WO2013004830A1 - Composition pharmaceutique et forme galenique solide a haute teneur en dronedarone et son procede de preparation - Google Patents

Composition pharmaceutique et forme galenique solide a haute teneur en dronedarone et son procede de preparation Download PDF

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WO2013004830A1
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dronedarone
excipient
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sodium
equal
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Jean Ducassou
Marie RENOUARD
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Sanofi
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    • A61P9/06—Antiarrhythmics

Definitions

  • the present invention relates to pharmaceutical compositions, intended to be used in solid dosage form for oral administration, mainly comprising dronedarone or at least one of its derivatives, as well as solid dosage forms as such made from said compositions, preferably tablets.
  • the present invention also relates to a process for the preparation of such solid dosage forms based on said pharmaceutical compositions by the hot-melt route and also relates to the therapeutic application of such compositions or such solid dosage forms.
  • Dronedarone and its method of preparation are described in patents EP 0 471 609 B1 and US 5,223,510.
  • Dronedarone blocks potassium, sodium and calcium channels and also has anti-adrenergic properties.
  • Dronedarone is an antiarrhythmic agent effective in maintaining sinus rhythm in patients with atrial fibrillation or atrial flutter. Dronedarone can be administered via dosage units containing an effective amount of said active ingredient, for example 400 mg of dronedarone for an adult.
  • dronedarone or a derivative thereof is advantageously formulated in solid dosage forms administered orally, for example tablets.
  • dronedarone present a real challenge in terms of the development of formulations adapted to the preparation of such solid dosage forms, combining both an effective amount of active ingredient and a size of said galenic form sufficiently reduced to be able to be easily swallowed.
  • EP 1 007 030 B1 describes such a method.
  • the addition of the excipients necessary for the compression of this grain and the assimilation of the dronedarone after absorption of a tablet lead to a final mass of 650 mg for one unit.
  • the characteristics of dronedarone are among the factors limiting the possibilities of increasing its concentration in solid dosage forms.
  • the dronedarone tablet on the market comprises a maximum of 65.54% by weight of dronedarone, in the form of dronedarone hydrochloride relative to the total weight of said tablet.
  • wet granulation generates dust emission rates during the manufacture of unsatisfactory solid galenic forms following a drying phase which is essential in such a process.
  • the applicant has surprisingly discovered a pharmaceutical composition and a solid dosage form that can be administered orally at high levels. dronedarone content and / or at least one of its derivatives.
  • This ability to increase the content of dronedarone and / or at least one of its derivatives in solid dosage forms allows a reduction in the size of said forms, advantageously tablets, compared to the dosage form currently on the market.
  • He has also discovered a process for the hot-melt manufacture of solid dosage forms from such a composition, having the advantage of allowing an increase in the concentration of active principle, advantageously a concentration greater than 80% by weight associated.
  • This method via a hot-melt granulation has, moreover, the advantage of overcoming the problems usually encountered in the context of a process via wet granulation. Indeed, this method makes it possible to have a significantly reduced water content in the dosage form compared with the use of a conventional method, thus the drying step is avoided. This drying step in less simplifies the process and make it more energy efficient. This saves time and reduces costs.
  • the reduction of the size of the dosage form has several advantages: it makes it possible to significantly improve the comfort of the patient and the observance of the treatment; in fact, the tablet is more easily ingested by the patient, it makes it possible to reduce the costs of industrial production, in particular by reducing the quantity of excipients used and reducing the number of cases and packaging and therefore the number of transport pallets.
  • the subject of the invention is a pharmaceutical composition comprising: Up to 92% by weight, advantageously from 81 to 92% by weight, still more advantageously between 81 and 86% by weight, of dronedarone and / or at least one of its derivatives.
  • At least one hot-melt excipient having a melting temperature or a glass transition temperature greater than or equal to approximately 35 ° C and less than or equal to approximately 120 ° C, preferably less than or equal to about 100 ° C and / or is greater than or equal to about 50 ° C, even greater than or equal to about 35 ° C and less than or equal to about 100 ° C, still more preferably greater than or equal to about 50 ° C and less than or equal to about 100 ° C;
  • 0 to 20% advantageously from 0 to 1 1% by weight of at least one additional excipient, different from said hot melt excipient, and selected from disintegrants, lubricants, and flow agents, the percentages being expressed relative to total weight of said pharmaceutical composition.
  • the invention more particularly relates to a pharmaceutical composition
  • a pharmaceutical composition comprising:
  • the dronedarone as well as the fusible excipient make up the internal phase of the formulation (components used for the formation of the grain). Any additional excipients used constituting the outer phase of the formulation.
  • it also relates to a solid dosage form, administrable orally, formed from a pharmaceutical composition according to the invention.
  • the invention further relates to a method for producing solid dosage forms comprising at least the following steps, in the indicated order:
  • a granulation step B of said composition using a granulator to reach a temperature for melting or softening of the hot melt excipient.
  • the method for manufacturing solid dosage forms comprises the following steps, in the indicated order:
  • a step A of mixing a composition according to the invention ⁇ A step B of granulation of said composition using a granulator to reach a temperature for melting or softening of the hot melt excipient.
  • the method is characterized in that it further comprises following step B, the following steps in the order indicated: ⁇ A step C of cooling the grains obtained at the end of the preceding granulation step at room temperature, preferably between about 20-25 ° C; A step D of grain calibration consisting of sieving said grains.
  • the additional excipients used in the composition of the said invention will be added to the grains during this calibration step.
  • the calibration takes place through a grid opening mesh less than about 2.0 mm;
  • step E • Possibly a step E of mixing said grains if additional excipients are added in step D;
  • the method is characterized in that the solid dosage forms are tablets and / or in that it is a continuous process.
  • the invention relates to a solid dosage form having a composition according to the invention, administrable orally and obtainable at the end of the process according to the invention, advantageously (i) the process being a process continuously.
  • compositions or the solid dosage forms according to the invention comprise dronedarone or at least one of its derivatives.
  • Dronedarone derivatives Dronedarone compounds that may also exist in the form of bases or addition salts with acids. Such addition salts are part of the invention. These salts may be prepared with pharmaceutically acceptable acids, but the salts of other acids useful, for example, for the purification or isolation of the dronedarone compounds are also part of the invention.
  • the dronedarone derivatives are advantageously addition salts with acids as defined above. More particularly, they are addition salts with pharmaceutically acceptable acids.
  • the dronedarone derivative is hydrochloride of dronedarone.
  • Excipient an inactive or inert substance that facilitates the preparation and administration of a drug
  • Disintegrating an excipient which allows the satisfactory disintegration of the galenic form and thus the disintegration of the active principle in the stomach by increasing the friability and decreasing the hardness of the galenic form;
  • Lubricant an excipient intended to facilitate the manufacturing steps of the galenic forms, thanks to their sliding role, ie to increase the fluidity of the particles in the tubes of the machines.
  • Hot-Melt Excipient An excipient that softens or becomes fluid under the effect of heat. Such excipients have either a melting temperature: the temperature at which the crystalline solid state and the liquid state of the excipient coexist (measured at normal atmospheric pressure of 1 atmosphere), ie a glass transition temperature: temperature below wherein the excipient-forming molecules have a low relative mobility or temperature at which the excipient changes from the amorphous solid state to a viscous fluid state.
  • a pharmaceutical composition or a solid dosage form according to the invention may comprise up to 92% by weight of dronedarone and / or at least one of its derivatives, advantageously between about 81% and 92% by weight, and even more advantageously between about 81% and 86% by weight, relative to the total weight of said composition or said dosage form.
  • a pharmaceutical composition or a galenical form according to the invention further comprises at least one excipient, which is pharmaceutically acceptable and is heat-fusible at a temperature greater than or equal to approximately 35 ° C, advantageously greater than or equal to approximately 50 ° C and less than or equal to at about 120 ° C, preferably less than or equal to about 100 ° C.
  • Tf melting temperatures
  • Tg glass transition temperatures
  • hot-melt excipient suitable for the invention mention may be made of citric acid monohydrate (Tf ⁇ 100 ° C), stearic acid (Tf ⁇ 54-67 ° C), palmitic acid (Tf ⁇ 63 -64 ° C).
  • This hot-melt excipient may advantageously be chosen from binders, plasticizers and mixtures thereof. It is advantageously chosen from polyoxyethylene polyoxypropylene copolymers, abbreviated polyethylene glycol PEG, PEG3000 (mp 48-54 ° C), PEG4000 (mp 50-58 ° C), PEG 6000 (mp 55 ° -63 ° C.
