KR20140046011A - 고 함량의 드로네다론을 포함하는 약학적 조성물 및 고형 생약 제제 및 이의 제조 방법 - Google Patents

고 함량의 드로네다론을 포함하는 약학적 조성물 및 고형 생약 제제 및 이의 제조 방법 Download PDF

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Abstract

본 발명은 주로 드로네다론 및/또는 적어도 하나의 드로네다론 유도체를 포함하는 경구 투여용 고형 생약 제제로 사용하기 위한 약학적 조성물들 및 상기 조성물들로부터 제조된 것과 같은 고형 생약 제제들, 바람직하게는 정제들 또는 캡슐들의 형태에 관한 것이다. 본 발명은 또한 핫 멜트 방법을 사용하여 고형 생약 제제를 제조하는 방법에 관한 것이다.

Description

고 함량의 드로네다론을 포함하는 약학적 조성물 및 고형 생약 제제 및 이의 제조 방법{PHARMACEUTICAL COMPOSITION AND SOLID GALENIC FORM HAVING A HIGH DRONEDARONE CONTENT, AND METHOD FOR PREPARING SAME}
본 발명은 주로 드로네다론 또는 적어도 하나의 드로네다론 유도체를 포함하는 경구 투여용 고형 생약 제제로 사용하기 위한 약학적 조성물에 관한 것이고, 또한 상기 조성물들로부터 제조된 생약 제제들, 바람직하게는 정제들에 관한 것이다. 또한, 본 발명은 핫 멜트(hot melt) 방식으로 상기 약학적 조성물에 기초한 이러한 고형 생약 제제를 제조하는 방법 및 이러한 조성물 또는 이러한 고형 생약 제제의 치료학적 적용에 관한 것이다.
드로네다론, 또는 2-n-부틸-3-[4-(3-디-n-부틸아미노프로폭시)벤조일]-5-메틸설폰아미도벤조퓨란은, 아래의 화학식 (I)으로 나타낸다.
Figure pct00001
드로네다론 및 드로네다론을 제조하는 방법은 특허 EP 0 471 609 B1 및 US 5 223 510에서 기술되어 있다.
드로네다론은 칼륨, 나트륨, 및 칼슘 채널들을 차단하고, 항아드레날린 특성도 갖는다.
드로네다론은 심방 세동(atrial fibrillation) 및 심방 조동(atrial flutter)을 나타내는 환자들의 동박절(sinus rhythm)을 유지하는데 효과적인 항부정맥제이다.
드로네다론은 상기 유효 성분(active principle)의 유효량, 예를 들어 성인 기준 400 mg의 드로네다론을 포함하는 투여량 단위(dosage unit)에 의해 투여될 수 있다.
약품으로서의 드로네다론의 용도를 위해, 드로네다론 또는 드로네다론 유도체는 경구로 투여되는 고형 생약 제제들, 예를 들어 정제들로 유리하게 제형화된다.
그러나, 드로네다론의 특정 물리적 특성들은 유효 성분의 유효량과 쉽게 삼킬 수(swallowable) 있을 정도로 작은 상기 생약 제제의 크기를 결합하여, 이러한 고형 생약 제제들의 제조에 적절한 제형의 개발이라는 측면에서 실제적인 문제가 있다.
구체적으로는, 유효 성분을 동일한 양으로 유지하면서 정제들의 크기를 감소시키는 것은 부형제(excipient)들의 양을 감소시키는 것과 관련되는데, 이는 습윤성, 붕해(disintegration) 또는 상기 정제로부터 드로네다론의 전부 및 즉시 방출과 관련하여 다수의 문제점들을 갖는다.
현재, 고형 생약 제제의 제조와 관련하여 드로네다론의 과립화는 습식 경로(wet route)에 의해 수행된다. 문헌 EP 1 007 030 B1은 이러한 공정을 기술한다. 입자(grain)를 정제화하고, 정제로부터 흡수한 후 드로네다론의 동화 작용(assimilation)을 위해 요구되는 부형제들을 첨가하는 것은 1 단위에서 650 mg의 최종 질량을 가져온다.
드로네다론의 특성들은 고형 생약 제제들에서 드로네다론 농도의 증가 가능성을 제한하는 인자들 중 일부를 형성한다. 시판되는 드로네다론 정제는 드로네다론 하이드로클로라이드 형태로서, 상기 정제의 총 중량에 대해 최대 65.54 중량%의 드로네다론을 포함한다.
반면에, 습식 과립화(wet granulation)는 이러한 공정에서 필수적인 건조 단계 후에 고형 생약 제제들의 제조 동안 불만족스러운 수준의 가루(dust)의 배출을 일으킨다.
본 출원인은 놀랍게도 고 함량의 드로네다론 및/또는 적어도 하나의 드로네다론 유도체를 포함하는, 경구 투여할 수 있는 약학적 조성물 및 고형 생약 제제를 밝혀냈다. 고형 생약 제제들에서 드로네다론 및/또는 적어도 하나의 드로네다론 유도체의 함량을 증가시키는 이 능력(capacity)은 현재 시판되는 생약 제제에 비하여 상기 제제들, 유리하게는 정제들의 크기를 감소시킬 수 있다. 본 출원인은 또한 유효 성분의 농도, 유리하게는 80 중량% 초과로 조합된 농도를 증가시키는 이점을 갖는, 이러한 조성물로부터 고형 생약 제제들의 핫-멜트 제조 공정을 알아내었다.
또한, 핫-멜트 과립화를 통한 이 공정은 습식 과립화를 통한 공정에서 통상 직면하는 문제들을 극복하는 이점을 갖는다. 왜냐하면, 이 공정이 종래의 공정을 사용하는 경우에 비하여 생약 제제에서 유의적으로 감소된 함수량(water content)을 제공하여, 건조 단계를 피하기 때문이다. 건조 단계의 생략은 공정을 단순화하고 에너지 소비를 감소시킬 수 있다. 그 결과, 시간이 절약되고 비용이 절감된다.
또한, 입자들은 드로네다론 및/또는 적어도 하나의 드로네다론 유도체가 풍부한 조성물에 기초한 입자들의 생산과 그 생산 이후에 이 입자들이 직접 정제화되는 것을 가능하게 하고, 이에 따라 투여량 단위에 대한 연속적 산업 제조 공정을 구현할 수 있고, 고형 생약 제제들, 특히 정제들의 산업적 생산에서 시간 절약 및 비용 절감 모두를 가능하게 한다.
