CN102078307A - 一种盐酸决奈达隆固体分散体的药物组合物及其制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明公开了一种盐酸决奈达隆药物组合物，本品为分散片，该制剂是将盐酸决奈达隆固体分散技术微粉化处理后再与辅料制成的片剂，本制剂改善了主药的溶解性，促进药物的快速崩解，同时增加了在血液中的吸收性，提高了主药的生物利用度，该制剂对心律不齐，房颤等症状具有良好的治疗效果。

Description

一种盐酸决奈达隆固体分散体的药物组合物及其制备方法 

技术领域

本发明涉及药物制剂技术领域，尤其涉及盐酸决奈达隆药物组合物及其新的制备方法。 

背景技术

房颤是临床上最常见的心律失常，在老年人中的发病率高达10％，且随年龄增长呈上升趋势。治疗房颤的射频消融术有其适用范围，大部分接受射。频消融的患者仍需长期服用药物以控制房颤发作。然而到目前为止，尚无安全性和有效性均可接受的用于治疗房颤的药物。胺碘酮是最有效的抗心律失常药物之一，尤其在治疗房颤时，对心脏的副作用少，且少有尖端扭转型室速的危险；但其严重的心脏外副作用限制了该药的长期应用。通过改变胺碘酮的结构，保留其有效性，减少其不良反应，获得了更理想的抗心律失常药物——决奈达隆。 

决奈达隆 

英文名称：Dronedarone 

化学名：2-正丁基-3-[4-(3-二-正丁基-氨基病氧基)苯甲酰基]-5-甲基磺胺苯并呋喃 

分子式：C₃₁H₄₄N₂O₅S 

分子量：556.765 

决奈达隆是一种结构与胺碘酮类似的苯并呋喃的衍生物，但去掉了碘原子，以减少其碘源性的器官毒性；在苯并呋喃一侧增加了甲磺酰基，降低了亲脂性，以此缩短药物的半衰期，并减少药物的组织蓄积作用。其基本特性与胺碘酮类似，同时也具备一些新的特征。已有实验表明，决奈达隆的消除半衰期为24h，而胺碘酮的消除半衰期为30～50d。由于肝脏的首过效应，决奈达隆的生物利用度只有15％～20％，但与食物同服能提高2～3倍血药浓度。大约6的决奈达隆经肾脏清除，故其血浆浓度不受肾功能影响。 

本发明人对盐酸决奈达隆在口服药物组合物中的应用进行了研究，然而意想不到的是，由于主药理化性质导致盐酸决奈达隆很难溶出，盐酸决奈达隆在含水介质中溶解度很低，呈pH值依赖型，在pH值3-5的范围有最大溶解度，在pH值6-7的范围内溶解度很低。因此，这样常规制备工艺制成的药物组合物证明不能充分满足药物效果。 

由于是因为药物自身理化性质引起的盐酸决奈达隆的溶出度很低，所以常规的类似粉碎等提高药物溶解性的方法，我们首先进行了对比试验，试验过程中虽然溶出量有了一定的提高，但仍没有明显的改善。 

因此，本发明的目的是提高盐酸决奈达隆药物组合物根据盐酸决奈达隆的释药特点，制备成迅速释放的分散片，提高了盐酸决奈达隆的溶出度，因此包含提供包含盐酸决奈达隆的药物组合物，这种组合物具有优良的溶解稳定性，提高生物利用度。 

US20040044070公开了盐酸决奈达隆的注射剂。此发明在缓冲系统(pH值范围为3-5)中加入了β-环糊精衍生物，从而提高了有效成分的溶解度，但是这种提高盐酸决奈达隆的溶解度的方法，制造过程复杂，而且稳定性可能较差。 

WO9858643公开了一种含苯并呋喃衍生物的固体药物组合物，其发现泊洛沙姆类菲离子型表面活性剂与决奈达隆或其盐酸盐，可以使这种活性成分保持中性pH值6-7中而不会析出沉淀，提高了盐酸决奈达隆的生物利用度。 

