FR3060390A1 - Formulation comprenant de la pravastatine et de l'acide acetylsalycilique - Google Patents
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Abstract
L'invention concerne une gélule contenant : - un comprimé enrobé comprenant de l'acide acétylsalicylique, un sel pharmaceutiquement acceptable de celui-ci, ou leurs mélanges, ledit comprimé étant enrobé par un film ; et - une poudre comprenant : ○ un composé choisi parmi la pravastatine, ses sels pharmaceutiquement acceptables, et leurs mélanges, et ○ un additif basique minéral ; ledit film comprenant de l'alcool polyvinylique.
Description
® RÉPUBLIQUE FRANÇAISE
INSTITUT NATIONAL DE LA PROPRIÉTÉ INDUSTRIELLE © N° de publication :
(à n’utiliser que pour les commandes de reproduction) (© N° d’enregistrement national
060 390
62783
COURBEVOIE © Int Cl8 : A 61 K9/32 (2017.01), A 61 K31/616, 31/22, 33/08, A 61 P 9/00
DEMANDE DE BREVET D'INVENTION A1
| ©) Date de dépôt : 19.12.16. | (© Demandeur(s) : BH PHARMA Société par actions sim- |
| (© Priorité : | pli fiée — FR. |
| @ Inventeur(s) : BOUCHY CLAUDE et HOFFMANN | |
| THIERRY. | |
| (43) Date de mise à la disposition du public de la | |
| demande : 22.06.18 Bulletin 18/25. | |
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FORMULATION COMPRENANT DE LA PRAVASTATINE ET DE L'ACIDE ACETYLSALYCILIQUE.
FR 3 060 390 - A1
- un comprimé enrobé comprenant de l'acide acétylsalicylique, un sel pharmaceutiquement acceptable de celui-ci, ou leurs mélanges, ledit comprimé étant enrobé par un film ; et
- une poudre comprenant:
O un composé choisi parmi la pravastatine, ses sels pharmaceutiquement acceptables, et leurs mélanges, et
O un additif basique minéral;
ledit film comprenant de l'alcool polyvinylique.
L’invention concerne une formulation dans le cadre de la prévention des maladies cardio-vasculaires, et en particulier une gélule comprenant de la pravastatine et de l’acide acétylsalicylique.
Les maladies cardio-vasculaires sont Tune des principales causes de décès dans le monde. En France, il s'agit de la deuxième cause de décès (juste après le cancer) chez l'homme et la première cause chez la femme (données de l’INSEE, 2008). L'un des facteurs de risque les plus importants pour ces maladies est l’hypercholestérolémie. Cependant, des développements récents ont indiqué que le fait de maintenir le taux de cholestérol sous contrôle ne suffit pas pour la prévention des maladies cardio-vasculaire. Ainsi, les chercheurs ont découvert que l'utilisation de certains agents actifs en combinaison avec un composé hypolipémxant fournit une méthode de prévention plus efficace.
L’utilisation d'acide acétylsalicylique pour réduire le risque d'infarctus du myocarde et l’utilisation de statines pour abaisser le cholestérol et prévenir ou traiter les maladies cardiovasculaires et les maladies cérébrovasculaires est bien documentée. En fait, il est fréquent que les patients ayant des niveaux élevés de cholestérol, à risque cardio-vasculaire élevé, prennent à la fois une statine et de l'acide acétylsalicylique. Cependant, l’utilisation d’une statine et de l’acide acétylsalicylique nécessite des précautions particulières pour assurer que l'interaction médicamenteuse, y compris l'incompatibilité physico-chimique et les effets secondaires, sont réduits au minimum, tout en tirant un bénéfice maximal de ces médicaments.
La pravastatine est une statine couramment utilisée, ayant une action hypolipémiante par inhibition de la HMG-Co A réductase. Elle est sensible à la chaleur, à l'humidité, à la lumière et aux pH acides. Il est d’ailleurs connu de l'art antérieur que les inhibiteurs de la HMG-Co A réductase, dont la pravastatine, se dégradent en présence d'acide acétylsalicylique au cours du stockage.
Le brevet EP 1 581 194 se rapporte à des comprimés multicouches comprenant de la pravastatine et de l'aspirine en tant qu'agents actifs. Les couches comprenant les agents actifs sont séparées par une couche barrière afin d'empêcher leur interaction. Cependant, la production de ce genre de formulations multicouches n’est pas aisée.
