ES2949552T3 - Preparación para mejorar la solubilidad de fármaco poco soluble - Google Patents

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Abstract

Se proporciona una preparación mejoradora de la solubilidad para mejorar la absorbibilidad oral de un fármaco poco soluble, que se caracteriza por comprender: (A) gránulos cada uno de los cuales contiene 1) un fármaco poco soluble que tiene un grupo ácido en la molécula, 2) un grupo alcalino agente y 3) un tensioactivo y que sustancialmente no contiene agente desintegrante; y (B) un agente desintegrante que está presente sólo en el exterior de los gránulos. (Traducción automática con Google Translate, sin valor legal)

Description

DESCRIPCIÓN
Preparación para mejorar la solubilidad de fármaco poco soluble
Memoria descriptiva
Campo técnico
La presente invención se refiere a una preparación de mejora de la solubilidad para mejorar la absorción oral de un fármaco poco soluble específico y a un método para producir la preparación.
Antecedentes de la técnica
Cuando se administra por vía oral un fármaco poco soluble que tiene un grupo polar en la molécula, la absorción oral puede reducirse en algunos casos debido a una baja solubilidad en la condiciones de pH en el tracto gastrointestinal. En particular, muchos de los compuestos que tienen un grupo ácido en la molécula pierden solubilidad a medida que el pH se vuelve más bajo y da como resultado una solubilidad deficiente. Por tanto, cuando tales compuestos se administran por vía oral, no se disuelven de manera eficiente desde la preparación en el estómago, o precipitan pronto incluso cuando se disuelven una vez. La baja absorción oral ha sido el problema.
Un método para formar dispersiones sólidas se conoce como un método para mejorar la absorción oral de un fármaco poco soluble. Sin embargo, las dispersiones sólidas se producen soportando un fármaco poco soluble refinado en un sustrato, por lo que existe el fármaco poco soluble en un estado amorfo en las dispersiones sólidas, y la energía superficial de las partículas es alta. Por tanto, las dispersiones sólidas tienen una mala estabilidad física (documento no de patente 1). Además, en el caso de dispersiones sólidas, un desintegrador tal como la croscarmelosa de calcio convencional o la hidroxipropilcelulosa de baja sustitución sola no puede presentar suficiente desintegración (documento de patente 1).
Por consiguiente, se espera que un método distinto de la formación de dispersiones sólidas se desarrolle como un método para mejorar la absorción oral de un fármaco poco soluble.
Se han realizado diversos estudios para encontrar otros métodos para mejorar la solubilidad de un fármaco poco soluble. Por ejemplo, cuando el fármaco poco soluble es un compuesto que tiene un grupo ácido en la molécula, se han informado (1) una preparación que tiene una solubilidad mejorada haciendo que el fármaco poco soluble sea una sal (documento de patente 2) y (2) una preparación que tiene una solubilidad mejorada creando un entorno alcalino en las proximidades del fármaco poco soluble mediante la composición de un agente alcalino (documentos de patente 3 a 5, documento no de patente 2), y similares.
Sin embargo, el documento de patente 2 indica que, aunque la solubilidad en agua con un pH de 7 se mejora haciendo que el fármaco poco soluble sea una sal, la precipitación del fármaco puede activarse por las condiciones de pH ácido del estómago después de la administración oral.
La preparación descrita en el documento de patente 3 se produce añadiendo desde el exterior un agente alcalino a una sustancia granulada que contiene un fármaco poco soluble. Asimismo, la preparación descrita en el documento no de patente 2 se produce al comprimir para dar comprimidos directamente una mezcla que comprende un fármaco poco soluble y un agente alcalino, por tanto, debe crearse un entorno alcalino en toda la preparación, en comparación con el caso en el que se crea un entorno alcalino sólo dentro de la sustancia granulada mediante la composición de un agente alcalino exclusivamente en el interior de la sustancia granulada que contiene el fármaco poco soluble. Por tanto, cada una de las preparaciones descritas en los documentos indicados anteriormente necesita la composición de una gran cantidad de agente alcalino para ser una preparación de un fármaco con una solubilidad deficiente especialmente alta y, por tanto, no es una preparación adecuada.
Además, las preparaciones descritas en los documentos de patente 4 y 5 se producen granulando un fármaco poco soluble, un agente alcalino y un desintegrador en un grumo, por tanto, en el momento de la desintegración cuando la sustancia granulada en sí misma se desintegra, existe la posibilidad de que el agente alcalino se disperse desde las proximidades del fármaco poco soluble y el entorno adecuado para disolver el fármaco poco soluble puede perderse.
El documento de patente 6 se refiere a una composición farmacéutica de telmisartán, que comprende a) un compuesto telmisartán, b) un tensioactivo, c) un agente básico y d) al menos un diluyente, en donde la composición comprende menos del 25 % de diluyentes solubles en agua.
El documento de patente 7 describe una composición farmacéutica que contiene, como principio activo, un derivado ópticamente activo de 4-feniltiazol que tiene una actividad agonista del receptor de trombopoyetina.
Documentos técnicos anteriores
Documentos de patente
Documento de patente 1: WO 98/29137 A1
Documento de patente 2: WO 2006/100281 A1
Documento de patente 3: WO 2009/048940 A1
Documento de patente 4: WO 2007/061415 A1 y evaluación de administración por vía oral
Documento de patente 5: JP 3-240729
Documento de patente 6: EP 1797872 A1
Documento de patente 7: WO 2009/017098 A1
Documentos NO de patente
Documento no de patente 1: “ Design and Evaluation of Orally Administration Preparation” , pág. 178, 1995 Documento no de patente 2: “Journal of Pharmaceutical Science and Technology, Japan” , vol. 69, n.° 5, págs.
329-335, 2009
Resumen de la invención
Problema que va a resolverse por la invención
El objetivo de la presente invención es proporcionar una preparación con una solubilidad mejorada de un fármaco poco soluble y, como resultado, con una absorción oral mejorada.
Medios para resolver el problema
Los inventores de la presente invención encontraron que una preparación con una solubilidad mejorada de un fármaco poco soluble podría producirse mezclando un desintegrador con una sustancia granulada que comprende el fármaco poco soluble que tiene un grupo polar (un grupo ácido o un grupo básico) en la molécula, un agente de ajuste del pH (un agente alcalino o un ácido) y un tensioactivo, y lograr la siguiente invención (en lo sucesivo denominada también “ preparación que mejora la solubilidad de la presente invención” ).
Específicamente, la presente invención se refiere a:
Una preparación sólida que comprende (A) y (B);
(A) una sustancia granulada que comprende
(i) un fármaco poco soluble que tiene un grupo ácido en la molécula,
(ii) un agente alcalino,
(iii) un tensioactivo,
y esta sustancia granulada no contiene sustancialmente un desintegrador,
(B) un desintegrador que existe sólo en el exterior de la sustancia granulada;
en donde el agente alcalino es uno o más compuestos que contienen en las moléculas una o más seleccionados del grupo que consiste en magnesio y aluminio,
en donde el desintegrador es uno o más seleccionados del grupo que consiste en
(i) derivado(s) celulósico(s), que se seleccionan del grupo que consiste en hidroxipropilcelulosa de baja sustitución, carmelosa, carmelosa de calcio y croscarmelosa de sodio,
(ii) derivado(s) de polivinilpirrolidona, que es crospovidona y
(iii) derivado(s) de almidón, que es carboximetilalmidón de sodio, y
en donde el fármaco poco soluble es un compuesto ópticamente activo representado por la fórmula (I):
Figure imgf000004_0001
en donde, R1 es un átomo de halógeno o alquiloxilo C1-C3; R2 es alquilo C1-C8; R3 es alquilo C1-C8; R4 y R5 son cada uno independientemente un átomo de flúor o un átomo de cloro; R6 es alquilo C1-C3 o alquiloxilo C1-C3; y un átomo de carbono con “*” unido a él es un carbono asimétrico, su sal farmacéuticamente aceptable, o solvato del mismo.
Además, la presente invención también se refiere a:
Un procedimiento para producir la preparación sólida anterior, conteniendo el procedimiento:
(A) mezclar
(i) un fármaco poco soluble que tiene un grupo ácido en la molécula,
(ii) un agente alcalino,
(iii) un tensioactivo,
y granular la mezcla,
(B) mezclar la sustancia granulada preparada en (A) con un desintegrador.
Las realizaciones preferidas de la presente invención también se definen en las reivindicaciones dependientes. Efecto de la invención
La preparación que mejora la solubilidad de la presente invención presenta alta solubilidad incluso en condiciones de pH donde un fármaco poco soluble es intrínsecamente poco soluble. Por consiguiente, la solubilidad de la preparación que mejora la solubilidad de la presente invención se ve poco afectada por las condiciones de pH en el tracto gastrointestinal y, por tanto, se espera que presente una alta absorción oral en un área grande desde el estómago hasta la porción superior del intestino delgado.
Breve descripción de los dibujos
La figura 1 muestra el comportamiento de disolución del compuesto C-3B en las preparaciones de los ejemplos comparativos 1 a 3. El eje vertical indica la tasa de disolución (%) del fármaco y el eje horizontal indica el tiempo (minutos) transcurrido después de que comience la prueba de disolución.
La figura 2 muestra el comportamiento de disolución del compuesto C-3B en las preparaciones del ejemplo 1 y el ejemplo comparativo 4. El eje vertical indica la tasa de disolución (%) del fármaco y el eje horizontal indica el tiempo (minutos) transcurrido después de que comience la prueba de disolución.
La figura 3 muestra el comportamiento de disolución del compuesto C-3B en las preparaciones de los ejemplos 4 a 6. El eje vertical indica la tasa de disolución (%) del fármaco y el eje horizontal indica el tiempo (minutos) transcurrido después de que comience la prueba de disolución.
La figura 4 muestra la dependencia de la dosificación de la tasa de disolución después de 60 minutos desde que comienza la prueba de disolución sobre el contenido de óxido de magnesio del compuesto C-3B. El eje vertical indica la tasa de disolución (%) del fármaco después de 60 minutos desde que comienza la prueba de disolución y el eje horizontal indica el contenido de óxido de magnesio (mg).
La figura 5 muestra el comportamiento de disolución del compuesto C-3B en las preparaciones de los ejemplos 13 y 14. El eje vertical indica la tasa de disolución (%) del fármaco y el eje horizontal indica el tiempo (minutos) transcurrido después de que comience la prueba de disolución.
La figura 6 muestra la dependencia de la dosificación de la tasa de disolución después de 60 minutos desde que comienza la prueba de disolución sobre el contenido de laurilsulfato de sodio del compuesto C-3B. El eje vertical indica la tasa de disolución (%) del fármaco después de 60 minutos desde que comienza la prueba de disolución y el eje horizontal indica el contenido de laurilsulfato de sodio (mg).