CN10152154A公开了一种含有微粒化的决奈达隆或其药学上可接受的盐，表面活性剂和作为助溶剂的亲水聚合物。 

经过大量的试验，我们在研究过程中发现，对盐酸决奈达隆采用固态分散体技术，通过加入表面活性剂，则能显著增加难溶性药物的溶解度，且更有效地降低了药物表面的接触角，提高药物的润湿性，从而增加药物的溶解度。 

发明内容

本发明的目的在于根据现有的辅料和生产条件，在保证具有较低的生产成本及简单易行的制备工艺，已适于大规模的工业化生产的前提下，研究出一种适宜的处方组成及制备工艺，使盐酸决奈达隆制剂具有良好的生物利用度和药品稳定性。 

为清楚的说明本发明，以下先就本发明的思路进行一些说明。 

本发明的所述的提供一种盐酸决奈达隆片新的制备工艺，是指盐酸决奈达隆采用固体分散技术，将盐酸决奈达隆分散于亲水性载体中，而有利于盐酸决奈达隆的溶出与吸收，由于载体材料提高了盐酸决奈达隆的润湿性，保证其高度分散性而促进药物溶出。 

本发明所述的固体分散技术是指固体分散物指药物以微粒、微晶或分子状态等均匀分散在某一固态载体中的体系。水溶性和亲水性很强的物质常作为固态分散物载体，以增加一些难溶性药物的溶解度和溶解速率，增加药物口服后的生物利用度。药物在载体中分散的状态分为简单低共熔混合物、固溶体、偏晶体、玻璃态固溶体和分子复合物等。常用于增溶作用的载体有水溶性聚合物，如PVP、 PEG等；水溶性小分子化合物，如糖类物质蔗糖、葡萄糖等，有机酸类物质枸橼酸、琥珀酸等；其它亲水性辅料，如改性淀粉、微晶纤维素等。 

固体分散体的常用制备方法有：熔融法，溶剂法，熔融溶剂法，表面分散法等。 

本发明提供了盐酸决奈达隆分散片，是将盐酸决奈达隆采用固态分散技术制备成固体分散体后与适宜惰性压制成的分散片，由其特征在于，所述的盐酸决奈达隆固体分散体药物组合物中所述的由如下重量配比的主辅料组成，每1000片组成如下： 

盐酸决奈达隆                        50％ 

微晶纤维素                          35％ 

交联羧甲基纤维素钠                  8％ 

淀粉1500                            3％ 

聚乙二醇4000                        2％ 

1％羟丙基甲基纤维素醇溶液           适量 

糖精钠                              适量 

硬脂酸镁                            2％ 

制成                                1000片 

优选的一种盐酸决奈达隆分散片，每1000片组成如下： 

盐酸决奈达隆                        426g 

微晶纤维素                          300g 

交联羧甲基纤维素钠                  70g 

淀粉1500                            24g 

聚乙二醇4000                        20g 

1％羟丙基甲基纤维素醇溶液           适量 

糖精钠                              适量 

硬脂酸镁                            20g 

制成                                1000片 

本发明中，微晶纤维素作为固体分散体的亲水性载体基质，将盐酸决奈达隆分散于亲水性载体中，而有利于盐酸决奈达隆的溶出与吸收，由于载体材料提高了盐酸决奈达隆的润湿性，保证其高度分散性而促进药物溶出。 

