TEKNIK ALANI Mevcut bulus, istemlerde tanimlanmistir ve 3-(6-(1-(2,2- diflorobenzo[d][l,3]dioksol-5-il) siklopropankarboksamido)-3- metilpiridin-Z-il)benzoik asit (bilesik l) Form l içeren farmasötik bilesimler ve büyük ölçüde amorf N-(5-hidroksi-2,4- ditert-butil-fenil)-4-okso-lH-kinolin-3- karboksamit (Bilesik 2) içeren bir kati dispersiyonu ile ilgilidir. Farmasötik bilesimler, tedavi yöntemlerinde kullanilabilir. Mevcut bulus ayrica, tabletler üretmeye yönelik yöntemler ve farmasötik bilesimler içeren kitler ile ilgilidir. BULUSUN ARKAPLANI Kistik fibroz (CF) ABD'de yaklasik olarak 30.000 çocugu ve yetiskini ve Avrupa'da yaklasik olarak 30.000 çocugu ve yetiskini etkileyen resesif (çekinik) bir genetik hastaliktir. CF tedavisinde gerçeklesen ilerlemeye ragmen ortada herhangi bir tedavi mevcut degildir. CF'li hastalarda, solunum epitellerinde endojen sekilde eksprese edilen CFTR'deki mutasyonlar, iyon ve sivi transportunda bir dengesizlige sebep olacak sekilde azalmis apikal anyon sekresyonuna sebep olur. Anyon transportunda meydana gelen düsüs, akcigerde artan mukus birikmesine ve bununla birlikte, CF hastalarinda nihayetinde ölüme sebebiyet veren mikrobiyal enfeksiyonlara sebep olur. CF hastalari, solunum hastaligina ilave olarak genellikle gastrointestinal problemlere ve pankreas yetmezligine maruz kalir ve bu durumlar tedavi edilmez ise ölümle sonuçlanir. Ayrica, kistik fibrozu olan erkeklerin çogunlugu kisirdir ve kistik fibrozu olan kadinlar arasinda dogurganlik azalir. CF ile iliskili gene ait iki kopyanin agir etkilerine karsi, CF ile iliskili genin tek kopyasina sahip olan bireyler koleraya ve diyareden kaynaklanan dehidrasyona karsi yüksek direnç gösterir ve bu durum, CF geninin nüfus içerisindeki görece yüksek frekansini da izah edebilir. CF kromozomlarinin CFTR geninin sekans analizi, çesitli hastaliklara sebep olan mutasyonlari ortaya çikarmistir 1000'den fazla hastalik tanimlanmistir (http://www.genet.sickkids.on.ca/cftr/app). En yaygin mutasyon, CFTR amino asit sekansinin 508. pozisyonunda bir fenilalaninin eksilmesidir ve yaygin olarak AF508-CFTR seklinde anilir. Bu mutasyon, kistik fibroz vakalarinin yaklasik %70'inde meydana gelir ve agir bir hastalik ile iliskilidir. AF508-CFTR'de 508'inci rezidünün, silinmesi, olgunlasmamis (nascent)proteinin dogru sekilde katlanmasini engeller. Bu durum ise, mutant proteinin ER'den çikamamasina ve plazma membranina ulasamamasina sebep olur. Sonuç olarak, membranda bulunan kanallarin sayisi, yabanil tipteki CFTR ifade eden hücrelerde gözlenenden çok daha az olur. Mutasyon, bozulmus trafige ek olarak kusurlu kanal geçitlerine sebep olur. Membrandaki kanallarin sayisinin azalmasi ve kusurlu geçit, epitel boyunca anyon transportunun azalmasina neden olur ve arizali iyon ve sivi anyon transportuna yol açar. (Quinton, P. M. (1990), FASEB J. 4: 2709-2727). Ancak yapilan çalismalar, membrandaki azalan AF508-CFTR sayisinin, yabanil tip CFTR sayisindan az olmasina ragmen fonksiyonel oldugunu göstermistir. (Dalemans V.d. (1991), Nature Lond. 354: 526-528; yukarida yer alan Denning v.d.; Pasyk CFTR'ye ilaveten, kusurlu trafik, sentez ve/veya kanal geçitlerine yol açacak sekilde CFTR'de hastaliga sebep olan baska mutasyonlar, anyon sekresyonunu degistirmek ve hastaligin ilerleyisini ve/veya agirlik derecesini degistirmek üzere azalacak veya çogalacak sekilde regüle edilebilir. Tuz formundaki Bilesik l, CFTR aktivitesinin bir indükleyicisi ve böylece örnegin kistik fibroz gibi CFTR aracili hastaliklara yönelik yararli bir tedavi olarak Uluslararasi PCT Yayini açiklanmistir. Büyük ölçüde kristal ve tuzsuz bir form olan Bilesik l Form I, Uluslararasi PCT Yayini WOZOO9073757 ve ABD Patenti No. 8,507,534 yayinlarinda açiklanmistir. Bilesik 2, CFTR aktivitesinin bir indükleyicisi ve böylece örnegin kistik fibroz gibi CFTR aracili hastaliklara yönelik yararli bir tedavi 7,495,103 yayinlarinda açiklanmistir- Büyük ölçüde amorf Bilesik 2'yi içeren bir kati dispersiyon, Uluslararasi PCT Yayini Bilesik 2 gibi CFTR güçlendiricileri olan bilesiklerin ve Bilesik ]_ gibi CFTR. düzelticileri olan bilesiklerin, kistik fibroz gibi CFTR ile iliskili hastalarin tedavisinde bagimsiz olarak fayda sagladiklari görülmüstür. Dolayisiyla, CFTR düzeltici ve güçlendirici bilesikleri içeren CFTR aracili hastaliklarin yeni tedavilerine ihtiyaç duyulmaktadir. Özellikle, kistik fibroz gibi CFTR aracili hastaliklari tedavi etmeye yönelik CFTR güçlendirici ve düzeltici bilesikler içeren kombinasyon terapilerine ihtiyaç duyulmaktadir. Daha özel olarak, kistik fibroz gibi CFTR aracili hastaliklari tedavi etmeye yönelik Bilesik l Forni 1 gibi CFTR. düzeltici bilesikler ile kombinasyon halinde büyük ölçüde amorf Bilesik 2 gibi CFTR güçlendirici bilesikler içeren kombinasyon terapilerine ihtiyaç duyulmaktadir. Bilesik 2 ile bir kombinasyonunun parçasi olarak Bilesik l, kistik fibroz tedavisi için Gida ve Ilaç Idaresi tarafindan (FDA: Food and Drug Administration) Çigir Açan Tedavi Sinifina (Breakthrough Therapy Designation) atanmistir ve bu, söz konusu basvurunun yapildigi sirada verilen iki atamadan biridir (digeri Bilesik 2 için verilmistir). Bu, semptomatik tedavilerden ziyade kistik fibrozun sebebinin etkili bir sekilde tedavisine yönelik büyük ölçüde karsilanmamis bir ihtiyaç bulundugunu gösterir. Ek olarak, FDA tarafindan onaylanan ilaçlar için ortak bir zorluk ise ihtiyaci olan hastalar için ilaçlarin zaman zaman bulunmamasidir. Dolayisiyla, bu tarifnamede sunulan Bilesik 1 ve Bilesik 2 formülasyonlari ve bunlarin sürekli ve kontrollü bir sekilde hazirlamasi için proseslere yönelik önemli ölçüde karsilanmamis bir ihtiyaç bulunur. Ek olarak, hastanin tedavi programlarina ve dozaj miktarlarina uymasi, büyük ölçüde ilaç uygulamasinin kolayligina baglidir. Sabit dozaj miktarinda bir CFTR düzeltici ve CFTR güçlendirici içeren bir farmasötik bilesim, kistik fibroz gibi CFTR aracili hastaliklari tedavisi için önemli bir gelisme olup, söz konusu düzeltici ve güçlendiricinin kati formlari stabildir. WO hidroksifenil]-l,4-dihidro-4-oksokinolin-3-karboksamitin kati bir dispersiyonunu içeren farmasötik bilesimler, söz konusu farmasötik bilesimlerin üretilmesine yönelik yöntemler ve bu farmasötik bilesimlerin uygulanmasina yönelik yöntemler açiklanmistir. kati hal formdaki bir 3-(6-(l-(2,2-diflorobenzo[D][1,3]dioksol- -il) siklopropankarboksamido)-3- metilpiridin-Z-il)benzoik asit (Form I), bunlarin farmasötikr bilesimleri ve bunlarla birlikte tedavi yöntemler açiklanmistir. BULUSUN ÖZETI Mevcut bulus, asagidaki yapiya sahip 100 mg veya 200 mg 3-(6- (l-(2,2-diflorobenzo[d][1,3]dioksol-5-il) siklopropankarboksamido)-3-metilpiridin- 2-il)benzoik asit (Bilesik 1) Form I: Bilesik 1; ve asagidaki yapiya sahip büyük ölçüde amorf N-(5-hidroksi-2,4- ditert-butil-fenil)-4-okso-lH-kinolin-3-karboksamitin (Bilesik 2) kati bir dispersiyonu: Bilesik 2; içeren farmasötik bilesimleri içerir: burada söz konusu büyük. ölçüde amorf Bilesik 2, farmasötik bilesim içinde 125 mg'lik bir miktarda bulunur, burada Bilesik 1 Form I, bir X isini toz kirinim deseninde 15,4, 16,3 ve 14,5 derecede bir veya daha fazla pik ile karakterize edilir ve büyük Ölçüde amorf Bilesik 2, %15'den daha az kristallige sahiptir. Bir uygulamada farmasötik bilesim asagidakileri içerir: a. Bilesik l Form I; b. büyük ölçüde amorf Bilesik 2'yi içeren bir kati dispersiyon; c. bir dolgu maddesi; d. bir dagitici; e. bir sürfaktan ve f. bir baglayici; ve PC-I olarak adlandirilir. Bir uygulamada mevcut bulusun farmasötik bilesimleri, agirlikça yüzde 30 ila 55 arasinda Bilesik l Form I ve agirlikça yüzde 10 ila 45 arasinda büyük ölçüde amorf Bilesik 2 içeren kati dispersiyon içerir. Bir uygulamada dolgu maddesi, selüloz, modifiye edilmis selüloz, sodyum karboksimetil selüloz, etil selüloz, hidroksimetil selüloz, hidroksipropilselüloz, selüloz asetat, mikrokristal selüloz, dibazik kalsiyum fosfat, sakaroz, laktoz, misir nisastasi, patates nisastasi veya bunlarin herhangi bir kombinasyonu arasindan seçilir. Bir uygulamada dolgu maddesi, mikro kristal selülozdur ve agirlikça yüzde 10 ila 20 arasinda degisen bir miktarda bulunur. Bir uygulamada dagitici, agar-agar, aljinler, kalsiyum karbonat, karboksimetilselüloz, selüloz, hidroksipropilselüloz, düsük ornatilmis hidroksipropilselüloz, killer, kroskarmelloz sodyum, krospobidon, sakizlar, magnezyum alüminyum silikat, metilselüloz, polakrilin potasyum, sodyum aljinat, sodyum nisasta glikolat, misir nisastasi, patates nisastasi, tapyoka nisastasi veya bunlarin herhangi bir kombinasyonu arasindan seçilir. Bir uygulamada dagitici, kroskarmeloz sodyumdur ve agirlikça yüzde 1 ila 3 arasinda degisen bir miktarda bulunur. Bir uygulamada sürfaktan, sodyum lauril sülfat, sodyum stearil fumerati, polioksietilen 20 sorbitan mono-oleat veya bunlarin herhangi bir kombinasyonu arasindan seçilir. Bir uygulamada sürfaktan, sodyum lauril sülfattir ve agirlikça yüzde 0,5 ila 2 arasinda degisen bir miktarda bulunur. Bir uygulamada baglayici, polivinilpirrolidon, dibazik kalsiyum fosfat, sakaroz, misir nisastasi, modifiye edilmis selüloz veya bunlarin herhangi bir kombinasyonu arasindan seçilir. Bir uygulamada baglayici, polivinilpirrolidondur ve agirlikça yüzde 0 ila 5 arasinda degisen bir miktarda bulunur. Burada, asagidaki formülasyona sahip bir farmasötik bilesim açiklanir: Bilesik 1 Form I 35-50 Büyük ölçüde amorf Bilesik25-4O 2 içeren bir kati dispersiyon Mikrokristalin selüloz 10-20 Kroskarmeloz sodyum 1-3 Sodyum lauril sülfat 0,5-2 Polivinilpirrolidon 0-5 PC-II olarak adlandirilir. Baska bir uygulamada farmasötik bilesim asagidakileri içerir: a. Bilesik l Form I; b. büyük ölçüde amorf Bilesik 2'yi içeren bir kati dispersiyon; c bir dolgu maddesi; d. bir dagitici; e. bir sürfaktan; f. bir baglayici ve g. bir yaglayici; PC-III olarak adlandirilir. Baska bir uygulamada mevcut bulusun farmasötik bilesimleri, yaklasik 200 mg Bilesik l Form I ve yaklasik 125 mg büyük ölçüde amorf Bilesik 2 içerir. Bir uygulamada mevcut bulusun farmasötik bilesimleri, agirlikça yüzde 25 ila 50 arasinda Bilesik l Form I ve agirlikça yüzde 15 ila 35 arasinda büyük ölçüde amorf Bilesik 2 içeren kati dispersiyon içerir. Bir uygulamada dolgu maddesi, selüloz, modifiye edilmis selüloz, sodyum karboksimetil selüloz, etil selüloz, hidroksimetil selüloz, hidroksipropilselüloz, selüloz asetat, mikrokristal selüloz, dibazik kalsiyum fosfat, sakaroz, laktoz, misir nisastasi, patates nisastasi veya bunlarin herhangi bir kombinasyonu arasindan seçilir. Bir uygulamada dolgu maddesi, mikro kristal selülozdur ve agirlikça yüzde 20 ila 30 arasinda degisen bir miktarda bulunur. Bir uygulamada dagitici, agar-agar, aljinler, kalsiyum karbonat, karboksimetilselüloz, selüloz, hidroksipropilselüloz, düsük ornatilmis hidroksipropilselüloz, killer, kroskarmelloz sodyum, krospobidon, sakizlar, magnezyum alüminyum silikat, metilselüloz, polakrilin potasyum, sodyum aljinat, sodyum nisasta glikolat, misir nisastasi, patates nisastasi, tapyoka nisastasi veya bunlarin herhangi bir kombinasyonu arasindan seçilir. Bir uygulamada dagitici, kroskarmeloz sodyumdur ve agirlikça yüzde 3 ila 10 arasinda degisen bir miktarda bulunur. Bir uygulamada sürfaktan, sodyum lauril sülfat, sodyum stearil fumerati, polioksietilen 20 sorbitan mono-oleat veya bunlarin herhangi bir kombinasyonu arasindan seçilir. Bir uygulamada sürfaktan, sodyum lauril sülfattir ve agirlikça yüzde 0,5 ila 2 arasinda degisen bir miktarda bulunur. Bir uygulamada baglayici, polivinilpirrolidon, dibazik kalsiyum fosfat, sakaroz, misir nisastasi, modifiye edilmis selüloz veya bunlarin herhangi bir kombinasyonu arasindan seçilir. Bir uygulamada baglayici, polivinilpirrolidondur ve agirlikça yüzde 0 ila 5 arasinda degisen bir miktarda bulunur. Bir uygulamada yaglayici, magnezyum stearat, kalsiyum stearat, çinko stearat, sodyum stearat, stearik asit, alüminyum stearat, lösin, gliseril behenat, hidrojenize bitkisel yag veya bunlarin herhangi bir kombinasyonu arasindan seçilir. Bir uygulamada yaglayici, magnezyum stearattir ve agirlikça yüzde 0,5 ila 2 arasinda degisen bir miktarda bulunur. Bir uygulamada mevcut bulus, asagidaki formülasyona sahip bir farmasötik bilesime sahiptir: Bilesik l Form I 25-50 Büyük ölçüde amorf Bilesik15-35 2 içeren bir kati dispersiyon; Mikrokristalin selüloz 20-30 Kroskarmeloz sodyum 3-10 Sodyum lauril sülfat 0,5-2 Polivinilpirrolidon 0-5 Magnezyum stearat 0,5-2 PC-IV olarak adlandirilir. Bir uygulamada mevcut bulusun farmasötik bilesimleri ayrica, bir renklendirici ve tercihe göre bir mum içerir. Baska bir uygulamada renklendirici, agirlikça yüzde 2 ila 4 arasinda degisen bir miktarda bulunur. Baska bir uygulamada mum, agirlikça yüzde 0 ila 0,020 arasinda degisen bir miktarda bulunan bir carnauba mumudur. Bir uygulamada mevcut bulusun farmasötik bilesimleri, kati oral farmasötik bilesimlerdir. Baska bir uygulamada kati oral farmasötik bilesimler, bir granül farmasötik bilesim veya tablettir. Bir uygulamada Hßvcut bulusun granül farmasötik bilesimleri, asagidaki formülasyona sahiptir: Bilesik l Form I 43 Büyük ölçüde amorf Bilesik34 2 içeren bir kati dispersiyon Mikrokristalin selüloz 17 Kroskarmeloz sodyum 2 Sodyum lauril sülfat 1 Polivinilpirrolidon 3 PC-V olarak adlandirilir. Bir uygulamada nevcut bulusun granül farmasötik bilesimleri, asagidaki formülasyona sahiptir: PC-VI olarak adlandirilir. Bu tarifnamede, bilesim açiklanmaktadir: Bilesik l Form I 38 Büyük ölçüde amorf Bilesik40 2 içeren bir kati dispersiyon Mikrokristalin selüloz 16 Kroskarmeloz sodyum 2 Sodyum lauril sülfat 1 Polivinilpirrolidon 3 asagidaki formülasyona sahip bir Bilesik 1 Form I 51 Büyük ölçüde amorf Bilesik27 2 içeren bir kati dispersiyon Mikrokristalin selüloz 16 Kroskarmeloz sodyum 2 Sodyum lauril sülfat l Polivinilpirrolidon 3 PC-VII olarak adlandirilir. farmasötik Bir uygulamada mevcut bulusun tabletleri, asagidaki formülasyona sahiptir: Bilesik l Form I 35 Büyük ölçüde amorf Bilesik28 2 içeren bir kati dispersiyon Mikrokristalin selüloz Kroskarmeloz sodyum Polivinilpirrolidon Sodyum lauril sülfat l Magnezyum stearat PC-VIII olarak adlandirilir. Bir uygulamada mevcut bulusun tabletleri, asagidaki formülasyona sahiptir: Bilesik l Form I Büyük ölçüde amorf Bilesik 2 içeren bir kati32 dispersiyon Mikrokristalin selüloz Kroskarmeloz sodyum Sodyum lauril sülfat Polivinilpirrolidon Magnezyum stearat PC-IX olarak adlandirilir. Bir uygulamada mevcut bulusun tabletleri, asagidaki formülasyona lO sahiptir: Bilesik 1 Form I 41 Büyük Ölçüde amorf Bilesik 2 içeren bir kat122 dispersiyon Mikrokristalin selüloz Kroskarmeloz sodyum Sodyum lauril sülfat Polivinilpirrolidon Magnezyum stearat PC-X olarak adlandirilir. Bir uygulamada mevcut bulusun tabletleri, asagidaki formülasyona sahiptir: Bilesik 1 Form I 200 Büyük ölçüde amorf Bilesik 2 içeren bir kat1156 dispersiyon Mikrokristalin selüloz 150 Kroskarmeloz sodyum 34 Sodyum lauril sülfat 4 Polivinilpirrolidon 15 Magnezyum stearat 6 PC-XI olarak adlandirilir. Bu tarifnamede, asagidaki formülasyona sahip tabletler açiklanmaktadir: Bilesik l Form I 150 Büyük ölçüde amorf Bilesik 2 içeren bir kat1156 dispersiyon Mikrokristalin selüloz 129 Kroskarmeloz sodyum 30 Sodyum lauril sülfat 4 Magnezyum stearat 5 PC-XII olarak adlandirilir. Bu tarifnamede, asagidaki formülasyona açiklanmaktadir: Bilesik l Form I 200 Büyük ölçüde amorf BilesiklO4 2 içeren bir kati dispersiyon Mikrokristalin selüloz 128 Kroskarmeloz sodyum 29 Sodyum lauril sülfat 4 Polivinilpirrolidon 13 Magnezyum stearat 5 PC-XIII olarak adlandirilir. tabletler Bir uygulamada mevcut bulusun tabletleri, asagidaki formülasyona sahiptir: Bilesik l Form I 34 Büyük Ölçüde amorf 27 Bilesik 2 içeren kati dispersiyon Mikrokristalin selüloz Kroskarmeloz sodyum Sodyum lauril sülfat Polivinilpirrolidon Magnezyum stearat LAJP-'LUI-'ONN Renklendirici PC-XIV olarak adlandirilir. Bir uygulamada mevcut bulusun tabletleri, asagidaki formülasyona sahiptir: Bilesik l Form I 30 Büyük ölçüde amorf Bilesik3l 2 içeren bir kati dispersiyon Mikrokristalin selüloz Kroskarmeloz sodyum Sodyum lauril sülfat Polivinilpirrolidon Magnezyum stearat Renklendirici PC-XV olarak adlandirilir. Bu tarifnamede, asagidaki formülasyona sahip tabletler açiklanmaktadir: Bilesik 1 Form I 40 Büyük Ölçüde amorf BilesikZl 2 içeren kati dispersiyon Mikrokristalin selüloz 25 Kroskarmeloz sodyum 6 Sodyum lauril sülfat 1 Polivinilpirrolidon 3 Magnezyum stearat 1 Renklendirici 3 PC-XVI olarak adlandirilir. Bir uygulamada mevcut bulusun tabletleri, asagidaki formülasyona sahiptir: Bilesik 1 Form I 200 Büyük ölçüde amorf Bilesik156 2 içeren kati dispersiyon Mikrokristalin selüloz 150 Kroskarmeloz sodyum 34 Sodyum lauril sülfat 4 Polivinilpirrolidon 15 Magnezyum stearat 6 Renklendirici 17 PC-XVII olarak adlandirilir. Bir uygulamada mevcut bulusun tabletleri, asagidaki formulasyona sahiptir: Bilesik 1 Form I 200 Büyük ölçüde amorf 125 Bilesik 2 Mikrokristalin selüloz 150 Kroskarmeloz sodyum 34 Sodyum lauril sülfat 4 Polivinilpirrolidon 15 Magnezyum stearat 6 Renklendirici 17 PC-XVIII olarak adlandirilir Bu tarifnamede, asagidaki formülasyona sahip tabletler açiklanmaktadir: Bilesik 1 Form I 150 Büyük ölçüde amorf Bilesik 2156 içeren kati dispersiyon Mikrokristalin seluloz 129 Kroskarmeloz sodyum 29 Sodyum lauril sülfat 4 Polivinilpirrolidon 13 Magnezyum stearat 5 Renklendirici 15 PC-XIX olarak adlandirilir. Bu tarifnamede, asagidaki formülasyona sahip tabletler lO açiklanmaktadir: PC-Xx olarak adlandirilir. Bilesik 1 Form I 200 Büyük ölçüde amorf Bilesik 2 içeren kati dispersiyon 104 Mikrokristalin selüloz 128 Kroskarmeloz sodyum 29 Sodyum lauril sülfat 4 Polivinilpirrolidon 13 Magnezyum stearat 5 Renklendirici 14 Bu tarifnamede, asagidaki formülasyona sahip tabletler açiklanmaktadir: Bilesik 1 Form I 200 Büyük ölçüde amorf Bilesik 2 içeren83 kati dispersiyon Mikrokristalin selüloz 128 Kroskarmeloz sodyum 29 Sodyum lauril sülfat 4 Polivinilpirrolidon 13 Magnezyum stearat 5 Renklendirici 14 PC-XXI olarak adlandirilir. Bu tarifnamede, asagidaki formülasyona sahip tabletler açiklanmaktadir: Bilesen %agirlikça. Bilesik 1 Form I 20-40 Büyük ölçüde amorf Bilesik 230-40 içeren kati dispersiyon Mikrokristalin selüloz 20-30 Kroskarmeloz sodyum 1-10 Polivinilpirrolidon 1-5 Sodyum lauril sülfat 0,1-1 Magnezyum stearat 0,5-1,5 PC-XXII olarak adlandirilir. Bir uygulamada mevcut bulusun tabletleri, asagidaki formülasyona sahiptir: Bilesen Granüldeki Tablettek mg/Table Bilesik 1 Form I 30 25 100 Büyük ölçüde amorf Bilesik 2 47 38 156 içeren kati dispersiyon Mikrokristalin selüloz 17 13 55 Kroskarmeloz sodyum 2 2 7 Polivinilpirrolidon 3 3 11 Sodyum lauril sülfat 1 l 3 Toplam Granül 100 82 332 Kroskarmeloz sodyum 4 18 Mikrokristalin selüloz 13 53 Magnezyum stearat 1 4 Toplam Tablet 100 407 PC-XXIII olarak adlandirilir. Bu tarifnamede, asagidaki formülasyona sahip tabletler açiklanmaktadir: Bilesen Granüldeki Tablettek.mg/Tab1e Bilesik 1 Form I 38 31 150 Büyük ölçüde amorf Bilesik 2 40 32 156 içeren kati dispersiyon Mikrokristalin selüloz 16 13 65 Kroskarmeloz sodyum 2 2 8 Polivinilpirrolidon 3 3 13 Sodyum lauril sülfat 1 1 4 Toplam Granül 100 82 396 Kroskarmeloz sodyum 4 22 Mikrokristalin selüloz 13 64 Magnezyum stearat 1 5 Toplam Tablet 100 487 PC-XXIV olarak adlandirilir. Bu tarifnamede, asagidaki formülasyona sahip tabletler açiklanmaktadir: Bilesen Granüldeki Tabletteki mg/Tablet Bilesik 1 Form I 25 20 75 Büyük ölçüde amorf Bilesik 252 43 156 içeren kati dispersiyon Mikrokristalin selüloz 17 13 49 Kroskarmeloz sodyum 2 2 6 Polivinilpirrolidon 3 3 10 Sodyum lauril sülfat 1 1 3 Toplam Granül 100 82 299 Kroskarmeloz sodyum 4 17 Mikrokristalin selüloz 13 48 Magnezyum stearat 1 4 Çekirdek Tablet 100 368 Pembe Opadry 3 11 Film Kaplamali Tablet 379 PC-XXV olarak adlandirilir. Bir görünümde mevcut bulus, bir hastada kistik fibrozun tedavi edilmesi, agirlik derecesinin azaltilmasi veya semptomatik olarak tedavi edilmesine yönelik bir yöntemde kullanilan istemlerde tanimlanan sekilde bir farmasötik bilesime, granül farmasötik bilesime veya tablete sahiptir ve söz konusu yöntem, etkili bir miktarda farmasötik bilesim, granül farmasötik bilesim veya tabletin söz konusu hastaya uygulanmasini içerir. Bir uygulamada mevcut bulus, bir hastada kistik fibrozun tedavi edilmesi, agirlik derecesinin azaltilmasi veya semptomatik olarak tedavi edilmesine yönelik bir yöntemde kullanilan, Istem 9, 13 veya 15'e göre bir farmasötik bilesime sahiptir ve söz konusu yöntem, etkili bir miktarda Istem 9, 13 veya 15'e göre bir farmasötik bilesimin söz konusu hastaya uygulanmasini Bir uygulamada hasta, bir AF508 CFTR mutasyonuna sahiptir. Baska uygulamada hasta, AF508'de homozigottur. Baska uygulamada hasta, AF508'de heterozigottur. Baska bir uygulamada hastaya her gün iki tablet uygulanir. Bir görünümde mevcut bulus, Istem 14'e göre bir tablet hazirlanmasina yönelik bir yönteme sahiptir ve söz konusu yöntem, bir granül üretmek için asagidaki bilesenlerin yas granülasyonunu: a. Bilesik l Form I; b. büyük ölçüde amorf Bilesik 2'yi içeren bir kati dispersiyon; o bir dolgu maddesi; d. bir dagitici; e. bir sürfaktan ve f. bir baglayici; b) ve bir tablet üretmek için asagidaki