KR20130115257A

KR20130115257A - 난용성 약물의 용해성 개선 제제

Info

Publication number: KR20130115257A
Application number: KR1020137009910A
Authority: KR
Inventors: 사토시 사쿠마; 히로시 우에다; 아키라 마시모; 히로시 무라자토
Original assignee: 시오노기세이야쿠가부시키가이샤
Priority date: 2010-09-30
Filing date: 2011-09-29
Publication date: 2013-10-21
Also published as: WO2012043709A1; CA2813147A1; TWI564008B; JP2014141518A; EP2623100A1; EP2623100C0; EP2623100B1; CN103228277A; JPWO2012043709A1; BR112013007364A2; RU2013119966A; CN103228277B; JP5557146B2; JP5794650B2; EP2623100A4; KR101849808B1; US20130203723A1; TW201216962A; ES2949552T3; US9427402B2

Abstract

(A) 1) 분자 내에 산성기를 갖는 난용성 약물, 2) 알칼리제, 및 3) 계면 활성제를 함유하고, 또한 붕괴제를 실질적으로 함유하지 않는 조립물 ; 그리고
(B) 상기 조립물의 외부에만 존재하는 붕괴제,
를 함유하는 것을 특징으로 하는, 난용성 약물의 경구 흡수성을 높이기 위한 용해성 개선 제제를 제공한다.

Description

난용성 약물의 용해성 개선 제제{PREPARATION FOR IMPROVING SOLLUBILITY OF POORLY SOLUBLE DRUG}

본 발명은 난용성 약물의 경구 흡수성을 높이기 위한 용해성 개선 제제, 그 제조 방법 및 용해성을 개선하는 방법에 관한 것이다.

분자 내에 극성기를 갖는 난용성 약물을 경구 투여한 경우, 소화관 내 pH 조건에 있어서의 저용해성에 의해 경구 흡수성이 저하되는 경우가 있다. 특히 분자 내에 산성기를 갖는 화합물의 대부분은 pH 가 낮아질수록 용해성이 감소하여 난용성이 되는 점에서, 경구 투여한 경우에 위 내에서 제제 중으로부터 효율적으로 용출되지 않고, 또한 일단 용출되었다고 해도 곧바로 석출되는 경우도 있어, 경구 흡수성의 낮음이 문제가 되고 있다.

난용성 약물의 경구 흡수성을 개선하는 방법의 하나로서, 고체 분산체를 형성하는 방법이 알려져 있다. 그러나, 고체 분산체는 미세화한 난용성 약물을 기제에 담지시켜 제조하기 때문에, 난용성 약물이 고체 분산체 중에서 비정질 상태로 존재하고, 입자의 표면 에너지가 높아 물리적인 안정성이 떨어진다 (비특허문헌 1). 또한, 고체 분산체의 경우, 종래의 크로스카르멜로스칼슘이나 저치환도 하이드록시프로필셀룰로오스 등의 붕괴제만으로는 충분한 붕괴성을 나타낼 수 없다 (특허문헌 1).

이상으로부터, 난용성 약물의 경구 흡수성을 개선하는 방법으로서, 고체 분산체를 형성하는 것 이외의 방법의 개발이 기대되고 있다.

난용성 약물의 용해성을 개선하는 그 밖의 방법으로서, 다양한 검토가 이루어지고 있다. 예를 들어, 난용성 약물이 분자 내에 산성기를 갖는 화합물인 경우는, (1) 난용성 약물을 염으로 함으로써 용해성을 개선한 제제 (특허문헌 2) 및 (2) 알칼리제를 배합하여 난용성 약물 근방을 알칼리 환경으로 함으로써 용해성을 개선한 제제 (특허문헌 3 ∼ 5, 비특허문헌 2) 등이 보고되어 있다.

그러나, 특허문헌 2 에 있어서, 난용성 약물을 염으로 함으로써 pH 7 의 물에 대한 용해성을 개선해도, 경구 투여 후에 위의 산성 pH 조건에서 약물의 석출이 일어날 수 있는 것이 기재되어 있다.

특허문헌 3 의 제제는 난용성 약물을 함유하는 조립 (造粒) 물에 알칼리제를 외부에서 첨가하여 제조하고 있고, 또한, 비특허문헌 2 의 제제는 난용성 약물, 알칼리제를 함유하는 혼합물을 직접 타정하고 있기 때문에, 난용성 약물을 함유하는 조립물 내에만 국한하여 알칼리제를 배합함으로써, 조립물 내만 알칼리 환경으로 하는 경우와 비교하여, 제제 전체를 알칼리 환경으로 할 필요가 있어, 난용성이 특히 높은 약물의 제제로 하는 데에는 다량의 알칼리제의 배합이 필요하게 되어 적합하지 않다.

또한, 특허문헌 4 및 5 의 제제는 난용성 약물, 알칼리제 및 붕괴제를 일괄하여 조립하고 있기 때문에, 붕괴시에 조립물 자체가 붕괴됨으로써, 난용성 약물의 근방에서 알칼리제가 분산되어, 난용성 약물의 용해에 적합한 환경이 손실될 가능성이 있다.

국제 공개 98/29137호 국제 공개 2006/100281호 국제 공개 2009/048940호 국제 공개 2007/061415호 일본 출원공개 평3-240729호

「경구 투여 제제의 설계와 평가」, 178 페이지, (1995년) 약제학, 69 권, 5 호, 329 ∼ 335 페이지, (2009년)

본 발명의 목적은 난용성 약물의 용해성이 개선되어, 그 결과, 경구 흡수성도 개선된 제제를 제공하는 것에 있다.

본 발명자들은 분자 내에 극성기 (산성기 또는 염기성기) 를 갖는 난용성 약물, pH 조정제 (알칼리제 또는 산), 및 계면 활성제를 함유하는 조립물에, 붕괴제를 혼합시킴으로써, 그 난용성 약물의 용해성이 개선된 제제를 얻을 수 있는 것을 알아내고, 이하의 발명 (이하, 「본 발명의 용해성 개선 제제」 라고도 한다) 을 완성하였다.

(1) (A) 1) 분자 내에 산성기를 갖는 난용성 약물, 2) 알칼리제, 및 3) 계면 활성제를 함유하고, 또한 붕괴제를 실질적으로 함유하지 않는 조립물 ; 그리고

(B) 상기 조립물의 외부에만 존재하는 붕괴제,

를 함유하는 것을 특징으로 하는 고형 제제,

(2) 산성기가 카르복실기, 술포기, 술피노기, 포스포노기 및 페놀성 하이드록시기로 이루어지는 군에서 선택되는 1 이상인, 상기 (1) 에 기재된 고형 제제,

(3) 산성기가 카르복실기인 상기 (2) 에 기재된 고형 제제,

(4) 상기 난용성 약물이, 식 (I) :

[화학식 1]

(식 중, R1 은 할로겐 원자 또는 C1 - C3 알킬옥시 ; R2 는 C1 - C8 알킬 ; R3 은 C1 - C8 알킬 ; R4 및 R5 는 각각 독립적으로 불소 원자 또는 염소 원자 ; R6 은 C1 - C3 알킬 또는 C1 - C3 알킬옥시 ; * 는, 결합된 탄소 원자가 부제 탄소인 것을 나타낸다) 로 나타내는 광학 활성 화합물, 그 제약상 허용되는 염, 또는 그들의 용매화물인 상기 (3) 에 기재된 고형 제제,

(5) 상기 난용성 약물이 (S)-(E)-3-(2,6-디클로로-4-{4-[3-(1-헥실옥시에틸)-2-메틸옥시페닐]티아졸-2-일카르바모일}페닐)-2-메틸아크릴산, 그 제약상 허용되는 염, 또는 그들의 용매화물인 상기 (4) 에 기재된 고형 제제,

(6) 상기 난용성 약물이 비스테로이드성 항염증약 또는 담즙산인 상기 (3) 에 기재된 고형 제제,

(7) 상기 난용성 약물이 인도메타신, 이부프로펜, 메페남산, 및 우르소데옥시콜산으로 이루어지는 군에서 선택되는 1 이상인 상기 (3) 에 기재된 고형 제제,

(8) 알칼리제가 마그네슘, 칼슘, 및 알루미늄으로 이루어지는 군에서 선택되는 1 이상의 원자를 분자 내에 함유하는 1 이상의 화합물인 상기 (1) ∼ (7) 중 어느 하나에 기재된 고형 제제,

(9) 알칼리제가 산화마그네슘, 수산화마그네슘, 수산화알루미나마그네슘, 합성 하이드로탈사이트, 탄산칼슘, 탄산마그네슘, 및 규산칼슘으로 이루어지는 군에서 선택되는 1 이상인 상기 (8) 에 기재된 고형 제제,

(10) 알칼리제가 산화마그네슘 및/또는 수산화마그네슘인 상기 (9) 에 기재된 고형 제제,

(11) 상기 조립물에 대해, 알칼리제로서 산화마그네슘을 0.5 ∼ 30 중량％ 및/또는 수산화마그네슘을 0.5 ∼ 30 중량％ 함유하는 상기 (10) 에 기재된 고형 제제,

(12) 계면 활성제가 이온성 계면 활성제인 상기 (1) ∼ (11) 중 어느 하나에 기재된 고형 제제,

(13) 이온성 계면 활성제가 황산에스테르염인 상기 (12) 에 기재된 고형 제제,

(14) 황산에스테르염이 라우릴황산나트륨인 상기 (13) 에 기재된 고형 제제,

(15) 라우릴황산나트륨을 상기 조립물에 대해 0.2 ∼ 50 중량％ 함유하는 상기 (14) 에 기재된 고형 제제,

(16) 붕괴제가 셀룰로오스 유도체, 폴리비닐피롤리돈 유도체, 및 전분 유도체로 이루어지는 군에서 선택되는 1 이상인 상기 (1) ∼ (15) 중 어느 하나에 기재된 고형 제제,

(17) 붕괴제가 저치환도 하이드록시프로필셀룰로오스, 카르멜로스칼슘, 크로스포비돈, 및 카르복시메틸스타치나트륨으로 이루어지는 군에서 선택되는 1 이상인 상기 (16) 에 기재된 고형 제제,

(18) 카르멜로스칼슘을 상기 고형 제제에 대해 0.2 ∼ 30 중량％ 함유하는 상기 (17) 에 기재된 고형 제제,

(19) 카르멜로스칼슘을 상기 고형 제제에 대해 3 ∼ 7 중량％ 함유하는 상기 (18) 에 기재된 고형 제제,

(20) 상기 조립물이 하이드록시프로필셀룰로오스를 함유하는 상기 (1) ∼ (19) 중 어느 하나에 기재된 고형 제제,

(21) 하이드록시프로필셀룰로오스를 상기 조립물에 대해 0.1 ∼ 20 중량％ 함유하는 상기 (20) 에 기재된 고형 제제,

(22) 상기 조립물에 대해 산화마그네슘을 0.5 ∼ 30 중량％, 수산화마그네슘을 0.5 ∼ 30 중량％, 라우릴황산나트륨을 0.2 ∼ 50 중량％, 및 하이드록시프로필셀룰로오스를 0.1 ∼ 20 중량％ 함유하는 상기 조립물을 함유하고, 그리고 상기 고형 제제에 대해, 붕괴제로서 카르멜로스칼슘을 0.2 ∼ 30 중량％ 함유하는 상기 (1) ∼ (4), (6) ∼ (18), (20), 또는 (21) 중 어느 하나에 기재된 고형 제제,

