FR2977495A1

FR2977495A1 - Composition pharmaceutique et forme galenique solide a haute teneur en dronedarone et son procede de preparation

Info

Publication number: FR2977495A1
Application number: FR1156153A
Authority: FR
Inventors: Jean Ducassou; Marie Renouard
Original assignee: Sanofi SA
Current assignee: Sanofi SA
Priority date: 2011-07-07
Filing date: 2011-07-07
Publication date: 2013-01-11
Anticipated expiration: 2031-07-07
Also published as: WO2013004830A1; KR20140046011A; CN103764126A; US20140148507A1; FR2977495B1; EP2729132A1

Abstract

La présente invention se rapporte à des compositions pharmaceutiques, destinées à être utilisées sous forme galénique solide pour une administration par voie orale, comprenant majoritairement de la dronedarone et/ou au moins l'un de ses dérivés, ainsi que des formes galéniques solides en tant que telles fabriquées à partir desdites compositions, de préférence des comprimés ou des gélules. La présente invention concerne également un procédé de préparation de telles formes galéniques solides par voie hot melt.

Description

COMPOSITION PHARMACEUTIQUE ET FORME GALENIQUE SOLIDE A HAUTE TENEUR EN DRONEDARONE ET SON PROCEDE DE PREPARATION La présente invention se rapporte à des compositions pharmaceutiques, destinées à être utilisées sous forme galénique solide pour une administration par voie orale, comprenant majoritairement de la dronedarone ou au moins l'un de ses dérivés, ainsi qu'à des formes galéniques solides en tant que telles fabriquées à partir desdites compositions, de préférence des comprimés. La présente invention concerne également un procédé de préparation de telles formes galéniques solides à base desdites compositions pharmaceutiques par voie hot melt et est aussi relative à l'application en thérapeutique de telles compositions ou de telles formes galéniques solides. La dronedarone ou 2-n-butyl-3-[4-(3-di-n-butylaminopropoxy)benzoyl]-5-15 méthylsulfonamido-benzofuranne est représentée par la formule (1) suivante: /__.7-N[(CH2)3CH3]2 O H N McSO La dronedarone et son mode de préparation sont décrits dans les brevets EP 0 471 609 B1 et US 5 223 510. 20 La dronédarone bloque les canaux potassiques, sodiques et calciques et possède également des propriétés anti-adrénergiques. La dronedarone est un agent antiarythmique efficace dans le maintien du rythme sinusal chez des patients présentant une fibrillation auriculaire ou un flutter auriculaire. 25 La dronedarone peut être administré par l'intermédiaire d'unités de dosage contenant une quantité efficace dudit principe actif, par exemple 400 mg de dronedarone pour un adulte. Pour son utilisation en tant que médicament, la dronedarone ou un de ses dérivés est avantageusement formulé sous des formes galéniques solides 5 administrées par voie orale comme par exemple des comprimés. Cependant, certaines propriétés physiques de la dronedarone présentent un véritable défi en terme de développement de formulations adaptées à la préparation de telles formes galéniques solides, associant à la fois une quantité efficace de principe actif et une taille de ladite forme galénique suffisamment réduite pour pouvoir 10 être facilement avalée. En effet, la réduction de la taille des comprimés, tout en conservant une même quantité de principe actif, implique une diminution de la quantité des excipients ce qui pose un certain nombre de problèmes en terme de mouillabilité, de désintégration voire de libération complète et immédiate de la dronedarone dudit comprimé. 15 Actuellement, la granulation de la dronedarone dans le cadre de la fabrication de forme galénique solide s'opère par voie humide. Le document EP 1 007 030 B1 décrit un tel procédé. L'ajout des excipients nécessaires à la compression de ce grain et à l'assimilation de la dronedarone après absorption d'un comprimé conduisent à une masse finale de 650 mg pour une unité. 20 Les caractéristiques de la dronedarone font partie des facteurs limitant les possibilités d'augmentation de sa concentration au sein des formes galéniques solides. Le comprimé de dronedarone sur le marché comprend un maximum 65.54% en poids de dronedarone, sous forme de dronedarone chlorhydrate par rapport au poids total dudit comprimé. 25 D'autre part, la granulation humide engendre des taux d'émission de poussières lors de la fabrication des formes galéniques solides insatisfaisants suite à une phase de séchage indispensable dans un tel procédé. Le demandeur a découvert, de façon surprenante, une composition pharmaceutique et une forme galénique solide administrable par voie orale à haute 30 teneur en dronedarone et/ou en au moins l'un de ses dérivés. Cette capacité à augmenter la teneur en dronedarone et/ou au moins l'un de ses dérivés au sein de formes galéniques solides permet une diminution de la taille desdites formes, avantageusement des comprimés, par rapport à la forme galénique actuellement sur le marché. Il a également découvert un procédé de fabrication par voie hot melt de formes galéniques solides à partir d'une telle composition, ayant l'avantage de permettre une augmentation de la concentration en principe actif, avantageusement une concentration supérieure à 80% en poids associée. Ce procédé via une granulation par voie hot melt a, de plus, l'avantage de pallier les problèmes habituellement rencontrés dans le cadre d'un procédé via une granulation par voie humide.

