑石的分散剂、着色剂与色素也可被包括在该肠衣层中。
因此，依据本发明的有肠衣的制品是由下列所构成：含有LTB4药剂被混合碱性反应化合物的核心，或含有酸不稳定的化合物的碱性盐被混合碱性反应化合物的核心。该核心被覆盖可溶于水的或在水中快速崩解的覆盖层(它选择性地含有pH-缓冲物质)而将该碱性核心与肠衣分隔开。被亚覆盖的剂型最后被覆盖肠衣，而使得该剂型不溶于酸性介质中，但在中性至碱性介质[诸如，例如，存在于小肠的近端部位(proximal part)(希望溶解反应会发生的位置)内的液体中会快速地崩解/溶解。
螯合剂
“螯合剂”的意思是包括本领域中通常已知的金属螯合剂。用于金属离子的螯合剂一般是具有数个负电荷和/或富含电子的配体的多功能分子，它可以不同的亲和力来螯合(sequester)金属离子。合适的富含电子的官能基团基团包括羧酸基团、羟基基团和胺基基团。这些基团在胺基多羧酸(aminopolycarboxylic acids)、羟基多羧酸(hydroxypolycarboxylic acids)、羟基胺基羧酸(hydroxyaminocarboxylic acids)以及相似物中的配置会形成非常好的的螯合剂的部分(moieties)。这些包括胺基多羧酸，诸如，例如，乙二胺四乙酸[EDTA]、二亚乙基三胺五乙酸[DTPA]、次氮基三乙酸[NTA]、N-2-乙酰胺基-2-亚胺二乙酸ADA]、双(胺基乙基)乙二醇醚、N，N，N′，N′-四乙酸[EGTA]、顺式-二胺基环己烷四乙酸[DCTA]、谷氨酸与天冬胺酸；以及羟基胺基羧酸，诸如，例如，N-羟乙基亚胺基二乙酸[HIMDA]、N，N-双-羟乙基甘氨酸[bicine]以及N-(三羟甲基甲基)甘氨酸[tricine]；以及N-取代的甘氨酸，诸如甘胺酰甘氨酸(glycylglycine)。其它的候选螯合剂包括2-(胺基-2-侧氧乙基)胺基乙磺酸[2-(2-amino-2-oxocthyl)aminoethane sulfonic acid，BES]。所有的前述也包括羧基或其它酸性官能基团的盐。
这类盐的实例包括以钠、钾以及其它被微弱地结合之金属离子所形成的盐；盐的性质以及要被中和的电荷之数目会视存在于被提供的稳定螯合剂(stabilizing chelator)上的羧基基团数目以及pH值而定。
如本技艺中所了解的，螯合剂具有不同的强度来与特定金属离子结合。一般而言，重金属离子要比它们的相似电荷之低分子量对等物(counterparts)被更强力地结合。例如，Cu2+要比Ca2+被均一地且更强地螯合，这解释了在某些例子中要使用被提供的螯合剂的钙盐的能力。为了评估相对强度，关于铜离子在配方的pH值下的稳定性常数在此被使用当作绝对的标准(arbitrary standard)来供螯合剂的比较之用。当然地，这些稳定性常数是pH-依赖性的。它们可容易地从文献中得到，并且可以被发现于，例如，Perrin，D.D.，et al.，″Buffers forpH and Metal Ion Control″Chapman & Hall，London，N.Y.，(1974)，以及特别是在International Union of Pure & Applied Chemistry：″Stability Constants″，suppl 1(1971)Alden press，Oxford。使用被发现在这些参考文献中的涉及Cu2+复合物的稳定性的数值来作为螯合剂的强度的测量，可以设定螯合剂强度的分类。“logβ”数值被使用，这涉及于错合物的解离常数的负对数值。因此，logβ值越高，铜离子与螯合部分(chelating moiety)之间的联合(association)越强合。当然，在测定被进行之时的pH值是重要的，因为被包含在螯合剂中的各种不同的羧酸基团当带负电荷之时，会更强力地结合至被螯合的离子。