  • the hot-melt excipient or excipients are chosen from polyoxyethylene polyoxypropylene copolymers, and even more advantageously from polyoxyethylene polyoxypropylene hot-melt copolymers at a temperature of between about 50 ° C. and about 70 ° C.
  • poloxamer 188 (mp 52-57 ° C), poloxamer 237 (mp 49 ° C), poloxamer 338 (mp 57 ° C), poloxamer 407 (mp 52 57 ° C).
  • the hot-melt excipient is poloxamer 407.
  • the content of the hot-melt excipient may be from about 7% to 20% by weight, preferably from about 7% to 10% by weight, based on the total weight of said composition or said dosage form.
  • said content of hot melt excipient can also be expressed relative to the total weight of equivalent dronedarone base. It will then be between 1 and 20%, particularly between 5 and 15% and even more particularly 10% by weight relative to the total weight of dronedarone equivalent base.
  • said content of hot-melt excipient can be defined both with respect to the total weight of the composition and relative to the total weight of the dronedarone equivalent base contained in the composition.
  • equivalent basis we mean the amount corresponding to the amount of dronedarone base form, ie unsalified.
  • the compositions or the galenic forms according to the invention may contain a disintegrant.
  • This disintegrant may be chosen from crosslinked polyvinylpyrrolidone, crosslinked carboxymethylcellulose, alginic acid, sodium alginate, sodium carboxymethylcellulose, microcrystalline cellulose, cellulose powder, sodium croscarmellose, crospovidone and starch. pregelatinized, sodium starch glycolate, sodium carboxymethyl starch, starch and mixtures thereof. It is advantageously crospovidone, croscarmellose sodium or their mixtures.
  • the disintegrating content may be between 0% and 10% by weight, advantageously between 3% and 10% by weight, and still more advantageously between 5% and 10% by weight, relative to the total weight of said composition or said galenic form. .
  • compositions or dosage forms according to the invention may comprise, in addition, at least one additional excipient, different from said hot-melt excipient, and may advantageously have a melting point greater than about 100 ° C.
  • the additional excipient (s) is (are) chosen from among the usual excipients known to those skilled in the art according to the pharmaceutical form and the desired mode of administration. This or these additional excipient (s) may or may be chosen for example from flow agents, lubricants and disintegrants.
  • a pharmaceutical composition or a dosage form according to the invention may further comprise at least one lubricant.
  • This lubricant may advantageously be chosen from magnesium stearate, stearic acid, glycerol tribehenate, sodium stearyl fumarate, calcium stearate, glyceryl monostearate, glyceryl palmitostearate, sodium lauryl sulfate, zinc stearate, and the like.
  • stearic acid hydrogenated vegetable oils, polyethylene glycol, sodium benzoate, talc and mixtures thereof. It is advantageously magnesium stearate.
  • the lubricant content can be between 0 and 1% by weight, more preferably between 0 and 0.5% by weight, relative to the total weight of lubricant in said composition or said dosage form.
  • a pharmaceutical composition or a galenic form according to the invention may further comprise at least one flow agent. It is advantageously silicone dioxide.
  • the content of flow agent may be between 0 and 1% by weight, advantageously between 0 and 0.4% by weight, relative to the total weight of said composition or said dosage form.
  • the composition or the dosage form according to the invention comprises between 81 and 92% by weight of dronedarone hydrochloride, between 7 and 10% by weight of hot melt excipient, between 5 and 10% by weight of disintegrant, between 0 and 0.5% by weight of lubricant and between 0 and 0.4% by weight of flow agent, relative to the total weight of said composition or said dosage form.
  • compositions of the present invention are generally formulated in dosage units for daily administration, one or more times per day.
  • dosage unit means a solid dosage form that can be administered orally, advantageously a tablet.
  • the dosage unit or solid dosage form for an adult, can have a mass of 466mg to 523mg, and contains 400mg of dronedarone equivalent base.
  • compositions described above solid dosage forms according to the invention can be obtained by the following method.
  • the process according to the invention for the manufacture of solid dosage forms, advantageously tablets, is carried out continuously.
  • the method comprises the following steps:
  • this granulation step C is conducted at a temperature of up to about 70 ° C. to 90 ° C. Said steps A, B can take place successively, one after the other, in the indicated order or at the same time. and then
  • a calibration step D consisting of sieving the grains obtained in the previous step D through a mesh opening grid, advantageously less than 2 mm and / or greater than 1.0 mm, more advantageously equal to 1. 5mm. Possibly the additional excipients of the external phase being added during this step.
  • step E when additional excipients are added in step D.
  • This mixing step will lubricate the grains in the case where a lubricant is added, preferably magnesium stearate.
  • Step F consists of a compression step by punching using a press and punches.
  • the first step or step A of said process consists in mixing the ingredients of the same composition, manually or mechanically in batch or continuous mixers.
  • step B can be done in a Continuous granulator with co-rotating screws rotating in a jacketed sleeve. This step can be done,
  • a third step also called step C, then consists of a cooling which can take place for example by spreading the grains obtained in the granulation stage on a plate (or by transfer by extraction) at about 20-25 ° C.
  • a fourth calibration step D is conducted, for example, on a Frewitt® TC150 calibrator equipped, for example, with a grid of 1.5 mm mesh aperture.
  • the grid and in particular its mesh opening will be chosen according to the desired calibration.
  • the components of the external phase will be added during this step.
  • step E an optional step of mixing or step E to be done using a mixer by turning for example.
  • the grains are finally subjected to galenic shaping, advantageously compression, using, for example, a Korsh® XL 100 rotary press between 10 and 20 KN with a D type punch, oblong with dimensions of 15.5 ⁇ 8. mm depending on the size and shape desired.
  • galenic shaping advantageously compression
  • the pharmaceutical compositions, dosage forms, and methods of manufacture according to the present invention may be plotted by the presence of the factors or combinations of factors set forth hereinafter. These include:
  • hot-melt excipient for example Poloxamer
  • the hot melt process makes it possible to have a water content that is significantly reduced in the galenic form compared with the use of a conventional method, for example a wet granulation process, for the same galenic form.
  • the size of the tablet compared to its concentration of active ingredient, but also the concentration of active ingredient. Indeed, only the method according to the present invention allows our knowledge, with a single granulation step and without using organic solvents, to obtain after compression dronedarone concentrations up to 92%. Conventional processes, including for example the wet granulation method, require the use of a large amount of excipients to improve the wettability of the powder, the cohesion of the grain and the compressibility of the powder mixture, this amount being directly proportional to the amount of dronedarone implemented.
  • the percentages of the ingredients of the compositions or of the galenic forms, according to the invention, are chosen so as to obtain a total of 100% by weight relative to the total weight of said composition or of said dosage form.
  • compositions according to the invention By way of example, a pharmaceutical composition 1A and a pharmaceutical composition 1B according to the invention, comprising only dronedarone hydrochloride as active principle are indicated for illustrative purposes in Table 1 below. The nature of the components of these compositions is indicated in said table as well as the concentration of said components, expressed in% by weight of component relative to the total weight of the composition.
  • a mixing step (step A) of said process consists in mixing with a Turbula® or Servolift®-type inversion mixer for about 210 turns the ingredients of the internal phase of one of the compositions defined above.
  • step B a granulation step (step B) is carried out using a Consigma® 25 co-rotating screw granulator rotating in a jacketed sheath.
  • the parameters are: a powder mixture rate of 5 to 6 kg / h, a screw speed of 250 to 300 rpm, a jacket temperature of 80 to 100 ° C, the temperature of the composition reaching a maximum of 86 ° C.
  • a cooling step (step C) then consists of cooling to about 20-25 ° C by spreading on a tray or by pneumatic transport of said grains.
  • step D a calibration step is conducted on a Frewitt® TC-150 calibrator using a grid of 1.5 mm mesh aperture.
  • Magnesium stearate, silicon dioxide and crospovidone are optionally added to the grains in step D, if appropriate, the mixture of grains and additional excipients being carried out for about 210 turns in a mixer by inverting Turbula® or Servolift® type (step E).
  • step F The grains finally undergo a compression step (step F) using a Korsh® XL 100 rotary press or a Kilian S100 rotary press between 10 and 25 KN with an oblong punch of 15.5 mm length and 8 mm width to form tablets.