Il a maintenant été mis au point une formulation galénique de pravastatine et d’acide acétylsalicylique garantissant la stabilité des deux principes actifs lors du stockage, ainsi que des performances, notamment en terme de dissolution, équivalentes à celles correspondant à des prises séparées de ces deux principes actifs.
Ainsi, selon un premier aspect, l’invention concerne une gélule contenant :
- un comprimé enrobé comprenant de l’acide acétylsalicylique, et/ou un sel pharmaceutiquement acceptable de celui-ci, ou leurs mélanges, ledit comprimé étant enrobé par un film ; et
- une poudre comprenant :
o un composé choisi parmi la pravastatine, ses sels pharmaceutiquement acceptables, et leurs mélanges, et o un additif basique minéral ; ledit film comprenant de l’alcool poîyvinylique.
Comprimé
Selon un mode de réalisation, la masse d’acide acétylsalicylique, ou la masse équivalente d’acide acétylsalicylique dans le cas où l’acide acétylsalicylique est sous la forme d’un sel pharmaceutiquement acceptable, est comprise entre 75 et 100 mg, en particulier entre 75 et 85 mg, et est plus particulièrement d’environ 75 mg.
Selon un mode de réalisation, la présente invention concerne une gélule telle que définie précédemment, dans laquelle :
la masse du comprimé, non enrobé, est compris entre environ 80 et environ 200 mg, en particulier entre environ 100 et environ 150 mg, et est plus particulièrement d’environ 120 mg, et/ou l’épaisseur moyenne du comprimé non enrobé est comprise entre environ 2 et environ 5 mm, en particulier entre environ 3 et environ 4 mm, et est plus particulièrement d’environ 3,5 mm.
Selon un mode de réalisation, le comprimé non enrobé présente une dureté allant d’environ 20 à environ 80 N, en particulier d’environ 25 à environ 75 N, plus particulièrement de 30 à 70 N.
La méthode de mesure de la dureté provient en particulier de la Pharmacopée Européenne 2.9,8. En résumé, les comprimés sont placés entre les mâchoires de l'appareil. Les mâchoires se déplacent l’une vers l'autre et écrasent le comprimé. L'appareil enregistre la force nécessaire pour écraser le comprimé avec une précision de 1 Newton (1 N).
Ces valeurs de dureté sont un bon compromis qui donne au comprimé une tenue mécanique suffisante pour lui permettre de supporter toutes les manipulations qu'il subit classiquement sur la chaîne de production et de conditionnement, et qui ne soit également pas trop élevée afin de lui permettre de se déliter rapidement une fois la gélule ingérée par voie orale et le comprimé libéré de la gélule,
A titre indicatif, avec les valeurs de dureté indiquées plus haut, le temps de désintégration mesuré selon la méthode de la Pharmacopée Européenne 2.9.1, est de moins de 15 minutes, en particulier de moins de 2 minutes.
Selon un mode de réalisation, le comprimé comprend en outre un ou plusieurs 10 ingrédients additionnels bien connus de l’homme du métier tels que notamment, les diluants, les désintégrants, les liants, les agents de glissement et les lubrifiants.
Le diluant est en particulier choisi dans le groupe comprenant les polyols de moins de 13 atomes de carbone, en particulier le mannitol, le xylitol, le sorbitol, le maltitol, le lactitol, les celluloses microcristallines, l'amidon (maïs, riz, pomme de terre, notamment), l'amidon prégélatinisé, les sucres et dérivés, en particulier le maltose, le fructose, le saccharose, le phosphate dicalcique et ses dérivés, la glycine et autres acides aminés pharmaceutiquement compatibles, et leurs dérivés, le lactose et ses dérivés, la dextrine et ses dérivés, le carbonate de calcium, le lactate de calcium, le phosphate de calcium, le sulfate de calcium, et leurs mélanges.
Selon un mode de réalisation avantageux, le diluant est le lactose ou l’un de ses dérivés.
Selon un mode de réalisation avantageux, le diluant est présent dans le comprimé à hauteur de 5 à 85% en masse, en particulier de 10 à 50 %, plus particulièrement de 20 à 35%, par rapport à la masse totale du comprimé non enrobé.
Le désintégrant est en particulier choisi dans le groupe comprenant la carboxyméthylcellulose calcique ou sodique, la croscarmellose sodique, la crospovidone, l’acide alginique ou l’un de ses dérivés, le carboxyméthylamidon, notamment sodique, l'amidon prégélatinisé, et leurs mélanges.