(23) 상기 난용성 약물이 (S)-(E)-3-(2,6-디클로로-4-{4-[3-(1-헥실옥시에틸)-2-메틸옥시페닐]티아졸-2-일카르바모일}페닐)-2-메틸아크릴산, 그 제약상 허용되는 염, 또는 그들의 용매화물인 상기 (22) 에 기재된 고형 제제,

(24) 카르멜로스칼슘을 상기 고형 제제에 대해 3 ∼ 7 중량％ 함유하는 상기 (22) 또는 (23) 에 기재된 고형 제제,

(25) 상기 난용성 약물이, pH 7 이하의 어느 용매의 37 ℃ 에 있어서의 용해도가 1 ㎎/㎖ 이하의 약물인 상기 (1) ∼ (24) 중 어느 하나에 기재된 고형 제제,

(26) 상기 난용성 약물이, pH 4, 37 ℃ 에 있어서의 용해도가 1 ㎎/㎖ 이하의 약물인 상기 (1) ∼ (25) 중 어느 하나에 기재된 고형 제제,

(27) 상기 난용성 약물이 pH 7, 37 ℃ 에 있어서의 용해도가 1 ㎎/㎖ 이하의 약물인 상기 (1) ∼ (26) 중 어느 하나에 기재된 고형 제제,

(28) (A) 1) 분자 내에 염기성기를 갖는 난용성 약물, 2) 산, 및 3) 계면 활성제를 함유하고, 또한 붕괴제를 실질적으로 함유하지 않는 조립물 ; 그리고

(B) 상기 조립물의 외부에만 존재하는 붕괴제,

를 함유하는 것을 특징으로 하는 고형 제제,

(29) 정제 또는 캡슐제인 상기 (1) ∼ (28) 중 어느 하나에 기재된 고형 제제,

(30) 정제인 상기 (1) ∼ (29) 중 어느 하나에 기재된 고형 제제,

(31) (A) 1) 분자 내에 산성기를 갖는 난용성 약물, 2) 알칼리제, 및 3) 계면 활성제를 혼합하고, 조립하는 공정 ; 그리고

(B) 상기 (A) 공정에서 얻어진 조립물 및 붕괴제를 혼합하는 공정을 포함하는 것을 특징으로 하는, 상기 (1) ∼ (27), (29), 및 (30) 중 어느 하나에 기재된 고형 제제의 제조 방법,

(32) (A) 1) 분자 내에 산성기를 갖는 난용성 약물, 2) 알칼리제, 및 3) 계면 활성제를 혼합하고, 조립하는 공정 ; 그리고

(B) 상기 (A) 공정에서 얻어진 조립물 및 붕괴제를 혼합하는 공정을 포함하는 것을 특징으로 하는, 분자 내에 산성기를 갖는 난용성 약물의 용해성을 개선하는 방법,

(33) (S)-(E)-3-(2,6-디클로로-4-{4-[3-(1-헥실옥시에틸)-2-메틸옥시페닐]티아졸-2-일카르바모일}페닐)-2-메틸아크릴산, 계면 활성제, 및 알칼리제를 함유하는 조립물,

(34) 계면 활성제가 이온성 계면 활성제인 상기 (33) 에 기재된 조립물,

(35) 이온성 계면 활성제가 라우릴황산나트륨인 상기 (34) 에 기재된 조립물,

(36) 알칼리제가 산화마그네슘, 수산화마그네슘, 또는 그들의 혼합물인 상기 (33) ∼ (35) 중 어느 하나에 기재된 조립물.

(37) 상기 (33) ∼ (36) 중 어느 하나에 기재된 조립물을 함유하는 고형 제제.

(38) 제 14 개정 일본 약국방 용출 시험법 제 2 법 (패들법) 에 의한, 일본 약국방 붕괴 시험법 제 2 액을 사용한 용출 시험에 있어서, 상기 용출 시험 개시 60 분 후의 용출률이 20 ％ 이상인 상기 (1) ∼ (30) 및 (37) 중 어느 하나에 기재된 고형 제제.

(39) 상기 용출 시험 개시 60 분 후의 용출률이, 약물 원분말 또는 그것을 함유하는 혼합 분말의 그 용출률과 비교하여 4 배 이상인 상기 (1) ∼ (30) 및 (37) 중 어느 하나에 기재된 고형 제제.

본 발명의 용해성 개선 제제는 난용성 약물이 본래 난용인 pH 조건하에 있어서도 높은 용해성을 나타낸다. 따라서, 본 발명의 용해성 개선 제제는 그 용해성이 소화관 내 pH 조건에 잘 영향을 받지 않기 때문에, 위로부터 소장 상부에 이르는 광범위에 있어서 높은 경구 흡수성을 나타낼 것이 기대된다.

도 1 은 비교예 1 ∼ 3 제제에 있어서의 화합물 C-3B 의 용출 거동을 나타낸다. 세로축은 약물의 용출률 (％), 가로축은 용출 시험 개시 후의 시간 (분) 을 나타낸다.
도 2 는 실시예 1 제제, 비교예 4 제제에 있어서의 화합물 C-3B 의 용출 거동을 나타낸다. 세로축은 약물의 용출률 (％), 가로축은 용출 시험 개시 후의 시간 (분) 을 나타낸다.
도 3 은 실시예 4 ∼ 6 제제에 있어서의 화합물 C-3B 의 용출 거동을 나타낸다. 세로축은 약물의 용출률 (％), 가로축은 용출 시험 개시 후의 시간 (분) 을 나타낸다.
도 4 는 화합물 C-3B 의 용출 시험 개시 후 60 분 후의 용출률의, 산화마그네슘 배합량에 대한 용량 의존성을 나타낸다. 세로축은 용출 시험 개시 후 60 분 후의 약물의 용출률 (％), 가로축은 산화마그네슘 배합량 (㎎) 을 나타낸다.
도 5 는 실시예 13 및 14 제제에 있어서의 화합물 C-3B 의 용출 거동을 나타낸다. 세로축은 약물의 용출률 (％), 가로축은 용출 시험 개시 후의 시간 (분) 을 나타낸다.
도 6 은 화합물 C-3B 의 용출 시험 개시 후 60 분 후의 용출률의, 라우릴황산나트륨 배합량에 대한 용량 의존성을 나타낸다. 세로축은 용출 시험 개시 후 60 분 후의 약물의 용출률 (％), 가로축은 라우릴황산나트륨 배합량 (㎎) 을 나타낸다.
도 7 은 비글 개에 있어서의 실시예 20 제제, 비교예 7 제제의 경구 투여에 의한 화합물 C-3B 의 혈장 중 약물 농도 변화를 나타낸다. 세로축은 혈장 중 약물 농도 (ng/㎖), 가로축은 시험 개시 후의 시간 (시간) 을 나타낸다.

본 명세서에 있어서의 용어에 대해 설명한다.

「난용성」 이란, 용매, 특히 물, 완충액, 또는 소화관 내액에 대한 용해도가 1 ㎎/㎖ 이하, 보다 바람직하게는 100 ㎍/㎖ 이하, 더욱 바람직하게는 10 ㎍/㎖ 이하, 특히 바람직하게는 1 ㎍/㎖ 이하, 가장 바람직하게는 0.1 ㎍/㎖ 이하의 상태를 의미한다. pH 7 이하의 어느 용매에 난용성인 것이 바람직하고, pH 4 ∼ 7 의 어느 용매에 난용성인 것이 보다 바람직하고, pH 4 및/또는 pH 7 의 용매에 난용성인 것이 더욱 바람직하다. 단, 분자 내에 염기성기를 갖는 화합물의 경우에는, pH 7 이상의 어느 용매에 난용성인 것이 바람직하고, pH 7 ∼ 9 의 어느 용매에 난용성인 것이 보다 바람직하고, pH 7 및/또는 pH 9 의 용매에 난용성인 것이 더욱 바람직하다. 용해도를 측정하기 위한 용매는 특별히 한정되지 않지만, pH 4 의 용매로는 예를 들어, 아세트산 완충액, 시트르산 완충액 등이다. pH 5 의 용매로는 예를 들어, 아세트산 완충액, 시트르산 완충액, 인산 완충액 등이다. pH 7 의 용매로는 예를 들어, 물, 인산 완충액 등이다. pH 9 의 용매로는 예를 들어, 탄산 완충액 등이다. 용해도의 측정 온도는 어느 경우에도, 바람직하게는 20 ∼ 40 ℃ 이고, 보다 바람직하게는 37 ℃ 이다.

「난용성 약물」 로는, 예를 들어 자양 강장 보건약, 해열 진통 소염약 (예를 들어, 비스테로이드성 항염증약), 향정신약, 항불안약, 항우울증약, 최면 진정약, 진경약, 중추 신경 작용약, 뇌대사 개선제, 뇌순환 개선제, 항간질제, 교감 신경 흥분제, 위장약, 제산제, 항궤양제, 진해 거담제, 진토제, 호흡 촉진제, 기관지 확장제, 알레르기용약, 치과 구강용약, 항히스타민제, 강심제, 부정맥용제, 이뇨약, 혈압 강하제, 혈관 수축약, 관혈관 확장약, 말초 혈관 확장약, 고지혈증용제, 혈소판 산생 조절제, 이담제, 항생 물질, 화학 요법제, 당뇨병용제, 골다공증용제, 항류머티즘약, 골격근 이완약, 진경제, 호르몬제, 알카로이드계 마약, 술파제, 통풍 치료약, 혈액 응고 저지제, 항악성 종양제, 담즙산 등에서 선택된 1 종 또는 2 종 이상의 성분이 사용된다.

「분자 내에 산성기를 갖는 난용성 약물」 이란, 분자 내에 산성기를 갖는 화합물, 그 제약상 허용되는 염, 또는 그들의 용매화물을 의미하지만, 분자 내에 산성기를 갖는 화합물이 바람직하다. 산성기는 바람직하게는, 카르복실기, 술포기, 술피노기, 포스포노기, 및 페놀성 하이드록시기로 이루어지는 군에서 선택되는 1 이상, 더욱 바람직하게는, 카르복실기, 술포기 또는 페놀성 하이드록시기, 가장 바람직하게는 카르복실기이다. 또한, 분자 내에 염기성기를 갖지 않는 것이 바람직하다.

「분자 내에 염기성기를 갖는 난용성 약물」 이란, 분자 내에 염기성기를 갖는 화합물, 그 제약상 허용되는 염, 또는 그들의 용매화물을 의미하지만, 분자 내에 염기성기를 갖는 화합물이 바람직하다. 염기성기는 바람직하게는 아미노기, 아미디노기, 구아니디노기, 암모늄기, 고리형 아미노기, 및 핵산 염기로 이루어지는 군에서 선택되는 1 이상이다. 또한, 분자 내에 산성기를 갖지 않는 것이 바람직하다.

분자 내에 산성기를 갖는 난용성 약물로는, 바람직하게는 국제 공개 2009/017098호에 기재된 식 (I) :

[화학식 2]

(식 중, R¹ 은 할로겐 원자 또는 C1 - C3 알킬옥시 ; R² 는 C1 - C8 알킬 ; R³ 은 C1 - C8 알킬 ; R⁴ 및 R⁵ 는 각각 독립적으로 불소 원자 또는 염소 원자 ; R⁶ 은 C1 - C3 알킬 또는 C1 - C3 알킬옥시 ; * 는 결합된 탄소 원자가 부제 탄소인 것을 나타낸다) 로 나타내는 광학 활성 화합물, 그 제약상 허용되는 염 또는 그들의 용매화물 등을 들 수 있다.