En outre, il permet l'obtention de grains à base de composition riche en dronedarone et/ou en au moins l'un de ses dérivés, directement comprimables après leur obtention, ce qui permet la mise en oeuvre d'un procédé de fabrication industrielle continu d'unités de dosage permettant à la fois un gain de temps et de coût au niveau de la production industrielle de formes galéniques solides, en particulier de comprimés. La réduction de la taille de la forme galénique permet d'améliorer de façon significative le confort du patient et l'observance du traitement. L'invention a pour objet, une composition pharmaceutique comprenant: - Jusqu'à 92% en poids, avantageusement de 81 à 92% en poids, encore 20 plus avantageusement entre 81 et 86% en poids, de dronedarone et/ou d'au moins l'un de ses dérivés. - 7 à 20%, avantageusement de 7 à 10% en poids d'au moins un excipient thermofusible présentant une température de fusion ou une température de transition vitreuse supérieure ou égale à environ 35°C et inférieure ou égale à environ 25 120 °C, avantageusement inférieure ou égale à environ 100 °C et/ou est supérieure ou égale à environ 50°C, voire supérieure ou égale à environ 35°C et inférieure ou égale à environ 100 °C, encore plus avantageusement supérieure ou égale à environ 50°C et inférieure ou égale à environ 100 °C ; - 0 à 20%, avantageusement de 0 à II % en poids d'au moins un 30 excipient additionnel, différent dudit excipient thermofusible, et choisi parmi les désintégrants, les lubrifiants, et les agents d'écoulement les pourcentages étant exprimés par rapport au poids total de ladite composition pharmaceutique. La dronedarone ainsi que l'excipient fusible composent la phase interne de la formulation (composants utilisés pour la formation du grain). Les excipients 5 additionnels éventuellement utilisés constituant la phase externe de la formulation.

Selon un autre aspect, elle vise également une forme galénique solide, administrable par voie orale, formée à partir d'une composition pharmaceutique selon l'invention. 10 L'invention concerne, en outre, un procédé de fabrication de formes galéniques solides comprenant au moins les étapes suivantes, dans l'ordre indiqué : - Une étape A de mélange d'une composition selon l'invention ; - Une étape B de granulation de ladite composition à l'aide d'un granulateur jusqu'à atteindre une température permettant la fusion ou le 15 ramollissement de l'excipient thermofusible. Selon un mode de réalisation, le procédé de fabrication de formes galéniques solides comprend les étapes suivantes, dans l'ordre indiqué : - Une étape A de mélange d'une composition selon l'invention - Une étape B de granulation de ladite composition à l'aide d'un 20 granulateur jusqu'à atteindre une température permettant la fusion ou le ramollissement de l'excipient thermofusible. Selon un mode de réalisation, le procédé est caractérisé en ce qu'il comprend en outre à la suite de l'étape B, les étapes suivantes dans l'ordre indiqué : - Une étape C de refroidissement des grains obtenus à l'issue de l'étape 25 de granulation précédente à température ambiante, avantageusement entre environ 20-25°C ; - une étape D de calibrage des grains consistant à tamiser lesdits grains. Eventuellement, les excipients additionnels entrant dans la composition de la dite invention seront ajoutés aux grains lors de cette étape de calibrage. Avantageusement le calibrage à lieu à travers une grille d'ouverture de maille inférieure à environ 2,0 mm; - Eventuellement une étape E de mélange desdits grains si des excipients additionnels sont ajoutés lors de l'étape D; - Une étape F de mise en forme des formes galéniques solides ; - Eventuellement une étape G d'enrobage desdites formes galéniques. Le procédé est caractérisé en ce que les formes galéniques solides sont des comprimés et/ou en ce qu'il s'agit d'un procédé en continu. Enfin, l'invention est relative à une forme galénique solide présentant une composition selon l'invention, administrable par voie orale et susceptible d'être obtenue à l'issue du procédé selon l'invention, avantageusement (i) le procédé étant un procédé en continu. Les compositions pharmaceutiques ou les formes galéniques solides selon l'invention comprennent de la dronedarone ou au moins l'un de ses dérivés.