생약 제제의 크기 감소는 다수의 이점을 갖는다:
- 정제는 환자가 더 쉽게 섭취하기 때문에, 환자의 편안함과 치료 순응도(treatment compliance)를 유의적으로 개선시키고;
- 특히, 사용된 부형제들의 양의 감소 및 상자(carton)들 및 포장재의 감소 및 이에 따른 운송 운반대들(transport pallets)의 감소는 산업 제조 비용을 감소시킨다.
본 발명은 다음을 포함하는 약학적 조성물을 제공한다:
· 최대 92 중량%, 유리하게는 81 중량% 내지 92 중량%, 보다 유리하게는 81 중량% 내지 86 중량%의 드로네다론 및/또는 적어도 하나의 드로네다론 유도체;
· 약 35℃ 이상 및 약 120℃ 이하, 유리하게는 약 100℃ 이하 및/또는 약 50℃ 이상, 또는 심지어 약 35℃ 이상 및 약 100℃ 이하, 보다 유리하게는 약 50℃ 이상 및 약 100℃ 이하의 녹는점 또는 유리 전이 온도를 갖는 7 중량% 내지 20 중량%, 유리하게는 7 중량% 내지 10 중량%의 적어도 하나의 핫-멜트 부형제;
· 상기 핫-멜트 부형제 이외의 붕해제들(disintegrants), 윤활제들(lubricants), 및 유동화제들(flow agents)에서 선택된 0 중량% 내지 20 중량%, 유리하게는 0 중량% 내지 11 중량%의 적어도 하나의 추가 부형제,
퍼센트는 상기 약학적 조성물의 총 중량을 기준으로 표현됨.
본 발명은 보다 구체적으로 다음을 포함하는 약학적 조성물을 제공한다:
· 81 중량% 내지 92 중량%, 보다 유리하게는 81 중량% 내지 86 중량%의 드로네다론 및/또는 적어도 하나의 드로네다론 유도체;
· 약 35℃ 이상 및 약 120℃ 이하, 유리하게는 약 100℃ 이하 및/또는 약 50℃ 이상, 또는 심지어 약 35℃ 이상 및 약 100℃ 이하, 보다 유리하게는 약 50℃ 이상 및 약 100℃ 이하의 녹는점 또는 유리 전이 온도를 갖는 7 중량% 내지 20 중량%, 유리하게는 7 중량% 내지 10 중량%의 적어도 하나의 핫-멜트 부형제;
· 상기 핫-멜트 부형제 이외의 붕해제들, 윤활제들, 및 유동화제들에서 선택된 0 중량% 내지 20 중량%, 유리하게는 0 중량% 내지 11 중량%의 적어도 하나의 추가 부형제,
퍼센트는 상기 약학적 조성물의 총 중량을 기준으로 표현됨.
드로네다론 및 녹기 쉬운 부형제는 제형의 내상(internal phase)(입자를 형성하기 위해 사용되는 구성요소들)을 구성한다. 선택적으로 사용되는 추가 부형제들은 제형의 외상을 구성한다.
또 다른 양태에서, 본 발명은 또한 본 발명에 따른 약학적 조성물로부터 제조된 경구 투여가능한 고형 생약 제제에 관한 것이다.
본 발명은 추가로 지시된 순서로, 적어도 다음의 단계들을 포함하는 고형 생약 제제들을 제조하는 공정에 관한 것이다:
· 본 발명에 따른 조성물을 혼합하는 단계 A;
· 핫-멜트 부형제가 녹거나 연화될(softening) 수 있는 온도에 도달할 때까지 과립기를 사용하여 상기 조성물을 과립화하는 단계 B.
일 실시 형태에 따르면, 고형 생약 제제들을 제조하는 공정은 지시된 순서로, 다음의 단계들을 포함한다:
· 본 발명에 따른 조성물을 혼합하는 단계 A;
· 핫-멜트 부형제가 녹거나 연화될 수 있는 온도에 도달할 때까지 과립기를 사용하여 상기 조성물을 과립화하는 단계 B.
일 실시 형태에 따르면, 공정은 단계 B 이후에 지시된 순서로 다음의 단계를 추가로 포함하는 것을 특징으로 한다:
· 실온, 유리하게는 약 20 내지 25℃에서 상기 과립화 단계 이후에 수득한 입자들을 냉각시키는 단계 C;
· 상기 입자들을 스크리닝하여, 입자들을 교정하는(calibrating)하는 단계 D. 선택적으로, 상기 발명의 조성물의 일부를 형성하는 추가 부형제들은 이러한 교정 단계 동안 입자들에 첨가될 것이다. 교정은 유리하게는 약 2.0 mm 미만의 메쉬 크기를 갖는 망(grille)을 통과시켜 수행된다;
· 선택적으로, 단계 D 동안에 추가 부형제들을 첨가한 경우, 상기 입자들과 혼합하는 단계 E;
· 고형 생약 제제들을 성형(shaping)하는 단계 F;
· 선택적으로, 상기 생약 제제들을 코팅하는 단계 G.
본 공정은 고형 생약 제제들이 정제들이고/정제들이거나 연속 공정인 것을 특징으로 한다.
마지막으로, 본 발명은 경구 투여가능하고 본 발명에 따른 공정, (ⅰ) 유리하게는 연속 공정의 결과로 수득할 수 있는 본 발명에 따른 조성물을 특징으로 하는 고형 생약 제제에 관한 것이다.
본 발명에 따른 약학적 조성물들 또는 고형 생약 제제들은 드로네다론 또는 적어도 하나의 드로네다론 유도체를 포함한다.
본 발명과 관련하여, 다음의 정의가 적용된다:
≫ 드로네다론 유도체들:
드로네다론 화합물들은 또한 염기들 형태 또는 산 부가 염들의 형태로 존재할 수 있다. 이러한 부가 염들은 본 발명의 일부를 구성한다. 이 염들은 약학적으로 허용되는 산들로 제조될 수 있지만, 다른 유용한 산들의 염들, 예를 들어 드로네다론 화합물을 정제 또는 분리하는데 유용한 염들도 본 발명의 일부를 구성한다. 드로네다론 유도체들은 상기 정의된 바와 같이 유리하게는 산 부가 염들이다. 보다 구체적으로는, 유도체들은 약학적으로 허용되는 산 부가 염들이다.
일 실시 형태에 따르면, 드로네다론 유도체는 드로네다론 하이드로클로라이드이다.
≫ 부형제: 약품의 제조 및 투여를 용이하게 하는 비활성 또는 불활성 물질;
붕해제: 마손도(friability)을 증가시키고 생약 제제의 경도(hardness)를감소시킴으로서, 생약 제제의 충분한 붕괴(breakdown) 및 그에 따라 위(stomach)에서 유효 성분의 붕해를 허용하는 부형제;
윤활제: 슬립성-증가 역할, 즉 기계들의 파이프들에서 입자들(particles)의 유동성(fluidity)을 증가시키는 역할 때문에 생약 제제들의 제조 단계들을 용이하게 하는 부형제.