bilesenlerin sikilastirilmasini içerir: i) adimindan elde edilen çok sayida granül ii) bir dagitici; iii) bir dolgu madddesi ve iv) bir yaglayici; burada Bilesik 1 Form I, bir X isini toz kirinim deseninde 15,4, 16,3 ve 14,5 derecede bir veya daha fazla pik ile karakterize edilir ve büyük ölçüde amorf Bilesik 2, %15'den daha az kristallige sahiptir. Bir görünümde mevcut bulus, mevcut bulusun farmasötik bilesimlerini, granül farmasötik bilesimlerini veya tabletlerini ve bunlarin ayri bir terapötik ajanini veya farmasötik bilesimini içeren bir kit içerir. Bir uygulamada Hßvcut bulusun farmasötik bilesimleri, granül farmasötikv bilesimleri veya tabletleri ve bunlarin ayri bir terapötik ajani veya farmasötik bilesimi, ayri kaplar içerisindedir. Baska bir uygulamada söz konusu ayri kaplar, siselerdir. Baska bir uygulamada söz konusu ayri kaplar, viyallerdir. Baska bir uygulamada söz konusu ayri kaplar,10 blister ambalajlardir. Bu tarifnamede, Bilesik l, Bilesik 2 ve eksipiyanlarin taranmasi ve tartilmasi; Bilesik l, Bilesik 2 ve eksipiyanlarin bir harmanlayicida karistirilmasi ve bir sürfaktan ve bir baglayici içeren bir granülasyon sivisini eklerken harmanin uygun. bir hizdar ve uygun bir süre boyuncar süreklir bir` granüllestirici içerisine konulmasi ve karisimin granüllere ayrilmasi; granüllerin kurutulmasi; granüllerin uygun bir süre boyunca ekstra granül eksipiyanlari ile harmanlanmasi; karisimin tablet haline sikilastirilmasi; tabletlerin kaplanmasi ve tercihe bagli olarak bir veya iki tablet yüzüne bir monogram basilmasi adimlarini içeren bir çift Vidali yas granülasyon islemi yoluyla burada tarif edilen farmasötik bilesimlerin yapilmasina yönelik sürekli veya yari sürekli bir islem açiklanmistir. SEKILLERIN KISA AÇIKLAMASI Sekil 1, Bilesik l Form I'in tek kristalli bir yapisindan hesaplanmis bir X isini kirinim desenidir. Sekil 2, Bilesik l Form I'e ait gerçek bir X isini kirinim desenidir. Sekil 3, yüksek kesme granülasyonu (HSG) prosesi ve çift Vidali yas granülasyon (TSWG) prosesi ile olusturulan bir tablet için Bilesik ]. pH gradyan çözünme profillerini gösteren bir grafiktir (LOD, bir toz/granüldeki su miktarini ifade eden bir ölçüm olan kuruma kaybini ifade eder). Sekil 4, zaman içinde sadece küçük bir miktarda kristallik sergileyerek %60 nispi nemde önceden dengelenmesinin ardindan, 50°C'de tablet formülasyonu PC-XVII içindeki büyük ölçüde amorf Bilesik 2'nin stabilitesini gösteren bir grafiktir. Sekil 5, zaman içinde sadece küçük bir miktarda kristallik sergileyerek %60 nispi nemde önceden dengelenmesinin ardindan, 60°C'de tablet formülasyonu PC-XVII içindeki büyük ölçüde amorf Bilesik 2'nin stabilitesini gösteren bir grafiktir. Sekil 6, zaman içinde sadece küçükr bir miktarda kristallik sergileyerek %60 nispi nemde önceden dengelenmesinin ardindan, 60°C'de tablet formülasyonu PC-XX içindeki büyük ölçüde amorf Bilesik 2'nin stabilitesini gösteren bir grafiktir. Sekil 7, zaman içinde sadece küçük bir miktarda kristallik sergileyerek %60 nispi nemde önceden dengelenmesinin ardindan, 50°C'de tablet formülasyonu PC-XX içindeki büyük ölçüde amorf Bilesik 2'nin stabilitesini gösteren bir grafiktir. Sekil 8, Bilesik l'e ait bir lHNMR spektrumudur. Sekil 9, Bilesik 1 HCl tuzuna ait bir 1HNMR spektrumudur. Sekil 10 , Bilesik 1 Form I'e ait bir diferansiyel tarama kalorimetrisi (DSC) grafigidir. Sekil 11, tek kristalli X isini analizine dayanan Bilesik l Form I'nin konformasyonel bir resmidir. BULUSUN AYRINTILI AÇIKLAMASI TANIMLAR Burada kullanilan "CFTR", kistik fibroz transmembran iletkenlik regülatörü anlamina gelir. Burada kullanilan bir "AF508 mutasyonu" veya "F508-del mutasyonu", CFTR proteini içerisindeki spesifik bir mutasyondur. Söz konusu mutasyon, 508 pozisyonundaki amino asit fenilalaninin kodonunu içeren üç nükleotidin silinmesidir ve bu, bu fenilalanin rezidüsüne sahip olmayan CFTR proteinini verir. Burada kullanilan belirli bir mutasyon için, örnegin AF508 için sahiptir. Burada kullanilan belirli bir mutasyon için, örnegin AF508 için baska bir alel üzerinde farkli bir mutasyona sahiptir. Burada kullanilan "CFTR düzelticisi" terimi, hücre yüzeyine fonksiyonel CFTR proteini miktarini arttiran ve daha iyi iyon tasinimini saglayan bir bilesigi ifade eder. Burada kullanilan "CFTR güçlendiricisi" terimi, hücre yüzeyinde yer alan CFTR proteininin kanal aktivitesini arttiran ve artan iyon tasinimini saglayan bir bilesigi ifade eder. Burada kullanilan "aktif farmasötik madde" veya "API", biyolojik olarak etken bir bilesigi ifade eder. Burada kullanilan "kati form", "kati formlar" ve ilgili terimler, belirli bir kati formda, örnegin kristal ve amorf halde bulunan Bilesik 1 veya Bilesik 2'yi ifade eder. Burada kullanilan "büyük ölçüde amorf" terimi, moleküllerinin pozisyonunda bir miktar uzun aralikli düzen bulunan veya uzun aralikli düzen bulunmayan bir kati malzemeyi ifade eder. Örnegin, önemli ölçüde amorf malzemeler, yaklasik %lS'den daha az kristallige (örnegin, yaklasik %10'dan daha az kristallige veya yaklasik %5'den daha az kristallige) sahiptir. Ayni zamanda, "büyük ölçüde amorf" teriminin, ( %0) kristallik10 içermeyen malzemeleri ifade eden 'amorf' tanimlayicisini içerdigine de dikkat edilmelidir. Burada kullanilan "büyük ölçüde kristal" terimi, (büyük ölçüde amorf Bilesik l Form I ifadesinde oldugu gibi), moleküllerinin pozisyonunda baskin olarak uzun aralikli düzene sahip bir kati malzemeyi ifade eder. Örnegin, büyük ölçüde kristal malzemeler, yaklasik %85'den daha fazla kristallige (örnegin, yaklasik kristallige) sahiptir. Ayni zamanda, "büyük ölçüde kristal" teriminin, %100 kristallik içeren malzemeleri ifade eden Burada kullanilan "kristal" ve ilgili terimler, bir maddeyi, bileseni, ürünü veya formu tarif etmek için kullanildiginda, X isini toz kirinimi ile belirlendigi üzere büyük Ölçüde kristal olan madde, bilesen veya ürün anlamina gelir. (Bkz. örn. Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 21. baski, Lippincott Williams & Wilkins, Baltimore, Md. (2003); The United Burada kullanilan bir "eksipiyan", bir farmasötik bilesim içerisindeki fonksiyonel ve fonksiyonel olmayan terkip maddelerini içerir. Burada kullanilan bir "dagitici", bir farmasötik bilesimi hidratlayan ve tablet dispersiyonuna yardimci olan bir eksipiyandir. Burada kullanilan bir "seyreltici" veya "dolgu maddesi" bir farmasötik bilesime hacimlilik saglayan bir eksipiyandir. Burada kullanilan bir "sürfaktan" farmasötik bilesimlere yüksek çözünebilirlik ve islatilabilirlik kazandiran bir eksipiyandir.10 Burada kullanilan bir "baglayici", bir farmasötik bilesime yüksek tutunma veya gerilme mukavemeti (örn. sertlik) kazandiran bir eksipiyandir. Burada kullanilan bir "kaydirici", farmasötik bilesimlere yüksek akis özellikleri kazandiran bir eksipiyandir. Burada kullanilan bir "renklendirici", farmasötik bilesimlere, örnegin bir tablete arzu edilen bir rengi veren bir eksipiyandir. Renklendirici örnekleri arasinda, D&C Blue # 1 Aluminum Lake, FD&C Blue #2 ve diger FD&C Blue renkleri, titanyum dioksit, demir oksit ve/veya bunlarin kombinasyonlari gibi ticari olarak temin edilebilen pigmentler bulunur. Bir uygulamada bulus tarafindan saglanan tablet, pembe renktedir. Burada kullanilan bir "yaglayici", tablet haline getirilmek üzere sikistirilan farmasötik bilesimlere ilave edilen bir eksipiyandir. Yaglayici, granüllerin tablet haline getirilmek üzere yogunlastirilmasina ve bir kalip presinden bir farmasötik bilesim tabletinin çikarilmasina yardimci olur. Burada kullanilan "santimetre küp" veya cc , bir hacim birimini temsil etmek üzere birbirinin yerine kullanilabilir. 1 cc'nin l mL'ye esit oldugunu (l cc = 1 mL) unutmayiniz. Burada kullanilan "kiloPond" ve "kP", birbirinin yerine kullanilir ve bir kP'nin yaklasik 9,8 Newton'a esit oldugu bir kuvvet ölçüsünü ifade eder. Burada kullanilan "ufalanabilirlik", bir tabletin bozulmadan kalma ve distan bir baski kuvvetine ragmen formunu koruma Özelligini ifade eder. Ufalanabilirlik, denklem 1'de sunulan10 matematiksel ifade kullanilarak ölçülebilir: burada Mb, tabletin orijinal agirligi ve WE, tabletin, ufalayici cihazdan geçirildikten sonraki son agirligidir. Ufalanabilirlik, deney tabletlerini 100 veya 400 devirde yuvarlayan standart bir USP test cihazi kullanilarak ölçülür. Bulusun bazi tabletleri, uygulamada ufalanabilirlik, %2,0'dan daha azdir. Baska bir uygulamada hedef ufalanabilirlik, 400 devirin ardindan %1,0'dan daha düsüktür. Burada kullanilan "ortalama parçacik çapi", lazer isigi dagitma, görüntü analizi veya elek analizi gibi teknikler kullanilarak ölçülen ortalama parçacik çapidir. Bir uygulamada mevcut bulusla saglanan farmasötik bilesimlerin hazirlanmasi için kullanilan granüller, 1,0 mm'den daha küçük bir ortalama parçacik çapina sahiptir. Burada kullanilan "yigin yogunlugu", parçaciklarin isgal ettigi toplam hacme bölünen malzeme parçaciklarinin kütlesidir. Toplam hacim, parçacik hacmini, parçaciklar arasi bosluk hacmini ve iç gözenek hacmini içerir. Yigin yogunlugu, bir malzemenin içsel bir özelligi degildir` ve malzemenin. nasil islendigine bagli olarak degisebilir. Bir uygulamada mevcut bulusla saglanan farmasötik bilesimlerin hazirlanmasi için kullanilan granüller, yaklasik O,5-O,7 g/cc'lik bir yigin yogunluguna sahiptir. Mevcut bulusun bir bilesiginin "etkili miktari" veya "terapötik olarak etkili bir miktari", hastaligin durumu, hastanin yasi ve agirligi ve bulusun bilesiginin hastada arzu edilen bir yaniti ortaya çikarma kabiliyetine göre degisebilir.10 Dozaj rejimleri, optimum terapötik yaniti saglayacak sekilde ayarlanabilir. Etkili bir miktar ayni zamanda, bulusun bilesiginin herhangi toksik veya zararli etkilerinin (örn. yan etkiler), terapötik olarak faydali etkilerden daha az önem tasidigi bir miktardir. Burada kullanilan bir bilegin "terapötik olarak etkili miktari" ve "etkili miktari" terimleri, aksi özellikle belirtilmedikçe, bir hastaligin veya bozuklugun tedavisinde veya yönetiminde terapötik bir fayda saglamak için veya söz konusu hastalik veya bozukluk ile iliskili bir veya daha fazla semptomun geciktirilmesi veya en az indirilmesi için yeterli bir miktar anlamina gelir. Bir bilesigin "terapötik olarak etkili miktari" ve "etkili miktari", hastaligin veya bozuklugun tedavisinde veya yönetiminde terapötik bir fayda saglayan, tek basina veya bir veya daha fazla baska ajan ile kombinasyon halindeki terapötik ajanin bir' miktari anlamina gelir. "Terapötik olarak etkili miktar" ve "etkili miktar" terimleri, genel tedaviyi gelistiren, hastalik veya bozuklugun semptomlarini veya nedenlerini azaltan veya önleyen veya baska bir terapötik ajanin terapötik etkinligini arttiran bir miktari kapsayabilir. ölçüde saf" terimi, yaklasik %90'dan daha yüksek bir saflik anlamina gelir. Baska bir uygulamada büyük ölçüde saf, yaklasik büyük ölçüde saf, yaklasik %98'ten daha yüksek bir safligi ifade eder. Baska bir uygulamada büyük ölçüde saf, yaklasik %99'dan daha yüksek bir safligi ifade eder. Bilesik 1 Form I veya büyük ölçüde amorf Bilesik 2 içeren kati bir dispersiyona iliskin olarak, "yaklasik" ve "yaklasik olarak" terimleri, bir bilesimin veya bir dozaj formunun terkip10 maddelerinin dozlari, miktarlari veya agirlikça yüzdeleri ile baglantili olarak kullanildiginda, belirtilen doz, miktar veya agirlik yüzdesinden elde edilene esdeger bir farmakolojik etki saglamak için teknikte uzman bir kisi tarafindan taninan bir doz, miktar veya agirlik yüzdesi anlamina gelir. Spesifik olarak ölçülecegine veya belirlendigine bagli olarak, teknikte uzman bir kisi tarafindan belirlenen belirli bir deger için kabul edilebilir bir hata anlamina gelir. Belirli uygulamalarda standart sapma dahilinde anlamina gelir. Belirli uygulamalarda, FARMASÖTIK BILESIMLER Mevcut bulus, Bilesik 1 Form I ve büyük ölçüde amorf Bilesik 2 içeren kati bir dispersiyon; içeren farmasötik bilesimler saglar. Söz konusu farmasötik bilesimde bulunan Bilesik 1 Form l miktari, 100 mg veya 200 mg'dir. Bu görünümün bazi uygulamalarinda, söz konusu farmasötik bilesimde bulunan Bilesik 1 Form I'in agirlikça yüzdesi, yüzde 10 ila 75 arasindadir. Bu ve diger uygulamalarda Bilesik.1 Form 1, büyük ölçüde saf Bilesik 1 Fonn 1 olarak bulunur. Farmasötik bilesimde bulunan büyük ölçüde amorf Bilesik 2 miktari, 125 mg'dir. Bu görünümün bazi uygulamalarinda, söz konusu farmasötik bilesimde bulunan büyük ölçüde amorf Bilesik 2'nin agirlikça yüzdesi, yüzde 10 ila 75 arasindadir. Bu ve diger uygulamalarda büyük ölçüde amorf Bilesik 2, büyük ölçüde saf ve amorf Bilesik 2 olarak bulunur. tercihen yüzde 95'den daha fazla saf, daha çok tercihen yüzde 99,5'den daha fazla saf anlamina gelir. Bir uygulamada mevcut bulus, asagidakileri içeren farmasötik bir bilesim saglar: a. Bilesik l Form I; b. büyük ölçüde amorf Bilesik 2'nin kati bir dispersiyonu; 0 bir dolgu maddesi; d. bir dagitici; e. bir sürfaktan ve f. bir baglayici. Bu görünümün baska bir uygulamasinda söz konusu farmasötik bilesim, 100 mg Bilesik 1 Form I içerir. Bu görünümün baska bir uygulamasinda söz konusu farmasötik bilesim, 200 mg Bilesik l Form I içerir. Bu görünümün baska bir uygulamasinda söz konusu farmasötik bilesim, 125 mg büyük ölçüde amorf Bilesik 2 içerir. Bazi uygulamalarda farmasötik bilesimler, Bilesik l Form I içerir` ve burada Bilesik: l Forni I, agirlikça en az %lS'lik miktarda (örn. agirlikça en az %20, agirlikça en az %30, agirlikça en az %40, agirlikça en az %50 veya en az agirlikça Bazi uygulamalarda farmasötik bilesimler, büyük ölçüde amorf Bilesik 2 içerir ve burada büyük ölçüde amorf Bilesik 2, agirlikça en az %lS'lik miktarda (örn. agirlikça en az %20, agirlikça en az %30, agirlikça en az %40, agirlikça en az %50 veya en az agirlikça %60) bulunur. Bazi uygulamalarda farmasötik bilesim, Bilesik l Form I, büyük ölçüde amorf Bilesik 2 içeren kati bir dispersiyon, bir dolgu maddesi, bir dagitici; bir sürfaktan ve bir baglayici içerir.10 Bilesim içerisindeki Bilesik l Fonn I ve büyük ölçüde amorf Bilesik 2'nin konsantrasyonu, örnegin istenilen miktarda Bilesik l Form I ve büyük ölçüde amorf Bilesik 2 ve farmasötik bilesimin istenilen çözünme profilini saglamak için gerekli olan farmasötik bilesim miktari gibi birkaç faktöre baglidir. Baska bir uygulamada söz konusu farmasötik bilesim, Bilesik 1 Form I'i içerir ve kati formdaki Bilesik l Form I, O,l mikron ila 10 mikron arasinda (örn. Ingiltere'deki Malvern Instruments sirketinden temin edilebilen bir Malvern Mastersizer kullanilarak)isik saçilimi ile ölçülen ortalama partikül çapina sahiptir. Baska bir uygulamada Bilesik l Ebrm I'in parçacik boyutu, l mikron ila 5 mikron arasindadir. Baska bir uygulamada Bilesik l Form I, yaklasik 2,0 mikronluk bir D50 bir parçacik boyutuna sahiptir. Belirtildigi üzere, Bilesik l Forni I ve büyük ölçüde amorf Bilesik 2'nin kati bir dispersiyonuna ek olarak, bulusun bazi uygulamalarinda oral formülasyon halindeki farmasötik bilesimler ayrica, dolgu maddeleri, parçalayicilar, sürfaktanlar, seyrelticiler, baglayicilar, kaydiricilar, yaglayicilar, renklendiriciler veya kokular ve bunlarin herhangi bir kombinasyonu gibi bir veya daha fazla eksipiyan içerir. Mevcut bulusa uygun dolgu maddeleri, farmasötik bilesimin terkip maddeleri ile uyumludur, baska bir deyisle, farmasötik bilesimin çözünürlügünü, sertligini, kimyasal stabilitesini veya biyolojik aktivitesini önemli ölçüde azaltmaz. Örnek dolgu maddeleri arasinda, selülozlar, modifiye edilmis selülozlar, (örnegin sodyum karboksimetil selüloz, etil selüloz hidroksimetil selüloz, hidroksipropilselüloz), selüloz asetat, mikrokristal selüloz, kalsiyum fosfatlar, dibazik kalsiyum fosfat, nisastalar10 (örnegin misir nisastasi, patates nisastasi), sekerler (örnegin, sorbitol, laktoz, sükroz) veya bunlarin herhangi bir kombinasyonu bulunur. Bu yüzden, bir uygulamada farmasötik bilesim, bilesimin agirliginca en az %5'lik bir miktarda (örnegin, agirlikça en az yaklasik %20, agirlikça en az yaklasik %30 veya agirlikça en az yaklasik %40) en az bir dolgu maddesi içerir. Örnegin farmasötik bilesim, bilesimin agirliginca yaklasik %10 ila %60 arasinda (örnegin, agirlikça yaklasik %20 ila agirlikça %55 arasinda, agirlikça yaklasik %25 ila agirlikça %50 arasinda veya agirlikça yaklasik %27 ila agirlikça %45 arasinda) dolgu maddesi içerir. Baska bir örnekte, farmasötik bilesim bilesimin agirliginca en az yaklasik %20 (örnegin, agirlikça en az %30 veya agirlikça en az %40) mikrokristal selüloz, örnegin MCC Avicel PH102 içerir. Yine baska bir örnekte, farmasötik bilesim bilesimin agirliginca yaklasik %10 ila agirlikça %60 arasinda (örnegin, agirlikça yaklasik %20 ila agirlikça %55 arasinda veya agirlikça yaklasik Mevcut bulus için uygun dagiticilar farmasötik bilesimin dagilmasini arttirir ve farmasötik bilesimin terkip maddeleri ile uyumludur, baska bir deyisle farmasötik bilesimin kimyasal kararliligini, fiziksel stabilitesini, sertligini veya biyolojik aktivitesini önemli ölçüde azaltmaz. Örnek dagiticilar arasinda kroskarmeloz sodyum, sodyum nisasta glikolat veya bunlarin bir kombinasyonu bulunur. Bu yüzden, bir uygulamada farmasötik bilesim, bilesimin agirliginca yaklasik %10 veya daha az (örnegin, agirlikça yaklasik %7 veya daha az, agirlikça yaklasik %6 veya daha az veya agirlikça yaklasik %5 veya daha az) bir miktarda dagitici içeri. Örnegin, farmasötik bilesim bilesimin agirliginca10 agirlikça yaklasik %1 ila agirlikça %10 arasinda (örnegin, agirlikça yaklasik %1,5 ila agirlikça %7,5 arasinda veya agirlikça yaklasik %2,5 ila agirlikça %6 arasinda) dagitici ihtiva eder. Baska bir örnekte, farmasötik bilesim bilesimin agirliginca yaklasik %10 veya daha az (örnegin, agirlikça %7 veya daha az, agirlikça %6 veya daha az veya agirlikça %5 veya daha az) kroskarmelloz sodyum içerir. Yine baska bir örnekte, farmasötik bilesim bilesimin agirliginca yaklasik %1 ila agirlikça %10 arasinda (örnegin, agirlikça yaklasik %1,5 ila agirlikça %7,5 arasinda veya agirlikça yaklasik %2,5 ila agirlikça %6 arasinda) kroskarmelloz sodyum içerir. Bazi Örneklerde, farmasötik bilesim bilesimin agirliginca agirlikça yaklasik %0,1 ila agirlikça %10 arasinda (örnegin, agirlikça yaklasik %0,5 ila agirlikça %7,5 arasinda veya agirlikça yaklasik %1,5 ila agirlikça %6 arasinda) dagitici ihtiva eder. Yine baska örneklerde, farmasötik bilesim bilesimin agirliginca agirlikça yaklasik %0,5 ila agirlikça %10 arasinda (örnegin, agirlikça yaklasik %1,5 ila agirlikça %7,5 arasinda veya agirlikça yaklasik %2,5 ila agirlikça %6 arasinda) dagitici ihtiva eder. Mevcut bulus için uygun sürfaktanlar farmasötik bilesimin islatilabilirligini arttirir ve farmasötik bilesimin terkip maddeleri ile uyumludur, baska bir deyisle farmasötik bilesimin kimyasal kararliligi, fiziksel stabilitesini, sertligini veya biyolojik aktivitesini önemli ölçüde azaltmaz. Örnek sürfaktanlar arasinda sodyum lauril sülfat (SLS), sodyum stearil fumarat (SSF), polioksietilen 20 sorbitan mono-oleat (örnegin, Tweenm) veya bunlarin herhangi bir kombinasyonu bulunur. Bu yüzden, bir uygulamada farmasötik bilesim, bilesimin agirliginca yaklasik %10 veya daha az (örnegin, agirlikça yaklasik %5 veya daha az, agirlikça yaklasik %2 veya daha az,10 agirlikça yaklasik %1 veya daha az, agirlikça yaklasik %0,8 veya daha az veya agirlikça yaklasik %O,6 veya daha az) bir miktarda dagitici içerir. Örnegin, farmasötik bilesim bilesimin agirliginca yaklasik %10 ila agirlikça %O,1 arasinda (örnegin, agirlikça yaklasik %5 ila agirlikça %O,2 arasinda veya agirlikça yaklasik %2 ila agirlikça %O,3 arasinda sürfaktan içerir. Baska bir örnekte, farmasötik bilesim bilesimin agirliginca %10 veya daha az (örnegin, agirlikça yaklasik %5 veya daha az, agirlikça yaklasik %2 veya daha az, agirlikça yaklasik %1 veya daha az, agirlikça yaklasik %O,8 veya daha az veya agirlikça yaklasik Örnekte, farmasötik bilesim bilesimin agirliginca yaklasik %10 ila agirlikça %O,1 arasinda (örnegin, agirlikça yaklasik %5 ila agirlikça %O,2 arasinda veya agirlikça yaklasik %2 ila agirlikça Mevcut bulus için uygun baglayicilar farmasötik bilesimin tablet mukavemetini arttirir ve farmasötik bilesimin terkip maddeleri ile uyumludur, baska bir deyisle farmasötik bilesimin kimyasal kararliligini, fiziksel stabilitesini veya biyolojik aktivitesini önemli ölçüde azaltmazlar. Örnek baglayicilar arasinda polivinilpirrolidon, dibazik kalsiyum fosfat, sükroz, misir nisastasi, modifiye edilmis selüloz (örn. hidroksimetil selüloz) veya bunlarin herhangi bir kombinasyonu bulunur. Bu yüzden, bir uygulamada farmasötik bilesim, bilesimin agirliginca en az %O,1'lik bir miktarda (örnegin, agirlikça en az yaklasik %1, agirlikça en az yaklasik %3, agirlikça en az yaklasik %4 veya agirlikça en az yaklasik %5) bir dolgu maddesi içerir. Örnegin, farmasötik bilesim, bilesimin agirliginca yaklasik %O,1 ila agirlikça %10 arasinda (örnegin, agirlikça yaklasik %1 ila agirlikça %10 arasinda veya agirlikça yaklasik farmasötik bilesim, bilesimin agirliginca eu] az %O,1'lik bir miktarda (örnegin, agirlikça en az yaklasik %1, agirlikça en az yaklasik %2, agirlikça en az yaklasik %3 veya agirlikça en az yaklasik %4) polivinilpirrolidon içerir. Yine baska bir örnekte farmasötik bilesim, bilesimin agirliginca yaklasik %0,1 ila