Selon un mode de réalisation avantageux, le désintégrant est la crospovidone.
Selon un mode de réalisation avantageux, le désintégrant est présent dans le comprimé à hauteur de 0,01 à 10% en masse en particulier de 2 à 8%, plus particulièrement de 3,5 à 6,5%, par rapport à la masse totale du comprimé non enrobé.
Le liant est en particulier choisi dans le groupe comprenant l'acide alginique, les alginates, en particulier l'alginate de sodium, l'amidon, l'amidon prégélatinisé, la carboxyméthylcellulose, les dextrines, la gélatine, le sirop de glucose, la gomme guar, les huiles végétales hydrogénées, les carbomères, la méthylcellulose, l’éthylcellulose, l’hydroxyéthylméthyl cellulose, l'hydroxyéthylcellulose, l'hydroxypropylcellulose, l'hydroxypropylméthylcellulose, les dextrines, 1' hypromellose, le polydextrose, le silicate de magnésium et d'aluminium, les maltodextrines, la méthylcellulose, l'oxyde de polyéthylène, les polyméthacrylates, les povidones, en particulier la polyvinylpyrrolidone PVP K30, la copovidone les polyéthylène glycols, le propylène glycol, les celluloses microcristallines, les sucres et leurs dérivés, et leurs mélanges.
Selon un mode de réalisation avantageux, le liant est une povidone, en particulier la polyvinylpyrrolidone PVP K30.
Selon un mode de réalisation avantageux, le liant est présent dans le comprimé à hauteur de 0,01 à 10% en masse en particulier de 1 à 5%, plus particulièrement de 2 à 4%, par rapport à la masse totale du comprimé non enrobé.
L’agent de glissement est en particulier choisi dans le groupe comprenant la silice colloïdale, le talc, le silicate de magnésium, le stéarate de calcium, et le phosphate de calcium.
Selon un mode de réalisation avantageux, l’agent de glissement est la silice colloïdale.
Selon un mode de réalisation avantageux, l’agent de glissement est présent dans le comprimé à hauteur de 0,01 à 10% en masse en particulier de 0,1 à 2%, plus particulièrement de 0,2 à 0,8%, par rapport à la masse totale du comprimé non enrobé.
Le lubrifiant est en particulier choisi dans le groupe comprenant l’huile de ricin hydrogénée, l'acide stéarique, le stéarate de magnésium, le stéarate de calcium, le sodium stéaryle fumarate, le glycéryl palmitostéarate, les polyoxyéthylène stéarates, le glycéryl béhénate, le laurylsulfate de sodium, les poloxamers, le glycéryl monostéarate, le glycérylmonocaprylocaprate, le polyéthylène glycol, le polyoxyéthylèneglycol, notamment mîcronisé, la leucine, le sodium benzoate, le talc et leurs mélanges.
Selon un mode de réalisation avantageux, le lubrifiant est le talc.
Selon un mode de réalisation avantageux, le lubrifiant est présent dans le comprimé à hauteur de 0,01 à 10% en masse en particulier de 1 à 5%, plus particulièrement de 2 à 4%, par rapport à la masse totale du comprimé non enrobé.
Film
Selon un mode de réalisation, le film comprend un homopolymère d’alcool polyvinylique et/ou un copolymère comprenant de l’alcool polyvinylique, le copolymère étant en particulier greffé.
Le copolymère greffé est par exemple un copolymère greffé PVA-polyéthylène.
Selon un mode de réalisation, le rapport de la masse du film sur la masse totale du comprimé enrobé est compris entre 5 et 10%.
Selon un mode de réalisation, le film comprend en outre un ou plusieurs ingrédients additionnels bien connus de l’homme du métier tels que notamment, les lubrifiants et les pigments.
Le lubrifiant est en particulier choisi dans le groupe comprenant l'huile de ricin hydrogénée, l'acide stéarique, le stéarate de magnésium, le stéarate de calcium, le sodium stéaryle fumarate, le glycéryl palmitostéarate, les polyoxyéthylène stéarates, le glycéryl béhénate, le laurylsulfate de sodium, les poloxamers, le glycéryl monostéarate, le glycérylmonocaprylocaprate, le polyéthylène glycol (PEG), le polyoxyéthylèneglycol, notamment micronisé, la leucine, le sodium benzoate, le talc et leurs mélanges.