Dans le cadre de la présente invention, on entend par : - Dérivés de la dronedarone : Les composés de dronedarone qui peuvent également exister à l'état de bases ou de sels d'addition à des acides. De tels sels d'addition font partie de l'invention. Ces sels peuvent être préparés avec des acides pharmaceutiquement acceptables, mais les sels d'autres acides utiles, par exemple, pour la purification ou l'isolement des composés de dronedarone font également partie de l'invention. Les dérivés de dronedarone sont avantageusement des sels d'addition à des acides tels que définis précédemment. Selon un mode de réalisation, le dérivé de dronedarone est le chlorhydrate de 25 dronedarone. - Excipient : une substance inactive ou inerte, qui facilite la préparation et l'administration d'un médicament ; - Désintéqrant : un excipient qui permet le délitement satisfaisant, de la forme galénique et donc la désintégration du principe actif dans l'estomac en augmentant la friabilité et en diminuant la dureté de la forme galénique; - Lubrifiant : un excipient destiné à faciliter les étapes de fabrication des formes 5 galéniques, grâce à leur rôle glissant c'est à dire consistant à augmenter la fluidité des particules dans les tubulures des machines. - Excipient thermofusible : un excipient qui se ramollit ou devient fluide sous l'effet de la chaleur. De tels excipients ont soit une température de fusion : température à laquelle coexistent l'état solide cristallin et l'état liquide de l'excipient 10 (mesurée sous pression atmosphérique normale de 1 atmosphère), soit une température de transition vitreuse : température en-dessous de laquelle les molécules formant l'excipient ont une faible mobilité relative ou température à laquelle l'excipient passe de l'état solide amorphe à un état de fluide visqueux. Une composition pharmaceutique ou une forme galénique solide selon 15 l'invention peut comprendre jusqu'à 92% en poids de dronedarone et/ou d'au moins l'un de ses dérivés, avantageusement entre environ 81% et 92% en poids, encore plus avantageusement entre environ 81% et 86% en poids, par rapport au poids total de ladite composition ou de ladite forme galénique. Une composition pharmaceutique ou une forme galénique selon l'invention 20 comprend, en outre, au moins un excipient, pharmaceutiquement acceptable, thermofusible à une température supérieure ou égale à environ 35°C, avantageusement supérieure ou égale à environ 50°C et inférieure ou égale à environ 120°C, avantageusement inférieure ou égale à environ 100°C. Les températures de fusion (abrégées Tf) ou les températures de transition 25 vitreuses (abrégées Tg), selon les cas, indiquées ci-dessous le sont à titre indicatif et ne sont pas limitatives. Elles proviennent pour la plupart du « handbook of Pharmaceutical Excipients », fifth edition, Pharmaceutical Press. Comme excipient thermofusible convenant à l'invention, on peut citer l'acide citrique monohydraté (Tf±100°C), l'acide stéarique (Tf±54-67°C), l'acide palmitique 30 (Tf±63 -64°C), l'acide laurique (Tf±43 °C), l'acide myristique (Tf±48-55°C), l'huile de ricin hydrogénée (Tf±83-88°C), l'huile végétale hydrogéne (Tf±57-70°C), l'alcool stéarylique (Tf±57-70°C), l'alcool céto stéarylique (Tf±49-56°C),I'alcool cétylique (Tf±47-53°C), la Vanilline (Tf±76-78°C), le Chlorocrésol amorphe (Tf±64-67°C), le chlorhydrate de cétyl pyridinium (Tf±80-84°C), le sorbitan monostéarate (Tf±43-48°C), le sorbitan monopalmitate (Tf±53-57°C), le Xylitol (Tf±92-96°C), le Dextrose (Tf±83°C), l' éthyl maltol (Tf±89-93°C), l'hydroxyanisole butylé (Tf±47°C), le chlorhydrate de benzalkonium (Tf±40°C), le palmitate d'ascorbyle (Tf±107-117°C), l'erythritol (Tf±119-122°C), le sorbitol (Tf±93-112°C), la shellac (Tf±115-120°C), le maltose (Tf±120-121 °C), le sucralose (Tf±130°C), le raffinose anhydre (Tf±80-118 °C), le borate phenylmercurique (Tf±112-113°C), le stéarate de zinc (Tf±120-122°C), le polyethylene glycol 3000 abrégé PEG3000 (Tf±48-54°C), le PEG4000 (Tf±50-58°C), le PEG6000 (Tf±55-63°C), le PEG8000 (Tf±60-63°C) et le PEG20000 (Tf±60-63°C), les oxydes de polyéthylène (Tf±65-70°C), les polyoxyéthylène polyoxypropylène copolymères, le monostéarate de glycéryle (Tf±55°C) , le palmitostéarate de glycéryle (Tf±52-55°C), le béhénate de glycéryle (Tf±65-77°C) comme par exemple le compritol®888 ATO, l'éthyle maltol (Tf±89-93°C), les cires telles que par exemple la cire de carnauba (Tf±80-88°C), la cire microcristalline (Tf± 54-102°C), la cire blanche ou la cire jaune (Tf±61-65°C), la cire d'abeille (Tf±61-65°C), l'acétate de sodium trihydraté (Tf±58°C), les polyméthacrylates en particulier les Eudragit® E (Tg±48°C), la polyvinyle acétate phatalate (Tg±42,5°C), les carbomères (Tg±100-105°C), les polycarbophil (Tg±100- 105°C), l'hypromellose acétate succinate (Tg±105°C), la copovidone (Tg±106°C) et leurs mélanges. Cet excipient thermofusible peut être avantageusement choisi parmi les liants, les plastifiants et leurs mélanges. Il est avantageusement choisi parmi les polyoxyéthylène polyoxypropylène copolymères, les polyéthylène glycol abrégés PEG, le PEG3000 (Tf±48-54°C), le PEG4000 (Tf±50-58°C), le PEG6000 (Tf±55-63°C), le PEG8000 (Tf±60-63°C) et le PEG20000 (Tf±60-63°C), les oxydes de polyéthylène (Tf±65-70°C), , le monostéarate de glycéryle (Tf>550C) , le palmitostéarate de glycéryle (Tf±52-55°C), le béhénate de glycéryle (Tf±65-77°C) comme par exemple le compritol®888 ATO, l'éthyle maltol (Tf±89-93°C), les cires telles que par exemple la cire de carnauba (Tf±80-88°C), la cire microcristalline (Tf± 54-102°C), la cire blanche ou la cire jaune (Tf±61-65°C), la cire d'abeille (Tf±61-65°C), I' acétate de sodium trihydraté (Tf±58°C) et leurs mélanges. De façon particulièrement avantageuse, le ou les excipients thermofusibles sont choisis parmi les polyoxyéthylène polyoxypropylène copolymères, encore plus avantageusement parmi les polyoxyéthylène polyoxypropylène copolymères thermofusibles à une température comprise entre environ 50°C et environ 70°C. On peut par exemple citer par exemple le poloxamer 188 (Tf±52-57°C), le poloxamer 237 (Tf±49°C), le poloxamer 338(Tf±57°C), le poloxamer 407(Tf±52-57°C).

Selon un mode de réalisation, l'excipient thermofusible est le poloxamer 407. Avantageusement, on choisira un excipient thermofusible dont la température de fusion ou la température de transition vitreuse est comprise entre environ 50°C et environ 120°C, avantageusement entre environ 50°C et environ 100°C pour la fabrication de comprimés.

