CN1282638C - 使用三氟乙酸由阿卡波糖和/或阿卡波糖衍生物制备维列胺的方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及使用有机酸TFA(三氟乙酸)由阿卡波糖和/或阿卡波糖衍生物制备维列胺的方法。使用本发明的方法，应用TFA由阿卡波糖和/或阿卡波糖衍生物选择性水解产生大量为α-葡萄糖苷酶强阻滞剂且可用于治疗糖尿病的伏格列波糖的核心前体，即维列胺。
Description
技术领域
本发明涉及维列胺(valienamine)的生产方法，更具体的说，本发明涉及以显著高转化率生产维列胺的方法，通过下列步骤进行：通过使用TFA选择性水解由阿卡波糖和/或阿卡波糖衍生物大规模生产维列胺，然后从其中除去副产物，即单糖、二糖和三糖。
背景技术
涉及维列胺商业化生产的常规技术可以分成两种类型。第一种类型涉及通过使用微生物发酵直接生产维列胺的方法，而第二种类型涉及通过使用其它微生物降解生产维列胺衍生物有效霉素的方法。
有效霉素衍生物主要包括维列胺部分，其选择性与validamine或有效醇胺(valiolamine)结合。此外，有效霉素衍生物为假三糖化合物，其为结合在链上的葡萄糖。
有效霉素化合物为用于东亚栽培稻田的杀菌剂的抗生素，它是通过培养土壤微生物吸水链霉菌等方法生产的。在本文中有效霉素化合物含有少量中间体维列胺，然后将其通过柱分离出来。
就生产维列胺的另一种方法而言，存在通过使用微生物F.saccharophlum等分离有效霉素的方法。该方法包括：将有效霉素用作底物或介质并将其加入到混有微生物的液体中；将它们培养一定的时间，然后通过微生物诱导有效霉素分离；随后通过经柱分离得到有效霉素。不过，这两种方法均存在缺陷，即它们需要花费过长的时间进行微生物发酵，而产率并非很高。
另一种含有维列胺部分的化合物为阿卡波糖。阿卡波糖由一种类型的土壤微生物游动放线菌属种类(Actinoplanes SP.)的次级代谢产物得到。目前将其用作糖尿病疗法，因为它对α-淀粉酶具有抑制作用。然而，迄今为止，尚未公开通过使用阿卡波糖作为原料来商业化或大规模生产维列胺的方法。
学术界报导的生产维列胺的方法中，有一种是使用N-溴琥珀酰亚胺(NBS)与有效霉素作为原料生产维列胺的化学方法。然而，如果该方法使用二甲亚砜(DMSO)作为溶剂，那么在纯化和分离副产物的过程中存在困难，并且产率较低。此外，正在进行使用有机酸和无机酸、诸如硫酸、盐酸和乙酸生产维列胺的方法的研究。不过，该方法并不实用，因为它受限于仅一个末端糖的水解程度。此外，还尝试了通过有机合成生产维列胺，但目前因纯化和有机合成过程效率低而停止。
有一种通过用酶进行预合成生产维列胺的方法，该方法在近年来得到积极研究。这是一种使用低廉底物生产维列胺的方法，通过寻找维列胺合成法和由菌株表达的相关酶来进行。然而，存在许多困难，诸如活度的测定和按照基因探针的表达。因此，目前的生产相当困难。
如上所述，通过纯化酶或化学物质在体外生产维列胺的方法尚未商业化，迄今为止主要通过用菌株脱氮假单胞菌和嗜糖黄杆菌(Flavobacterium saccharophilum)水解validoxylamine和有效霉素合成和生产维列胺。日本专利JP 57,054,593中公开了通过使用微生物转化validoxylamine和有效霉素的反应。这是通过使用嗜糖黄杆菌合成和生产维列胺的方法，其中使1-5wt％的validoxylamine与有效霉素的混合物在20-45℃和pH5-8的反应条件下反应24-200小时来进行。
发明概述
本发明的目的在于提供以显著高的转化率生产维列胺的方法，该方法通过下列步骤进行：首先通过使用TFA选择性水解由阿卡波糖和/或阿卡波糖衍生物而大规模生产维列胺，然后除去副产物，即单糖、二糖和三糖。
为了达到所述的目的，本发明包括通过使用三氟乙酸(TFA)由阿卡波糖和/或阿卡波糖衍生物生产维列胺的方法。本发明特别提供了维列胺的生产方法，其中使用终浓度为0.2-10％的阿卡波糖和/或阿卡波糖衍生物的反应底物和10-60％TFA溶液的反应溶剂来进行。
如果阿卡波糖和/或其衍生物的终浓度低于0.2％或TFA的终浓度超过60％，那么单位生产成本就会增加。另一方面，如果阿卡波糖和/或其衍生物的终浓度超过10％或TFA的终浓度低于10％，那么其中的产率就会降低。
此外，本发明提供了通过使用TFA由阿卡波糖和/或阿卡波糖衍生物生产维列胺的方法，其特征在于：使该体系在80-120℃下反应1-24小时；或通过使用高温和高压灭菌器(autoclave)来进行，这样可以将反应时间减少至1小时，并将其产率增加到96％。
因此，本发明可以生产在碳链上带有NH2或NH+ 3的胺基的维列胺。
通式1
通式2
此外，按照本发明，阿卡波糖衍生物为带有1、2、4、5或更多个与碳链结合的糖的化合物，但一般指的是1个或2个糖的衍生物。