식 (I) 로 나타내는 화합물의 R1 ∼ R6 의 바람직한 치환기군을 (Ia) ∼ (In) 으로 나타낸다. 그들의 가능한 조합의 화합물이 바람직하다.

R1 은 (Ia) 할로겐 원자 또는 C1 - C3 알킬옥시가 바람직하고, 또한 (Ib) 불소 원자 또는 메틸옥시가 보다 바람직하고, (Ic) 메틸옥시가 가장 바람직하다.

R2 는 (Id) C1 - C8 알킬이 바람직하고, 또한 (Ie) C1 - C6 알킬이 보다 바람직하다.

R3 은 (If) C1 - C8 알킬이 바람직하고, 또한 (Ig) C1 - C6 알킬이 보다 바람직하다.

R4 및 R5 는 모두 동일하고, (Ih) 불소 원자 또는 염소 원자가 바람직하고, 또한 (Ii) 염소 원자가 보다 바람직하다.

R6 은 (Ij) C1 - C3 알킬 또는 C1 - C3 알킬옥시가 바람직하고, 또한 (Ik) C1 - C3 알킬이 보다 바람직하고, (Il) 메틸이 가장 바람직하다.

광학 이성체의 선광도는 (Im) (＋) 또는 (-) 가 바람직하고, 또한 (In) (-) 가 보다 바람직하다.

식 (I) 로 나타내는 광학 활성 화합물로서, 이하의 광학 활성 화합물이 바람직하다.

[화학식 3]

(식 중, Me 는 메틸 ; * 는 결합된 탄소 원자가 부제 탄소인 것을 나타낸다) 더욱 바람직하게는 (E)-3-(2,6-디클로로-4-{4-[3-(1-헥실옥시에틸)-2-메틸옥시페닐]티아졸-2-일카르바모일}페닐)-2-메틸아크릴산이고, 가장 바람직하게는 (S)-(E)-3-(2,6-디클로로-4-{4-[3-(1-헥실옥시에틸)-2-메틸옥시페닐]티아졸-2-일카르바모일}페닐)-2-메틸아크릴산 (국제 공개 2009/017098호에 기재된 「화합물 C-3B」) 이다. 화합물 C-3B 는 pH 가 7 이하인 용매에 대한 용해도가 0.0004 ㎍/㎖ 이하로, 난용성 약물 중에서도 매우 난용성이 높은 약물이다.

또한, 다른 바람직한 분자 내에 산성기를 갖는 난용성 약물로는, 비스테로이드성 항염증약 또는 담즙산 등을 들 수 있다. 예를 들어, 인도메타신, 케토프로펜, 풀르루비프로펜, 록소프로펜, 케토롤락, 펠비낙, 디페낙, 살리실산, 살리실산글리콜, 아세틸살리실산, 플루페남산, 메페남산, 아세메타신, 알클로페낙, 이부프로펜, 술린닥, 톨메틴, 로벤자리트, 페니실라민, 옥사프로진, 디플루니살, 펜부펜, 펜티아작, 나프록센, 프라노프로펜, 티아프로펜, 수프로펜, 옥사프로진, 에토돌락, 잘토펜, 텔미사르탄, 우르소데옥시콜산 또는 그 제약상 허용되는 염 등을 들 수 있고, 바람직하게는 인도메타신, 이부프로펜, 메페남산, 또는 우르소데옥시콜산이다.

분자 내에 염기성기를 갖는 난용성 약물로는, 염산마프로틸린, 염산파파베린, 노르에피네프린, 염화베르베린, 염산세트락세이트, 설파메톡사졸, 메트로니다졸, 디아제팜, 시메티딘, 파모티딘, 염산브롬헥신, 염산디페니돌, 카페인, 디곡신, 염산베라파밀, 에리트로마이신, 클라리트로마이신, 키타사마이신, 조사마이신, 록시트로마이신, 미데카마이신 등을 들 수 있다.

「할로겐 원자」 란, 불소 원자, 염소 원자, 브롬 원자, 요오드 원자를 의미한다. 불소 원자, 염소 원자, 및 브롬 원자가 바람직하다.

「알킬」 은 탄소 원자수 1 ∼ 8 의 직사슬 또는 분지 사슬의 1 가의 탄화수소기를 포함한다. 예를 들어, 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, sec-부틸, tert-부틸, n-펜틸, 이소펜틸, 네오펜틸, n-헥실, 이소헥실, n-헵틸, n-옥틸 등을 들 수 있다. 바람직하게는 C1 - C6 알킬을 들 수 있다. 더욱 바람직하게는 C1 - C4 알킬을 들 수 있다.

「알킬옥시」로는 메틸옥시, 에틸옥시, n-프로필옥시, 이소프로필옥시, n-부틸옥시, 이소부틸옥시, sec-부틸옥시, tert-부틸옥시, n-펜틸옥시, 이소펜틸옥시, 2-펜틸옥시, 3-펜틸옥시, n-헥실옥시, 이소헥실옥시, 2-헥실옥시, 3-헥실옥시, n-헵틸옥시, n-옥틸옥시 등을 들 수 있다. 바람직하게는 C1 - C6 알킬옥시를 들 수 있다. 더욱 바람직하게는 C1 - C4 알킬옥시를 들 수 있다.

상기 화학식에 있어서, * 가 부여된 탄소 원자는 부제 탄소인 것을 나타낸다. * 가 부여된 화합물은 * 가 부여된 탄소 원자의 절대 배치가 R 배치 또는 S 배치인 것을 나타낸다. 예를 들어, 식 (I) 로 나타내는 광학 활성 화합물은 R 배치의 광학 이성체 ((R)-I)) 또는 S 배치의 광학 이성체 ((S)-I)) 를 포함한다.

[화학식 4]

「난용성 약물」 은 본 발명 제제에 있어서, 바람직하게는 결정이다. 난용성 약물의 결정 상태는 고체 NMR 또는 분말 X 선 회절법에 의해 확인할 수 있다.

「난용성 약물」의 함유량은 본 발명의 조립물에 대해, 바람직하게는 0.1 ∼ 20 중량％, 보다 바람직하게는 1 ∼ 10 중량％, 더욱 바람직하게는 2 ∼ 6 중량％ 이다.

「알칼리제」 는 물에 5 중량％ 를 용해 또는 현탁시킨 상태의 pH 가 바람직하게는 9 이상이면 특별히 한정되지 않고, 2 종 이상의 혼합물이어도 된다. 또한, 물에 대한 용해 속도가 느린 것이 바람직하다. 예를 들어, 마그네슘, 칼슘, 및 알루미늄으로 이루어지는 군에서 선택되는 1 이상의 원자를 분자 내에 함유하는 것을 들 수 있다. 바람직하게는 산화마그네슘, 수산화마그네슘, 수산화알루미나마그네슘, 합성 하이드로탈사이트, 탄산칼슘, 탄산마그네슘, 또는 규산칼슘으로 이루어지는 군에서 선택되는 1 이상이고, 더욱 바람직하게는 산화마그네슘, 수산화마그네슘, 또는 그들의 혼합물이다.

분자 내에 산성기를 갖는 난용성 약물을 함유하는 조립물 내에만 알칼리제를 배합함으로써, 오직 조립물 내만을 알칼리 환경으로 할 수 있다. 그 결과, 제제 전체를 알칼리 환경으로 한 경우와 비교하여, 소량의 알칼리제의 배합이고, 또한 효과적으로 난용성 약물의 근방을 알칼리 환경으로 할 수 있다.

각 알칼리제의 함유량은 본 발명의 조립물에 대해, 각각 바람직하게는 0.5 ∼ 30 중량％, 보다 바람직하게는 2 ∼ 25 중량％ 이다.

산화마그네슘의 함유량은 본 발명의 조립물에 대해, 바람직하게는 0.5 ∼ 30 중량％, 보다 바람직하게는 2 ∼ 25 중량％, 더욱 바람직하게는 2.5 ∼ 10 중량％ 이다. 수산화마그네슘의 함유량으로는 본 발명의 조립물에 대해, 바람직하게는 0.5 ∼ 30 중량％, 보다 바람직하게는 2 ∼ 25 중량％, 더욱 바람직하게는 5 ∼ 20 중량％ 이다. 수산화알루미나마그네슘의 함유량으로는 본 발명의 조립물에 대해, 바람직하게는 0.5 ∼ 30 중량％, 보다 바람직하게는 2 ∼ 25 중량％, 더욱 바람직하게는 7.5 ∼ 20 중량％ 이다. 합성 하이드로탈사이트의 함유량으로는 본 발명의 조립물에 대해, 바람직하게는 0.5 ∼ 30 중량％, 보다 바람직하게는 2 ∼ 25 중량％, 더욱 바람직하게는 5 ∼ 20 중량％ 이다.

이들 함유량보다 많으면, 난용성 약물에 따라서는 안정성이 저하되고, 또한, 첨가제, 특히 붕괴제의 작용을 시간 경과적으로 저하시킬 가능성이 있고, 적으면, 조립물에 있어서 난용성 약물의 근방을 충분히 알칼리 환경으로 하지 못하여, 난용성 약물의 용해성을 개선할 수 없을 우려가 있다.

「산」 은 물에 5 중량％ 를 용해 또는 현탁시킨 상태의 pH 가 바람직하게는 5 이하이면 특별히 한정되지 않고, 2 종 이상의 혼합물이어도 된다. 예를 들어, 시트르산, 말산, 타르타르산, 숙신산 등을 들 수 있다.

분자 내에 염기성기를 갖는 난용성 약물을 함유하는 조립물 내에만 산을 배합함으로써, 오직 조립물 내만을 산성 환경으로 할 수 있다. 그 결과, 제제 전체를 산성 환경으로 한 경우와 비교하여, 소량의 산의 배합이고, 또한 효과적으로 난용성 약물의 근방을 산성 환경으로 할 수 있다.

「계면 활성제」 는 제제학적으로 사용할 수 있는 것이면 되고, 2 종 이상의 혼합물이어도 된다. 계면 활성제는 난용성 약물의 젖음성을 개선함으로써, 그 난용성 약물의 용해성을 개선할 수 있다. 이온성 계면 활성제, 비이온성 계면 활성제 모두 사용할 수 있지만, 이온성 계면 활성제가 보다 바람직하다. 이온성 계면 활성제는 바람직하게는, 황산에스테르염, 카르복실산염, 및 술폰산염으로 이루어지는 군에서 선택되는 1 이상이고, 더욱 바람직하게는 황산에스테르염이고, 가장 바람직하게는 라우릴황산나트륨이다. 비이온성 계면 활성제는 바람직하게는 당지방산 에스테르 및/또는 폴리옥시알킬렌글리콜이고, 더욱 바람직하게는 자당 지방산 에스테르 및/또는 폴리옥시에틸렌폴리옥시프로필렌글리콜이다.

계면 활성제의 함유량은 본 발명의 조립물에 대해, 바람직하게는 0.2 ∼ 50 중량％, 보다 바람직하게는 1 ∼ 40 중량％ 이다.

라우릴황산나트륨의 함유량은 본 발명의 조립물에 대해, 바람직하게는 0.2 ∼ 50 중량％, 보다 바람직하게는 1 ∼ 40 중량％, 더욱 바람직하게는 2.5 ∼ 30 중량％ 이다.

이들 함유량보다 많으면, 점도 상승에 의해 조립성이 저하될 가능성이 있고, 적으면, 조립물에 있어서 난용성 약물의 젖음성을 충분히 개선하지 못하여, 난용성 약물의 용해성을 개선할 수 없을 우려가 있다.

