CN105708809B - 一种控缓释剂药用辅料的热熔融制粒方法 - Google Patents

Abstract

本发明涉及一种控缓释剂新型药用辅料热熔融制粒技术，具体为一种卡波姆热熔制粒方法，通过将粉末状卡波姆加热至蜡质颗粒熔点与卡波姆玻璃转化温度之间，而后通过加入预定粒径尺寸的蜡质颗粒，通过低速搅拌可以使得卡波姆逐渐均匀粘附于蜡质材料颗粒表面，从而形成新型卡波姆控缓释剂药用辅料。由于卡波姆与蜡质材料形成的颗粒粒径大小与蜡质材料颗粒大小相关，而蜡质材料颗粒大小可控，因此最终卡波姆颗粒粒径大小也可调控。

Description

一种控缓释剂药用辅料的热熔融制粒方法

技术领域

本发明涉及一种控缓释剂新型药用辅料的热熔融制粒技术，具体为一种卡波姆热熔制粒方法，该卡波姆控缓释剂药用辅料可以应用在制药，化妆品和日常用品领域中。

背景技术

卡波姆(carbomer)又名卡波普(carbopol)， 化学名：聚羧乙烯（CarboxyvinylPolymer，CP），是一种由丙烯酸与丙烯基蔗糖或丙烯基季戊四醇交联而成的高分子聚合物。作为一种新型高分子材料和优良的药用辅料，卡波姆被广泛应用于制药，化妆品和日常用品领域中。卡波姆在药剂中主要用作增稠剂、助悬剂、黏合剂、凝胶剂的基质和控缓释制剂的骨架材料等，已被我国及美，英等国药典收载。

根据聚合时使用的材料和聚合度的不同，卡波姆可形成多种药用规格的产品，如卡波姆910、934、934P、940、941、954、971P、974P、980、981等。卡波姆的分子量理论上估计为7×10⁵~4×10⁶，为白色，疏松状粉末，静电作用强，其平均粒径为0.2µｍ，能溶于水、乙醇、甘油。

Muramatsu等人用0.1%~2%卡波姆971P、934P、980对茶碱片芯进行包衣。结果，茶碱控释片在pH1.2的溶出介质中为缓释；在pH6.8的溶出介质中药物速释。这是因为在酸性条件下，卡波姆溶胀的程度较小；而在碱性条件下，卡波姆包衣层更容易溶胀、溶蚀和脱落。

彭海龙等人以卡波姆71G和HPMCK4M为亲水性骨架材料，湿颗粒法压片制备氢氯噻嗪缓释片，通过测定药物的体外释放度，以一级方程的相关系数(r)，t30，t50和t75为指标进行处方筛选，最优处方的相关系数(r)，t30，t50和t75符合实验要求，制备的缓释片释放曲线符合一级释放方程。卡波姆71G和HPMC是影响药物释放的主要因素，实验发现少量(<2.0%)的卡波姆71G和HPMC联合应用于缓释片不但没有阻滞药物释放，反而起到崩解作用，当卡波姆71G含量>6.0%时，联合使用才能起到协同缓释作用，其缓释效果优于单用卡波姆71G或HPMC。

徐刚锋等人分别以诺氟沙星和盐酸二甲双胍为难溶性和易溶性模型药物，以卡波姆971PNF和碳酸氢钠为主要辅料制成胃内漂浮型缓释片，转篮法测定了漂浮片的释放度并检测其漂浮性能。结果表明，卡波姆971PNF含量在10%左右时，对诺氟沙星有明显的缓释作用，碳酸氢钠对释放速率有影响，随着卡波姆971PNF含量的增加，诺氟沙星趋向于零级释放；卡波姆971PNF含量在20%左右时，对盐酸二甲双胍有明显的缓释作用，碳酸氢钠对释放速率影响不明显，其体外释放行为符合Higuchi方程。卡波姆971PNF及碳酸氢钠均对漂浮性能有影响，而硬度对漂浮性能影响小。以卡波姆971PNF制备的胃内漂浮型缓释片具有起漂快，漂浮时间长，缓释效果好，制备工艺简单等优点。

虽然卡波姆化学性质稳定安全，无刺激性及过敏反应，与其他大多数辅料相容性好，可制成具零级释放速率的药物制剂，但因其粒径非常小，静电作用强，因此卡波姆具有极强的粘附性，流动性不佳，且材料轻而疏松，操作和控制十分不便。为克服这一困难，美国路博润公司将卡波姆971P不加其他任何物质滚动挤压而制成卡波姆71G颗粒，可供直接压片。但因制作工艺缺陷，卡波姆71G依然含有大量粉尘，高粘附性问题依然存在，且有流动性较差，成本高，控缓释效率降低的缺点。