La figura 7 muestra el cambio en la concentración de fármaco del compuesto C-3B en el plasma de un perro Beagle desencadenado por administraciones orales de preparaciones del ejemplo 20 y el ejemplo comparativo 7. El eje vertical indica la concentración de fármaco en el plasma (ng/ml) y el eje horizontal indica el tiempo (horas) transcurrido después de que comienza la prueba de disolución.
[Realizaciones para llevar a cabo la invención]
Los términos utilizados en esta descripción se definen a continuación.
“Solubilidad deficiente” significa un estado donde la solubilidad en un disolvente, especialmente agua, una disolución tampón o un líquido interno del tracto gastrointestinal es de 1 mg/ml o menos, preferiblemente100 μg/ml o menos, más preferiblemente 10 μg/ml o menos, de manera particularmente preferible 1 μg/ml o menos, y lo más preferiblemente 0,1 μg/ml o menos. Preferiblemente es poco soluble en cualquier disolvente con un pH de 7 o menos, más preferiblemente poco soluble en cualquier disolvente con un pH de 4 a 7, incluso más preferiblemente poco soluble en un disolvente con un pH de 4 y/o 7. Sin embargo, en el caso de un compuesto que tiene un grupo básico en la molécula, preferiblemente es poco soluble en cualquier disolvente con un pH de 7 o más, más preferiblemente poco soluble en cualquier disolvente con un pH de 7 a 9, incluso más preferiblemente poco soluble en un disolvente con un pH de 7 y/o 9. El disolvente para medir la solubilidad no está particularmente limitado, pero un disolvente con un pH de 4 incluye, por ejemplo, una disolución tampón de ácido acético, disolución tampón de citrato y otros. Un disolvente con un pH de 5 incluye, por ejemplo, una disolución tampón de ácido acético, disolución tampón de citrato, disolución tampón de fosfato y otros. Un disolvente con un pH de 7 incluye, por ejemplo, agua, un tampón fosfato y otros. Un disolvente con un pH de 9 incluye, por ejemplo, disolución tampón de ácido carbónico y otros. La temperatura para medir la solubilidad en cada uno de los casos está preferiblemente en el intervalo de desde 20 hasta 40 °C, más preferiblemente 37 °C.
Un “ fármaco poco soluble” puede ser un tipo, o dos tipos o más de componentes seleccionados de, entre otros, los tónicos nutritivos, los fármacos antiflogísticos analgésico antipiréticos (por ejemplo, fármacos antiinflamatorios no esteroideos), fármacos psicotrópicos, fármacos contra la ansiedad, antidepresivos, hipnóticos sedantes, fármacos antiespasmódicos, fármacos que actúan en el sistema nervioso central, agentes de mejora del metabolismo cerebral, agentes de mejora de la circulación cerebral, antiepilépticos, fármacos simpaticomiméticos, medicamentos digestivos, antiácidos, fármacos contra úlceras, fármacos expectorantes antitusivos, fármacos antieméticos, acelerantes de respiración, broncodilatadores, agentes antialérgicos, fármacos bucales dentales, antihistamínicos, fármacos cardiotónicos, agente antiarrítmicos, diuréticos, fáramcos antihipertensores, fármacos vasoconstrictores, vasodilatadores coronarios, vasodilatadores periféricos, fármacos hiperlipidémicos, modificadores de la producción de plaquetas, fármacos coleréticos, antibióticos, fármacos quimioterápicos, fármacos contra la diabetes, fármacos contra la osteoporosis, fármacos antirreumáticos, relajantes de los músculos esqueléticos, fármacos antiespasmódicos, fármacos hormonales, fármacos de narcóticos alcaloidales, sulfamidas, supresores de la gota, anticoagulantes, fármacos anticancerígenos, ácido biliar.
Un “ fármaco poco soluble que tiene un grupo ácido en la molécula” significa un compuesto que tiene un grupo ácido en la molécula, su sal farmacéuticamente aceptable o solvato del mismo, pero es preferible un compuesto que tiene un grupo ácido en la molécula. El grupo ácido es preferiblemente uno o más seleccionados del grupo que consiste en un grupo carboxilo, grupo sulfo, grupo sulfino, un grupo fosfono y grupo hidroxifenólico, más preferiblemente un grupo carboxilo, un grupo sulfo o un grupo hidroxifenólico, y lo más preferiblemente un grupo carboxilo. El grupo ácido preferiblemente no tiene un grupo básico en la molécula.
Un “ fármaco poco soluble que tiene un grupo básico en la molécula” significa un compuesto que tiene un grupo básico en la molécula, su sal farmacéuticamente aceptable o solvato del mismo, pero es preferible un compuesto que tiene un grupo básico en la molécula. El grupo básico es preferiblemente uno o más seleccionados del grupo que consiste en un grupo amino, un grupo amidino, un grupo guanidino, grupo amonio, grupo amino cíclico y una base de ácido nucleico. El grupo básico preferiblemente no tiene un grupo ácido en la molécula.
Según la presente invención, el fármaco poco soluble que tiene un grupo ácido en la molécula es un compuesto ópticamente activo representado por la fórmula (I) descrita en el documento WO 2009/017098:
[Fórmula química 2]
Figure imgf000005_0001
en donde, R1 es un átomo de halógeno o alquiloxilo C1-C3; R2 es alquilo C1-C8; R3 es alquilo C1-C8; R4 y R5 son cada uno independientemente un átomo de flúor o un átomo de cloro; R6 es alquilo C1-C3 o alquiloxilo C1-C3; y un átomo de carbono con un “*” unido a él es un carbono asimétrico; su sal farmacéuticamente aceptable, o un solvato del mismo. Un grupo de sustituyentes preferibles de R1 a R6 de un compuesto representado por la fórmula (I) están representados por (Ia) a (In). Se prefiere un compuesto de una posible combinación de los sustituyentes.
R1 es preferiblemente (Ia) un átomo de halógeno o alquiloxilo C1-C3, más preferiblemente (Ib) un átomo de flúor o metiloxilo, y lo más preferiblemente (Ic) metiloxilo.
R2 es preferiblemente (Id) alquilo C1-C8, más preferiblemente (Ie) alquilo C1-C6.
R3 es preferiblemente (If) alquilo C1-C8, más preferiblemente (Ig) alquiloxilo C1-C6.
R4 y R5 son iguales, y son preferiblemente (Ih) un átomo de flúor o un átomo de cloro, más preferiblemente (Ii) un átomo de cloro.
R6 es preferiblemente (Ij) alquilo C1-C3 o alquiloxilo C1-C3, más preferiblemente (Ik) alquilo C1-C3, y lo más preferiblemente (Il) metilo.
La rotación óptica de un isómero óptico es preferiblemente (Im) (+) o (-), más preferiblemente (In) (-).
Como un compuesto ópticamente activo representado por la fórmula (I), es preferible cualquiera de los siguientes compuestos ópticamente activos.
[Fórmula química 3]
Figure imgf000007_0001
en donde Me representa un metilo; y un átomo de carbono con “ *” unido a él representa un carbono asimétrico. El compuesto ópticamente activo representado por la fórmula (I) es más preferiblemente ácido (E)-3-(2,6-dicloro-4-{4-[3-(1-hexiloxietil)-2-metiloxifenil]-tiazol-2-il-carbamoil}fenil)-2-metilacrílico, y lo más preferiblemente ácido (S)-(E)-3-(2,6-dicloro-4-{4-[3-(1-hexiloxietil)-2-metiloxifenil]-tiazol-2-il-carbamoil}fenil)-2-metilacrílico (“ compuesto C-3B” descrito en el documento WO 2009 / 017098). La solubilidad del compuesto C-3B en un disolvente con un pH de 7 o menos es de 0,0004 μg/ml o menos, y es un fármaco con una solubilidad extremadamente deficiente de fármacos poco solubles.
Mientras tanto, otros fármacos poco solubles preferibles que tienen un grupo ácido en la molécula incluyen, entre otros, un fármaco antiinflamatorio no esteroideo y un ácido biliar. Los ejemplos incluyen indometacina, ketoprofeno, flurbiprofeno, loxoprofeno, ketorolaco, felbinac, difenac, ácido salicílico, salicilato de glicol, ácido acetilsalicílico, ácido flufenámico, ácido mefenámico, acemetacina, alclofenac, ibuprofeno, sulindac, tolmetina, lobenzarit, penicilamina, oxaprozina, diflunisal, fenbufeno, fentiazac, naproxeno, pranoprofeno, tiaprofeno, suprofeno, oxaprozina, etodolac, zaltofeno, telmisartán, ácido ursodesoxicólico, o su sal farmacéuticamente aceptable, y preferiblemente indometacina, ibuprofeno, ácido mefenámico o ácido ursodesoxicólico.
Los ejemplos de un fármaco poco soluble que tiene un grupo básico en la molécula incluyen, entre otros, clorhidrato de maprotilina, clorhidrato de papaverina, norepinefrina, cloruro de berberina, clorhidrato de cetraxato, sulfametoxazol, metronidazol, diazepam, cimetidina, famotidina, clorhidrato de bromhexina, clorhidrato de difenidol, cafeína, digoxina, clorhidrato de verapamilo, eritromicina, claritromicina, kitasamicina, josamicina, roxitromicina, midecamicina.
Un “átomo de halógeno” significa un átomo de flúor, un átomo de cloro, un átomo de bromo o un átomo de yodo, y preferiblemente un átomo de flúor, un átomo de cloro o un átomo de bromo.
Un “ alquilo” incluye un grupo hidrocarburo monovalente de cadena lineal o de cadena ramificada con un número de carbonos de 1 a 8. Los ejemplos incluyen, entre otros, metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, sec-butilo, terc-butilo, n-pentilo, isopentilo, neopentilo, n-hexilo, isohexilo, n-heptilo, n-octilo, preferiblemente alquilo C1-C6, y más preferiblemente alquilo C1-C4.
Los ejemplos de un “alquiloxilo” incluyen, entre otros, metiloxilo, etiloxilo, n-propiloxilo, isopropiloxilo, n-butiloxilo, isobutiloxilo, sec-butiloxilo, terc-butiloxilo, n-pentiloxilo, isopentiloxilo, 2-pentiloxilo, 3-pentiloxilo, n-hexiloxilo, isohexiloxilo, 2-hexiloxilo, 3-hexiloxilo, n-heptiloxilo, n-octiloxilo, preferiblemente alquiloxilo C1-C6, y más preferiblemente alquiloxilo C1-C4.
En la fórmula química indicada anteriormente, el átomo de carbono con “ *” unido a él representa un carbono asimétrico. Un compuesto con “ *” unido a él representa que el posicionamiento absoluto de un átomo de carbono con “ *” unido a él es un posicionamiento R o un posicionamiento S. Por ejemplo, un compuesto ópticamente activo mostrado por la fórmula (I) incluye un isómero óptico de posicionamiento R ((R)-I) o un isómero óptico de posicionamiento S ((S)-I).