「결합제」 로는, 제제학적으로 사용할 수 있는 것이면 되고, 2 종 이상의 혼합물이어도 된다. 구체적으로는, 셀룰로오스 유도체, 폴리비닐피롤리돈, 하이드록시프로필스타치, 카르복시메틸스타치나트륨 등을 들 수 있고, 바람직하게는 셀룰로오스 유도체 및/또는 폴리비닐피롤리돈이다.

셀룰로오스 유도체로는 하이드록시프로필메틸셀룰로오스, 푸마르산·스테아르산·폴리비닐아세탈디에틸아미노아세테이트·하이드록시프로필메틸셀룰로오스 혼합물, 하이드록시프로필셀룰로오스, 카르멜로스, 카르멜로스나트륨, 크로스카르멜로스나트륨, 하이드록시에틸메틸셀룰로오스, 하이드록시에틸셀룰로오스 등을 들 수 있고, 바람직하게는 하이드록시프로필셀룰로오스이다.

결합제의 함유량은 본 발명의 조립물에 대해, 0.1 ∼ 20 중량％, 바람직하게는 0.5 ∼ 10 중량％ 이다.

하이드록시프로필셀룰로오스의 함유량은 본 발명의 조립물에 대해, 바람직하게는 0.1 ∼ 20 중량％, 보다 바람직하게는 0.5 ∼ 10 중량％, 더욱 바람직하게는 1 ∼ 5 중량％ 이다.

계면 활성제로서 물에 대한 용해도가 높은 이온성 계면 활성제 (예 : 라우릴황산나트륨) 를 사용한 경우에는, 결합제로서 셀룰로오스 유도체를 이용하여 이온성 계면 활성제의 용해 속도를 늦추는 것이 바람직하다.

「부형제」 로는 제제학적으로 사용할 수 있는 것이면 되고, 2 종 이상의 혼합물이어도 된다. 구체적으로는, 수용성 부형제, 수불용성 부형제를 모두 사용할 수 있다. 보다 구체적으로는, 수용성 부형제로서 포도당, 과당, 유당, 자당, D-만니톨, 에리트리톨, 말티톨, 트레할로오스, 소르비톨 등을 들 수 있고, 수불용성 부형제로서 옥수수 전분, 감자 전분, 밀 전분, 쌀 전분, 결정 셀룰로오스, 무수 규산, 함수 이산화 규소 등을 들 수 있다. 바람직하게는 D-만니톨, 옥수수 전분, 및 결정 셀룰로오스로 이루어지는 군에서 선택되는 1 이상이다.

수용성 부형제의 함유량은 본 발명의 용해성 개선 제제에 대해, 바람직하게는 9 중량％ 이상, 보다 바람직하게는 15 중량％ 이상, 더욱 바람직하게는 35 중량％ 이상, 가장 바람직하게는 50 중량％ 이상이고, 또한 95 중량％ 이하, 바람직하게는 90 중량％ 이하이다.

「활택제」 로는 제제학적으로 사용할 수 있는 것이면 되고, 2 종 이상의 혼합물이어도 된다. 구체적으로는, 자당 지방산 에스테르, 탤크, 함수 이산화규소, 스테아르산 금속염 등을 들 수 있다. 바람직하게는, 스테아르산마그네슘 및/또는 탤크이다.

활택제의 함유량은 본 발명의 용해성 개선 제제에 대해, 바람직하게는 0.1 ∼ 10 중량％, 보다 바람직하게는 0.5 ∼ 2.5 중량％ 이다.

「붕괴제」 로는 제제학적으로 사용할 수 있는 것이면 되고, 2 종 이상의 혼합물이어도 되지만, 바람직하게는, 실질적으로 알칼리제 또는 계면 활성제로서 사용 가능한 것 (예 : 탄산수소나트륨) 을 포함하지 않는다. 구체적으로는, 붕괴제로는 셀룰로오스 유도체, 옥수수 전분, 알파화 전분, 전분 유도체, 폴리비닐피롤리돈 유도체, 한천 분말 등을 들 수 있다. 바람직하게는, 셀룰로오스 유도체, 폴리비닐피롤리돈 유도체, 또는 전분 유도체이다. 셀룰로오스 유도체로는 저치환도 하이드록시프로필셀룰로오스, 카르멜로스, 카르멜로스칼슘, 크로스카르멜로스나트륨 등을 들 수 있고, 바람직하게는 저치환도 하이드록시프로필셀룰로오스 또는 카르멜로스칼슘이다. 폴리비닐피롤리돈 유도체로는 크로스포비돈 등을 들 수 있고, 바람직하게는 크로스포비돈이다. 전분 유도체로는 카르복시메틸스타치나트륨 등을 들 수 있고, 바람직하게는 카르복시메틸스타치나트륨이다.

붕괴제의 함유량은 본 발명의 용해성 개선 제제에 대해, 바람직하게는 0.2 ∼ 30 중량％, 보다 바람직하게는 1 ∼ 20 중량％ 이다.

저치환도 하이드록시프로필셀룰로오스의 함유량은 본 발명의 용해성 개선 제제에 대해, 바람직하게는 0.2 ∼ 30 중량％, 보다 바람직하게는 2.5 ∼ 20 중량％, 더욱 바람직하게는 5 ∼ 15 중량％ 이다. 카르멜로스칼슘의 함유량은 본 발명의 용해성 개선 제제에 대해, 바람직하게는 0.2 ∼ 30 중량％, 보다 바람직하게는 1 ∼ 20 중량％, 더욱 바람직하게는 2 ∼ 10 중량％ 이다. 카르복시메틸스타치나트륨의 함유량은 본 발명의 용해성 개선 제제에 대해, 바람직하게는 0.2 ∼ 30 중량％, 보다 바람직하게는 1 ∼ 20 중량％, 더욱 바람직하게는 3 ∼ 10 중량％, 가장 바람직하게는 3 ∼ 7 중량％ 이다. 크로스포비돈의 함유량은 본 발명의 용해성 개선 제제에 대해, 바람직하게는 0.2 ∼ 30 중량％, 보다 바람직하게는 1 ∼ 20 중량％, 더욱 바람직하게는 2 ∼ 10 중량％ 이다.

이들 함유량보다 많으면, 붕괴제 근처의 내부에 취입되는 물의 양이 불충분해져, 붕괴성이 저하될 가능성이 있고, 적으면, 붕괴 작용을 충분히 나타낼 수 없을 우려가 있다.

「조립물」 이란, 조립에 의해 제조된 것을 의미하고, 그 제법은 특별히 한정되지 않는다. 예를 들어, 분말, 미립, 과립, 산제 등이 예시된다.

「고형 제제」 는 고형의 제제이면 특별히 한정되지 않지만, 내용약인 것이 바람직하다. 제형으로는 예를 들어, 일본 약국방에 기재된 제제 총칙 중에 있어서의 정제, 캡슐제, 산제, 과립제, 환제 등을 들 수 있지만, 바람직하게는 정제 또는 캡슐제, 더욱 바람직하게는 정제이다.

본 발명의 조립물은 난용성 약물, 알칼리제 또는 산, 및 계면 활성제를 함유하는 것을 특징으로 한다. 필요에 따라, 그 밖에 결합제, 부형제, 활택제 등을 함유해도 되지만, 붕괴제는 실질적으로 함유하지 않는다. 여기서, 「붕괴제를 실질적으로 함유하지 않는다」 란, 붕괴제를 전혀 함유하지 않거나, 또는 붕괴제가 본래 갖는 붕괴 작용을 나타낼 수 없을 정도의 배합량 밖에 함유하고 있지 않은 것을 말한다. 바람직하게는, 붕괴제의 함유량이 본 발명의 조립물에 대해 약 0.5 중량％ 미만, 바람직하게는 약 0.05 중량％ 미만, 더욱 바람직하게는 0.005 중량％ 미만이며, 특히 바람직하게는, 붕괴제를 전혀 함유하지 않는다. 붕괴제를 조립물 내에 일정량 이상 함유시킨 경우, 제제를 경구 투여 후, 붕괴시에 조립물의 구조가 현저하게 붕괴되어, 난용성 약물 근방으로부터 알칼리제 및 계면 활성제가 분산됨으로써, 난용성 약물의 용해에 적합한 환경이 손실된다. 제형으로는, 바람직하게는 일본 약국방에 기재된 제제 총칙 중에 있어서의 과립제 또는 산제로 할 수 있다. 난용성 약물은 본 발명의 조립물 중에 있어서 결정 상태로 존재하는 것이 바람직하다. 난용성 약물의 결정 상태는 고체 NMR 또는 분말 X 선 회절법에 의해 확인할 수 있다.

본 발명의 조립물은 공지된 수단에 따라 제조할 수 있다. 구체적으로는, 난용성 약물, 알칼리제 또는 산, 및 계면 활성제에, 필요에 따라, 결합제, 부형제, 활택제 등을 혼합하고, 습식 조립법, 예를 들어, 압출 조립법, 유동층 조립법, 교반 조립법, 분무 조립법, 전동 조립법, 해쇄 조립법 등, 바람직하게는 교반 조립법으로 조립함으로써 제조할 수 있다. 난용성 약물, 알칼리제, 계면 활성제, 결합제, 및 부형제를 혼합하고, 조립함으로써 제조하는 것이 바람직하다. 조립은 결합제의 수용액, 바람직하게는 1 ∼ 20 중량％ 의 결합제 함유 수용액, 더욱 바람직하게는 5 ∼ 15 중량％ 의 결합제 함유 수용액을 첨가하여 실시하는 것이 바람직하다. 조립 후에는, 건조시켜 조립을 실시하는 것이 바람직하다.

본 발명의 용해성 개선 제제는 본 발명의 조립물 및 붕괴제를 함유하는 것을 특징으로 하는 고형 제제이고, 붕괴제는 조립물의 외부에 존재하며, 내부에는 실질적으로는 존재하지 않는 것을 특징으로 한다. 그 용해성 개선 제제는 본 발명의 조립물에 붕괴제를 혼합함으로써 제조된다.

본 발명의 용해성 개선 제제는 알칼리제 또는 산을 그 조립물 내에만 함유시키면 되기 때문에, 알칼리제 또는 산의 배합량을 비교적 소량으로 할 수 있다. 또한, 알칼리제 또는 산을 외부에만 존재시키는 경우에 비하여, 난용성 약물의 용해성을 개선할 수 있다. 본 발명의 용해성 개선 제제에서는, 붕괴제를 실질적으로 조립물의 외부에만 함유시킴으로써, 난용성 약물의 용해성을 더욱 개선할 수 있다. 본 발명의 용해성 개선 제제는 필요에 따라, 그 밖에 결합제, 부형제, 활택제 등을 함유해도 된다. 제형으로는 일본 약국방에 기재된 제제 총칙 중에 있어서의 정제, 캡슐제, 산제, 과립제, 환제 등을 들 수 있다. 바람직하게는 정제 또는 캡슐제이고, 더욱 바람직하게는 정제이다.

본 발명의 용해성 개선 제제는 공지된 수단에 따라 제조할 수 있다. 구체적으로는, 본 발명의 조립물에, 붕괴제 및 필요에 따라 결합제, 부형제, 활택제 등을 혼합하고, 예를 들어, 타정, 캡슐 충전, 또는 조립하는 등에 의해 제조할 수 있다. 타정은 외부 활택 타정을 실시하는 장치, 단발 타정기, 로터리식 타정기 등을 이용하여 실시할 수 있다. 조립은 습식 조립법, 예를 들어, 압출 조립법, 유동층 조립법, 교반 조립법, 분무 조립법, 전동 조립법, 해쇄 조립법 등을 이용하여 실시할 수 있다. 본 발명의 조립물에, 붕괴제 및 활택제를 외부 첨가하고, 추가로 필요에 따라 부형제를 혼합하고, 타정함으로써 제조하는 것이 바람직하다. 그 때, 타정압은 3 ∼ 20 kN 이 바람직하고, 4 ∼ 15 kN 이 더욱 바람직하다. 또한, 정제 직경은 6 ∼ 10 ㎜ 가 바람직하다.