在本发明中特别有用的是对于铜离子(当在所提议的配方的pH值下被测定时)具有大约7或更大的logβ值的螯合剂；更优选的是那些具有10或更大数值者；以及最佳的是那些在所用的pH值下有15或更大的logβ值者。因此，例如，三(羟甲基)甲基甘氨酸(tricine)、N，N-二羟乙基甘氨酸(bicine)、ADA和HIMDA是优选的，因为这些是相当强力的；又更佳的是NTA、DTPA和EDTA。在用于本发明的最优选螯合剂当中的是EDTA和DTPA。
大量的螯合剂是本领域中已知的，而候选螯合剂可以容易地通过它在期望被使用的pH值下涉及铜离子的logβ值测定来予以评估，如果它具有药学上可以接受的性质(该性质允许该螯合剂在组合物中的使用，进而能被给药给病患)，可被方便地评估来供使用于本发明的方法以及本发明的组合物中。
在水中的溶解性也应该被考虑，虽然各种不同的螯合剂可呈不同的数量而存在，端视配方的剩余部分的性质而定。
虽然螯合剂是以稳定的量而存在，螯合剂的总重量百分比可为整个配方的大约0.001％～大约1.0％(重量/重量)。优选地，螯合剂的总重量百分比是以呈大约0.01％～大约0.1％(重量/重量)的量而存在。这些数值是用于药学指示的最终再生产物(final reconsitituted product)。如果配方被冻干，螯合剂在干块(drycake)中的百分比可高达大约10％至大约40％。因此，在干燥形式中，该螯合剂可以总重的大约0.01％～大约40％(优选为大约1.0％～大约30％)的数量而存在。如本领域技术人员将会认知到的，螯合剂在配方中的百分比会随着被使用来配方化活性化合物的特定填充剂(bulking agent)而变动。明显地，出现在填充剂或者以其他方式在组合物中的有问题的金属离子的水平越高，所需要的螯合剂水平越高。它是一件简单的事情，使用在后文中所描述的技术，来测定螯合剂的最适浓度。
本发明通过参考下列的实施例将会更容易地被了解，这些实施例被提供用于示例说明本发明而非限制它的范围。
实施例I
材料和方法
LTB4(酸形式)是以溶液形式(乙醇/水中，95/5)得自于Cascade Biochem(U.K.)。该起始材料的纯度水平是大约98.5％(±0.3％)，当通过反向HPLC(reverse phase HPLC)来予以评估的。乙醇LTB4溶液被使用1当量的氢氧化钠进行中和以获得LTB4钠(Na)盐。该LTB4钠盐的乙醇溶液(ethanolic solution)在减压环境下使用旋转式蒸发器(rotoevaporator)以及水浴(30℃)被蒸发至干，直到油残余物(oily residue)被获得。该残余物被重溶于pH 7.4含有或不含0.01％乙二胺四乙酸(EDTA)的杜贝可氏磷酸缓冲盐水溶液(Dulbeccos’phosphate bufferedsaline，DPBS)中，进而获得5mg LTB4/ml的最终浓度。溶液被分配在2ml的I型硼硅酸盐玻璃瓶中，接着该玻璃瓶在氩气下被使用铁氟龙-衬里的橡胶塞(Teflon-lined rubber stoppers)和铝盖密封。该样品在25±5℃下被保存于黑暗中直到在指定的时间点的分析。LTB4溶液的分析是通过反向HPLC执行的，该反向HPLC使用C18，5μ颗粒，4.7×250mm管柱(Nucleosil)和甲醇/乙腈梯度洗脱；LTB4和杂质的检测是使用HPLC UV分光光度计在270nm下在线进行的。