핫- 멜트 부형제: 가열 효과로 연화되거나 또는 유체가 되는 부형제. 이러한 부형제들은 녹는점(부형제의 고형 결정 상태 및 액체 상태가 공존함(1기압의 표준 대기압에서 측정됨)), 또는 유리 전이 온도(부형제를 형성하는 분자들이 상대적으로 낮은 이동도를 갖는 온도, 또는 부형제가 무정형의 고형 상태에서 점성의 유체 상태로 되는 온도)를 갖는다.
본 발명에 따른 약학적 조성물 또는 고형 생약 제제는 상기 조성물 또는 상기 생약 제제의 총 중량에 대하여 최대 92 중량%, 유리하게는 약 81 중량% 내지 92 중량%, 보다 유리하게는 약 81 중량% 내지 86 중량%의 드로네다론 및/또는 적어도 하나의 드로네다론 유도체를 포함할 수 있다.
본 발명에 따른 약학적 조성물 또는 고형 생약 제제는 약 35℃ 이상, 유리하게는 약 50℃ 이상 내지 약 120℃ 이하, 유리하게는 약 100℃ 이하의 온도에서 핫-멜트가 가능한 적어도 하나의 약학적으로 허용되는 부형제를 추가로 포함한다.
아래에 지시된 적절한 녹는점들(약자로, Tf) 또는 유리 전이 온도들(약자로, Tg)은 지시된 방식으로 제공되고, 제한되지 않는다. 대부분은 "Handbook of Pharmaceutical Excipients", fifth edition, Pharmaceutical Press에서 입수할 수 있다.
본 발명에 적절한 핫 멜트 부형제들은 시트르산 모노하이드레이트(Tf ± 100℃), 스테아르산(Tf ± 54~67℃), 팔미트산(Tf ± 63~64℃), 라우르산(Tf ± 43℃), 미리스트산(Tf ± 48~55℃), 수소첨가 피마자유(Tf ± 83~88℃), 수소첨가 식물성유(Tf ± 57~70℃), 스테아릴알콜(Tf ± 57~70℃), 세토스테아릴알콜(Tf ± 49~56℃), 세틸알콜(Tf ± 47~53℃), 바닐린(Tf ± 76~78℃), 무정형 클로로크레졸(Tf ± 64~67℃), 세틸피리디늄 하이드로클로라이드(Tf ± 80~84℃), 소르비탄 모노스테아레이트(Tf ± 43~48℃), 소르비탄 모노팔미테이트(Tf ± 53~57℃), 자일리톨(Tf ± 92~96℃), 덱스트로오스(Tf ± 83℃), 에틸 말톨(Tf ± 89~93℃), 부틸레이티드 하이드록시아니솔(Tf ± 47℃), 벤즈알코늄 하이드로클로라이드(Tf ± 40℃), 아스코빌 팔미테이트(Tf ± 107~117℃), 에리스리톨(Tf ± 119~122℃), 소르비톨(Tf ± 93~112℃), 셀락(Tf ± 115~120℃), 말토오스(Tf ± 120~121℃), 수크랄로오스(Tf ± 130℃), 무수 라피노오스(Tf ± 80~118℃), 페닐머큐어릭 보레이트(Tf ± 112~113℃), 아연 스테아레이트(Tf ± 120~122℃), 폴리에틸렌 글리콜 3000(약자로 PEG3000)(Tf ± 48~54℃), PEG4000(Tf ± 50~58℃), PEG6000(Tf ± 55~63℃), PEG8000(Tf ± 60~63℃) 및 PEG20000(Tf ± 60~63℃), 폴리에틸렌 옥사이드(Tf ± 65~70℃), 폴리옥시에틸렌 폴리옥시프로필렌 코폴리머, 글리세릴 모노스테아레이트(Tf ± 55℃), 글리세릴 팔미토스테아레이트(Tf ± 52~55℃), 글리세릴 베헤네이트(Tf ± 65~77℃), 예를 들어, 컴프리톨(Compritol)®888 ATO, 에틸 말톨(Tf ± 89~93℃), 왁스, 예를 들어, 카나우바 왁스(Tf ± 80~88℃), 미정질 왁스(Tf ± 54~102℃), 백랍 또는 황랍(Tf ± 61~65℃), 밀랍(Tf ± 61~65℃), 소듐 아세테이트 트리하이드레이트(Tf ± 58℃), 폴리메타크릴레이트, 특히 유드라지트(Eudragit)® E(Tg ± 48℃), 폴리비닐 아세테이트 프탈레이트(Tg ± 42.5℃), 카보머(Tg ± 100~105℃), 폴리카보필(Tg ± 100~105℃), 하이프로멜로스 아세테이트 숙시네이트(Tg ± 105℃), 코포비돈(Tg ± 106℃), 및 이들의 혼합물들을 포함한다.
이 핫-멜트 부형제는 유리하게는 바인더들, 가소제들, 및 이들의 혼합물들에서 선택될 수 있다. 유리하게는, 폴리옥시에틸렌 폴리옥시프로필렌 코폴리머, 폴리에틸렌 글리콜(약자로 PEG), PEG3000(Tf ± 48~54℃), PEG4000(Tf ± 50~58℃), PEG6000(Tf ± 55~63℃), PEG8000(Tf ± 60~63℃) 및 PEG20000(Tf ± 60~63℃), 폴리에틸렌 옥사이드(Tf ± 65~70℃), 글리세릴 모노스테아레이트(Tf ≥ 55℃), 글리세릴 팔미토스테아레이트(Tf ± 52~55℃), 글리세릴 베헤네이트(Tf ± 65~77℃), 예를 들어, 컴프리톨®888 ATO, 에틸 말톨(Tf ± 89~93℃), 왁스들, 예를 들어, 카나우바 왁스(Tf ± 80~88℃), 미정질 왁스(Tf ± 54~102℃), 백랍 또는 황랍(Tf ± 61~65℃), 밀랍(Tf ± 61~65℃), 소듐 아세테이트 트리하이드레이트(Tf ± 58℃), 및 이들의 혼합물들에서 선택된다.
특정 이점을 갖는 핫-멜트 부형제 또는 부형제들은 폴리옥시에틸렌 폴리옥시프로필렌 코폴리머들, 보다 유리하게는 약 50℃ 내지 약 70℃의 온도에서 핫-멜트가 가능한 폴리옥시에틸렌 폴리옥시프로필렌 코폴리머들에서 선택된다.