본 발명의 분자 내에 산성기를 갖는 난용성 약물의 용해성 개선 제제에 있어서, 난용성 약물의 용해성을 더욱 개선시키기 위해서, 알칼리제, 계면 활성제 및 결합제의 상기 조립물에 대한 함유량, 그리고 붕괴제의 상기 고형 제제에 대한 함유량을, 바람직하게는 이하와 같이 설정할 수 있다. 예를 들어, 상기 조립물에 대해 1 이상의 알칼리제를 각각 0.5 ∼ 30 중량％, 계면 활성제를 0.2 ∼ 50 중량％, 및/또는 결합제를 0.1 ∼ 20 중량％ 함유하고, 상기 고형 제제에 대해 붕괴제를 0.2 ∼ 30 중량％ 함유한다. 보다 바람직하게는, 상기 조립물에 대해 산화마그네슘을 0.5 ∼ 30 중량％, 수산화마그네슘을 0.5 ∼ 30 중량％, 라우릴황산나트륨을 0.2 ∼ 50 중량％, 및/또는 하이드록시프로필셀룰로오스를 0.1 ∼ 20 중량％ 함유하고, 상기 고형 제제에 대해 붕괴제로서 카르멜로스칼슘을 0.2 ∼ 30 중량％ 함유한다. 더욱 바람직하게는 이하와 같이 설정할 수 있다. 상기 조립물에 대해 산화마그네슘을 2.5 ∼ 10 중량％, 수산화마그네슘을 5 ∼ 20 중량％, 라우릴황산나트륨을 2.5 ∼ 30 중량％, 및/또는 하이드록시프로필셀룰로오스를 1 ∼ 5 중량％ 함유하고, 상기 고형 제제에 대해 붕괴제로서 카르멜로스칼슘을 3 ∼ 7 중량％ 함유한다.

본 발명의 용해성 개선 제제는 코팅되어 있어도 된다. 코팅은 공지된 수단에 의해 실시할 수 있다. 코팅제로는 폴리비닐알코올, 에틸셀룰로오스, 카르복시메틸에틸셀룰로오스, 카르멜로스, 카르멜로스나트륨, 하이드록시에틸셀룰로오스, 하이드록시에틸메틸셀룰로오스, 하이드록시프로필셀룰로오스, 하이드록시프로필메틸셀룰로오스, PVA 코폴리머, 아크릴산에틸·메타크릴산메틸 코폴리머 분산액, 아미노알킬메타크릴레이트 코폴리머, 오파드라이, 카르나우바 납, 카르복시비닐 폴리머, 건조 메타크릴산 코폴리머, 디메틸아미노에틸메타크릴레이트·메틸메타크릴레이트 코폴리머, 스테아릴알코올, 셸락, 세타놀, 하이드록시프로필메틸셀룰로오스아세테이트숙시네이트, 하이드록시프로필메틸셀룰로오스프탈레이트, 푸마르산·스테아르산·폴리비닐아세탈디에틸아미노아세테이트·하이드록시프로필메틸셀룰로오스 혼합물, 폴리비닐아세탈디에틸아미노아세테이트, 폴리비닐알코올, 메타크릴산 코폴리머, 2-메틸-5-비닐피리딘메틸아크릴레이트·메타크릴산 코폴리머 등을 들 수 있다. 바람직하게는 하이드록시프로필메틸셀룰로오스이다.

상기 코팅제는 1 이상의 착색제를 함유하고 있어도 된다. 착색제로는 식용 적색 3 호, 식용 황색 5 호, 식용 청색 1 호 등의 식용 색소, 산화티탄, 삼이산화철, 갈색 산화철, 흑산화철, 구리 클로로필, 구리 클로로필린나트륨, 리보플라빈, 녹차 분말 등을 들 수 있다. 바람직하게는 산화티탄 및/또는 삼이산화철이다. 착색제는 차광 효과도 갖는 경우가 있다. 어떤 종류의 난용성 약물은 특정한 파장 영역, 예를 들어 300 ∼ 500 ㎚ 에서 알칼리제 (예 : 산화마그네슘) 의 반응에 의해 분해되는 경우가 있지만, 착색제, 바람직하게 삼이산화철을 배합해 둠으로써, 그 분해가 억제된다.

본 발명의 용해성 개선 제제는 난용성 약물의 근방이 용해에 적합한 환경으로 설정되어 있음으로써, 용해성이 개선되어 있다. 본 발명의 분자 내에 산성기를 갖는 난용성 약물의 용해성 개선 제제는 특히 산성 pH 조건하에 있어서도 높은 용해도를 나타낸다. 용해도의 측정 방법은 예를 들어, 제 14 개정 일본 약국방 용출 시험법 제 2 법 (패들법) 에 의한 용출 시험 등을 들 수 있다. 용출 시험에 사용하는 용매는 일본 약국방 붕괴 시험법 제 2 액이 바람직하다. 본 발명의 용해성 개선 제제는 용출 시험 개시 후 60 분 후의 용출률이, 바람직하게는 20 ％ 이상, 더욱 바람직하게는 30 ％ 이상, 가장 바람직하게는 35 ％ 이상이다. 또한, 본 발명의 용해성 개선 제제는 용출 시험 개시 후 60 분 후의 용출률이, 난용성 약물 또는 그것을 함유하는 혼합 분말과 비교하여, 바람직하게는 4 배 이상, 더욱 바람직하게는 10 배 이상, 가장 바람직하게는 20 배 이상이다. 예를 들어, (S)-(E)-3-(2,6-디클로로-4-{4-[3-(1-헥실옥시에틸)-2-메틸옥시페닐]티아졸-2-일카르바모일}페닐)-2-메틸아크릴산을 난용성 약물로 하는 용해성 개선 제제는, 용출 시험 개시 후 60 분 후의 용출률을, 그 난용성 약물을 함유하는 혼합 분말과 비교하여 100 배 이상 개선할 수 있다.

따라서, 본 발명의 용해성 개선 제제는 난용성 약물의 용해도가 소화관 내의 pH 조건에 잘 영향을 받지 않기 때문에, 위 및 소장 상부 중 어느 것에 있어서도 용해성이 개선되고, 그 결과, 난용성 약물의 경구 흡수성이 현저하게 개선된 제제로서 유용하다.

실시예

이하, 실시예와 비교예를 들어 본 발명을 상세하게 설명하지만, 이들은 본 발명을 한정하는 것은 아니다.

용출 시험은 제 14 개정 일본 약국방 용출 시험법 제 2 법 (패들법) 에 따라, 일본 약국방 붕괴 시험법 제 2 액 900 ㎖ 를 이용하여, 37 ℃ 에서 매분 50 회전의 조건에 의해 실시하였다. 또한, 약물 농도는 HPLC 법에 의해 측정하였다.

시험예 1 약물의 용해도 평가

약물에 용매를 첨가하고, 초음파 조사 처리를 실시한 후, 37 ℃ 에서 3 시간 교반하였다. 3 시간 후, 검체를 0.45 ㎛ 필터로 여과하고, 여과액 중의 약물 농도를 HPLC 법에 의해 측정하였다. 또한 용매로는, 100 mM 의 시트르산 완충액 (pH 4), 100 mM 의 인산 완충액 (pH 7), 및 100 mM 탄산 완충액 (pH 9) 을 사용하였다. 결과를 표 1 에 나타낸다.

이상에 의해, 국제 공개 2009/017098호에 기재된 (S)-(E)-3-(2,6-디클로로-4-{4-[3-(1-헥실옥시에틸)-2-메틸옥시페닐]티아졸-2-일카르바모일}페닐)-2-메틸아크릴산 (화합물 C-3B) 이 산성 및 중성의 용매에 난용인 것, 및 인도메타신이 산성 용매에 난용인 것을 확인하였다.

시험예 2 제제 구성의 검토

비교예 1 ∼ 3 의 처방을 표 2 에 나타낸다. 난용성 약물로는 화합물 C-3B, 알칼리제로는 산화마그네슘 (칸토 화학 제조), 계면 활성제로는 라우릴황산나트륨 (나칼라이 테스크 제조), 붕괴제로는 카르멜로스칼슘 (니치린 화학 제조), 부형제로는 D-만니톨 (만니톨 S, 토와 화성 제조) 및 옥수수 전분 (콘스타치, 니혼 식품 화공 제조), 그리고 결합제로는 하이드록시프로필셀룰로오스 (HPCSL, 닛폰 소다 제조) 를 사용하였다.

비교예 1

화합물 C-3B, D-만니톨, 옥수수 전분, 라우릴황산나트륨, 산화마그네슘, 하이드록시프로필셀룰로오스, 및 카르멜로스칼슘을 주머니 내에서 혼합하고, 얻어진 혼합 분말을 막자 사발 상에 두고, 적당량의 물을 적하하면서, 막자로 반죽하여 교반 조립을 실시하였다. 조립 후, 통기식 건조기에 의해 60 ℃ 에서 30 분 건조시키고, 30 메시의 금속망에 의해 체에 거르고, 얻어진 조립물을 2 호 젤라틴 캡슐에 충전하였다.

비교예 2

화합물 C-3B, D-만니톨, 옥수수 전분, 라우릴황산나트륨, 하이드록시프로필셀룰로오스, 및 카르멜로스칼슘을 주머니 내에서 혼합하고, 얻어진 혼합 분말을 막자 사발 상에 두고, 적당량의 물을 적하하면서, 막자로 반죽하여 교반 조립을 실시하였다. 얻어진 조립물에, 추가로 산화마그네슘을 첨가하여 주머니 내에서 혼합하고, 막자 사발 상에서 2 차 조립을 실시하였다. 조립 후, 통기식 건조기에 의해 60 ℃ 에서 30 분 건조시키고, 30 메시의 금속망에 의해 체에 거르고, 얻어진 조립물을 2 호 젤라틴 캡슐에 충전하였다.

비교예 3

화합물 C-3B, D-만니톨, 옥수수 전분, 라우릴황산나트륨, 산화마그네슘, 및 카르멜로스칼슘을 주머니 내에서 혼합하고, 얻어진 혼합 분말을 2 호 젤라틴 캡슐에 충전하였다.

용출 시험의 결과를 도 1 에 나타낸다. 캡슐 충전물에 대해 비교한 결과, 난용성 약물, 알칼리제, 및 계면 활성제를 함유하는 혼합 분말 (비교예 3) 인 경우에는, 시험 개시 60 분 후의 용출률이 0.1 ％ 이하로, 거의 난용성 약물의 용출이 관찰되지 않은데 반해, 모든 제제 성분을 일괄 조립한 조립물 (비교예 1) 인 경우에는, 시험 개시 60 분 후의 용출률이 44 ％ 로, 비교예 3 의 경우보다 난용성 약물의 용해성이 현저하게 개선되었다. 한편, 난용성 약물 및 계면 활성제를 함유하는 조립물에 알칼리제를 첨가하여 2 차 조립을 실시한 조립물 (비교예 2) 의 경우에는, 시험 개시 60 분 후의 용출률이 8 ％ 로, 비교예 1 의 경우보다 난용성 약물의 용해성 개선도가 낮았다.