La teneur en excipient thermofusible peut être d'environ 7% à 20% en poids, avantageusement entre environ 7% et 10% en poids, par rapport au poids total de ladite composition ou de ladite forme galénique. Selon un mode de réalisation, ladite teneur en excipient thermofusible peut aussi être exprimée par rapport au poids total de dronedarone équivalent base. Elle sera alors comprise entre 1 et 20%, particulièrement entre 5 et 15% et encore plus particulièrement 10% en poids par rapport au poids total de dronedarone équivalent base. Ainsi, ladite teneur en excipient thermofusible peut être définie à la fois par rapport au poids total de la composition et par rapport au poids total de la 20 dronedarone équivalent base contenu dans la composition. Par équivalent base, on entend la quantité correspondant à la quantité de dronedarone sous forme base, c'est à dire non salifiée. Outre la dronedarone et/ou au moins l'un de ses dérivés, au moins un excipient thermofusible, pharmaceutiquement acceptable, les compositions ou les formes 25 galéniques selon l'invention peuvent contenir un désintégrant. Ce désintégrant peut être choisi parmi la polyvinylpyrrolidone réticulée, la carboxyméthylcellulose réticulée, l'acide alginique, l'alginate de sodium, le carboxyméthylcellulose de sodium, la cellulose microcristalline, la cellulose en poudre, la croscarmellose de sodium, la crospovidone, l'amidon pregelatinisé, l'amidon glycolate de sodium, le carboxyméthylamidon de sodium, l'amidon et leurs mélanges. Il s'agit avantageusement de la crospovidone, la croscarmellose de sodium ou de leurs mélanges. La teneur en désintégrant peut être comprise entre 0% et 10% en poids, avantageusement entre 3% et 10% en poids, encore plus avantageusement entre 5% et 10% en poids, par rapport au poids total de ladite composition ou ladite forme galénique. Les compositions ou les formes galéniques selon l'invention peuvent comprendre, en outre, au moins un excipient additionnel, différent dudit excipient thermofusible, et pouvant présenter avantageusement une température de fusion supérieure à environ 100°C. Le ou les excipient(s) additionnel(s) est ou sont choisi(s) parmi les excipients habituels connus de l'Homme du métier selon la forme pharmaceutique et le mode d'administration souhaité. Ce ou ces excipient(s) additionnel(s) peut ou peuvent être choisi(s) par exemple parmi les agents d'écoulement, les lubrifiants et les désintégrants. Une composition pharmaceutique ou une forme galénique selon l'invention peut, en outre, comprendre au moins un lubrifiant. Ce lubrifiant peut être avantageusement choisi parmi le stéarate de magnésium, l'acide stéarique, le tribéhénate de glycérol, le stéarylfumarate de sodium, le stéarate de calcium, le glycéryl monostéarate, le glycéryl palmitostéarate, le sodium lauryl sulfate, le zinc stéarate, l'acide stéarique, les huiles végétales hydrogénées, le polyéthylène glycol, le sodium benzoate, le talc et leurs mélanges. Il s'agit avantageusement du stéarate de magnésium. La teneur en lubrifiant peut être comprise entre 0 et 1% en poids, mieux encore 25 entre 0 et 0.5% en poids, par rapport au poids total de lubrifiant dans ladite composition ou ladite forme galénique. Une composition pharmaceutique ou une forme galénique selon l'invention peut, en outre, comprendre au moins un agent d'écoulement. Il s'agit avantageusement du dioxide de silicone. 30 La teneur en agent d'écoulement peut être comprise entre 0 et 1% en poids, avantageusement entre 0 et 0,4% en poids, par rapport au poids total de ladite composition ou ladite forme galénique. Selon un mode de réalisation, la composition ou la forme galénique selon l'invention comprend entre 81 et 92 % en poids de dronedarone chloryhdrate, entre 7 et 10% en poids d'excipient thermofusible, entre 5 et 10% en poids de désintégrant, entre 0 et 0.5 % en poids de lubrifiant et entre 0 et 0.4 % en poids d'agent d'écoulement, par rapport au poids total de ladite composition ou de ladite forme galénique. Les compositions pharmaceutiques de la présente invention sont généralement formulées en unités de dosage pour une administration quotidienne, une ou plusieurs fois par jour. Par unité de dosage, on entend dans le cadre de l'invention une forme galénique solide administrable par voie orale, avantageusement un comprimé. Ainsi, l'unité de dosage ou forme galénique solide, pour un adulte, peut présenter une masse de 466mg à 523mg, et contient 400mg de dronedarone équivalent base.

