BR112012021911B1 - processo para a produção de derivados de piripiropeno - Google Patents

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Takashi Ando
Kimihiko Goto
Nozomu Nakanishi
Takashi Watanabe
Kenichi Kurihara
Nobuto Minowa
Masaaki Mitomi
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Meiji Seika Pharma Co., Ltd
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Abstract

PROCESSO PARA A PRODUÇÃO DE DERIVADOS DE PIRIPIROPENO. É apresentado um processo para a produção de derivados de piripiropeno tendo aciloxila na posição 1 e na 11 e hidroxila na posição 7. O processo é constituído pela acilação seletiva da hidroxila na posição 1 e na posição 11 de um composto representado pela fórmula B1 através de uma ou três etapas, com um agente de acilação na presença ou ausência de uma base.

Description

REFERÊNCIA CRUZADA COM A APLICAÇÃO RELACIONADA
[0001] Esta solicitação de patente é uma solicitação que reivindica prioridade com base na solicitação de patente japonesa anterior, a aplicação de patente japonesa de número 44.416/2010 (data do depósito: 1 de março de 2010). A apresentação integral da solicitação anterior é incorporada aqui como referência.
ANTECEDENTES DA INVENÇÃO Campo da invenção
[0002] A invenção atual refere-se a um processo para a produção de derivados de piripiropeno úteis como agentes de controle de pestes e mais especificamente, refere- se a um processo para a produção de derivados de piripiropeno que possuem um radical aciloxila na posição 1 e na posição 11 e hidroxila na posição 7 do mesmo. Antecedentes da arte
[0003] Os derivados de piripiropeno tendo um radical aciloxila na posição 1 e na posição 11 e hidroxila na posição 7 do mesmo são compostos que têm efeito de controle contra pestes, conforme descrito na WO 2006/129.714.
[0004] A WO 2006/129.714 e a solicitação de patente japonesa em aberto de número 259.569/1996 apresentam um processo para a produção de derivados de piripiropeno tendo um radical aciloxila na posição 1 e na posição 11 e hidroxila na 7 posição do mesmo. De acordo com o processo de produção, os derivados de piripiropeno são purificados ou isolados de uma quantidade de produtos produzidos pela hidrólise não seletiva da aciloxila usando-se um composto 1, 7, 11 - triaciloxila como um composto inicial.
[0005] Além disso, a solicitação de patente japonesa em aberto de número 259.569/1996 descreve o uso de uma combinação de grupos de proteção para a síntese de derivados de piripiropeno. O "Journal of Antibiotics "vol. 49,no. 11, p. 1149 (1996)”, o "Bioorganic Medicinal Chemistry Letter vol 5, no. 22, p. 2683 (1995)”, e a solicitação de patente japonesa em aberto de número 269.065/1996 apresentam um exemplo da síntese que introduz a acila na posição 7 utilizando-se um grupo de proteção.
[0006] A WO 2009/022702 apresenta um processo para a produção de 1,11-diacil- 7-deacetilpiripiropeno a partir de 1,7,11-trideacetilpiripiropeno utilizando um grupo protetor.
[0007] Os derivados de piripiropeno tendo o radical aciloxila na posição 1 e na posição 11 e hidroxila na posição 7 até agora têm sido produzidos através de uma quantidade de etapas usando-se hidrólise não seletiva de um composto 1,7,11- triaciloxila e usando-se um grupo protetor. Assim sendo, na produção de derivados de piripiropeno em escala comercial, tem sido desejado um melhoramento adicional da eficiência de produção, por exemplo, através da redução do custo de produção, uma melhoria do rendimento, a simplificação da purificação e do isolamento, ou uma redução no número de etapas.
RESUMO DA INVENÇÃO
[0008] Os inventores atuais conseguiram produzir um composto visado de 1,11- diaciloxila através de um processo curto por acilação seletiva diretamente ou em etapas, de hidroxila na posição 1 e na posição 11 de um composto trideacila (solicitação de patente japonesa em aberto de número 259.569/1996 e Journal of Technical Disclosure no. 500.997/2008) facilmente produzido a partir de piripiropeno A (uma substância de ocorrência natural) e o seu análogo (Pure Appl. Chem., vol. 71, no. 6, pp 1059 - 1064,1999; WO 94/09147; solicitação de patente japonesa em aberto de número 239.385/1996, solicitação de patente japonesa em aberto de número 259.569/1996, Bioorganic Medicinal Chemistry Letter vol. 5, no. 22, p. 2683 (1995); e a WO 2004/060065), que completaram a invenção atual.