Selon un mode de réalisation avantageux, le lubrifiant est le talc, le glycérylmonocaprylocaprate, le PEG et/ou le laurylsulfate de sodium.
Le pigment est en particulier le dioxyde de titane.
Selon un mode de réalisation particulièrement avantageux, le film comprend du PVA, du PEG, du talc, et éventuellement du dioxyde de titane.
Selon un autre mode de réalisation particulièrement avantageux, le film comprend du PVA, du talc, du glycérylmonocaprylocaprate, du laurylsulfate de sodium, et éventuellement du dioxyde de titane.
Selon un autre mode de réalisation particulièrement avantageux, le film comprend un copolymère greffé PVA-polyéthylène, et éventuellement du talc et/ou du dioxyde de titane.
Poudre
Selon un mode de réalisation, la pravastatine est sous la forme d’un sel pharmaceutiquement acceptable, en particulier sous la forme de pravastatine de sodium,
Selon un mode de réalisation, la masse de pravastatine, ou la masse équivalente de pravastatine dans le cas où la pravastatine est sous la forme d’un sel pharmaceutiquement acceptable, est comprise entre environ 10 et environ 80 mg, en particulier entre environ 30 et environ 50 mg, plus particulièrement entre environ 35 et environ 45 mg, et est encore plus particulièrement d’environ 40 mg,
Selon un mode de réalisation, l’additif basique minéral est de l’oxyde de magnésium.
Selon un mode de réalisation, le rapport de la masse d’additif basique minéral par rapport à la masse de pravastatine est compris entre 25 et 40%, en particulier entre 30 et 36%, et est plus particulièrement d’environ 33%.
Selon un mode de réalisation, ladite poudre est constituée d’un ensemble de particules ayant un diamètre moyen en volume D[4,3] compris entre environ 30 et environ 55 pm.
Ce diamètre moyen en volume D[4,3] peut être mesuré par diffraction laser, selon des techniques bien connues de l’homme du métier, par exemple selon la norme ISO
13320 et la Pharmacopée Européenne 5.6.
Le diamètre moyen en volume D[4,3] peut être mesuré à l’aide d’un granulomètre laser, en particulier un granulomètre laser Malvern Instruments.
Selon un mode de réalisation, la poudre comprend en outre un ou plusieurs ingrédients additionnels bien connus de l’homme du métier tels que notamment, les diluants, les désintégrants, les liants, les agents de glissement et/ou les lubrifiants.
Le diluant est en particulier choisi dans le groupe comprenant les polyols de moins de 13 atomes de carbone, en particulier le mannitol, le xylitol, le sorbitol, le maltitol, le lactitol, les celluloses micro cristal fines, l'amidon (maïs, riz, pomme de terre, notamment), l’amidon prégélatinisé, les sucres et dérivés, en particulier le maltose, le fructose, le saccharose, le phosphate dicalcique et ses dérivés, la glycine et autres acides aminés pharmaceutiquement compatibles, et leurs dérivés, le lactose et ses dérivés, la dextrine et ses dérivés, le carbonate de calcium, le lactate de calcium, le phosphate de calcium, le sulfate de calcium, et leurs mélanges.
Selon un mode de réalisation avantageux, le diluant est le lactose ou l’un de ses dérivés.
Selon un mode de réalisation avantageux, le diluant est présent dans la poudre à hauteur de 5 à 85% en masse, en particulier de 20 à 75 %, plus particulièrement de 30 à 55%, par rapport à la masse totale de la poudre.
Le désintégrant est en particulier choisi dans le groupe comprenant la carboxyméthylcellulose calcique ou sodique, la croscarmellose sodique, la crospovidone, l'acide alginique ou l'un de ses dérivés, le carboxyméthylamidon, notamment sodique, l'amidon prégélatinisé, et leurs mélanges.
Selon un mode de réalisation avantageux, le désintégrant est l'amidon prégélatinisé.
Selon un mode de réalisation avantageux, le désintégrant est présent dans le comprimé à hauteur de 0,01 à 10% en masse en particulier de 0,1 à 8%, plus particulièrement de 1,5 à 3,5% par rapport à la masse totale de la poudre.L’agent de glissement est en particulier choisi dans le groupe comprenant la silice colloïdale, le talc, le silicate de magnésium, le stéarate de calcium, et le phosphate de calcium.