结果
如图1所显示的，含水的LTB4钠盐溶液(5mg/ml，不含EDTA)已经显示在25℃保存7天后增高的杂质水平，并且在保存14天后该杂质水平达到LTB4峰值面积(peak area)的23.3％。相对地，LTB4钠盐溶液(5mg/ml，含有0.01％EDTA)显示无降解反应的增高直到保存的14天，并且在25℃保存60天和90天后分别具有2.9％和8.6％的杂质水平。这些数据清楚地证实EDTA显著地减缓LTB4钠盐的含水溶液的降解反应。
实施例2
材料和方法
含有LTB4(酸形式)在乙醇/水(95/5)中浓度为12mg/ml的溶液(得自CascadeBiochem，U.K.)被1当量的氢氧化钠中和以产生钠盐。在实施例2～实施例7所描述的实验中所使用的起始材料具有96.8％(±0.3％)的纯度水平，当通过反向HPLC来评估时。LTB4钠盐的乙醇溶液被蒸发(见实施例1)直到油残余物被获得。该残余物接着被溶解在含有0.01％EDTA磷酸缓冲氯化钠溶液(盐水溶液)(30mM磷酸钠，pH 7.5)中，进而获得含有LTB4钠盐的等渗溶液(25mg/ml)。LTB4钠盐溶液(0.1mg/ml)是通过该25mg/ml溶液使用等渗的30mM磷酸盐缓冲盐溶液(pH 7.5，含有0.01％EDTA)稀释而被获得。如实施例1中所描述的，该溶液的等分(aliquots)被分配在2ml的I型玻璃瓶中，并且在空气中(under air)、黑暗中、40±5℃下被保存。LTB4和杂质是在指定时间通过反向HPLC使用在270nm的UV进行检测而被分析的。
结果
图2显示一种含有LTB4钠盐的浓度为0.1和25mg/ml的含水的等渗溶液(pH7.5)的强制降解反应(forced degradation)研究(40℃)的结果。数据清楚地证实LTB4钠盐的25mg/ml溶液比LTB4钠盐溶液在0.1mg/ml更不稳定，这表示一种在LTB4钠盐溶液中的稳定性和浓度之间的相反关系(inverse relationship)。LTB4钠盐溶液在0.01mg/ml的稳定性相似于该溶液在0.1mg/ml(数据未显示)。
实施例3
材料和方法
含水的等渗LTB4钠盐溶液[浓度为1.75mg/ml，在含有0.01％EDTA的磷酸/甘氨酸缓冲盐溶液(3mM磷酸钠和10mM甘氨酸缓冲溶液，pH 7.5、8.5、9.5和10.5)中]是通过LTB4钠盐的25mg/ml溶液(见实施例2)以适当的含有0.01％EDTA的磷酸/甘氨酸缓冲盐溶液稀释而获得的。在实施例1所描述的LTB4与杂质的反向HPLC分析之前，溶液被分配在2ml瓶中以供保存在空气中、黑暗中、4±4℃以及20±5℃下9个月。
结果
图3清楚地显示，提高含水的等渗LTB4钠盐溶液的pH，显著地增加LTB4的稳定性，如通过样品的HPLC分析而被检测到的降低的杂质水平所看出的。这种碱性pH值对LTB4钠盐溶液的稳定效果是在4℃和20℃被观察到的，这表示碱性pH值的稳定效果是不依赖温度的(temperature dependent)。在强制降解反应研究(保存在40℃)中提高LTB4钠盐溶液的pH值也造成LTB4钠盐溶液稳定性的显著改善(数据未显示)。
实施例4
材料和方法
含水的等渗LTB4钠盐溶液(浓度为17.5μg/ml)是通过LTB4钠盐溶液[25mg/ml(实施例2)]在含有0.01％EDTA的磷酸缓冲盐水溶液(3mM磷酸钠缓冲溶液，pH7.5、8.5、9.5和10.5)中稀释而被获得的。在实施例1中所描述的LTB4与杂质的反向HPLC分析之前，四种不同pH的LTB4钠盐溶液(17.5μg/ml)被分配在2ml瓶中以供保存在空气中、黑暗中、在4±4℃或20±5℃15个月。