예를 들어, 실시예들은 폴록사머 188(Tf ± 52~57℃), 폴록사머 237(Tf ± 49℃), 폴록사머 338(Tf ± 57℃), 폴록사머 407(Tf ± 52~57℃)을 포함한다.
일 실시 형태에 따르면, 핫-멜트 부형제는 폴록사머 407이다.
유리하게는, 핫-멜트 부형제는 정제들의 제조동안 약 50℃ 내지 약 120℃, 유리하게는 약 50℃ 내지 약 100℃의 녹는점 또는 유리 전이 온도를 갖는 것 중에 선택될 것이다.
핫-멜트 부형제의 양은 상기 조성물 또는 상기 생약 제제의 총 중량에 대하여 약 7 중량% 내지 20 중량%, 유리하게는 약 7 중량% 내지 10 중량%일 수 있다.
일 실시 형태에 따르면, 상기 핫-멜트 부형제의 양은 또한 드로네다론 염기 당량의 총 중량에 대하여 나타낼 수 있다. 그러면, 드로네다론 염기 당량의 총 중량에 대하여 1 중량% 내지 20 중량%, 구체적으로 5 중량% 내지 15 중량%, 더욱 구체적으로는 10 중량%일 수 있다.
따라서, 상기 핫-멜트 부형제의 양은 조성물의 총 중량 및 조성물에 존재하는 드로네다론 염기 당량의 총 중량 모두에 대하여 정의될 수 있다.
염기 당량은 염기 형태, 즉 비염화된(unsalified) 형태에서 드로네다론의 양에 대응하는 양을 의미한다.
드로네다론 및/또는 적어도 하나의 드로네다론 유도체를 제외하고, 적어도 하나의 약학적으로 허용가능한 핫-멜트 부형제 이외에, 본 발명에 따른 조성물들 또는 생약 제제들은 붕해제를 포함할 수 있다.
이 붕해제는 가교 폴리비닐피롤리돈, 가교 카복시메틸셀룰로오스, 알긴산, 소듐 알기네이트, 소듐 카복시메틸셀룰로오스, 미정질 셀룰로오스, 셀룰로오스 파우더, 소듐 크로스카멜로오스, 크로스포비돈, 전호화분 전분(pregelatinized starch), 소듐 전분 글리콜레이트, 소듐 카복시메틸전분, 전분, 및 이들의 혼합물에서 선택된다. 유리하게는 붕해제는 크로스포비돈, 소듐 크로스카멜로오스, 또는 이들의 혼합물이다.
붕해제의 양은 상기 조성물 또는 상기 생약 제제의 총 중량에 대하여 0 중량% 내지 10 중량%, 유리하게는 3 중량% 내지 10 중량%, 보다 유리하게는 5 중량% 내지 10 중량%일 수 있다.
본 발명에 따른 조성물들 또는 생약 제제는 상기 핫-멜트 부형제 이외에 적어도 하나의 추가 부형제를 추가로 포함할 수 있고, 추가 부형제는 유리하게는 약 100℃ 초과의 녹는점을 갖는다. 추가 부형제 또는 부형제들은 약학적 형태 및 원하는 투여 방식에 따라서, 당업자에게 알려진 종래의 부형제들에서 선택된다. 이 부형제 또는 이 부형제들은 예를 들어 유동화제들, 윤활제들, 및 붕해제들에서 선택될 수 있다.
본 발명에 따른 약학적 조성물 또는 생약 제제는 적어도 하나의 윤활제를 추가로 포함할 수 있다.
이 윤활제는 유리하게는 마그네슘 스테아레이트, 스테아르산, 글리세롤 트리베헤네이트, 소듐 스테아릴푸마레이트, 칼슘 스테아레이트, 글리세릴 모노스테아레이트, 글리세릴 팔미토스테아레이트, 소듐 라우릴 설페이트, 아연 스테아레이트, 스테아르산, 수소첨가 식물성유, 폴리에틸렌 글리콜, 소듐 벤조에이트, 탈크, 및 이들의 혼합물에서 선택될 수 있다. 유리하게는 윤활제는 마그네슘 스테아레이트이다.
윤활제의 양은 상기 조성물 또는 상기 생약 제제 중의 윤활제의 총 중량에 대하여, 0 중량% 내지 1 중량%, 보다 바람직하게는 0 중량% 내지 0.5 중량%일 수 있다.
본 발명에 따른 약학적 조성물 또는 생약 제제는 적어도 하나의 유동화제를 추가로 포함할 수 있다. 유리하게는, 유동화제는 실리콘 다이옥사이드이다.
유동화제의 양은 상기 조성물 또는 상기 생약 제제의 총 중량에 대하여, 0 중량% 내지 1 중량%, 유리하게는 0 중량% 내지 0.4 중량% 일 수 있다.
일 실시 형태에 따르면, 본 발명에 따른 조성물 또는 생약 제제는 상기 조성물 또는 생약 제제의 총 중량에 대하여, 81 중량% 내지 92 중량%의 드로네다론 하이드로클로라이드, 7 중량% 내지 10 중량%의 핫-멜트 부형제, 5 중량% 내지 10 중량%의 붕해제, 0 중량% 내지 0.5 중량%의 윤활제 및 0 중량% 내지 0.4 중량%의 유동화제를 포함한다.
본 발명의 약학적 조성물들은 일반적으로 일일 투여, 하루에 1회 이상의 투여를 위한 투여량 단위들로 제형화된다. 본 발명과 관련하여, 투여량 단위는 경구 투여가능한 고형 생약 제제, 유리하게는 정제이다.
따라서, 성인을 위한 투여량 단위 또는 고형 생약 제제는 466 mg 내지 523 mg의 질량일 수 있고, 400 mg의 드로네다론 염기 당량을 포함한다.
그것들은 코팅이 없는 것(plain) 또는 다양한 폴리머 또는 다른 적절한 물질들로 코팅된 것일 수 있다.
상기 기술한 조성물들로부터 출발하여, 본 발명에 따른 고형 생약 제제들은 다음의 공정에 따라 수득할 수 있다.
고형 생약 제제들, 유리하게는 정제들을 제조하기 위한 본 발명에 따른 공정은, 연속적으로 일어난다.
공정은 다음의 단계들을 포함한다:
· 본 발명에 따른 조성물의 성분들을 혼합하는 단계 A,
· 핫-멜트 부형제를 녹이고 상기 조성물의 성분들의 혼화물(intimate mixture)을 생성할 수 있는 온도까지 상기 조성물을 가열함으로써 연속적으로 과립기를 사용하여 고온 과립화하는 단계 B. 이 과립화 단계 C는 최대 약 70℃ 내지 90℃의 온도까지 유리하게 수행될 수 있다.