agirlikça %10 arasinda (örnegin, agirlikça yaklasik %1 ila agirlikça %8 arasinda veya agirlikça yaklasik %2 ila agirlikça %5 arasinda) polivinilpirrolidon kaydirici içerir. Mevcut bulus için uygun seyrelticiler, istenilen boyutta tabletler hazirlamak için bir formülasyona gerekli yigini ilave edebilir ve farmasötik bilesimin terkip maddeleri ile uyumludur, baska bir deyisle, farmasötik bilesimin çözünürlügünü, sertligini, kimyasal stabilitesini veya biyolojik aktivitesini önemli ölçüde azaltmaz. Örnek seyrelticiler arasinda örnegin, sekerler, örnegin, pudra sekeri, sikistirilabilir seker, dekstratlar, dekstrin, dekstroz, laktoz, mannitol, sorbitol, selüloz ve modifiye edilmis selülozlar, örnegin, toz haline getirilmis selüloz, talk, kalsiyum fosfat, nisasta veya bunlarin herhangi bir kombinasyonu bulunur. Bu yüzden, bir uygulamada farmasötik bilesim, bilesimin agirliginca %40 veya daha az bir miktarda (örnegin, agirlikça daha az veya agirlikça %20 veya daha az veya girlikça %15 veya daha az veya agirlikça %10 veya daha az) bir seyreltici içerir. Örnegin farmasötik bilesim, bilesimin agirliginca yaklasik %40 ila %1 arasinda (örnegin, agirlikça yaklasik %35 ila agirlikça agirlikça yaklasik %25 ila agirlikça %10 arasinda veya agirlikça yaklasik. %20 ila agirlikça %15 arasinda) seyreltici içerir.10 Baska bir örnekte farmasötik bilesim, bilesimin agirliginca %40 veya daha az (örnegin, agirlikça %35 veya daha az, agirlikça %25 veya daha az veya agirlikça %15 veya daha az) monnitol içerir. Yine baska bir örnekte farmasötik bilesim, bilesimin agirliginca yaklasik %35 ila agirlikça %1 arasinda (Örnegin, agirlikça yaklasik %30 ila agirlikça %5 arasinda veya agirlikça yaklasik Mevcut bulus için uygun kaydiricilar, farmasötik bilesimin akis özelliklerini arttirir ve farmasötik bilesimin terkip maddeleri ile uyumludur, baska bir deyisle, farmasötik bilesimin çözünürlügünü, sertligini, kimyasal kararliligini, fiziksel stabilitesini veya biyolojik aktivitesini önemli ölçüde azaltmaz. Örnek kaydiricilar arasinda kolloidal silikon dioksit, talk veya bunlarin bir kombinasyonu bulunur. Bu yüzden bir uygulamada farmasötik bilesim, bilesimin agirliginca %2 veya daha az (örnegin, agirlikça %1,75, agirlikça miktarda bir kaydirici içerir. Örnegin farmasötik bilesim, bilesimin agirliginca yaklasik %2 ila agirlikça %0,05 arasinda (örnegin, agirlikça yaklasik %1,5 ila agirlikça %0,07 arasinda veya agirlikça yaklasik %1,0 ila agirlikça %0,09 arasinda) kaydirici içerir. Baska bir örnekte farmasötik bilesim, bilesimin agirliginca %2 veya daha az (örnegin, agirlikça %1,75, agirlikça %1,25 veya daha az veya agirlikça %1,00 veya daha az) koloidal silikon dioksit içerir. Yine baska bir örnekte, farmasötik bilesim bilesimin agirliginca yaklasik %2 ila agirlikça %0,05 arasinda (örnegin, agirlikça yaklasik %1,5 ila agirlikça %0,07 arasinda veya agirlikça yaklasik %1,0 ila agirlikça %0,09 arasinda) koloidal silikon dioksit içerir. Bazi uygulamalarda farmasötik bilesim, bir granül-boncuk karisiminin bir yüzeye (örnegin, bir karistirma kabinin bir yüzeyine, bir sikistirma kalibina/zimbasina) yapismasini önleyebilen bir yaglandirici içerebilen bir oral kati farmasötik dozaj formu içerebilir. Bir yaglandirici, ayni zamanda granüllerin içindeki parçaciklar arasi sürtünmeyi azaltabilir ve sikistirilmis farmasötik bilesimlerin bir kalip presinden sikistirilmasini ve ejeksiyonunu arttirabilir. Yaglandirici madde ayrica, farmasötik bilesimin terkip maddeleri ile de uyumludur, baska bir deyisle farmasötik bilesimin çözünürlügünü, sertligini veya biyolojik aktivitesini önemli ölçüde azaltmaz. Örnek yaglandirici maddeler arasinda, magnezyum stearat, kalsiyum stearat, çinko stearat, sodyum stearat, stearik asit, alüminyum stearat, lösin, gliseril behenat, hidrojenize bitkisel yag veya bunlarin herhangi bir kombinasyonunu bulunur. Bir uygulamada. farmasötik .bilesim4 bilesimin agirliginca. %5 veya daha az bir miktarda (Örnegin, agirlikça %4,75, agirlikça %4,0 veya daha az veya agirlikça %3,00 veya daha az veya agirlikça farmasötik bilesim, bilesimin agirliginca yaklasik %5 ila %O,10 arasinda (örnegin, agirlikça yaklasik %4,5 ila agirlikça %0,5 arasinda veya agirlikça yaklasik %3 ila agirlikça %1 arasinda) yaglandirici madde içerir. Baska bir örnekte farmasötik bilesim, bilesimin agirliginca %5 veya daha az (örnegin, agirlikça %4,0 veya daha az, agirlikça %3,0 veya daha az veya agirlikça %2,0 veya daha az veya agirlikça %1,0 veya daha az) magnezyum stearat içerir. Yine baska bir örnekte farmasötik bilesim, bilesimin agirliginca yaklasik %5 ila %O,lO arasinda (örnegin, agirlikça yaklasik %4,5 ila agirlikça %0,15 arasinda veya agirlikça yaklasik %3,0 ila agirlikça %O,50 arasinda) magnezyum stearat Mevcut bulusun farmasötik bilesimleri tercihe göre bilesimin10 görselligini, tadini ve/veya kokusunu arttirmak için bir veya daha fazla renklendirici, tatlandirici ve/Veya koku içerebilir. Uygun renklendiriciler, tatlandiricilar veya kokular farmasötik bilesimin terkip maddeleri ile uyumludur, baska bir deyisle farmasötik bilesimin çözünürlügünü, kimyasal stabilitesini, fiziksel kararliligini, sertligini veya biyolojik aktivitesini önemli ölçüde azaltmaz. Bir uygulamada farmasötik bilesim, bir renklendirici, bir aroma ve/Veya bir koku içerir. Bir uygulamada bulusla saglanan farmasötik bilesimler, mor renktedir. Bazi uygulamalarda farmasötik bilesim, tabletler içerebilir veya tabletlerin içine konulabilir ve tabletler bir renklendirici ile kaplanabilir ve tercihe göre uygun bir mürekkep kullanilarak bir logo, baska bir resim ve/veya metin ile etiketlenebilir. Yine baska uygulamalarda farmasötik› bilesim, tabletler içerebilir veya tabletlerin içine konulabilir ve tabletler bir renklendirici ile kaplanabilir ve tercihe göre uygun bir mürekkep kullanilarak bir logo, baska bir resim ve/veya metin ile etiketlenebilir. Uygun renklendiriciler ve mürekkepler, farmasötik bilesimin terkip maddeleri ile uyumludur, baska bir deyisle farmasötik bilesimin çözünürlügünü, kimyasal stabilitesini, fiziksel kararliligini, sertligini veya biyolojik aktivitesini önemli ölçüde azaltmaz. Uygun renklendiriciler ve mürekkepler herhangi bir renkte olabilir ve su bazli veya çözücü bazli olabilir. Bir uygulamada, farmasötik bilesimden yapilan tabletler bir renklendirici ile kaplanir ve daha sonra uygun bir mürekkep kullanilarak bir logo, baska bir resim ve/Veya metin ile etiketlenir. Örnegin burada tarif edilen farmasötik bilesimi içeren tabletler, bir renklendirici içeren agirlikça yaklasik %3 oraninda (örnegin, agirlikça yaklasik %6'dan az veya agirlikça yaklasik %4'ten az) film kaplama ile kaplanabilir. Renkli tabletler, uygun bir mürekkep kullanilarak tablette aktif terkip maddesinin gücünü gösteren bir logo ve metin ile etiketlenebilir. Baska bir örnekte, burada tarif edilen farmasötik bilesimi içeren tabletler, bir renklendirici içeren agirlikça yaklasik %3 oraninda (örnegin, agirlikça yaklasik %6'dan az veya agirlikça yaklasik %4'ten az) film kaplama ile kaplanabilir. Bir baska uygulamada, farmasötik bilesimden yapilan tabletler bir renklendirici ile kaplanir, mumlanir ve daha sonra uygun bir mürekkep kullanilarak bir logo, baska bir resim ve/Veya metin ile etiketlenir. Örnegin burada tarif edilen farmasötik bilesimi içeren tabletler, bir renklendirici içeren agirlikça yaklasik %3 oraninda (örnegin, agirlikça yaklasik %6'dan az veya agirlikça yaklasik %4'ten az) film kaplama ile kaplanabilir. Renkli tabletler, baslangiç tablet çekirdek agirliginin agirlikça (w/w) yaklasik %0,0l'i kadar bir miktarda Camauba mumu tozu ile mumlanabilir. Mumlu tabletler, uygun bir mürekkep kullanilarak tablette aktif terkip maddesinin gücünü gösteren bir logo ve metin ile etiketlenebilir. Baska bir örnekte, burada tarif edilen farmasötik bilesimi içeren tabletler, bir renklendirici içeren agirlikça yaklasik %3 oraninda (örnegin, agirlikça yaklasik %G'dan az veya agirlikça yaklasik %4'ten az) film kaplama ile kaplanabilir. Renkli tabletler, baslangiç tablet çekirdek agirliginin agirlikça (w/w) yaklasik %0,0l'i kadar bir miktarda Camauba mumu tozu ile mumlanabilir. Mumlu tabletler, siyah bir mürekkep gibi bir farmasötik sinif mürekkep (örnegin, Opacode® 8-1-17823, ticari olarak Colorcon, Inc. of West Point, PA'den temin edilebilen bir solvent bazli mürekkep) kullanilarak tablette aktif terkip maddesinin kuvvetini gösteren bir logo ve metin ile etiketlenebilir. Burada açiklanan örnek niteligindeki bir farmasötik bilesim, bilesimin agirliginca yaklasik %15 ila yaklasik %70 arasinda (Örnegin, agirlikça yaklasik› %15 ila agirlikça yaklasik. %6010 arasinda, agirlikça yaklasik %15 ila agirlikça yaklasik %50 arasinda veya agirlikça yaklasik %20 ila agirlikça yaklasik %70 arasinda veya agirlikça yaklasik %30 ila agirlikça yaklasik %70 arasinda) Bilesik 1 Form.I ve bilesigin agirliginca yaklasik %15 ila yaklasik %40 arasinda (örnegin, agirlikça yaklasik %20-35) büyük ölçüde amorf Bilesik 2 ve daha tipik olarak bilesigin agirliginca yaklasik %25 ila yaklasik %30 arasinda (örnegin, agirlikça yaklasik %20-35) büyük ölçüde amorf Bilesik 2 içerir. Yukarida bahsedilen bilesimler ayrica, bir veya daha fazla farmasötik olarak kabul edilebilir eksipyan, örnegin agirlikça yaklasik. %20 ila agirlikça yaklasik. %50 arasinda bir dolgu maddesi; agirlikça yaklasik %1 ila agirlikça yaklasik %5 arasinda bir dagitici; agirlikça yaklasik %2 ila agirlikça yaklasik %0,3 arasinda bir sürfaktan ve agirlikça yaklasik %0,1 ila agirlikça yaklasik %5 arasinda bir baglayici içerir. Burada açiklanan baska örnek niteliginde bir farmasötik bilesim, bilesimin agirliginca yaklasik %15 ila yaklasik %70 arasinda (örnegin, agirlikça yaklasik %15 ila agirlikça yaklasik %60 arasinda, agirlikça yaklasik %15 ila agirlikça yaklasik %50 arasinda veya agirlikça yaklasik %15 ila agirlikça yaklasik %40 arasinda veya agirlikça yaklasik %20 ila agirlikça yaklasik %70 arasinda veya agirlikça yaklasik %30 ila agirlikça yaklasik %70 arasinda veya agirlikça yaklasik %40 ila agirlikça yaklasik %70 arasinda veya agirlikça yaklasik %50 ila agirlikça yaklasik %70 arasinda) Bilesik 1 Form I, bilesimin agirliginca yaklasik %15 ila yaklasik %40 arasinda (örnegin, yaklasik 20-35 wt%) büyük ölçüde amorf Bilesik 2 ve daha tipik olarak, bilesimin agirliginca %25 ila yaklasik %30 büyük ölçüde amorf Bilesik 2 ve bir veya daha fazla eksipiyan, örnegin, agirlikça yaklasik %20 ila agirlikça yaklasik %50 arasinda bir dolgu maddesi; agirlikça yaklasik %1 ila agirlikça yaklasik %5 arasinda bir dagitici; agirlikça yaklasik %2 ila agirlikça yaklasik %0,3 arasinda bir10 sürfaktan; agirlikça yaklasik %0,1 ila agirlikça yaklasik %5 arasinda bir baglayici ve agirlikça yaklasik %2 ila agirlikça yaklasik %0,1 arasinda bir yaglayici içerir. Burada açiklanan baska örnek niteliginde bir farmasötik bilesim, bilesimin agirliginca yaklasik %15 ila yaklasik %70 arasinda (örnegin, agirlikçar yaklasikr %15 ila agirlikça yaklasikr %60 arasinda, agirlikça yaklasik %15 ila agirlikça yaklasik %50 arasinda veya agirlikça yaklasik %15 ila agirlikça yaklasik %40 arasinda veya agirlikça yaklasik %20 ila agirlikça yaklasik %70 arasinda veya agirlikça yaklasik %30 ila agirlikça yaklasik %70 arasinda veya agirlikça yaklasik %40 ila agirlikça yaklasik %70 arasinda veya agirlikça yaklasik %50 ila agirlikça yaklasik %70 arasinda) Bilesik l Form I, bilesimin agirliginca yaklasik %15 ila yaklasik %40 arasinda (örnegin, yaklasik 20-35 wt%) büyük ölçüde amorf Bilesik 2 ve daha tipik olarak, bilesimin agirliginca %25 ila yaklasik %30 büyük ölçüde amorf Bilesik 2 ve bir veya daha fazla eksipiyan, örnegin, agirlikça yaklasik %20 ila agirlikça yaklasik %50 arasinda bir dolgu maddesi; agirlikça yaklasik %1 ila agirlikça yaklasik %5 arasinda bir dagitici; agirlikça yaklasik %2 ila agirlikça yaklasik %0,3 arasinda bir sürfaktan; agirlikça yaklasik %0,1 ila agirlikça yaklasik %5 arasinda bir baglayici; agirlikça yaklasik. %2 ila agirlikça yaklasik %O,l arasinda bir yaglayici; agirlikça yaklasik %2 ila agirlikça yaklasik %4 arasinda renklendirici ve agirlikça yaklasik %0,005 ila agirlikça yaklasik %0,015 arasinda mum Bir uygulamada mevcut bulus, asagidakileri içeren granül bir farmasötik bilesim saglar: a. bilesimin agirliginca yaklasik %43 oraninda Bilesik l Form I; b. bilesiminin agirliginca yaklasik %34 oraninda büyük ölçüde amorf Bilesik 2 içeren bir kati dispersiyon; c. bilesimin agirliginca yaklasik %17 oraninda mikrokristalin selüloz; d. bilesimin agirliginca yaklasik %2 oraninda kroskarmeloz sodyum; e. bilesimin agirliginca yaklasik %1 oraninda sodyum lauril sülfat ve f. bilesimin agirliginca yaklasik %3 oraninda polivinilpirolidon. Bir uygulamada mevcut bulus, asagidakileri içeren granül bir tablettir: a. bilesimin agirliginca yaklasik %35 oraninda Bilesik 1 b. bilesiminin agirliginca yaklasik %28 oraninda büyük ölçüde amorf Bilesik 2 içeren bir kati dispersiyon; c. bilesimin agirliginca yaklasik %26 oraninda mikrokristalin selüloz; d. bilesimin agirliginca yaklasik %6 oraninda kroskarmeloz sodyum; e. bilesimin agirliginca yaklasik %3 oraninda polivinilpirolidon; f. bilesimin agirliginca yaklasik %1 oraninda sodyum lauril sülfat ve g. bilesimin agirliginca yaklasik %1 oraninda magnezyum Bir uygulamada mevcut bulus, asagidakileri içeren granül bir tablettir: a. bilesimin agirliginca yaklasik %34 oraninda Bilesik 1 b. bilesiminin agirliginca yaklasik %27 oraninda büyük ölçüde amorf Bilesik c. bilesimin mikrokristalin selüloz; d. bilesimin kroskarmeloz sodyum; e. bilesimin polivinilpirolidon f. bilesimin lauril sülfat; g. bilesimin h. bilesimin renklendirici ve agirliginca yaklasik %26 oraninda agirliginca yaklasik %6 oraninda agirliginca yaklasik %2 oraninda agirliginca yaklasik %1 oraninda sodyum agirliginca yaklasik %1 oraninda magnezyum agirliginca yaklasik %3 oraninda bir i. bilesimin agirliginca yaklasik %0,010 oraninda Burada açiklanan baska bir tablet asagidakileri içerir: a. yaklasik b. yaklasik Bilesik 2; c. yaklasik selüloz; d. yaklasik e. yaklasik f. yaklasik g. yaklasik Mevcut bulusun baska 150 ila 250 mg arasinda Bilesik 1 Form I; 100 ila 150 mg arasinda büyük ölçüde amorf 125 ila 175 mg arasinda Inikrokristalin ila 40 mg arasinda kroskarmeloz sodyum; ila 20 mg arasinda polivinilpirolidon; 2 ila 6 mg arasinda sodyum lauril sülfat 3 ila 7 mg arasinda magnezyum stearat. bir tableti asagidakileri içerir: a. 200 mg Bilesik 1 Form 1; b. 125 mg b yaklasik yaklasik üyük ölçüde amorf Bilesik 2; 34 mg kroskarmeloz sodyum; e. yaklasik 15 mg polivinilpirolidon; f. yaklasik 4 mg sodyum lauril sülfat ve g. yaklasik 6 mg magnezyum stearat. Mevcut bulusun baska bir tableti asagidakileri içerir: 200 mg Bilesik 1 Form 1; 125 mg büyük ölçüde amorf Bilesik 2; yaklasik 150 mg mikrokristalin selüloz; yaklasik 34 mg kroskarmeloz sodyum; yaklasik 15 mg polivinilpirolidon; yaklasik 4 mg sodyum lauril sülfat; yaklasik 6 mg magnezyum stearat; yaklasik 17 mg renklendirici ve yaklasik 0,06 mg mum. Bir uygulamada mevcut bulus, asagidakileri içeren granül bir farmasötik bilesim saglar: a. bilesimin agirliginca yaklasik %38 oraninda Bilesik 1 Form 1; b. bilesiminin agirliginca yaklasik %40 oraninda büyük ölçüde amorf Bilesik 2 içeren bir kati dispersiyon; c. bilesimin agirliginca yaklasik %16 oraninda mikrokristalin selüloz; d. bilesimin agirliginca yaklasik 2 oraninda kroskarmeloz sodyum; e. bilesimin agirliginca yaklasik %1 oraninda sodyum lauril sülfat ve f. bilesimin agirliginca yaklasik %3 oraninda polivinilpirolidon. Bir uygulamada mevcut bulus, asagidakileri içeren granül bir tablettir: a. bilesimin agirliginca yaklasik %31 oraninda10 Bilesik l Form I; b. bilesiminin agirliginca yaklasik %32 oraninda büyük ölçüde amorf Bilesik 2 içeren bir kati dispersiyon; c. bilesimin agirliginca yaklasik %26 oraninda mikrokristalin selüloz; d. bilesimin agirliginca yaklasik %6 oraninda kroskarmeloz sodyum; e. bilesimin agirliginca yaklasik 3 oraninda polivinilpirolidon f. bilesimin agirliginca yaklasik %1 oraninda sodyum lauril sülfat; g. bilesimin agirliginca yaklasik %1 oraninda magnezyum stearat ve h. bilesimin agirliginca yaklasik %3 oraninda bir renklendirici. Burada açiklanan baska bir tablet asagidakileri içerir: a. yaklasik 100 ila 200 mg arasinda Bilesik l Form I; b. yaklasik 100 ila 150 mg arasinda büyük ölçüde amorf Bilesik 2; c. yaklasik 100 ila 150 mg arasinda mikrokristalin selüloz; d. yaklasik 20 ila 40 mg arasinda kroskarmeloz sodyum; e. yaklasik 10 ila 20 mg arasinda polivinilpirolidon; f. yaklasik 2 ila 6 mg arasinda sodyum lauril sülfat ve g. yaklasik 3 ila 7 mg arasinda magnezyum stearat. Burada açiklanan baska bir tablet asagidakileri içerir: a yaklasik 150 mg Bilesik l Form I; b. yaklasik 125 mg büyük ölçüde amorf Bilesik 2; c. yaklasik 129 mg mikrokristalin selüloz; yaklasik 29 mg kroskarmeloz sodyum; e. yaklasik 13 mg polivinilpirolidon;10 f. yaklasik 4 mg sodyum lauril sülfat; g. yaklasik 5 mg magnezyum stearat ve h. yaklasik 15 mg renklendirici. Bulusun farmasötik bilesimleri, bir tablet formda, kapsül formda, kese formda, pastil formda veya oral uygulama için uygun baska bir kati formda islenebilir. Bu yüzden bazi uygulamalarda farmasötik bilesimler, tablet formundadir. Mevcut bulusun baska bir görünümü, her biri yukarida ve asagidaki Örnek bölümünde tarif edilen Bilesik 1 Form I'i, büyük Ölçüde amorf Bilesik 2 içeren kati bir dispersiyonu ve eksipiyanlari (örnegin bir dolgu madddesi, bir dagitici, bir sürfaktan, bir baglayici, bir renklendirici, bir yaglayici veya bunlarin herhangi bir kombinasyonu) içeren bir tabletten olusan farmasötik bir formülasyon saglar ve burada söz konusu tablet, yaklasik 30 dakika içerisinde en az yaklasik %50 (örnegin, en az yaklasik %90 veya en az yaklasik %99) oraninda bir çözünmeye sahiptir. Bir örnekte söz konusu farmasötik bilesim, her biri yukarida ve asagidaki Örnek bölümünde tarif edilen 100 mg veya 200 mg miktarinda Bilesik 1 Form I'i, 125 mg miktarinda büyük ölçüde amorf Bilesik 2 içeren kati bir dispersiyonu ve bir veya daha fazla eksipiyani (Örnegin bir dolgu madddesi, bir dagitici, bir sürfaktan, bir baglayici, bir renklendirici, bir yaglayici veya bunlarin herhangi bir kombinasyonu) içeren bir tabletten olusan farmasötik bir formülasyon saglar ve burada söz konusu tablet, yaklasik 30 dakika içerisinde yaklasik %50 ila yaklasik %100 (örnegin yaklasik %55 ila yaklasik %95 veya yaklasik %60 ila yaklasik %90) oraninda bir çözünmeye sahiptir. Çözünme, yaklasik 37°C'lik bir sicaklikta yaklasik 50-75 rpm'de karistirilarak 900 mL DI su içinde çözünmüs, pH 6,8'de 50 mM potasyum fosfat monoasik ile tamponlanmis %O,l CTAB'li bir çözünme ortaminin kullanildigi standart bir USP Tip II cihazi kullanilarak Ölçülmüstür. Tek bir deney tableti, cihazin her bir test kabinda test edilmistir. Çözünme, yaklasik 37°C'lik bir sicaklikta yaklasik 65 rpm'de karistirilarak 50 mM sodyum fosfat tamponunun (pH 6,8) 900 mL'si içinde çözünmüs, %O,7 sodyum lauril sülfatli bir çözünme ortaminin kullanildigi standart bir USP Tip cihazin her bir test kabinda test edilmistir. Çözünme, yaklasik 37°C'lik bir sicaklikta yaklasik 65 rpm'de karistirilarak 50 mM sodyum fosfat tamponunun (pH 6,8) 900 mL'si içinde çözünmüs, standart bir USP Tip II cihazi kullanilarak ölçülmüstür. Tek bir deney tableti, cihazin her bir test kabinda test edilmistir. BILESIK 1 FORM I'IN VE BÜYÜK ÖLÇÜDE AMORF BILESIK 2 IÇEREN BIR KATI DISPERSIYONUN YAPILMASINA YÖNELIK YÖNTEMLER Bilesik l Bilesik 1, Bilesik 1 Form I için baslangiç noktasi olarak kullanilmistir ve Sema l-4'e göre bir asit klorür parçasinin bir amin parçasi ile kenetlenmesi yoluyla hazirlanabilir. Sema 2. Asit klorür parçasinin alternatif sentezi. i Q"1i/\ O I'dtdlmig. r-Bu iP I 5 . W..., F Umur E 'Ok/tbl ":3 .P04. :: lnucnc.}i}).70 t` .GNIltL 7ÇEI(. FX" WAV`, *XO . \. 3.1"1 Sema 2, gerekli asit klorürün alternatif bir sentezini gösterir. 5-bromometil-2,2-difloro-l,3-benzodioksol, ilgili alfa siyano etil esterin olusturulmasi için bir paladyum katalizörü varliginda etil siyanoasetat ile kenetlenir. Ester parçasinin karboksili aside sabunlastirilmasi sonucunda siyanoetil bilesigi elde edilir. Siyanoetil bilesiginin, baz varliginda l-bromo-Z- kloro etan ile alkilasyonu sonucunda siyano siklopropil bilesigi elde edilir. Siyanoiklopropil bilesiginin baz ile muamelesi sonucunda, karboksilat tuzu elde edilir ve karboksilat tuzu, asitle muamele sonucunda karboksilik aside dönüstürülür. Karboksilik asidin asit klorüre dönüstürülmesi, daha sonra tiyonil klorür gibi bir klorlama ajan kullanilarak gerçeklestirilir. Sema 2. Asit klorür parçasinin alternatif sentezi. o Pdidbai2` i-BußP o F 0 B( EtO CN "a-`IND4. F 0 OE' Touciic. II;0` 70 *C CN FXO CN B( FXOû/CN Sema 2, gerekli asit klorurün alternatif bir sentezini gösterir. -bromometil-2,2-difloro-l,3-benzodioksol, ilgili alfa siyano etil esterin olusturulmasi için bir paladyum katalizörü varliginda etil siyanoasetat ile kenetlenir. Ester parçasinin karboksili aside sabunlastirilmasi sonucunda siyanoetil bilesigi elde edilir. Siyanoetil bilesiginin, baz varliginda l-bromo-Z- kloro etan ile alkilasyonu sonucunda siyanosiklopropil bilesigi elde edilir. Siyanoiklopropil bilesiginin baz ile muamelesi sonucunda, karboksilat tuzu elde edilir ve karboksilat tuzu, asitle muamele sonucunda karboksilik aside dönüstürülür. Karboksilik asidin asit klorüre dönüstürülmesi, daha sonra tiyonil klorür ve benzeri bir klorlama ajan kullanilarak gerçeklestirilir.lO Sema 3. Amin parçasinin sentezi. I, * 3.sMuNaOH COztBu _› COZtBu üre-hidrojen peroksit hahkanhmnt EtOAc. su i. \1s:O.py.McCN ' i COJBU l ehnobnun ~ COgBu Sema 3, gerekli tert-butil 3-(6-amino-3- metilpiridin-2- il)benzoatin hazirlanmasini gösterir ve Bilesik l elde etmek üzere Sema 3'te l-(2,2-diflorobenzo[d][1,3]dioksol-5- il)siklopropankarbonil klorür ile kenetlenir. 