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Un “ fármaco poco soluble” en la preparación de la presente invención es preferiblemente un cristal. El estado cristalino de un fármaco poco soluble puede verificarse mediante RMN en estado sólido o difracción de rayos X de polvo.
El contenido de un “ fármaco poco soluble” en relación con la cantidad de la sustancia granulada de la presente invención es preferiblemente del 0,1 al 20 % en peso, más preferiblemente del 1 al 10 % en peso e incluso más preferiblemente del 2 al 6 % en peso.
Según la presente invención, el “ agente alcalino” es uno o más compuestos que contienen en las moléculas una o más seleccionados del grupo que consiste en magnesio y aluminio. Preferiblemente, los ejemplos incluyen uno o más compuestos seleccionados del grupo que consiste en óxido de magnesio, hidróxido de magnesio, alúmina de hidroxilación de magnesio, hidrotalquita sintética y carbonato de magnesio y más preferiblemente incluyen óxido de magnesio, hidróxido de magnesio o una mezcla de los mismos.
Al combinar un agente alcalino sólo dentro de la sustancia granulada que contiene un fármaco poco soluble que tiene un grupo ácido en la molécula, puede crearse un entorno alcalino sólo dentro de la sustancia granulada. Como resultado, puede crearse un entorno alcalino en las proximidades de un fármaco poco soluble combinando una pequeña cantidad de agente alcalino y de manera eficaz en relación con el caso en el que se crea un entorno alcalino en toda la preparación.
El contenido de cada uno de los agentes alcalinos con respecto a la cantidad de la sustancia granulada de la presente invención es preferiblemente del 0,5 al 30 % en peso, y más preferiblemente del 2 al 25 % en peso.
El contenido de óxido de magnesio en relación con la cantidad de la sustancia granulada de la presente invención es preferiblemente del 0,5 al 30 % en peso, más preferiblemente del 2 al 25 % en peso e incluso más preferiblemente del 2,5 al 10 % en peso. El contenido de hidróxido de magnesio en relación con la cantidad de la sustancia granulada de la presente invención es preferiblemente del 0,5 al 30 % en peso, más preferiblemente del 2 al 25 % en peso e incluso más preferiblemente del 5 al 20 % en peso. El contenido de alúmina de hidroxilación de magnesio en relación con la cantidad de la sustancia granulada de la presente invención es preferiblemente del 0,5 al 30 % en peso, más preferiblemente del 2 al 25 % en peso e incluso más preferiblemente del 7,5 al 20 % en peso. El contenido de hidrotalquita sintética en relación con la cantidad de la sustancia granulada de la presente invención es preferiblemente del 0,5 al 30 % en peso, más preferiblemente del 2 al 25 % en peso e incluso más preferiblemente del 5 al 20 % en peso.
Cuando el contenido es mayor de los indicados anteriormente, la estabilidad de algunos de los fármacos poco solubles puede degradarse y la acción de un aditivo, particularmente de un desintegrador, puede deteriorarse con el tiempo. Alternativamente, cuando el contenido es menor que los indicados anteriormente, las proximidades de un fármaco poco soluble en la sustancia granulada no pueden convertirse en un entorno suficientemente alcalino, y la solubilidad del fármaco poco soluble no puede mejorarse.
Un “ ácido” no está particularmente limitado siempre que el pH de su disolución o suspensión acuosa al 5 % en peso sea preferiblemente de 5 o menos, y puede ser una mezcla de dos o más tipos. Los ejemplos incluyen ácido cítrico, ácido málico, ácido tartárico, ácido succínico y otros.
Al combinar un ácido sólo dentro de la sustancia granulada que contiene un fármaco poco soluble que tiene un grupo básico en la molécula, puede crearse un entorno ácido sólo dentro de la sustancia granulada. Como resultado, puede crearse un entorno ácido en las proximidades de un fármaco poco soluble combinando una pequeña cantidad de ácido y de manera eficaz en relación con el caso en el que se crea un entorno ácido en toda la preparación.
Un “tensioactivo” puede ser de cualquier clase siempre que sea farmacéuticamente aplicable, y puede ser una mezcla de dos o más tipos. Un tensioactivo puede mejorar la solubilidad de un fármaco poco soluble mejorando la humectabilidad del fármaco poco soluble. Puede usarse un tensioactivo iónico o un tensioactivo no iónico, pero un tensioactivo iónico es más preferido. El tensioactivo iónico es preferiblemente uno o más seleccionados del grupo que consiste en sal de éster sulfúrico, carboxilato y sulfonato, más preferiblemente sal de éster sulfúrico, y lo más preferiblemente laurilsulfato de sodio. Un tensioactivo no iónico es preferiblemente éster de ácido graso de azúcar y/o polioxialquilenglicol, más preferiblemente éster de ácido graso de sacarosa y/o polioxietilen polioxipropilenglicol.
El contenido de tensioactivo en relación con la cantidad de la sustancia granulada de la presente invención es preferiblemente del 0,2 al 50 % en peso, y más preferiblemente del 1 al 40 % en peso.
El contenido de laurilsulfato de sodio en relación con la cantidad de la sustancia granulada de la presente invención es preferiblemente del 0,2 al 50 % en peso, más preferiblemente del 1 al 40 % en peso, incluso más preferiblemente del 2,5 al 30 % en peso.
Cuando el contenido es más de los indicados anteriormente, la propiedad de granulación puede degradarse debido al aumento de la viscosidad. Cuando el contenido es menor que los indicados anteriormente, la humectabilidad del fármaco poco soluble en la sustancia granulada no puede mejorarse suficientemente y la solubilidad del fármaco poco soluble no puede mejorarse.
Un “aglutinante” puede ser de cualquier clase siempre que sea farmacéuticamente aplicable, y puede ser una mezcla de dos o más tipos. Específicamente, los ejemplos incluyen un compuesto celulósico, polivinilpirrolidona, hidroxipropilalmidón, carboximetilalmidón de sodio y otros, y preferiblemente un compuesto celulósico y/o polivinilpirrolidona.
Los ejemplos de un compuesto celulósico incluyen hidroxipropilmetilcelulosa; una mezcla de ácido fumárico, ácido esteárico, acetato de polivinilacetaldietilamino e hidroxipropilmetilcelulosa; hidroxipropilcelulosa; carmelosa; carmelosa de sodio; croscarmelosa de sodio; hidroxietilmetilcelulosa; hidroxietilcelulosa y otros, preferiblemente hidroxipropilcelulosa.
El contenido de aglutinante en relación con la cantidad de la sustancia granulada de la presente invención es del 0,1 al 20 % en peso, y preferiblemente del 0,5 al 10 % en peso.
El contenido de hidroxipropilcelulosa en relación con la cantidad de la sustancia granulada de la presente invención es preferiblemente del 0,1 al 20 % en peso, más preferiblemente del 0,5 al 10 % en peso e incluso más preferiblemente del 1 al 5 % en peso.
Cuando un tensioactivo iónico con alta solubilidad en agua (por ejemplo, laurilsulfato de sodio) se usa como tensioactivo, es deseable reducir la tasa de disolución del tensioactivo iónico mediante el uso de un componente celulósico como aglutinante.
Un “excipiente” puede ser de cualquier clase siempre que sea farmacéuticamente aplicable, y puede ser una mezcla de dos o más tipos. Específicamente, puede usarse un excipiente soluble en agua o un excipiente insoluble en agua. Más específicamente, los ejemplos del excipiente soluble en agua incluyen azúcar de uva, azúcar de fruta, lactosa, sacarosa, D-manitol, eritritol, maltitol, trehalosa, sorbitol y otros. Los ejemplos del excipiente insoluble en agua incluyen almidón de maíz, almidón de patata, almidón de trigo, almidón de arroz, celulosa cristalina, anhídrido silícico, dióxido de silicio hidratado y otros. Los ejemplos preferibles son uno o más seleccionados del grupo que consiste en D-manitol, almidón de maíz y celulosa cristalina.
El contenido del excipiente soluble en agua en relación con la cantidad de la preparación que mejora la solubilidad de la presente invención es preferiblemente del 9 % en peso o más, más preferiblemente el 15 % en peso o más, incluso más preferiblemente el 35 % en peso o más, y lo más preferiblemente el 50 % en peso o más, y el 95 % en peso o menos, y preferiblemente el 90 % en peso o menos.
Un “ lubricante” puede ser de cualquier clase siempre que sea farmacéuticamente aplicable, y puede ser una mezcla de dos o más tipos. Los ejemplos incluyen éster de ácido graso de sacarosa, talco, dióxido de silicio hidratado, estearato de metal y otros. Los ejemplos preferibles son estearato de magnesio y/o talco.
El contenido de lubricante en relación con la cantidad de la preparación que mejora la solubilidad de la presente invención es preferiblemente del 0,1 al 10 % en peso, y más preferiblemente del 0,5 al 2,5 % en peso.
Según la presente invención, el “desintegrador” es uno o más seleccionados del grupo que consiste en hidroxipropilcelulosa de baja sustitución, carmelosa, carmelosa de calcio, croscarmelosa de sodio, crospovidona y carboximetilalmidón de sodio.
El contenido de desintegrador en relación con la cantidad de la preparación que mejora la solubilidad de la presente invención es preferiblemente del 0,2 al 30 % en peso, y más preferiblemente del 1 al 20 % en peso.
El contenido de hidroxipropilcelulosa de baja sustitución en relación con la cantidad de la preparación que mejora la solubilidad de la presente invención es preferiblemente del 0,2 al 30 % en peso, más preferiblemente del 2,5 al 20 % en peso e incluso más preferiblemente del 5 al 15 % en peso. El contenido de carmelosa de calcio en relación con la cantidad de la preparación que mejora la solubilidad de la presente invención es preferiblemente del 0,2 al 30 % en peso, más preferiblemente del 1 al 20 % en peso e incluso más preferiblemente del 2 al 10 % en peso. El contenido de carboximetilalmidón de sodio en relación con la cantidad de la preparación que mejora la solubilidad de la presente invención es preferiblemente del 0,2 al 30 % en peso, más preferiblemente del 1 al 20 % en peso e incluso más preferiblemente del 3 al 10 % en peso y lo más preferiblemente del 3 al 7 % en peso. El contenido de crospovidona en relación con la cantidad de la preparación que mejora la solubilidad de la presente invención es preferiblemente del 0,2 al 30 % en peso, más preferiblemente del 1 al 20 % en peso e incluso más preferiblemente del 2 al 10 % en peso.
Cuando el contenido es mayor que los indicados anteriormente, la cantidad de agua incorporada dentro del desintegrador se vuelve insuficiente, y la desintegración puede reducirse. Cuando el contenido es menor que los indicados anteriormente, la acción de desintegración puede no presentarse suficientemente.