Selon un mode de réalisation avantageux, l’agent de glissement est la silice colloïdale.
Selon un mode de réalisation avantageux, l’agent de glissement est présent dans la poudre à hauteur de 0,01 à 10% en masse en particulier de 0,1 à 5%, plus particulièrement de 0,5 à 1,5%, par rapport à la masse totale de la poudre.
Gélule
Selon un mode de réalisation, ladite gélule est à base de gélatine.
Par « ladite gélule est à base de gélatine », on entend que la gélule, en tant qu’enveloppe, comprend de la gélatine.
Selon un mode de réalisation, la gélule (en tant qu’enveloppe) comprend en outre un ou plusieurs composés choisis parmi les colorants, les agents antibactériens, les désagrégeants, les lubrifiants et les agents de traitement de surface.
Ces composés sont bien connus de l’homme du métier.
Selon un autre aspect, l’invention concerne un procédé de préparation d’une gélule telle que définie précédemment, comprenant les étapes suivantes :
i) la préparation d’un comprimé enrobé comprenant de l’acide acétylsalicylique, un sel pharmaceutiquement acceptable de celui-ci, ou leurs mélanges, ledit comprimé étant enrobé par un film ;
ii) la préparation d’une poudre comprenant :
o un composé choisi parmi la pravastatine, ses sels pharmaceutiquement acceptables, et leurs mélanges, et o un additif basique minéral ;
iii) le remplissage d’une gélule avec ledit comprimé enrobé obtenu à l’étape i) et ladite poudre obtenue à l’étape ii).
Ledit comprimé comprenant de l’acide acétylsalicylique, un sel pharmaceutiquement acceptable de celui-ci, ou leurs mélanges, peut être préparé selon les techniques bien connues de l’homme du métier.
Selon un mode de réalisation, ledit comprimé est préparé par compression d’une poudre comprenant de l’acide acétylsalicylique, un sel pharmaceutiquement acceptable de celui-ci, ou leurs mélanges, l’acide acétylique étant en particulier constitué d’un ensemble de particules ayant un diamètre moyen en volume D[4,3] compris entre environ 135 et environ 240 pm.
Ce diamètre moyen en volume D[4,3] peut être mesuré par diffraction laser, selon des techniques bien connues de l’homme du métier, par exemple selon la norme ISO 13320 et la Pharmacopée Européenne 5.6.
Selon un autre aspect, l’invention concerne une gélule telle que définie précédemment, pour son utilisation en tant que médicament.
Selon un autre aspect, l’invention concerne une gélule telle que définie précédemment, pour son utilisation dans la prévention des maladies cardio-vasculaires.
Définitions
Tel qu’on Tutilise dans la présente description, le terme « environ » se réfère à un intervalle de valeurs de ± 10 % d’une valeur spécifique. A titre d’exemple, l’expression « environ 120 mg » comprend les valeurs de 120 mg ± 10 %, soit les valeurs de 108 mg à 132 mg.
Au sens de la présente description, les pourcentages se réfèrent à des pourcentages en poids par rapport au poids total de la formulation, sauf indication contraire.
Tel qu’on l’entend ici, les plages de valeur sous forme de « x-y » ou « de x à y » ou « entre x et y » incluent les bornes x et y ainsi que les entiers compris entre ces bornes. A titre d’exemple, « 1-5 », ou « de 1 à 5 » ou « entre 1 et 5 » désignent les entiers 1, 2, 3, 4 et
5. Les modes de réalisations préférés incluent chaque entier pris individuellement dans la plage de valeur, ainsi que toute sous-combinaison de ces entiers. A titre d’exemple, les valeurs préférées pour « 1-5 » peuvent comprendre les entiers 1, 2, 3, 4, 5, 1-2, 1-3, 1-4, 15, 2-3, 2-4, 2-5, etc.
Tel qu'il est utilisé ici, le terme «sel pharmaceutiquement acceptable» se réfère à des sels qui sont, dans la portée d'un jugement médical sensé, appropriés pour le contact avec les tissus d'êtres humains et d'animaux sans toxicité excessive, irritation, réponse allergique, ou autres complications problématiques en proportion avec un rapport bénéfice / risque raisonnable.
Par « gélule », on entend une capsule à enveloppe dure. La gélule est administrable par voie orale. Elle est en général constituée d'une enveloppe dure, creuse qui contient la ou les substances actives. En particulier, la gélule est constituée de deux parties, la tête et le corps, toutes deux cylindriques, ouvertes à une extrémité et dont le fond est hémisphérique, s'emboîtant l'une dans l'autre.