2-bromo-3- metilpiridinin 3-(tert-butoksikarbonil)fenilboronik asit ile paladyum katalizörlü kenetlenmesi sonucunda tert-butil 3-(3- metilpiridin-Z-il)benzoat elde edilir ve bu, ardindan arzu edilen bilesige dönüstürülür. Sema 4. (3-(6-(l-(2,2-diflorobenzo[d][1,3]dioksol-5-il) siklopropankarboksamido)-3 -metilpiridin-2-il)benzoik asitin coyreu co,ii3u Sema 4, baslangiçta Bilesik l'in tert-butil esteri saglanmasi için 1-(2,2-diflorobenzo[d][1,3]dioksol-5- il)siklopropankarbonil klorürün, tert-butil 3-(6-amino-3- metilpiridin-Z-il)benzoat ile trietil amin ve 4- dimetilaminopiridin kullanarak kenetlenmesi gösterir. Bilesik l Form I Bilesik l Form I, Bilesik 1'in HCl tuzu gibi bir tuz formunun etkili bir süre boyunca uygun bir çözücü içinde dagitilmasi veya çözülmesi yoluyla hazirlanir. Tert-butilin HCl gibi bir asit ile muamele edilmesi sonucunda, tipik olarak kristal bir kati olan Bilesik 1'in EKI; tuzu elde edilir. Bilesik J_ Form IE ayrica, dogrudan t-butil ester öncüsünden formik asit gibi uygun bir asit ile muamele edilerek hazirlanir. 3-(6-(1-(2,2-diflorobenzo[d][1,3]dioksol-5- il)siklopropankarboksamido)-3-metilpiridin-2-il)benzoik asitin HCl tuzu, 3-(6-(l-(2,2-diflorobenzo[d][l,3]dioksol-5-il) siklopropankarboksamido)-3-metilpiridin-2-il)benzoik asitin uygun bir süre boyunca uygun bir çözücü içinde dagitilmasi veya çözülmesi yoluyla Form I'i olusturmak üzere kullanilabilir. 3- (6-(l-(2,2-diflorobenzo[d][1,3]dioksol-5-il) siklopropankarboksamido)-3-metilpiridin-2-il)benzoik asitin10 diger tuzlari, örnegin diger mineral veya organik asitlerden türetilmis tuzlar kullanilabilir. Diger tuzlar, t-butil ester parçasinin asit aracili hidrolizinden elde edilir. Diger asitlerden türetilen tuzlar arasinda örnegin, nitrik, sülfürik, fosforik, borik, asetik, benzoik ve malonik bulunur. Bu 3-(6- (l-(2,2-diflorobenzo[d][1,3]dioksol-5-il) siklopropankarboksamido)-3-metilpiridin-2- il)benzoik asitin tuz formlari, kullanilan çözücüye bagli olarak çözülebilir olabilir* veya olmayabilir; ancak çözülebilirliginin olmamasi Bilesik l Form I'in olusmasini engellemez. Örnegin bir uygulamada, 3-(6-(l-(2,2-diflorobenzo[d][l,3]dioksol-5-il) siklopropankarboksamido)-3-metilpiridin-2-il)benzoik asitin HCl tuz formu, suda sadece eser miktarda çözünür olmasina ragmen, uygun çözücü, su veya örnegin %50 metanol/su karisimi gibi bir alkol/su karisimi olabilir. Bir uygulamada uygun çözücü, sudur. Bilesik 1 Form l'in 3-(6-(l-(2,2-difluorobenzo[d][l,3]dioksol- -il) siklopropankarboksamido)-3-metilpiridin-2- il)benzoik asit tuzundan olusturulmasi için etkili süre, 2 ila 24 saat arasinda veya daha uzun herhangi bir zamanda olabilir. Gerekli sürenin sicaklik ile ters orantili oldugu kabul edilir. Diger bir deyisle sicaklik arttikça, Bilesik 1 Form I'i olusturmak üzere asidin ayrismasini etkilemek için gerekli süre azalir. Çözünün su olmasi durumunda, dispersiyonun oda sicakliginda yaklasik 24 saat karistirilmasi sonucunda, yaklasik %98 verimde Bilesik l Form I elde edilir. Eger 3-(6-(1-(2,2- diflorobenzo[d][l,3]dioksol-5-il) siklopropankarboksamido)-3- metilpiridin-2-il)benzoik asit tuzunun bir Çözeltisi, proses amaçlari için istendigi takdirde, yüksek bir sicaklik kullanilabilir. Çözeltinin yüksek sicaklikta etkili bir süre boyunca karistirilmasindan sonra sogumasinin ardindan yeniden kristallenme sonucunda büyük ölçüde saf Bilesik 1 Form I elde edilir. Bir uygulamada büyük ölçüde saf, yaklasik %90'dan daha10 yüksek bir safligi ifade eder. Baska bir uygulamada büyük ölçüde saf, yaklasik %95'ten daha yüksek bir safligi ifade eder. Baska bir uygulamada büyük ölçüde saf, yaklasik %98'ten daha yüksek bir safligi ifade eder. Baska bir uygulamada büyük ölçüde saf, yaklasik %99'dan daha yüksek bir safligi ifade eder. Seçilen sicaklik, kismen kullanilan çözücüye baglidir ve teknikte uzman bir kisinin karar verme yetenekleri dahilindedir. Bir uygulamada sicaklik, oda sicakligi ile yaklasik 80°C arasindadir. Baska bir uygulamada sicaklik, oda sicakligi ile yaklasik 40°C arasindadir. Baska bir uygulamada sicaklik, yaklasik 40°C ila yaklasik 60°C arasindadir. Baska bir uygulamada sicaklik, yaklasik 60°C ila yaklasik 80°C arasindadir. Bilesik l Form I ayrica, Bilesik l tuzunun bir öncüsü olan 3- (6-(1-(2,2-diflorobenzo[d][1,3]dioksol-5- il)siklopropankarboksamido)-3-metilpiridin-2-il)-t- butilbenzoattan direkt olarak olusturulabilir (Sema 3 ile karsilastiriniz). Bu nedenle, 3-(6- (l-(2,2- diflorobenzo[d][1,3]dioksol-5-il) siklopropankarboksamido)-3- metilpiridin-2- il)-t-butilbenzoatin, Bilesik l Form I'i elde etmek için uygun reaksiyon kosullari altinda örnegin formik asit gibi uygun bir asit ile reaksiyona girmesine izin verilir. Bilesik l Form I ayrica, bir organik çözücüden yeniden kristallestirilerek saflastirilmistir. Organik çözücü örnekleri arasinda, tolüen, kümen, anizol, 1-butanol, izopropil asetat, butil asetat, izobutil asetat, metil t-butil eter, metil izobutil keton ve l-propanol-su karisimlari bulunur. Sicaklik, yukarida açiklanan sekilde olabilir. Örnegin Bilesik l Form I, tamamen çözülene kadar 75°C'de l-butanol içinde çözülür. Çözeltinin O,2°C/dk'lik bir hizda 10°C'ye sogutulmasi, filtrasyon yoluyla izole edilebilen Bilesik l Form I kristallerini verir. pik ile karakterize edilir. Baska bir uygulamada Bilesik 1 Form 1 ayrica, 14,6 ila 15,0 derece arasinda bir pik ile karakterize edilir. Baska bir 'uygulamada Bilesik. 1 Forni I ayrica, 14,8 derecelik bir pik ile karakterize edilir. Baska bir uygulamada Bilesik 1 Form I ayrica, 17,6 ila 18,0 derece arasinda bir pik ile karakterize edilir. Baska bir uygulamada Bilesik 1 Form I ayrica, 17,8 derecelik bir pik ile karakterize edilir. Baska bir uygulamada Bilesik 1 Form 1 ayrica, 16,4 ila 16,8 derece arasinda bir pik ile karakterize edilir. Baska bir uygulamada Bilesik 1 Form I ayrica, 16,4 ila 16,8 derece arasinda bir pik ile karakterize edilir. Baska bir uygulamada Bilesik 1 Form I ayrica, 16,6 derecelik bir pik ile karakterize edilir. Baska bir uygulamada Bilesik 1 Form I ayrica, 7,6 ila 8,0 derece arasinda bir pik ile karakterize edilir. Baska bir uygulamada Bilesik 1 Form I ayrica, 7,8 derecelik bir pik ile karakterize edilir. Baska bir uygulamada Bilesik 1 Form I ayrica, 25,8 ila 26,2 derece arasinda bir pik ile karakterize edilir. Baska bir uygulamada Bilesik 1 Form I ayrica, 26,0 derecelik bir pik ile karakterize edilir. Baska bir uygulamada Bilesik 1 Form I ayrica, 21,4 ila 21,8 derece arasinda bir pik ile karakterize edilir. Baska bir uygulamada Bilesik 1 Form I ayrica, 21,6 derecelik bir pik ile karakterize edilir. Baska bir uygulamada Bilesik 1 Form edilir. Baska bir uygulamada Bilesik 1 Forni I ayrica, 23,3 derecelik bir pik ile karakterize edilir. Bazi uygu1ama1arda Bilesik 1 Form. I, Sekil 1'de yer alan desene büyük ölçüde benzeyen bir toz kirinim deseni ile karakterize edilir. Bazi uygulamalarda Bilesik 1 Form 1, Sekil 2'de yer alan desene büyük ölçüde benzeyen bir toz kirinim deseni ile karakterize edilir. Bazi uygulamalarda, D90'nin parçacik boyutu dagilimi, Bilesik 1 Form 1 için yaklasik 82 um veya daha azdir. Bazi uygulamalarda,10 DSO'nin parçacik boyutu dagilimi, Bilesik l Form I için yaklasik pm veya daha azdir. Bilesik 2 Bilesik 2, büyük ölçüde amorf Bilesik 2 içeren bir kati dispersiyon için baslangiç noktasidir ve bir 4-okso- dihidrokinolin karboksilik asit parçasinin Sema 5-7'ye göre bir amin parçasi ile kenetlenmesi yoluyla hazirlanabilir. Sema 5: 4-okso-dihidrokinolin karboksilik asit parçasinin sentezi. NH2 l . o O|/+ 100-104°C NH fenileter 142N NaOH 2. 2N HCl u b HCI mu) 01' "[25041qu H Sema 6: Amin parçasinin sentezi. 4 ..LU ›- "i .i .. h - / 5:33 _ TC` _› `P I I' `YIL, Sema 7: 4-okso-dihidrokinolin karboksilik asit parçasinin amin parçasi ile kenetlenmesi. O T3P Pmam 1)NaOMei'MeOH/2- MeTHF 2) (%10 Hgo I CH1CN Büyük Ölçüde Amorf Bilesik 2 Içeren Bir Kati Dispersiyon Bilesik 2'den baslayarak, Bilesik 2'nin amorf formu, püskürterek kurutma yöntemleri ile hazirlanabilir. Püskürterek kurutma, sivi beslemeyi kurutulmus parçacikli bir forma dönüstüren bir prosestir. Tercihe göre, sivilastirilmis yatak kurutma veya vakumla kurutma gibi ikincil bir kurutma prosesi, çözücüleri farmasötik olarak kabul edilebilir düzeylere indirgemek için kullanilabilir. Tipik olarak, püskürtmeli kurutma, yüksek oranda dagilmis bir sivi süspansiyon veya çözeltinin ve sivi damlaciklarin buharlasmasini ve kurutulmasini saglamak için yeterli bir hacimdeki sicak hava ile temas ettirmeyi içerir. Püskürtülerek kurutulacak preparat, seçilen püskürtmeli kurutma aparati kullanilarak atomize edilebilen herhangi bir çözelti, kaba süspansiyon, bulamaç, koloidal dispersiyon veya macun olabilir. Standart bir prosedürde preparat, çözücüyü buharlastiran ve kurutulan ürünü bir toplayiciya (örnegin bir siklon) aktaran sicak filtrelenmis bir hava akimina püskürtülür. Kullanilmis hava daha sonra çözücü ile tüketilir veya alternatif10 olarak, kullanilmis hava çözücünün yakalanmasi potansiyel olarak geri dönüstürülmesi için bir yogunlastiriciya gönderilir. Püskürtmeli kurutma uygulamasi için ticari olarak temin edilebilen tipte cihazlar kullanilabilir. Örnegin, ticari sprey kurutucular Buchi Ltd. ve Niro tarafindan üretilmektedir (örnegin, püskürtmeli kurutucularin PSD hatti Niro tarafindan Püskürtmeli kurutmada genellikle, agirlikça yaklasik %3 ila yaklasik %30 arasinda, örnegin agirlikça yaklasik %4 ila yaklasik %20, tercihen en az yaklasik %10 kati malzeme yükleri (baska bir deyisle ilaç ve eksipiyanlar) kullanilir. Genel olarak kati yüklerin üst limiti, ortaya çikan çözeltinin Vizkositesi (örn. pompalama yetenegi) ve çözeltideki bilesenlerin çözünürlügüne baglidir. Çözeltinin Viskozitesi, genel olarak ortaya çikan toz üründeki parçaciklarin boyutunu belirleyebilir. Püskürtmeli kurutmaya yönelik teknikler ve yöntemler, Perry's Chemical Engineering Handbook, 6- baski, R. H. Perry, D. W. Green Series 2 (1954) yayinlarinda bulunabilir. Püskürtmeli kurutma genel olarak, yaklasik 60°C ila yaklasik 200°C arasinda, örnegin yaklasik 95°C ila yaklasik 185°C arasinda, yaklasik llO°C ila yaklasik 182°C arasinda, yaklasik 96°C ila yaklasik 180°C arasinda, örnegin yaklasik 145°C'lik bir giris sicakligi ile gerçeklestirilir. Püskürtmeli kurutma genel olarak, yaklasik °C ila yaklasik 90°C arasinda, örnegin yaklasik 40°C ila yaklasik 80°C arasinda, yaklasik 45°C ila yaklasik 80°C arasinda, örnegin yaklasik 75°C'lik bir çikis sicakligi ile gerçeklestirilir. Atomizasyon akis hizi, genellikle yaklasik 4 kg/saat ila yaklasik 12 kg/saat arasinda, örnegin yaklasik 4,3 kg/saat ila yaklasik 10,5 kg/saat arasinda, örnegin yaklasik 6 kg/saat veya yaklasik 10,5 kg/saattir. Besleme akis hizi, genellikle yaklasik 3 kg/saat ila yaklasik 10 kg/saat arasinda, örnegin yaklasik 3,5 kg/saat ila yaklasik 9,0 kg/saat arasinda, örnegin yaklasik 8 kg/saat veya yaklasik 7,1 kg/saattir. Atomizasyon orani genellikle, yaklasik 0,3 ila 1,7 arasinda, örnegin yaklasik 0,5 ila 1,5 arasinda, örnegin yaklasik 0,8 veya yaklasik 1,5'tir. Çözücünün çikarilmasi, örnegin tepsi kurutma, akiskan yatagi kurutma (örnegi, yaklasik oda sicakligi ila 100°C arasinda), vakum kurutma, mikrodalga kurutma, döner tip davul kurutma veya bikonik vakum kurutma (örnegin yaklasik oda sicakligi ila 200°C arasinda) gibi müteakip bir kurutma asamasi gerektirebilir. Bir uygulamada püskürtülerek kurutulmus bir dispersiyon, akiskan yatak yoluyla kurutulmustur. Bir proseste çözücü, bir uçucu çözücü, örnegin kaynama noktasi yaklasik 100°C'den daha az olan bir çözücü içerir. Bazi uygulamalarda çözücü, örnegin uçucu çözücülerin bir karisimi veya uçucu ve uçucu olmayan çözücülerin bir karisimi gibi çözücü karisimi içerir. Çözücü karisimlarinin kullanildigi durumlarda, karisim bir veya daha fazla uçucu olmayan çözücü kullanabilir, örnegin, burada uçucu olmayan çözücü karisimda yaklasik %15'den daha az, örnegin, yaklasik %12'den daha az, yaklasik %10'dan daha az, yaklasik %8'den daha az, yaklasik %5'ten daha az, yaklasik %3'ten daha az veya yaklasik %2'den daha az bulunur. Tercih edilen çözücüler, Bilesik 2'nin en az yaklasik 10 mg/ml, (örnegin, en az yaklasik 15 mg/ml, 20 mg/ml, 25 mg/ml, 30 mg/ml, mg/ml, 40 mg/ml, 45 mg/ml, 50 mg/ml veya daha fazla) çözünürlüklere sahip oldugu çözücülerdir. En çok tercih edilen çözücüler, Bilesik 2'nin en az yaklasik 20 mg/ml'lik bir çözünürlüge sahip oldugu çözücüleri içerir. Test edilebilen örnek solventler arasinda aseton, sikloheksan, diklorometan, N,N-dimetilasetamit (DMA), N,N-dimetilformamit (DMF), l,3-dimetil-2-imidazolidinon (DMI), dimetil sülfoksit (DMSO), dioksan, etil asetat, etil eter, glasiyal asetik asit (HAC), metil etil keton (MEK), N-metil-Z-pirrolidinon (NMP), metil tert-butil eter (MTBE), tetrahidrofuran. (THF), pentan, asetonitril, metanol, etanol, izopropil alkol, izopropil asetat ve tolüen bulunur. Örnek niteligindeki yardimci çözücüler arasinda aseton/DMSO, aseton/DMF, aseton/su, MEK/su, THF/su, dioksan/su bulunur. Iki çözücülü sistemde, çözücüler yaklasik edilen uygulamalarda, su, yaklasik %0,1 ila yaklasik %15 arasinda, örnegin yaklasik %9 ila yaklasik %11 arasinda, örnegin yaklasik %10 oraninda bulunan bir asetonlu yardimci çözücüdür. Bazi tercih edilen uygulamalarda, su, yaklasik %0,1 ila yaklasik örnegin yaklasik %10 oraninda bulunan bir MEK'li yardimci çözücüdür. Bazi uygulamalarda çözücü çözeltisi, üç çözücü içerir. Örnegin aseton ve su, MA, DMF, DMI, DMSO veya HAC gibi üçüncü bir çözücü ile karistirilabilir. Büyük ölçüde amorf Bilesik 2'nin kati bir dispersiyonun bir bileseni oldugu durumlarda, tercih edilen çözücüler hem Bilesik 2 hem de polimeri çözündürür. Uygun çözücüler arasinda örnegin MEK, aseton, su, metanol ve bunlarin karisimlari gibi yukarida açiklananlar Parçacik boyutu ve sicaklik kurutma araligi, optimal bir püskürtmeli kurutma dagiliminin hazirlanmasi için modifiye edilebilir. Uzman uygulayicilar tarafindan takdir edilecegi üzere, küçük parçacik büyüklügü, gelismis çözücü uzaklastirmasi saglayacaktir. Bununla birlikte, basvuru sahipleri, küçük parçaciklarin, bazi kosullar altinda, tabletleme gibi akis asagi proses için optimal püskürtmeli kurutma dispersiyonlari saglamayan kabarik partiküllere yol açabilecegini bulmuslardir. Daha yüksek sicakliklarda, büyük ölçüde amorf Bilesik 2 kristalizasyona ugrayabilir veya kimyasal bozunma meydana gelebilir. Düsük sicakliklarda, yeterli miktarda çözücü uzaklastirilmayabilir. Buradaki yöntemler optimal bir parçacik boyutu ve optimal bir kurutma sicakligi saglar. Genel olarak parçacik boyutu, D10 (um), yaklasik 5'den daha az, örnegin, yaklasik 4,5'ten daha az, yaklasik 4,0'dan daha az veya yaklasik 3,5'ten daha az olacak sekilde, D50 (um), genellikle yaklasik 17'den daha az, örnegin, yaklasik 16'dan daha az, yaklasik 15'ten daha az, yaklasik l4'ten daha az, yaklasik 13'ten daha az olacak sekilde ve 090 (um), genellikle yaklasik 175'ten daha az, örnegin, yaklasik l70'ten daha az, yaklasik 150'den daha az, yaklasik 125'ten daha az, yaklasik 100'den daha az, yaklasik 90'dan daha az, yaklasik 80'den daha az, yaklasik 70'den daha az, yaklasik 60'dan daha az veya yaklasik 50'den daha az olacak sekildedir. Püskürtülerek kurutulmus parçaciklarin yigin yogunlugu genellikle, yaklasik 0,08 g/cc ila yaklasik 0,20 g/cc arasinda, örnegin yaklasik 0,10 ila yaklasik 0,15 g/cc arasinda, örnegin yaklasik 0,11 g/cc veya yaklasik 0,14 g/cc'dir Püskürtme ile kurutulmus parçaciklarin sikistirilmis yogunlugu genellikle sikistirma için yaklasik 0,08 g/cc ila yaklasik 0,20 g/cc, örnegin, yaklasik 0,10 ila yaklasik 0,15 g/cc, örnegin, yaklasik ila yaklasik 0,25 g/cc, örnegin, yaklasik 0,11 ila yaklasik 0,21 g/cc, örnegin, yaklasik 0,15 g/cc, yaklasik 0,19 g/cc veya 0,27 g/cc, örnegin, yaklasik 0,18 ila yaklasik 0,24 g/cc, örnegin, yaklasik 0,18 g/cc, yaklasik 0,19 g/cc, yaklasik 0,20 ila yaklasik 0,27 g/cc, örnegin, yaklasik 0,18 ila yaklasik 0,24 g/cc, örnegin, yaklasik 0,18 g/cc, yaklasik 0,21 g/cc, yaklasik 0,23 g/cc veya yaklasik 0,24 g/cc arasinda degisir. Polimerler Büyük ölçüde amorf Bilesik 2 ve bir polimer (veya kati halli tasiyici) içeren kati dispersiyonlar ayrica buraya dahil edilmistir. Örnegin Bilesik 2, kati amorf bir dispersiyonun bir bileseni olarak bir amorf bilesik olarak mevcuttur. Kati amorf dispersiyon, genellikle büyük ölçüde amorf Bilesik 2 've bir polimer içerir. Örnek polimerler arasinda, HPMC, HPMCAS gibi selülozik polimerler ve PVP/VA gibi pirrolidon içeren polimerler bulunur. Bazi uygulamalarda, kati amorf dispersiyon bir veya daha fazla ilave eksipiyan, örnegin bir sürfaktan içerir. Bir uygulamada bir polimer, sulu ortamlarda çözünebilir. Polimerlerin çözünürlügü pH bagimsiz veya pH bagimli olabilir. Ikincisi bir veya daha fazla enterik polimeri içerir. "Enterik polimer" terimi, midenin daha asitli ortamina göre daha az asidik olan bagirsak ortaminda tercihen çözülebilen bir polimeri, örnegin, asidik sulu ortam içinde çözünmeyen fakat pH 5-6'nin üzerinde oldugunda çözünür olan bir polimeri ifade eder. Uygun bir polimer kimyasal ve biyolojik olarak inert olmalidir. Püskürtmeyle kurutulan dispersiyonlarin fiziksel stabilitesini gelistirmek için, polimerin cam geçis sicakligi (Ty olabildigince yüksek olmalidir. Örnegin tercih edilen polimerler, ilacin (Bilesik 2) cam geçis sicakligina en azindan esit veya bundan daha büyük bir cam geçis sicakligina sahiptir. Tercih edilen polimerler, yaklasik 10 ila yaklasik 15°C arasinda bir ilaç (Bilesik 2) cam geçis sicakligina sahip olabilir. Polimerlerin uygun cam geçis sicakligi örnekleri arasinda, en az yaklasik 90°C, en az yaklasik 95°C, en az yaklasik 100°C, en az yaklasik 105°C, en az yaklasik 110°C, en az yaklasik 115°C, en az yaklasik 120°C, en az yaklasik 125°C, en az yaklasik l30°C, en az yaklasik 135°C, en az yaklasik 140°C, en az yaklasik 145°C, en az yaklasik 150°C, en az yaklasik 155°C, en az yaklasik l60°C, en az yaklasik 165°C, en az yaklasik 170°C veya en az yaklasik l75°C (kuru sartlar altinda ölçülen sekilde) bulunur. Teori ile sinirlanmak istenmemekle birlikte, altta yatan mekanizmanin, daha yüksek bir Tg'ye sahip olan bir polimerin genellikle oda sicakliginda daha düsük moleküler hareketlilige sahip oldugu ve bunun da amorf püskürtmeyle kurutulmus dispersiyonun fiziksel stabilitesini stabilize etmede önemli bir faktör olabilecegine inanilmaktadir. Ayrica, polimerlerin higroskopikitesi örnegin, yaklasik %lO'dan daha az olmalidir. Mevcut basvuruda karsilastirma amaciyla, bir polimerin veya bilesimin higroskopisitesi yaklasik %60 nispi nemde karakterize edilir. Bazi tercih edilen uygulamalarda, polimer yaklasik %lO'den daha az su absorpsiyona, örnegin yaklasik %9'den daha az, yaklasik %8'den daha az, yaklasik %7'den daha az, yaklasik. %6'dan daha az, yaklasik. %5'ten daha az, yaklasik %4'ten daha az, yaklasik %3'ten daha az veya yaklasik püskürtmeyle kurutulmus dispersiyonlarin fiziksel stabilitesini de etkileyebilir- Genel olarak, polimerlerde adsorbe edilen nem, polimerlerin Tg'sini ve sonuçta ortaya çikan püskürtmeyle kurutulmus dispersiyonlari büyük ölçüde azaltabilir, bu da yukarida tarif edilen sekilde püskürtmeyle kurutulmus dispersiyonlarin fiziksel stabilitesini daha da azaltacaktir. Bir uygulamada, polimer bir veya daha fazla suda çözünür polimer(ler) veya kismen suda çözünür polimer(ler)dir. Suda çözünür' veya kismi olarak suda çözünür polimerler arasinda, selüloz türevleri (örnegin, hidroksipropilmetilselüloz (HPMC), hidroksipropilselüloz (HPC)) veya etilselüloz; polivinilpirrolidonler (PVP); polietilen glikoller (PEG); polivinil alkoller (PVA); akrilatlar, örnegin polimetakrilat (örnegin, Eudragit® E); siklodekstrinler (örnegin, ß- siklodekstin) ve kopolimerler ve örnegin PVP-VA (polivinilpirollidon-vinil asetat) dahil olmak üzere bunun türevleri bulunur. Bazi uygulamalarda polimer, hidroksipropilmetilseluloz (HPMC), örnegin HPMCAS, HPMC E50, HPMCE15 veya HPMC6OSH50'tür. Burada tartisildigi gibi, polimer bir pH bagimli enterik polimer olabilir. Böyle pH bagimli enterik polimerler arasinda, selüloz türevleri (örnegin, selüloz asetat ftalat (CAP)), hidroksipropil metil selüloz ftalatlar (HPMCP), hidroksipropil metil selüloz asetat süksinat (HPMCAS), karboksimetilselüloz (CMC) veya bunlarin bir tuzu (örnegin, bir sodyum tuzu örnegin (CMC-Na)); selüloz asetat trimellitat (CAT), hidroksipropilselüloz asetat ftalat (HPCAP), hidroksipropilmetil-selüloz asetat ftalat (HPMCAP) ve metilselüloz asetat ftalat (MCAP) veya polimetakrilatlar (örnegin, Eudragit® S) bulunur. Bazi uygulamalarda polimer, hidroksipropil metil selüloz asetat süksinattir (HPMCAS). Bazi uygulamalarda polimer, hidroksipropil metil selüloz asetat süksinat HG derecesidir (HPMCAS-HG). Yine bir baska uygulamada polimer, bir polivinilpirrolidon kopolimer, örnegin, bir Vinilpirrolidon/Vinil asetat kopolimerdir (PVP/VA). Bilesik 2'in bir polimerle, örnegin bir HPMC, HPMCAS veya PVP/VA polimeri ile bir püskürtmeyle kurutulmus dispersiyonu olusturdugu uygulamalarda, püskürtmeyle kurutulmus dispersiyonun toplam agirligina göre polimer agirlikça yaklasik içerisinde tarif edilen sekilde ilaç, polimer ve diger eksipiyanlarin yüzdeleri agirlik yüzdeleri olarak verilir. Polimer miktari tipik olarak en az yaklasik %20 ve tercihen en az yaklasik %30, örnegin, en az yaklasik %35, en az yaklasik Miktar, tipik olarak yaklasik %99 veya daha az, ve tercihen yaklasik %80 veya daha az, örnegin yaklasik %75 veya daha az, yaklasik %70 veya daha az, yaklasik %65 veya daha az, yaklasik uygulamada polimer, dispersiyonun toplam agirliginin yaklasik sirketinden çok çesitli cinste temin edilebilir, örnegin HPMCAS, AS-LF, AS-MF, AS-HF, AS-LG, AS-MG, AS-HG gibi bir Çok Çesitte mevcuttur. Bu siniflarin her biri, asetat ve süksinatin ornatma oranina göre degisir. Bazi uygulamalarda, büyük ölçüde amorf Bilesik 2 ve polimer, kabaca esit miktarlarda mevcuttur, örnegin polimer ve ilacin her biri dispersiyonun yüzde agirliginin yaklasik yarisini teskil eder. Örnegin, polimer yaklasik %49,5 oraninda bulunur ve ilaç, yaklasik %50 oraninda mevcuttur. Bazi uygulamalarda, büyük ölçüde amorf Bilesik 2 ve toplanan polimer, püskürtmeyle kurutmadan önce püskürtmeyle kurutulmamis dispersiyonun toplam. kati içeriginin agirlikça (w/w) %1 ila Bilesik. 