Una “ sustancia granulada” significa una sustancia producida por granulación. El método para la producción no se limita algunas veces. Los ejemplos incluyen polvos, partículas, gránulos, fármacos en polvo y otros.
Una “ preparación sólida” no está particularmente limitada siempre que la preparación sea un sólido, pero preferiblemente es un medicamento oral. La forma de la preparación puede ser, por ejemplo, comprimido, cápsula, polvo, gránulo, píldora y otros tal como se describe en las reglas generales para las preparaciones en la Farmacopea Japonesa, pero la forma es preferiblemente en comprimido o cápsula, y más preferiblemente en comprimido.
La característica de la sustancia granulada de la presente invención es contener un fármaco poco soluble, un agente alcalino o un ácido, y un tensioactivo. Además, un aglutinante, un excipiente, un lubricante y otros pueden estar contenidos cuando sea apropiado, pero no contiene sustancialmente un desintegrador. En este caso, “ no contiene sustancialmente un desintegrador” significa que no contiene en absoluto un desintegrador, o contiene un desintegrador en una pequeña cantidad de manera que no pueda producirse la acción de desintegración intrínsecamente presentada por un desintegrador. Preferiblemente, el contenido del desintegrador en relación con la cantidad de la sustancia granulada de la presente invención es menor de aproximadamente el 0,5 % en peso, preferiblemente menor de aproximadamente el 0,05 % en peso, incluso más preferiblemente menor de aproximadamente el 0,005 % en peso, y preferiblemente en particular ninguno. Cuando una determinada cantidad o más del desintegrador está contenida dentro de la sustancia granulada, en el momento de la desintegración seguida de la administración oral de una preparación, la estructura de la sustancia granulada se desintegra fuertemente y el agente alcalino y el tensioactivo se dispersan desde las proximidades del fármaco poco soluble y, por tanto, se pierde el entorno adecuado para la disolución del fármaco poco soluble. Una forma preferible de la preparación puede estar en forma de gránulo o polvo tal como se describe en las reglas generales para las preparaciones en la Farmacopea Japonesa. El fármaco poco soluble existe preferiblemente en un estado cristalino en la sustancia granulada de la presente invención. El estado cristalino del fármaco poco soluble puede verificarse mediante RMN en estado sólido o difracción de rayos X de polvo.
La sustancia granulada de la presente invención puede producirse mediante un medio públicamente conocido. Específicamente, el método para la producción comprende: mezclar, cuando sea apropiado, aglutinante, excipiente, lubricante y otros con un fármaco poco soluble, agente alcalino o ácido, y tensioactivo; y granular la mezcla resultante mediante un método de granulación en húmedo, por ejemplo, un método de granulación por extrusión, un método de granulación en lecho fluidizado, un método de granulación por agitación, un método de granulación por pulverización, un método de granulación por oscilación, un método de granulación por desintegración y otros, preferiblemente un método de granulación por agitación. Preferiblemente, el método para la producción comprende mezclar un fármaco poco soluble, un agente alcalino, un tensioactivo, un aglutinante y un excipiente, y granular la mezcla. El procedimiento de granulación puede llevarse a cabo preferiblemente añadiendo una disolución de aglutinante, preferiblemente una disolución acuosa que contiene del 1 al 20 % en peso de un aglutinante, más preferiblemente una disolución acuosa que contiene del 5 al 15 % en peso de un aglutinante. Después de la granulación, la sustancia granulada se seca y se refina preferiblemente.
La preparación que mejora la solubilidad de la presente invención es una preparación sólida con una característica de contener una sustancia granulada de la presente invención y un desintegrador, y también con una característica de existir un desintegrador en el exterior de la sustancia granulada y que no contiene sustancialmente un desintegrador en la sustancia granulada. La preparación que mejora la solubilidad se produce mezclando el desintegrador con la sustancia granulada de la presente invención.
La preparación que mejora la solubilidad de la presente invención sólo tiene que contener un agente alcalino o un ácido en la sustancia granulada, por tanto, la cantidad de composición del agente alcalino o el ácido puede reducirse a una cantidad relativamente pequeña. Además, la solubilidad del fármaco poco soluble puede mejorarse en relación con el caso donde el agente alcalino o el ácido existe sólo en el exterior de la sustancia granulada. En la preparación que mejora la solubilidad de la presente invención, la solubilidad del fármaco poco soluble puede mejorarse adicionalmente conteniendo el desintegrador sustancialmente sólo en el exterior de la sustancia granulada. La preparación que mejora la solubilidad de la presente invención puede contener adicionalmente aglutinante, excipiente, lubricante y otros dependiendo de las necesidades. La forma de la preparación puede ser comprimido, cápsula, polvo, gránulo, píldora y otros tal como se describe en las reglas generales para las preparaciones en la Farmacopea Japonesa, pero la forma es preferiblemente en comprimido o cápsula, y más preferiblemente en comprimido.
La preparación que mejora la solubilidad de la presente invención puede producirse mediante un medio públicamente conocido. Específicamente, el método para la producción comprende mezclar un desintegrador, y, dependiendo de las necesidades, el aglutinante, el excipiente, el lubricante y otros con la sustancia granulada de la presente invención, seguido de, por ejemplo, compresión para dar comprimidos, relleno de cápsulas o granulación. La compresión para dar comprimidos puede realizarse con un dispositivo para conducir la compresión externa para dar comprimidos con lubricación, una máquina de comprimidos de punzón único, una máquina de comprimidos giratoria y otras. La granulación puede realizarse mediante un método de granulación en húmedo, por ejemplo, un método de granulación por extrusión, un método de granulación en lecho fluidizado, un método de granulación por agitación, un método de granulación por pulverización, un método de granulación por oscilación, un método de granulación por desintegración y otros. Preferiblemente, la producción puede realizarse añadiendo externamente un desintegrador y un lubricante a la sustancia granulada de la presente invención, mezclando adicionalmente un excipiente a la mezcla resultante dependiendo de las necesidades, seguido de compresión para dar comprimidos. En este caso, la presión de compresión para dar comprimidos es preferiblemente de 3 a 20 kN, más preferiblemente de 4 a 15 kN, y el diámetro del comprimido es preferiblemente de 6 a 10 mm.
En la preparación que mejora la solubilidad del fármaco poco soluble que tiene un grupo ácido en la molécula de la presente invención, con una vista para mejorar adicionalmente la solubilidad del fármaco poco soluble, el contenido del agente alcalino, el tensioactivo y el aglutinante en relación con la cantidad de la sustancia granulada indicada anteriormente, y el contenido del desintegrador en relación con la cantidad de la preparación sólida indicada anteriormente puede establecerse preferiblemente de la siguiente manera. Por ejemplo, en relación con la cantidad de la sustancia granulada indicada anteriormente, uno o más agentes alcalinos están contenidos en una cantidad del 0,5 al 30 % en peso, un tensioactivo está contenido en una cantidad del 0,2 al 50 % en peso, y/o un aglutinante está contenido en una cantidad del 0,1 al 20 % en peso, y en relación con la cantidad de la preparación sólida indicada anteriormente, un desintegrador está contenido en una cantidad del 0,2 al 30 % en peso. Más preferiblemente, en relación con la cantidad de la sustancia granulada indicada anteriormente, el óxido de magnesio está contenido en una cantidad del 0,5 al 30 % en peso, el hidróxido de magnesio está contenido en una cantidad del 0,5 al 30 % en peso, el laurilsulfato de sodio está contenido en una cantidad del 0,2 al 50 % en peso, y/o la hidroxipropilcelulosa está contenida en una cantidad del 0,1 al 20 % en peso, y en relación con la cantidad de la preparación sólida indicada anteriormente, la carmelosa de calcio como desintegrador está contenida en una cantidad del 0,2 al 30 % en peso. Más preferiblemente, el contenido puede establecerse de la siguiente manera. En relación con la cantidad de la sustancia granulada indicada anteriormente, el óxido de magnesio está contenido en una cantidad del 2,5 al 10 % en peso, el hidróxido de magnesio está contenido en una cantidad del 5 al 20 % en peso, el laurilsulfato de sodio está contenido en una cantidad del 2,5 al 30 % en peso, y/o la hidroxipropilcelulosa está contenida en una cantidad del 1 al 5 % en peso, y en relación con la cantidad de la preparación sólida indicada anteriormente, la carmelosa de calcio como desintegrador está contenida en una cantidad del 3 al 7 % en peso.
La preparación que mejora la solubilidad de la presente invención puede recubrirse. El recubrimiento puede realizarse mediante un medio públicamente conocido. Los ejemplos del agente de recubrimiento incluyen poli(alcohol vinílico); etilcelulosa; carboximetiletilcelulosa; carmelosa; carmelosa de sodio; hidroxietilcelulosa; hidroxietilmetilcelulosa; hidroxipropilcelulosa; hidroxipropilmetilcelulosa; copolímero de PVA; líquido de dispersión del copolímero de acrilato de etilo-metacrilato de metilo; copolímero de amino-metacrilato de alquilo; Opadry; cera de carnauba; polímero de carboxivinilo; copolímero de ácido metacrílico seco; copolímero de metacrilato de dimetilaminoetilo-metacrilato de metilo; alcohol estearílico; goma laca; cetanol; acetatosuccinato de hidroxipropilmetilcelulosa; ftalato de hidroxipropilmetilcelulosa; una mezcla de ácido fumárico, ácido esteárico, acetato de polivinilacetaldietilamino e hidroxipropilmetilcelulosa; acetato de polivinilacetaldietilamino; poli(alcohol vinílico); copolímero de ácido metacrílico; copolímero de 2-metil-5-vinilpiridina-acrilato de metilo-ácido metacrílico y otros, y preferiblemente hidroxipropilmetilcelulosa.
El agente de recubrimiento indicado anteriormente puede contener uno o más colorantes. Los ejemplos de los colorantes incluyen colorantes alimentarios tales como Food Red n.° 3, Food Yellow n.° 5 y Food Blue n.° 1, óxido de titanio, sesquióxido de hierro, óxido de hierro marrón, óxido de hierro negro, clorofila de cobre, clorofilina de cobre y sodio, riboflavina, polvo de té verde y otros, preferiblemente óxido de titanio y/o sesquióxido de hierro. Los colorantes también pueden tener un efecto de protección frente a la luz. Algunos tipos de fármacos poco solubles pueden desintegrarse mediante una reacción con un agente alcalino (por ejemplo, óxido de magnesio) bajo luz con una longitud de onda en un intervalo específico, por ejemplo de 300 a 500 nm. La desintegración puede inhibirse combinando un colorante, preferiblemente sesquióxido de hierro.