이상으로부터, 난용성 약물의 용해성을 개선하기 위해서는, 비교예 1 의 조립물과 같이, 알칼리제 및 계면 활성제를 약물 근방에 존재시키는 방법이 효과적인 것을 알 수 있었다.

시험예 3 붕괴제의 첨가 방법의 검토

실시예 1 및 비교예 4 의 처방을 표 3 에 나타낸다. 난용성 약물로는 화합물 C-3B, 알칼리제로는 합성 하이드로탈사이트 (아루카막, 쿄와 화학 제조), 계면 활성제로는 라우릴황산나트륨 (나칼라이 테스크 제조), 붕괴제로는 저치환도 하이드록시프로필셀룰로오스 (L-HPC31, 신에츠 화학 제조), 부형제로는 D-만니톨 (만니톨 S, 토와 화성 제조) 및 옥수수 전분 (콘스타치, 니혼 식품 화공 제조), 그리고 결합제로는 하이드록시프로필셀룰로오스 (HPCSL, 닛폰 소다 제조) 를 사용하였다.

실시예 1

화합물 C-3B, D-만니톨, 옥수수 전분, 라우릴황산나트륨, 및 합성 하이드로탈사이트를 주머니 내에서 혼합하였다. 얻어진 혼합 분말을 막자 사발 상에 두고, 10 중량％ 하이드록시프로필셀룰로오스 수용액을 적하하면서 막자로 반죽하여 교반 조립을 실시하였다. 조립 후, 통기식 건조기에 의해 60 ℃ 에서 30 분 건조시키고, 20 메시의 금속망에 의해 체에 걸렀다. 얻어진 조립물에, 추가로 저치환도 하이드록시프로필셀룰로오스를 첨가하여 주머니 내에서 혼합하고, ABM100S 형 정적 압축기 (토쿄 충기 제조소 제조) 를 이용하여 5 ∼ 15 kN 의 타정압으로 타정을 실시함으로써, 직경이 7 ㎜ 인 200 ㎎ 의 정제를 제조하였다.

비교예 4

화합물 C-3B, D-만니톨, 옥수수 전분, 라우릴황산나트륨, 합성 하이드로탈사이트, 및 저치환도 하이드록시프로필셀룰로오스를 주머니 내에서 혼합하였다. 얻어진 혼합 분말을 막자 사발 상에 두고, 10 중량％ 하이드록시프로필셀룰로오스 수용액을 적하하면서 막자로 반죽하여 교반 조립을 실시하였다. 조립 후, 통기식 건조기에 의해 60 ℃ 에서 30 분 건조시키고, 20 메시의 금속망에 의해 체에 걸렀다. 얻어진 조립물을, ABM100S 형 정적 압축기 (토쿄 충기 제조소 제조) 를 이용하여 5 ∼ 15 kN 의 타정압으로 타정을 실시함으로써, 직경이 7 ㎜ 인 200 ㎎ 의 정제를 제조하였다.

용출 시험의 결과를 도 2 에 나타낸다. 난용성 약물을 함유하는 조립물에 붕괴제를 외부 첨가한 실시예 1 의 본 발명 제제는, 시험 개시 60 분 후의 용출률이 63 ％ 로, 난용성 약물과 붕괴제를 일괄 조립한 비교예 4 (시험 개시 60 분 후의 용출률이 40 ％) 와 비교하여, 난용성 약물의 용해성이 개선되었다.

시험예 4 알칼리제의 검토

실시예 2 ∼ 6 의 처방을 표 4 에 나타낸다. 난용성 약물로는 화합물 C-3B, 알칼리제로는 합성 하이드로탈사이트 (아루카막, 쿄와 화학 제조), 수산화알루미나마그네슘 (사날민, 쿄와 화학 제조), 수산화마그네슘 (쿄와스이머그, 쿄와 화학 제조), 산화마그네슘 (칸토 화학 제조), 또는 규산칼슘 (플로우라이트 RE, 토쿠야마 제조), 계면 활성제로는 라우릴황산나트륨 (에말 O, 카오 제조), 붕괴제로는 저치환도 하이드록시프로필셀룰로오스 (L-HPC31, 신에츠 화학 제조), 부형제로는 D-만니톨 (만니톨 S, 토와 화성 제조) 및 옥수수 전분 (콘스타치, 니혼 식품 화공 제조), 결합제로는 하이드록시프로필셀룰로오스 (HPCSL, 닛폰 소다 제조), 그리고 활택제로는 스테아르산마그네슘 (타이헤이 화학 제조) 을 사용하였다.

실시예 2 ∼ 6

화합물 C-3B, D-만니톨, 옥수수 전분, 라우릴황산나트륨, 및 각 알칼리제를 주머니 내에서 혼합하였다. 얻어진 혼합 분말을 막자 사발 상에 두고, 10 중량％ 하이드록시프로필셀룰로오스 수용액을 적하하면서 막자로 반죽하여 교반 조립을 실시하였다. 조립 후, 통기식 건조기에 의해 60 ℃ 에서 30 분 건조시키고, 20 메시의 금속망에 의해 체에 걸렀다. 얻어진 조립물에, 추가로 저치환도 하이드록시프로필셀룰로오스 및 스테아르산마그네슘을 첨가하여 주머니 내에서 혼합하고, ABM100S 형 정적 압축기 (토쿄 충기 제조소 제조) 를 이용하여 10 kN 의 타정압으로 타정을 실시함으로써, 직경이 7 ㎜ 인 200 ㎎ 의 정제를 제조하였다.

실시예 4 ∼ 6 의 용출 시험 결과를 도 3 에 나타낸다. 모두 양호한 용출률을 나타냈다.

시험예 4 알칼리제의 용량 의존성

실시예 7 ∼ 10 및 비교예 5 의 처방을 표 5 에 나타낸다. 난용성 약물로는 화합물 C-3B, 알칼리제로는 산화마그네슘 (칸토 화학 제조), 계면 활성제로는 라우릴황산나트륨 (에말 O, 카오 제조), 붕괴제로는 저치환도 하이드록시프로필셀룰로오스 (L-HPC31, 신에츠 화학 제조), 부형제로는 D-만니톨 (만니톨 S, 토와 화성 제조) 및 옥수수 전분 (콘스타치, 니혼 식품 화공 제조), 결합제로는 하이드록시프로필셀룰로오스 (HPCSL, 닛폰 소다 제조), 그리고 활택제로는 스테아르산마그네슘 (타이헤이 화학 제조) 을 사용하였다.

실시예 7 ∼ 10, 비교예 5

화합물 C-3B, D-만니톨, 옥수수 전분, 라우릴황산나트륨, 및 각 알칼리제를 주머니 내에서 혼합하였다. 얻어진 혼합 분말을 막자 사발 상에 두고, 10 중량％ 하이드록시프로필셀룰로오스 수용액을 적하하면서 막자 사발 상에 있어서 막자로 반죽하여 교반 조립을 실시하였다. 조립 후, 통기식 건조기에 의해 60 ℃ 에서 30 분 건조시키고, 20 메시의 금속망에 의해 체에 걸렀다. 얻어진 조립물에, 추가로 저치환도 하이드록시프로필셀룰로오스 및 스테아르산마그네슘을 첨가하여 주머니 내에서 혼합하고, ABM100S 형 정적 압축기 (토쿄 충기 제조소 제조) 를 이용하여 10 kN 의 타정압으로 타정을 실시함으로써, 직경이 7 ㎜ 인 200 ㎎ 의 정제를 제조하였다.

용출 시험의 결과를 도 4 에 나타낸다. 난용성 약물의 용출률은 알칼리제인 산화마그네슘의 배합량에 의존하고 있는 것이 알 수 있었다.

시험예 5 계면 활성제의 검토

실시예 11 ∼ 14 의 처방을 표 6 에 나타낸다. 난용성 약물로는 화합물 C-3B, 알칼리제로는 수산화마그네슘 (쿄와스이머그, 쿄와 화학 제조), 산화마그네슘 (산화마그네슘 G, 쿄와 화학 제조), 및 규산칼슘 (플로우라이트 RE, 토쿠야마 제조), 계면 활성제로는 라우릴황산나트륨 (에말 O, 카오 제조), 자당 지방산 에스테르 (서프호프 J-1616, 미츠비시 화학), 폴리옥시에틸렌폴리옥시프로필렌글리콜 (PEP101, 산요 화성), 또는 폴리옥시에틸렌 (160) 폴리옥시프로필렌 (30) 글리콜 (프로논 ＃181 P, 닛폰 유지), 붕괴제로는 카르멜로스칼슘 (니치린 화학 제조), 부형제로는 D-만니톨 (만니톨 S, 토와 화성 제조), 결합제로는 하이드록시프로필셀룰로오스 (HPCSL, 닛폰 소다 제조), 그리고 활택제로는 스테아르산마그네슘 (타이헤이 화학 제조) 을 사용하였다.

실시예 11 ∼ 14

화합물 C-3B, D-만니톨, 규산칼슘, 수산화마그네슘, 산화마그네슘, 및 각 계면 활성제를 주머니 내에서 혼합하였다. 얻어진 혼합 분말을 막자 사발 상에 두고, 10 중량％ 하이드록시프로필셀룰로오스 수용액을 적하하면서 막자로 반죽하여 교반 조립을 실시하였다. 조립 후, 통기식 건조기에 의해 60 ℃ 에서 30 분 건조시키고, 20 메시의 금속망에 의해 체에 걸렀다. 얻어진 조립물에, 추가로 카르멜로스칼슘 및 스테아르산마그네슘을 첨가하여 주머니 내에서 혼합하고, ABM100S 형 정적 압축기 (토쿄 충기 제조소 제조) 를 이용하여 10 kN 의 타정압으로 타정을 실시함으로써, 직경이 7 ㎜ 인 200 ㎎ 의 정제를 제조하였다.

실시예 13, 14 의 용출 시험의 결과를 도 5 에 나타낸다. 모두 양호한 용출률을 나타냈다.

시험예 6 계면 활성제의 용량 의존성

실시예 15 ∼ 19 및 비교예 6 의 처방을 표 7 에 나타낸다. 난용성 약물로는 화합물 C-3B, 알칼리제로는 수산화마그네슘 (쿄와스이머그, 쿄와 화학 제조), 산화마그네슘 (산화마그네슘 G, 쿄와 화학 제조), 및 규산칼슘 (플로우라이트 RE, 토쿠야마 제조), 계면 활성제로는 라우릴황산나트륨 (에말 O, 카오 제조), 붕괴제로는 카르멜로스칼슘 (니치린 화학 제조), 부형제로는 D-만니톨 (만니톨 S, 토와 화성 제조), 결합제로는 하이드록시프로필셀룰로오스 (HPCSL, 닛폰 소다 제조), 그리고 활택제로는 스테아르산마그네슘 (타이헤이 화학 제조) 을 사용하였다.

실시예 15 ∼ 19, 비교예 6

화합물 C-3B, D-만니톨, 규산칼슘, 수산화마그네슘, 산화마그네슘, 및 라우릴황산나트륨을 주머니 내에서 혼합하고, 얻어진 혼합 분말에 10 중량％ 하이드록시프로필셀룰로오스 수용액을 적하하면서 막자 사발 상에 두고, 막자로 반죽하여 교반 조립을 실시하였다. 조립 종료 후, 통기식 건조기에 의해 60 ℃ 에서 30 분 건조시키고, 20 메시의 금속망에 의해 체에 걸렀다. 얻어진 조립물에, 추가로 카르멜로스칼슘 및 스테아르산마그네슘을 첨가하여 주머니 내에서 혼합하고, ABM100S 형 정적 압축기 (토쿄 충기 제조소 제조) 를 이용하여 10 kN 의 타정압으로 타정을 실시함으로써, 직경이 7 ㎜ 인 200 ㎎ 의 정제를 제조하였다.