상기 단계 A 및 B는 연속적으로, 교대로, 지시된 순서로, 또는 동시에 수행할 수 있다.
그 다음으로
· 상기 과립기를 사용하여 수득한 본 발명에 따른 조성물의 입자들을 실온, 유리하게는 약 20 내지 25℃까지 냉각시키는 단계 C.
· 상기 D 단계에서 수득한 입자들을 유리하게는 2 mm 미만 및/또는 1.0 mm 초과, 보다 유리하게는 1.5 mm의 메쉬(mesh) 크기를 갖는 망을 통과시켜 스크린하는 단계를 포함하는, 교정하는 단계 D. 외상(external phase)의 추가 부형제는 이 단계 동안 선택적으로 첨가된다.
· 선택적으로, 추가 부형제들이 단계 D 동안 첨가되는 경우, 입자들을 혼합하는 단계 E. 이 혼합 단계는 윤활제, 유리하게는 마그네슘 스테아레이트가 첨가되는 경우 입자들을 윤활시킨다.
· 생약 제제들, 유리하게는 정제들로 성형하는 단계 F. 단계 F의 결과로 적절한 경우에는, 정제들은 단계 E의 결과 얻어진 본 발명에 따른 조성물의 입자들을 펀치-정제화시켜서 유리하게 성형된다.
단계 F는 프레스 및 펀치(punch)를 사용하여 펀칭하여 정제화하는 단계이다.
제1 단계, 또는 상기 공정의 단계 A는 믹서, 회분식(batchwise) 또는 연속으로, 수작업 또는 기계적으로 단일 조성물의 성분들을 혼합하는 단계를 포함한다.
연속 과립화 단계, 또는 단계 B는 재킷형 시스(jacketed sheath)에서 회전하는 공회전(corotating) 스크류들이 구비된 연속 과립기에서 일어날 수 있다. 이 단계는,
- 공회전 스크류들을 구비한 콘시그마(Consigma) 25 콜레트(Collette)® 과립기에서 수행되는데, 이 과립기의 시스(sheath)는 약 80 또는 100℃의 온도, 분당 200 내지 400의 회전수까지 다양한 스크류 속도를 나타낸다.
물론, 다른 공지된 장치 및 다른 작동 조건이 사용될 수 있고, 발명의 일부를 구성한다(예를 들어, 유동 공기층(fluidized air bed)에서의 과립화 또는 압축하는 것).
또한 단계 C로 일컬어지는 세번째 단계는, 예를 들어 플레이트 상에 과립화 단계에서 수득한 입자들을 스프레딩하여(또는 추출 이송(extractive transfer)) 약 20 내지 25℃에서 수행할 수 있는, 냉각단계를 포함한다.
다음으로 네번째, 교정하는 단계 D는 예를 들어, 프리윗(Frewitt)® TC 150 교정기(calibrator), 예를 들어 1.5 mm의 메쉬 크기를 가진 망을 구비한 교정기로 수행된다. 망 및 특히 망의 메쉬 크기는 원하는 교정에 따라 선택될 수 있다. 외상의 성분은 선택적으로 이 단계에서 첨가될 수 있다.
제형이 단계 D 동안 외상으로서 첨가되는 추가 요소들을 포함하는 경우, 선택적 혼합 단계, 또는 단계 E는 예를 들어 텀블링 믹서를 사용하여 수행될 수 있다.
최근에, 입자들은 원하는 크기 및 모양에 따라, 예를 들어, 15.5 x 8 mm의 직경들을 갖는 D-형 긴타원형(oblong) 펀치를 구비하는 10 내지 20KN의 코시(Korsh)® XL 100 회전 프레스(rotary press)를 사용하여, 생약으로 성형하는 것, 유리하게는 정제화를 거친다.
본 발명에 따른 약학적 조성물들, 생약 제제들, 및 제조 공정은 아래에 설정된 인자들의 존재 또는 인자들의 조합을 특징으로 할 수 있다. 그 중에서도, 이러한 인자들이 있다:
- 본 발명과 관련하여 적어도 7%의 핫-멜트 부형제(예를 들어 폴록사머)의 양;
- 생약 제제의 함수량; 핫 멜트 공정은 동일한 생약 제제에 대하여 종래 공정, 예를 들어 습식 과립화 공정의 사용에 비하여, 생약 제제에 유의적으로 감소된 함수량을 부여하기 때문이다. 따라서, 주로, 습식 과립화 공정을 포함하는 종래의 공정들에 의해 제조된 정제의 2% 내지 2.5% 이상의 함수량과 대조적으로, 1.5% 이하의 함수량이 정제에서 발견될 수 있다;
- 유효 성분의 농도뿐만 아니라, 유효 성분의 농도 대비 정제의 크기. 우리가 아는 한, 이것은 본 발명에 따른 공정만이 유기 용매들을 사용하지 않는 단일 과립화 단계로, 최대 92%의 드로네다론 농도를, 정제화 후에 수득할 수 있게 하기 때문이다. 예를 들어, 습식 과립화 공정을 포함하는 종래 공정들은 파우더의 습윤성, 입자 응집력, 및 파우더 혼합물의 정제화 능력(tabletability)을 개선하기 위하여, 많은 양의 부형제들의 사용을 요구하고, 이 양은 사용되는 드로네다론의 양에 직접 비례한다.
본 발명에 따른 조성물들 또는 생약 제제들의 성분들의 퍼센트는 상기 조성물 또는 상기 생약 제제의 총 중량에 대하여, 총 100 중량%가 되도록 선택된다.
실시예 :
다음의 실시예는 본 발명에 따른 약학적 조성물들 및 생약 제제들의 제조를 기술한다. 이 실시예는 제한되지 않고, 단지 본 발명을 예시하기 위한 것이다.
달리 표시하지 않는 한, 아래의 화합물들의 퍼센트는 특정 케이스에 따라, 조성물 또는 그것들이 위치하는 생약 제제의 총 중량에 대한 중량으로 표현된다.
1. 본 발명에 따른 정제 조성물들
예를 들면, 유효 성분으로서 드로네다론 하이드로클로라이드만을 포함하는 본 발명에 따른 약학적 조성물 1A 및 약학적 조성물 1B는, 아래의 표 1에 예시적으로 나타난다.
이러한 조성물들의 성분들의 특성은 상기 성분들의 농도와 함께 상기 표에,조성물의 총 중량에 대해 중량%으로 표시된다.
