CN103764126A

CN103764126A - 具有高决奈达隆含量的药物组合物和固体盖伦形式及它们的制备方法

Info

Publication number: CN103764126A
Application number: CN201280042989.1A
Authority: CN
Inventors: J.达卡索; M.雷诺阿德
Original assignee: Sanofi Aventis France
Current assignee: Sanofi SA; Sanofi Aventis France
Priority date: 2011-07-07
Filing date: 2012-07-06
Publication date: 2014-04-30
Also published as: WO2013004830A1; KR20140046011A; US20140148507A1; FR2977495B1; FR2977495A1; EP2729132A1

Abstract

本发明涉及以用于口服给药的固体盖伦形式使用的药物组合物，所述组合物主要包含决奈达隆和/或其至少一种衍生物，以及涉及由所述组合物进而制备的固体盖伦形式，优选为片剂或胶囊形式。本发明还涉及用热熔融方法制备所述固体盖伦形式的方法。

Description

具有高决奈达隆含量的药物组合物和固体盖伦形式及它们的制备方法

技术领域

本发明涉及预期用在用于口服给药的固体盖伦形式(solidgalenicform)中的药物组合物，所述组合物主要包含决奈达隆或其至少一种衍生物，本发明还涉及由所述组合物制备的固体盖伦形式，优选片剂。本发明也涉及用于在所述药物组合物基础上通过热熔融途径制备所述固体盖伦形式的方法，并且本发明还涉及所述组合物或所述固体盖伦形式的治疗应用。

背景技术

决奈达隆或2-正丁基-3-[4-(3-二-正丁基氨基丙氧基)苯甲酰基]-5-甲基磺酰氨基苯并呋喃由下面的式(I)表示:

决奈达隆和用于制备其的方法描述在专利EP0471609B1和US5223510中。

决奈达隆阻断钾、钠和钙通道并且也具有抗肾上腺素能性质。

决奈达隆为抗心律不齐药，其在表现心房颤动或心房扑动的患者中有效维持窦性心律。

决奈达隆可通过含有有效量的所述活性物质(例如对于成人为400mg决奈达隆)的剂量单位来给药。

对于其作为药物的用途，决奈达隆或其衍生物被有利地配制成口服给药的固体盖伦形式，例如片剂。

然而，决奈达隆的一些物理性质就开发适于制备所述固体盖伦形式的制剂而言存在相当大的挑战，即将有效量的活性物质与所述盖伦形式的小到足以容易吞咽的尺寸相结合。

具体地，减小所述片剂的尺寸同时维持相同量的活性物质牵涉降低所述赋形剂的量，这给润湿性、崩解或甚至决奈达隆从所述片剂的全部和立即释放造成许多问题。

目前，在制造固体盖伦形式的背景下，决奈达隆的制粒是通过湿法途径进行的。文献EP1007030B1描述了这样的一种方法。添加将该颗粒压片所需的赋形剂和在从片剂吸收后同化所述决奈达隆所需的赋形剂使一个单元的最终质量为650mg。

在限制决奈达隆在固体盖伦形式内的浓度增加的可能性的因素中，决奈达隆的特征为所述因素中的一部分。市售决奈达隆片剂包含相对于所述片剂的总重量的最大65.54重量%的决奈达隆(决奈达隆盐酸盐形式)。

另一方面，湿法制粒在所述固体盖伦形式的制造过程中在所述方法至关重要的干燥期之后产生不令人满意水平的起尘(dustemission)。

发明内容

申请人出人意料地发现了含有高含量决奈达隆和/或其至少一种衍生物的可口服给药的药物组合物和固体盖伦形式。增加固体盖伦形式内决奈达隆和/或其至少一种衍生物的含量的能力可相对于目前市售的盖伦形式减小所述形式(有利地为片剂)的尺寸。申请人还发现了用于由所述组合物热熔融制造固体盖伦形式的方法，所述方法的优点是使活性物质的浓度增加，有利地为大于80重量%的组合浓度。

此外，该经由热熔融制粒的方法具有的优点是克服了经由湿法制粒的方法中通常遇到的问题。原因是该方法相对于使用常规方法，提供显著降低的于盖伦形式中的水含量，并且避免了干燥步骤。省略该干燥步骤使所述方法简化并产生较少的能量消耗。结果是节约时间并且降低成本。

此外，其允许基于富含决奈达隆和/或富含其至少一种衍生物的组合物来生产颗粒，这些颗粒是在生产后可直接压片的，从而允许实施用于剂量单元的连续的工业加工方法，实现固体盖伦形式(更具体地为片剂)工业生产中的时间节约和成本节约。

盖伦形式尺寸的减小具有多种优点:

-其使患者舒适性和治疗顺应性显著提高，因为所述片剂更易被患者吞咽；

-其使工业生产成本降低，具体地是因为所用赋形剂的量减少和硬纸盒和包装减少，并因此使运输托盘的数目减少。

本发明提供药物组合物，其包含:

·至多92重量%，有利地为81重量%-92重量%，更有利地为81重量%-86重量%的决奈达隆和/或其至少一种衍生物。

·7重量%-20重量%，有利地为7重量%-10重量%的至少一种热熔融赋形剂，所述赋形剂具有大于或等于约35℃且小于或等于约120℃的熔化温度或玻璃化转变温度，有利地为小于或等于约100℃和/或大于或等于约50℃，或甚至大于或等于约35℃且小于或等于约100℃，更有利地为大于或等于约50℃且小于或等于约100℃；

·0重量%-20重量%，有利地为0重量%-11重量%的至少一种所述热熔融赋形剂外的额外赋形剂，其选自崩解剂、润滑剂和流动剂。

所述百分比相对于所述药物组合物的总重量来表达。

本发明更具体地提供药物组合物，其包含:

·81%-92重量%，更具体地81%-86重量%的决奈达隆和/或其至少一种衍生物。

·0重量%至20重量%，有利地为0重量%-11重量%的至少一种所述热熔融赋形剂外的额外赋形剂，其选自崩解剂、润滑剂和流动剂；

所述百分比相对于所述药物组合物的总重量来表达。

决奈达隆和可熔化的赋形剂组成了所述制剂的内相(用于形成所述颗粒的组分)。任选使用的额外赋形剂构成了所述制剂的外相。

根据另一个方面，本发明也涉及由本发明药物组合物形成的可口服给药的固体盖伦形式。

本发明进一步涉及用于制备固体盖伦形式的方法，包括按所示顺序的至少以下步骤:

·步骤A，混合本发明的组合物；

·步骤B，用制粒机对所述组合物进行制粒直到温度达到能使所述热熔融赋形剂熔化或软化的温度。

根据一个实施方案，用于制备固体盖伦形式的方法包括按所示顺序的以下步骤:

·步骤A，混合本发明的组合物；

根据一个实施方案，所述方法的特征在于其在步骤B后进一步包括按所示顺序的以下步骤:

·步骤C，将在前面制粒步骤之后得到的颗粒冷却至室温，有利地冷却至约20-25℃；

·步骤D，标准化所述颗粒，所述步骤包括筛分所述颗粒。任选地，将形成本发明组合物的一部分的额外赋形剂在该标准化步骤过程中添加到所述颗粒中。标准化有利的是通过筛目尺寸小于约2.0mm的栅格进行；

·任选的步骤E，如果在步骤D过程中添加了额外的赋形剂，则混合所述颗粒；

·步骤F，使所述固体盖伦形式成形；

·任选的步骤G，对所述盖伦形式进行包衣。

所述方法的特征在于所述固体盖伦形式为片剂和/或特征在于其为连续法。

最后，本发明涉及以本发明组合物为特征的可口服给药的并且通过本发明方法可获得的固体盖伦形式，(i)所述方法有利地为连续法。

本发明的药物组合物或固体盖伦形式包含决奈达隆或其至少一种衍生物。

在本发明的上下文中，使用了下面的定义:

决奈达隆衍生物:

也可按碱形式或与酸的加成盐形式存在的决奈达隆化合物。所述加成盐形成了本发明的一部分。这些盐可用药用酸来制备，但用于例如纯化或分离决奈达隆化合物的其它酸的盐也形成了本发明的一部分。决奈达隆衍生物有利地为与如上定义的酸的加成盐。更具体地，所述衍生物为与药用酸的加成盐。

根据一个实施方案，所述决奈达隆衍生物为决奈达隆盐酸盐。

赋形剂:有利于药物制备和给药的无活性或惰性物质；

崩解剂:通过增加所述盖伦形式的脆性和降低所述盖伦形式的硬度而在胃中使所述盖伦形式令人满意地瓦解并因此使所述活性物质崩解的赋形剂；

润滑剂:由于它的增滑作用(即其增加粒状物在机器的管道中的流动性的作用)而有利于盖伦形式的制备步骤的赋形剂。

热熔融赋形剂:在热的作用下软化或变成流体的赋形剂。所述赋形剂具有熔化温度或玻璃化转变温度，所述熔化温度为:所述赋形剂的固体晶体态和液态共存时的温度(在1个大气压的标准大气压下测量的)，所述玻璃化转变温度为:低于该温度时形成所述赋形剂的分子具有低相对运动性的温度，或者所述赋形剂从无定形固态转变成粘性流体态时的温度。

本发明的药物组合物或固体盖伦形式相对于所述组合物或所述盖伦形式的总重量包含最多92重量%的决奈达隆和/或其至少一种衍生物，有利地为约81重量%至92重量%，更有利地为约81重量%至86重量%。