结果
图4清楚地显示增加含水的等渗LTB4钠盐溶液(17.5μg/ml)的pH显著地增加LTB4的稳定性，如所见通过样品的HPLC分析而被检测到的降低的杂质水平。这种碱性pH值对于LTB4钠盐溶液(17.5μg/ml)的稳定效果在从4℃～20℃下是更加明显的，在保存的15个月之后相同的溶液显示出非常小的LTB4降解反应。这些资料与在图3中所显示的数据结合，证实碱性pH值的稳定效果是清楚地在1.75mg/ml和17.5μg/mlLTB4钠盐溶液中被观察到，并且因此该碱性pH值的稳定效果是发生在广泛范围的LTB4的浓度中。
实施例5
材料和方法
含水的等渗LTB4钠盐溶液[浓度为35和350μg/ml，在含有0.01％EDTA以及不同浓度甘氨酸(从0.01mM至10mM)的磷酸缓冲盐水溶液(3mM磷酸钠缓冲溶液，pH 9.5)中]是通过25mg/ml LTB4钠盐溶液的稀释而被获得的(实施例2)。在实施例1所描述的LTB4与杂质的反向HPLC分析之前，LTB4钠盐溶液(35和350μg/ml、4种不同的甘氨酸浓度)被分配在2ml瓶中以供保存在空气中、黑暗中、40℃5个月。
结果
在这个实验中，LTB4钠盐的溶液(35μg/ml、pH 7.5、含有10mM甘氨酸)并被保存在40℃5个月显示出20％的杂质的水平(数据未显示)。图5显示相同的LTB4钠盐溶液(35μg/ml、但在pH 9.5)是更稳定的，如根据所检测到的杂质的较低水平(6.5％)所指出的，并清楚地证实甘氨酸缓冲溶液的浓度范围从0.01mM～10mM对于LTB4钠盐溶液的稳定性具有很小的影响(little impact)。非常相似的观察是使用LTB4钠盐的溶液(350μg/ml、pH9.5)在同样的四种不同的甘氨酸浓度下、40℃保存5个月而进行的。
实施例6
材料和方法
如实施例5中所描述的，含水的等渗LTB4钠盐溶液[浓度为35μg/ml，在含有0.01％EDTA的磷酸缓冲盐溶液(3mM磷酸钠缓冲溶液，pH 7.5或9.5)中]被获得。甘露醇被加入到所有溶液中直到4％的最终浓度，进而通过冻干生成含有LTB4钠盐以及赋形剂的所有组份的固体残余物[甘露醇包(mannitol bread)]。无脂肪酸(delipidated)的人类血清白蛋白(HSA，Sigma Chemicals，St-Louis，MO)在最后的pH值调整(至7.5或9.5)之前被加入到某些溶液中，直到1mg/ml的最终浓度。溶液被分配在2ml瓶中，在-20℃下冷冻并且冻干。这类含有冻干溶液(甘露醇包)的瓶子接而被密封，如实施例1所描述的(但是用在空气中来取代氩气)并且在40±5℃下被保存在黑暗中。在1.5或4.5个月后，打开瓶子并且溶解该甘露醇包(含有LTB4)(使用1ml的水)以生成原始的35μg/ml的LTB4钠盐溶液。如实施例1所描述的，接着通过反向HPLC对LTB4和杂质进行分析。
结果
图6显示冻干的LTB4钠盐溶液(35μg/ml、pH 7.5)在冻干后被立即地重溶在水中(时间0)，而显示为2.9％的杂质水平，并且在40℃下被保存1.5和4.5个月的相同冻干样品分别显示22.7％和51.3％的杂质水平。图6也显示，对于LTB4钠盐溶液(pH 7.5)，在冻干之前HSA的加入造成在保存1.5个月之后接近降低50％的杂质水平。图6也清楚地显示在冻干之前，在LTB4溶液中pH的提升从7.5至9.5，造成在杂质的水平显著地降低，如在保存1.5个月之后(存在有HSA)或在保存4.5个月之后所观察到。这些数据清楚地证实碱性pH也强化LTB4钠盐在固体形式中的稳定性，也就是在存在甘露醇以及存在或没有HAS的冻干之后。