2 ve toplanan polimer, püskürtmeyle kurutmadan önce püskürtmeyle kurutulmamis dispersiyonun toplam kati içeriginin agirlikça (w/w) %5 ila %lS'ini olusturur. Bazi uygulamalarda, büyük ölçüde amorf Bilesik 2 ve toplanan polimer, püskürtmeyle kurutmadan önce püskürtmeyle kurutulmamis dispersiyonun toplam kati içeriginin agirlikça (w/w) %ll'ini olusturur. Bazi uygulamalarda, dispersiyon ayrica bir sürfaktan (örn. SLS) gibi diger küçük terkip maddelerini de içerir. Bazi uygulamalarda sürfaktan, dispersiyonun yaklasik %lO'undan daha az, örnegin yaklasik %9'undan daha az, yaklasik %8'inden daha az, yaklasik %7'sinden daha az, yaklasik %6'sindan daha az, yaklasik %5'inden daha az, yaklasik %4'ünden daha az, yaklasik yaklasik %O,5'inden daha az oranda mevcuttur. Bir polimer içeren uygulamalarda, polimer püskürtmeyle kurutulmus dispersiyonu stabilize etmek için etkili bir miktarda bulunmalidir. Stabilizasyon, büyük ölçüde amorf Bilesik 2'nin kristallesmesini inhibe etmeyi veya önlemeyi içerir. Bu stabilizasyon, Bilesik 2'nin amorf formdan kristalize forma dönüstürülmesini engelleyecektir. Örnegin, polimer, Bilesik 2'nin en azindan bir kisminin, (örnegin, yaklasik %5, yaklasik daha fazlasi) amorf bir formdan bir kristal formuna dönüstürülmesini engelleyecektir. Stabilizasyon, örnegin, püskürtmeyle kurutulmus dispersiyonun cam geçis sicakliginin ölçülmesi ile, amorf malzemenin gevseme hizinin veya Bilesik 2'nin çözünürlügü veya biyoyararlaniminin ölçülmesi ile ölçülebilir. Bilesik 2 ile kombinasyon halinde kullanim için uygun polimerler, örnegin amorf bir püskürtmeyle kurutulmus dispersiyon gibi bir püskürtmeyle kurutulmus dispersiyon olusturmak için asagidaki özelliklerin bir veya daha fazlasina sahip olmalidir: Polimerin cam geçis sicakligi, büyük ölçüde amorf Bilesik 2'nin cam geçis sicakligindan yaklasik 10-15°C'den daha düsük olmayan bir sicakliga sahip olmalidir. Polimerin cam geçis sicakligi tercihen, büyük ölçüde amorf Bilesik 2'nin cam geçis sicakligindan daha yüksektir ve ilaç ürününün arzu edilen depolama sicakligindan genel olarak en az 50°C daha yüksektir. Örnegin, en az yaklasik lOO°C, en az yaklasik 105°C, en az yaklasik 105°C, en az yaklasik llO°C, en az yaklasik 120°C, en az yaklasik l30°C, en az yaklasik 140°C, en az yaklasik 150°C, en az yaklasik 160°C, en az yaklasik 160°C veya daha yüksektir. Polimer, nispeten higroskopik olmamalidir. Örnegin polimer, standart kosullar altinda saklandiginda, yaklasik %lO'dan daha az su, örnegin, yaklasik %9'dan daha az, yaklasik %8'den daha az, yaklasik %7'den daha az, yaklasik %6'dan daha az veya yaklasik %S'ten daha az, yaklasik %4'ten daha az veya yaklasik altinda saklandiginda, emilen sudan büyük ölçüde arinmis olacaktir. Polimer, püskürtmeli kurutma prosesleri için uygun çözücüler içinde Bilesik 2'nin çözünürlügüne benzer veya bundan daha iyi çözünürlüge sahip olmalidir. Tercih edilen uygulamalarda polimer, Bilesik 2 olarak ayni çözücüler veya çözücü sistemlerin biri veya daha fazlasinda çözünecektir. Polimerin, metilen klorür, aseton veya bunlarin bir kombinasyonu gibi en az bir hidroksil içermeyen içeren çözücüde çözünebilmesi tercih edilir. Polimer, büyük ölçüde amorf Bilesik 2 ile kombine edildiginde, örnegin püskürtmeyle kurutulmus bir dispersiyon veya sivi bir süspansiyonda, bir referans polimer ile birlestirildiginde Bilesik 2'nin polimer yoklugunda çözünürlügüne nispeten Bilesik 2'nin çözünürlügüne nispeten Bilesik 2'nin sulu ve fizyolojik olarak nispi ortamlarda çözünürlügünü arttirmalidir. Örnegin polimer, kati bir amorf dispersiyondan veya bir sivi süspansiyondan kristal Bilesik Z'ye dönüsen amorf Bilesik 2'nin miktarini azaltarak amorf Bilesik 2'nin çözünürlügünü arttirabilir. Polimer, amorf maddenin gevseme hizini azaltmalidir. Polimer, büyük ölçüde amorf Bilesik 2'nin fiziksel ve/veya kimyasal stabilitesini arttirmalidir. Polimer, büyük ölçüde amorf Bilesik 2'nin üretilebilirligini gelistirmelidir. Polimer, büyük ölçüde amorf Bilesik 2'nin bir veya daha fazla islenme, uygulanma veya saklanma özelligini gelistirmelidir. Polimer, örnegin eksipiyanlar gibi diger farmasötik bilesenler ile olumsuz etkilesime girmemelidir. Bir aday polimerin (veya baska bir bilesenin) uygunlugu, amorf bir bilesini olusturmak. için burada› tarif edilen püskürterek kurutma yöntemleri (veya baska yöntemler) kullanilarak test edilebilir. Aday bilesim dayaniklilik, kristal olusumuna direnci veya diger özellikler açisindan karsilastirilabilir ve bir referans preparat ile, örnegin, bir düz amorf Bilesik 2 veya kristal Bilesik 2'nin preparati ile karsilastirilabilir. Örnegin, bir aday bilesim, çözücü aracili kristallestirmenin baslangiç zamanini inhibe edip etmedigini veya verilen bir zamanda kontrollü kosullar altinda en az %50, 075, %100 veya preparasyon veya bir aday bilesim kristal Bilesik Z'ye nispeden gelismis bir biyoyararlanim veya çözünürlüge sahip olup olmadigini belirlemek amaciyla test edilebilir. Sürfaktanlar Püskürtülerek kurutulmus dispersiyon, bir sürfaktan içerebilir. Bir sürfaktan veya sürfaktan karisimi, genellikle püskürtmeyle kurutulmus dispersiyon ve sulu ortam arasindaki ara yüzey gerilimini azaltir. Uygun bir sürfaktan veya sürfaktan karisimi ayrica, Bilesik 2'nin püskürtmeyle kurutulmus bir dispersiyondan sulu çözünürlügünü ve biyoyararliligini arttirabilir. Mevcut bulus ile baglantili olarak kullanim için sürfaktanlar arasinda, sorbitan yag asidi esterleri (örnegin, Spans®), polioksietilen sorbitan yag asidi esterleri (örnegin, Tweens®), sodyum lauril sülfat (SLS), sodyum dodesilbenzen sülfonat (SDBS) dioktil sodyuni sülfosüksinat (Docusat), dioksikolik. asit sodyuni tuzu (DOSS), Sorbitan Monostearat, Sorbitan Tristearat, heksadesiltrimetil amonyum bromit (HTAB), Sodyum N- lauroilsarkozin, Sodyum Oleat, Sodyum Miristat, Sodyum Stearat, Sodyum Palmitat, Gelucire 44/14, etilendiamin tetraasetik asit (EDTA), E Vitamini d-alfa tokoferil polietilen glikol lOOO süksinat (TPGS), Lesitin, MW 677-692, Glutanik asit monosodyum monohidrat, Labrasol, PEG 8 kaprilik/kaprik gliseritler, Transkutol, dietilen glikol monoetil eter, Solutol HS-15, polietilen glikol/hidroksistearat, Taurokolik asit, Pluronik F68, Pluronik F108, ve Pluronik F127 (veya herhangi bir baska polioksietilen-polioksipropilen ko-polimerleri (Pluronikler®) veya doymus poliglikolize gliseritler (Gelusirs®)) bulunur. Mevcut bulusla baglantili olarak kullanilabilen bu tür sürfaktanlarin spesifik örnekleri arasinda Span 65, Span 25, Tween 20, Capryol 90, Pluronic FlO8, sodyum lauril sülfat (SLS), Vitamin E TPGS, pluronikler ve kopolimerler bulunur. SLS genellikle tercih edilir. Püskürtmeyle kurutulmus dispersiyonun toplam agirligina göre sürfaktan (örnegin, SLS) miktari %O,l-l5 arasinda olabilir. Sürfaktan miktari tercihe, yaklasik %0,5 ila yaklasik %10 arasinda, daha tercihen yaklasik 0,5 ila yaklasik %5 arasinda, örnegin, yaklasik 0,5 ila %4 arasinda, yaklasik 0,5 ila %3 arasinda, yaklasik 0,5 ila %2 arasinda, yaklasik 0,5 ila %1 arasinda veya yaklasik %O,5'tir. Belirli uygulamalarda püskürtmeyle kurutulmus dispersiyonun toplam agirligina göre sürfaktan miktari en az yaklasik %O,1, tercihen yaklasik %O,5'tir. Bu uygulamalarda sürfaktan, yaklasik veya yaklasik %1'lik bir miktarda mevcut olacaktir. Sürfaktanin agirlikça yaklasik %0,5 miktarinda oldugu bir uygulama tercih Aday sürfaktanlar (veya diger bilesenler) mevcut bulusta kullanun için uygunluklari açisindan, polimerleri test etmek için tarif edilene benzer bir sekilde test edilebilir. FARMASÖTIK BILESIMLERIN OLUSTURULMASINA YÖNELIK YÖNTEMLER Mevcut bulusun farmasötik bilesimleri, bir karisim veya bilesim, örnegin, toz veya granüller, basinç altinda stabil bir üç- boyutlu biçim (örnegin, bir tablet) olusturmak üzere yas granülasyon, yogunlastirma veya sikistirma yoluyla üretilebilir. Burada kullanilan "tablet" ifadesi, kaplanmis veya kaplanmamis tüm form ve boyutlardaki sikistirilmis farmasötik dozaj birimi formlarini içerir. Burada kullanan "tablet" terimi, ilgili ajanin, tedavi edilecek hasta için uygun fiziksel olarak ayrik birimini ifade eder. Yogunlastirilmis bir karisim, genel olarak yogunlastirilmadan önceki karisimin yogunlugundan daha büyük bir yogunluga sahiptir. Mevcut bulusa ait bir dozaj tableti, içbükey ve/veya disbükey yüzler, yuvarlak veya açili köseler ve yuvarlaktan düze bir sekle dogru giden bir sekil dahil olmak üzere hemen hemen her sekilde olabilir. Bazi uygulamalarda bulusun sikistirilmis tabletleri düz yüzeylere sahip yuvarlak bir tablet içerir. Bulusun tabletleri, teknikte uzman kisilerce bilinen sikistirilmis kati farmasötik dozaj formlarini olusturmaya yönelik herhangi bir yogunlastirma ve sikistirma (kompaksiyon ve kompresyon) yöntemleri ile hazirlanabilir. Belirli uygulamalarda burada saglanan formülasyonlar, örnegin uygun kitaplarda tarif edildigi gibi farmasötik formülasyon alaninda uzman kisilerce bilinen geleneksel yöntemler kullanilarak hazirlanabilir. Bkz. örn. Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 21. baski, Lippincott Williams & Wilkins, Baltimore, Md. (2003); Ansel V.d. Pharmaceutical Dosage Forms And Drug Delivery Systems, 7. baski, Lippincott Williams & Wilkins, (1999); The Handbook of Pharmaceutical Excipients, 4. baski, Rowe V.d. Eds., American Pharmaceuticals Association (2003); Gibson, Pharmaceutical Preformulation And Formulation, CRC Press (2001). Granülasyon ve Sikistirma Bazi uygulamalarda terkip maddeleri, burada ortaya koyulan formüle göre tartilir. Ardindan, tüm intragranüler terkip maddeleri elenir ve iyice karistirilir. Terkip maddeleri uygun bir yaglayici, örnegin, magnezyum stearat ile yaglandirilabilir. Bir sonraki adimda, toz katkisinin ve boyutlandirilmis terkip maddelerinin yogunlastirilmasini/soldurulmasini içerebilir. Daha sonra, yogunlastirilmis veya darbelenmis harmanlar, granül haline ögütülür ve istenen büyüklügü elde etmek için elenir. Daha sonra granüller, örnegin nngnezyum stearat ile daha da kayganlastirilabilir. Daha sonra, bulusun granül bilesimi, bulusa göre çesitli farmasötik formülasyonlara uygun zimbalar üzerinde sikistirilabilir. Tercihe göre tabletler bir film, renklendirici veya baska bir kaplama ile kaplanabilir. Mevcut bulusun baska bir görünümü, Bilesik 1 Form I ve amorf Bilesik 2 içeren kati bir dispersiyon ve bir dolgu maddesi, bir seyreltici, bir baglayici, bir sürfaktan, bir yaglayici, bir dagitici arasindan seçilen bir veya daha fazla eksipiyani içeren bir bilesim karisiminin saglanmasini ve söz konusu bilesimin, yaklasik 30 dakika içerisinde en az yaklasik %50'lik bir çözünmeye sahip bir tablet haline sikistirilmasini içeren farmasötik bir bilesim olusturmaya yönelik yöntem saglar. Bir baska uygulamada, toz ve sivi terkip maddelerinin bir karisimindan elde edilmesi için bir yas granülasyon prosesi gerçeklestirilir. Örnegin, Bilesik 1 Form I, büyük ölçüde amorf Bilesik 2 ve bir dolgu maddesi, bir baglayici, bir sürfaktan veya bir parçalayici arasindan seçilen. bir veya daha fazla eksipiyan içeren bir bilesimin bir karisimini içeren bir farmasötik bilesim, burada yer alan her formül için tartilir. Sonra, tüm intragranüler terkip maddeleri elenir ve toz harmani granüle etmek için su veya bir sürfaktan ile su veya bir baglayici ile su veya bir sürfaktan ve bir baglayici madde ile su kullanilarak yüksek kesme veya düsük kesme granülatöründe karistirilir. Sudan baska bir sivi ayrica, toz harmani granüle etmek için sürfaktan ve/veya baglayici ile veya bunlar olmaksizin kullanilabilir. Sonra, yas granüller tercihe göre uygun bir degirmen kullanilarak dövülmüs olabilir. Daha sonra su, tercihe göre, terkip maddelerinin herhangi uygun sekilde kurutulmasiyla karisimdan uzaklastirilabilir. Daha sonra, kurutulmus granüller tercihe göre gerekli boyuta ögütülebilir. Daha sonra, ilave granül eksipiyanlar, harmanlanarak ilave edilebilir (örnegin bir dolgu maddesi, bir seyreltici ve bir dagitici). Daha sonra boyutlandirilmis granüller, magnezyum stearat ve bir dagitici, örnegin kroskarmeloz sodyum ile daha da kayganlastirilabilir. Daha sonra, mevcut bulusun granül bilesimi dogru boyutu elde etmek üzere elenebilir` ve ardindan uygun zimbalar üzerinde mevcut bulusa uygun çesitli farmasötik formülasyonlara sikistirilabilir. Tercihe göre tabletler bir film, renklendirici veya baska bir kaplama ile kaplanabilir. Yas granülasyon sasirtici bir sekilde, Bilesik l Form I veya büyük ölçüde amorf Bilesik 2'nin kati haldaki formlarinda büyük ölçüde kayip olmadan gerçeklestirilebilir. Özellikle tercih edilen bir uygulamada, mevcut bulusun farmasötik bilesimleri, çift Vidali yas granülasyon (TSWG) prosesi ile hazirlanir. Sürekli üretim, çevrim içi izleme ve kontrol ile yüksek kaliteli ve yüksek tutarlilikta ürün sunar. Sürekli üretim ayrica, "veri zengini" bir tasarim alani ve yukari yönlü degiskenlerin asagi yönlü proses ve nihai ürün kalitesi üzerindeki anlasilmasi kolay etkisine sahip ürün gelistirme yoluyla kaliteyi arttirir. Ek olarak, mevcut bulusa ait farmasötik bilesimler, gelisimin sonundaki ölçek büyütme riskleri ve formülasyon degisikliklerini önleyen ticari ölçekli ekipman üzerinde erken sonuçlandirilabilir. Son olarak sürekli üretim, gelismis proses kontrolü, azaltilmis ürün kullaninu_ ve gerçek. zamanli salim verimliligi gibi ticari üretim avantajlarina sahiptir. Genel sonuç, daha fazla ürün kalitesine ve dolayisiyla daha fazla hasta güvenligine neden olan daha az proses kontrolüne sahip daha saglam, kontrol edilebilir ve ölçeklenebilir bir süreçtir. Bu avantajlar, Janet Woodcock'un (Center for Drug Evaluation and Research (CDER) müdürü) kimya, üretim ve kontrollerin (CMC) çok etkili tedavilerin hizli klinik gelisimine ayak uyduramayacagi konusundaki endiselerine isaret eder ("What we are seeing is that often the rate limiting step is going to be manufacturing," July 24, 2013 Friends of Cancer hosted congressional briefing to Patients" to discuss the Food and Drug Administration's Breakthrough Therapy Designation). Örnegin yaygin bir granülasyon teknigi olan yüksek kesme granülasyonu (HSG), asiri granülasyon ve zayif proses kontrolü riski ile iyi bilinir. Bu prosesin ölçeginin büyütülmesi, oldukça zordur ve büyük bir risk içerir. Bir HSG prosesinden sürekli bir TSWG prosesine geçis, daha uzun süre çalisarak farkli grup boyutlari olusturmak için ayni ekipman kullanilarak ölçegin büyütülmesini saglar. Bu, diger granülasyon proseslerinde yaygin olarak karsilasilan ölçek büyütme risklerini ortadan kaldirir. Buna ek olarak, TSWG prosesinin, daha saglam oldugu, asiri granülasyona karsi daha az duyarli oldugu bulunmustur. Bir Bilesik l tableti için Sekil 3'te görülebilecegi üzere HSG prosesinde, artan su içerigi ile birlikte anlamli çözünme yavaslamasi görülürken, TSWG prosesinde benzer aralikta bir su ekleme için bir degisim görülmemistir. Sasirtici bir sekilde, çift Vidali yas granülasyon prosesinin kullanildigi agirlikça yüzde 45-55 oraninda Bilesik l içeren tablet formülasyonlarda ve agirlikça yüzde 60-70 Bilesik l içeren tablet formülasyonlarda performans degisimi görülmemistir. Ancak HSG prosesi için durum böyle olmamistir. Ek olarak bu sürekli ve yüksek ürün kaliteli proses, FDA tarafindan dile getirilen ihtiyaci olan hastalarin ilaç bulamamasi seklindeki yaygin bir sikayete deginir. Bir uygulamada sürekli proses, her bir eksipiyanin, Bilesik l'in ve Bilesik 2'nin agirlik kaybi bazli besleme yoluyla bir sürekli sirali harmanlayiciya beslenmesi ile baslar. Malzeme, bu harmanlayicidan iletilir ve sürekli olarak çift Vidali yas granülasyon, kurutma, ögütme, ekstra granül eksipiyan ekleme, harmanlama, sikistirma ve film kaplama yoluyla islemden geçirilir. Örnegin bir uygulamada, Bilesik 1 ve Bilesik 2 içeren bir tablet, asagidaki akis semasina göre sürekli olarak hazirlanabilir. Bilesik l Form l Amorf Bilesik 2 H 1 Mikrokristalin _D- arman'ama ve Selüloz Çift Vidali Yas Kroskarmeloz branulasy n sodyum rulivinilplroliduu Sodyum lauril sülfat Kurutma Saflastirilmis Su Y? Koni Ogutme Mikrokristal selüloz Ekstra granül Kroskarmeloz sodyum ' eksipiyanlari Magnezyum stearat iie narma lama Sikistirii :l Opandry II Pink 85Fl40026 _UFilm Saflastirilmis su îaylama Carnauba mumu Mürekkep _5 Baski Bu örnek karisimin terkip maddelerinin her biri, yukarida ve asagidaki Örneklerde tarif edilmistir. Ayrica karisim, bir veya daha fazla renklendirici, bir veya daha fazla tatlandirici ve/Veya yukarida tarif edilen ve asagidaki Örneklerde tarif edilen sekilde bir veya daha fazla koku gibi istege bagli ilave ajanlari içerebilir. Bazi uygulamalarda, karisimdaki bu terkip maddelerinin (ve istege bagli terkip maddelerinin) her birinin nispi konsantrasyonlari (örnegin agirlikça %'si), yukarida ve asagidaki Örneklerde sunulur. Karisimi olusturan terkip maddeleri, ardisik olarak veya ilave edilen herhangi bir kombinasyon halinde sunulabilir ve terkip maddeleri veya terkip maddelerinin kombinasyonu herhangi bir sirayla saglanabilir. Bir uygulamada yaglayici, karisima eklenen son bilesendir. Baska bir uygulamada karisim, Bilesik l Form I ve büyük Ölçüde amorf Bilesik 2'nin kati bir dispersiyonu ve bir baglayici, bir sürfaktan, bir seyreltici, bir yaglayici, bir dagitici ve bir dolgu maddesi arasindan bir veya daha fazla eksipiyan içerir ve burada bu terkip maddelerinin her biri, bir toz formunda (örnegin, isik saçilimi ile ölçüldügü üzere 250 pm veya daha az (örnegin, 150 pm veya daha az, 100 pm veya daha az, 50 pm veya daha az)) bir ortalama çapa sahip parçaciklar olarak sunulmustur. Baska bir uygulamada, karisimi bir tablet halinde sikistirilmasi, bir formun (örnegin, bir kalip) karisimin doldurulmasi ve karisima basinç tatbik edilmesiyle gerçeklestirilir. Bu, bir kalip presi veya benzer baska bir aparat kullanilarak gerçeklestirilebilir. Bazi uygulamalarda, bir Bilesik l Form I, büyük ölçüde amorf Bilesik 2 içeren kati bir dispersiyon ve eksipiyan karisimi, ilk olarak granül forma islenebilir. Granüller daha sonra tablet haline getirilebilir ve sikistirilabilir veya farmasötik teknolojisinde bilinen yöntemlere göre kapsülleme için formüle edilebilir. Ayni zamanda, formdaki karisima uygulanan basincin, her bir sikistirma sirasinda ayni basinç kullanilarak veya sikistirmalar sirasinda farkli basinçlar kullanilarak tekrarlanabilecegine de dikkat edilmelidir. Baska bir örnekte, toz halindeki terkip maddelerinin veya granüllerin karisimi, yaklasik 30 dakikada yaklasik %50 veya daha fazla (örnegin, yaklasik 30 dakikada yaklasik %55 veya daha fazla veya yaklasik 30 dakikada yaklasik olusturmak için yeterli basinci uygulayan bir kalip presiyle sikistirilabilir. Örnegin karisim, karisimi en az yaklasik 5 kP'lik (en az yaklasik 5,5 kP, en az yaklasik 6 kP, en az yaklasik 7 kP, en az yaklasik 10 kP veya en az 15 kP) bir tablet sertligi üretmek için bir kalip presi kullanilarak sikistirilir. Bazi örneklerde, karisim yaklasik 5 ila 20 kP arasinda bir tablet sertligi üretmek üzere sikistirilir. Bazi uygulamalarda, burada tarif edilen bir farmasötik bilesim içeren tabletler, tabletin agirliginca yaklasik %3,0'lük bir renklendirici içeren bir film kaplama maddesi ile kaplanabilir. Bazi Örneklerde tabletleri kaplamak için kullanilan renklendirici süspansiyon veya çözelti, renklendirici süspansiyon veya çözeltinin agirligina göre yaklasik agirlikça (w/w) %20 kati madde içerir. Yine baska örneklerde kaplanmis tabletler, bir logo, baska bir resim veya metin ile etiketlenebilir. Baska bir uygulamada, bir farmasötik bilesim üretmeye yönelik yöntem, bir kati form karisimi, örnegin bir toz ve/veya sivi terkip