  • Table 2 below groups together characteristics of the tablets 1A and 1B obtained after a continuous process using the compositions respectively described above as well as the characteristics of the reference tablet obtained by wet granulation. Table 2 below indicates for each tablet, its total mass, its equivalent dronedarone base (eq-base).
  • compositions according to the invention have a mass and a reduced size compared to the reference tablet.
  • a tablet is placed in a container containing 1000 ml of phosphate buffer at pH 4.5 and at a temperature of 37 ° C. The whole is stirred at a speed of 75 rpm using a pallet and the amount of active ingredient dissolved is measured after 30 minutes.
  • the weight percent of dronedarone dissolved for tablet 1B is 83.3%. It can be seen that the% of dronedarone dissolution is greater than or equal to 80% by weight of dronedarone relative to the total weight of dronedarone present in the tablet, which proves to be in accordance with the regulatory recommendations for immediate-release pharmaceutical forms. . 4. Evaluation of bioavailability
  • the dose used is 60 mg / animal, whatever the period / condition corresponding to 6 mg / kg, (assuming a weight of 10 kg for a dog) and the dose of 400 mg given in humans (c ie, about 6 mg / kg for a human weight of 70 kg).
  • the conditions of administration are as follows:
  • Pentagastrin (6 mg / kg, 0.25 ml / kg) is administered intramuscularly and helps to maintain the animal's pH between 2-3, thus mimicking human conditions.
  • the treatments are:
  • Treatment 1 60 mg of dronedarone hydrochloride tablet (reference, Multaq®) under fasted conditions
  • oral Treatment 2 60 mg tablet according to the invention of dronedarone hydrochlorate under fasting conditions
  • oral Treatment 3 60 mg tablet according to the invention of dronedarone hydrochlorate under nourished conditions and rich in fat, orally
  • Samples and analyzes Blood samples are collected in plastic tubes containing lithium heparin as anticoagulant at the following sampling times: before treatment and 0.5, 1, 2, 3, 4, 6, 8 and 24 hours after administration of each treatment.
  • the plasma concentration of dronedarone is determined using an exploratory liquid chromatography-mass spectrometry (LC-MS / MS) assay method.
  • the low limit of detection with this method for the compounds tested is 0.5 ng / mL.
  • Pharmacokinetic parameters are calculated from individual concentrations by non-compartmental analysis using WinNonLin 5.2.1 software (Pharsight, USA) and using theoretical sampling times (provided that actual sampling times do not differ more 15% of theoretical times).
  • AUCiast corresponds to the area under the curve or integral of the plasma concentration as a function of time t calculated by the trapezoidal method of t 0 until the time corresponding to the last quantifiable concentration.
  • - AUC corresponds to the area under the curve or integral of plasma concentration as a function of time extrapolated to infinity. - T1 / 2z; terminal elimination half-life
  • the C max is increased by a factor of 2.3, the AUCi ast by a factor of 1.5, and the AUC 1, 4.

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Abstract

La présente invention se rapporte à des compositions pharmaceutiques, destinées à être utilisées sous forme galénique solide pour une administration par voie orale, comprenant majoritairement de la dronedarone et/ou au moins l'un de ses dérivés, ainsi que des formes galéniques solides en tant que telles fabriquées à partir desdites compositions, de préférence des comprimés ou des gélules. La présente invention concerne également un procédé de préparation de telles formes galéniques solides par voie hot melt.

Description

COMPOSITION PHARMACEUTIQUE ET FORME GALENIQUE SOLIDE
A HAUTE TENEUR EN DRONEDARONE ET SON PROCEDE DE PREPARATION La présente invention se rapporte à des compositions pharmaceutiques, destinées à être utilisées sous forme galénique solide pour une administration par voie orale, comprenant majoritairement de la dronedarone ou au moins l'un de ses dérivés, ainsi qu'à des formes galéniques solides en tant que telles fabriquées à partir desdites compositions, de préférence des comprimés. La présente invention concerne également un procédé de préparation de telles formes galéniques solides à base desdites compositions pharmaceutiques par voie hot melt et est aussi relative à l'application en thérapeutique de telles compositions ou de telles formes galéniques solides.
La dronedarone ou 2-n-butyl-3-[4-(3-di-n-butylaminopropoxy)benzoyl]-5- méthylsulfonamido-benzofuranne est représentée par la formule (I) suivante:
Figure imgf000002_0001
La dronedarone et son mode de préparation sont décrits dans les brevets EP 0 471 609 B1 et US 5 223 510.
La dronédarone bloque les canaux potassiques, sodiques et calciques et possède également des propriétés anti-adrénergiques.
La dronedarone est un agent antiarythmique efficace dans le maintien du rythme sinusal chez des patients présentant une fibrillation auriculaire ou un flutter auriculaire. La dronedarone peut être administré par l'intermédiaire d'unités de dosage contenant une quantité efficace dudit principe actif, par exemple 400 mg de dronedarone pour un adulte.
Pour son utilisation en tant que médicament, la dronedarone ou un de ses dérivés est avantageusement formulé sous des formes galéniques solides administrées par voie orale comme par exemple des comprimés.
Cependant, certaines propriétés physiques de la dronedarone présentent un véritable défi en terme de développement de formulations adaptées à la préparation de telles formes galéniques solides, associant à la fois une quantité efficace de principe actif et une taille de ladite forme galénique suffisamment réduite pour pouvoir être facilement avalée.
En effet, la réduction de la taille des comprimés, tout en conservant une même quantité de principe actif, implique une diminution de la quantité des excipients ce qui pose un certain nombre de problèmes en terme de mouillabilité, de désintégration voire de libération complète et immédiate de la dronedarone dudit comprimé.
Actuellement, la granulation de la dronedarone dans le cadre de la fabrication de forme galénique solide s'opère par voie humide. Le document EP 1 007 030 B1 décrit un tel procédé. L'ajout des excipients nécessaires à la compression de ce grain et à l'assimilation de la dronedarone après absorption d'un comprimé conduisent à une masse finale de 650 mg pour une unité.
Les caractéristiques de la dronedarone font partie des facteurs limitant les possibilités d'augmentation de sa concentration au sein des formes galéniques solides. Le comprimé de dronedarone sur le marché comprend un maximum 65.54% en poids de dronedarone, sous forme de dronedarone chlorhydrate par rapport au poids total dudit comprimé.
D'autre part, la granulation humide engendre des taux d'émission de poussières lors de la fabrication des formes galéniques solides insatisfaisants suite à une phase de séchage indispensable dans un tel procédé.
Le demandeur a découvert, de façon surprenante, une composition pharmaceutique et une forme galénique solide administrable par voie orale à haute teneur en dronedarone et/ou en au moins l'un de ses dérivés. Cette capacité à augmenter la teneur en dronedarone et/ou au moins l'un de ses dérivés au sein de formes galéniques solides permet une diminution de la taille desdites formes, avantageusement des comprimés, par rapport à la forme galénique actuellement sur le marché. Il a également découvert un procédé de fabrication par voie hot melt de formes galéniques solides à partir d'une telle composition, ayant l'avantage de permettre une augmentation de la concentration en principe actif, avantageusement une concentration supérieure à 80% en poids associée.
Ce procédé via une granulation par voie hot melt a, de plus, l'avantage de pallier les problèmes habituellement rencontrés dans le cadre d'un procédé via une granulation par voie humide. En effet, ce procédé permet d'avoir une teneur en eau significativement réduite dans la forme galénique par rapport à l'utilisation d'un procédé classique, ainsi l'étape de séchage est évitée. Cette étape de séchage en moins permet de simplifier le procédé et de le rendre moins énergivore. On a ainsi un gain de temps et une réduction des coûts.
En outre, il permet l'obtention de grains à base de composition riche en dronedarone et/ou en au moins l'un de ses dérivés, directement comprimables après leur obtention, ce qui permet la mise en œuvre d'un procédé de fabrication industrielle continu d'unités de dosage permettant à la fois un gain de temps et de coût au niveau de la production industrielle de formes galéniques solides, en particulier de comprimés.
La réduction de la taille de la forme galénique présente plusieurs avantages : elle permet d'améliorer de façon significative le confort du patient et l'observance du traitement ; en effet, le comprimé est plus facilement ingéré par le patient, elle permet de réduire les coûts de production industrielle notamment grâce à la diminution de la quantité d'excipients utilisés et à la diminution des étuis et de l'emballage et donc du nombre de palettes de transport. L'invention a pour objet, une composition pharmaceutique comprenant: • Jusqu'à 92% en poids, avantageusement de 81 à 92% en poids, encore plus avantageusement entre 81 et 86% en poids, de dronedarone et/ou d'au moins l'un de ses dérivés.