La preparación que mejora la solubilidad de la presente invención mejora la solubilidad creando un entorno adecuado para la disolución en las proximidades del fármaco poco soluble. La preparación que mejora la solubilidad de un fármaco poco soluble que tiene un grupo ácido en la molécula de la presente invención también presenta alta solubilidad particularmente en condiciones de pH ácido. Los métodos para medir la solubilidad incluyen, por ejemplo, la prueba de disolución del método 2 (método de la paleta) de la 14a edición de la prueba de disolución de la Farmacopea Japonesa. El disolvente utilizado en la prueba de disolución es preferiblemente el 2° fluido de la prueba de desintegración de la Farmacopea Japonesa. La tasa de disolución de la preparación que mejora la solubilidad de la presente invención después de 60 minutos desde que comienza la prueba de disolución es preferiblemente del 20 % o más, más preferiblemente el 30 % o más, y lo más preferiblemente el 35 % o más. Además, la tasa de disolución de la preparación que mejora la solubilidad de la presente invención después de 60 minutos desde que comienza la prueba de disolución es preferiblemente de 4 veces o más, más preferiblemente 10 veces o más, y lo más preferiblemente 20 veces o más tanto como la de un fármaco poco soluble o una mezcla en polvo que contiene el fármaco poco soluble. Por ejemplo, una preparación que mejora la solubilidad con un fármaco poco soluble de ácido (S)-(E)-3-(2,6-dicloro-4-{4-[3-(1-hexiloxietil)-2-metiloxifenil]-tiazol-2-il-carbamoil}fenil)-2-metilacrílico puede mejorar la tasa de disolución después de 60 minutos desde que comienza la prueba de disolución más de 100 veces tanto como la de la mezcla en polvo que contiene el fármaco poco soluble.
Por consiguiente, la preparación que mejora la solubilidad de la presente invención mejora la solubilidad tanto en el estómago como en la parte superior del intestino delgado porque la solubilidad del fármaco poco soluble se ve poco afectada por las condiciones de pH en el tracto gastrointestinal, y como resultado, es útil como preparación con una absorción oral drásticamente mejorada de fármacos poco solubles.
Ejemplos
La presente invención se describe en detalle a continuación mediante los siguientes ejemplos y ejemplos comparativos, pero no pretenden limitar el alcance de la presente invención tal como se define en las reivindicaciones adjuntas.
Las pruebas de disolución se realizaron según el método 2 (método de la paleta) de la 14a edición de la prueba de disolución de la Farmacopea Japonesa, usando 900 ml del 2° fluido de la prueba de desintegración de la Farmacopea Japonesa en las condiciones de 50 rotaciones por minuto a 37 °C. Las concentraciones de fármacos se midieron mediante un método de HPLC.
Ejemplo de prueba 1: Evaluación de solubilidad de fármacos
Se añadió un disolvente a un fármaco y se realizó un tratamiento con irradiación ultrasónica sobre la disolución resultante. Se agitó la disolución durante 3 horas a 37 °C. Después 3 horas, se filtró la muestra con un filtro de 0,45 μm, y se midió la concentración del fármaco en el filtrado mediante un método de HPLC. Los disolventes usados fueron 100 mM de una disolución tampón de citrato (pH 4), 100 mM de un tampón fosfato (pH 7) y 100 mM de disolución tampón de ácido carbónico (pH 9). Los resultados se muestran en la tabla 1.
Como resultado, se confirmó que el ácido (S)-(E)-3-(2,6-dicloro-4-{4-[3-(1-hexiloxietil)-2-metiloxifenil]tiazol-2-ilcarbamoil}fenil)-2-metilacrílico (compuesto C-3B) descrito en el documento WO 2009/017098 fue poco soluble en disolventes ácidos y neutros, y que la indometacina (ejemplo de referencia) era poco soluble en un disolvente ácido.
Tabla 1
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(Nota: “n.d.” significa solubilidad no medida.)
Ejemplo de prueba 2: Examen de la formulación de preparación
La formulación de ejemplos comparativos 1 a 3 se proporciona en la tabla 2. La formulación usada fue el compuesto C-3B como un fármaco poco soluble, óxido de magnesio (Kanto Chemical Co., Inc.) como un agente alcalino, laurilsulfato de sodio (Nacalai Tesque) como tensioactivo, carmelosa de calcio (Nichirin Chemical Industries, Ltd.) como desintegrador, D-manitol (manitol-S, Towa Kasei, Ltd.) y almidón de maíz (almidón de maíz, Nihon Shokuhinn Kako Co., Ltd.) como excipientes e hidroxipropilcelulosa (HPCSL, Nippon Soda Co., Ltd.) como aglutinante.
Ejemplo comparativo 1
Se mezclaron compuesto C-3B, D-manitol, almidón de maíz, laurilsulfato de sodio, óxido de magnesio, hidroxipropilcelulosa y carmelosa de calcio en una bolsa. La mezcla en polvo resultante se colocó en un mortero y se amasó con un agitador mientras se añadía gota a gota una cantidad adecuada de agua, y se llevó a cabo granulación por agitación. Después de la granulación, la sustancia granulada se secó durante 30 minutos a 60 °C con un secador con ventilación, se tamizó con una malla metálica de 30 de malla, y la sustancia granulada resultante se llenó en cápsulas de gelatina n.° 2.
Ejemplo comparativo 2
Se mezclaron compuesto C-3B, D-manitol, almidón de maíz, laurilsulfato de sodio, hidroxipropilcelulosa y carmelosa de calcio en una bolsa. La mezcla en polvo resultante se colocó en un mortero y se amasó con un agitador mientras se añadía gota a gota una cantidad adecuada de agua, y se llevó a cabo granulación por agitación. Además, se añadió óxido de magnesio a la sustancia granulada resultante, y se mezcló en una bolsa. Se llevó a cabo una granulación secundaria en un mortero. Después de la granulación, la sustancia granulada se secó durante 30 minutos a 60 0C con un secador con ventilación, se tamizó con una malla metálica de 30 de malla, y la sustancia granulada resultante se llenó en cápsulas de gelatina n.° 2.
Ejemplo comparativo 3
Compuesto C-3B, D-manitol, almidón de maíz, laurilsulfato de sodio, óxido de magnesio y carmelosa de calcio se mezclaron en una bolsa. La mezcla en polvo resultante se llenó en cápsulas de gelatina n.° 2.
Tabla 2
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Los resultados de las pruebas de disolución se muestran en la figura 1. Se compararon los resultados derivados de las sustancias encapsuladas y se encontró que en el caso de una mezcla en polvo que comprende un fármaco poco soluble, un agente alcalino y un tensioactivo (ejemplo comparativo 3), la tasa de disolución 60 minutos después de que comenzara la prueba fue del 0,1 % o menos y la disolución del fármaco poco soluble apenas se reconoció. Mientras que en el caso de una sustancia granulada con los componentes de la preparación completos granulados de manera colectiva (ejemplo comparativo 1), la tasa de disolución 60 minutos después de que comenzara la prueba fue del 44 %, y la solubilidad de un fármaco poco soluble mejoró drásticamente con respecto a la del ejemplo comparativo 3. Por otro lado, en el caso de una sustancia granulada en la que se realizó una granulación secundaria añadiendo un agente alcalino a una sustancia granulada que comprende un fármaco poco soluble y un tensioactivo (ejemplo comparativo 2), la tasa de disolución 60 minutos después de que comenzara la prueba fue del 8 %, y el grado de mejora con respecto a la solubilidad de un fármaco poco soluble fue menor en comparación con la del ejemplo comparativo 1.
Por consiguiente, se encontró que, para mejorar la solubilidad de un fármaco poco soluble, un método de colocación de un agente alcalino y un tensioactivo en las proximidades del fármaco, como en el caso de la sustancia granulada del ejemplo comparativo 1, fue eficaz.
Ejemplo de prueba 3: Examen de métodos para añadir desintegradores
Las formulaciones del ejemplo 1 y el ejemplo comparativo 4 se proporcionan en la tabla 3. Las formulaciones usadas fueron el compuesto C-3B como un fármaco poco soluble, hidrotalquita sintética (Arukamak, Kyowa Chemical Industry Co., Ltd.) como un agente alcalino, laurilsulfato de sodio (Nacalai Tesque) como tensioactivo, hidroxipropilcelulosa de baja sustitución (L-HPC31, Shinetsu Chemical Co., Ltd.) como desintegrador, D-manitol (manitol-S, Towa Kasei, Ltd.) y almidón de maíz (almidón de maíz, Nihon Shokuhinn Kako Co., Ltd.) como excipientes e hidroxipropilcelulosa (HPCSL, Nippon Soda Co., Ltd.) como aglutinante.
Ejemplo 1
Se mezclaron compuesto C-3B, D-manitol, almidón de maíz, laurilsulfato de sodio e hidrotalquita sintética en una bolsa. La mezcla en polvo resultante se colocó en un mortero y se amasó con un agitador mientras se añadía gota a gota una disolución acuosa de hidroxipropilcelulosa al 10 % en peso, y se llevó a cabo granulación por agitación. Después de la granulación, la sustancia granulada se secó durante 30 minutos a 60 0C con un secador con ventilación y se tamizó con una malla metálica de 20 de malla. Además, se añadió hidroxipropilcelulosa de baja sustitución a la sustancia granulada resultante, y se mezcló en una bolsa. La mezcla resultante se comprimió con un compresor estático de tipo ABM100S (Tokyo Koki Seizosho, Ltd.) a una presión de compresión de 5 a 15 kN, y se produjeron comprimidos con un diámetro de 7 mm y cada uno con un peso de 200 mg.
Ejemplo comparativo 4
Se mezclaron compuesto C-3B, D-manitol, almidón de maíz, laurilsulfato de sodio, hidrotalquita sintética e hidroxipropilcelulosa de baja sustitución en una bolsa. La mezcla en polvo resultante se colocó en un mortero y se amasó con un agitador mientras se añadía gota a gota una disolución acuosa de hidroxipropilcelulosa al 10 % en peso, y se llevó a cabo granulación por agitación. Después de la granulación, la sustancia granulada se secó durante 30 minutos a 60 0C con un secador con ventilación y se tamizó con una malla metálica de 20 de malla. La mezcla resultante se comprimió con un compresor estático de tipo ABM100S (Tokyo Koki Seizosho, Ltd.) a una presión de compresión de 5 a 15 kN, y se produjeron comprimidos con un diámetro de 7 mm y cada uno con un peso de 200 mg.
Tabla 3
Figure imgf000014_0001
Los resultados de las pruebas de disolución se muestran en la figura 2. La preparación de la presente invención proporcionada en el ejemplo 1, que se preparó añadiendo externamente un desintegrador a una sustancia granulada que contiene un fármaco poco soluble, mostró una tasa de disolución 60 minutos después de que comenzara la prueba del 63 %, y la solubilidad del fármaco poco soluble presentó una mejora en comparación con la de la sustancia granulada del ejemplo comparativo 4 (que tiene una tasa de disolución 60 minutos después de que comenzara la prueba del 40 %), donde el fármaco poco soluble y el desintegrador se granularon de manera colectiva.