<표 1>
Figure pct00002
이 성분들 중 입자를 제조하는데 사용되는 두 가지는 드로네다론 하이드로클로라이드 및 폴록사머이다. 다른 성분들은 제형의 가공성을 개선하는 추가 부형제들이다.
다른 입자들은 유효 성분으로서 드로네다론 하이드로클로라이드, 및 핫-멜트 부형제들을 사용하여, 아래에 기술된 단계 A, B 및 C에 따라 수득된다. 이러한 결과들은 아래의 표 1'에 요약된다.
<표 1'>
Figure pct00003
2. 연속 제조 공정
정제들은 아래 기술된 공정에 따라, 상기 언급된 조성물들을 사용하여 제조되었다.
상기 공정의 혼합 단계(단계 A)는, 상기 정의된 조성물들 중 하나의 내상의 성분들을 대략 210회 회전하여, 튜블라(Turbula)® 또는 서보리프트(Servolift)® 텀블링 믹서로 혼합하는 단계를 포함한다.
뒤이어, 재킷형 시스(jacketed sheath)에서 회전하는 공회전 스크류들을 구비한 콘시그마® 25 과립기를 사용하여 과립화 단계(단계 B)가 이어진다. 파라미터들은 다음과 같다: 5 내지 6 kg/h의 파우더 혼합물 처리량, 분당 250 내지 300 회전하는 스크류 속도, 80 내지 100℃의 재킷 온도, 최대 86℃의 조성물의 온도.
그 다음, 냉각 단계(단계 C)는 플레이트 상에 스프레딩하거나 상기 입자들의 공기압 수송(pneumatic transportation)에 의해 약 20 내지 25℃까지 냉각시킨다.
다음으로, 교정하는 단계(단계 D)는 1.5 mm의 메쉬 크기를 가진 망을 가진 프리윗® TC 150 교정기로 수행된다.
마그네슘 스테아레이트, 실리콘 다이옥사이드 및 크로스포비돈은 상기 입자들에 단계 D 동안 선택적으로 첨가되는데, 적절한 경우에는, 상기 입자들 및 추가 부형제들은 튜블라(Turbula)® 또는 서보리프트(Servolift)® 텀블링 믹서에서 대략 210회 회전하여 혼합된다(단계 E).
마지막으로, 입자들은 정제들을 형성하기 위해, 15.5 mm의 길이 및 8 mm의 너비를 갖는 긴 타원형 펀치를 구비한 코시® XL 100 회전 프레스 또는 킬리안(Kilian) S100 회전 프레스를 사용하여 10 내지 25 KN에서 정제화하는 단계(단계F)를 거친다.
아래의 표 2는 상기에서 각각 기술된 조성물을 사용한 연속 공정의 결과로 수득된 정제 1A 및 1B의 특성들, 및 습식 과립화에 의해 수득된 참조 정제의 특성들을 분석한다. 각각의 정제에 대해, 아래의 표 2는 총 질량 및 드로네다론 염기 당량(base eq)의 질량을 나타낸다.
<표 2>
Figure pct00004
따라서, 유효 성분의 정량을 위해, 본 발명에 따른 조성물들은 참조 정제와 비교하여 감소된 질량 및 크기를 갖는다.
3. 본 발명에 따른 정제들의 유효 성분의 용해도
3.1 유효 성분의 용해도를 측정하는 절차:
정제를 37℃에서, pH 4.5 포스페이트 버퍼 1000 ml를 포함하는 용기에 놓는다. 시스템을 블레이드에 의해 75 rpm으로 교반시키고, 30분 후에 용해된 유효 성분의 양을 측정한다.
3.2 결과
정제 1B에서 용해된 드로네다론의 중량 퍼센트는 83.3%이다. 드로네다론의 용해 %는 정제에 존재하는 드로네다론의 총 중량에 대하여, 80 중량% 이상으로 밝혀졌고, 이것은 즉시 방출 약학적 제제들에 대한 규제 권고들과 일치하는 것을 증명한다.
4. 생물학적 이용가능성 평가
4.1 프로토콜
처리 및 투여
사용된 투여량은, 기간/조건에 관계없이 60 mg/동물이고, 6 mg/kg(개의 경우 10 kg의 중량이라고 가정함)과 사람에게 주어진 경우 400 mg(즉, 70 kg의 몸무게를 가진 사람의 경우 약 6 mg/kg)의 투여량에 해당한다.
투여 조건들은 다음과 같다:
· 단식 기간: 동물들에게 투여 전날 저녁에 먹이를 공급하지 않는다. 물 및 평소 사료(SSNIFFhdH)가 투여 한 시간 후 및 네 시간 후에 각각 제공된다.
· 섭식 기간: 동물들에게 투여 10분 전에 50g의 고지방 음식(SSNIFF EF Dog FDA Model high fat)을 제공한다(이 음식은 100 kcal의 에너지 값을 갖고 15%의 단백질, 25%의 탄수화물 및 50 내지 60% 지방으로 구성됨). 개에게 물 및 평소 사료(SSNIFFhdH)를 투여 한 시간 후 및 네 시간 후에 각각 제공한다.
펜타가스트린의 전처리는 투여 0.5 시간 전에 수행된다. 펜타가스트린(6 μg/kg, 0.25 ml/kg)은 근육내로 투여되고 동물의 위(gastric) pH가 2 내지 3을 유지하도록 하여, 인간 조건(human condition)들로 만든다(simulating).
처리는 다음에 따른다.
처리 1: 금식 조건에서 경구로 60 mg의 드로네다론 하이드로클로라이드 정제(참조, 멀택(Multaq)®).
처리 2: 금식 조건에서 경구로 60 mg의 본 발명에 따른 드로네다론 하이드로클로라이드 정제.
처리 3: 고지방 함유 섭식 조건에서 경구로 60 mg의 본 발명에 따른 드로네다론 하이드로클로라이드 정제.
샘플들 및 분석들
혈액 샘플들은 다음의 샘플링 시간들에 항응고제로서 리튬 헤파린을 함유하는 플라스틱 튜브들에 수집된다: 처리 전 및 각 처리 투여 0.5, 1, 2, 3, 4, 6, 8 및 24 시간 후.
드로네다론의 혈장 농도는 질량 분석기에 결합된 액체 크로마토그래피(LC-MS/MS)에 의한 예비 분석 방법(exploratory assay method)을 사용하여 측정된다. 시험된 화합물들에 대한 이 방법의 검출 하한값(lower limit)은 0.5 ng/ml이다.