용출 시험의 결과를 도 6 에 나타낸다. 난용성 약물의 용출률은 계면 활성제인 라우릴황산나트륨의 배합량에 의존하고 있는 것을 알 수 있었다.

시험예 7 개에 있어서의 경구 흡수성 평가

실시예 20 의 처방을 표 8 에 나타낸다. 또한, 난용성 약물로는 국제 공개 2009/017098호에 기재된 (S)-(E)-3-(2,6-디클로로-4-{4-[3-(1-헥실옥시에틸)-2-메틸옥시페닐]티아졸-2-일카르바모일}페닐)-2-메틸아크릴산 (화합물 C-3B), 알칼리제로는 수산화마그네슘 (쿄와스이머그, 쿄와 화학 제조) 및 산화마그네슘 (산화마그네슘 G, 쿄와 화학 제조), 계면 활성제로는 라우릴황산나트륨 (에말 O, 카오 제조), 붕괴제로는 카르멜로스칼슘 (니치린 화학 제조), 부형제로는 D-만니톨 (만니톨 S, 토와 화성 제조) 및 결정 셀룰로오스 (세올러스 PH102, 아사히 화성 제조), 결합제로는 하이드록시프로필셀룰로오스 (HPCSL, 닛폰 소다 제조), 활택제로는 스테아르산마그네슘 (타이헤이 화학 제조) 및 탤크 (후지 탤크), 코팅제로는 하이드록시프로필메틸셀룰로오스 (HPMC RW, 신에츠 화학 제조), 코팅의 첨가제로는 시트르산트리에틸 (모리무라 상사) 그리고 코팅의 착색제로는 산화티탄 (프로인트 산업 제조) 을 사용하였다.

실시예 20

화합물 C-3B, 라우릴황산마그네슘, 수산화마그네슘, 산화마그네슘, D-만니톨, 및 결정 셀룰로오스를 10 형 하이스피드 믹서에 넣고, 7.7 중량％ 하이드록시프로필셀룰로오스 수용액을 조립액으로서 첨가하여, 에지테이터 회전수가 200 rpm, 쵸퍼 회전수가 2000 rpm, 액 속도가 80 g/분의 조건으로, 교반 조립을 실시하였다. 조립 종료 후, WSG2＆5 형 유동층 조립기에 의해 70 ℃ 에서 건조시키고, P-3 형 파워 밀에 의해, 24 메시의 바스켓을 이용하여 회전수가 3000 rpm 의 조건으로 조립을 실시하였다. 얻어진 조립물에, 추가로 카르멜로스칼슘 및 스테아르산마그네슘을 혼합하고, RTM-S30K-2S 형 타정기에 의해 10 kN 의 타정압으로 타정을 실시하였다. 얻어진 정제에, 하이드록시프로필셀룰로오스, 산화티탄, 시트르산트리에틸, 및 탤크를 함유하는 코팅액을 이용하여, HCT48 형 하이코터에 의해, 액 스프레이압이 0.15 MPa, 송풍량이 400 Pa 인 조건으로 코팅을 실시함으로써, 직경이 7.5 ㎜ 인 코팅정을 제조하였다. 용출 시험 결과, 용출 시험 개시 60 분 후의 용출률은 61 ％ 였다.

비교예 7

화합물 C-3B 10 ㎎ 및 하이드록시프로필셀룰로오스 50 ㎎ 을 혼합하고, 10 ㎖ 의 물에 현탁함으로써 현탁액을 얻었다.

실시예 20 에서 얻어진 정제 및 비교예 7 에서 얻어진 현탁액에 대해, 개에 있어서의 경구 흡수성을 평가하였다. 수컷 비글 개를 미리 24 시간 절식시킨 후, 검체 1 정을 경구 투여하였다. 투여 전 및 투여 후 일정 시간 후에, 앞다리 정맥에서 채혈을 실시하여, 혈장 중 약물 농도를 LC/MS/MS 를 이용하여 측정하고, 최대 혈장 중 약물 농도 (Cmax), 최고 혈장 중 약물 농도 도달 시간 (Tmax) 을 구하고, 사다리꼴법에 의해 투여시부터 24 시간 후까지의 혈장 중 약물 농도-시간 곡선 아래 면적 (AUC) 을 산출하였다.

화합물 C-3B 의 혈장 중 약물 농도 변화에 대한 결과를 도 7 에, 및 Tmax, Cmax 및 AUC 치에 대한 결과를 표 9 에 나타낸다. 난용성 약물, 계면 활성제, 및 알칼리제를 함유하는 조립물 그리고 붕괴제를 함유하는 실시예 20 의 정제는 비교예 7 의 현탁액과 비교하여 약 8 배 경구 흡수성이 개선되었다.

시험예 8 용해성 개선 제제의 제조

실시예 20 ∼ 23 의 처방을 표 10 에 나타낸다. 또한, 난용성 약물로는 국제 공개 2009/017098호에 기재된 (S)-(E)-3-(2,6-디클로로-4-{4-[3-(1-헥실옥시에틸)-2-메틸옥시페닐]티아졸-2-일카르바모일}페닐)-2-메틸아크릴산 (화합물 C-3B), 알칼리제로는 수산화마그네슘 (쿄와스이머그, 쿄와 화학 제조) 및 산화마그네슘 (산화마그네슘 G, 쿄와 화학 제조), 계면 활성제로는 라우릴황산나트륨 (에말 O, 카오 제조), 붕괴제로는 카르멜로스칼슘 (니치린 화학 제조), 부형제로는 D-만니톨 (만니톨 S, 토와 화성 제조) 및 결정 셀룰로오스 (세올러스 PH102, 아사히 화성 제조), 결합제로는 하이드록시프로필셀룰로오스 (HPCSL, 닛폰 소다 제조), 활택제로는 스테아르산마그네슘 (타이헤이 화학 제조) 및 탤크 (후지 탤크), 코팅제로는 하이드록시프로필메틸셀룰로오스 (HPMC RW, 신에츠 화학 제조), 코팅의 첨가제로는 시트르산트리에틸 (모리무라 상사), 그리고 코팅의 착색제로는 산화티탄 (프로인트 산업 제조) 및 삼이산화철 (키시 화성 제조) 을 사용하였다.

실시예 21 ∼ 23

화합물 C-3B, 라우릴황산마그네슘, 수산화마그네슘, 산화마그네슘, D-만니톨, 및 결정 셀룰로오스를 10 형 하이스피드 믹서에 넣고, 7.7 중량％ 하이드록시프로필셀룰로오스 수용액을 조립액으로서 첨가하고, 에지테이터 회전수가 200 rpm, 쵸퍼 회전수가 2000 rpm, 액 속도가 80 g/분인 조건으로 조립을 실시하였다. 조립 종료 후, WSG2＆5 형 유동층 조립기에 의해 70 ℃ 에서 건조시키고, P-3 형 파워 밀에 의해, 24 메시의 바스켓을 이용하여 회전수가 3000 rpm 인 조건으로 조립을 실시하였다. 얻어진 조립물에, 추가로 카르멜로스칼슘 및 스테아르산마그네슘을 혼합하고, RTM-S30K-2S 형 타정기에 의해 10 kN 의 타정압으로 타정을 실시하였다. 얻어진 정제에, 하이드록시프로필셀룰로오스, 산화티탄, 삼이산화철, 시트르산트리에틸, 및 탤크를 함유하는 코팅액을 이용하여, HCT48 형 하이코터에 의해, 액 스프레이압이 0.15 MPa, 송풍량이 400 Pa 인 조건으로 코팅을 실시함으로써, 직경 6 ㎜ (실시예 21 및 실시예 23) 또는 직경이 10 ㎜ (실시예 22) 인 코팅정을 제조하였다. 용출 시험 결과, 용출 시험 개시 60 분 후의 용출률은 52 ％ (실시예 21), 62 ％ (실시예 22), 및 38 ％ (실시예 23) 였다.

실시예 20 ∼ 22 에서 얻어진 정제에 대해, 시험예 7 과 동일한 방법에 의해 개에 있어서의 경구 흡수성을 평가하였다. Tmax, Cmax 및 AUC 치에 대한 결과를 표 11 에 나타낸다. 어느 정제도 난용성 약물의 용해성 개선능을 갖는 것을 알 수 있었다.

시험예 9 인도메타신의 용해성 개선 제제

실시예 24, 비교예 8, 및 비교예 9 의 처방을 표 12 에 나타낸다. 또한, 난용성 약물로는 인도메타신 (콘고 화학 제조), 알칼리제로는 산화마그네슘 (쿄와 화학 제조), 계면 활성제로는 라우릴황산나트륨 (에말 O, 카오 제조), 붕괴제로는 카르복시메틸스타치나트륨 (EXPLOTAB, 키무라 산업 제조), 부형제로는 D-만니톨 (로켓 제조) 및 결정 셀룰로오스 (세올러스 PH102, 아사히 화성 제조), 결합제로는 하이드록시프로필셀룰로오스 (HPCSL, 닛폰 소다 제조), 그리고 활택제로는 스테아르산마그네슘 (타이헤이 화학 제조) 을 사용하였다.

실시예 24

인도메타신, D-만니톨, 결정 셀룰로오스, 하이드록시프로필셀룰로오스, 라우릴황산나트륨, 자당 지방산 에스테르, 및 산화마그네슘을 혼합하고, 얻어진 혼합 분말에 물을 적하하면서 막자 사발 상에 있어서 막자로 반죽하여 조립을 실시하였다. 조립 종료 후, VOS-301SD 형 진공 건조기 (EYELA 제조) 에 의해 50 ℃ 에서 90 분 건조시키고, 30 메시의 금속망에 의해 체에 걸렀다. 얻어진 조립물에, 추가로 카르복시메틸스타치나트륨 및 스테아르산마그네슘을 첨가하여 주머니 내에서 혼합하고, ABM100S 형 정적 압축기 (토쿄 충기 제조소 제조) 를 이용하여 4 kN 의 타정압으로 타정을 실시함으로써, 직경이 7 ㎜ 인 200 ㎎ 의 정제를 제조하였다.

비교예 8

인도메타신, D-만니톨, 결정 셀룰로오스, 하이드록시프로필셀룰로오스, 라우릴황산나트륨, 자당 지방산 에스테르, 산화마그네슘, 및 카르복시메틸스타치나트륨을 혼합하고, 얻어진 혼합 분말에 물을 적하하면서 막자 사발 상에 있어서 막자로 반죽하여 조립을 실시하였다. 조립 종료 후, VOS-301SD 형 진공 건조기 (EYELA 제조) 에 의해 50 ℃ 에서 90 분 건조시키고, 30 메시의 금속망에 의해 체에 걸렀다. 얻어진 조립물에, 추가로 스테아르산마그네슘을 첨가하여 주머니 내에서 혼합하고, ABM100S 형 정적 압축기 (토쿄 충기 제조소 제조) 를 이용하여 4 kN 의 타정압으로 타정을 실시함으로써, 직경이 7 ㎜ 인 200 ㎎ 의 정제를 제조하였다.

비교예 9

인도메타신, D-만니톨, 결정 셀룰로오스, 하이드록시프로필셀룰로오스, 라우릴황산나트륨, 자당 지방산 에스테르, 산화마그네슘, 카르복시메틸스타치나트륨, 및 스테아르산마그네슘을 막자 사발 상에서 혼합함으로써, 혼합 분말을 제조하였다.