Par « comprimé », on entend une forme pharmaceutique solide obtenue en agglomérant par compression un volume de particules (poudre ou granule).
Par « comprimé enrobé », on entend un comprimé entouré d’un film polymérique, c’est-à-dire d’un film comprenant un polymère.
Par « poudre », on entend un ensemble de particules solides, libres, dont le diamètre moyen en volume D[4,3] est inférieur à environ 1000 pm, en particulier inférieur à environ 200 pm .
Par « additif basique minéral », on entend toute base minérale, en particulier toute base faible minérale, plus particulièrement les bases minérales dont le pKa est compris entre 10,0 et 13,5, notamment entre 12,8 et 13,5.
Par « diluant », on entend un composé destiné à diluer la ou les substances actives.
Par « désintégrant », on entend un composé contribuant au délitement des comprimés, une fois administrés.
Par « liant », on entend un composé permettant la cohésion de particules de poudres entre elles.
Par « agent de glissement », on entend un composé améliorant l’écoulement d’une composition pulvérulente, par exemple avant sa compression pour former un comprimé.
Par « lubrifiant », on entend un composé diminuant les frictions, notamment entre un comprimé et le milieu extérieur.
EXEMPLES
Exemple 1 : Préparation d’une formulation de pravastatine et d’acide acétylsalicylique
Composition des produits intermédiaires:
| Nature des constituants | Taille du lot | |
| 100,000 unités | 1,000,000 unités | |
| Comprimé enrobé d’acide acétylsalicylique | ||
| Acide acétylsalicylique | 7,50 kg | 75,0 kg |
| Lactose, monohydrate | 3,12 kg | 31,2 kg |
| Povidone (PVP) | 0,36 kg | 3,6 kg |
| Crospovidone | 0,60 kg | 6,0 kg |
| Silice colloïdale | 0,06 kg | 0,6 kg |
| hydratée | ||
| Talc | 0,36 kg | 3,6 kg |
| Masse théorique | 12,00 kg | 120,0 kg |
| (comprimé non enrobé) | ||
| Opadry AMB II * | 1,08 kg | 10,8 kg |
| Eau purifiée | 6,12 kg ** | 61,2 kg ** |
| Poudre comprenant la Pravastatine |
| Pravastatine de sodium | 4,00 kg | 40,0 kg |
| Lactose, monohydrate | 4,03 kg | 40,3 kg |
| Amidon, prégélatinisé | 0,25 kg | 2,5 kg |
| Silice colloïdale | 0,10 kg | 1,0 kg |
| hydratée | ||
| Oxyde de magnésium, | 1,32 kg | 13,2 kg |
| lourd |
Cette quantité engendre un gain de poids du comprimé d’environ 6% et correspond à un surtitrage de 50% pour tenir compte des pertes pendant la fabrication.
** Cette quantité correspond à une suspension à 15% de matières sèches; l’eau s’évapore pendant le processus.
Préparation de la poudre comprenant la PRAVASTATINE:
La PRAVASTATINE est co-tamisée avec la moitié de la silice colloïdale hydratée. Les composés criblés sont pré-mélangés avec environ 65% du monohydrate de lactose. Le lactose monohydraté et la silice colloïdale hydratée restants, l'amidon de maïs prégélatinisé et l’oxyde de magnésium sont ensuite mélangés avec le premier prémélange. Enfin, l'étape de lubrification est réalisée avec du talc. Le mélange final est stocké dans un contenant étanche avant le remplissage des capsules.
Préparation du comprimé enrobé d’acide acétylsalicylique :
L'ASA et la silice colloïdale hydratée sont tamisés et mélangés. Le monohydrate de lactose, la PVP et la crospovidone sont ajoutés au pré-mélange et mélangés. Enfin, l'étape de lubrification est réalisée avec du talc.
Le mélange lubrifié est ensuite comprimé,à l’aide d’une presse rotative équipée de poinçons D6R12. Les comprimés sont ensuite enrobés dans une presse d’enrobage.
Toutes ces opérations sont réalisées dans une zone de faible humidité (RH < 35%). Les comprimés pellicules sont emballés dans un contenant étanche, à l’abri de l’humidité, avant le remplissage de la capsule.