결과 표식( expression of results )
약물 동력학적 파라미터들은 WinNonLin 5.2.1 소프트웨어(파사이트(Pharsight), USA) 및 (실제 샘플링 시간이 이론상 샘플링 시간과 15% 이상 다르지 않다면) 이론상 샘플링 시간을 사용하여 비구획적 분석에 의하여 개별 농도들로부터 계산된다.
다음의 약물 동력학적 파라미터들을 각 처리에 대해 측정하였다:
- Cmax (ng/ml): 관찰된 최대 혈장 농도에 대응됨.
- tmax (h): 최대 농도를 얻기 위한 관찰된 시간에 대응됨.
- AUClast: t0부터 최종 정량화(last quantifiable) 농도에 대응하는 시간, 트라피지엄(trapezium) 방법으로 계산된 시간 t의 함수로서 혈장 농도의 곡선 또는 적분에 따른 영역에 대응됨.
- AUC: 무한대로 추정되는, 시간의 함수로서 혈장 농도의 곡선 또는 적분에 따른 영역에 대응됨.
- T1/2z; 최종 소실 반감기(terminal elimination half-life)
결과들
표 3은 위(gastric) pH가 조절된 개에게 60 mg의 드로네다론을 단일 경구 투여한 후 약물 동력학적 파라미터를 요약한 것이다.
<표 3>
드로네다론의 약물 동력학적 파라미터들(평균 ± 표준 편차( CV %)) (n = 제형당 4)
Figure pct00005
*중앙값(최소-최대)
표 4는 금식 조건에서, 참조 정제와 비교하여, 시험된 각 제형의 상대적 생물학적 이용가능성을 나타낸다.
<표 4>
금식 조건에서 관찰된, 본 발명에 따른 드로네다론 정제의 상대적 생물학적 이용가능성(%) 및 90% 신뢰구간(참조로서, 멀택 ® 정제 사용)
Figure pct00006
금식 조건에서, 본 발명에 따른 드로네다론 하이드로클로라이드 정제들에서 관찰된 Cmax 및 AUC는 참조 정제(멀택®)에 대한 계산된 것과 유사하다.
표 5는 본 발명에 따른 정제의 생물학적 이용가능성의 식사 효과(meal effect)를 나타낸다.
<표 5>
본 발명에 따른 정제에 대한 먹이 공급 효과 비율 및 90% 신뢰구간
Figure pct00007
본 발명에 따른 정제가 고-지방 음식과 함께 투여되는 경우 긍정적인 식사 효과 경향이 있다. 구체적으로는, Cmax는 2.3, AUClast는 1.5, AUC는 1.4 배만큼(by a factor of) 증가된다.

Claims (22)

  1. · 81 중량% 내지 92 중량%의 드로네다론 및/또는 적어도 하나의 드로네다론 유도체;
    · 약 35℃ 이상 및 약 120℃ 이하의 녹는점 또는 유리 전이 온도를 갖는 7 중량% 내지 20 중량%의 적어도 하나의 핫-멜트 부형제;
    · 상기 핫-멜트 부형제 이외에, 붕해제들, 윤활제들, 및 유동화제에서 선택된 0 중량% 내지 20 중량%의 적어도 하나의 추가 부형제를 포함하고, 상기 퍼센트는 약학적 조성물의 총 중량에 대하여 표현되는 약학적 조성물.
  2. 제1항에 있어서,
    상기 핫-멜트 부형제의 녹는점 또는 유리 전이 온도가 약 100℃ 이하 및/또는 약 50℃ 이상인, 약학적 조성물.
  3. 제1항에 있어서,
    상기 핫-멜트 부형제의 녹는점 또는 유리 전이 온도가 약 35℃ 이상 및 약 50℃ 이하인, 약학적 조성물.
  4. 제1항에 있어서,
    상기 핫-멜트 부형제의 녹는점 또는 유리 전이 온도가 약 50℃ 이상 및 약 100℃ 이하인, 약학적 조성물.
  5. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 핫-멜트 부형제 또는 부형제들은 시트르산 모노하이드레이트, 스테아르산, 팔미트산, 라우르산, 미리스트산, 수소첨가 피마자유, 수소첨가 식물성유, 스테아릴알콜, 세토스테아릴알콜, 세틸알콜, 바닐린, 무정형 클로로크레졸, 세틸피리디늄 하이드로클로라이드, 소르비탄 모노스테아레이트, 소르비탄 모노팔미테이트, 자일리톨, 덱스트로오스, 에틸 말톨, 부틸레이티드 하이드록시아니솔, 벤즈알코늄 하이드로클로라이드, 아스코빌 팔미테이트, 에리스리톨, 소르비톨, 포비돈, 셀락, 말토오스, 수크랄로오스, 무수 라피노오스, 페닐머큐어릭 보레이트, 소르빈산, 하이드록시에틸셀룰로오스, 마그네슘 스테아레이트, 아연 스테아레이트, 폴리에틸렌 글리콜(약어로, PEG), 폴리에틸렌 옥사이드, 폴리에틸렌프로필렌 글리콜 코폴리머, 예를 들면 폴록사머 188, 폴록사머 237, 폴록사머 338, 폴록사머 407, 글리세릴 모노스테아레이트, 글리세릴 팔미토스테아레이트, 글리세릴 베헤네이트, 에틸 말톨, 왁스, 예를 들어, 카나우바 왁스, 미정질 왁스, 백랍 또는 황랍, 밀랍, 소듐 아세테이트 트리하이드레이트, 폴리메타크릴레이트, 특히 유드라지트(Eudragit)® E, 폴리비닐 아세테이트 프탈레이트, 카보머, 폴리카보필, 하이프로멜로오스 프탈레이트, 하이프로멜로오스 아세테이트 숙시네이트, 코포비돈, 및 이들의 혼합물에서 선택되는, 약학적 조성물.
  6. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 핫-멜트 부형제 또는 부형제들은 시트르산 모노하이드레이트, 스테아르산, 팔미트산, 라우르산, 미리스트산, 수소첨가 피마자유, 수소첨가 식물성유, 스테아릴알콜, 세토스테아릴알콜, 세틸알콜, 바닐린, 무정형 클로로크레졸, 세틸피리디늄 하이드로클로라이드, 소르비탄 모노스테아레이트, 소르비탄 모노팔미테이트, 자일리톨, 덱스트로오스, 에틸 말톨, 부틸레이티드 하이드록시아니솔, 벤즈알코늄 하이드로클로라이드, 아스코빌 팔미테이트, 에리스리톨, 소르비톨, 포비돈, 셀락, 말토오스, 수크로오스, 무수 라피노오스, 페닐머큐어릭 보레이트, 소르빈산, 하이드록시에틸셀룰로오스, 마그네슘 스테아레이트, 아연 스테아레이트, 폴리에틸렌 글리콜(약어로, PEG), 폴리에틸렌 옥사이드, 폴리에틸렌프로필렌 글리콜 코폴리머, 예를 들면 폴록사머 188, 폴록사머 237, 폴록사머 338, 폴록사머 407, 글리세릴 모노스테아레이트, 글리세릴 팔미토스테아레이트, 글리세릴 베헤네이트, 에틸 말톨, 왁스, 예를 들어, 카나우바 왁스, 미정질 왁스, 백랍 또는 황랍, 밀랍, 소듐 아세테이트 트리하이드레이트, 및 이들의 혼합물에서 선택되는, 약학적 조성물.