[0009] 1. De acordo com a invenção atual, é apresentado um processo para a produção do composto em C representado pela fórmula C: [Fórmula química 1]
Figure img0001
[0010] onde R representa alquilcarbonila C2-6 de cadeia linear, cadeia ramificada, ou cíclica, desde que, quando o radical alquila no grupo alquilcarbonila é do tipo de cadeia ramificada ou cíclico, R representa alquilcarbonila C3-6, o processo sendo constituído por:
[0011] acilação seletiva, através de uma a três etapas, de grupos hidroxila na posição 1 é na posição 11 do composto B1 representado pela fórmula B1: [Fórmula química 2]
Figure img0002
[0012]com o agente de acilação na presença ou ausência de uma base.
[0013]2. De acordo com a invenção atual, é apresentado o processo de acordo com o item 1 acima, que é caracterizado pelo fato do composto C ser acilado a partir de composto B1 através de uma só etapa. Isto é, de acordo com esta realização, no processo de acordo com o item 1 acima, o composto C é produzido pela acilação de grupos hidroxila na posição 1 e na posição 11 do composto B1 através de uma só etapa.
[0014] 3. De acordo com a invenção atual, é apresentado o processo de acordo com item 1 acima, caracterizado pelo fato da acilação ser executada através de duas etapas, que consistem das seguintes etapas:
[0015] a acilação de um grupo hidroxila na posição 11 do composto B1 com um agente de acilação para produzir o composto B2 representado pela fórmula B2: [Fórmula química 3]
Figure img0003
[0016] onde R é conforme definido na fórmula C no item1 acima; e
[0017] a acilação adicional de um grupo hidroxila na posição1 do composto B2. Isto é, de acordo com esta realização, no processo de acordo com o item 1 acima, o composto C é produzido por acilação através de duas etapas que consistem das etapas de:
[0018] a acilação de um grupo hidroxila na posição 11 do composto B1 com um agente de acilação para produzir o composto B2; e adicionalmente, a acilação de um grupo hidroxila na posição1 do composto B2.
[0019] 4. De acordo com outro aspecto da invenção atual, é apresentado um processo de acordo com o item 1 acima, que é caracterizado pelo fato da acilação ser executada através de três etapas que consistem das etapas de: acilação de um grupo hidroxila na posição 11 do composto B1 para produzir o composto B2; a transferência da acila na posição 11 do composto B2 para uma hidroxila na posição 1 para produzir o composto B3 representado pela fórmula B3: [Fórmula química 4]
Figure img0004
[0020] onde R é conforme definido na fórmula C no item 1 acima; e
[0021] a acilação de um grupo hidroxila na posição 11 do composto B3. Isto é, de acordo com esta realização, no processo de acordo com o item 1 acima, o composto C é produzido por acilação através de três etapas que consistem das etapas de: acilação de um grupo hidroxila na posição 11 do composto B1 para produzir o composto B2; a transferência da acila na posição 11 do composto B2 para uma hidroxila na posição 1 para produzir o composto B3; e a acilação de um grupo hidroxila na posição 11 do composto B3.
[0022] 5. Além disso, de acordo com a invenção atual, é apresentado o processo de acordo com qualquer dos itens 1 a 4 acima, que é constituído, como uma etapa para a produção do composto B1, da hidrólise dos grupos acila na posição 1, na posição 7, e na posição 11 do composto A1 representado pela fórmula A1 na presença de uma base: [Fórmula química 5]
Figure img0005
[0023] onde A1, A7, e A11, que poderão ser o mesmo ou diferente, representam acetila ou propionila. Isto é, de acordo com esta realização, o processo de acordo com os itens 1 a 4 é ainda constituído, como uma etapa para a produção do composto B1, da hidrólise dos grupos acila na posição 1, na posição 7, e na posição 11 do composto A1 na presença de uma base.
[0024] 6. Ainda de acordo com outro aspecto da invenção atual, é apresentado o processo para a produção do composto C, que é constituído pelas etapas de: a acilação dos grupos hidroxila na posição 1, na posição 11, e na posição 7 do composto B1 para produzir o composto B4 representado pela fórmula B4: [Fórmula química 6]
Figure img0006
[0025] onde R é conforme definido acima; e então a desacetilação seletiva de um grupo hidroxila na posição 7.
[0026] De acordo com um outro aspecto da invenção atual, é apresentado um método para o isolamento e a purificação de cristais de solvato do composto C produzido por um processo de acordo com qualquer dos itens 1 a 5 acima, o método sendo constituído por: a adição de um solvente apropriado em um produto bruto do composto C obtido pela concentração de uma solução de reação contendo um composto C produzido por qualquer dos itens 1 a 5 acima sob pressão reduzida; a concentração de um extrato de acetato de etila da solução de reação que contém o composto C produzido pelo processo de acordo com qualquer dos itens 1 a 5 acima; ou além disso, a adição de um solvente escolhido no concentrado para precipitar os cristais de solvato do composto C.