现有卡波姆与蜡质材料热熔融制粒方法采用的是高速高剪切热熔融制粒法，具有成粒效率较为低下，制粒过程难以操控的缺点。

发明内容

为解决各种规格卡波姆材料轻而疏松，粒径小，静电作用强，粘附性强，流动性不佳的问题，本发明的目的在于提供一种新型的卡波姆热熔融制粒方法。

卡波姆材料具有粒径小，粘附性强，导热率低的特点。当粉末状卡波姆在低速搅拌下被加热至温度高于所需加入的蜡质材料的熔点时，卡波姆将粘附于蜡质材料颗粒表面，即阻止了蜡质材料颗粒的相互粘连，又使蜡质材料颗粒表面缓慢逐渐熔融，使卡波姆紧密的粘附于蜡质材料颗粒表面，形成粒径分布均匀的致密颗粒。本发明所述的卡波姆热熔融制粒方法包括如下步骤：

1.将粉末状卡波姆在低速搅拌下均匀加热，加热至温度处于所需加入的蜡质材料的熔点与卡波姆的玻璃转化温度之间；

2.当步骤1中卡波姆达到预定温度后，将预定尺寸大小的蜡质材料颗粒按重量比投入到熔融的卡波姆中，并混合均匀；

3.继续低速搅拌5-30分钟，使卡波姆逐渐均匀粘附于蜡质材料颗粒表面，形成粒径分布均匀的致密颗粒。

步骤1中卡波姆需在低剪切力，低速搅拌下均匀加热，搅拌速度一般为5转/分钟至500转/分钟，搅拌速度低于5转/分钟或高于500转/分钟时，将导致卡波姆受热不均， 得不到均匀加热， 因此导致制粒失败。转速高低还应和容器大小及搅拌桨特性相匹配（如容器及搅拌桨越大， 则搅拌速度越低）。加热卡波姆的办法可选用水浴、油浴、微波、红外及电磁加热等办法。

步骤2中所述合适尺寸大小的蜡质材料颗粒是指平均粒径大小为10µｍ至1000µｍ的蜡质材料颗粒。蜡质材料包括各种不同类型亲水及疏水的药用辅料蜡质材料，例如：硬脂酸聚乙二醇甘油酯、聚乙二醇系列（4000,6000,8000,10000等）、蜂蜡、氢化植物油、合成蜡、硬脂酸丁酯、硬脂酸、巴西棕榈蜡、甘油硬脂酸酯、丙二醇-硬脂酸酯和十八烷醇等。卡波姆与蜡质材料的重量比可以从9:1 至1:9，优选比率为6:4至4:6。

步骤3中所述在低速搅拌下是指搅拌速度一般为5转/分钟至500转/分钟，转速高低应和容器大小及搅拌桨特性相匹配. 由于卡波姆逐渐均匀粘附于蜡质材料颗粒表面，因此所形成的卡波姆颗粒粒径大小与蜡质材料颗粒大小相关。由于蜡质材料颗粒大小可控，因此最终卡波姆颗粒粒径大小也可调控。

附图说明

图1为本发明实施例1制造的无水茶碱缓释片的无水茶碱的溶出曲线。

图2为本发明实施例2制造的无水茶碱缓释片的无水茶碱的溶出曲线。

图3为本发明实施例3制造的无水茶碱缓释片的无水茶碱的溶出曲线。

具体实施方式

以下结合附图对本发明实施方式做进一步阐述。

实施例1

将120克Carbopol 971P置于一湿法制粒机锅内，通过锅的夹层用85度水浴加热Carbopol 971P。在50转/分钟的搅拌桨搅拌下，Carbopol 971P将逐渐升温，当温度达到65-70度时， 将平均粒径为100µｍ的聚乙二醇8000（PEG8000）颗粒120克缓慢倒入湿法制粒机锅内，然后将搅拌桨速度提高为60转/分钟，保持85度水浴加热。大约10-20分钟后，卡波姆将均匀粘附于聚乙二醇8000蜡粒表面， 形成较致密的颗粒。制粒完成后，将物料倒出，稍冷却，过20目筛，即为最终产品，其平均粒径为72µｍ。

将32.9克无水茶碱，50克Carbopol 971P及PEG8000所成的上述颗粒产品，16.6克乳糖，0.5克硬脂酸镁充分混匀后直接压片，制成每片含无水茶碱99毫克的缓释片共计332片。该缓释片被称为无水茶碱缓释片A，图1为该无水茶碱缓释片A的八小时内的无水茶碱的溶出变化。