• 7 à 20%, avantageusement de 7 à 10% en poids d'au moins un excipient thermofusible présentant une température de fusion ou une température de transition vitreuse supérieure ou égale à environ 35°C et inférieure ou égale à environ 120 °C, avantageusement inférieure ou égale à environ 100 °C et/ou est supérieure ou égale à environ 50°C, voire supérieure ou égale à environ 35°C et inférieure ou égale à environ 100 °C, encore plus avantageusement supérieure ou égale à environ 50°C et inférieure ou égale à environ 100 °C ;
• 0 à 20%, avantageusement de 0 à 1 1 % en poids d'au moins un excipient additionnel, différent dudit excipient thermofusible, et choisi parmi les désintégrants, les lubrifiants, et les agents d'écoulement les pourcentages étant exprimés par rapport au poids total de ladite composition pharmaceutique.
L'invention a plus particulièrement pour objet, une composition pharmaceutique comprenant:
• de 81 à 92% en poids, encore plus avantageusement entre 81 et 86% en poids, de dronedarone et/ou d'au moins l'un de ses dérivés. · 7 à 20%, avantageusement de 7 à 10% en poids d'au moins un excipient thermofusible présentant une température de fusion ou une température de transition vitreuse supérieure ou égale à environ 35°C et inférieure ou égale à environ 120 °C, avantageusement inférieure ou égale à environ 100 °C et/ou est supérieure ou égale à environ 50°C, voire supérieure ou égale à environ 35°C et inférieure ou égale à environ 100 °C, encore plus avantageusement supérieure ou égale à environ 50°C et inférieure ou égale à environ 100 °C ;
• 0 à 20%, avantageusement de 0 à 1 1 % en poids d'au moins un excipient additionnel, différent dudit excipient thermofusible, et choisi parmi les désintégrants, les lubrifiants, et les agents d'écoulement les pourcentages étant exprimés par rapport au poids total de ladite composition pharmaceutique.
La dronedarone ainsi que l'excipient fusible composent la phase interne de la formulation (composants utilisés pour la formation du grain). Les excipients additionnels éventuellement utilisés constituant la phase externe de la formulation.
Selon un autre aspect, elle vise également une forme galénique solide, administrable par voie orale, formée à partir d'une composition pharmaceutique selon l'invention.
L'invention concerne, en outre, un procédé de fabrication de formes galéniques solides comprenant au moins les étapes suivantes, dans l'ordre indiqué :
• Une étape A de mélange d'une composition selon l'invention ;
• Une étape B de granulation de ladite composition à l'aide d'un granulateur jusqu'à atteindre une température permettant la fusion ou le ramollissement de l'excipient thermofusible.
Selon un mode de réalisation, le procédé de fabrication de formes galéniques solides comprend les étapes suivantes, dans l'ordre indiqué :
• Une étape A de mélange d'une composition selon l'invention · Une étape B de granulation de ladite composition à l'aide d'un granulateur jusqu'à atteindre une température permettant la fusion ou le ramollissement de l'excipient thermofusible.
Selon un mode de réalisation, le procédé est caractérisé en ce qu'il comprend en outre à la suite de l'étape B, les étapes suivantes dans l'ordre indiqué : · Une étape C de refroidissement des grains obtenus à l'issue de l'étape de granulation précédente à température ambiante, avantageusement entre environ 20-25°C ; • une étape D de calibrage des grains consistant à tamiser lesdits grains. Eventuellement, les excipients additionnels entrant dans la composition de la dite invention seront ajoutés aux grains lors de cette étape de calibrage. Avantageusement le calibrage à lieu à travers une grille d'ouverture de maille inférieure à environ 2,0 mm ;
• Eventuellement une étape E de mélange desdits grains si des excipients additionnels sont ajoutés lors de l'étape D;
• Une étape F de mise en forme des formes galéniques solides ;
• Eventuellement une étape G d'enrobage desdites formes galéniques. Le procédé est caractérisé en ce que les formes galéniques solides sont des comprimés et/ou en ce qu'il s'agit d'un procédé en continu.
Enfin, l'invention est relative à une forme galénique solide présentant une composition selon l'invention, administrable par voie orale et susceptible d'être obtenue à l'issue du procédé selon l'invention, avantageusement (i) le procédé étant un procédé en continu.
Les compositions pharmaceutiques ou les formes galéniques solides selon l'invention comprennent de la dronedarone ou au moins l'un de ses dérivés.
Dans le cadre de la présente invention, on entend par :
> Dérivés de la dronedarone : Les composés de dronedarone qui peuvent également exister à l'état de bases ou de sels d'addition à des acides. De tels sels d'addition font partie de l'invention. Ces sels peuvent être préparés avec des acides pharmaceutiquement acceptables, mais les sels d'autres acides utiles, par exemple, pour la purification ou l'isolement des composés de dronedarone font également partie de l'invention. Les dérivés de dronedarone sont avantageusement des sels d'addition à des acides tels que définis précédemment. Plus particulièrement, il s'agit de sels d'addition à des acides pharmaceutiquement acceptables.
Selon un mode de réalisation, le dérivé de dronedarone est le chlorhydrate de dronedarone.
> Excipient : une substance inactive ou inerte, qui facilite la préparation et l'administration d'un médicament ;
> Désintégrant : un excipient qui permet le délitement satisfaisant, de la forme galénique et donc la désintégration du principe actif dans l'estomac en augmentant la friabilité et en diminuant la dureté de la forme galénique;
> Lubrifiant : un excipient destiné à faciliter les étapes de fabrication des formes galéniques, grâce à leur rôle glissant c'est à dire consistant à augmenter la fluidité des particules dans les tubulures des machines. > Excipient thermofusible : un excipient qui se ramollit ou devient fluide sous l'effet de la chaleur. De tels excipients ont soit une température de fusion : température à laquelle coexistent l'état solide cristallin et l'état liquide de l'excipient (mesurée sous pression atmosphérique normale de 1 atmosphère), soit une température de transition vitreuse : température en-dessous de laquelle les molécules formant l'excipient ont une faible mobilité relative ou température à laquelle l'excipient passe de l'état solide amorphe à un état de fluide visqueux.
Une composition pharmaceutique ou une forme galénique solide selon l'invention peut comprendre jusqu'à 92% en poids de dronedarone et/ou d'au moins l'un de ses dérivés, avantageusement entre environ 81 % et 92% en poids, encore plus avantageusement entre environ 81 % et 86% en poids, par rapport au poids total de ladite composition ou de ladite forme galénique.
Une composition pharmaceutique ou une forme galénique selon l'invention comprend, en outre, au moins un excipient, pharmaceutiquement acceptable, thermofusible à une température supérieure ou égale à environ 35°C, avantageusement supérieure ou égale à environ 50°C et inférieure ou égale à environ 120°C, avantageusement inférieure ou égale à environ 100°C.