Ejemplo de prueba 4: Examen de agentes alcalinos
Las formulaciones de los ejemplos 2 a 6 se proporcionan en la tabla 4. Las formulaciones usadas fueron el compuesto C-3B como un fármaco poco soluble, hidrotalquita sintética (Arukamak, Kyowa Chemical Industry Co., Ltd.), hidróxido de alúmina y magnesio (Sanalmin, Kyowa Chemical Industry Co., Ltd.), hidróxido de magnesio (Kyowasuimug, Kyowa Chemical Industry Co., Ltd.), óxido de magnesio (Kanto Chemical Co., Ltd.), o silicato de calcio (Flowlight RE, Tokuyama Corporation) como agente alcalino, laurilsulfato de sodio (Emal O, Kao Corporation) como tensioactivo, hidroxipropilcelulosa de baja sustitución (L-HPC31, Shinetsu Chemical Co., Ltd.) como desintegrador, D-manitol (manitol-S, Towa Kasei, Ltd.) y almidón de maíz (almidón de maíz, Nihon Shokuhinn Kako Co., Ltd.) como excipientes, hidroxipropilcelulosa (HPCSL, Nippon Soda Co., Ltd.) como aglutinante, y estearato de magnesio (Taihei Chemical Industries Co., Ltd.) como lubricante.
Ejemplos 2 a 6
Se mezclaron compuesto C-3B, D-manitol, almidón de maíz, laurilsulfato de sodio y cada uno de los agentes alcalinos en una bolsa. La mezcla en polvo resultante se colocó en un mortero y se amasó con un agitador mientras se añadía gota a gota una disolución acuosa de hidroxipropilcelulosa al 10 % en peso, y se llevó a cabo granulación por agitación. Después de la granulación, la sustancia granulada se secó durante 30 minutos a 60 0C con un secador con ventilación y se tamizó con una malla metálica de 20 de malla. Se añadieron adicionalmente hidroxipropilcelulosa de baja sustitución y estearato de magnesio a la sustancia granulada resultante, y se mezcló en una bolsa. La mezcla resultante se comprimió con un compresor estático de tipo ABM100S (Tokyo Koki Seizosho, Ltd.) a una presión de compresión de 10 kN, y se produjeron comprimidos con un diámetro de 7 mm y cada uno con un peso de 200 mg.
Tabla 4
Figure imgf000015_0001
*) ejemplo de referencia
Los resultados de las pruebas de disolución proporcionados en los ejemplos 4 a 6 se muestran en la figura 3. Cada uno de los resultados muestra una excelente tasa de disolución.
Ejemplo de prueba 4: Dependencia de la dosificación de los agentes alcalinos
Las formulaciones de los ejemplos 7 a 10 y el ejemplo comparativo 5 se proporcionan en la tabla 5. Las formulaciones usadas fueron el compuesto C-3B como un fármaco poco soluble, óxido de magnesio (Kanto Chemical Co., Ltd.), como agente alcalino, laurilsulfato de sodio (Emal O, Kao Corporation) como tensioactivo, hidroxipropilcelulosa de baja sustitución (L-HPC31, Shinetsu Chemical Co., Ltd.) como desintegrador, D-manitol (manitol-S, Towa Kasei, Ltd.) y almidón de maíz (almidón de maíz, Nihon Shokuhinn Kako Co., Ltd.) como excipientes, hidroxipropilcelulosa (HPCSL, Nippon Soda Co., Ltd.) como aglutinante, y estearato de magnesio (Taihei Chemical Industries Co., Ltd.) como lubricante.
Ejemplos 7 a 10 y ejemplo comparativo 5
Se mezclaron compuesto C-3B, D-manitol, almidón de maíz, laurilsulfato de sodio y cada uno de los agentes alcalinos en una bolsa. La mezcla en polvo resultante se colocó en un mortero y se amasó con un agitador mientras se añadía gota a gota una disolución acuosa de hidroxipropilcelulosa al 10 % en peso, y se llevó a cabo granulación por agitación. Después de la granulación, la sustancia granulada se secó durante 30 minutos a 60 0C con un secador con ventilación y se tamizó con una malla metálica de 20 de malla. Se añadieron adicionalmente hidroxipropilcelulosa de baja sustitución y estearato de magnesio a la sustancia granulada resultante, y se mezcló en una bolsa. La mezcla resultante se comprimió con un compresor estático de tipo ABM100S (Tokyo Koki Seizosho, Ltd.) a una presión de compresión de 10 kN, y se produjeron comprimidos con un diámetro de 7 mm y cada uno con un peso de 200 mg.
Tabla 5
Figure imgf000015_0002
Figure imgf000016_0001
Los resultados de las pruebas de disolución se muestran en la figura 4. Se encontró que la tasa de disolución de un fármaco poco soluble dependía del contenido de óxido de magnesio que es un agente alcalino.
Ejemplo de prueba 5: Examen de los tensioactivos
Las formulaciones de los ejemplos 11 a 14 se proporcionan en la tabla 6. Las formulaciones usadas fueron el compuesto C-3B como un fármaco poco soluble, hidróxido de magnesio (Kyowasuimug, Kyowa Chemical Industry Co., Ltd.), óxido de magnesio (óxido de magnesio G, Kyowa Chemical Industry Co., Ltd.) y silicato de calcio (Flowlight RE, Tokuyama Corporation) como agentes alcalinos, laurilsulfato de sodio (Emal O, Kao Corporation), éster de ácido graso de sacarosa (Surfhope J-1616, Mitsubishi Kagaku Foods Corporation), polioxietilen polioxipropilenglicol (PEP101, Sanyo Chemical Industries, Ltd.) o polioxietilen(160) polioxipropilen(30)glicol (Pronone n.° 181 P, Nippon Oil and Fats Co., Ltd.) como tensioactivo, carmelosa de calcio (Nichirin Chemical Industries, Ltd.) como desintegrador, D-manitol (manitol-S, Towa Kasei, Ltd.) como excipiente, hidroxipropilcelulosa (HPCSL, Nippon Soda Co., Ltd.) como aglutinante, y estearato de magnesio (Taihei Chemical Industries Co., Ltd.) como lubricante.
Ejemplos 11 a 14
Se mezclaron compuesto C-3B, D-manitol, silicato de calcio, hidróxido de magnesio, óxido de magnesio y cada uno de los tensioactivos en una bolsa. La mezcla en polvo resultante se colocó en un mortero y se amasó con un agitador mientras se añadía gota a gota una disolución acuosa de hidroxipropilcelulosa al 10 % en peso, y se llevó a cabo granulación por agitación. Después de la granulación, la sustancia granulada se secó durante 30 minutos a 60 0C con un secador con ventilación y se tamizó con una malla metálica de 20 de malla. Se añadieron adicionalmente carmelosa de calcio y estearato de magnesio a la sustancia granulada resultante, y se mezcló en una bolsa. La mezcla resultante se comprimió con un compresor estático de tipo ABM100S (Tokyo Koki Seizosho, Ltd.) a una presión de compresión de 10 kN, y se produjeron comprimidos con un diámetro de 7 mm y cada uno con un peso de 200 mg.
Tabla 6
Figure imgf000016_0002
Los resultados de las pruebas de disolución proporcionados en los ejemplos 13 a 14 se muestran en la figura 5. Cada uno de los resultados muestra una excelente tasa de disolución.
Ejemplo de prueba 6: Dependencia de la dosificación de los tensioactivos
Las formulaciones de los ejemplos 15 a 19 y el ejemplo comparativo 6 se proporcionan en la tabla 7. Las formulaciones usadas fueron el compuesto C-3B como un fármaco poco soluble, hidróxido de magnesio (Kyowasuimug, Kyowa Chemical Industry Co., Ltd.), óxido de magnesio (óxido de magnesio G, Kyowa Chemical Industry Co., Ltd.) y silicato de calcio (Flowlight RE, Tokuyama Corporation) como agentes alcalinos, laurilsulfato de sodio (Emal O, Kao Corporation), como tensioactivo, carmelosa de calcio (Nichirin Chemical Industries, Ltd.) como desintegrador, D-manitol (manitol-S, Towa Kasei Co., Ltd.) como excipiente, hidroxipropilcelulosa (HPCSL, Nippon Soda Co., Ltd.) como aglutinante y estearato de magnesio (Taihei Chemical Industries Co., Ltd.) como lubricante.
Ejemplos 15 a 19 y ejemplo comparativo 6
Se mezclaron compuesto C-3B, D-manitol, silicato de calcio, hidróxido de magnesio, óxido de magnesio y laurilsulfato de sodio en una bolsa. La mezcla en polvo resultante se colocó en un mortero y se amasó con un agitador mientras se añadía gota a gota una disolución acuosa de hidroxipropilcelulosa al 10 % en peso, y se llevó a cabo granulación por agitación. Después de la granulación, la sustancia granulada se secó durante 30 minutos a 60 0C con un secador con ventilación y se tamizó con una malla metálica de 20 de malla. Se añadieron adicionalmente carmelosa de calcio y estearato de magnesio a la sustancia granulada resultante, y se mezcló en una bolsa. La mezcla resultante se comprimió con un compresor estático de tipo ABM100S (Tokyo Koki Seizosho, Ltd.) a una presión de compresión de 10 kN, y se produjeron comprimidos con un diámetro de 7 mm y cada uno con un peso de 200 mg.
Tabla 7
Figure imgf000017_0001
Los resultados de las pruebas de disolución se muestran en la figura 6. Se encontró que la tasa de disolución de un fármaco poco soluble dependía del contenido de laurilsulfato de sodio que es un tensioactivo.
Ejemplo de prueba 7: Evaluación de absorción oral en perros
La formulación del ejemplo 20 se proporciona en la tabla 8. Las formulaciones usadas fueron ácido (S)-(E)-3-(2,6-dicloro-4-{4-[3-(1-hexiloxietil)-2-metiloxifenil)tiazol-2-il-carbamoil}fenil)-2-metilacrílico (compuesto C-3B) descrito en el documento WO 2009/017098 (compuesto C-3B) como un fármaco poco soluble, hidróxido de magnesio (Kyowasuimug, Kyowa Chemical Industry Co., Ltd.) y óxido de magnesio (óxido de magnesio G, Kyowa Chemical Industry Co., Ltd.) como agentes alcalinos, laurilsulfato de sodio (Emal O, Kao Corporation) como tensioactivo, carmelosa de calcio (Nichirin Chemical Industries, Ltd.) como desintegrador, D-manitol (manitol-S, Towa Kasei, Ltd.) y celulosa cristalina (celulosa PH102, Asahi Kasei Corporation) como excipientes, hidroxipropilcelulosa (HPCSL, Nippon Soda Co., Ltd.) como aglutinante, estearato de magnesio (Taihei Chemical Industries Co., Ltd.) y talco (Fuji Tac Industrial Co., Ltd.) como lubricantes, hidroxipropilmetilcelulosa (HPMC RW, Shinetsu Chemical Co., Ltd.) como agente de recubrimiento, citrato de trietilo (Morimura Bros., Inc.) como aditivo de recubrimiento y óxido de titanio (Freund Corporation) como colorante de recubrimiento.