本发明的药物组合物或盖伦形式进一步包含至少一种药用赋形剂，所述药用赋形剂在大于或等于约35℃，有利地为大于或等于约50℃，并且小于或等于约120℃，有利地小于或等于约100℃的温度为可热熔融的。

在适当情况下，下面所示的熔化温度(缩写为Tf)或玻璃化转变温度(缩写为Tg)是通过说明的形式给出的，但不是限制性的。它们中的大多数摘自“HandbookofPharmaceuticalExcipientss”,fifthedition,PharmaceuticalPress。

适于本发明的热熔融赋形剂包括枸橼酸一水合物(Tf±100℃)、硬脂酸(Tf±54-67℃)、棕榈酸(Tf±63-64℃)、月桂酸(Tf±43℃)、肉豆蔻酸(Tf±48-55℃)、氢化蓖麻油(Tf±83-88℃)、氢化植物油(Tf±57-70℃)、硬脂醇(Tf±57-70℃)、十八烷基醇/十六烷基醇(cetostearylalcohol)(Tf±49-56℃)、鲸蜡醇(Tf±47-53℃)、香兰素(Tf±76-78℃)、无定形氯甲酚(Tf±64-67℃)、盐酸十六烷基吡啶鎓(Tf±80-84℃)、脱水山梨糖醇单硬脂酸酯(Tf±43-48℃)、脱水山梨糖醇单棕榈酸酯(Tf±53-57℃)、木糖醇(Tf±92-96℃)、右旋糖(Tf±83℃)、乙基麦芽酚(Tf±89-93℃)、丁羟茴醚(Tf±47℃)、盐酸苯甲烃铵(Tf±40℃)、棕榈酸抗坏血酸酯(Tf±107-117℃)、赤藓醇(Tf±119-122℃)、山梨醇(Tf±93-112℃)、虫胶(Tf±115-120℃)、麦芽糖(Tf±120-121℃)、三氯半乳蔗糖(Tf±130℃)、无水棉子糖(Tf±80118℃)、硼酸苯汞(Tf±112-113℃)、硬脂酸锌(Tf±120-122℃)、聚乙二醇3000，缩写为PEG3000(Tf±48-54℃)、PEG4000(Tf±50-58℃)、PEG6000(Tf±55-63℃)、PEG8000(Tf±60-63℃)和PEG20000(Tf±60-63℃)、聚环氧乙烷(Tf±65-70℃)、聚氧乙烯聚氧丙烯共聚物、单硬脂酸甘油酯(Tf±55℃)、棕榈硬脂酸甘油酯(Tf±52-55℃)、山萮酸甘油酯(Tf±65-77℃)，例如

888ATO、乙基麦芽酚(Tf±89-93℃)；蜡，例如巴西棕榈蜡(Tf±80-88℃)、微晶蜡(Tf±54-102℃)、白蜡或黄蜡(Tf±61-65℃)、蜂蜡(Tf±61-65℃)、醋酸钠三水合物(Tf±58℃)、聚甲基丙烯酸酯，具体为

E(Tg±48℃)、聚醋酸乙烯酯邻苯二甲酸酯(polyvinylacetatephthalate)(Tg±42.5℃)、卡波姆(Tg±100-105℃)、聚卡波菲(polycarbophils)(Tg±100-105℃)、乙酸琥珀酸羟丙甲纤维素(Tg±105℃)、共聚维酮(copovidone)(Tg±106℃)和它们的混合物。

这种热熔融赋形剂可有利地选自粘合剂、增塑剂和它们的混合物。其有利地选自聚氧乙烯聚氧丙烯共聚物、聚乙二醇(缩写为PEG)、PEG3000(Tf±48-54℃)、PEG4000(Tf±50-58℃)、PEG6000(Tf±55-63℃)、PEG8000(Tf±60-63℃)和PEG20000(Tf±60-63℃)、聚环氧乙烷(Tf±65-70℃)、单硬脂酸甘油酯(Tf≥55℃)、棕榈硬脂酸甘油酯(Tf±52-55℃)、山萮酸甘油酯(Tf±65-77℃)例如

888ATO、乙基麦芽酚(Tf±89-93℃)、蜡例如巴西棕榈蜡(Tf±80-88℃)、微晶蜡(Tf±54102℃)、白蜡或黄蜡(Tf±61-65℃)、蜂蜡(Tf±61-65℃)、醋酸钠三水合物(Tf±58℃)和它们的混合物。