maddelerden olusan bir karisim, Bilesik l Form I, büyük ölçüde amorf Bilesik 2 içeren kati bir dispersiyon ve bir baglayici, bir seyreltici, bir sürfaktan, bir yaglayici, bir dagitici ve bir dolgu maddesi arasindan seçilen bir veya daha fazla eksipiyan içeren bir karisim saglanmasini; karisim büyük ölçüde homojen olana kadar karisimin karistirilmasi ve karisimin granül bir forma yogunlastirilmasini veya sikistirilmasini içerir. Daha sonra Bilesik l Form I ve büyük ölçüde amorf Bilesik 2 içeren bir kati dispersiyon içeren granül bilesim, yukarida veya asagida Örnekler bölümünde tarif edilen tabletlere sikistirilabilir veya kapsüllere formüle edilebilir. Alternatif olarak, bir farmasötik bilesim üretmek için yöntemler, Bilesik l Form I, büyük ölçüde amorf Bilesik 2 içeren bir kati dispersiyon ve bir baglayici, bir seyreltici, bir sürfaktan, bir yaglayici, bir dagitici ve bir dolgu maddesi bir veya daha fazla eksipiyandan olusan karisimin saglanmasini, büyük ölçüde homojen hale gelinceye kadar karisimin karistirmasini ve asagida Örneklerde belirtildigi gibi yüksek kesme yas granül kullanilarak karisimin granül bir forma yogunlastirilmasini/sikistirilmasini içerir. Farmasötik formülasyonlar, örnegin burada tarif edilen bir tablet, burada tarif edilenlerden seçilmis eksipiyanlara ek olarak Bilesik l Form I ve büyük ölçüde amorf Bilesik 2 içeren kati bir dispersiyon eklenerek hazirlanmis granüller kullanilarak yapilabilir. Bazi uygulamalarda karisim, karistirma, harmanlama, çalkalama veya benzer yollarla, örnegin el karistiricisi, bir karistirici, bir harmanlayici veya bunlarin herhangi bir kombinasyonu veya benzerleri kullanilarak karistirilabilir. Terkip maddeleri veya terkip maddeleri kombinasyonlari sirali olarak eklenir, iki sirali ilave arasinda, terkip maddesi ilavesi boyunca sürekli olarak, tüm terkip maddeleri veya terkip maddesi kombinasyonlari veya bunlarin herhangi bir kombinasyonu ilavesinden sonra karistirma yapilabilir. Karisim büyük ölçüde homojen bir bilesime kavusuncaya kadar karistirilir. Baska bir uygulamada mevcut bulus, uygun konvansiyonel bir ögütücü cihaz içerisinde O,l mikron ve 50 mikron arasinda anlamli bir parçacik boyutu fraksiyonuna sahip parçaciklar üretmek için uygun bir hava basinci kullanilarak Bilesik 1 Form I ve büyük ölçüde amorf Bilesik 2 içeren bir kati dispersiyon içeren farmasötik. bir bilesimin jet ögütülmesini içerir. Bir baska uygulamada parçacik boyutu, 0,1 mikron ve 20 mikron arasindadir. Bir baska uygulamada parçacik boyutu, 0,1 mikron ve 10 mikron arasindadir. Bir baska uygulamada parçacik boyutu, 1,0 mikron ve mikron arasindadir. Baska bir uygulamada farmasötik bilesim, yaklasik 2,0 mikronluk bir D50 parçacik boyutuna sahiptir. Mevcut bulusun formülasyonlari, kistik fibrozun etkili tedavisi için sabit dozda iki API saglar ve bu kombinasyon, FDA tarafindan belirlenen sadece iki Çigir Açan Tedavi Sinifindan biri olan bir kombinasyondur ve Bilesik 2'nin amorf kati formunda küçük bir kayipla ölçüldügü üzere sasirtici sekilde stabiliteye sahiptir. Sekil 4, %60 nispi nemde önceden dengelenmeden sonra 50°C'de PC- XVII'de Bilesik 2'nin zaman içindeki küçük miktarda kristalligini gösterir. Bu kosullar altinda 1000 saate yakin bir süreden sonra dahi Bilesik 2'nin agirlikça %5'inden daha azi kristalize olmustur. Sekil 5, %60 nispi nemde önceden dengelenmeden sonra 60°C'lik daha yüksek sicakliklarda PC-XVII için, bu kosullarda yaklasik 1000 saatte Bilesik 2'nin agirlikça PC-XIX için benzer sonuçlar gösterilmistir. Mevcut formülasyonlar böylece, sasirtici sekilde stabil bir farmasötik bilesim içinde sabit bir dozda iki çigir açan API'nin rahatligini saglar. Bu formülasyonlar hasta uyumlulugunu arttirir ve bu da dogrudan hastaliklarin etkili tedavisiyle ilgilidir. Yukaridaki gibi hazirlanan dozaj formlari, aktif maddenin dozaj formlarindan salinma hizini tespit etmek üzere, Test 711 Pharmacopeial Convention, Inc., Rockville, Md., yayinina göre in vitro sekilde çözünme degerlendirmelerine tabi tutulabilir. Aktif maddenin içerigi ve safsizlik düzeyleri, yüksek performansli sivi kromatografisi (HPLC) gibi teknikler Bazi uygulamalarda mevcut bulus, paketleme malzemeleri örnegin kaplar ve konteynirlar yüksek yogunluklu polietilen (HDPE), düsük yogunluklu polietilen (LDPE) ve veya polipropilen kapamalari ve/veya cam, glasin folyo, alüminyum keseleri ve blisterler veya alüminyum veya yüksek yogunluklu polivinil klorürden (PVC) olusan seritler, tercihe göre, polietilen (PE), poliviniliden diklorür (PVDC) ve PVC/PE/PVDC dahil olmak üzere bir kurutucu kullanimini içerir. Bu ambalaj malzemeleri, çesitli farmasötik bilesimler ve formülasyonlari, ambalajin ve içeriginin farmasötik teknikte yaygin olarak basvurulan kimyasal veya fiziksel arindirma teknikleri kullanilarak sterilizasyonundan sonra steril bir sekilde muhafaza etmek için kullanilir. FARMASÖTIK BILESIMLERIN UYGULANMASINA YÖNELIK YÖNTEMLER Bir görünümde bulusun farmasötik bilesimler, bir hastaya günde bir defa veya yaklasik yirmi dört saatte bir uygulanabilir. Alternatif olarak bulusun farmasötik bilesimleri, bir hastaya günde iki kez uygulanabilir. Alternatif olarak bulusun farmasötik bilesimleri, yaklasik yirmi dört saatte bir uygulanabilir. Bu farmasötik bilesimler, 100 mg veya 200 mg Bilesik 1 Form I ve 125 mg büyük ölçüde amorf Bilesik 2 içeren oral formülasyonlar olarak uygulanir. Bu görünümde Bilesik 1 Form I ve büyük ölçüde amorf Bilesik 2'ye ek olarak, farmasötik bilesimler, (farmasötik bilesimin bir granül veya bir tablet içerip içermemesine bagli olarak) bir dolgu maddesi; bir dagitici, bir sürfaktan; bir baglayici ve bir yaglayici içerir. Örnegin 400 mg'lik bir Bilesik l Form I dozu, her biri 200 mg Bilesik l Form I içeren iki tablet içerebilir. 250 mg'lik bir Bilesik 2 dozu, her biri 125 mg büyük ölçüde amorf Bilesik 2 içeren bulustan iki tablet içerebilir. Bulus konusu bilesik ve farmasötik olarak kabul edilebilir bilesimlerin kombinasyon terapilerde kullanilabilecegi, baska bir deyisle Bilesik 1 Form I ve büyük ölçüde amorf Bilesik 2 ve bunlarin farmasötik olarak kabul edilebilir bilesimleri, istenen baska bir veya daha fazla terapötik veya medikal prosedür ile ayni zamanda, öncesinde veya sonrasinda verilebilecegi de takdir edilecektir. Bir uygulamada ilave terapötik ajan, mukolitik bir ajan, bronkodialatör, bir antibiyotik, anti-efektif bir ajan, anti- enflamatuvar bir ajan, Bilesik l Form I ve büyük ölçüde amorf Bilesik 2 disinda CFTR aktivitesini indükleyen bir bilesik veya nütrisyonal bir ajan arasindan seçilir. Bir uygulamada söz konusu ilave ajan, (R)-l-(2,2- diflorobenzo[d][l,3]dioksol-5-il)-N-(L-(2,3-dihidroksipropil)- 6-floro-2-(L-hidroksi-2-metilpropan-Z-il)-lH-indol-S- il)siklopropankarboksamittir. Bir baska uygulamada ilave ajan, 4-(3-(l-(2,2- diflorobenzo[d][l,3]dioksol-5-il) siklopropankarboksamido)izokinolin-l-il)benzoik asittir. Bir baska uygulamada ilave terapötik ajan, Tablo 1'de yer alanlar arasindan seçilir: (\\ Ji: 0 I N 'I '5 o 2; Njç; g Es; Baska bir uygulamada ilave ajan, yukarida yer ajanlarin herhangi bir kombinasyonudur. Örnegin söz konusu kombinasyon, Bilesik 1 Form I ve büyük ölçüde amorf Bilesik 2'nin kati bir dispersiyonunu içeren mevcut bulusu farmasötik bir bilesimi veya tabletini içerebilir ve söz konusu ilave terapötik ajan, (R)-l- (2,2-diflorobenzo[d][l,3]dioksol-5-il)-N-(l-(2,3- dihidroksipropil)-6-floro-2-(l-hidroksi-Z- metilpropan-Z-il)- lH-indol-S-il)siklopropankarboksamittir. Baska bir örnekte söz konusu kombinasyon, Bilesik l Form I ve büyük ölçüde amorf Bilesik 2'nin kati bir dispersiyonunu içeren mevcut bulusun farmasötik bir bilesimi veya tabletini içerebilir ve söz konusu ilave terapötik ajan, 4-(3-(1-(2,2- diflorobenzo[d][l,3]dioksol-5-il)siklopropankarboksamido) izokinolin-l-il)benzoik asittir. Baska bir örnekte söz konusu kombinasyon, Bilesik l Form.I ve büyük ölçüde amorf Bilesik 2'nin kati bir dispersiyonunu içeren Hßvcut bulusun farmasötik bir bilesimi veya tabletini içerebilir ve söz konusu ilave terapötik ajan, Tablo 1'de yer akan bilesiklerden herhangi biri, baska bir deyisle Tablo 1'de bilesik 1 ila 14 arasindaki bilesiklerden herhangi biri veya bunlarin kombinasyonlari olabilir. Bir baska uygulamada ilave terapötik ajan, Tablo 1'de yer alanlar arasindan seçilir: ABD Patenti No. 7,407,976'da açiklanan bilesikler (Sütun 13, 1'7'7 ank-`v` /I'JIrJ (1 v «1nn k-î'lnn-I'Ii'lnw 1 1nn\ ABD Patenti No. 7,645,789'da açiklanan bilesikler (Sütun 16, 1f'7 4- v Adi/"l `- `I v" %47 n41r`l 1 ÖÖf)\ ABD Patenti No. 7, 659, 268'de açiklanan bilesikler (Sütun 16, ABD Patenti No. 7, 671, 221' de açiklanan bilesikler (Sütun 16, rnn 4_ "IÜ/,J ' 'I 1'1'If\ ABD Patenti No. 7, 691, 902' de açiklanan bilesikler (Sütun 16, fOî /I/II4- 'I OEO\ ABD Patenti No. 7, 741, 321i de açiklanan bilesikler (Sütun 16, ABD Patenti No. 7, 754, 739' de açiklanan bilesikler (Sütun 16, ABD Pwatenti No. 7, 776, 905'te açiklanan bilesikler (Sütun 16, Of 4_ Anli-J 1 '11 1 3nr\ ABD Patenti No. 7, 973, 169' da açiklanan. bilesikler (Sütun 9, ABD Patenti› No. 7, 977, 322'de açiklanan› bilesikler (Sütun 6, ABD Patenti No. 7, 999, 113' te açiklanan bilesikler (Sütun 6, ABD Patenti No. 8 227, 615' te açiklanan. bilesikler (Sütun 6, 46, satir 48'te yer alan bilesikler 1-78) ABD Patenti No. 8,299,099'da açiklanan bilesikler (Sütun 6, 42, satir 35'te yer alan bilesikler 1-47) 1'de [0241] paragrafinda yer alan bilesikler 1-320 1: '3 `I h'î 11 1 (Paragraflar [0100]-[0339]); Tablo 1'de paragraflarinda yer ABD Basvurusu No. 11/047,36l'de açiklanan bilesikler hun] ;ir'i n knmh'î naqvnn] ,ari Bir baska uygulamada ilave terapötik ajan, Tablo 2'de yer alanlar arasindan seçilir: paragraflarinda yer alan bilesikler IA-l-IA-136 ve bilesikler I- 1-1-21) paragrafinda yer alan bilesikler 1-405) 22, satir 14-sutun 79, satir 20; Tablo 1) 51, satir 1-sütun 63, satir 43; Tablo 1) 51, satir 3-sütun 71, satir 46; Tablo 1) bilesikler satir 47-sütun 57, satir 37; Tablo 1) satir 1-sütun 26, satir 19) satir 20-sütun 38, satir 40; Tablo 1) satir 43-sütun 43, satir 36; Tablo 1) bilesikler bilesikler Bir uygulamada ilave terapötik ajan, bir antibiyotiktir. Burada yer alan örnek niteligindeki yararli antibiyotikler arasinda tobramisin inhale edilen toz (TIP) dahil olmak üzere tobramisin, azitromisin, cayston, aztreonamin aerosol haline getirilen formu dahil olmak `üzere aztreonam, lipozomal formülasyonlari dahil olmak üzere amikasin, inhalasyonla uygulama için uygun formülasyonlari dahil olmak üzere siprofloksasin, aerosol haline getirilmis formülasyonlari dahil olmak üzere levoflaksasin ve örnegin fosfomisin ve tobramisin gibi iki antibiyotigin herhangi bir kombinasyonunu bulunur. Baska bir uygulamada ilave ajan, bir mukolittir. Burada yer alan örnek niteligindeki yararli mukolitler arasinda Pulmozymeß Baska bir uygulamada ilave ajan, bir bronkodialatördür. Örnek niteligindeki bronkodilatörler arasinda albuterol, metaprotenerol sülfat, pirbuterol asetat, salmeterol veya tetrabulin sülfat bulunur. Baska. bir uygulamada› ilave ajan, akciger* solununi yolu yüzey sivisini geri kazandirmada etkilidir. Bu ajanlar, akciger solunum yolunun daha fazla hidratlanmasina ve dolayisiyla daha kolay temizlenmesine olanak saglayarak hücrelerin içine ve disina tuz hareketini gelistirir. Örnek ajanlar arasinda hipertonilk salin, denufosol tetrasodyum ([[(3S, 5R)-5-(4-amino- 2-oksopirimidin-l-il)-3-hidroksioksolan-2-il] metoksi- hidroksifosforil] [[[(2R,3S,4R,5R)-5-(2,4-dioksopirimidin-l- il)-3,4-dihidroksioksolan -2-il]metoksi-hidroksifosforil]oksi- hidroksifosforil] hidrojen fosfat) veya bronsitol (mannitolün inhale edilen formu) bulunur. Bir baska uygulamada ilave ajan, bir anti-enflamatuvar ajan, baska bir deyisle akcigerlerdeki enflamasyonu azaltabilen bir ajandir. Burada yer alan örnek niteligindeki bu ajanlar arasinda ibuprofen, dokosaheksanoik asit (DHA), sildenafil, inhale edilen glutasyon, pioglitazon, hidroksiklorokuin veya simvastatin Bir baska uygulamada ilave ajan, Bilesik l Form I'den veya büyük ölçüde amorf Bilesik 2'yi içeren bir kati dispersiyonundan baska CFTR aktivitesini arttiran veya indükleyen bir bilesik, baska bir deyisle CFTR aktivitesini indükleme veya büyütme etkisine sahip bir ajandir. Örnek niteligindeki bu ajanlar arasinda il]benzoik asit), sinapultit, lankovutit, depelestat (bir insan rekombinant neutrofil elastaz inhibitörü) ve kobiproston (7- {(2R, 4aR, SR, 7aR)-2-[(38)-l,l-difloro-3- metilpentil]-2- hidroksi-6-oksooktahidrosiklopenta[b]piran-5-il}heptanoik asit) Baska bir uygulamada ilave ajan, nutrisyonel bir ajandir. Örnek nutrisyonel ajanlar arasinda Pancrease®, Pancreacarb®, Ultrase® veya Creon®, Liprotomase® (önceki Trizytekß), Aquadeks® veya glutatiyon inhalasyonu dâhil olmak üzere pankrelipaz (panktreatin enzim replasmani) bulunur. Bir uygulamada ilave nutrisyonel ajan, pankrelipaztir. Bir baska uygulamada ilave ajan, gentamisin, kurkumin, siklofosfamit, 4-fenilbutirat, Filoksin B, geniestein, Apigenin, indükleyiciler Örnegin tadalafil, amrinon, deoksispergual miglustat, felodipin, nimodipin, cAMP/CGMP arttiricilar veya rolipram, sildenafil, milrinon, izoproterenol, albuterol ve almetreol, HSP 90 inhibitörleri, HSP 70 inhibitörleri, proteozom inhibitörleri örnegin epoksomisin, laktakistin veya benzerleridir. Baska bir uygulamada ilave ajan, 3-amino-6- (4-floro-fenil)-5- triflorometil-piridin-Z-karboksilik asit (3,3,3-trifloro-2- hidroksi -2- metil-propil)-amit; 5-amino-6'-metil-3- triflorometil-[2,3]bipiridinil-6-karboksilik asit (3,3,3- trifloro-Z-hidroksi -2-metil-propil)-amit; 3-amino-6- (triflorometil)pikolinamit; 2-hidroksi-2-metilpropil)-5- 3-amino-6-metoksi-N-(3,3,3- trifloro-Z-hidroksi-Z-(triflorometil)propil)-5-(trifloro metil)pikolinamit; 3-amino-6-(4- piridin-Z-karboksilik asit ((S) metil-propil)-amit; 2-karboksilik propil)-amit; karboksilik propil)-amit; piridin-2-karboksilik asit floro-fenil)-5-triflorometil- -3,3,3-trifloro-2-hidroksi-2- 3-amino-6-metoksi-5-triflorometil-piridin- asit((8-3,3,3-trifloro-2-hidroksi-Z-metil- 3-amino-6-metoksi-5-triflorometil- piridin-Z- 3-amino-6- metil-propil)-amit; ((R)-3,3,3-trifloro-2-hidroksi-Z-metil- (2,4-dikloro-fenil)-5-triflorometil- ((S)-3,3,3-trifloro-2- hidroksi-Z- 3-amino-6-(2,4-dikloro-fenil)-5- triflorometil-piridin- 2-karboksilik asit ((R)-3,3,3-trifloro - 2-hidroksi-Z-metil-propil)-amit; 3-amino-6-(4-floro- fenil)-5- triflorometil-piridin-2-karboksilik asit (2-hidroksi-2-metil- propil)-amit; karboksilik propil)-amit; karboksilik amino-5,6-bis-triflorometil-piridin-Z- ((S)-3,3,3-trifloro-2-hidroksi-2- metil- 3-amino-5,6-bis-triflorometil-piridin-Z- trifloro-Z-hidroksi-Z-metil- propil)-amit; (S)-3-amino-6-etoksi-N-(3,3,3-trifloro-2- hidroksi-2-metilpropil)-5-(trifloro metil)pikolinamit; 3-amino- 6-metoksi-5- triflorometil-piridin-Z-karboksilik asit ((5)- 3,3,3-trifloro -2-hidroksi-2-metil-propil)- amit; 3-amino-6- metoksi-5-triflorometil-piridin-Z-karboksilik asit ((R)-3,3,3- trifloro-Z- hidroksi-Z-metil-propil)-amit; 3-amino-6-(4-floro- fenil)-5-triflorometil-piridin-Z-karboksilik asit (3,3,3- trifloro-Z-hidroksi-Z-metil-propil)-amit; 3-amino-5,6-bis- triflorometil-piridin-Z-karboksilik asit ((S)-3,3,3-trifloro - 2-hidroksi-Z-metil-propil)- amit; 3-amino-5,6-bis- triflorometil-piridin-Z-karboksilik asit ((R)-3,3,3-trifloro-2- hidroksi-Z-metil-propil)-amit veya bunlarin farmasötik olarak kabul edilebilir tuzlari arasindan seçilen bir bilesiktir. Bir baska uygulamada ilave ajan, ABD Patent No. 8,247,436 ve bilesiktir. modülatörü olabilir. bilesiktir. Bir baska uygulamada ilave ajan, CFTR indükleme veya arttirma aktivitesi sergileyen bir benzo[c]kinoli2inyum türevi veya CFTR. indükleme veya arttirma aktivitesi sergileyen, bir benzopiran türevidir. Bir baska uygulamada ilave ajan, ABD Pat. açiklanmistir. Bir uygulamada 400 mg Bilesik l Form I ve 250 mg büyük ölçüde amorf Bilesik 2, ihtiyaci olan bir kisiye uygulanabilir. Bu uygulamalarda dozaj miktarlari, bulusun tabletlerinin uygulanmasiyla elde edilebilir. Örnegin 400 mg Bilesik l Form I ve 250 mg büyük ölçüde amorf Bilesik 2'nin uygulanmasi, her biri 200 mg Bilesik l Form I ve 125 mg büyük ölçüde amorf Bilesik 2 içeren iki tabletin uygulanmasiyla elde edilebilir. Hastaligin iyilesmesi saglanana kadar veya bir hastanin doktorunun önerdigi zamana kadar, uygulama süresi devam edebilir; örnegin, uygulama süresi bir haftadan az, 1 hafta, 2 hafta, 3 hafta, dört hafta (28 gün) veya bir aydan az veya daha uzun olabilir. Bir uygulamada, her biri 200 mg Bilesik l Form I ve 125 mg büyük ölçüde amorf Bilesik 2 içeren iki tablet, hastaya günlük olarak uygulanabilir. Bir baska uygulamada iki tablet, ayni anda veya gün boyunca farkli zamanlarda uygulanabilir. Baska bir uygulamada bir tablet, her 12 saatte bir uygulanir. Bir uygulamada 400 mg Bilesik l Form I ve 500 mg büyük ölçüde amorf Bilesik 2, ihtiyaci olan bir kisiye uygulanabilir. Bir uygulamada dozaj miktari, her biri 100 mg Bilesik l Form I ve 125 mg büyük ölçüde amorf Bilesik 2 içeren iki tabletin her 12 saatte bir uygulanmasiyla elde edilebilir. Baska bir uygulamada dozaj miktarlari ayrica, Bilesik l Form I ve büyük ölçüde amorf Bilesik 2'nin ayri tabletler halinde uygulanmasiyla da elde edilebilir. Dozaj miktarlari örnegin, 200 mg Bilesik l Form I içeren iki tablet ve 125 mg büyük ölçüde Bilesik 2 içeren dört tabletin uygulanmasiyla elde edilebilir. Hastaligin iyilesmesi saglanana kadar veya bir hastanin doktorunun önerdigi zamana kadar, uygulama süresi devam edebilir; örnegin, uygulama süresi bir haftadan az, 1 hafta, 2 hafta, 3 hafta, dört hafta (28 gün) veya bir aydan az veya daha uzun olabilir. Bir uygulamada, 200 mg Bilesik 1 Form I içeren iki tablet ve 125 mg büyük ölçüde amorf Bilesik 2 içeren dört tablet, hastaya günlük olarak uygulanabilir. Bir baska uygulamada iki tablet, ayni anda veya gün boyunca farkli zamanlarda uygulanabilir. Hastaligin iyilesmesi saglanana kadar veya bir hastanin doktorunun önerdigi zamana kadar, uygulama süresi devam edebilir; örnegin, uygulama süresi bir haftadan az, 1 hafta, 2 hafta, 3 hafta, dört hafta (28 gün) veya bir aydan az veya daha uzun olabilir. Baska bir uygulamada bir tablet, her 12 saatte bir uygulanir. Bir uygulamada 600 mg Bilesik l Form I ve 500 mg büyük ölçüde amorf Bilesik 2, ihtiyaci olan bir kisiye uygulanabilir. Bu uygulamalarda dozaj miktarlari, bulusun tabletlerinin uygulanmasiyla elde edilebilir. Hastaligin iyilesmesi saglanana kadar veya bir hastanin doktorunun önerdigi zamana kadar, uygulama suresi devam edebilir; örnegin, uygulama süresi bir haftadan az, 1 hafta, 2 hafta, 3 hafta, dört hafta (28 gün) veya bir aydan az veya daha uzun olabilir. Baska bir uygulamada iki tablet, her 12 saatte bir verilir. Bir uygulamada 800 mg Bilesik 1 Form I ve 500 mg büyük ölçüde amorf Bilesik 2, ihtiyaci olan bir kisiye uygulanabilir. Bu uygulamalarda dozaj miktarlari, bulusun tabletlerinin uygulanmasiyla elde edilebilir. Örnegin 800 mg Bilesik l Form I ve 500 mg büyük ölçüde amorf Bilesik 2'nin uygulanmasi, her biri 200 mg Bilesik 1 Form I ve 125 mg büyük ölçüde amorf Bilesik 2 içeren dört tabletin uygulanmasiyla elde edilebilir. Hastaligin iyilesmesi saglanana kadar veya bir hastanin doktorunun önerdigi zamana kadar, uygulama süresi devam edebilir; örnegin, uygulama süresi bir haftadan az, 1 hafta, 2 hafta, 3 hafta, dört hafta (28 gün) veya bir aydan az veya daha uzun olabilir. Bir uygulamada, her biri 200 mg Bilesik 1 Form I ve 125 mg büyük ölçüde amorf Bilesik 2 içeren dört tablet, hastaya günlük olarak uygulanabilir. Bir baska uygulamada dört tablet, ayni anda veya gün boyunca farkli zamanlarda uygulanabilir. Baska bir uygulamada iki tablet, dozlama seferi basina iki tablet uygulanir ve günde iki dozlama seferi gerçeklesir. Baska bir uygulamada 800 mg Bilesik 1 ve 500 mg Bilesik 2, hastaya her biri 200 mg Bilesik 1 ve 125 mg Bilesik 2 içeren iki tablet seklinde günde iki kez (BID) uygulanir. Baska bir uygulamada 800 mg Bilesik 1 ve 500 mg Bilesik 2, hastaya her biri 200 mg Bilesik 1 ve 125 mg Bilesik 2 içeren iki tablet seklinde her 12 saatte bir (q12h) uygulanir. Bir uygulamada 600 mg Bilesik l Form I ve 250 mg büyük ölçüde amorf Bilesik 2, ihtiyaci olan bir kisiye uygulanabilir. Bu uygulamalarda dozaj miktarlari, bulusun tabletlerinin uygulanmasiyla elde edilebilir. Hastaligin iyilesmesi saglanana kadar veya bir hastanin doktorunun önerdigi zamana kadar, uygulama süresi devam edebilir; örnegin, uygulama süresi bir haftadan az, 1 hafta, 2 hafta, 3 hafta, dört hafta (28 gün) veya bir aydan az veya daha uzun olabilir. Baska bir uygulamada üç tablet, ayni anda uygulanir. Bir uygulamada 600 mg Bilesik l Form I ve 500 mg büyük ölçüde amorf Bilesik 2, ihtiyaci olan bir kisiye uygulanabilir. Bu uygulamalarda dozaj miktarlari, bulusun tabletlerinin uygulanmasiyla elde edilebilir. Hastaligin iyilesmesi saglanana kadar veya bir hastanin doktorunun önerdigi zamana kadar, uygulama süresi devam edebilir; örnegin, uygulama süresi bir haftadan az, 1 hafta, 2 hafta, 3 hafta, dört hafta (28 gün) veya bir aydan az veya daha uzun olabilir. Bu kombinasyonlar, kistik fibroz dahil olmak üzere burada tarif edilen hastaliklarin tedavi edilmesi için yararlidir. Bu kombinasyonlar, burada