Les températures de fusion (abrégées Tf) ou les températures de transition vitreuses (abrégées Tg), selon les cas, indiquées ci-dessous le sont à titre indicatif et ne sont pas limitatives. Elles proviennent pour la plupart du « handbook of Pharmaceutical Excipients », fifth édition, Pharmaceutical Press. Comme excipient thermofusible convenant à l'invention, on peut citer l'acide citrique monohydraté (Tf±100°C), l'acide stéarique (Tf±54-67°C), l'acide palmitique (Tf±63 -64°C), l'acide laurique (Tf±43 °C), l'acide myristique (Tf±48-55°C), l'huile de ricin hydrogénée (Tf±83-88°C), l'huile végétale hydrogène (Tf±57-70°C), l'alcool stéarylique (Tf±57-70°C), l'alcool céto stéarylique (Tf±49-56°C), l'alcool cétylique (Tf±47-53°C), la Vanilline (Tf±76-78°C), le Chlorocrésol amorphe (Tf±64-67°C), le chlorhydrate de cétyl pyridinium (Tf±80-84°C), le sorbitan monostéarate (Tf±43-48°C), le sorbitan monopalmitate (Tf±53-57°C), le Xylitol (Tf±92-96°C), le Dextrose (Tf±83°C), I' éthyl maltol (Tf±89-93°C), l'hydroxyanisole butylé (Tf±47°C), le chlorhydrate de benzalkonium (Tf±40°C), le palmitate d'ascorbyle (Tf±107-1 17°C), l'erythritol (Tf±1 19- 122°C), le sorbitol (Tf±93-1 12°C), la shellac (Tf±1 15-120°C), le maltose (Tf±120- 121 °C), le sucralose (Tf±130°C), le raffinose anhydre (Tf±80-1 18 °C), le borate phenylmercurique (Tf±1 12-1 13°C), le stéarate de zinc (Tf±120-122°C), le polyethylene glycol 3000 abrégé PEG3000 (Tf±48-54°C), le PEG4000 (Tf±50-58°C), le PEG6000 (Tf±55-63°C), le PEG8000 (Tf±60-63°C) et le PEG20000 (Tf±60-63°C), les oxydes de polyéthylène (Tf±65-70°C), les polyoxyéthylène polyoxypropylène copolymères, le monostéarate de glycéryle (Tf±55°C) , le palmitostéarate de glycéryle (Tf±52-55°C), le béhénate de glycéryle (Tf±65-77°C) comme par exemple le compritol®888 ATO, l'éthyle maltol (Tf±89-93°C), les cires telles que par exemple la cire de carnauba (Tf±80-88°C), la cire microcristalline (Tf± 54-102°C), la cire blanche ou la cire jaune (Tf±61 -65°C), la cire d'abeille (Tf±61 -65°C), l'acétate de sodium trihydraté (Tf±58°C), les polyméthacrylates en particulier les Eudragit® E (Tg±48°C), la polyvinyle acétate phatalate (Tg±42,5°C), les carbomères (Tg±100-105°C), les polycarbophil (Tg±100- 105°C), l'hypromellose acétate succinate (Tg±105°C), la copovidone (Tg±106°C) et leurs mélanges.
Cet excipient thermofusible peut être avantageusement choisi parmi les liants, les plastifiants et leurs mélanges. Il est avantageusement choisi parmi les polyoxyéthylène polyoxypropylène copolymères, les polyéthylène glycol abrégés PEG, le PEG3000 (Tf±48-54°C), le PEG4000 (Tf±50-58°C), le PEG6000 (Tf±55-63°C), le PEG8000 (Tf±60-63°C) et le PEG20000 (Tf±60-63°C), les oxydes de polyéthylène (Tf±65-70°C), , le monostéarate de glycéryle (Tf≥55°C) , le palmitostéarate de glycéryle (Tf±52-55°C), le béhénate de glycéryle (Tf±65-77°C) comme par exemple le compritol®888 ATO, l'éthyle maltol (Tf±89-93°C), les cires telles que par exemple la cire de carnauba (Tf±80-88°C), la cire microcristalline (Tf± 54-102°C), la cire blanche ou la cire jaune (Tf±61 -65°C), la cire d'abeille (Tf±61 -65°C), Γ acétate de sodium trihydraté (Tf±58°C) et leurs mélanges.
De façon particulièrement avantageuse, le ou les excipients thermofusibles sont choisis parmi les polyoxyéthylène polyoxypropylène copolymères, encore plus avantageusement parmi les polyoxyéthylène polyoxypropylène copolymères thermofusibles à une température comprise entre environ 50°C et environ 70°C.
On peut par exemple citer par exemple le poloxamer 188 (Tf±52-57°C), le poloxamer 237 (Tf±49°C), le poloxamer 338(Tf±57°C), le poloxamer 407(Tf±52-57°C).
Selon un mode de réalisation, l'excipient thermofusible est le poloxamer 407. Avantageusement, on choisira un excipient thermofusible dont la température de fusion ou la température de transition vitreuse est comprise entre environ 50°C et environ 120°C, avantageusement entre environ 50°C et environ 100°C pour la fabrication de comprimés.
La teneur en excipient thermofusible peut être d'environ 7% à 20% en poids, avantageusement entre environ 7% et 10% en poids, par rapport au poids total de ladite composition ou de ladite forme galénique.
Selon un mode de réalisation, ladite teneur en excipient thermofusible peut aussi être exprimée par rapport au poids total de dronedarone équivalent base. Elle sera alors comprise entre 1 et 20%, particulièrement entre 5 et 15% et encore plus particulièrement 10% en poids par rapport au poids total de dronedarone équivalent base.
Ainsi, ladite teneur en excipient thermofusible peut être définie à la fois par rapport au poids total de la composition et par rapport au poids total de la dronedarone équivalent base contenu dans la composition. Par équivalent base, on entend la quantité correspondant à la quantité de dronedarone sous forme base, c'est à dire non salifiée.
Outre la dronedarone et/ou au moins l'un de ses dérivés, au moins un excipient thermofusible, pharmaceutiquement acceptable, les compositions ou les formes galéniques selon l'invention peuvent contenir un désintégrant. Ce désintégrant peut être choisi parmi la polyvinylpyrrolidone réticulée, la carboxyméthylcellulose réticulée, l'acide alginique, l'alginate de sodium, le carboxyméthylcellulose de sodium, la cellulose microcristalline, la cellulose en poudre, la croscarmellose de sodium, la crospovidone, l'amidon pregelatinisé, l'amidon glycolate de sodium, le carboxyméthylamidon de sodium, l'amidon et leurs mélanges. Il s'agit avantageusement de la crospovidone, la croscarmellose de sodium ou de leurs mélanges.
La teneur en désintégrant peut être comprise entre 0% et 10% en poids, avantageusement entre 3% et 10% en poids, encore plus avantageusement entre 5% et 10% en poids, par rapport au poids total de ladite composition ou ladite forme galénique.
Les compositions ou les formes galéniques selon l'invention peuvent comprendre, en outre, au moins un excipient additionnel, différent dudit excipient thermofusible, et pouvant présenter avantageusement une température de fusion supérieure à environ 100°C. Le ou les excipient(s) additionnel(s) est ou sont choisi(s) parmi les excipients habituels connus de l'Homme du métier selon la forme pharmaceutique et le mode d'administration souhaité. Ce ou ces excipient(s) additionnel(s) peut ou peuvent être choisi(s) par exemple parmi les agents d'écoulement, les lubrifiants et les désintégrants. Une composition pharmaceutique ou une forme galénique selon l'invention peut, en outre, comprendre au moins un lubrifiant.
Ce lubrifiant peut être avantageusement choisi parmi le stéarate de magnésium, l'acide stéarique, le tribéhénate de glycérol, le stéarylfumarate de sodium, le stéarate de calcium, le glycéryl monostéarate, le glycéryl palmitostéarate, le sodium lauryl sulfate, le zinc stéarate, l'acide stéarique, les huiles végétales hydrogénées, le polyéthylène glycol, le sodium benzoate, le talc et leurs mélanges. Il s'agit avantageusement du stéarate de magnésium.
La teneur en lubrifiant peut être comprise entre 0 et 1 % en poids, mieux encore entre 0 et 0.5% en poids, par rapport au poids total de lubrifiant dans ladite composition ou ladite forme galénique.
Une composition pharmaceutique ou une forme galénique selon l'invention peut, en outre, comprendre au moins un agent d'écoulement. Il s'agit avantageusement du dioxide de silicone.
La teneur en agent d'écoulement peut être comprise entre 0 et 1 % en poids, avantageusement entre 0 et 0,4% en poids, par rapport au poids total de ladite composition ou ladite forme galénique.
Selon un mode de réalisation, la composition ou la forme galénique selon l'invention comprend entre 81 et 92 % en poids de dronedarone chlorhydrate, entre 7 et 10% en poids d'excipient thermofusible, entre 5 et 10% en poids de désintégrant, entre 0 et 0.5 % en poids de lubrifiant et entre 0 et 0.4 % en poids d'agent d'écoulement, par rapport au poids total de ladite composition ou de ladite forme galénique.
Les compositions pharmaceutiques de la présente invention sont généralement formulées en unités de dosage pour une administration quotidienne, une ou plusieurs fois par jour. Par unité de dosage, on entend dans le cadre de l'invention une forme galénique solide administrable par voie orale, avantageusement un comprimé.
Ainsi, l'unité de dosage ou forme galénique solide, pour un adulte, peut présenter une masse de 466mg à 523mg, et contient 400mg de dronedarone équivalent base.
Elles peuvent être nues ou enrobées avec divers polymères ou autres matières appropriées.