[0027] De acordo com outro aspecto da invenção atual, é apresentado um método para o isolamento e a purificação de cristais do solvato do composto C,
[0028] o método sendo constituído pelas etapas de: (a) extração de uma solução de reação contendo o composto C com um solvente orgânico escolhido do grupo que consiste de acetato de metila, acetato de etila, acetato de butila, tolueno, etil benzeno, clorobenzeno, clorofórmio, diclorometano, dietil éter, diisopropil éter, tetra-hidrofuran e dioxano, e a concentração do extrato depois ou sem secagem; (b) a evaporação da solução da reação contendo o composto C até a secura para produzir um produto bruto e então a dissolução do produto bruto em um solvente orgânico escolhido do grupo que consiste de acetato de metila, acetato de etila, acetato de butila, tolueno, etil benzeno, clorobenzeno, clorofórmio, diclorometano, dietil éter, diisopropil éter, tetrahidrofuran, dioxano, metanol, e etanol na temperatura ambiente ou sob aquecimento; ou (c) a evaporação da solução de reação contendo o composto C até a secura para produzir um produto bruto, a dissolução do produto bruto em um solvente orgânico escolhido do grupo que consiste de acetato de metila, acetato de etila, acetato de butila, tolueno, etil benzeno, clorobenzeno, clorofórmio, diclorometano, dietil éter, diisopropil éter, tetra-hidrofuran, dioxano, metanol e etanol na temperatura ambiente ou sob aquecimento, e a adição de um solvente pobre escolhido do grupo que consiste de heptano, hexano, cicloexano, na solução. Em uma realização preferida da invenção atual, a referida etapa (a) deve ser uma etapa (a') de extração de uma solução de reação contendo o composto C com acetato de etila, e a concentração do extrato depois ou sem a secagem. Em outra realização preferida da invenção atual, a referida etapa (b) deve ser uma etapa (b') de evaporação da solução da reação que contém o composto C até a secura para produzir um produto bruto e então a dissolução do produto bruto em acetato de etila na temperatura ambiente ou sob aquecimento. Em outra realização preferida da invenção atual, a referida etapa (c) deve ser uma etapa (c') de evaporação da solução de reação contendo o composto C até a secura para produzir um produto bruto, a dissolução do produto bruto em acetato de etila na temperatura ambiente ou sob aquecimento, e a adição de hexano na solução.
[0029] Ainda de acordo com outro aspecto da invenção atual, é apresentado o processo para a produção do composto C a partir do composto B1 de acordo com qualquer dos itens 1 a 5 acima, que é constituído pela etapa de isolamento e purificação do composto C por cristalização a partir de uma solução de reação que contém o composto C. Isto é, de acordo com esta realização, o processo de acordo com qualquer dos itens 1 a 5 acima, é ainda constituído pela etapa de isolamento e purificação do composto C através de cristalização a partir de uma solução de reação que contém o composto C.
[0030] De acordo com a invenção atual, os derivados de piripiropeno que possuem um radical aciloxila na posição 1 e na posição 11 e hidroxila na 7 posição, e que são úteis como agentes de controle de pestes de insetos podem ser produzidos eficientemente através de um processo curto.
BREVE DESCRIÇÃO DOS DESENHOS
[0031] A figura 1 é um padrão de raios X em pó medido para cristais de solvato de acetato de etila de 1,11-di-O-ciclopropanocarbonil-1,7,11-trieacetilpiripiropeno A. DESCRIÇÃO DETALHADA DA INVENÇÃO Processo de produção
[0032] O termo "alquila" usado aqui como um substituinte ou uma parte de um substituinte a significa alquila que é do tipo de cadeia linear, cadeia ramificada, ou cíclico, ou um tipo de uma combinação dos mesmos, a não ser que seja especificado de outra forma.
[0033] O símbolo "Ca-b" ligado a um substituinte usado aqui significa que o número de átomos de carbono contidos no substituinte conforme usado aqui é de a a b. Além disso, "Ca-b" em "alquilcarbonila Ca-b" significa que o número de átomos de carbono no radical alquila excluindo os átomos de carbono no radical carbonila é a a b.
[0034] Exemplos específicos de alquilcarbonila C2-6 de cadeia linear, cadeia ramificada, ou do tipo cíclico representado por R, desde que, quando o radical alquila no grupo alquilcarbonila seja do tipo de cadeia ramificada ou cíclico, R representa alquilcarbonila C3-6, incluindo ciclopropanocarbonila e propionila.
[0035] De acordo com outra realização preferida da invenção atual, no processo de acordo com qualquer um dos itens 1 a 5 acima, a acilação é executada na ausência de uma base.
[0036] De acordo com uma realização preferida da invenção atual, no processo de acordo com qualquer dos itens 1 a 5 acima, a base usada na acilação da hidroxila na posição 1 e na posição 11 do composto B1 é 2,4,6-colidina ou 2,6-lutidina.