용출 시험은 일본 약국방 붕괴 시험법의 제 2 액을 아세트산 완충액 (pH 4) 으로 치환하여 실시하였다. 용출 시험 결과, 실시예 24 및 비교예 9 의 제제는 시험 개시 60 분 후의 용출률이 각각 42 ％ 및 10 ％ 였다. 인도메타신은 본래 산에 난용이지만, 본 발명의 용해성 개선정으로 함으로써, 산성 용액에 있어서의 용해성을 개선할 수 있는 것을 알 수 있었다.

시험예 10 이부프로펜, 메페남산, 및 우르소데옥시콜산의 용해성 개선 제제

실시예 25 ∼ 27 및 비교예 10 ∼ 12 의 처방을 표 13 에 나타낸다. 또한, 난용성 약물로는 이부프로펜 (와코 쥰야쿠 제조), 메페남산 (와코 쥰야쿠 제조), 또는 우르소데옥시콜산 (와코 쥰야쿠 제조), 알칼리제로는 수산화마그네슘 (쿄와 화학 제조) 및 산화마그네슘 (쿄와 화학 제조), 계면 활성제로는 라우릴황산나트륨 (카오 제조), 붕괴제로는 크로스포비돈 (BASF 제조) 또는 카르멜로스칼슘 (니치린 화학 제조), 부형제로는 D-만니톨 (로켓 제조) 및 결정 셀룰로오스 (아사히 화성 제조), 결합제로는 하이드록시프로필셀룰로오스 (HPCSL, 닛폰 소다 제조), 그리고 활택제로는 스테아르산마그네슘 (타이헤이 화학 제조) 을 사용하였다.

실시예 25 ∼ 27

난용성 각 약물, 수산화마그네슘, 마그네슘, 라우릴황산나트륨, 및 D-만니톨을 혼합하고, 얻어진 혼합 분말에 7.5 중량％ 의 하이드록시프로필셀룰로오스 수용액을 적하하면서 IMC-1855 형 초소형 교반 조립 장치 (이모토 제작소 제조) 를 이용하여 조립을 실시하였다. 조립 종료 후, 통기 건조기 (사타케 화학 기계 공업 제조) 에 의해 60 ℃ 에서 30 분 건조시키고, 24 메시의 금속망에 의해 체에 걸렀다. 얻어진 조립물에, 추가로 각 붕괴제 및 스테아르산마그네슘을 첨가하여 주머니 내에서 혼합하고, ABM100S 형 정적 압축기 (토쿄 충기 제조소 제조) 를 이용하여 타정을 실시함으로써 정제를 제조하였다.

비교예 10 ∼ 12

각 난용성 약물, 각 붕괴제, 수산화마그네슘, 산화마그네슘, 라우릴황산나트륨, D-만니톨, 결정 셀룰로오스, 하이드록시프로필셀룰로오스, 및 스테아르산마그네슘을 막자 사발 상에서 혼합함으로써, 혼합 분말을 제조하였다.

용출 시험은 일본 약국방 붕괴 시험법의 제 2 액을 50 mM 의 인산 완충액 (pH 5) 으로 치환하여 실시하였다. 용출 시험 결과, 시험 개시 60 분 후의 용출률이 표 14 와 같았다. 이부프로펜, 메페남산, 및 우르소데옥시콜산은 본래 산에 난용이지만, 본 발명의 용해성 개선정으로 함으로써, 산성 용액에 있어서의 용해성을 개선할 수 있는 것을 알 수 있었다.

산업상 이용가능성

본 발명의 용해성 개선 제제는 난용성을 위해서 경구 흡수성이 낮은 약물의 용해성을 개선하고, 소화기 내 pH 조건의 용해성에 대한 영향을 경감시키는 점에서, 경구 흡수성이 개선된 난용성 약물의 제제로서 매우 유용하다.

Claims

(A) 1) 분자 내에 산성기를 갖는 난용성 약물, 2) 알칼리제, 및 3) 계면 활성제를 함유하고, 또한 붕괴제를 실질적으로 함유하지 않는 조립물 ; 그리고
(B) 상기 조립물의 외부에만 존재하는 붕괴제,
를 함유하는 것을 특징으로 하는 고형 제제.
제 1 항에 있어서,
산성기가 카르복실기, 술포기, 술피노기, 포스포노기 및 페놀성 하이드록시기로 이루어지는 군에서 선택되는 1 이상인 고형 제제.
제 2 항에 있어서,
산성기가 카르복실기인 고형 제제.
제 3 항에 있어서,
상기 난용성 약물이, 식 (I) :
[화학식 1]

(식 중, R1 은 할로겐 원자 또는 C1 - C3 알킬옥시 ; R2 는 C1 - C8 알킬 ; R3 은 C1 - C8 알킬 ; R4 및 R5 는 각각 독립적으로 불소 원자 또는 염소 원자 ; R6 은 C1 - C3 알킬 또는 C1 - C3 알킬옥시 ; * 는 결합된 탄소 원자가 부제 탄소인 것을 나타낸다) 로 나타내는 광학 활성 화합물, 그 제약상 허용되는 염 또는 그들의 용매화물인 고형 제제.
제 4 항에 있어서,
상기 난용성 약물이 (S)-(E)-3-(2,6-디클로로-4-{4-[3-(1-헥실옥시에틸)-2-메틸옥시페닐]티아졸-2-일카르바모일}페닐)-2-메틸아크릴산, 그 제약상 허용되는 염, 또는 그들의 용매화물인 고형 제제.
제 3 항에 있어서,
상기 난용성 약물이 비스테로이드성 항염증약 또는 담즙산인 고형 제제.
제 3 항에 있어서,
상기 난용성 약물이 인도메타신, 이부프로펜, 메페남산, 및 우르소데옥시콜산으로 이루어지는 군에서 선택되는 1 이상인 고형 제제.
제 1 항 내지 제 7 항 중 어느 한 항에 있어서,
알칼리제가 마그네슘, 칼슘, 및 알루미늄으로 이루어지는 군에서 선택되는 1 이상의 원자를 분자 내에 함유하는 1 이상의 화합물인 고형 제제.
제 8 항에 있어서,
알칼리제가 산화마그네슘, 수산화마그네슘, 수산화알루미나마그네슘, 합성 하이드로탈사이트, 탄산칼슘, 탄산마그네슘, 및 규산칼슘으로 이루어지는 군에서 선택되는 1 이상인 고형 제제.
제 9 항에 있어서,
알칼리제가 산화마그네슘 및/또는 수산화마그네슘인 고형 제제.
제 10 항에 있어서,
상기 조립물에 대해, 알칼리제로서 산화마그네슘을 0.5 ∼ 30 중량％ 및/또는 수산화마그네슘을 0.5 ∼ 30 중량％ 함유하는 고형 제제.
제 1 항 내지 제 11 항 중 어느 한 항에 있어서,
계면 활성제가 이온성 계면 활성제인 고형 제제.
제 12 항에 있어서,
이온성 계면 활성제가 황산에스테르염인 고형 제제.
제 13 항에 있어서,
황산에스테르염이 라우릴황산나트륨인 고형 제제.
제 14 항에 있어서,
라우릴황산나트륨을 상기 조립물에 대해 0.2 ∼ 50 중량％ 함유하는 고형 제제.
제 1 항 내지 제 15 항 중 어느 한 항에 있어서,
붕괴제가 셀룰로오스 유도체, 폴리비닐피롤리돈 유도체, 및 전분 유도체로 이루어지는 군에서 선택되는 1 이상인 고형 제제.
제 16 항에 있어서,
붕괴제가 저치환도 하이드록시프로필셀룰로오스, 카르멜로스칼슘, 크로스포비돈, 및 카르복시메틸스타치나트륨으로 이루어지는 군에서 선택되는 1 이상인 고형 제제.
제 17 항에 있어서,
카르멜로스칼슘을 상기 고형 제제에 대해 0.2 ∼ 30 중량％ 함유하는 고형 제제.
제 18 항에 있어서,
카르멜로스칼슘을 상기 고형 제제에 대해 3 ∼ 7 중량％ 함유하는 고형 제제.
제 1 항 내지 제 19 항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 조립물이 하이드록시프로필셀룰로오스를 함유하는 고형 제제.
제 20 항에 있어서,
하이드록시프로필셀룰로오스를 상기 조립물에 대해 0.1 ∼ 20 중량％ 함유하는 고형 제제.
제 1 항 내지 제 4 항, 제 6 항 내지 제 18 항, 제 20 항, 및 제 21 항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 조립물에 대해 산화마그네슘을 0.5 ∼ 30 중량％, 수산화마그네슘을 0.5 ∼ 30 중량％, 라우릴황산나트륨을 0.2 ∼ 50 중량％, 및 하이드록시프로필셀룰로오스를 0.1 ∼ 20 중량％ 함유하고, 그리고 상기 고형 제제에 대해, 붕괴제로서 카르멜로스칼슘을 0.2 ∼ 30 중량％ 함유하는 고형 제제.
제 22 항에 있어서,
상기 난용성 약물이 (S)-(E)-3-(2,6-디클로로-4-{4-[3-(1-헥실옥시에틸)-2-메틸옥시페닐]티아졸-2-일카르바모일}페닐)-2-메틸아크릴산, 그 제약상 허용되는 염, 또는 그들의 용매화물인 고형 제제.
제 22 항 또는 제 23 항에 있어서,
카르멜로스칼슘을 상기 고형 제제에 대해 3 ∼ 7 중량％ 함유하는 고형 제제.
제 1 항 내지 제 24 항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 난용성 약물이, pH 7 이하의 어느 용매의 37 ℃ 에 있어서의 용해도가 1 ㎎/㎖ 이하의 약물인 고형 제제.
제 1 항 내지 제 25 항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 난용성 약물이, pH 4 ∼ 5, 37 ℃ 에 있어서의 용해도가 1 ㎎/㎖ 이하의 약물인 고형 제제.
제 1 항 내지 제 26 항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 난용성 약물이, pH 7, 37 ℃ 에 있어서의 용해도가 1 ㎎/㎖ 이하의 약물인 고형 제제.
(A) 1) 분자 내에 염기성기를 갖는 난용성 약물, 2) 산, 및 3) 계면 활성제를 함유하고, 또한 붕괴제를 실질적으로 함유하지 않는 조립물 ; 그리고
(B) 상기 조립물의 외부에만 존재하는 붕괴제,
를 함유하는 것을 특징으로 하는 고형 제제.
제 1 항 내지 제 28 항 중 어느 한 항에 있어서,
정제 또는 캡슐제인 고형 제제.
제 1 항 내지 제 29 항 중 어느 한 항에 있어서,
정제인 고형 제제.
(A) 1) 분자 내에 산성기를 갖는 난용성 약물, 2) 알칼리제, 및 3) 계면 활성제를 혼합하고, 조립하는 공정 ; 그리고
(B) 상기 (A) 공정에서 얻어진 조립물 및 붕괴제를 혼합하는 공정,
을 포함하는 것을 특징으로 하는 제 1 항 내지 제 27 항, 제 29 항, 및 제 30 항 중 어느 한 항에 기재된 고형 제제의 제조 방법.
(A) 1) 분자 내에 산성기를 갖는 난용성 약물, 2) 알칼리제, 및 3) 계면 활성제를 혼합하고, 조립하는 공정 ; 그리고
(B) 상기 (A) 공정에서 얻어진 조립물 및 붕괴제를 혼합하는 공정,
을 포함하는 것을 특징으로 하는 분자 내에 산성기를 갖는 난용성 약물의 용해성을 개선하는 방법.