实施例7
材料和方法
从制造者(Cascade Biochem，UK)获得的LTB4(酸形式)的乙醇溶液(乙醇/水，95/5)被乙醇/水(95/5)稀释以生成9mg/ml和0.9mg/ml的LTB4(酸形式)乙醇溶液。9mg/ml以及0.9mg/ml的LTB4的钠盐的乙醇溶液是通过加入1.05当量的氢氧化钠而获得。浓度为9mg/ml以及0.9mg/ml，在75/25的乙醇/(10mM甘氨酸在水中)中、pH为10.5(氢氧化钠)的LTB4的钠盐的溶液，是通过混合3体积份的LTB4钠盐的溶液[浓度为12mg/ml和1.2mg/ml，在乙醇/水(95/5)中]与1体积份的甘氨酸缓冲溶液(40mM，pH 10.5)而获得的。在实施例1所描述的LTB4和杂质的反向HPLC分析之前，溶液被分配在2ml瓶中用于保存在空气中、黑暗、-80℃和40±5℃17个月。
结果
LTB4(酸形式)或LTB4钠盐的乙醇溶液在两种不同浓度下的强制性降解反应研究结果被显示在图7中。40℃保存17个月之后，LTB4(酸形式)的乙醇溶液(乙醇/水，95/15)在9.0mg/ml显示被完全降解(无法检测到LTB4)，具有100％的AUC[在270nm之下位于曲线下方的区域(area under curve)]的杂质水平。图7清楚显示当LTB4通过加入1.05当量的氢氧化钠而被转换成它的钠盐，结果乙醇LTB4钠盐溶液在相同条件下的稳定性被很大地改善，具有只有5.4％水平的杂质。相似地，该LTB4钠盐溶液[75/25的乙醇/(10mM甘氨酸)、pH 10.5]的强制降解反应研究，证实在碱性pH下，LTB4的钠盐比LTB4以酸形式在乙醇/水(95/5)中更显著地稳定(3.8％的杂质水平)。关于LTB4(酸形式)和LTB4钠盐的溶液在低10倍的浓度(0.9mg/ml)，可以得出相同的结论，LTB4的钠盐在95/5的乙醇/水或75/25的乙醇/(10mM甘氨酸)，pH10.5中具有提高的稳定性(分别为4.9％和4.3％AUC的杂质水平)，超过LTB4的酸形式在95/5的乙醇/水中(AUC的62％的杂质水平)。LTB4在9mg/ml和0.9mg/ml相同的3种乙醇配方中被保存在-80℃下17个月，所测量到的杂质水平的变动从AUC的2.8％～3.7％(数据未显示)。下面的表1显示，在-80℃和40℃被保存17个月的LTB4的乙醇配方中量测到的pH值。数据清楚地显示被强化的稳定性对应于较高的配方pH。最后，图7也显示，在用LTB4钠盐的含水溶液所作的相似观察中，在相同的实验条件下，LTB4在95/5的乙醇/水中的较浓溶液(9mg/ml)比LTB4的较稀溶液(0.9mg/ml)更不稳定。
表1：在LTB4的乙醇配方中之表面的pH1
  配方   -80℃   +40℃
  9mg/ml，酸形式在95/5乙醇/水中 7.082 5.27
  9mg/ml，钠盐在95/5乙醇/水中 10.15 9.68
  9mg/ml，钠盐在75/25乙醇/缓冲液中3 12.54 10.07
  0.9mg/ml，酸形式在95/5乙醇/水中 7.25 5.26
  0.9mg/ml，钠盐在95/5乙醇/水中 9.80 9.77
  0.9mg/ml，钠盐在75/25乙醇/缓冲液中3 10.77 10.17
1.pH是使用Fisher ScientificAccumet微尺寸微型pH组合电极在室温下被检测的。