Remplissage des gélules:
Les gélules sont remplies avec 100 mg de mélange PRAVASTATINE, en utilisant un tube doseur, et un comprimé pelliculé d’ASA, avec un équipement d'alimentation automatique.
Les gélules remplies sont par exemple stockées dans des sacs en PE, dans des sacs en aluminium scellés, avant conditionnement final.
Exemple 2 : Tests de dissolution relatifs à la formulation de l’exemple 1
Mode opératoire
La dissolution au cours du temps de la formulation obtenue à l’exemple 1, ainsi que des témoins 1 à 3 suivants, a été étudiée à pH 1,2 et à pH 6,8 :
- témoin 1 : un comprimé de Trombyl 75 mg (Aspirine) ; témoin 2 : un comprimé d’Elisor 40mg (Pravastatine) ;
- témoin 3 : un comprimé de Trombyl 75 mg (Aspirine) et un comprimé d’Elisor
40mg (Pravastatine).
Les tests de dissolution ont été effectués selon Ph.Eur. 2.9.3,
Résultats
Les résultats sont consignés dans les tableaux 1 à 3 suivants.
Le facteur de similarité F correspondant est donné à leur suite. Il est calculé selon l’équation :
100
Avec :
n ; le nombre de points de prélèvement ;
R(t) : le pourcentage de principe actif dissous pour le témoin ;
T(t) : le pourcentage de principe actif dissous pour la formulation de l’invention.
| pH= 1,2 | Gélule de l’invention (Exemple 1) | Témoin 1 | ||
| Temps (min) | % composé dissous | RSD% | % composé dissous | RSD% |
| 5 | 41,1 | 43,84 | 62,5 | 7,7 |
| 10 | 95,1 | 2,88 | 93,0 | 2,3 |
| 15 | 98,8 | 1,12 | 99,5 | 1,6 |
| 30 | 99,6 | 1,07 | 102,6 | 1,2 |
| 45 | 99,4 | 1,06 | 102,7 | 1,1 |
| 60 | 99,4 | 1,12 | 102,6 | 1,2 |
Facteur de similarité F=52,0
Tableau 1 : Comparaison des profils de dissolution à pH=l,2 de la gélule de l’invention et du témoin L
| pH = 6,8 | Gélule de l’invention (Exemple 1) | Témoin 2 | ||
| Temps (min) | % composé dissous | RSD% | % composé dissous | RSD% |
| 5 | 39,0 | 54,8 | 55,0 | 5,7 |
| 10 | 90,0 | 8,1 | 96,0 | 2,4 |
| 15 | 98,0 | 3,5 | 99,0 | 0,8 |
| 30 | 99,0 | 3,4 | 99,0 | 0,8 |
| 45 | 99,0 | 3,6 | 99,0 | 0,8 |
| 60 | 99,0 | 3,6 | 99,0 | 0,7 |
Facteur de similarité F=57,6
Tableau 2 : Comparaison des profils de dissolution à pH=6,8 de la gélule de l’invention et du témoin 2.
| pH = 6,8 | Gélule de l’invention (Exemple 1) | Témoin 3 | ||
| Temps (min) | % composé dissous | RSD% | % composé dissous | RSD% |
| 5 | 39,0 | 54,8 | 58,2 | 2,8 |
| 10 | 90,0 | 8,1 | 97,2 | 1,5 |
| 15 | 98,0 | 3,5 | 99,2 | 0,8 |
| 30 | 99,0 | 3,4 | 99,2 | 0,8 |
| 45 | 99,0 | 3,6 | 99,1 | 0,8 |
| 60 | 99,0 | 3,6 | 99,1 | 0,9 |
Facteur de similarité F=53,7
Tableau 2 : Comparaison des profils de dissolution à pH—6,8 de la gélule de l’invention et du témoin 3.
Conclusions
Un facteur de similarité compris entre 50 et 100 témoigne de l’équivalence des 10 deux profils comparés. Ainsi, la formulation galénique de pravastatine et d’acide acétylsalicylique selon l’invention garantit des performances, en terme de dissolution, équivalentes à celles correspondant à des prises séparées de ces deux principes actifs.
Claims (11)
- REVENDICATIONS1. Gélule contenant :- un comprimé enrobé comprenant de l’acide acétylsalicylique ou un sel pharmaceutiquement acceptable de celui-ci, ou leurs mélanges, ledit comprimé étant enrobé par un film ; et- une poudre comprenant :o un composé choisi parmi la pravastatine, ses sels pharmaceutiquement acceptables, et leurs mélanges, et o un additif basique minéral ; ledit film comprenant de l’alcool polyvinylique.