tarif edilen kitlerde yararlidir. Baska bir görünümde mevcut bulus, Bilesik l Form I ve büyük ölçüde amorf Bilesik 2 içeren kati bir dispersiyon içeren mevcut bulusun farmasötik bir bilesimi veya tabletini içeren bir kite ve ayri ilave bir terapötik ajan veya bunlarin farmasötik bilesimine sahiptir. Baska bir uygulamada mevcut bulusa ait farmasötik bilesim veya tablet ve ayri ilave terapötik ajan veya bunlarin farmasötik bilesimi, ayri kaplar içerisindedir. Baska bir uygulamada söz konusu ayri kaplar, siselerdir. Baska bir uygulamada söz konusu ayri kaplar, Viyallerdir. Baska bir uygulamada söz konusu ayri kaplar, blister ambalajlardir. Bulus konusu bilesimlerdeki ilave terapötik ajanin miktari, 0 terapötik ajani salt tek ajan olarak içeren bir bilesimde normal olarak uygulanacagi miktardan daha fazla olmayacaktir. Burada açiklanan bilesimlerde mevcut ilave terapötik ajanin miktari tercihen, sadece terapötik olarak aktif ajan olarak söz konusu ajani içeren bir bilesimde normal olarak mevcut olan miktarin yaklasik %50'si ila %lOO'ü arasinda degisecektir. BILESIMIN TERAPÖTIK KULLANIMLARI Bir görünümde bulus, bir hastadaki bir hastaligin tedavi edilmesi, agirlik derecesinin azaltilmasi veya semptomatik olarak tedavi edilmesine yönelik bir yöntemde kullanilmak üzere bir farmasötik bilesim veya tablet saglamakta olup, söz konusu yöntem, bulusa ait farmasötik bilesimin veya tabletin etkili bir miktarinin hastaya uygulanmasini içerir ve söz konusu hastalik, kistik fibrozdur. Bu tarifnamede, kistik fibroz, astim, sigara ile indüklenen COPD, kronik bronsit, rinoz inustis, kabizlik, pankreatit, pankreatik yetersizlik, kjenital bilateral vas defrens yoklugundan kaynaklanan erkek kisirligi (CBAVD) hafif pulmoner hastalik, idiyopatik pankreatit, alerjik bronspulmoner aspergillosis (ABPA), karaciger hastaligi, kalitsal amfizem, kalitsal hemokromatosiz, koagülasyon ginrinolisiz eksikligi örnegin protein C eksikligi, Tip 1 kalitsal anjiyödem, lipit isleme eksiklikleri, örnegin ailesel hiperkolesterolemi, Tip 1 klomikronemi, abetalipoproteinemi, lizozomal depolama hastaliklari örnegin I-hücre hastaligi/psödo-Hurler, mukopolisakkaridoz, Sandhof/Tay-Sachs, Crigler-Najjar tip II poliendokrinopati/hiperinsülinemi, Diabetes mellitus, Laron cüceligi, mileoperoksidaz eksikligi, primer hipoparathiroidiz, melanoma, glikanosiz CDG tip 1, konjegenital hipertriodizm, cam kemik hastaligi, kalitsal hipofibrinojemi, ACT eksikligi, Diabetes insipidus (DI), nörohipofiseal DI, neprogenik DI, Charcot-Marie Tooth sendromu, Perlizaeus-Merzbacher hastaligi, nörodejeneratif hastaliklar örnegin Alzheimer hastaligi, Parkinson hastaligi, amiotrofik lateral sikleroz, ilerlemis supranükleer plasi, Pick hastaligi, Çesitli poliglutamin nörolojik bozukluklar, örnegin Huntington, spinoserebular ataksia tip I, spinal ve bulbar müsküler atropi, dentatorubal pallidoluisian atropi ve miyotonik distropi ayni zamanda spongi formunda ensephalopatiler, örnegin kalitsal Creutzfeldt-Jakob rahatsizlik (prion protein isleme eksikliginden dolayi), Fabry hastaligi, Gerstmann-Straussler-Scheinker sendromu, COPD, kuru göz hastaligi veya Sjogren's hastaligi, osteoporoz, osteopeni, kemik iyilestirmesi ve kemik büyümesi (kemik tamiri, kemik rejenerasyonu, kemik rezorpsiyonu ve artan kemik birikimi dahil) Gorham's Sendromu, klorür kanalopatileri örnegin miyotoni konjenita (Thomson ve Becker formlari), Bartter sendromu tip depolama hastaligi, Angelman sendromu ve Primer Siliyer Diskinezi (PCD), klianin› yapisi 've/veya fonksiyonunai iliskin rahatsizliklara iliskin bir terim, örnegin situs inversus olan PCD (ayrica Kategener sendromu olarak bilinir), situs inversus olmaksizin ?CD ve kiliari aplazyanin tedavi edilmesi, agirlik derecesinin azaltilmasi veya semptomatik olarak tedavi edilmesine yönelik bir yöntemde kullanilmak üzere bir farmasötik bilesim açiklanir. Burada, mevcut bulus ayrica bulusun farmasötik bilesiminin veya tabletin etkili bir miktarinin hastaya, tercihen bir memeliye uygulanmasini içeren bir hastadaki bir hastaligin tedavi edilmesi, agirlik derecesinin azaltilmasi veya semptomatik olarak tedavi edilmesine yönelik bir yöntem açiklanmakta olup, burada söz konusu hastalik atesli nöbetli genel epilepsi arti (GEFS+), atesli ve atesli olmayan nöbetli genel epilepsi, miyotoni, konjenital paramyotoni, potasyum ile agirlasmis miyotona, hiperkalemik periyodik felç, LQTS, LQTS/Brugada sendromu, sagirlik ile birlikte otozomal-baskin LQTS, otozomal- çekinik LQTS, dismorfik özellikli LQTS, konjenital ve akiz LQTS, Timothy sendromu, bebeklikte persistan hiperinsülinemik hipolglisemi, dilate kardiyomiyopati, otozomal-baskin LQTS, Dent hastaligi, Osteopetroz, Bartter sendromu tip III, sentral kor hastaligi, kötü huylu hipertermi ve katekolaminerjik polimorfik tasikardi arasindan seçilir. Bir görünümde mevcut bulus, bir hastadaki kistik fibrozun tedavi edilmesi, agirlik derecesinin azaltilmasi veya semptomatik olarak tedavi edilmesine yönelik bir yöntemde kullanilan bir farmasötik bilesim veya tablete yönelik olup, burada söz konusu yöntem, hastaya, tercihen bir memeliye bulusa ait farmasötik bilesimin veya tabletin etkili bir miktarinin uygulanmasini içerir ve söz konusu hasta, Nl303K, AI507 veya R56OT CFTR genetik mutasyonuna sahiptir. Bir görünümde mevcut bulus, bir hastadaki kistik fibrozun tedavi edilmesi, agirlik derecesinin azaltilmasi veya semptomatik olarak tedavi edilmesine yönelik bir yöntemde kullanilan bir farmasötik bilesim veya tablete yönelik olup, burada söz konusu yöntem, hastaya, tercihen bir memeliye mevcut bulusun farmasötik bilesimin veya tabletinin etkili bir miktarinin uygulanmasini içerir ve söz konusu hasta, G551D CFTR. genetik mutasyonuna sahiptir. Baska uygulamada hasta, G55lD'de homozigottur. Bir baska uygulamada, hasta AGSSlD'de heterozigot olup, burada diger Bir görünümde mevcut bulus, bir hastadaki kistik fibrozun tedavi edilmesi, agirlik derecesinin azaltilmasi veya semptomatik olarak tedavi edilmesine yönelik bir yöntemde kullanilan bir farmasötik bilesim veya tablete yönelik olup, burada söz konusu yöntem, hastaya, tercihen bir nemeliye bulusa ait farmasötik bilesimin veya tabletin etkili bir miktarinin uygulanmasini içerir ve söz konusu hasta, AF508 CFTR genetik mutasyonuna sahiptir. Baska uygulamada hasta, AF508'de homozigottur. Baska bir uygulamada hasta, AF508'de heterozigot olup, burada diger Bir görünümde mevcut bulus, bir hastadaki kistik fibrozun tedavi edilmesi, agirlik derecesinin azaltilmasi veya semptomatik olarak tedavi edilmesine yönelik bir yöntemde kullanilmak üzere bir farmasötik bilesim veya tablete yöneliktir ve burada söz konusu yöntem, bir hastaya, tercihen bir memeliye bulusa ait farmasötik bilesimin veya tabletin etkili bir miktarinin uygulanmasini içerir ve söz konusu hasta, G178R, GSSlS, G97OR, arasindan seçilen CFTR genetik mutasyonuna sahiptir. Bir görünümde, mevcut bulus bir hastaya, tercihen bir memeliye bulusa ait farmasötik bilesimin veya tabletin etkili bir miktarinin uygulanmasini içeren bir hastadaki kistik fibrozun tedavi edilmesi, agirlik derecesinin azaltilmasi veya semptomatik olarak tedavi edilmesi yöntemine yönelik olup, seçilen CFTR genetik mutasyonuna sahiptir. Bu görünümün bir uygulamasinda mevcut bulus, Gl78R, GSSlS, seçilen bir insan CFTR mutasyonun sahip bir hastaya Bilesik l'in uygulanmasini içeren CFTR'nin tedavi edilmesine yönelik bir yöntemde farmasötik bir bilesim veya tablet saglar. Bir görünümde mevcut bulus, bir hastadaki kistik fibrozun tedavi edilmesi, agirlik derecesinin azaltilmasi veya semptomatik olarak tedavi edilmesine yönelik bir yöntemde kullanilan bir farmasötik bilesim veya tablete yönelik olup, burada söz konusu yöntem, hastaya, tercihen bir memeliye bulusa ait farmasötik bilesimin veya tabletinin etkili bir miktarinin uygulanmasini içerir ve söz konusu hasta, El93K, F1052V ve GlO69R CFTR genetik mutasyonuna sahiptir. Bu görünümün bazi uygulamalarinda söz konusu yöntem, referans klorür tasinmasi degerine göre klorür tasinmasinda 10 kattan fazla bir artis ortaya çikarir. Bir görünümde mevcut bulus, bir hastaya, tercihen bir memeliye bulusa ait farmasötik bilesimin veya tabletin etkili bir miktarinin uygulanmasini içeren bir hastadaki kistik fibrozun tedavi edilmesi, agirlik derecesinin azaltilmasi veya semptomatik olarak tedavi edilmesi yöntemine yönelik olup, D127ON' ve D1152H arasindan seçilen. CFTR. genetik. mutasyonuna sahiptir. Bu görünümün. bir uygulamasinda. söz konusu yöntem, klorür tasinmasinda referans klorür tasinmasi degerinin %10 fazlasina esit ya da bunun üzerinde bir artis üretir. Bir görünümde mevcut bulus, bir hastaya, tercihen bir memeliye bulusa ait farmasötik bir bilesimin veya tabletin etkili bir miktarinin uygulanmasini içeren bir hastadaki kistik fibrozun tedavi edilmesi, agirlik derecesinin azaltilmasi veya semptomatik olarak tedavi edilmesi yöntemine yönelik olup, 621+3A-G arasindan seçilen CFTR genetik mutasyonuna sahiptir. Bir görünümde mevcut bulus, bir hastaya, tercihen bir memeliye bulusa ait farmasötik bilesimin veya tabletin etkili bir miktarinin uygulanmasini içeren bir hastadaki kistik fibrozun tedavi edilmesi, agirlik derecesinin azaltilmasi veya semptomatik olarak tedavi edilmesi yöntemine yönelik olup, mutasyonuna sahiptir. Bir görünümde mevcut bulus, bir hastadaki kistik fibrozun tedavi edilmesi, agirlik derecesinin azaltilmasi veya semptomatik olarak tedavi edilmesine yönelik bir yöntemde kullanilan bir farmasötik bilesim veya tablete yönelik olup, burada söz konusu yöntem, hastaya, tercihen bir memeliye bulusa ait farmasötik bilesimin veya tabletinin etkili bir miktarinin uygulanmasini içerir ve söz konusu hasta, 2789+5G-A ve 3272- 26A-G CFTR genetik mutasyonuna sahiptir. Bir görünümde mevcut bulus, bir hastadaki kistik fibrozun tedavi edilmesi, agirlik derecesinin azaltilmasi veya semptomatik olarak tedavi edilmesine yönelik bir yöntemde kullanilmak üzere bir farmasötik bilesim veya tablete yöneliktir ve burada söz konusu yöntem, bir hastaya, tercihen bir memeliye bulusa ait farmasötik bilesimin veya tabletin etkili bir miktarinin uygulanmasini içerir ve söz konusu hasta, Gl78R, G55lS, G97OR, arasindan seçilen CFTR genetik mutasyonuna ve AF508, Rll7H ve G551D arasindan seçilen bir insan CFTR mutasyonuna sahiptir. Bir görünümde mevcut bulus, bir hastaya, tercihen bir memeliye bulusa ait farmasötik bilesimin veya tabletin etkili bir miktarinin uygulanmasini içeren bir hastadaki kistik fibrozun tedavi edilmesi, agirlik derecesinin azaltilmasi veya semptomatik olarak tedavi edilmesi yöntemine yönelik olup, seçilen CFTR genetik mutasyonuna ve AF508, R117H ve G551D arasindan seçilen bir insan CFTR mutasyonuna sahiptir. Bir görünümde mevcut bulus, bir hastaya, tercihen bir memeliye bulusa ait farmasötik bilesimin veya tabletin etkili bir miktarinin uygulanmasini içeren bir hastadaki kistik fibrozun tedavi edilmesi, agirlik derecesinin azaltilmasi veya semptomatik olarak tedavi edilmesi yöntemine yönelik olup, mutasyonuna ve AF508, Rll7H ve G551D arasindan seçilen bir insan CFTRV mutasyonuna sahiptir. Bir görünümde mevcut bulus, bir hastaya, tercihen bir memeliye bulusa ait farmasötik bilesimin veya tabletin etkili bir miktarinin uygulanmasini içeren bir hastadaki kistik fibrozun tedavi edilmesi, agirlik derecesinin azaltilmasi veya semptomatik olarak tedavi edilmesi yöntemine yönelik olup, burada söz konusu hasta, El93K, FlOSZV ve GlO69R arasindan seçilen CFTR genetik mutasyonuna ve AF508, Rll7H ve GSSlD arasindan seçilen bir insan CFTR mutasyonuna sahiptir. Bu görünümün bazi uygulamalarinda söz konusu yöntem, referans klorür tasinmasi degerine göre klorür tasinmasinda 10 kattan fazla bir artis ortaya çikarir. Bir görünümde mevcut bulus, bir hastaya, tercihen bir memeliye bulusa ait farmasötik bilesimin veya tabletin etkili bir miktarinin uygulanmasini içeren bir hastadaki kistik fibrozun tedavi edilmesi, agirlik derecesinin azaltilmasi veya semptomatik olarak tedavi edilmesi yöntemine yönelik olup, D127ON ve Dll52H arasindan seçilen CFTR genetik mutasyonuna ve AF508, Rll7H ve G551D arasindan seçilen bir insan CFTR mutasyonuna sahiptir; In one embodiment of this aspect, the method produces an increase in chloride transport which is greater or equal to 10% above the baseline chloride transport. Bir görünümde mevcut bulus, bir hastaya, tercihen bir memeliye bulusa ait farmasötik bir bilesimin veya tabletin etkili bir miktarinin uygulanmasini içeren bir hastadaki kistik fibrozun tedavi edilmesi, agirlik derecesinin azaltilmasi veya semptomatik olarak tedavi edilmesi yöntemine yönelik olup, 621+3A-G arasindan seçilen CFTR genetik mutasyonuna ve AF508, R117H ve G551D arasindan seçilen bir insan CFTR Hmtasyonuna sahiptir. Bir görünümde mevcut bulus, bir hastaya, tercihen bir memeliye bulusa ait farmasötik bilesimin veya tabletin etkili bir miktarinin uygulanmasini içeren bir hastadaki kistik fibrozun tedavi edilmesi, agirlik derecesinin azaltilmasi veya semptomatik olarak tedavi edilmesi yöntemine yönelik olup, mutasyonuna ve AF508, Rll7H ve G551D arasindan seçilen bir insan CFTR mutasyonuna sahiptir. Bir görünümde mevcut bulus, bir hastaya, tercihen bir memeliye bulusa ait farmasötik bilesimin veya tabletin etkili bir miktarinin uygulanmasini içeren bir hastadaki kistik fibrozun tedavi edilmesi, agirlik derecesinin azaltilmasi veya semptomatik olarak tedavi edilmesi yöntemine yönelik olup, seçilen CFTR› genetik, mutasyonuna ve AF508, R117H arasindan seçilen bir insan CFTR mutasyonuna sahiptir. Bir görünümde mevcut bulus, bir hastadaki kistik fibrozun tedavi edilmesi, agirlik derecesinin azaltilmasi veya semptomatik olarak tedavi edilmesine yönelik bir yöntemde kullanilmak üzere bir farmasötik bilesim veya tablete yöneliktir ve burada söz konusu yöntem, bir hastaya, tercihen bir memeliye bulusa ait farmasötik bilesimin veya tabletin etkili bir miktarinin uygulanmasini içerir ve söz konusu hasta, Gl78R, GSSlS, G97OR, arasindan seçilen CFTR genetik mutasyonuna ve AF508, Rll7H ve G551D arasindan seçilen bir insan CFTR mutasyonuna sahiptir. Bir görünümde, mevcut bulus bir hastaya, tercihen bir memeliye bulusa ait farmasötik bilesimin veya tabletin etkili bir miktarinin uygulanmasini içeren bir hastadaki kistik fibrozun tedavi edilmesi, agirlik derecesinin azaltilmasi veya semptomatik olarak tedavi edilmesi yöntemine yönelik olup, seçilen CFTR genetik mutasyonuna sahiptir. Bir görünümde mevcut bulus, bir hastaya, tercihen bir memeliye bulusa ait farmasötik bilesimin veya tabletin etkili bir miktarinin uygulanmasini içeren bir hastadaki kistik fibrozun tedavi edilmesi, agirlik derecesinin azaltilmasi veya semptomatik olarak tedavi edilmesi yöntemine yönelik olup, mutasyonuna sahiptir. Bir görünümde mevcut bulus, bir hastadaki kistik fibrozun tedavi edilmesi, agirlik derecesinin azaltilmasi veya semptomatik olarak tedavi edilmesine yönelik bir yöntemde kullanilan bir farmasötik bilesim veya tablete yönelik olup, burada söz konusu yöntem, hastaya, tercihen bir memeliye bulusa ait farmasötik bilesimin veya tabletinin etkili bir miktarinin arasindan seçilen CFTR genetik mutasyonuna sahiptir. Bu görünümün bazi uygulamalarinda söz konusu yöntem, referans klorür tasinmasi degerine göre klorür tasinmasinda 10 kattan fazla bir artis ortaya çikarir. Bir görünümde mevcut bulus, bir hastaya, tercihen bir memeliye bulusa ait farmasötik bilesimin veya tabletin etkili bir miktarinin uygulanmasini içeren bir hastadaki kistik fibrozun tedavi edilmesi, agirlik derecesinin azaltilmasi veya semptomatik olarak tedavi edilmesi yöntemine yönelik olup, D127ON' ve D1152H arasindan seçilen. CFTR. genetik. mutasyonuna sahiptir; Bu görünümün. bir uygulamasinda söz konusu yöntem, klorür tasinmasinda referans klorür tasinmasi degerinin %10 fazlasina esit ya da bunun üzerinde bir artis üretir. Bir görünümde mevcut bulus, bir hastaya, tercihen bir memeliye bulusa ait farmasötik bir bilesimin veya tabletin etkili bir miktarinin uygulanmasini içeren bir hastadaki kistik fibrozun tedavi edilmesi, agirlik derecesinin azaltilmasi veya semptomatik olarak tedavi edilmesi yöntemine yönelik olup, G arasindan seçi1en CFTR genetik mutasyonuna sahiptir. Bir görünümde mevcut bulus, bir hastaya, tercihen bir memeliye bulusa ait farmasötik bilesimin veya tabletin etkili bir miktarinin uygulanmasini içeren bir hastadaki kistik fibrozun tedavi edilmesi, agirlik derecesinin azaltilmasi veya semptomatik olarak tedavi edilmesi yöntemine yönelik olup, burada söz konusu hasta, l7l7-lG-A, l8ll+l.6kbA-G, 2789+5G- mutasyonuna sahiptir. Bir görünümde mevcut bulus, bir hastadaki kistik fibrozun tedavi edilmesi, agirlik derecesinin azaltilmasi veya semptomatik olarak tedavi edilmesine yönelik bir yöntemde kullanilan bir farmasötik bilesim veya tablete yönelik olup, burada söz konusu yöntem, hastaya, tercihen bir memeliye bulusa ait farmasötik bilesimin veya tabletinin etkili bir miktarinin uygulanmasini içerir ve söz konusu hasta, 2789+5G-A ve 3272- 26A-G CFTR genetik mutasyonuna sahiptir. Bir görünümde mevcut bulus, bir hastadaki kistik fibrozun tedavi edilmesi, agirlik derecesinin azaltilmasi veya semptomatik olarak tedavi edilmesine yönelik bir yöntemde kullanilmak üzere bir farmasötik bilesim veya tablete yöneliktir ve burada söz konusu yöntem, bir hastaya, tercihen bir memeliye bulusa ait farmasötik bilesimin veya tabletin etkili bir miktarinin uygulanmasini içerir ve söz konusu hasta, Gl78R, G5518, G97OR, arasindan seçilen CFTR genetik mutasyonuna ve AF508, Rll7H ve G551D arasindan seçilen bir insan CFTR mutasyonuna ve AF508, Rll7H, ve G55lD arasindan seçilen bir veya daha fazla insan CFTR mutasyonuna sahiptir. Bir görünümde mevcut bulus, bir hastaya, tercihen bir memeliye bulusa ait farmasötik bilesimin veya tabletin etkili bir miktarinin uygulanmasini içeren bir hastadaki kistik fibrozun tedavi edilmesi, agirlik derecesinin azaltilmasi veya semptomatik olarak tedavi edilmesi yöntemine yönelik olup, seçilen CFTR genetik mutasyonuna ve AF508, R117H ve G551D arasindan seçilen bir veya daha fazla insan CFTR nmtasyonuna sahiptir. Bir görünümde mevcut bulus, bir hastaya, tercihen bir memeliye bulusa ait farmasötik bilesimin veya tabletin etkili bir miktarinin uygulanmasini içeren bir hastadaki kistik fibrozun tedavi edilmesi, agirlik derecesinin azaltilmasi veya semptomatik olarak tedavi edilmesi yöntemine yönelik olup, mutasyonuna ve AF508, Rll7H ve G551D arasindan seçilen bir veya daha fazla insan CFTR mutasyonuna sahiptir. Bir görünümde mevcut bulus, bir hastaya, tercihen bir memeliye bulusa ait farmasötik bilesimin veya tabletin etkili bir miktarinin uygulanmasini içeren bir hastadaki kistik fibrozun tedavi edilmesi, agirlik derecesinin azaltilmasi veya semptomatik olarak tedavi edilmesi yöntemine yönelik olup, burada söz konusu hasta, E193K, F1052V ve GlO69R arasindan seçilen CFTR genetik mutasyonuna ve AF508, Rll7H ve G551D arasindan seçilen bir veya daha fazla insan CFTR mutasyonuna sahiptir. Bu görünümün bazi uygulamalarinda söz konusu yöntem, referans klorür tasinmasi degerine göre klorür tasinmasinda 10 kattan fazla bir artis ortaya çikarir. Bir görünümde mevcut bulus, bir hastaya, tercihen bir memeliye bulusa ait farmasötik bilesimin veya tabletin etkili bir miktarinin uygulanmasini içeren bir hastadaki kistik fibrozun tedavi edilmesi, agirlik derecesinin azaltilmasi veya semptomatik olarak tedavi edilmesi yöntemine yönelik olup, D127ON ve D1152H arasindan seçilen CFTR genetik mutasyonuna ve AF508, R117H ve G551D arasindan seçilen bir veya daha fazla insan CFTR mutasyonuna sahiptir. Bu görünümün bir uygulamasinda söz konusu yöntem, klorür tasinmasinda referans klorüri tasinmasi degerinin %10 fazlasina esit ya da bunun üzerinde bir artis Bir görünümde mevcut bulus, bir hastaya, tercihen bir memeliye bulusa ait farmasötik bir bilesimin veya tabletin etkili bir miktarinin uygulanmasini içeren bir hastadaki kistik fibrozun tedavi edilmesi, agirlik derecesinin azaltilmasi veya semptomatik olarak tedavi edilmesi yöntemine yönelik olup, 621+3A-G arasindan seçilen CFTR genetik mutasyonuna ve AF508, R117H ve G551D arasindan seçilen bir veya daha fazla insan CFTR mutasyonuna sahiptir. Bir görünümde mevcut bulus, bir hastaya, tercihen bir memeliye bulusa ait farmasötik bilesimin veya tabletin etkili bir miktarinin uygulanmasini içeren bir hastadaki kistik fibrozun tedavi edilmesi, agirlik derecesinin azaltilmasi veya semptomatik olarak tedavi edilmesi yöntemine CFTR genetik mutasyonuna ve AF508, R117H ve G551D arasindan seçilen bir veya daha fazla insan CFTR mutasyonuna sahiptir. Bir görünümde mevcut bulus, bir hastaya, tercihen bir memeliye bulusa ait farmasötik bilesimin veya tabletin etkili bir miktarinin uygulanmasini içeren bir hastadaki kistik fibrozun tedavi edilmesi, agirlik derecesinin azaltilmasi veya semptomatik olarak tedavi edilmesi yöntemine yönelik olup, seçilen CFTR genetik mutasyonuna ve AF508, R117H ve G551D arasindan seçilen bir veya daha fazla insan CFTR mutasyonuna sahiptir. Belirli uygulamalarda bulusun Bilesik 1 Form I ve büyük ölçüde amorf Bilesik 2 içeren kati bir dispersiyonunu içeren farmasötik olarak kabul edilebilir