Elles peuvent être nues ou enrobées avec divers polymères ou autres matières appropriées. A partir des compositions décrites ci-dessus des formes galéniques solides selon l'invention sont susceptibles d'être obtenues grâce au procédé suivant. Le procédé, selon l'invention, de fabrication de formes galéniques solides, 20 avantageusement de comprimés, se fait de façon continue. Le procédé comprend les étapes suivantes : - Une étape A de mélange des ingrédients d'une composition selon l'invention, - une étape B de granulation à chaud à l'aide d'un granulateur continu en 25 chauffant ladite composition à une température permettant la fusion de l'excipient thermofusible et l'obtention d'un mélange intime entre les ingrédients de ladite composition. Avantageusement cette étape C de granulation est menée à une température pouvant atteindre environ de 70°C à 90°C. Lesdites étapes A, B, peuvent avoir lieu successivement, l'une après l'autre, dans 10 l'ordre indiqué ou en même temps. et ensuite - Une étape C de refroidissement des grains de composition selon l'invention, obtenus à l'aide dudit granulateur, à température ambiante, avantageusement entre 5 environ 20-25°C ; - une étape D de calibrage consistant à tamiser les grains obtenus à l'étape précédente D à travers une grille d'ouverture de maille, avantageusement inférieure à 2 mm et/ou supérieure à 1,0 mm, encore plus avantageusement égale à 1.5mm. Eventuellement les excipients additionnels de la phase externe étant ajoutés lors de 10 cette étape. - Eventuellement une étape E de mélange des grains lorsque des excipients additionnels sont ajoutés lors de l'étape D. Cette étape de mélange permettra de lubrifier les grains dans le cas ou un lubrifiant est ajouté, avantageusement du stéarate de magnésium. 15 - une étape F de mise en forme de formes galéniques, avantageusement des comprimés. Des comprimés sont avantageusement formés par compression-poinçonnage des grains de composition selon l'invention obtenus à l'issue de l'étape E, le cas échéant à l'issue de l'étape F. L'étape F consiste en une étape de compression par poinçonnage à l'aide 20 d'une presse et de poinçons. La première étape ou étape A dudit procédé consiste à mélanger les ingrédients d'une même composition, manuellement ou mécaniquement dans des mélangeurs en discontinu ou en continu. L'étape de granulation en continu ou étape B, peut se faire dans un 25 granulateur continu à vis co-rotatives tournant dans un fourreau à double enveloppe. Cette étape peut être réalisée, -dans un granulateur à vis co-rotatives Consigma 25 Collette® dont le fourreau est porté à une température d'environ 80 ou 100°C, la vitesse des vis variant de 200 à 400 tours par minutes. 11 Bien entendu, d'autres équipements connus et d'autres conditions d'utilisation pourront être mis en oeuvre et font partie de l'invention (par exemple granulation en lit d'air fluidisé ou par compaction). Une troisième étape, également appelé étape C, consiste ensuite en un refroidissement qui peut s'opérer par exemple par étalement des grains obtenus à l'étape de granulation sur un plateau (ou par transfert par extraction) à environ 20-25°C. Puis une quatrième étape D de calibrage est menée, par exemple, sur une calibreuse Frewitt® TC150 munie, par exemple, d'une grille de 1,5 mm d'ouverture de maille. La grille et en particulier son ouverture de maille sera choisie en fonction du calibrage désiré. Eventuellement, les composants de la phase externe seront ajoutés lors de cette étape. Dans le cas ou la formulation contient des composants additionnels ajoutés en phase externe lors de l'étape D, une étape optionnelle de mélange ou étape E pour se 15 faire à l'aide d'un mélangeur par retournement par exemple. Les grains subissent au final une mise en forme galénique, avantageusement une compression, à l'aide, par exemple, d'une presse rotative Korsh® XL 100 entre 10 et 20 KN avec un poinçon de type D, oblong de dimensions de 15.5X8 mm en fonction de la taille et de la forme désirée. 20 Les compositions pharmaceutiques, formes galéniques et procédés de fabrication selon la présente invention peuvent être tracés par la présence des facteurs ou des combinaisons de facteurs énoncés ci-après. Il s'agit, entre autres : - de la teneur en excipient thermofusible (par exemple en Poloxamer), qui est au moins égale à 7% dans le cadre de la présente invention; 25 - de la teneur en eau de la forme galénique; en effet, le procédé hot melt permet d'avoir une teneur en eau significativement réduite dans la forme galénique par rapport à l'utilisation d'un procédé classique, par exemple d'un procédé en granulation humide, pour la même forme galénique. Ainsi, on retrouvera majoritairement une teneur en eau de 1.5% ou moins dans un comprimé contre une 30 teneur en eau plus souvent comprise entre 2 et 2.5% dans un comprimé fabriqué par les procédés connus, dont le procédé en granulation humide; - de la taille du comprimé par rapport à sa concentration en principe actif, mais également de la concentration en principe actif. En effet, seul le procédé selon la présente invention permet à notre connaissance, avec une seule étape de granulation et sans utiliser de solvants organiques, d'obtenir après compression des concentrations en dronedarone jusqu'à 92 %. Les procédés classiques, dont par exemple le procédé en granulation humide, nécessitent l'utilisation d'une grande quantité d'excipients afin d'améliorer la mouillabilité de la poudre, la cohésion du grain et la compressibilité du mélange de poudres, cette quantité étant directement proportionnelle à la quantité de dronedarone mise en oeuvre.

Les pourcentages des ingrédients des compositions ou des formes galéniques, selon l'invention, sont choisis de manière à obtenir un total de 100% en poids par rapport au poids total de ladite composition ou de ladite forme galénique. EXEMPLE : L'exemple suivant décrit la préparation de compositions pharmaceutiques et de formes 15 galéniques, conformes à l'invention. Cet exemple n'est pas limitatif et ne fait qu'illustrer la présente invention. Les pourcentages des composés ci-dessous sont exprimés, sauf indications contraires, en poids par rapport au poids total de la composition ou de la forme galénique dans laquelle ils se trouvent, selon le cas. 20 1. compositions de comprimés selon l'invention A titre d'exemple, une composition pharmaceutique 1A et une composition pharmaceutique 1B selon l'invention, comprenant uniquement le chlorhydrate de dronedarone en tant que principe actif sont indiquées à titre illustratif dans le tableau 1 ci-dessous. 25 La nature des composants de ces compositions est indiquée dans ledit tableau ainsi que la concentration desdits composants, exprimée en °/U en poids de composant par rapport au poids total de la composition.

TABLEAU1 Composition 1A 1B Dronedarone 91,4% 81.5% chlorhydrate Poloxamer 407 8,6% 7.6% Crospovidone / 10% Stéarate de / 0.5% magnésium Dioxyde de silicone / 0.4% Parmi ces composants, deux servent à fabriquer le grain, le chlorhydrate de 5 dronedarone et le poloxamer. Les autres composants sont des excipients additionnels améliorant la processabilité de la formulation.

2. Procédé de fabrication continu Des comprimés ont été fabriqués à l'aide des compositions ci-dessus 10 mentionnées selon le procédé décrit ci-dessous. Une étape de mélange (étape A) dudit procédé consiste à mélanger à l'aide d'un mélangeur par retournement de type Turbula® ou Servolift® pendant environ 210 tours les ingrédients de la phase interne d'une des compositions définies ci-dessus. Ensuite a lieu une étape de granulation (étape B) à l'aide d'un granulateur 15 Consigma® 25 à vis co-rotatives tournant dans un fourreau à double enveloppe. Les paramètres sont : un débit de mélange de poudres de 5 à 6 kg/h , une vitesse de vis de 250 à 300 tour par minutes, une température de double enveloppe de 80 à 100 °C, la température de la composition atteignant au maximum 86°C. Une étape de refroidissement (étape C) consiste ensuite en un refroidissement à 20 environ 20-25°C par étalement sur un plateau ou par transport pneumatique desdits grains. Puis une étape de calibrage (étape D) est menée sur une calibreuse Frewitt® TC-150 à l'aide d'une grille de 1,5 mm d'ouverture de maille.