2.pH是在指定温度保存17个月后被检测的。
3.10mM甘氨酸/NaOH，pH 10.5。
实施例8
材料和方法
LTB4和类似物是作为乙醇溶液，以酸形式被获得的。LTB4是来自CascadeBiochem(UK)，LTB5是获得自Biomol(Plymouth Meeting，PA，USA)以及所有其它的化合物(LTB3、三氟-LTB4、20-羟基-LTB4、和5-HETE)是获得自CaymanChemicals(Ann Arbor，MI，USA)。不同LTB4药剂(LTB4和类似物)的钠盐的乙醇溶液是通过加入1当量的氢氧化钠而获得的。LTB4药剂的钠盐的乙醇溶液是在氮气流下被蒸干，并且以含有10mM甘氨酸、0.01％EDTA的磷酸(30mM)缓冲盐溶液重溶为大约35μg/ml的浓度，用氢氧化钠调整至pH 7.5或是pH 9.5。溶液的等分被取用来进行立即分析(t0)，并且在实施例1所描述的LTB4和杂质的反向HPLC分析之前，LTB4药剂钠盐的剩余溶液(35μg/ml)被分配入2ml瓶中用于保存在空气中、黑暗中、40±5℃下6个月。
结果
在这个实验中，不同LTB4药剂钠盐的溶液(35μg/ml)显示，起始(t0)杂质水平的变动从2％～15％，如在图8中所显示的(空带)。图8显示在所有被保存在40℃、pH 7.5下6个月的LTB4药剂溶液中，杂质水平明显增加(灰带)。如通过所有溶液的较低杂质水平所证实(黑带)，图8也显示相同LTB4药剂的溶液在40℃被保存持续6个月，但是在9.5的较高pH则明显更稳定。
实施例9
材料和方法
LTB4和类似物是被如乙醇溶液以酸形式获得的。镜像异构-LTB4(Enantio-LTB4)是来自Cascade Biochem(UK)，并且其它所有化合物(6-反式-LTB4、12-立体异构-LTB4和6-反式-12-立体异构-LTB4)是获得自CaymanChemicals(Ann Arbor，MI，USA)。不同LTB4药剂(LTB4和类似物)的钠盐的乙醇溶液是通过加入一当量的氢氧化钠而获得。该LTB4药剂的钠盐的乙醇溶液在一氮气流下被蒸发至干，并且被重溶在含有10mM甘氨酸、0.01％EDTA的磷酸(30mM)缓冲盐溶液中，浓度为大约35μg/ml，用氢氧化钠调整至pH 7.5或是pH 9.5。该溶液的等分被取出来作立即的分析(t0)，并且在如被描述在实施例1的LTB4和杂质的反向HPLC分析之前，该LTB4药剂钠盐的剩余溶液(35μg/ml)被分配到2ml瓶中用于保存在空气中、黑暗中、在40±5℃下6个月。
结果
在这个实验中，不同LTB4药剂钠盐的溶液(35μg/ml)显示出为2％～5％的起始(t0)杂质水平，如在图9中所显示的(空带)。图9显示杂质水平在所有被保存在40℃、pH 7.5下6个月的LTB4药剂中明显地增加(灰带)。图9也显示相同LTB4药剂的溶液在40℃被保存6个月，但在9.5的较高pH下明显地更稳定，如通过所有溶液的较低杂质水平所证实的(黑带)。
实施例10
材料和方法
获得自Cascade Biochem(UK)的LTB4(酸形式)的乙醇溶液是通过1当量的氢氧化钠的加入而被中和以生成LTB4钠盐。该LTB4钠盐的乙醇溶液的等分被分配至2ml瓶中(以获得每瓶2mg的LTB4)，并且该溶剂是在氮气流下被蒸干。瓶中的剩余物被重溶，其使用0.9％氯化钠(NaCl)(1号瓶)、0.9％NaCl在0.1mNNaOH中(2号瓶)、0.9％NaCl在1mN NaOH中(3号瓶)、0.9％NaCl在10mN NaOH中(4号瓶)、0.3％NaCl在0.1mN NaOH中(5号瓶)以及在1N NaOH中(6号瓶)。这类溶液的等分被取出进行立即分析(t0)，并且在实施例1所描述的LTB4和杂质的反向HPLC分析之前，该LTB4钠盐的剩余溶液(2mg/ml)被保存在有空气中、黑暗中、40±5℃5周