有利地，所述一种或者多种热熔融赋形剂选自聚氧乙烯聚氧丙烯共聚物，更有利地选自在约50℃至约70℃的温度为可热熔融的聚氧乙烯聚氧丙烯共聚物。

实例包括例如泊洛沙姆188(Tf±52-57℃)、泊洛沙姆237(Tf±49℃)、泊洛沙姆338(Tf±57℃)、泊洛沙姆407(Tf±52-57℃)。

根据一个实施方案，所述热熔融赋形剂为泊洛沙姆407。

有利地，对于制备片剂而言，热熔融赋形剂选自具有约50℃至约120℃，有利地为约50℃至约100℃熔化温度或玻璃化转变温度的赋形剂。

热熔融赋形剂的量相对于所述组合物或所述盖伦形式的总重量可为约7重量%至20重量%，有利地为约7重量%至10重量%。

根据一个实施方案，热熔融赋形剂的所述量也可相对于决奈达隆碱等同物的总重量来表达。这种情况下，相对于决奈达隆碱等同物的总重量，热熔融赋形剂的所述量为1重量%至20重量%，具体地为5重量%至15重量%，甚至更具体地为10重量%。

因此，热熔融赋形剂的所述量既可相对于组合物的总重量来定义，又可相对于所述组合物中存在的决奈达隆碱等同物的总重量来定义。

碱等同物是指对应于碱形式(换言之，未成盐形式)的决奈达隆的量。

除了决奈达隆和/或其至少一种衍生物、至少一种药用热熔融赋形剂外，本发明的组合物或盖伦形式还可包含崩解剂。

该崩解剂可选自交联的聚乙烯吡咯烷酮、交联的羧甲基纤维素、海藻酸、海藻酸钠、羧甲基纤维素钠、微晶纤维素、纤维素粉、交联羧甲纤维素钠、交聚维酮、预胶化淀粉、淀粉羟乙酸钠、羧甲基淀粉钠、淀粉和它们的混合物。所述崩解剂有利地为交聚维酮、交联羧甲纤维素钠或它们的混合物。

崩解剂的量相对于所述组合物或所述盖伦形式的总重量可为0重量%至10重量%，有利地为3重量%至10重量%，更有利地为5重量%至10重量%。

本发明的组合物或盖伦形式可进一步包含至少一种非所述热熔融赋形剂的额外赋形剂，该额外赋形剂可有利地具有大于约100°C的熔化温度。根据药物形式和所期望的给药模式，所述额外一种或多种赋形剂选自本领域技术人员已知的常用赋形剂。这种或这些额外赋形剂可选自例如流动剂、润滑剂和崩解剂。

本发明的药物组合物或盖伦形式可进一步包含至少一种润滑剂。

该润滑剂可有利地选自硬脂酸镁、硬脂酸、三山嵛酸甘油酯、硬脂基富马酸酯钠(sodiumstearylfumarate)、硬脂酸钙、单硬脂酸甘油酯、棕榈硬脂酸甘油酯、月桂基硫酸钠、硬脂酸锌、硬脂酸、氢化植物油、聚乙二醇、苯甲酸钠、滑石和它们的混合物。有利地，所述润滑剂为硬脂酸镁。

润滑剂的量相对于所述组合物或所述盖伦形式的总重量可为0重量%至1重量%，更优选地为0重量%至0.5重量%。

本发明的药物组合物或盖伦形式可进一步包含至少一种流动剂。所述流动剂有利地为二氧化硅。

流动剂的量相对于所述组合物或所述盖伦形式的总重量可为0%至1重量%，有利地为0%至0.4重量%。

根据一个实施方案，本发明的组合物或盖伦形式相对于所述组合物或所述盖伦形式的总重量包含81重量%至92重量%的决奈达隆盐酸盐，7%至10重量%的热熔融赋形剂，5重量%至10重量%的崩解剂，0重量%至0.5重量%的润滑剂，和0重量%至0.4重量%的流动剂。

本发明的药物组合物大体上是按用于每日给药的剂量单位形式配制的，每日给药一次或多次。在本发明的上下文中，剂量单位为可口服给药的固体盖伦形式，有利地为片剂。

因此，用于成人的剂量单位或者固体盖伦形式可具有466mg至523mg的质量，并且含有400mg的决奈达隆碱等同物。

它们可为素的(plain)或包衣有各种聚合物或其它适当的物质。

从上述组合物开始，本发明的固体盖伦形式是可通过以下方法获得的。

用于制备固体盖伦形式(有利地为片剂)的本发明方法连续进行。

所述方法包括以下步骤:

·步骤A，混合本发明组合物的成分，

·步骤B，使用连续制粒机进行热法制粒，该步骤是通过将所述组合物加热至能使所述热熔融赋形剂熔化的温度，并产生所述组合物的成分的充分混合物。该制粒步骤C有利的是在最高可为约70°C至90°C的温度进行。