实施例2

将120克Carbopol 971P置于一湿法制粒机锅内，通过锅的夹层用80度水浴加热Carbopol 971P。在50转/分钟的搅拌桨搅拌下，Carbopol 971P将逐渐升温，当温度达到60-65度时， 将平均粒径为100µｍ的甘油单硬脂酸酯（GMS）颗粒120克缓慢倒入湿法制粒机锅内，然后将搅拌桨速度提高为60转/分钟，保持80 度水浴加热。大约10-20分钟后，卡波姆将均匀粘附于甘油单硬脂酸酯蜡粒表面， 形成较致密的颗粒。制粒完成后，将物料倒出，稍冷却，过20目筛，即为最终产品。 其平均粒径为69µｍ。

将32.9克无水茶碱，50克Carbopol 971P及甘油单硬脂酸酯所成颗粒，16.6克乳糖，0.5克硬脂酸镁充分混匀后直接压片，制成每片含无水茶碱99毫克的缓释片共计332片。该缓释片被称为无水茶碱缓释片B，图2为该无水茶碱缓释片B的八小时内的无水茶碱的溶出变化。

实施例3

将120克Carbopol 974P置于一湿法制粒机锅内，通过锅的夹层用85度水浴加热Carbopol 974P。在50转/分钟的搅拌桨搅拌下，Carbopol 974P将逐渐升温，当温度达到65-70度时， 将平均粒径为100µｍ的聚乙二醇8000（PEG8000）颗粒120克缓慢倒入湿法制粒机锅内，然后将搅拌桨速度提高为60转/分钟，保持85度水浴加热。大约10-20分钟后，卡波姆将均匀粘附于聚乙二醇8000蜡粒表面， 形成较致密的颗粒。制粒完成后，将物料倒出，稍冷却，过20目筛，即为最终产品。 其平均粒径为78µｍ。

将32.9克无水茶碱，50克Carbopol 974P及PEG8000所制成的上述颗粒产品，16.6克乳糖，0.5克硬脂酸镁充分混匀后直接压片，制成每片含无水茶碱99毫克的缓释片共计332片。该缓释片被称为无水茶碱缓释片C，图3为该无水茶碱缓释片C的八小时内的无水茶碱的溶出变化。

以上实施例仅用于对本发明进行具体说明，其并不对本发明的保护范围起到任何限定作用，本发明的保护范围由权利要求确定。根据本领域的公知技术和本发明所公开的技术方案，可以推导或联想出许多变型方案，所有这些变型方案，也应认为是本发明的保护范围。

Claims (4)

1.一种控缓释剂药用辅料的热熔融制粒方法，其特征在于，包括如下步骤：

A.将粉末状卡波姆在低速搅拌下均匀加热，将温度加热至所需加入的蜡质材料的熔点与卡波姆的玻璃转化温度之间；

B.当步骤A中卡波姆达到预定温度后，将预定尺寸大小的蜡质材料颗粒按重量比投入到卡波姆中，并混合均匀；

C.继续低速搅拌，使卡波姆逐渐均匀粘附于蜡质材料颗粒表面，形成粒径分布均匀的致密颗粒；

所述预定尺寸的蜡质材料颗粒的平均粒径为10~1000µｍ；

在粉末状卡波姆加热过程中，所述的低速搅拌为低剪切力状态下搅拌，搅拌速度为5~500转/分钟；

当蜡质材料颗粒混合进入卡波姆中后，所述低速搅拌的速度控制在5~500转/分钟之间；

所述蜡质材料颗粒与卡波姆的重量比为9:1~1:9；

所述蜡质材料颗粒选用硬脂酸聚乙二醇甘油酯、聚乙二醇4000、聚乙二醇6000、聚乙二醇8000、聚乙二醇10000、蜂蜡、氢化植物油、合成蜡、硬脂酸丁酯、硬脂酸、巴西棕榈蜡、甘油硬脂酸酯、丙二醇-硬脂酸酯或十八烷醇之一；

所述粉末状卡波姆为卡波姆910、卡波姆934、卡波姆934P、卡波姆940、卡波姆941、卡波姆954、卡波姆971P、卡波姆974P、卡波姆980、卡波姆981之一或其组合。

2.根据权利要求1所述的制粒方法，其特征在于，所述蜡质材料颗粒与卡波姆的重量比为6:4~4:6。

3.一种用于制药的控缓释剂药用辅料，其特征在于，该控缓释剂药用辅料使用权利要求1所述的热熔融制粒方法制成。

4.一种具有控缓释剂包层的药剂，其特征在于，所述控缓释剂包层使用权利要求3所述的控缓释剂药用辅料制成。