Ejemplo 20
Se colocaron compuesto C-3B, laurilsulfato de magnesio, hidróxido de magnesio, óxido de magnesio, D-manitol y celulosa cristalina en una mezcladora de alta velocidad de tipo 10, y se añadió a la misma disolución acuosa de hidroxipropilcelulosa al 7,7 % en peso como líquido de granulación. Se realizó la granulación por agitación en la mezcla resultante en las condiciones de una velocidad de rotación de agitación de 200 rpm, una velocidad de rotación del troceador de 2000 rpm y una velocidad de líquido de 80 g/min. Después de la granulación, la sustancia granulada se secó a 70 °C con un granulador de lecho fluido de tipo WSG 2&5, y la sustancia granulada se refinó con un molino de energía de tipo P-3 usando una cesta de 24 de malla en las condiciones de una velocidad de rotación de3000 rpm. Se mezclaron adicionalmente carmelosa de calcio y estearato de magnesio con la sustancia granulada resultante. La mezcla resultante se comprimió con un compresor de tipo RTM-S30K-2S a una presión de compresión de 10 kN. Los comprimidos preparados de ese modo se recubrieron con un líquido de recubrimiento que contenía hidroxipropilcelulosa, óxido de titanio, citrato de trietilo y talco, usando un dispositivo High Coater de tipo HCT 48 en las condiciones de una presión de pulverización de líquido de 0,15 MPa y un volumen de flujo de aire de 400 Pa. Se produjeron comprimidos recubiertos con un diámetro de 7,5 mm. Se realizó una prueba de disolución en los comprimidos recubiertos y se encontró que la tasa de disolución 60 minutos después de que comenzara la prueba fue del 61 %.
Tabla 8
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Ejemplo comparativo 7
Se mezclaron 10 mg del compuesto C-3B y 50 mg de hidroxipropilcelulosa, y se preparó una suspensión suspendiendo la mezcla resultante en 10 ml de agua.
Se evaluó la absorción oral en perros para los comprimidos preparados en el ejemplo 20 y la suspensión preparada en el ejemplo comparativo 7. Se sometió a ayuno un perro Beagle macho durante 24 horas de antemano y se le administró por vía oral 1 comprimido de una muestra. Se recogió sangre de la vena de la extremidad delantera antes de la administración y un tiempo dado después de la administración, y la concentración de fármaco en el plasma se midió con CL/EM/EM. Se obtuvo la concentración máxima de fármaco en el plasma (Cmáx) y el tiempo transcurrido para alcanzar la concentración máxima de fármaco en el plasma (Tmáx), y el área bajo la curva concentración de fármaco en plasma-tiempo (AUC) desde el momento de la administración hasta 24 horas después de eso, se calculó mediante el método trapezoidal.
El resultado del cambio en la concentración de fármaco del compuesto C-3B en el plasma se muestra en la figura 7, y los resultados de los valores de Tmáx, Cmáx y AUC se muestran en la tabla 9. Los comprimidos proporcionados en el ejemplo 20 que comprende una sustancia granulada que contiene un fármaco poco soluble, un tensioactivo y un agente alcalino, y un desintegrador presentaron una mejora en la absorción oral de aproximadamente ocho veces la que se muestra en la suspensión proporcionada en el ejemplo comparativo 7.
Tabla 9
Figure imgf000018_0002
Ejemplo de prueba 8: Producción de una preparación que mejora la solubilidad
Las formulaciones de los ejemplos 20 a 23 se proporcionan en la tabla 10. Las formulaciones usadas fueron ácido (S)-(E)-3-(2,6-dicloro-4-{4-[3-(1-hexiloxietil)-2-metiloxifenil)tiazol-2-il- carbamoil}fenil)-2-metilacrílico descrito en el documento WO 2009/017098 (compuesto C-3B) como un fármaco poco soluble, hidróxido de magnesio (Kyowasuimug, Kyowa Chemical Industry Co., Ltd.) y óxido de magnesio (óxido de magnesio G, Kyowa Chemical Industry Co., Ltd.) como agentes alcalinos, laurilsulfato de sodio (Emal O, Kao Corporation) como tensioactivo, carmelosa de calcio (Nichirin Chemical Industries, Ltd.) como desintegrador, D-manitol (manitol-S, Towa Kasei, Ltd.) y celulosa cristalina (Ceolus PH102, Asahi Kasei Corporation) como excipientes, hidroxipropilcelulosa (HPCSL, Nippon Soda Co., Ltd.) como aglutinante, estearato de magnesio (Taihei Chemical Industries Co., Ltd.) y talco (Fuji Tac Industrial Co., Ltd.) como lubricantes, hidroxipropilmetilcelulosa (HPMC RW, Shinetsu Chemical Co., Ltd.) como agente de recubrimiento, citrato de trietilo (Morimura Bros., Inc.) como aditivo de recubrimiento y óxido de titanio (Freund Corporation) y sesquióxido de hierro (Kishi Kasei Co., Ltd.) como colorantes de recubrimiento.
Ejemplos 21 a 23
Se colocaron compuesto C-3B, laurilsulfato de magnesio, hidróxido de magnesio, óxido de magnesio, D-manitol y celulosa cristalina en una mezcladora de alta velocidad de tipo 10, y se añadió a la misma disolución acuosa de hidroxipropilcelulosa al 7,7 % en peso como líquido de granulación. Se realizó la granulación por agitación en la mezcla resultante en las condiciones de una velocidad de rotación de agitación de 200 rpm, una velocidad de rotación del troceador de 2000 rpm y una velocidad de líquido de 80 g/min. Después de la granulación, la sustancia granulada se secó a 70 0C con un granulador de lecho fluido de tipo WSG 2&5, y la sustancia granulada se refinó con un molino de energía de tipo P-3 usando una cesta de 24 de malla en las condiciones de una velocidad de rotación de 3000 rpm. Se mezclaron adicionalmente carmelosa de calcio y estearato de magnesio con la sustancia granulada resultante. La mezcla resultante se comprimió con un compresor de tipo RTM-S30K-2S a una presión de compresión de 10 kN. Los comprimidos preparados de ese modo se recubrieron con un líquido de recubrimiento que contenía hidroxipropilcelulosa, óxido de titanio, sesquióxido de hierro, citrato de trietilo y talco, usando un dispositivo High Coater de tipo HCT 48 en las condiciones de una presión de pulverización de líquido de 0,15 MPa y un volumen de flujo de aire de 400 Pa. Se produjeron comprimidos recubiertos con un diámetro de 6 mm (ejemplos 21 y 23) o con un diámetro de 10 mm (ejemplo 22). Las pruebas de disolución se realizaron en los comprimidos recubiertos y se encontró que las tasas de disolución 60 minutos después de comenzarse la prueba fueron del 52 % (ejemplo 21), el 62 % (ejemplo 22) y el 38 % (ejemplo 23).
Tabla 10
Figure imgf000019_0001
Se evaluó la absorción oral en perros para los comprimidos preparados en los ejemplos 20 a 22 en un método similar al del ejemplo de prueba 7. Los resultados de los valores de Tmáx, Cmáx y AUC se muestran en la tabla 11. Se encontró que cada una de los comprimidos tenía una capacidad que mejora la solubilidad de un fármaco poco soluble.
Tabla 11
Figure imgf000019_0002
Ejemplo de prueba 9: Preparación de indometacina que mejora la solubilidad (ejemplo de referencia)
Las formulaciones del ejemplo 24, el ejemplo comparativo 8 y el ejemplo comparativo 9 se proporcionan en la tabla 12. Las formulaciones usadas fueron indometacina (Kongo Chemical Co., Ltd.) como un fármaco poco soluble, óxido de magnesio (Kyowa Chemical Industry Co., Ltd.) como agente alcalino, laurilsulfato de sodio (Emal O, Kao Corporation) como tensioactivo, carboximetilalmidón de sodio (EXPLOTAB, Kimura Sangyo Co., Ltd.) como desintegrador, D-manitol (Rocket Co., Ltd.) y celulosa cristalina (Ceolus PH 102, Asahi Kasei Corporation) como excipientes, hidroxipropilcelulosa (HPCSL, Nippon Soda Co., Ltd.) como aglutinante, y estearato de magnesio (Taihei Chemical Industries Co., Ltd.) como lubricante.
Ejemplo 24 (ejemplo de referencia)
Se mezclaron indometacina, D-manitol, celulosa cristalina, hidroxipropilcelulosa, laurilsulfato de sodio, éster de ácido graso de sacarosa y óxido de magnesio. La mezcla en polvo resultante se colocó en un mortero y se amasó con un agitador mientras se añadía gota a gota agua, y se llevó a cabo granulación. Después de la granulación, la sustancia granulada se secó durante 90 minutos a 50 0C con un secador de vacío de tipo VOS - 301 SD (EYELA) y se tamizó con una malla metálica de 30 de malla. Se añadieron adicionalmente carboximetilalmidón de sodio y estearato de magnesio a la sustancia granulada resultante, y se mezcló en una bolsa. La mezcla resultante se comprimió con un compresor estático de tipo ABM100S (Tokyo Koki Seizosho, Ltd.) a una presión de compresión de 4 kN, y se produjeron comprimidos con un diámetro de 7 mm y cada uno con un peso de 200 mg.
Ejemplo comparativo 8
Se mezclaron indometacina, D-manitol, celulosa cristalina, hidroxipropilcelulosa, laurilsulfato de sodio, éster de ácido graso de sacarosa, óxido de magnesio y carboximetilalmidón de sodio. La mezcla en polvo resultante se colocó en un mortero y se amasó con un agitador mientras se añadía gota a gota agua, y se llevó a cabo granulación. Después de la granulación, la sustancia granulada se secó durante 90 minutos a 50 0C con un secador de vacío de tipo VOS - 301 SD (EYELA) y se tamizó con una malla metálica de 30 de malla. Además, se añadió estearato de magnesio a la sustancia granulada resultante, y se mezcló en una bolsa. La mezcla resultante se comprimió con un compresor estático de tipo ABM100S (Tokyo Koki Seizosho, Ltd.) a una presión de compresión de 4 kN, y se produjeron comprimidos con un diámetro de 7 mm y cada uno con un peso de 200 mg.