本发明中，淀粉1500作为填充剂，交联羧甲基纤维素钠作为崩解剂，糖精钠作为矫味剂，聚乙二醇4000和硬脂酸镁作为润滑剂。 

本发明提供了该片剂的制备方法，制备1000片，包括以下步骤： 

1)盐酸决奈达隆固体分散体：分别称取盐酸决奈达隆，微晶纤维素，加入乙醇溶液搅拌溶解，减压蒸发除去无水乙醇，抽真空，干燥过夜，研磨过6号筛，备用。 

2)辅料预处理：分别称取所用全部药用固体辅料预先烘干，过6号筛，按处方量再精密称量。 

3)将1)和2)混合均匀后采用1％羟丙基甲基纤维素醇溶液制成颗粒，于55℃干燥至颗粒水分小于3％。 

4)总混：将颗粒3)加入外硬脂酸镁，部分交联羧甲基纤维素钠，混合均匀。 

5)压片：根据含量测定结果，调整好片重及适宜的压力，按照实际重量压片，即得。 

以下通过方案设计和处方筛选说明本发明。 

预处方 

详细生产工艺： 

将和盐酸决奈达隆各过100目筛备用。根据处方量经双人核对计算投料量，分别称取处方量的盐酸决奈达隆和除聚乙二醇4000、硬脂酸镁外的其它辅料。混合过100目筛，以使其充分混合均匀。用5％聚维酮K30水溶液作为粘合剂，以20目筛网制粒，在55±5℃的温度干燥，再用30目筛网整粒，加入润滑剂聚乙二醇4000、硬脂酸镁混匀，压片即得。考察溶出试验结果： 

溶出曲线测定结果测定结果 

通过研究表明，由于盐酸决奈达隆主料理化性质，导致才用常规制备方法，无法得到质量可靠稳定的药物制剂，故改变思路，采用新的制备工艺-固体分散技术，对其进行进一步的处方设计和筛选。 

本发明通过研究试验，对不同亲水性载体进行筛选，选择聚维酮K30和微晶纤维素为亲水载体，加入无水乙醇，搅拌溶解，减压蒸发除去无水乙醇，抽真空，干燥过夜，研磨过100目筛，备用。 

制备工艺： 

盐酸决奈达隆固体分散体制备：分别称取盐酸决奈达隆，微晶纤维素(或聚维酮K30)，加入乙醇溶液搅拌溶解，减压蒸发除去无水乙醇，抽真空，干燥过夜，研磨过6号筛，备用。分别称取盐酸决奈达隆固体分散体，和除聚乙二醇4000及硬脂酸镁的其他辅料，混合均匀，加入适量1％羟丙基甲基纤维素醇溶液选用20目筛网制粒，干燥，整粒，备用，加入适量润滑剂制成，压片。 

由试验结果可知：采用固体分散技术，明显增加了盐酸决奈达隆的溶出度，相同的试验方案条件下，盐酸决奈达隆：微晶纤维素固体分散体其溶出度高于盐酸决奈达隆：聚维酮K30固体分散体。在试验结果中发现，虽然提高了一定的溶出度，但还需要进一步考察处方在高温，光照，高湿条件下放置10天后其各项检测指标是否合格。 

我们选择处方2放入光照条件下，高温60℃和相对湿度75％考察10天，检测结果见下： 

本发明人采用本发明方法和最优选的处方试制了三批盐酸决奈达隆片，对其进行稳定性的初步考察。按照(中国药典2005年版二部附录XIXC)“药物稳定性指导原则”项下要求，分别进行了影响因素试验、加速试验、长期试验考察，其结果表明，盐酸决奈达隆片在光照条件下稳定，高温60℃和相对湿度75％考察10天，40℃加速试验6个月，长期试验条件下存放6个月，各理化指标没有明显变化。 

本发明经过处方筛选，质量研究及稳定性研究，结果表明本发明的盐酸决奈达隆的处方合理，工艺可行，生产成本降低，产品质量标准经检验，可以控制产品质量，产品质量在拟定条件下稳定，且生物利用度，吸收速度，工业化等方面均优于现有技术，取得了意想不到的技术效果。 