- 2. Gélule selon la revendication 1, dans laquelle l’additif basique minéral est de l’oxyde de magnésium.
- 3. Gélule selon la revendication 1 ou 2, dans laquelle la pravastatine est sous la forme d’un sel pharmaceutiquement acceptable, en particulier sous la forme de pravastatine de sodium,
- 4. Gélule selon l’une quelconque des revendications 1 à 3, dans laquelle le film comprend un homopolymère d’alcool polyvinylique et/ou un copoîymère comprenant de l’alcool polyvinylique, le copolymère étant en particulier greffé.
- 5. Gélule selon l’une quelconque des revendications 1 à 4, dans laquelle la masse d’acide acétylsalicylique, ou la masse équivalente d’acide acétylsalicylique dans le cas où l’acide acétylsalicylique est sous la forme d’un sel pharmaceutiquement acceptable, est comprise entre environ 75 et environ 100 mg, en particulier entre environ 75 et environ 85 mg, et est plus particulièrement d’environ 75 mg.
- 6. Gélule selon l’une quelconque des revendications 1 à 5, dans laquelle la masse de pravastatine, ou la masse équivalente de pravastatine dans le cas où la pravastatine est sous la forme d’un sel pharmaceutiquement acceptable, est comprise entre environ 10 et environ 80 mg, en particulier entre environ 30 et environ 50 mg, plus particulièrement entre environ 35 et environ 45 mg, et est encore plus particulièrement d’environ 40 mg.
- 7. Gélule selon l’une quelconque des revendications 1 à 6, dans laquelle le rapport de la masse d’additif basique minéral par rapport à la masse de pravastatine est compris entre 25 et 40%, en particulier entre 30 et 36%, et est plus particulièrement d’environ 33%.
- 8. Gélule selon l’une quelconque des revendications 1 à 7, dans laquelle le rapport de 3a masse du film sur la masse totale du comprimé enrobé est compris entre 5 et 10%.
- 9. Procédé de préparation d’une gélule telle que définie dans l’une quelconque des revendications 1 à 8, comprenant les étapes suivantes :5 i) la préparation d’un comprimé enrobé comprenant de l’acide acétylsalicylique, un sel pharmaceutiquement acceptable de celui-ci. ou leurs mélanges, ledit comprimé étant enrobé par un film ;ii) la préparation d’une poudre comprenant :o un composé choisi parmi la pravastatine, ses sels pharmaceutiquement 10 acceptables, et leurs mélanges, et o un additif basique minéral ;iii) le remplissage d’une gélule avec ledit comprimé enrobé obtenu à l’étape i) et ladite poudre obtenue à l’étape ii).
- 10. Gélule telle que définie dans l’une quelconque des revendications 1 à 8, pour son 15 utilisation en tant que médicament.
- 11. Gélule telle que définie dans l’une quelconque des revendications 1 à 8, pour son utilisation dans la prévention des maladies cardio-vasculaires.
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| FR (1) | FR3060390B1 (fr) |
Citations (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO1999047123A1 (fr) * | 1998-03-18 | 1999-09-23 | Bristol-Myers Squibb Company | Composition pharmaceutique contenant une statine et de l'aspirine |
| WO2006008757A2 (fr) * | 2004-05-05 | 2006-01-26 | Cadila Healthcare Limited | Compositions pharmaceutiques stabilisees contenant de la pravastatine |
| WO2009022821A2 (fr) * | 2007-08-13 | 2009-02-19 | Hanall Pharmaceutical Company. Ltd | Préparation combinée contenant un inhibiteur de hmg-coa reductase et aspirine et son procédé d'élaboration |
| US20140044784A1 (en) * | 2011-03-15 | 2014-02-13 | Boryung Pharmaceutical Co., Ltd | Combined formulation with improved stability |
-
2016
- 2016-12-19 FR FR1662783A patent/FR3060390B1/fr active Active
Patent Citations (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO1999047123A1 (fr) * | 1998-03-18 | 1999-09-23 | Bristol-Myers Squibb Company | Composition pharmaceutique contenant une statine et de l'aspirine |
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| Publication number | Publication date |
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| FR3060390B1 (fr) | 2020-09-25 |
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