Ejemplo comparativo 9
Se mezclaron indometacina, D-manitol, celulosa cristalina, hidroxipropilcelulosa, laurilsulfato de sodio, éster de ácido graso de sacarosa, óxido de magnesio, carboximetilalmidón de sodio y estearato de magnesio en un mortero, y se preparó una mezcla en polvo.
Tabla 12
Figure imgf000020_0001
*) ejemplo de referencia
Las pruebas de disolución se realizaron reemplazando el 2° fluido de la prueba de desintegración de la Farmacopea Japonesa con una disolución tampón de ácido acético (con un pH de 4). Los resultados de las pruebas de disolución mostraron que las tasas de disolución de las preparaciones del ejemplo 24 y el ejemplo comparativo 960 minutos después de que comenzara la prueba fueron del 42 % y el 10 % respectivamente. Se encontró que, aunque la indometacina era intrínsecamente poco soluble en ácido, al elaborarla para dar el comprimido que mejora la solubilidad de la presente invención, podría mejorarse la solubilidad en una disolución ácida.
Ejemplo de prueba 10: Preparación de ibuprofeno, ácido mefenámico y ácido ursodesoxicólico que mejora la solubilidad (ejemplo de referencia)
Las formulaciones de los ejemplos 25 a 27 y los ejemplos comparativos 10 a 12 se proporcionan en la tabla 13. Las formulaciones usadas fueron ibuprofeno (Wako Pure Chemicals Industries, Ltd.), ácido mefenámico (Wako Pure Chemicals Industries, Ltd.), o ácido ursodesoxicólico (Wako Pure Chemicals Industries, Ltd.) como fármaco poco soluble, hidróxido de magnesio (Kyowa Chemical Industry Co., Ltd.) y óxido de magnesio (Kyowa Chemical Industry Co., Ltd.) como agentes alcalinos, laurilsulfato de sodio (Kao Corporation) como tensioactivo, crospovidona (BASF) o carmelosa de calcio (Nichirin Chemical Industries, Ltd.) como desintegrador, D-manitol (Rocket Co., Ltd.) y celulosa cristalina (Asahi Kasei Corporation) como excipientes, hidroxipropilcelulosa (HPCSL, Nippon Soda Co., Ltd.) como aglutinante y estearato de magnesio (Taihei Chemical Industries Co., Ltd.) como lubricante.
Ejemplos 25 a 27
Se mezclaron cada fármaco poco soluble, hidróxido de magnesio, magnesio, laurilsulfato de sodio y D-manitol. Si bien se añadió gota a gota la disolución acuosa de hidroxipropilcelulosa al 7,5 % en peso en la mezcla en polvo resultante, la granulación se llevó a cabo con un dispositivo de granulación por microagitación de tipo IMC-1855 (Imoto Machinery Co., Ltd.). Después de la granulación, la sustancia granulada se secó durante 30 minutos a 60 0C con un secador con ventilación (Satake Chemical Equipment Mfg. Ltd.), y se tamizó con una malla metálica de 24 de malla. Cada desintegrador y estearato de magnesio se añadieron adicionalmente a la sustancia granulada resultante, y se mezclaron en una bolsa. La mezcla resultante se comprimió con un compresor estático de tipo ABM100S (Tokyo Koki Seizosho, Ltd.) y se produjeron comprimidos.
Ejemplos comparativos 10 a 12
Se mezclaron cada fármaco poco soluble, cada desintegrador, hidróxido de magnesio, óxido de magnesio, laurilsulfato de sodio, D-manitol, celulosa cristalina, hidroxipropilcelulosa y estearato de magnesio en un mortero y se preparó una mezcla en polvo.
Tabla 13
Figure imgf000021_0001
*) ejemplos de referencia
Las pruebas de disolución se realizaron reemplazando el 2° fluido de la prueba de desintegración de la Farmacopea Japonesa con una disolución tampón de fosfato 50 mM (con un pH de 5). Las tasas de disolución 60 minutos después de que comenzara la prueba obtenidas mediante las pruebas de disolución se muestran en la tabla 14. Se encontró que, aunque el ibuprofeno, el ácido mefenámico y el ácido ursodesoxicólico eran intrínsecamente poco solubles en ácido, al elaborarlos para dar el comprimido que mejora la solubilidad de la presente invención, podría mejorarse la solubilidad en una disolución ácida.
Tabla 14
Figure imgf000021_0002
_______ _______
[Aplicabilidad Industrial]
Una preparación que mejora la solubilidad de la presente invención mejora la solubilidad de los fármacos con baja absorción oral debido a una escasa solubilidad y mitiga los efectos de las condiciones de pH en el órgano digestivo para la solubilidad y, por tanto, es extremadamente útil como preparación para fármacos poco solubles con una absorción oral mejorada.

Claims (22)

  1. REIVINDICACIONES
    i. Una preparación sólida que comprende (A) y (B):
    (A) una sustancia granulada que comprende
    (i) un fármaco poco soluble que tiene un grupo ácido en la molécula,
    (ii) un agente alcalino,
    (iii) un tensioactivo,
    y esta sustancia granulada no contiene sustancialmente un desintegrador,
    (B) un desintegrador que existe sólo en el exterior de la sustancia granulada;
    en donde el agente alcalino es uno o más compuestos que contienen en las moléculas una o más seleccionados del grupo que consiste en magnesio y aluminio, en donde el desintegrador es uno o más seleccionados del grupo que consiste en
    (i) derivado(s) celulósico(s), que se seleccionan del grupo que consiste en hidroxipropilcelulosa de baja sustitución, carmelosa, carmelosa de calcio y croscarmelosa de sodio,
    (ii) derivado(s) de polivinilpirrolidona, que es crospovidona y
    (iii) derivado(s) de almidón, que es carboximetilalmidón de sodio,
    y
    en donde el fármaco poco soluble es un compuesto ópticamente activo representado por la fórmula (I):
    Figure imgf000022_0001
    en donde, R1 es un átomo de halógeno o alquiloxilo C1-C3; R2 es alquilo C1-C8; R3 es alquilo C1-C8; R4 y R5 son cada uno independientemente un átomo de flúor o un átomo de cloro; R6 es alquilo C1-C3 o alquiloxilo C1-C3; y un átomo de carbono con “ *” unido a él es un carbono asimétrico, su sal farmacéuticamente aceptable, o solvato del mismo.
  2. 2. La preparación sólida según la reivindicación 1, en donde el fármaco poco soluble es ácido (S)-(E)-3-(2,6-dicloro-4-{4-[3-(1 -hexiloxietil)-2-metiloxifenil]tiazol-2-il-carbamoil} fenil)-2-metilacrílico, su sal farmacéuticamente aceptable o solvato del mismo
  3. 3. La preparación sólida según la reivindicación 1 ó 2 en donde el agente alcalino es uno o más seleccionados del grupo que consiste en óxido de magnesio, hidróxido de magnesio, alúmina de hidroxilación de magnesio, hidrotalquita sintética y carbonato de magnesio.
  4. 4. La preparación sólida según la reivindicación 3 en donde el agente alcalino es óxido de magnesio y/o hidróxido de magnesio.
  5. 5. La preparación sólida según la reivindicación 4, en donde están contenidos del 0,5 al 30 % en peso de óxido de magnesio y/o del 0,5 al 30 % en peso de hidróxido de magnesio como agentes alcalinos basándose en la sustancia granulada.
  6. 6. La preparación sólida según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, en donde el tensioactivo es un tensioactivo iónico.
  7. 7. La preparación sólida según la reivindicación 6, en donde el tensioactivo iónico es una sal de éster de ácido sulfúrico.
  8. 8. La preparación sólida según la reivindicación 7, en donde la sal de éster de ácido sulfúrico es un laurilsulfato de sodio.
  9. 9. La preparación sólida según la reivindicación 8, en donde está contenido del 0,2 al 50 % en peso de laurilsulfato de sodio basándose en la sustancia granulada.
  10. 10. La preparación sólida según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, en donde el desintegrador es uno o más seleccionados del grupo que consiste en una hidroxipropilcelulosa de baja sustitución, carmelosa de calcio, crospovidona y carboximetilalmidón de sodio.
  11. 11. La preparación sólida según la reivindicación 10, en donde está contenido del 0,2 al 30 % en peso de carmelosa de calcio basándose en la preparación sólida.
  12. 12. La preparación sólida según la reivindicación 11, en donde está contenido del 3 al 7 % en peso de carmelosa de calcio basándose en la preparación sólida.
  13. 13. La preparación sólida según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12, en donde la sustancia granulada contiene hidroxipropilcelulosa.
  14. 14. La preparación sólida según la reivindicación 13, en donde está contenido del 0,1 al 20 % en peso de hidroxipropilcelulosa basándose en la sustancia granulada.
  15. 15. La preparación sólida según una cualquiera de las reivindicaciones 1, 3 a 11, 13 y 14, en donde están contenidos del 0,5 al 30 % en peso de óxido de magnesio, del 0,5 al 30 % en peso de hidróxido de magnesio, del 0,2 al 50 % en peso de laurilsulfato de sodio y del 0,1 al 20 % en peso de hidroxipropilcelulosa basándose en la sustancia granulada, en donde está contenido del 0,2 al 30 % en peso de carmelosa de calcio como desintegrador basándose en la preparación sólida.
  16. 16. La preparación sólida según la reivindicación 15, en donde el fármaco poco soluble es ácido (S)-(E)-3-(2,6-dicloro-4-{4-[3-(1 -hexiloxietil)-2-metiloxifenil]tiazol-2-il-carbamoil} fenil)-2-metilacrílico, su sal farmacéuticamente aceptable o solvato del mismo.
  17. 17. La preparación sólida según la reivindicación 15 o 16, en donde está contenido del 3 al 7 % en peso de carmelosa de calcio en la preparación sólida.
  18. 18. La preparación sólida según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 17, en donde la solubilidad del fármaco poco soluble en cualquier disolvente con un pH de 7 o menos a 37 0C es de 1 mg/ml o menos.
  19. 19. La preparación sólida según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 18, en donde la solubilidad del fármaco poco soluble en un disolvente con un pH de 4 a 37 0C es de 1 mg/ml o menos.
  20. 20. La preparación sólida según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 19, en donde la solubilidad del fármaco poco soluble en un disolvente con un pH de 7 a 37 0C es de 1 mg/ml o menos.
  21. 21. La preparación sólida según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 20, en donde la preparación sólida está en forma de comprimido.
  22. 22. Un procedimiento para producir la preparación sólida según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 21 que contiene:
    (A) mezclar
    (i) un fármaco poco soluble que tiene un grupo ácido en la molécula,
    (ii) un agente alcalino,
    (iii) un tensioactivo,
    y granular la mezcla,
    (B) mezclar la sustancia granulada preparada en (A) con un desintegrador.
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