Du stéarate de magnésium, du dioxyde de silicone et de la crospovidone sont éventuellement ajoutés aux grains lors de l'étape D, le cas échéant, le mélange des grains et des excipients additionnels s'effectuant durant environ 210 tours dans un mélangeur par retournement de type Turbula0 ou Servolift0 (étape E).

Les grains subissent au final une étape de compression (étape F) à l'aide d'une presse rotative KorshO XL 100 ou une presse rotative Kilian S100 entre 10 et 25 KN avec un poinçon oblong de 15.5 mm de longueur et de 8 mm de largeur pour former des comprimés. Le tableau 2 ci-dessous regroupe des caractéristiques des comprimés 1A et 1B obtenus à l'issue d'un procédé continu à l'aide des compositions respectivement décrites ci-dessus. Le tableau 2 ci-dessous indique pour chaque comprimé, sa masse total, sa masse en dronedarone équivalent base (eq-base). TABLEAU2 Comprimé 1A 1B Masse du 466 523 comprimé (mg) Masse de 400 400 dronedarone eq- base (mg) * le °/U de dronedarone dissout correspond au °/U en poids de dronedarone dissout dans les conditions définies ci-dessous par rapport au poids total de dronedarone présent 20 3. Dissolution du principe actif de comprimés selon l'invention 3.1.Mode opératoire de mesure de la dissolution du principe actif : On place un comprimé dans un récipient contenant 1000 ml de tampon phosphate à pH 4.5 et à une température de 37°C. On agite le tout à une vitesse de 75 rpm à l'aide d'une palette et on mesure au bout de 30 minutes la quantité de 25 principe actif dissout.15 .2. Résultats Le pourcentage en poids de dronedarone dissout pour le comprimé 1B est de 83,3%. On constate que le % de dissolution de dronedarone est supérieur ou égal à 80% en poids de dronedarone par rapport au poids total de dronedarone présent dans le comprimé ce qui s'avère être en accord avec les préconisations réglementaires pour les formes pharmaceutiques à libération immédiate. 4. Evaluation de la biodisponibilité 4.1 Protocole Traitement et administration La dose utilisée est de 60 mg/animal quelque soit la période/condition correspondant à 6 mg/kg, (assumant un poids de 10 kg pour un chien) et à la dose de 400 mg donnée chez l'homme (c'est à dire environ 6 mg/kg pour un poids humain de 70 kg).

Les conditions d'administration sont les suivantes : - Période à jeun: les animaux ne sont pas nourris la nuit précédent le dosage. De l'eau ainsi que la nourriture de routine (SSNIFFhdH) sont donnés respectivement une heure et 4 heures après administration.

20 - Période nourri: les animaux reçoivent 50g d'un régime riche en graisse (SSNIFF EF Dog FDA Model high fat), 10 minutes avant dosage (ce régime à une valeur énérgetique de 100 kcal et est composé à 15% de protéines, 25% de carbohydrates et de 50-600/0 de graisse). De l'eau et la nourriture de routine pour chien (SSNIFFhdH) sont ensuite donnés respectivement une heure et 4 heures après administration. 25 Un prétraitement avec de la pentagastrine est conduit 0.5 heure avant dosage. La pentagastrine (6 pg/kg, 0.25 mL/kg) est administrée en intra musculaire et permet de maintenir le pH gastrique de l'animal entre 2-3, mimant ainsi les conditions humaines. 16 30 Les traitements sont: Traitement 1: 60 mg de comprimé d'hydrochlorate de dronedarone (reference, Multaq®) en conditions à jeun, voie orale

Traitement 2 : 60 mg de comprimé selon l'invention d'hydrochlorate de dronedarone 5 en conditions à jeun, voie orale

Traitement 3 : 60 mg de comprimé selon l'invention d'hydrochlorate de dronedarone en conditions nourri et riche en graisse, voie orale

10 Prélèvements et analyses Les échantillons de sang sont prélevés, dans des tubes en plastique contenant de l'héparine de lithium comme anticoagulant, aux temps de prélèvement suivants : avant traitement et 0.5, 1, 2, 3, 4, 6, 8 et 24 heures après administration de chaque traitement.

La concentration plasmatique de dronedarone est déterminée en utilisant une méthode de dosage exploratoire par chromatographie liquide couplée à un spectromètre de masse (LC-MS/MS). La limite basse de détection avec cette méthode pour les composés testés est de 0,5 ng/mL. Expression des résultats Les paramètres pharmacocinétiques sont calculés à partir des concentrations individuelles par une analyse non compartimentale en utilisant le logiciel WinNonLin 5.2.1 (Pharsight, USA) et en utilisant les temps de prélèvement théoriques (à condition 25 que les temps réels de prélèvement ne diffèrent pas de plus de 15 % des temps théoriques).

Les paramètres pharmacocinétiques suivants ont été mesurés pour chaque traitement: 30 - C. (ng/mL): correspond à la concentration plasmatique maximale observée,

- t. (h): correspond au temps observé permettant d'obtenir la concentration maximale, 15 20 - AUC,ast : correspond à l'aire sous la courbe ou intégrale de la concentration plasmatique en fonction du temps t calculé par la méthode des trapèzes de to jusqu'au temps correspondant à la dernière concentration quantifiable. - AUC : correspond l'aire sous la courbe ou intégrale de concentration plasmatique en fonction du temps extrapolée à l'infini.