所述步骤A和B可按所示顺序相继进行，一步接着另一步，或同时进行。

和随后：

·步骤C，将用所述制粒机获得的本发明组合物的颗粒冷却至室温，有利地为冷却至约20-25℃；

·步骤D，标准化，其包括用筛目尺寸有利地为小于2mm和/或大于1.0mm(更有利地为1.5mm)的栅格筛分在前面步骤D中获得的颗粒。任选在该步骤过程中添加所述外相的额外赋形剂。

·任选的步骤E，当在步骤D过程中添加额外赋形剂时，则混合所述颗粒。当添加润滑剂(有利地为硬脂酸镁)时，该混合步骤会对所述颗粒进行润滑。

·步骤F，使盖伦形式成形，有利地成形为片剂。片剂有利的是通过对步骤E(在适当的情况下，步骤F)获得的本发明组合物的颗粒进行冲制压片形成。

步骤F为使用压力机和冲压机通过冲制进行压片的步骤。

所述方法中的第一步或步骤A包括将单一组合物的成分在混合机中手工或机械分批或连续混合。

所述连续制粒步骤或步骤B可在具有在夹层护套中旋转的同向旋转螺杆的连续制粒机中进行。该步骤：

-可在具有同向旋转螺杆的Consigma25

制粒机中进行，使所述制粒机的护套的温度为约80或100℃，螺杆速度从200转/分钟变化至400转/分钟。

当然，可使用其它已知的设备和其它操作条件，它们形成了本发明的一部分(例如，在流化空气床中制粒或通过压缩制粒)。

之后，第三步(也称步骤C)包括冷却，其可例如在约20-25℃通过将在制粒步骤获得的颗粒铺展在板上(或通过提取传递器(extractivetransfer))来进行。

之后进行第四步，即标准化步骤D，例如在装备有例如筛目尺寸为1.5mm的栅格的

TC150标准化器(calibrator)上进行。所述栅格且尤其是其筛目尺寸，将根据所期望的标准化来选择。所述外相的组分将任选在该步骤过程中添加。

当所述制剂含有在步骤D过程中作为外相添加的额外组分时，可通过例如滚筒混合机进行任选的混合步骤(或步骤E)。

最后，所述颗粒通过例如10至20KN之间的

XL100旋转压力机进行盖伦成形(有利地为压片)，所述压力机具有尺寸为15.5x8mm的D-型长方形冲头，取决于所期望的尺寸和形状。

本发明的药物组合物、盖伦形式和制备方法可因存在下述因素或因素的组合而受人注意。这些因素包括:

-热熔融赋形剂(例如，泊洛沙姆)的量，其在本发明的上下文中为至少7%；

-盖伦形式的水含量；原因是对于相同的盖伦形式，所述热熔融方法相对于使用常规方法(例如湿法制粒法)使所述盖伦形式中具有明显降低的水含量。因此，与在通过已知方法(包括湿法制粒法)制备的片剂中更常见的2%至2.5%水含量相比，在大多数基础上，在本发明片剂中发现1.5%或更低的水含量；

-片剂相对于其活性物质的浓度的尺寸，以及活性物质的浓度。这是由于，据我们所知，仅本发明方法在单一制粒步骤和不使用有机溶剂的情况下，使在压片后所得的决奈达隆的浓度高达92%。所述常规方法(包括例如湿法制粒法)必须使用大量赋形剂，目的是提高所述粉末的润湿性、颗粒内聚性和所述粉末混合物的可压片性，该量与所使用的决奈达隆的量成正比。

所述成分在本发明组合物或盖伦形式中的百分比相对于所述组合物或所述盖伦形式的总重量来进行选择，从而得到总计100重量%。

具体实施方式

实施例:

下面的实施例描述了符合本发明的药物组合物和盖伦形式的制备。该实施例并不限制本发明并且仅用于说明本发明。

除非另有说明，下述化合物的百分比是相对于所述化合物位于其中的组合物或盖伦形式的总重量以重量百分比表示的，以具体情况为准。

1.本发明的片剂组合物

举例而言，仅包含决奈达隆盐酸盐作为活性物质的本发明的药物组合物1A和药物组合物1B说明性地显示在下面的表1中。

这些组合物中的所述组分的性质显示在所述表中，一并显示的还有所述组分的浓度(以组分相对于所述组合物的总量的重量%来表示)。

表1

组合物	1A	1B
			决奈达隆盐酸盐	91.4%	81.5%
泊洛沙姆407	8.6%	7.6%
			交聚维酮	/	10%
硬脂酸镁	/	0.5%
			二氧化硅	/	0.4%

在这些组分中，有两种组分用于制备颗粒–决奈达隆盐酸盐和泊洛沙姆。其它组分为改善所述制剂的加工性的额外赋形剂。

其它颗粒是根据下述步骤A、B和C，使用决奈达隆盐酸盐作为活性药物和使用其它热熔融赋形剂获得的。这些结果总结在下面表1’中:

表1’

2.连续制备方法

片剂是用上述组合物通过下述方法制备的。

所述方法中的混合步骤(步骤A)包括在

或

滚筒混合机中将上面定义的组合物中的一种的内相的成分混合约210转。

随后是制粒步骤(步骤B)，使用具有在夹层护套中旋转的同向旋转螺杆的

25制粒机。参数如下所示:粉末混合物吞吐量为5-6kg/h，螺杆速度为250至300转/分钟，夹套温度为80至100℃，所述组合物的温度达到最高86℃。

随后是冷却步骤(步骤C)，该步骤包括通过铺展在板上或通过气力输送将所述颗粒冷却至约20-25℃。

接下来是标准化步骤(步骤D)，该步骤是在

TC-150标准化器上通过筛目尺寸为1.5mm的栅格进行的。

在适当的情况下，任选在步骤D过程中将硬脂酸镁、二氧化硅和交聚维酮添加到所述颗粒中，其中将所述颗粒和额外的赋形剂在

或

滚筒混合机中混合约210转(步骤E)。

最后，通过

XL100旋转压力机或KilianS100旋转压力机在10至25KN使用15.5mm长和8mm宽的长方形冲头使所述颗粒经历压片步骤(步骤F)以形成片剂。

下面的表2将通过连续法借助上面分别描述的组合物获得的片剂1A和1B的特征与通过湿法制粒获得的对照片剂的特征相比较。对于每种片剂，下面的表2说明了其总质量及其决奈达隆碱等同物(baseeq)的质量。

表2

因此，对于给定量的活性物质，本发明的组合物相对于对照片剂具有降低的质量和尺寸。

3.本发明片剂的活性物质的溶出度

3.1.用于测量活性物质的溶出度的操作:

将片剂放置在装有温度为37℃的1000mlpH4.5磷酸盐缓冲液的容器中。通过桨叶以75rpm的速度搅拌所述系统，并且在30分钟后，测量所溶解的活性物质的量。

3.2.结果

对于片剂1B，所溶解的决奈达隆的重量百分比为83.3%。结果发现，相对于所述片剂中存在的决奈达隆的总重量，决奈达隆溶出的百分数大于或等于决奈达隆重量的80%，并且这证明与针对立即释放药物形式的常规推荐值相符。

4.生物利用度的评价

4.1方案

治疗和给药

所使用的剂量为60mg/动物，与时期/状态无关，对应于6mg/kg(对于狗，假定体重为10kg)和对应于给予人的400mg剂量(即，对于体重70kg的人为约6mg/kg)。

给药条件如下:

·禁食期:在给药前的晚上不向所述动物喂食。分别在给药后的一小时和4小时给予水和常规饲料(SSNIFFhdH)。

·进食期:在给药前的10分钟，所述动物接受50g高脂膳食(SSNIFFEFDogFDA高脂模型)(该膳食具有100kcal的能量值并且是由15%蛋白质、25%碳水化合物和50-60%脂肪组成的)。然后分别在给药后的一小时和4小时给予水和常规狗饲料(SSNIFFhdH)。

在给药前的0.5小时用五肽胃泌素进行预处理。肌内给药五肽胃泌素(6μg/kg,0.25ml/kg)并且使所述动物的胃pH维持在2-3之间，从而模拟人的状态。

所述处理如下:

处理1:在禁食状态下口服60mg决奈达隆盐酸盐片剂(对照,

)；

处理2:在禁食状态下口服本发明的60mg决奈达隆盐酸盐片剂；

处理3:在进食高脂物状态下口服本发明的60mg决奈达隆盐酸盐片剂。

样品和分析

在以下采样时间收集血液样品装在含有肝素锂作为抗凝血剂的塑料管中:处理前和给予每种处理物后的0.5、1、2、3、4、6、8和24小时。

用探查性测定方法通过液相色谱串联质谱(LC-MS/MS)确定决奈达隆的血浆浓度。对于所测试的化合物，用该方法所得的检测结果的下限为0.5ng/ml。

结果的表达

利用WinNonLin5.2.1软件(Pharsight,USA)和使用理论采样时间(条件是实际的采样时间偏离理论时间不超过15%)，通过无房室分析法由各个浓度计算药代动力学参数。

对于每次处理，计算下面的药代动力学参数:

-C_最大(ng/ml):对应于所观察到的最大血浆浓度，

-t_最大(h):对应于就获得最大浓度所观察到的时间，

-AUC_最后:对应于曲线下面积或作为时间t的函数的血浆浓度的积分(通过梯形法计算的，从t₀高至对应于最后可计量浓度的时间)。

-AUC:对应于曲线下面积或作为外推至无限大的时间的函数的血浆浓度的积分。

-T1/2z；末端消除半衰期

结果

表3总结了在向具有受控胃pH的狗单一口服60mg剂量的决奈达隆后的药代动力学参数:

表3–决奈达隆的药代动力学(均值±标准偏差(CV%))(每种制剂，n=4)

*中值(最小-最大)

表4显示与对照片剂相比较的在禁食状态下所测试的每种制剂的相对生物利用度。

表4–在禁食状态下观察到的本发明决奈达隆片剂的相对生物利用度(%)和90%置信区间(使用片剂作为对照)

在禁食状态下，就本发明的决奈达隆盐酸盐片剂观察到的C_最大和AUC与就对照片剂

所计算的那些C_最大和AUC相似。

表5显示餐食对本发明片剂的生物利用度的影响。

表5–本发明片剂的进食效应比率和90%置信区间

处理	C最大	AUC最后	AUC
				进食/禁食	2.32(1.32-4.10)	1.51(1.01-2.26)	1.40(0.97-2.02)

当将本发明片剂与高脂食物一起给予时，有阳性餐食影响(positivemealeffect)趋势。具体地，C_最大增加到2.3倍，AUC_最后增加到1.5倍，和AUC增加到1.4倍。

Claims

1.药物组合物，其包含:

·81重量%至92重量%的决奈达隆和/或其至少一种衍生物；

·7重量%至20重量%的至少一种热熔融赋形剂，所述热熔融赋形剂具有大于或等于约35℃并且小于或等于约120℃的熔化温度或玻璃化转变温度；

·0%至20重量%的至少一种非所述热熔融赋形剂的额外赋形剂，所述额外赋形剂选自崩解剂、润滑剂和流动剂；

所述百分比是相对于所述药物组合物的总重量来表达的。

2.权利要求1的组合物，特征在于所述热熔融赋形剂的所述熔化温度或玻璃化转变温度为小于或等于约100℃和/或大于或等于约50℃。

3.权利要求1中的组合物，特征在于所述热熔融赋形剂的所述熔化温度或玻璃化转变温度为大于或等于约35℃并且小于或等于约50℃。

4.权利要求1中的组合物，特征在于所述热熔融赋形剂的所述熔化温度或玻璃化转变温度大于或等于约50℃并且小于或等于约100℃。

5.前述权利要求中任一项的组合物，特征在于所述一种或者多种热熔融赋形剂选自枸橼酸一水合物、硬脂酸、棕榈酸、月桂酸、肉豆蔻酸、氢化蓖麻油、氢化植物油、硬脂醇、十八烷基醇/十六烷基醇、鲸蜡醇、香兰素、无定形氯甲酚、盐酸十六烷基吡啶鎓、脱水山梨糖醇单硬脂酸酯、脱水山梨糖醇单棕榈酸酯、木糖醇、右旋糖、乙基麦芽酚、丁羟茴醚、盐酸苯甲烃铵、棕榈酸抗坏血酸酯、赤藓醇、山梨醇、聚维酮、虫胶、麦芽糖、三氯半乳蔗糖、无水棉子糖、硼酸苯汞、山梨酸、羟乙基纤维素、硬脂酸镁、硬脂酸锌、聚乙二醇(缩写为PEG)、聚环氧乙烷、聚乙二醇聚丙二醇共聚物例如泊洛沙姆188、泊洛沙姆237、泊洛沙姆338、泊洛沙姆407、单硬脂酸甘油酯、棕榈硬脂酸甘油酯、山萮酸甘油酯、乙基麦芽酚、蜡例如巴西棕榈蜡、微晶蜡、白蜡或黄蜡、蜂蜡、醋酸钠三水合物、聚甲基丙烯酸酯，具体为

E、聚醋酸乙烯酯邻苯二甲酸酯、卡波姆、聚卡波菲、邻苯二甲酸羟丙甲纤维素酯、乙酸琥珀酸羟丙甲纤维素、共聚维酮和它们的混合物。

6.前述权利要求中任一项的组合物，特征在于所述一种或者多种热熔融赋形剂选自枸橼酸一水合物、硬脂酸、棕榈酸、月桂酸、肉豆蔻酸、氢化蓖麻油、氢化植物油、硬脂醇、十八烷基醇/十六烷基醇、鲸蜡醇、香兰素、无定形氯甲酚、盐酸十六烷基吡啶鎓、脱水山梨糖醇单硬脂酸酯、脱水山梨糖醇单棕榈酸酯、木糖醇、右旋糖、乙基麦芽酚、丁羟茴醚、盐酸苯甲烃铵、棕榈酸抗坏血酸酯、赤藓醇、山梨醇、聚维酮、虫胶、麦芽糖、三氯半乳蔗糖、无水棉子糖、硼酸苯汞、山梨酸、羟乙基纤维素、硬脂酸镁、硬脂酸锌、聚乙二醇(缩写为PEG)、聚环氧乙烷、聚乙二醇聚丙二醇共聚物例如泊洛沙姆188、泊洛沙姆237、泊洛沙姆338、泊洛沙姆407、单硬脂酸甘油酯、棕榈硬脂酸甘油酯、山萮酸甘油酯、乙基麦芽酚、蜡例如巴西棕榈蜡、微晶蜡、白蜡或黄蜡、蜂蜡、醋酸钠三水合物和它们的混合物。