bilesimi veya tableti, solunumla ilgili olan ve solunumla ilgili olmayan epitelyalin apikal membranindaki rezidüel CFTR aktivitesi sergileyen hastalardaki kistik fibrozun tedavi edilmesi, agirlik derecesinin azaltilmasi veya semptomatik olarak tedavi edilmesinde yararlidir. Epitelyal yüzeyde rezidüzel CFTR aktivitesinin bulunmasi teknikte bilinen yöntemlerle, örnegin standart elektrofizyolojik, biyokimyasal veya histokimyasal teknikler kullanilarak kolaylikla tespit edilebilir. Bu yöntemler, hücre yüzeyi yogunlugunu gözlemlemek için in vivo veya ex vivo elektrofizyolojik teknikleri, terleme veya tükürük Cl" konsantrasyonlarinin ölçülmesi veya ex vivo biyokimyasal veya histokimyasal teknikler kullanarak CFTR aktivitesini tanimlar. Bu yöntemler kullanilarak, en yaygin mutasyon AF508, örnegin G551D mutasyonu veya R117H mutasyonu için homozigot veya heterozigot olan hastalar dâhil bir dizi farkli mutasyon için homozigot veya heterozigot hastalarda rezidüel CFTR aktivitesi kolaylikla tespit edilebilir. Belirli uygulamalarda bulusun Bilesik l Form I ve büyük ölçüde amorf Bilesik 2 içeren kati bir dispersiyonunu içeren farmasötik olarak kabul edilebilir bilesimler veya tabletler, az miktarda rezidüel CFTR aktivitesi sergileyen veya hiç sergilemeyen hastalardaki kistik fibrozun tedavi edilmesi, agirlik derecesinin azaltilmasi veya semptomatik olarak tedavi edilmesinde yararlidir. Belirli uygulamalarda bulusun Bilesik l Form I ve büyük ölçüde amorf Bilesik 2 içeren kati bir dispersiyonunu içeren farmasötik olarak kabul edilebilir bilesimler veya tabletler, solunum ile epitelyalin apikal membranindaki az miktarda rezidüel CFTR aktivitesi sergileyen veya hiç sergilemeyen hastalardaki kistik fibrozun tedavi edilmesi, agirlik derecesinin azaltilmasi veya semptomatik olarak tedavi edilmesinde yararlidir. Baska bir uygulamada mevcut bilesigin bilesikleri ve bilesimleri, farmakolojik yöntemler kullanilarak indüklenmis veya arttirilmis rezidüel CFTR aktivitesine sahip hastalarda kistik fibrozun tedavi edilmesinde veya agirlik› derecesinin hafifletilmesinde yararlidir. Baska bir uygulamada mevcut bulusun bilesikleri ve bilesimleri, farmakolojik yöntemler veya gen terapisi kullanilarak indüklenmis veya arttirilmis rezidüel CFTR aktivitesine sahip hastalardaki kistik fibrozun tedavi edilmesinde veya agirlik derecesinin hafifletilmesinde yararlidir. Bu yöntemler hücre yüzeyinde mevcut CFTR miktarini arttirir ve böylece bir hastada mevcut olmayan CFTR aktivitesini indükler veya bir hastadaki mevcut rezidüel CFTR seviyesini Bir uygulamada burada tarif edilen mevcut bulusun Bilesik l Form içeren farmasötik bilesimler ve tabletleri, rezidüel CFTR aktivitesini sergileyen belirli genotiplerde, örnegin Sinif I mutasyonlari (sentezlenmemistir), sinif II mutasyonu (hatali katlama), sinif III mutasyonlari (bozulmus regülasyon veya geçit), sinif IV mutasyonlari (degismis iletkenlik) veya sinif V mutasyonlari (indirgenmis sentez), hastalarda kistik fibrozun tedavi edilmesi veya agirlik derecesinin hafifletilmesinde yararlidir. Bir uygulamada burada tarif edilen bulusun Bilesik l Form I ve büyük ölçüde amorf Bilesik 2 içeren bir kati dispersiyon içeren farmasötik bilesimleri ve tabletleri, belirli klinik fenotipler, örnegin epitelyalin apikal membranindaki az miktarda rezidüel CFTRV aktivite miktari ile iliskili orta ila hafif klinik fenotipte hastalarda kistik fibrozun tedavi edilmesi, agirlik derecesinin azaltilmasi veya semptomatik olarak tedavi edilmesi için yararlidir. Bu fenotipler, pankreatik yeterlilik sergileyen hastalari içerir. Bir uygulamada burada tarif edilen bulusun Bilesik l Form I ve büyük ölçüde amorf Bilesik 2 içeren bir kati dispersiyon içeren farmasötik bilesimleri ve tabletleri, pankreatik yetersizlik, idiyopatik pankreatit ve kjenital bilateral vas defrens yoklugundan kaynaklanan erkek kisirligi (CBAVD) hafif pulmoner hastalik teshisi konulmus hastalarin tedavi edilmesi, agirlik derecesinin azaltilmasi veya semptomatik olarak tedavi edilmesi için yararlidir ve söz konusu hasta, rezidüel CFTR aktivitesi sergiler. Bir uygulamada burada tarif edilen bulusun Bilesik l Form I ve büyük ölçüde amorf Bilesik 2 içeren bir kati dispersiyon içeren farmasötik bilesimleri ve tabletleri, pankreatik yetersizlik, idiyopatik pankreatit ve kjenital bilateral vas defrens yoklugundan kaynaklanan erkek kisirligi (CBAVD) hafif pulmoner hastalik teshisi konulmus hastalarin tedavi edilmesi, agirlik derecesinin azaltilmasi veya semptomatik olarak tedavi edilmesi için yararlidir ve söz konusu hasta, yabanil tipte CFTR'ye sahiptir. Kistik fibroza ilave olarak CFTR aktivitesinin modülasyonu, CFTR'deki mutasyonlarin direkt olarak sebep olmadigi, örnegin sekretuvar hastaliklar gibi baska hastaliklar ve CFTR araciliginda gerçeklesen baska protein katlanma hastaliklari için faydali olabilir. Bunlar arasinda kronik obstruktif pulmoner hastalik (COPD), kuru göz hastaligi ve Sjogren sendromu bulunur. COPD, hava akisinin ilerleyici ve tamamen geri çevrilemeyecek sekilde sinirlanmasi ile karakterize edilir. Hava akisi sinirlanmasi mukus hipersekresyonu, amfizem ve bronsiolit durumlarindan kaynaklanir. Mutant veya yabanil tipteki CFTR aktivatörleri, COPD'de yaygin olan mukus hipersekresyonu ve bozulmus mukosiliyer kleransin potansiyel bir tedavisini sunar. Daha özel olarak, CFTR boyunca artan anyon salgilamasi, mukusu hidrate etmek üzere havayolu yüzey sivisina sivi transportunu ve optimize perisiliyer sivi Viskozitesini kolaylastirabilir. Bu duruni ise, artmis mukosiliyer` kleransa ve COPD ile iliskili semptomlarin azaltilmasina yol açacaktir. Kuru göz hastaligi, göz yasi üretimindeki bir düsüs ve anormal göz yasi film lipidi, proteini ve musin profilleri ile karakterizedir. Kuru gözün pek çok sebepleri vardir ve bunlar arasinda hastanin yasi, lazer göz cerrahisi, artrit, ilaç tedaviler, kimyasal/isil yaniklar, alerjiler ve kistik fibroz ve Sjögrens sendromu gibi hastaliklari bulunur. CFTR üzerinden artan anyon salgilamasi, kornea hidrasyonunu artirmak üzere kornea endotel hücrelerinden ve gözü çevreleyen salgi bezlerinden sivi transportunu artirabilecektir. Bu durum ise, kuru göz hastaligi ile baglantili semptomlari hafifletmede yardimci olur. Sjögrens sendromu, bagisiklik sisteminin, gözler, agiz, cilt, respiratuvar doku, karaciger, vajina ve bagirsaklar da dahil olmak üzere vücudun tamaminda nem üreten bezlere saldirdigi bir otoimmün hastaligidir. Semptomlar arasinda kuru göz, agiz ve vajina ve ayrica akciger hastaligi bulunur. Söz konusu hastalik romatizmal artrit, sistemik Iupus, sistemik skleroz ve polimipozit/dermatomiyozit ile de iliskilidir. Bu hastaliga kusurlu protein trafiginin sebep olduguna inanilir ve bu hastalik için sinirli tedavi seçenekleri söz konusudur. CFTR aktivitesini arttiricilar ve indükleyiciler, hastaligin etkisindeki çesitli organlari hidratlayabilir ve iliskili semptomlarin artirilmasinda yardimci olabilir. Ayrica, kanalin PC-I ila PC-XXV' arasindaki farmasötik bilesimlerden biri ile temas ettirilmesini içeren anyon kanal aktivitesinir in vitroarttirmayar veyar indüklemeye yönelik bir yöntemdir. Anyon kanali, bir klorür kanali veya bir bikarbonat kanalidir veya anyon kanali, bir klorür kanalidir. Gereken tam miktar, denegin türü, yasi ve genel durumuna, enfeksiyonun siddetine, belirli ajana ve uygulama yoluna dayanarak denekten denege degisiklik gösterecektir. Bulusun farmasötik; bilesimleri, kolay' sekilde uygulanmalari ve dozaj homojenligin saglanmasi için tercihen birim› dozaj formlarda formüle edilir. Burada kullanilan "birim dozaj formu" terimi, ilgili ajanin, tedavi edilecek hasta için uygun fiziksel olarak ayrik birimini ifade eder. Bununla birlikte, bulusun bilesimlerinin günlük toplam kullanimina, mantikli tibbi degerlendirme kapsami dahilinde uzman doktor tarafindan karar verilecegi takdir edilecektir. Herhangi belirli bir hasta veya organizmaya yönelik spesifik etkili doz düzeyi tedavi edilen bozukluk ve bozuklugun agirligi, kullanilan spesifik bilesigin aktivitesi; kullanilan spesifik bilesik; hastanin yasi, beden agirligi, genel sagligi, cinsiyeti ve beslenme sekli; ilaç verilme süresi, sekli ve kullanilan spesifik bilesigin bosaltim hizi, tedavinin süresi; kullanilan spesifik bilesik ile birlikte veya ayni zamanda kullanilan ilaçlar ve tibbi sahada layikiyla bilinen benzer faktörler de dahil olmak üzere çok sayidaki faktöre bagli olacaktir. Burada kullanilan "hasta" terimi ile ifade edilen, bir hayvan, tercihen bir memeli ve en çok tercih edildigi haliyle bir insan olmaktadir. Mevcut uygulamada, bir bilesigin adinin, söz konusu bilesigin yapisini dogru bir sekilde tanimlamadigi herhangi bir yerde, söz konusu yapi, bilesigin adini geçersiz kilar. ÖRNEKLER XRPD (X Isini Toz Kirinimi) Bilesik l Form I'in X isini kirinimi (XRD) verileri, HI-STAR 2 boyutlu detektör ve bir düz grafit monokromatör ile bir Bruker D8 difraktometresi üzerinde toplanmistir. Kd radyasyonu ile Cu mühürlü tüp 40 Jön 35mA'da kullanilmistir. Örnekler, 25°C'de sifir arka plan silikon levhalara yerlestirilmistir. Her örnek için iki veri çerçevesi, iki farkli 02 açisi 8° ve 26°'de 120 saniyede toplanmistir. Veriler, GADDS yazilimi ile entegre edilmistir ve DIFFRACTPhßEVA yazilimi ile birlestirilmistir. Bildirilen pik konumlari için belirsizlik, ± 0,2 derecedir. Diferansiyel Taramali Kalorimetri (DSC) Bilesik l. Form I'in diferansiyel taramali kalorimetri (DSC) verileri, bir DSC QlOO v9.6 Build. 290 (TA Instruments, New Castle, DE) kullanilarak toplanmistir. Sicaklik indiyumla kalibre edilmis ve isi kapasitesi safir ile kalibre edilmistir. 3-6 mg'lik örnekler, 1 pin delikli kapaklar kullanilarak sikistirilan alüminyum tavalarda tartilmistir. Örnekler, l,0°C/dakikalik bir isitma ve 50 nü/dakikalik bir azot gazi püskürtme hizinda 25°C ila 350°C arasinda taranmistir. Veriler, Thermal Advantage Q SeriesTM yazilimi versiyon 2.2.0.248 yoluyla toplanmis ve Universal Analysis yazilimi versiyon 4.1D (TA sayilar tekli analizleri temsil eder. Bilesik l Form I Tek Kristalli Yapi Tayini Kirinim verileri, mühürlenmis tüp Cu K-alfa kaynagi ve bir Apex Yapi, SHELX programi kullanilarak çözülmüs ve rafine edilmistir eksiklik ve yogunluk istatistiklere dayanarak yapi, uzay grubu P21/n'de çözülmüs ve rafine edilmistir. Vitride® (sodyum bis(2-metoksietoksi)alüminyum hidrit [veya Aldrich Chemicals sirketinden satin alinmistir. 2,2 -Difloro-l,3-benzodioksol-5-karboksilik asit, Saltigo sirketinden (Lanxess Corporation'ina. bagli bir sirket) satin alinmistir. Bilesik l'in Hazirlanmasi (2,2-difloro-1,3-benzodioksol-5-il)-metanolün hazirlanmasi. L Vünde(2esd) FXO -. %10 sulu (w/w) NaOH (4 esd.) ` FXODV COçH /086-92 verim Ticari olarak elde edilebilir 2,2-difloro-1,3-benzodioksol-5- karboksilik asit (1,0 esd.), tolüen içinde (10 hacim) bulamaç haline getirilmistir. Vitride® CZ esd.) sicakligi 15-25°C'de tutacak bir hizda ilave hunisi yoluyla ilave edilmistir. Ilave sonunda sicaklik 2 saat (sa) süreyle 40°C'ye arttirilmis, daha sonra agirlikça (w/w) %10 sulu (aq) NaOH (4,0 esd.), ilave hunisi yoluyla sicaklik 40-50°C'de tutularak dikkatli bir sekilde ilave edilmistir. Ilave bir 30 dakika (dk) süreyle karistirmadan sonra, tabakalar 40°C'de ayrilmaya birakilmistir. Organik faz, °C'ye sogutulmus, ardindan su (2 x 1,5 hacim) ile yikanmis, kurutulmus (Na2804), filtre edilmis ve bir sonraki adimda dogrudan kullanilan ham (2,2-difloro-1,3-benzodioksol-5-il)- metanol elde etmek üzere konsantre edilmistir. -klorometil-2,2-difloro-1,3-benzodioksolün hazirlanmasi. DMAP(0.01esd.) M'IBIS (5 hacim) xvulcr(4 hacnn) F 0 OH %82-100 verim F 0 ci (2,2-difloro-1,3-benzodioksol-5-i1)-metanol (1,0 esd.), MTBE içinde (5 hacim) çözünmüstür. Katalitik bir ndktarda 4-(N,N- dimetil)aminopiridin (DMAP) (%1 mol) ilave edilmistir ve 80012 (1,2 esd.) ilave hunisi yoluyla ilave edilmistir. SOClL reaktördeki sicakligi 15-25°C'de tutacak bir hizda ilave edilmistir. Sicaklik 30°C'ye 1 saat süreyle arttirilmis, ardindan 20°C'ye sogutulmus. Su (4 hacim) 30°C'den az bir sicaklik muhafaza edilerek ilave hunisi yoluyla ilave edilmistir. Ilave bir 30 dakika karistirmadan sonra, tabakalar ayrilmaya birakilmistir. Organik tabaka karistirilmis ve %10 (w/v) sulu NaOH (4,4 hacim) eklenmistir. 15 ila 20 dakika karistirildiktan sonra, tabakalar ayrilmaya birakilmistir. Organik faz, daha sonra kurutulmus (Na2804), filtre edilmis ve bir sonraki adimda. dogrudan kullanilan, ham. 5-klorometi1-2,2- difloro-l,3-benzodioksol elde etmek üzere konsantre edilmistir. (2,2-difloro-1,3-benzodioksol-5-il)-asetonitrilin hazirlanmasi. DNISO (3 vol) -40 dcgrccs(` water ((3 vol) 95- 1009;, yicld DMSO (1,25 hacim) içindeki bir 5-klorometil-2,2-difloro-l,3- benzodioksol (1 esd.) çözeltisi DMSO içindeki (3 hacim) bir NaCN (1,4 esd.) bulamacina sicaklik 30-40°C arasinda tutularak ilave edilmistir. Karisim 1 saat süreyle karistirilmis ve su (6 hacim) ve ardindan metil-tert.-butil eter (4 hacim) ilave edilmistir. dakika karistirildiktan sonra tabaklar ayrilmistir. Sulu tabaka MTBE (1,8 hacim) ile özütlenmistir. Toplanan organik tabakalar, su (1,8 hacim) ile yikanmis, kurutulmus (Na2SO4), filtre edilmis ve bir sonraki adimda dogrudan kullanilan ham (2,2-difloro-1,3-benzodioksol-5-il)-asetonitril (%95) elde etmek üzere konsantre edilmistir. (2,2-difloro-1,3-benzodioksoi-5-ii)-1-eti1 asetat-asetonitril sentezi o Pd(dba)n!-BuiP O ( 1) + O ` ' F< 0 F 0 Br EloJk/CN Nai;P()4. F 0 Bir reaktör azot ile tasfiye edilmis ve 900 mL tolüen yüklenmistir. Çözücü, 16 saatten daha az olmayan bir süre boyunca azot serpme yoluyla gazdan arindirilmistir. Reaktöre daha sonra ,32 mmol) içindeki bir agirlikça (w/w) %10 tert-butilfosfin çözeltisi 10 dakika boyunca 23°C'de azot ile tasfiye edilmis ilave hunisinden yüklenmistir. Karisim 50 dakika süreyle karismaya birakilmistir, bu sirada 1 dakika boyunca 5-bromo-2,2- difloro-1,3-benzodioksol (75 g, 316,5 mmol) 1 dakika boyunca ilave edilmistir. Ilave 50 dakika karistirmadan sonra karisima etil siyanoasetat (71,6 g, 633,0 mmol) 5 dakika boyunca ilave edilmis, ardindan bir porsiyon su ( ilave edilmistir. Karisim 40 dakika boyunca 70°C'ye isitilmis ve ayiracin ürüne dönüsüm yüzdesi için her 1-2 saatte bir HPLC ile analiz edilmistir. Tam dönüsüm gözlendikten sonra (tipik olarak 5-8 saat sonra %100 dönüsüm), karisim 20-25°C'ye sogutulmus ve bir selit ped içerisinden filtrelenmistir. Selit ped tolüen ile (2 X durulanmis ve toplanan organikler vakum altinda 60- 65°C'de 300 mL'ye konsantre edilmistir. Konsantreye 225 mL DMSO yüklenmis ve çözücünün aktif damitilmasi sona erene kadar 70- 80°C'de vakum altinda konsantre edilmistir. Çözelti 20-25°C'ye sogutulmus ve .Adim. 2'ye hazirlik olarak DMSO ile 900 mL'ye seyreltilmistir. 1H NMR (, 7,1 Hz, 3H). (2,2-difloro-1,3-benzodioksol-5-il)-asetonitril sentezi. F 0 OEt DMSO, 75 0(7 F 0 Yukaridaki (2,2-difloro-l,3-benzodioksol-5-il)-l-etil asetat- asetonitril DMSO çözeltisine 20 dakika boyunca <40°C iç sicakligi muhafaza edilirken, 3 N HCl ( yüklenmistir. Karisim sonra 1 saat boyunca 75°C'ye isitilmis ve her 1- 2 saatte bir dönüsme yüzdesi açisindan HPLC ile analiz edilmistir. %99'luk bir dönüsüm gözlemlendiginde (tipik olarak -6 saat sonra), tepkime 20-25°C'ye sogutulmus ve özütlemeler sirasinda faz ayirmanin tamamlanmasina imkan vermek için yeterli süreyle MTBE (2 X ile özütlenmistir. Toplanan organik ekstraktlar %5 NaCl(2 x ile yikanmistir. Çözelti daha sonra sogutulmus alici sisesi bulunan 1,5-2,5 Torrluk bir vakum damitma için uygun ekipmana aktarilmistir. Çözelti, Çözücüleri uzaklastirmak için vakum altinda <60°C'de konsantre edilmistir. (2,2-Difloro-1,3-benzodioksol-5-il)-asetonitril, daha sonra Torr'da distile edilmistir. (2,2-Difloro-1,3- benzodioksol-5- il)-asetonitril berrak bir yag seklinde 5-bromo-2,2- difloro- 1,3-benzodioksolden (2 adim) %66 verimle ve %91,5'lik bir HPLC safligi ile (%95'lik. bir w/w testine karsilik gelir) izole (2,2-difloro-1,3-benzodioksol-5-il)-siklopropankarbonitrilin hazirlanmasi. OcuXBr (0.02 esd.) Fxoû/ 70 santigrat derece FXO F 0 CN %88-100 verim O Bir (2,2-difloro-l,3-benzodioksol-5-il)-asetonitril (1,0 esd.), agirlikça %50 sulu KOH (5,0 esd.) l-bromo-Z-kloroetan (1,5 esd.) ve Oct4NBr (0,02 esd.) karisimi, 1 saat süreyle 70°C'ye isitilmistir. Tepkime karisimi sogutulmustur ve ardindan MTBE ve su ile islenmistir. Organik faz, su ve tuzlu su (brine) ile yikanmistir. Çözücü,(2,2-difloro-1,3- benzodioksol-S-il)- siklopropankarbonitril elde etmek üzere uzaklastirilmistir. l-(2,2-difloro-1,3-benzodioksol-5-i1)- siklopropankarbonitrilasitin hazirlanmasi. 1. 6 M NaOH (8 esd.) EtOH (5 hacim), 80 santigrat derece MTBE (10 hacim) FXO ' disikloheksilamin (1 esd.) FXODKCU: 3. MTBE (10 hacim) (2,2-difloro-1,3-benzodioksol-5-il)-siklopropankarbonitril, etanol içinde (5 hacim) 6 M NaOH (8 esd.) kullanarak 80°C'de gece boyunca hidrolize edilmistir. Karisim oda sicakligina sogutulmus ve etanol, vakum altinda buharlastirilmistir. Rezidü, su ve MTBE içine alinmis, 1 M HCl ilave edilmis ve tabakalar ayrilmistir. MTBE tabakasi, daha sonra disikloheksilamin (DCHA) (0,97 esd.) ile muamele edilmistir. Bulamaç, O°C'ye sogutulmus, filtre edilmis ve ilgili DCHA tuzunu elde etmek üzere heptan ile yikanmistir. Tuz, MTBE ve %10 sitrik asit içine alinmistir ve tüm katilar çözülene kadar karistirilmistir. Tabakalar ayrilmistir ve MTBE tabakasi su ve tuzlu su (brine) ile yikanmistir. Heptana bir çözücü takasi ve ardindan filtrasyon sonucunda bir vakum firinda gece boyunca 50°C'de kurutulduktan sonra 1-(2,2-difloro-1,3-benzodioksol-5-i1)- siklopropankarboksilik asit elde edilmistir. 1-(2,2-difloro-1,3-benzodioksol-5-i1)-siklopropankarbonil klorürün hazirlanmasi. 1-(2,2-difloro-1,3-benzodioksol-5-il)-siklopropankarboksilik asit (1,2 esd.) tolüen içinde (2,5 hacim) bulamaç haline getirilmis ve karisim, 60°C'ye isitilmistir. SOC12 (1,4 esd.), ilave hunisi yoluyla ilave edilmistir. Tolüen ve SOClz, 30 dakika sonra reaksiyon karisimindan distile edilmistir. Ilave tolüen (2,5 hacim) ilave edilmis ve elde edilen karisim tekrar distile edilmistir ve geriye daha sonra baska saflastirma olmaksizin kullanilan bir yag olarak asit klorür ürünü kalmistir. tert-butil-3-(3-metilpiridin-2-il)benzoatin hazirlanmasi. I / + 3_swuNaOH COZIBU COgtBU 2-Bromo-3-metilpiridin (1,0 esd.), tolüen (12 hacim) içinde çözülmüstür. K2C03 (4,8 esd.) ve ardindan su (3,5 hacim) ilave edilmistir. Elde dilen karisim, 1 saat süreyle N2 akisi altinda 65°C'ye isiti1mistir. Daha sonra 3-(t- butoksikarbonil)fenilboronik asit (1,05 esd.) ve Pd(dppf)Clz-CH2C12 (0,015 esd.), ilave edilmis ve karisim 80°C'ye isitilmistir. 2 saat sonra isitma bitirilmis, su (3,5 hacim) ilave edilmis ve tabakalar ayrilmaya birakilmistir. Daha sonra organik faz, su (3,5 hacim) ile yikanmis ve %10 sulu metansülfonik asit (2 esdeger MsOH, 7,7 hacim) ile özütlenmistir. Sulu faz, %50 sulu NaoH (2 esd.) ile bazik hale getirilmis ve EtOAc (8 hacim) ile özütlenmistir. Organik tabaka, sonraki adimda dogrudan kullanilan ham tert-butil-3-(3- metilpiridin-Z-il)benzoat (%82) elde etmek üzere konsantre edilmistir. 2-(3-(tert-butoksikarbonil)fenil)-3-meti1piridin-1-oksitin hazirlanmasi. / üre-hidrojen peroksit N EtOAc, su __ COztBU COZIBU tert-Butil-B-(3-metilpiridin-2-il)benzoat (1,0 esd.), EtOAc içinde (6 hacim) çözülmüstür. Su (0,3 hacim) ve ardindan üre- hidrojen peroksit (3 esd.) ilave edilmistir. Ftalik anhidrit (3 esd.), reaktörde 45°C'nin altinda sicakligi muhafaza edecek bir hizda bir kati olarak karisima porsiyonlar halinde eklenmistir. Ftalik anhidrit ilavesinin tamamlanmasindan sonra karisim, 45°C'ye isitilmistir. 4 saat ilave karistirmadan sonra isi kapatilmistir. Agirlikça (w/w) %10 sulu NEQSO3 (1,5 esd.) ilave hunisi yoluyla ilave edilmistir. Na2803 ilavesinin tamamlanmasindan sonra karisim, ilave 30 dakika daha karistirilmistir ve tabakalar ayrilmistir. Organik tabaka karistirilmis ve agirlikça (wt/wt) %10 sulu Na2C03 (2 esd.) ilave edilmistir. 30 dakika karistirildiktan sonra, tabakalar ayrilmaya birakilmistir. Organik faz, %13 w/V NaCl ile yikanmistir. Organik faz, daha sonra filtre edilmistir ve sonraki adimda dogrudan kullanilan 2-(3-(tert- butoksikarbonil)fenil)-3- metilpiridin-l-oksit (%95) elde etmek üzere konsantre edilmistir. tert-Buti1-3-(6-amino-3-metilpiridin-2-i1)benzoatin hazirlanmasi. / I I. MsgQ p): McCN. 70 santigrat derece / l COztBu COZIBu Asetonitril içinde (8 hacim) bir 2-(3-(tert- butoksikarbonil)fenil)-3-metilpiridin-l-oksit (1 esd.) ve piridin (4 esd.) çözeltisi 70°C'ye isitilmistir. MeCN (2 hacim) içinde bir metansulfonik anhidrit (1,5 eq) çözeltisi, sicaklik 75°C'de tutulurken, 50 dk boyunca ilave hunisi yoluyla ilave edilmistir. Karisim, ilave islemi tamamlandiktan sonra ilave bir 0,5 saat daha karistirilmistir. Karisim, ortam sicakliginda sogumaya birakilmistir Etanolamin (10 esd.), ilave hunisi yoluyla ilave edilmistir. 2 saat karistirildiktan sonra su (6 hacim) ilave edilmistir ve karisim 10°C'ye sogutulmustur. 3 saat karistirildiktan sonra kati, filtrasyon yoluyla toplanmis ve su (3 hacim), 2:l asetonitril/su (3 hacim) ve asetonitril (2 x 1,5 hacim) ile yikanmistir. Kati, hafif bir N2 kanamasi ile birlikte 50°C'de bir vakum firinda sabit agirliga ( TR