- T1/2z ; demi-vie d'élimination terminale 10 Résultats

Le tableau 3 résume les paramètres pharmacocinétiques suivant une dose orale unique de 60 mg de dronedarone chez des chiens dont le pH gastrique est controllé;

15 Tableau 3 - Paramètres pharmacocinétique de dronedarone (moyenne ± écart type (CV%)) (n=4 par formulation) Traitement Cmax tmax (h)* AUClast AUC t1/2z (h) (ng/mL) (ng.h/mL) (ng.h/mL) Comprimé de référence 6.67±3.37 1.00 (1.00- 23.0±12.2 25.8±12.9 2.53±0.44 à jeun (1) (51 %) 2.00) (53%) (50%) (17%) Comprimé selon 7.10±5.21 1.50 (1.00- 26.6±21.3 31.1±24.3 2.60±0.28 l'invention à jeun (2) (73%) 3.00) (80%) (78%) (11 %) Comprimé selon 15.4±7.14 0.50 (0.50- 37.9+20.6 41.2±22.0 2.21±0.24 l'invention nourri (3) (46%) 1.00) (54%) (53%) (11 %) * mediane (min-max) 20 Le tableau 4 présente la biodisponibilité relative de chaque formulation testée en conditions à jeun comparé au comprimé de référence.

Tableau 4 - Biodisponibilité relative du comprimé de dronedarone selon l'invention (%) et intervalle de confiance à 90% , observée dans des conditions à 25 jeun (utilisant le comprimé Multaq® comme référence) Traitement Cmax AUClast AUC Comprimé selon 108 (41.0-282) 120 (41.9-344) 123 (43.9-347) l'invention à jeun versus comprimé de référence à jeun En conditions à jeun, le Cmax et l'AUC observés avec les comprimés d'hydrochlorate 5 de dronedarone selon l'invention sont similaires à ceux calculés pour le comprimé de référence (Multaq ®).

Le tableau 5 présente l'impact du repas sur la biodisponibilité du comprimé selon l'invention. Table 5 - ratios d'effet de la nourriture et intervalle de confiance à 90% pour le comprimé selon l'invention Treatment Cmax AUClast AUC Nourri/à jeun 2.32 (1.32-4.10) 1.51 (1.01-2.26) 1.40 (0.97-2.02) 15 Il y a une tendance d'effet repas positif quand le comprimé selon l'invention est administré avec une nourriture riche en graisse. En effet, le Cmax est augmenté d'un facteur 2,3, l'AUClast d'un facteur 1,5 et l'AUC 1,4. 10 20