结果
LTB4钠盐的含水溶液在增加氢氧化钠浓度(增加pH)的强制性降解反应研究的结果，被显示在图10中。所获得的资料证实：在1号瓶和2号瓶中LTB4钠盐是完全地被降解，具有100％之杂质水平(LTB4无法检测到)，且在40℃保存5周之后在该二瓶中pH已经下降至值低于pH 5。相对的，在3至6号瓶中，最终的pH(5周之后)分别是8.02、9.83、12.50和13.03，杂质水平被量测到分别为5.34、3.46、4.38和5.77(在270nm，AUC的百分比)。起始杂质水平(在t0)从2.65％变动至3.35％。这些数据清楚地证实LTB4钠盐溶液在碱性pH下是令人吃惊地稳定，其涵盖非常大范围的pH，并且在缓冲溶液和螯合剂缺少的状况下。
实施例11
在这个实验中，探讨LTB4被通过三种不同的途径[静脉内(i.v.)、空肠内(i.j.)和皮下(s.c.)]给药后在大鼠体内的药物动力学。
三只母的Sprague-Dawley大鼠(体重大约250g)的三个组被使用；动物被绝食持续18小时，用氯胺酮/甲苯噻嗪(ketamine/xylazine)麻醉并且它们的颈静脉被插管(cannulated)以能够重复血液取样。LTB4是以50μg/kg的剂量按照4ml/kg的剂量体积被用于所有途径的给药。血液样品(0.5ml/样品)是在LTB4注射后0、0.5、1、2、5、15、30和60分钟被取出的。血液样品立即被应用EDTA抗凝结并且被转移到冰水浴内直到离心使血清分离。血清样品被保存在-80℃直到使用一种商业用ELISA(Cayman Chemicals，Ann Arbor，MI，USA)作为LTB4含量的分析。LTB4的i.v.给药是透过尾部静脉完成；关于i.j.给药，在打开腹腔之后LTB4被直接注射在空肠中；s.c.给药是在背侧区域完成。
图11A显示LTB4以50μg/kg的剂量i.j.给药后在大鼠体内的药物动力学。数据显示血清的LTB4浓度在i.j.注射后之大鼠体内快速地增加，在i.j.给药后5分钟达到最高水平；该数据也显示LTB4血清水平在i.j.给药后30分钟返回基线水平(baseline level)。这些数据清楚地显示LTB4有效地从空肠转移进入周边循环(peripheral circulation)。图11B提供关于给药的三种不同途径的曲线下面积(AUC)(关于LTB4血清浓度)的比较。在这个实施例中，药物动力学参数AUC表示全身性的暴露给该药物。如所预期的，LTB4被直接地给药进入循环系统(i.v.注射)造成最高的AUC。然而，这些数据也清楚地显示作为LTB4的i.j.注射的AUC是有和LTB4的i.v.注射的AUC的35％同样高，证实通过i.j.给药，LTB4在循环系统中的吸收是有效的。这些数据进一步支持LTB4的口服给药使用合适配方作为在小肠中的输送，代表了关于该药物的全身性给药的有效途径。LTB4的s.c.给药的AUC被显示作为比较目的。皮下给药是在该领域已知的在大鼠模型中给药LTB4的有效方式。
尽管本发明已经与它们的具体实施方式结合而被描述，能够理解的是，本发明能够进一步被修饰并且这个应用被意欲涵盖本发明的任一种变化、应用或是改造：一般而言，根据本发明的原理并且包括不同于所公开的本揭露，如落在本发明所涉及的领域中已知或是通常的实施方式，以及如可被应用在此处之前所阐述的基本特征，以及如在所附的权利要求的范围中。