图1本发明是实施例1与200610113479.5实施例4溶出曲线比较 

具体实施方式

下面结合实施例对本发明作进一步详细说明，但应理解本发明的范围非仅限于这些实施例的范围。 

实施例1 

片剂处方组成，每1000片组成如下： 

盐酸决奈达隆                426g 

微晶纤维素                  300g 

交联羧甲基纤维素钠          70g 

淀粉1500                    24g 

聚乙二醇4000                20g 

1％羟丙基甲基纤维素醇溶液   适量 

糖精钠                      适量 

硬脂酸镁                    20g 

制成                        1000片 

制备方法，制备1000片，包括以下步骤： 

1)盐酸决奈达隆固体分散体：分别称取盐酸决奈达隆，微晶纤维素，加入乙醇溶液搅拌溶解，减压蒸发除去无水乙醇，抽真空，干燥过夜，研磨过6号筛，备用。 

2)辅料预处理：分别称取所用全部药用固体辅料预先烘干，过6号筛，按处方量再精密称量。 

3)将1)和2)混合均匀后采用1％羟丙基甲基纤维素醇溶液制成颗粒，于55℃干燥至颗粒水分小于3％。 

4)总混：将颗粒3)加入外硬脂酸镁，部分交联羧甲基纤维素钠，混合均匀。 

5)压片：根据含量测定结果，调整好片重及适宜的压力，按照实际重量压片，即得。 

实施例2 

制备方法同实施例1 

片剂处方组成，每1000片组成如下： 

盐酸决奈达隆                    213g 

微晶纤维素                      150g 

交联羧甲基纤维素钠              35g 

淀粉1500                        12g 

聚乙二醇4000                    10g 

1％羟丙基甲基纤维素醇溶液       适量 

糖精钠                          适量 

硬脂酸镁                        10g 

制成                            1000片 

【试验例1】本发明盐酸决奈达隆片的稳定性考察 

按照《中华人民共和国要药典》2005年版二部附录XIXC药物稳定性试验指导原则，对自制的盐酸决奈达隆片样品进行了初步稳定性考察。 

影响因素试验结果 

由试验数据表明，本品在光照、高温、高湿条件下较为稳定。 

下面通过比较例来说明本发明的有益效果。 

【比较例1】本发明盐酸决奈达隆片与现有技术的盐酸决奈达隆片的溶出度比较。 

本比较例对本发明实施例1所制备的样品与200610113479.5实施例4进行盐酸决奈达隆溶出曲线的比较。 

溶出方法：照溶出度测定法(中国药典2005年版二部附录XC第二法)，以900ml ph＝6.7磷酸盐缓冲液溶液为溶出介质，转速为每分钟50转，依法操作，在10、20、30、45、60分钟时取溶液适量，滤过，取续滤液作为供试品溶液；另取盐酸决奈达隆对照品制备对照品溶液。照紫外分光光度法测定溶出量。 

可见，本发明的溶出曲线优于对比文件。 

Claims (3)

1.一种盐酸决奈达隆固体分散体的药物组合物，其特征在于，所述的盐酸决奈达隆固体分散体的药物组合物由如下重量配比的主辅料组成，每1000片组成如下：

盐酸决奈达隆                50％

微晶纤维素                  35％

交联羧甲基纤维素钠          8％

淀粉1500                    3％

聚乙二醇4000                2％

1％羟丙基甲基纤维素醇溶液   适量

糖精钠                      适量

硬脂酸镁                    2％

制成                        1000片

2.如权利要求1所述的一种盐酸决奈达隆药物组合物，其特征在于，每1000片组成如下：

盐酸决奈达隆                426g

微晶纤维素                  300g

交联羧甲基纤维素钠          70g

淀粉1500                    24g

聚乙二醇4000                20g

1％羟丙基甲基纤维素醇溶液   适量

糖精钠                      适量

硬脂酸镁                    20g

制成                        1000片

3.如权利要求1所述的片剂的制备方法，其特征在于，制备1000片，包括以下步骤：

1)盐酸决奈达隆固体分散体：分别称取盐酸决奈达隆，微晶纤维素，加入乙醇溶液搅拌溶解，减压蒸发除去无水乙醇，抽真空，干燥过夜，研磨过6号筛，备用。

2)辅料预处理：分别称取所用全部药用固体辅料预先烘干，过6号筛，按处方量再精密称量。

3)将1)和2)混合均匀后采用1％羟丙基甲基纤维素醇溶液制成颗粒，于55℃干燥至颗粒水分小于3％。

4)总混：将颗粒3)加入外硬脂酸镁，部分交联羧甲基纤维素钠，混合均匀。

5)压片：根据含量测定结果，调整好片重及适宜的压力，按照实际重量压片，即得。

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