已知维列胺具有麦芽糖酶和蔗糖酶抑制作用，对芽孢杆菌属的种类具有抗生素活性。此外，其分子内原子的排列与α-D-葡萄糖相似。推测维列胺的α-葡糖苷酶抑制活性是因维列胺与D-葡糖基阳离子的结构相似性导致的。D-葡糖基阳离子与作为催化剂的酶形成过渡态形式的半椅式构象(half-chair conformation)，它在吡喃糖苷的水解过程中产生。
就带有维列胺部分的化合物而言，有阿卡波糖、其衍生物、validoxylamine、有效霉素等。在它们中，阿卡波糖被广泛用作II型糖尿病的抑制剂。阿卡波糖和阿卡波糖衍生物具有与另两种化合物(validoxylamine和有效霉素)不同的结构，并且它们的生产方法也基本上是不同的。
带有维列胺部分的化合物，即阿卡波糖、其衍生物、validoxylamine和有效霉素均能够作为维列胺的潜在原料。它们均可以分别通过使用不同细菌菌株发酵产生。德国制药公司Bayer，Inc.以及中国和日本制药公司均将其中的阿卡波糖在全世界作为治疗糖尿病的药物。阿卡波糖比有效霉素更为昂贵，但易于以纯原料形式获得。因此，阿卡波糖具有便利的分离过程的优点，使得它成为维列胺的合适原料。当将阿卡波糖用作原料时，存在对来自裂解糖的色素难以纯化的难题，但这一难题通过使用阿卡波糖衍生物可很容易得到解决。
附图简述
附图1是通过使用TFA由阿卡波糖生产的维列胺的氢NMR谱。
附图2是通过使用TFA由阿卡波糖生产的维列胺的碳NMR谱。
附图3是通过使用TFA由阿卡波糖衍生物生产的维列胺的氢NMR谱。
附图4是通过使用TFA由阿卡波糖衍生物生产的维列胺的碳NMR谱。
附图5是通过使用TFA由阿卡波糖衍生物生产的维列胺的Bio-LC(HPLC)数据图。
优选实施方案的详细描述
实施例1：使用TFA生产维列胺的方法
将10g纯阿卡波糖放入10％TFA溶液，使终浓度为5％。在100℃的反应温度下，使该体系反应12小时或12小时以上，随后除去TFA和水。然后通过使用离子交换树脂进行纯化，得到2.02g维列胺。
实施例2：使用TFA生产维列胺的方法
将1g纯阿卡波糖衍生物(单糖和三糖)放入10％TFA溶液，使终浓度为5％。在100℃的反应温度下，使该体系反应12小时或12小时以上，随后除去TFA和水。然后通过使用离子交换树脂进行纯化，分别得到0.45g和0.31g的维列胺。
实施例3：通过使用高压灭菌器以TFA生产维列胺的方法
将10g纯阿卡波糖放入10％TFA溶液，使终浓度为5％。在121℃的反应温度下使用高压灭菌器升压的同时，使该体系反应30分钟-1小时，随后除去TFA和水。然后通过使用离子交换树脂进行纯化，得到2.1g维列胺。
实施例4：通过使用高压灭菌器以TFA生产维列胺的方法
将1g纯阿卡波糖衍生物(单糖和三糖)放入10％TFA溶液，使终浓度为5％。在121℃的反应温度下使用高压灭菌器升压的同时，使该体系反应30分钟-1小时，随后除去TFA和水。然后通过使用离子交换树脂进行纯化，分别得到0.46g和0.30g维列胺。
由实施例1和2的反应得到的产物的氢和碳NMR谱如下：
1H-NMR(D2O)δ：3.42(1H，br s，H-1)，3.54(2H，Abq，J＝13.6Hz，H-7)，3.94(1H，d，J＝6.79Hz)，3.97(1H)，4.05(1H)，5.64(1H，d，J＝4.6)13C-NMR(D2O)δ：48.9(C-1)，61.2(C-7)，69.7(C-2)，71.7(C-4)，72.0(C-3)，123.4(C-6)，139.9(C-5).
工业实用性
通过使用本发明的方法，可以由阿卡波糖生产维列胺，产率为50～95％，；和/或由阿卡波糖衍生物生产维列胺，产率为70～95％。由于水解发生在与维列胺的胺部分相邻的α-结合位置上，所以仅单糖、二糖或三糖作为副产物产生。由于这一优点，所以精制工艺变得简便，从而能够以高纯度生产维列胺，同时色素减少。
此外，通过使用本发明的方法，可以更易于生产广泛在包括韩国、日本和中国在内的世界上作为糖尿病治疗剂销售的伏格列波糖，从而节约了生产成本。本发明还有助于研发具有更好的药物活性或可以用于其它类型疾病的维列胺衍生物。
Claims (4)
1.通过使用三氟乙酸由阿卡波糖和/或阿卡波糖衍生物生产维列胺的方法。
2.权利要求1所述的通过使用三氟乙酸由阿卡波糖和/或阿卡波糖衍生物生产维列胺的方法，其中包括使用终浓度为0.2～10％的阿卡波糖和/或阿卡波糖衍生物作为反应底物的步骤。
3.权利要求1所述的通过使用三氟乙酸由阿卡波糖和/或阿卡波糖衍生物生产维列胺的方法，包括在80-120℃下使反应进行1～24小时。
4.权利要求1所述的通过使用三氟乙酸由阿卡波糖和/或阿卡波糖衍生物生产维列胺的方法，包括在高温和高压下使用高压灭菌器以减少反应时间并增加产率。
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