Claims (18)

1.一种组合物，其包含有LTB4药剂或它的盐，并且结合处于8.2～14之间的碱性pH值的药学上可以接受的载体，或者药学上可以接受的碱性反应载体；其中所述LTB4药剂是选自由下列物质所构成的组的一种或者多种多不饱和脂肪酸：LTB4、14，15-二氢-LTB4、17，18-脱氢-LTB4、19-羟基-LTB4、20-羟基-LTB4，14，15-二氢-LTA4、17，18-脱氢-LTA4，14，15-二氢-LTA4甲酯、LTA4甲酯、5(S)-羟基-6，8，11，14(E，Z，Z，Z)-二十碳四烯酸(“5-HETE”)、14，15-二氢-5-HETE、17，18-脱氢-5-HETE；其中碱性反应载体是在其他方面惰性的药物上可以接受的物质，对于冻干、结晶或固体非晶型形式的稳定的LTB4药剂组合物，当水被吸收至混合物的粒子或当水以少量地被加至混合物时，所述碱性反应载体在每个LTB4颗粒周围形成8.2～14之间的碱性微-pH值。
2.根据权利要求1所述的组合物，其中所述碱性pH值在8.5～11.5的范围内。
3.根据权利要求2所述的组合物，其中所述碱性pH值在9.5～11.5的范围内。
4.根据权利要求1所述的组合物，其中所述组合物是液体形式或冻干形式或结晶形式或固体非晶型形式。
5.根据权利要求1所述的组合物，其中所述药学上可以接受的载体是含水的载体。
6.根据权利要求5所述的组合物，其中所述含水的载体选自由下列所构成的组：水、碱金属氢氧化物溶液、缓冲盐水溶液、含醇的水溶液、糖溶液或它们的混合物。
7.根据权利要求6所述的组合物，其中所述含有醇的水溶液的醇是选自由下列所构成的组：乙醇、苯甲醇、丙二醇、甘油以及甘露醇。
8.根据权利要求1所述的组合物，其中所述载体是选自由下列所构成的组中的载体：有机溶剂及其混合物、和水。
9.根据权利要求8所述的组合物，其中所述混合物包含有水以及50-99％(体积/体积)的醇。
10.根据权利要求9所述的组合物，其中所述醇是选自由下列所构成的组：乙醇、苯甲醇、丙二醇、甘油以及甘露醇。
11.根据权利要求1所述的组合物，其中所述载体是被覆盖有碱性基质或由碱性基质所构成的颗粒状固体。
12.根据权利要求1所述的组合物，其中所述LTB4药剂是白三烯B4[5S，12R-二羟基-6，8，10，14(Z，E，E，Z)-二十碳四烯酸](“LTB4”)。
13.根据权利要求1所述的组合物，其中所述LTB4药剂选自由下列所构成的组：LTB4、14，15-二氢-LTB4(“LTB3”)、17，18-脱氢-LTB4(“LTB5”)、19-羟基-LTB4、20-羟基-LTB4、5(S)-羟基-6，8，11，14(E，Z，Z，Z)-二十碳四烯酸(“5-HETE”)、14，15-二氢-5-HETE以及17，18-脱氢-5-HETE。
14.根据权利要求1所述的组合物，其中所述LTB4药剂以所述组合物的0.1μg/ml～25mg/ml的量存在。
15.根据权利要求14所述的组合物，其中所述LTB4药剂以所述组合物的1μg/ml～1mg/ml的量存在。
16.根据权利要求1所述的组合物，其包含低于25％(体积/体积)的乙腈。
17.根据权利要求11所述的组合物，其进一步包含有肠衣作为外层。
18.根据权利要求17所述的组合物，其进一步在含有LTB4药剂和碱性反应载体的核心与所述外层之间包含分隔层。
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