A partir des compositions décrites ci-dessus des formes galéniques solides selon l'invention sont susceptibles d'être obtenues grâce au procédé suivant.
Le procédé, selon l'invention, de fabrication de formes galéniques solides, avantageusement de comprimés, se fait de façon continue. Le procédé comprend les étapes suivantes :
• Une étape A de mélange des ingrédients d'une composition selon l'invention,
• une étape B de granulation à chaud à l'aide d'un granulateur continu en chauffant ladite composition à une température permettant la fusion de l'excipient thermofusible et l'obtention d'un mélange intime entre les ingrédients de ladite composition. Avantageusement cette étape C de granulation est menée à une température pouvant atteindre environ de 70°C à 90°C. Lesdites étapes A, B, peuvent avoir lieu successivement, l'une après l'autre, dans l'ordre indiqué ou en même temps. et ensuite
• Une étape C de refroidissement des grains de composition selon l'invention, obtenus à l'aide dudit granulateur, à température ambiante, avantageusement entre environ 20-25°C ;
• une étape D de calibrage consistant à tamiser les grains obtenus à l'étape précédente D à travers une grille d'ouverture de maille, avantageusement inférieure à 2 mm et/ou supérieure à 1 ,0 mm, encore plus avantageusement égale à 1 .5mm. Eventuellement les excipients additionnels de la phase externe étant ajoutés lors de cette étape.
• Eventuellement une étape E de mélange des grains lorsque des excipients additionnels sont ajoutés lors de l'étape D. Cette étape de mélange permettra de lubrifier les grains dans le cas ou un lubrifiant est ajouté, avantageusement du stéarate de magnésium. · une étape F de mise en forme de formes galéniques, avantageusement des comprimés. Des comprimés sont avantageusement formés par compression- poinçonnage des grains de composition selon l'invention obtenus à l'issue de l'étape E, le cas échéant à l'issue de l'étape F.
L'étape F consiste en une étape de compression par poinçonnage à l'aide d'une presse et de poinçons.
La première étape ou étape A dudit procédé consiste à mélanger les ingrédients d'une même composition, manuellement ou mécaniquement dans des mélangeurs en discontinu ou en continu.
L'étape de granulation en continu ou étape B, peut se faire dans un granulateur continu à vis co-rotatives tournant dans un fourreau à double enveloppe. Cette étape peut être réalisée,
-dans un granulateur à vis co-rotatives Consigma 25 Collette® dont le fourreau est porté à une température d'environ 80 ou 100°C, la vitesse des vis variant de 200 à 400 tours par minutes.
Bien entendu, d'autres équipements connus et d'autres conditions d'utilisation pourront être mis en œuvre et font partie de l'invention (par exemple granulation en lit d'air fluidisé ou par compactage).
Une troisième étape, également appelé étape C, consiste ensuite en un refroidissement qui peut s'opérer par exemple par étalement des grains obtenus à l'étape de granulation sur un plateau (ou par transfert par extraction) à environ 20- 25°C.
Puis une quatrième étape D de calibrage est menée, par exemple, sur une calibreuse Frewitt® TC150 munie, par exemple, d'une grille de 1 ,5 mm d'ouverture de maille. La grille et en particulier son ouverture de maille sera choisie en fonction du calibrage désiré. Eventuellement, les composants de la phase externe seront ajoutés lors de cette étape.
Dans le cas ou la formulation contient des composants additionnels ajoutés en phase externe lors de l'étape D, une étape optionnelle de mélange ou étape E pour se faire à l'aide d'un mélangeur par retournement par exemple.
Les grains subissent au final une mise en forme galénique, avantageusement une compression, à l'aide, par exemple, d'une presse rotative Korsh® XL 100 entre 10 et 20 KN avec un poinçon de type D, oblong de dimensions de 15.5X8 mm en fonction de la taille et de la forme désirée. Les compositions pharmaceutiques, formes galéniques et procédés de fabrication selon la présente invention peuvent être tracés par la présence des facteurs ou des combinaisons de facteurs énoncés ci-après. Il s'agit, entre autres :
- de la teneur en excipient thermofusible (par exemple en Poloxamer), qui est au moins égale à 7% dans le cadre de la présente invention; - de la teneur en eau de la forme galénique; en effet, le procédé hot melt permet d'avoir une teneur en eau significativement réduite dans la forme galénique par rapport à l'utilisation d'un procédé classique, par exemple d'un procédé en granulation humide, pour la même forme galénique. Ainsi, on retrouvera majoritairement une teneur en eau de 1 .5% ou moins dans un comprimé contre une teneur en eau plus souvent comprise entre 2 et 2.5% dans un comprimé fabriqué par les procédés connus, dont le procédé en granulation humide;
- de la taille du comprimé par rapport à sa concentration en principe actif, mais également de la concentration en principe actif. En effet, seul le procédé selon la présente invention permet à notre connaissance, avec une seule étape de granulation et sans utiliser de solvants organiques, d'obtenir après compression des concentrations en dronedarone jusqu'à 92 %. Les procédés classiques, dont par exemple le procédé en granulation humide, nécessitent l'utilisation d'une grande quantité d'excipients afin d'améliorer la mouillabilité de la poudre, la cohésion du grain et la compressibilité du mélange de poudres, cette quantité étant directement proportionnelle à la quantité de dronedarone mise en œuvre.
Les pourcentages des ingrédients des compositions ou des formes galéniques, selon l'invention, sont choisis de manière à obtenir un total de 100% en poids par rapport au poids total de ladite composition ou de ladite forme galénique.
EXEMPLE :
L'exemple suivant décrit la préparation de compositions pharmaceutiques et de formes galéniques, conformes à l'invention. Cet exemple n'est pas limitatif et ne fait qu'illustrer la présente invention. Les pourcentages des composés ci-dessous sont exprimés, sauf indications contraires, en poids par rapport au poids total de la composition ou de la forme galénique dans laquelle ils se trouvent, selon le cas.
1. compositions de comprimés selon l'invention A titre d'exemple, une composition pharmaceutique 1A et une composition pharmaceutique 1 B selon l'invention, comprenant uniquement le chlorhydrate de dronedarone en tant que principe actif sont indiquées à titre illustratif dans le tableau 1 ci-dessous. La nature des composants de ces compositions est indiquée dans ledit tableau ainsi que la concentration desdits composants, exprimée en % en poids de composant par rapport au poids total de la composition.
TABLEAU 1
Figure imgf000017_0001
Parmi ces composants, deux servent à fabriquer le grain, le chlorhydrate de dronedarone et le poloxamer. Les autres composants sont des excipients additionnels améliorant la processabilité de la formulation.
D'autres grains ont été obtenus selon les étapes A, B, C décrites ci-après en utilisant le chlorhydrate de dronedarone comme principe actif et d'autres excipients thermofusibles. Ces résultats sont résumés dans le tableau 1 ' ci-dessous :
TABLEAU 1 '
COMPOSANT 1 C (en % m/m) 1 D (en % m/m)
Chlorhydrate
90,00 90,00
de dronedarone
PEG 6000
10,00 /
(Macrogol 6000)
Imwitor 491
(Glycerolmonostéarat / 10,00
e >90%)
TOTAL (%) 100 100 2. Procédé de fabrication continu
Des comprimés ont été fabriqués à l'aide des compositions ci-dessus mentionnées selon le procédé décrit ci-dessous. Une étape de mélange (étape A) dudit procédé consiste à mélanger à l'aide d'un mélangeur par retournement de type Turbula® ou Servolift® pendant environ 210 tours les ingrédients de la phase interne d'une des compositions définies ci-dessus.
Ensuite a lieu une étape de granulation (étape B) à l'aide d'un granulateur Consigma® 25 à vis co-rotatives tournant dans un fourreau à double enveloppe. Les paramètres sont : un débit de mélange de poudres de 5 à 6 kg/h, une vitesse de vis de 250 à 300 tour par minutes, une température de double enveloppe de 80 à 100 °C, la température de la composition atteignant au maximum 86°C.
Une étape de refroidissement (étape C) consiste ensuite en un refroidissement à environ 20-25°C par étalement sur un plateau ou par transport pneumatique desdits grains.
Puis une étape de calibrage (étape D) est menée sur une calibreuse Frewitt® TC-150 à l'aide d'une grille de 1 ,5 mm d'ouverture de maille.