7.前述权利要求中任一项的组合物，特征在于所述一种或者多种热熔融赋形剂选自泊洛沙姆、聚乙二醇、聚环氧乙烷、聚乙二醇聚丙二醇共聚物、单硬脂酸甘油酯、棕榈硬脂酸甘油酯、山萮酸甘油酯、乙基麦芽酚、

蜡、醋酸钠三水合物和它们的混合物。

8.前述权利要求中任一项的组合物，特征在于所述一种或者多种热熔融赋形剂选自聚氧乙烯聚氧丙烯共聚物。

9.前述权利要求中任一项的组合物，特征在于所述一种或者多种热熔融赋形剂选自粘合剂、增塑剂和它们的混合物。

10.前述权利要求中任一项的组合物，特征在于所述额外的一种或多种赋形剂选自:

·崩解剂，其选自交联的聚乙烯吡咯烷酮、交联的羧甲基纤维素、海藻酸、海藻酸钠、羧甲基纤维素钠、微晶纤维素、纤维素粉、交联羧甲纤维素钠、交聚维酮、预胶化淀粉、淀粉羟乙酸钠、羧甲基淀粉钠、淀粉和它们的混合物，有利地选自交联羧甲纤维素钠、交聚维酮和它们的混合物；

·流动剂，其有利地选自二氧化硅、三硅酸镁、滑石和它们的混合物；

·润滑剂，其有利地选自硬脂酸、三山嵛酸甘油酯、硬脂基富马酸酯钠、硬脂酸钙、单硬脂酸甘油酯、棕榈硬脂酸甘油酯、硬脂酸镁、月桂基硫酸钠、硬脂酸锌、硬脂酸、氢化植物油、聚乙二醇、苯甲酸钠、滑石和它们的混合物。

11.前述权利要求中任一项的组合物，特征在于其包含至少一种选自以下的组分：交聚维酮、二氧化硅、硬脂酸镁和它们的混合物。

12.固体盖伦形式，其为可口服给药的，并且是从前述权利要求中任一项的组合物形成的。

13.前一权利要求的固体盖伦形式，特征在于其为片剂和/或特征在于所述盖伦形式的总重量为466至523mg。

14.权利要求12或13中的一项的盖伦形式，特征在于其具有相对于所述盖伦形式中存在的决奈达隆和/或决奈达隆衍生物的总重量大于或等于决奈达隆和/或其至少一种衍生物重量的80重量%的溶出度，所述百分比溶出度是在以下时间后测量的：将所述盖伦形式放置在装有温度为37℃的1000mlpH4.5磷酸盐缓冲液的容器中且在USP2装置中以75rpm的速度搅拌30分钟。

15.用于制备固体盖伦形式的方法，包括按所示顺序的至少以下步骤:

·步骤A，混合如权利要求1-11中任一项的组合物；

16.权利要求15的方法，特征在于其在步骤B后进一步包括按所示顺序的以下步骤:

·步骤C，将在前面制粒步骤后得到的颗粒冷却至室温，有利地冷却至约20-25℃；

·步骤D，标准化所述颗粒，所述步骤包括筛分所述颗粒，所述标准化有利的是通过筛目尺寸小于约2.5mm的栅格进行；

·任选的步骤E，通过将所述颗粒与至少一种润滑剂混合来润滑所述颗粒；

·步骤F，使所述固体盖伦形式成形；

·任选的步骤G，对所述盖伦形式进行包衣。

17.权利要求15和16中任一项的方法，特征在于所述固体盖伦形式为片剂。

18.权利要求15至17中任一项的方法，特征在于其为连续法。

19.权利要求15至18中任一项的方法可获得的固体盖伦形式。

20.权利要求19的盖伦形式，特征在于所述方法为连续法和/或特征在于所述决奈达隆为盐酸盐形式。

21.治疗和/或预防心血管系统的病理性综合征，更具体为心律不齐的方法，所述方法包括向患者给药权利要求12至14中任一项或19至20中任一项的至少一种盖伦形式，所述盖伦形式包含有效量的决奈达隆和/或其至少一种衍生物。

22.权利要求1至11中任一项的至少一种组合物在制备预期用于预防和/或治疗心血管系统的病理性综合征，更具体为心律不齐的药物中的用途。