Claims

REVENDICATIONS1. Composition pharmaceutique comprenant: - Jusqu'à 920/0 en poids de dronedarone et/ou d'au moins l'un de ses dérivés; - de 7 à 20% en poids d'au moins un excipient thermofusible présentant une température de fusion ou une température de transition vitreuse supérieure ou égale à environ 35°C et inférieure ou égale à environ 120 °C ; - 0 à 20% en poids d'au moins un excipient additionnel, différent dudit 10 excipient thermofusible, choisi parmi les désintégrants, les lubrifiants et les agents d'écoulement ; les pourcentages étant exprimés par rapport au poids total de ladite composition pharmaceutique.
2. Composition selon la revendication 1, caractérisée en ce qu'elle comprend 15 de 81% à 92% en poidsde dronedarone et/ou d'au moins l'un de ses dérivés.
3. Composition selon la revendication 1 ou 2, caractérisée en ce que la température de fusion ou la température de transition vitreuse de l'excipient thermofusible est inférieure ou égale à environ 100 °C et/ou est supérieure ou égale à environ 50°C. 20
4. Composition selon l'une des revendications 1 ou 2, caractérisée en ce que la température de fusion ou la température de transition vitreuse de l'excipient thermofusible est est supérieure ou égale à environ 35°C et est inférieure ou égale à environ 50°C.
5. Composition selon l'une des revendications 1 ou 2, caractérisée en ce que 25 la température de fusion ou la température de transition vitreuse de l'excipient thermofusible est supérieure ou égale à environ 50°C et est inférieure ou égale à environ 100°C.
6. Composition selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisée en ce que le ou les excipient(s) thermofusible(s) est ou sont choisi(s)parmi l'acide citrique monohydraté , l'acide stéarique, l'acide palmitique, l'acide laurique, l'acide myristique, l'huile de ricin hydrogénée, l'huile végétale hydrogéne, l'alcool stéarylique, l'alcool céto stéarylique, l'alcool cétylique, la Vanilline, le Chlorocrésol amorphe, le chlorhydrate de cétyl pyridinium, le sorbitan monostéarate, le sorbitan monopalmitate, le Xylitol, le Dextrose, l'éthyl maltol, l'hydroxyanisole butylé, le chlorhydrate de benzalkonium, le palmitate d'ascorbyle, l'erythritol, le sorbitol, la povidone, la shellac, le maltose, le sucralose, le raffinose anhydre, le borate phenylmercurique, le stéarate de zinc, les polyéthylène glycol (abrégés PEG), les oxydes de polyéthylène, les polyéthylènepropylène glycol copolymères tel que le poloxamer 188, le poloxamer 237, le poloxamer 338, le poloxamer 407, le monostéarate de glycéryle, le palmitostéarate de glycéryle, le béhénate de glycéryle, l'éthyle maltol, les cires telles que par exemple la cire de carnauba, la cire microcristalline, la cire blanche ou la cire jaune, la cire d'abeille, l' acétate de sodium trihydraté, les polyméthacrylates en particulier les Eudragit® E, la polyvinyle acétate phatalate, les carbomères, les polycarbophil, l'hypromellose acétate succinate, la copovidone et leurs mélanges.
7. Composition selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisée en ce que le ou les excipient(s) thermofusible(s) est ou sont choisi(s) parmi l'acide citrique monohydraté , l'acide stéarique, l'acide palmitique, l'acide laurique, l'acide myristique, l'huile de ricin hydrogénée, l'huile végétale hydrogéne, l'alcool stéarylique, l'alcool céto stéarylique, l'alcool cétylique, la Vanilline, le Chlorocrésol amorphe, le chlorhydrate de cétyl pyridinium, le sorbitan monostéarate, le sorbitan monopalmitate, le Xylitol, le Dextrose, l'éthyl maltol, l'hydroxyanisole butylé, le chlorhydrate de benzalkonium, le palmitate d'ascorbyle, l'erythritol, le sorbitol, la povidone, la shellac, le maltose, le sucralose, le raffinose anhydre, le borate phenylmercurique, le stéarate de zinc, les polyéthylène glycol (abrégés PEG), les oxydes de polyéthylène, les polyéthylènepropylène glycol copolymères tel que le poloxamer 188, le poloxamer 237, le poloxamer 338, le poloxamer 407, le monostéarate de glycéryle, le palmitostéarate de glycéryle, le béhénate de glycéryle, l'éthyle maltol, les cires telles que par exemple la cire de carnauba, la cire microcristalline, la cire blanche ou la cire jaune, la cire d'abeille, l' acétate de sodium trihydraté et leurs mélanges.
8. Composition selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisée en ce que le ou les excipient(s) thermofusible(s) est ou sont choisi(s)parmi les poloxamers, les polyéthylène glycol, les oxydes de polyéthylène, les polyéthylènepropylène glycol copolymères, le monostéarate de glycéryle, le palmitostéarate de glycéryle, le béhénate de glycéryle, l'éthyle maltol, les cires, l' acétate de sodium trihydraté et leurs mélanges.
9. Composition selon la revendication précédente, caractérisée en ce que le ou les excipient(s) thermofusible(s) est ou sont choisi(s) parmi les polyoxyéthylène polyoxypropylène copolymères.
10. Composition selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisée en ce que le ou les excipient(s) thermofusible(s) est ou sont choisi(s) 10 parmi les liants, les plastifiants et leurs mélanges .
11. Composition selon l'une des revendications précédentes, caractérisée en ce que le ou les excipient(s) additionnel(s) est ou sont choisi(s) parmi: - Les désintégrant(s) choisi(s) parmi la polyvinylpyrrolidone réticulée, la carboxyméthylcellulose réticulée, l'acide alginique, l'alginate de sodium, le 15 carboxyméthylcellulose de sodium, la cellulose microcristalline, la cellulose en poudre, la croscarmellose de sodium, la crospovidone, l'amidon pregelatinisé, l'amidon glycolate de sodium, le carboxyméthylamidon de sodium, l'amidon et leurs mélanges, avantageusement choisi(s) parmi la croscarmellose de sodium, la crospovidone et leurs mélanges. 20 - Les agents d'écoulement ; - Les lubrifiants, avantageusement choisi(s) parmi l'acide stéarique, le tribéhénate de glycérol, le stéarylfumarate de sodium, le stéarate de calcium, le glycéryl monostéarate, le glycéryl palmitostéarate, le stéarate de magnésium, le sodium lauryl sulfate, le zinc stéarate, l'acide stéarique, les huiles végétales 25 hydrogénées, le polyéthylène glycol, le sodium benzoate, le talc et leurs mélanges ;
12. Composition selon l'une des revendications précédentes, caractérisée en ce qu'elle comprend au moins un composant choisi parmi la crospovidone, le dioxide de silicone, le stéarate de magnésium, et leurs mélanges.
13. Forme galénique solide, administrable par voir orale, formée à partir d'une 30 composition selon l'une quelconque des revendications précédentes.
14. Forme galénique solide selon la revendication précédente, caractérisé en ce qu'il s'agit d'un comprimé et/ou en ce que le poids total de ladite forme galénique est de 466 à 523 mg.
15. Forme galénique selon l'une des revendications 13 ou 14, caractérisé en ce qu'elle présente une dissolution supérieure ou égale à 80% en poids, en poids de dronedarone et/ou d'au moins un de ses dérivés par rapport au poids total de dronedarone et/ou de dérivé(s) de dronedarone, présent(s) dans ladite forme galénique, ledit pourcentage de dissolution étant mesuré au bout de 30 minutes après que ladite forme galénique soit placée dans un récipient contenant 1000 ml de tampon phosphate à pH 4,5, à une température de 37°C et sous agitation à une vitesse de 75 rpm.
16. Procédé de fabrication de formes galéniques solides comprenant au moins les étapes suivantes, dans l'ordre indiq ué : - Une étape A de mélange d'une composition selon l'une quelconque de 15 revendication 1 à 12 ; - Une étape B de granulation de ladite composition à l'aide d'un granulateur jusqu'à atteindre une température permettant la fusion ou le ramollissement de l'excipient thermofusible.
17. Procédé selon la revendication 16, caractérisé en ce qu'il comprend en 20 outre à la suite de l'étape B, les étapes suivantes dans l'ordre indiqué : - Une étape C de refroidissement des grains obtenus à l'issue de l'étape de granulation précédente à température ambiante, avantageusement entre environ 20-25°C ; - Une étape D de calibrage des grains consistant à tamiser lesdits grains, 25 avantageusement le calibrage à lieu à travers une grille d'ouverture ; - Eventuellement une étape E de lubrification des grains par mélange desdits grains avec au moins un lubrifiant; - Une étape F de mise en forme des formes galéniques solides ; - Eventuellement une étape G d'enrobage desdites formes galéniques. 30
18. Procédé selon l'une quelconque des revendications 16 et 17, caractérisé en ce que les formes galéniques solides sont des comprimés.
19. Procédé selon l'une quelconque des revendications 17 ou 18, caractérisé en ce qu'il s'agit d'un procédé en continu.
20. Forme galénique solide, susceptible d'être obtenue à l'issue du procédé selon l'une quelconque des revendications 16 à 19.
21. Forme galénique selon la revendication 20, caractérisée en ce que le procédé est un procédé en continu et/ou que la dronedarone est sous forme de chlorhydrate.
22. Utilisation d'au moins une composition selon l'une quelconque des revendications 1 à 12 pour préparer un médicament destiné à prévenir et/ou à traiter des syndromes pathologiques du système cardiovasculaire, en particulier de l'arryhtmie.