Du stéarate de magnésium, du dioxyde de silicone et de la crospovidone sont éventuellement ajoutés aux grains lors de l'étape D, le cas échéant, le mélange des grains et des excipients additionnels s'effectuant durant environ 210 tours dans un mélangeur par retournement de type Turbula® ou Servolift® (étape E).
Les grains subissent au final une étape de compression (étape F) à l'aide d'une presse rotative Korsh® XL 100 ou une presse rotative Kilian S100 entre 10 et 25 KN avec un poinçon oblong de 15.5 mm de longueur et de 8 mm de largeur pour former des comprimés.
Le tableau 2 ci-dessous regroupe des caractéristiques des comprimés 1A et 1 B obtenus à l'issue d'un procédé continu à l'aide des compositions respectivement décrites ci-dessus ainsi que les caractéristiques du comprimé de référence obtenu par granulation humide. Le tableau 2 ci-dessous indique pour chaque comprimé, sa masse total, sa masse en dronedarone équivalent base (eq-base).
TABLEAU 2
Figure imgf000019_0001
Ainsi, pour une même quantité de principe actif, les compositions selon l'invention présentent une masse et une taille réduite par rapport au comprimé de référence.
3. Dissolution du principe actif de comprimés selon l'invention
3. LMode opératoire de mesure de la dissolution du principe actif :
On place un comprimé dans un récipient contenant 1000 ml de tampon phosphate à pH 4.5 et à une température de 37°C. On agite le tout à une vitesse de 75 rpm à l'aide d'une palette et on mesure au bout de 30 minutes la quantité de principe actif dissout.
3.2. Résultats
Le pourcentage en poids de dronedarone dissout pour le comprimé 1 B est de 83,3%. On constate que le % de dissolution de dronedarone est supérieur ou égal à 80% en poids de dronedarone par rapport au poids total de dronedarone présent dans le comprimé ce qui s'avère être en accord avec les préconisations réglementaires pour les formes pharmaceutiques à libération immédiate. 4. Evaluation de la biodisponibilité
4.1 Protocole
Traitement et administration La dose utilisée est de 60 mg/animal quelque soit la période/condition correspondant à 6 mg/kg, (assumant un poids de 10 kg pour un chien) et à la dose de 400 mg donnée chez l'homme (c'est à dire environ 6 mg/kg pour un poids humain de 70 kg).
Les conditions d'administration sont les suivantes :
• Période à jeun: les animaux ne sont pas nourris la nuit précédent le dosage. De l'eau ainsi que la nourriture de routine (SSNIFFhdH) sont donnés respectivement une heure et 4 heures après administration. · Période nourri: les animaux reçoivent 50g d'un régime riche en graisse (SSNIFF EF Dog FDA Model high fat), 10 minutes avant dosage (ce régime à une valeur énérgetique de 100 kcal et est composé à 15% de protéines, 25% de carbohydrates et de 50-60% de graisse). De l'eau et la nourriture de routine pour chien (SSNIFFhdH) sont ensuite donnés respectivement une heure et 4 heures après administration.
Un prétraitement avec de la pentagastrine est conduit 0.5 heure avant dosage. La pentagastrine (6 Mg/kg, 0.25 mL/kg) est administrée en intra musculaire et permet de maintenir le pH gastrique de l'animal entre 2-3, mimant ainsi les conditions humaines. Les traitements sont:
Traitement 1 : 60 mg de comprimé d'hydrochlorate de dronedarone (référence, Multaq®) en conditions à jeun, voie orale Traitement 2 : 60 mg de comprimé selon l'invention d'hydrochlorate de dronedarone en conditions à jeun, voie orale Traitement 3 : 60 mg de comprimé selon l'invention d'hydrochlorate de dronedarone en conditions nourri et riche en graisse, voie orale
Prélèvements et analyses Les échantillons de sang sont prélevés, dans des tubes en plastique contenant de l'héparine de lithium comme anticoagulant, aux temps de prélèvement suivants : avant traitement et 0.5, 1 , 2, 3, 4, 6, 8 et 24 heures après administration de chaque traitement. La concentration plasmatique de dronedarone est déterminée en utilisant une méthode de dosage exploratoire par chromatographie liquide couplée à un spectromètre de masse (LC-MS/MS). La limite basse de détection avec cette méthode pour les composés testés est de 0,5 ng/mL. Expression des résultats
Les paramètres pharmacocinétiques sont calculés à partir des concentrations individuelles par une analyse non compartimentale en utilisant le logiciel WinNonLin 5.2.1 (Pharsight, USA) et en utilisant les temps de prélèvement théoriques (à condition que les temps réels de prélèvement ne diffèrent pas de plus de 15 % des temps théoriques).
Les paramètres pharmacocinétiques suivants ont été mesurés pour chaque traitement:
- Cmax (ng/mL): correspond à la concentration plasmatique maximale observée,
- (h): correspond au temps observé permettant d'obtenir la concentration maximale,
- AUCiast : correspond à l'aire sous la courbe ou intégrale de la concentration plasmatique en fonction du temps t calculé par la méthode des trapèzes de t0 jusqu'au temps correspondant à la dernière concentration quantifiable.
- AUC : correspond l'aire sous la courbe ou intégrale de concentration plasmatique en fonction du temps extrapolée à l'infini. - T1/2z ; demi-vie d'élimination terminale
Résultats
Le tableau 3 résume les paramètres pharmacocinétiques suivant une dose orale unique de 60 mg de dronedarone chez des chiens dont le pH gastrique est contrôlé : Tableau 3 - Paramètres pharmacocinétique de dronedarone (moyenne ± écart type (CV%)) (n=4 par formulation)
Figure imgf000022_0001
* médiane (min-max) Le tableau 4 présente la biodisponibilité relative de chaque formulation testée en conditions à jeun comparé au comprimé de référence.
Tableau 4 - Biodisponibilité relative du comprimé de dronedarone selon l'invention (%) et intervalle de confiance à 90% , observée dans des conditions à jeun (utilisant le comprimé Multaq® comme référence)
Figure imgf000022_0002
En conditions à jeun, le Cmax et l'AUC observés avec les comprimés d'hydrochlorate de dronedarone selon l'invention sont similaires à ceux calculés pour le comprimé de référence (Multaq ®). Le tableau 5 présente l'impact du repas sur la biodisponibilité du comprimé selon l'invention. Table 5 - ratios d'effet de la nourriture et intervalle de confiance à 90% pour le comprimé selon l'invention
Figure imgf000023_0001
Il y a une tendance d'effet repas positif quand le comprimé selon l'invention est administré avec une nourriture riche en graisse. En effet, le Cmax est augmenté d'un facteur 2,3, l'AUCiast d'un facteur 1 ,5 et l'AUC 1 ,4.

Claims

REVENDICATIONS
1. Composition pharmaceutique comprenant:
• de 81 % à 92% en poids de dronedarone et/ou d'au moins l'un de ses dérivés;
• de 7 à 20% en poids d'au moins un excipient thermofusible présentant une température de fusion ou une température de transition vitreuse supérieure ou égale à environ 35°C et inférieure ou égale à environ 120 °C ;
• 0 à 20% en poids d'au moins un excipient additionnel, différent dudit excipient thermofusible, choisi parmi les désintégrants, les lubrifiants et les agents d'écoulement ; les pourcentages étant exprimés par rapport au poids total de ladite composition pharmaceutique.
2. Composition selon la revendication 1 , caractérisée en ce que la température de fusion ou la température de transition vitreuse de l'excipient thermofusible est inférieure ou égale à environ 100 °C et/ou est supérieure ou égale à environ 50°C.
3. Composition selon l'une des revendications 1 , caractérisée en ce que la température de fusion ou la température de transition vitreuse de l'excipient thermofusible est supérieure ou égale à environ 35°C et est inférieure ou égale à environ 50°C.
4. Composition selon l'une des revendications 1 , caractérisée en ce que la température de fusion ou la température de transition vitreuse de l'excipient thermofusible est supérieure ou égale à environ 50°C et est inférieure ou égale à environ 100°C.