  7. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 핫-멜트 부형제 또는 부형제들은 폴록사머, 폴리에틸렌 글리콜, 폴리에틸렌 옥사이드, 폴리에틸렌프로필렌 글리콜 코폴리머, 글리세릴 모노스테아레이트, 글리세릴 팔미토스테아레이트, 글리세릴 베헤네이트, 에틸 말톨, 왁스, 소듐 아세테이트 트리하이드레이트, 및 이들의 혼합물에서 선택되는, 약학적 조성물.
  8. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 핫-멜트 부형제 또는 부형제들은 폴리옥시에틸렌 폴리옥시프로필렌 코폴리머들에서 선택된, 약학적 조성물.
  9. 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 핫-멜트 부형제 또는 부형제들은 바인더들, 가소제들, 및 이들의 혼합물들에서 선택된, 약학적 조성물.
  10. 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 추가 부형제 또는 부형제들은:
    · 가교 폴리비닐피롤리돈, 가교 카복시메틸셀룰로오스, 알긴산, 소듐 알기네이트, 소듐 카복시메틸셀룰로오스, 미정질 셀룰로오스, 셀룰로오스 파우더, 소듐 크로스카멜로스, 크로스포비돈, 전호화분 전분(pregelatinized starch), 소듐 전분 글리콜레이트, 소듐 카복시메틸전분, 전분, 및 이들의 혼합물에서 선택되고, 유리하게는 소듐 크로스카멜로스, 크로스포비돈, 또는 이들의 혼합물에서 선택된, 붕해제(들);
    · 유리하게는, 실리콘 다이옥사이드, 마그네슘 트리실리케이트, 탈크, 및 이들의 혼합물에서 선택된, 유동화제들;
    · 유리하게는, 스테아르산, 글리세롤 트리베헤네이트, 소듐 스테아릴푸마레이트, 칼슘 스테아레이트, 글리세릴 모노스테아레이트, 글리세릴 팔미토스테아레이트, 마그네슘 스테아레이트, 소듐 라우릴 설페이트, 아연 스테아레이트, 스테아르산, 수소첨가 식물성유, 폴리에틸렌 글리콜, 소듐 벤조에이트, 탈크, 및 이들의 혼합물에서 선택된, 윤활제
    에서 선택되는, 약학적 조성물.
  11. 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서,
    크로스포비돈, 실리콘 다이옥사이드, 마그네슘 스테아레이트, 및 이들의 혼합물에서 선택된 적어도 하나의 성분을 포함하는, 약학적 조성물.
  12. 제1항 내지 제11항 중 어느 하나의 항의 조성물로부터 형성된 경구 투여가능한, 고형 생약 제제.
  13. 제12항에 있어서,
    상기 생약 제제는 정제이고/정제이거나, 상기 생약 제제의 총 중량은 466 mg내지 523 mg인, 고형 생약 제제.
  14. 제12항 또는 제13항에 있어서,
    상기 생약 제제에 존재하는, 드로네다론 및/또는 적어도 하나의 드로네다론 유도체(들)의 총 중량에 대하여, 드로네다론 및/또는 적어도 하나의 드로네다론 유도체(들)의 80 중량% 이상의 용해도를 갖고, 상기 용해도 퍼센트는 상기 생약 제제를 pH 4.5 포스페이트 버퍼 1000 ml를 포함하는 용기에 넣고, 37℃의 온도 및 USP 2 장치에서 75 rpm의 속도로 교반한 후 30분 후에 측정되는 것인, 생약 제제.
  15. 지시된 순서로, 적어도 다음의 단계들을 포함하는 고형 생약 제제의 제조 방법:
    · 제1항 내지 제11항 중 어느 하나의 항의 조성물을 혼합하는 단계 A;
    · 핫-멜트 부형제가 녹거나 연화될 수 있는 온도에 도달할 때까지 과립기를 사용하여 상기 조성물을 과립화하는 단계 B.
  16. 제15항에 있어서,
    단계 B 이후에 지시된 순서로 다음의 단계를 추가로 포함하는 방법:
    · 실온, 유리하게는 약 20 내지 25℃에서 상기 과립화 단계 이후에 수득한 입자들을 냉각시키는 단계 C;
    · 상기 입자들을 스크리닝하는 것을 포함하며, 유리하게는 상기 교정은 약 2.5 mm 미만의 메쉬 크기를 갖는 망을 통해 수행되는, 입자들을 교정하는 단계 D;
    · 선택적으로, 적어도 하나의 윤활제를 상기 입자들과 혼합하여 입자들을 윤활하는 단계 E;
    · 고형 생약 제제들을 성형(shaping)하는 단계 F;
    · 선택적으로, 상기 생약 제제들을 코팅하는 단계 G.
  17. 제15항 또는 제16항에 있어서,
    상기 고형 생약 제제들은 정제들인, 방법.
  18. 제15항 내지 제17항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 방법은 연속 방법인, 방법.
  19. 제15항 내지 제18항 중 어느 한 항의 방법의 결과로 얻을 수 있는 고형 생약 제제.
  20. 제19항에 있어서,
    상기 방법은 연속 방법이고/연속 방법이거나 상기 드로네다론은 하이드로클로라이드 제제인, 생약 제제.
  21. 심혈관계의 병리학적 증후군, 특히 부정맥을 치료 및/또는 예방하는 방법으로서, 제12항 내지 제14항, 제19항 및 제20항 중 어느 한 항의 적어도 하나의 생약 제제를 환자에게 투여하는 단계를 포함하고, 상기 생약 제제는 드로네다론 및/또는 적어도 하나의 드로네다론 유도체의 유효량을 포함하는, 방법.
  22. 심혈관계의 병리학적 증후군, 특히 부정맥을 예방 및/또는 치료하는 약품을 제조하기 위한, 제1항 내지 제11항 중 어느 하나의 항의 적어도 하나의 조성물의 용도.
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