5. Composition selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisée en ce que le ou les excipient(s) thermofusible(s) est ou sont choisi(s) parmi l'acide citrique monohydraté , l'acide stéarique, l'acide palmitique, l'acide laurique, l'acide myristique, l'huile de ricin hydrogénée, l'huile végétale hydrogène, l'alcool stéarylique, l'alcool céto stéarylique, l'alcool cétylique, la Vanilline, le Chlorocrésol amorphe, le chlorhydrate de cétyl pyridinium, le sorbitan monostéarate, le sorbitan monopalmitate, le Xylitol, le Dextrose, l'éthyl maltol, l'hydroxyanisole butylé, le chlorhydrate de benzalkonium, le palmitate d'ascorbyle, l'erythritol, le sorbitol, la povidone, la shellac, le maltose, le sucralose, le raffinose anhydre, le borate phenylmercurique, l'acide sorbique, l'Hydroxy ethyl cellulose, le stérate de magnésium, le stéarate de zinc, les polyéthylène glycol (abrégés PEG), les oxydes de polyéthylène, les polyéthylènepropylène glycol copolymères tel que le poloxamer 188, le poloxamer 237, le poloxamer 338, le poloxamer 407, le monostéarate de glycéryle, le palmitostéarate de glycéryle, le béhénate de glycéryle, l'éthyle maltol, les cires telles que par exemple la cire de carnauba, la cire microcristalline, la cire blanche ou la cire jaune, la cire d'abeille, Γ acétate de sodium trihydraté, les polyméthacrylates en particulier les Eudragit® E, la polyvinyle acétate phatalate, les carbomères, les polycarbophil, l'hypromellose phtalate, l'hypromellose acétate succinate, la copovidone et leurs mélanges.
6. Composition selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisée en ce que le ou les excipient(s) thermofusible(s) est ou sont choisi(s) parmi l'acide citrique monohydraté , l'acide stéarique, l'acide palmitique, l'acide laurique, l'acide myristique, l'huile de ricin hydrogénée, l'huile végétale hydrogène, l'alcool stéarylique, l'alcool céto stéarylique, l'alcool cétylique, la Vanilline, le Chlorocrésol amorphe, le chlorhydrate de cétyl pyridinium, le sorbitan monostéarate, le sorbitan monopalmitate, le Xylitol, le Dextrose, l'éthyl maltol, l'hydroxyanisole butylé, le chlorhydrate de benzalkonium, le palmitate d'ascorbyle, l'erythritol, le sorbitol, la povidone, la shellac, le maltose, le sucralose, le raffinose anhydre, le borate phenylmercurique, l'acide sorbique, l'Hydroxy ethyl cellulose, le stérate de magnésium, le stéarate de zinc, les polyéthylène glycol (abrégés PEG), les oxydes de polyéthylène, les polyéthylènepropylène glycol copolymères tel que le poloxamer 188, le poloxamer 237, le poloxamer 338, le poloxamer 407, le monostéarate de glycéryle, le palmitostéarate de glycéryle, le béhénate de glycéryle, l'éthyle maltol, les cires telles que par exemple la cire de carnauba, la cire microcristalline, la cire blanche ou la cire jaune, la cire d'abeille, Γ acétate de sodium trihydraté et leurs mélanges.
7. Composition selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisée en ce que le ou les excipient(s) thermofusible(s) est ou sont choisi(s) parmi les poloxamers, les polyéthylène glycol, les oxydes de polyéthylène, les polyéthylènepropylène glycol copolymères, le monostéarate de glycéryle, le palmitostéarate de glycéryle, le béhénate de glycéryle, l'éthyle maltol, les cires, Γ acétate de sodium trihydraté et leurs mélanges.
8. Composition selon la revendication précédente, caractérisée en ce que le ou les excipient(s) thermofusible(s) est ou sont choisi(s) parmi les polyoxyéthylène polyoxypropylène copolymères.
9. Composition selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisée en ce que le ou les excipient(s) thermofusible(s) est ou sont choisi(s) parmi les liants, les plastifiants et leurs mélanges .
10. Composition selon l'une des revendications précédentes, caractérisée en ce que le ou les excipient(s) additionnel(s) est ou sont choisi(s) parmi:
• Les désintégrant(s) choisi(s) parmi la polyvinylpyrrolidone réticulée, la carboxyméthylcellulose réticulée, l'acide alginique, l'alginate de sodium, le carboxyméthylcellulose de sodium, la cellulose microcristalline, la cellulose en poudre, la croscarmellose de sodium, la crospovidone, l'amidon pregelatinisé, l'amidon glycolate de sodium, le carboxyméthylamidon de sodium, l'amidon et leurs mélanges, avantageusement choisi(s) parmi la croscarmellose de sodium, la crospovidone et leurs mélanges. · Les agents d'écoulement, avantageusement choisi(s) parmi le dioxide de silicone, le trisilicate de magnésium, le talc et leurs mélanges ;
• Les lubrifiants, avantageusement choisi(s) parmi l'acide stéarique, le tribéhénate de glycérol, le stéarylfumarate de sodium, le stéarate de calcium, le glycéryl monostéarate, le glycéryl palmitostéarate, le stéarate de magnésium, le sodium lauryl sulfate, le zinc stéarate, l'acide stéarique, les huiles végétales hydrogénées, le polyéthylène glycol, le sodium benzoate, le talc et leurs mélanges ;
11. Composition selon l'une des revendications précédentes, caractérisée en ce qu'elle comprend au moins un composant choisi parmi la crospovidone, le dioxide de silicone, le stéarate de magnésium, et leurs mélanges.
12. Forme galénique solide, administrable par voir orale, formée à partir d'une composition selon l'une quelconque des revendications précédentes.
13. Forme galénique solide selon la revendication précédente, caractérisé en ce qu'il s'agit d'un comprimé et/ou en ce que le poids total de ladite forme galénique
5 est de 466 à 523 mg.
14. Forme galénique selon l'une des revendications 12 ou 13, caractérisé en ce qu'elle présente une dissolution supérieure ou égale à 80% en poids, en poids de dronedarone et/ou d'au moins un de ses dérivés par rapport au poids total de dronedarone et/ou de dérivé(s) de dronedarone, présent(s) dans ladite forme
10 galénique, ledit pourcentage de dissolution étant mesuré au bout de 30 minutes après que ladite forme galénique soit placée dans un récipient contenant 1000 ml de tampon phosphate à pH 4,5, à une température de 37°C et sous agitation à une vitesse de 75 rpm dans un appareil USP 2.
15. Procédé de fabrication de formes galéniques solides comprenant au moins 15 les étapes suivantes, dans l'ordre indiqué :
• Une étape A de mélange d'une composition selon l'une quelconque de revendication 1 à 1 1 ;
• Une étape B de granulation de ladite composition à l'aide d'un granulateur jusqu'à atteindre une température permettant la fusion ou le ramollissement de
20 l'excipient thermofusible.
16. Procédé selon la revendication 15, caractérisé en ce qu'il comprend en outre à la suite de l'étape B, les étapes suivantes dans l'ordre indiqué :
• Une étape C de refroidissement des grains obtenus à l'issue de l'étape de granulation précédente à température ambiante, avantageusement entre environ
25 20-25°C ;
• Une étape D de calibrage des grains consistant à tamiser lesdits grains, avantageusement le calibrage à lieu à travers une grille d'ouverture de maille inférieure à environ 2,5 mm ;
• Eventuellement une étape E de lubrification des grains par mélange desdits 30 grains avec au moins un lubrifiant; • Une étape F de mise en forme des formes galéniques solides ;
• Eventuellement une étape G d'enrobage desdites formes galéniques.
17. Procédé selon l'une quelconque des revendications 15 et 16, caractérisé en ce que les formes galéniques solides sont des comprimés.
18. Procédé selon l'une quelconque des revendications 15 à 17, caractérisé en ce qu'il s'agit d'un procédé en continu.
19. Forme galénique solide, susceptible d'être obtenue à l'issue du procédé selon l'une quelconque des revendications 15 à 18.
20. Forme galénique selon la revendication 19, caractérisée en ce que le procédé est un procédé en continu et/ou que la dronedarone est sous forme de chlorhydrate.
21. Méthode de traitement et/ou de prévention de syndromes pathologiques du système cardiovasculaire, en particulier de l'arryhtmie, comprenant l'administration à un patient d'au moins une forme galénique selon l'une quelconque des revendications 12 à 14 ou 19 à 20, ladite forme galénique comprenant une quantité efficace de dronedarone et/ou d'au moins l'un de ses dérivés.
22. Utilisation d'au moins une composition selon l'une quelconque des revendications 1 à 1 1 pour préparer un médicament destiné à prévenir et/ou à traiter des syndromes pathologiques du système cardiovasculaire, en particulier de l'arryhtmie.
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