[0037] De acordo com outra realização preferida da invenção atual, no processo de acordo com o item 2 acima, o agente de acilação é usado em uma quantidade de 2,0 a 5,0 equivalentes com base no composto B1.
[0038] De acordo com outra realização preferida da invenção atual, o processo de acordo com o item 3 acima é caracterizado pelo fato do solvente usado na etapa de produção do composto B2 ser diferente do solvente usado na etapa de acilação adicional de hidroxila na posição 1 do composto B2.
[0039] De acordo com outra realização preferida da invenção atual, o processo de acordo com o item 4 acima é caracterizado pelo fato da etapa de produção do composto B3 a partir do composto B2 ser executada na presença de uma base.
[0040] Ainda de acordo com outra realização preferida da invenção atual, o processo de acordo com o item 4 acima é caracterizado pelo fato da etapa de produção do composto B3 a partir do composto B2 ser executada na presença de 1,8- diazabiciclo [5.4.0]undeca-7-eno (DBU) como uma base.
[0041] De acordo com uma outra realização preferida da invenção atual, a alquilcarbonila C2-6 representada por R é alquilcarbonila C3-6 cíclica, mais de preferência, ciclopropanocarbonila.
[0042] De acordo com uma realização preferida da invenção atual, no processo de acordo com o item 3 acima, a base é usada na etapa de produção do composto B2 e na etapa de acilação adicional de hidroxila na posição 1 do composto B2, a quantidade da base usada na etapa de produção do composto B2 sendo de 1,0 a 3,0 equivalentes com base no composto B1, a quantidade total da base usada na etapa de produção do composto B2 e a base usada na etapa de acilação adicional da hidroxila na posição1 do composto B2 sendo de 2,0 a 4,5 equivalentes, mais de preferência, 2,0 a 3,0 equivalentes.
[0043] De acordo com uma realização preferida da invenção atual, no processo de acordo com qualquer dos itens 1 a 4 acima, o agente de acilação é utilizado em uma quantidade de 2,0 a 5,0 equivalentes com base no composto B1.
[0044] De acordo com uma realização preferida da invenção atual, no processo de acordo com o item 3 acima, o agente de acilação é utilizado na etapa de produção do composto B2 e na etapa de acilação adicional da hidroxila na posição 1 do composto B2, a quantidade de agente de acilação usada na etapa de produção do composto B2 sendo de 1,0 a 3,5 equivalentes, com base no composto B1, a quantidade total do agente de acilação usado na etapa de produção do composto B2 e do agente de acilação usado na etapa de acilação adicional de hidroxila na posição 1 do composto B2 sendo de 2,0 a 4,5 equivalentes.
[0045] De acordo com outra realização preferida da invenção atual, é apresentado o uso do composto B2 como um composto intermediário na produção do composto C a partir do composto B1. Isto é, na realização, é apresentado o uso do composto B2 na produção do composto C.
[0046] De acordo ainda com outra realização preferida da invenção atual, é apresentado o uso do composto B2 e do composto B3 como um composto intermediário na produção do composto C a partir do composto B1. Isto é, nesta realização, é apresentado o uso do composto B3 na produção do composto C.
[0047] A invenção atual será descrita em maiores detalhes de acordo com o seguinte esquema. [Fórmula química 7]
Figure img0007
[0048] onde A1, A7, A11, e R são conforme definido acima.
[0049] O produto produzido em cada etapa no esquema também poderá ser usado sem tratamento ou isolamento posterior na etapa seguinte. 1-1: Produção do composto B1 a partir do composto a A1
[0050] O composto A1 pode ser produzido por um processo descrito, por exemplo, em "Pure Appl. Chem., vol. 71, no. 6, pp 1059 - 1064, 1999”; solicitação de patente japonesa em aberto de número 239.385/1996, solicitação de patente japonesa em aberto de número 184.158/1994, WO 2004/060065, solicitação de patente japonesa em aberto de número 259.569/1996, ou "Bioorganic Medicinal Chemistry Letter” vol. 5, no. 22, p. 2683.
[0051] Quando o composto A1 como material inicial é piripiropeno A, o piripiropeno A poderá ser produzido pelo processo descrito em "Journal of Synthetic Organic Chemistry” (1998), vol. 56, no. 6, p. 478 - 488 ou na WO 94/09147.
[0052] O composto B1 também poderá ser um derivado produzido pelo processo descrito, por exemplo, na solicitação de patente japonesa em aberto de número 259.569/1996 ou no "Journal of Technical Disclosure” no. 50.997/2008.
[0053] Um processo descrito na WO 2009/022702 poderá ser mencionado como um processo para a produção do composto B1 a partir do composto A1, e o composto B1 poderá ser produzido pela hidrólise da acila na posição 1, na posição 7, e na posição 11 do composto A1 na presença de uma base.
[0054] Mais especificamente, solventes utilizáveis aqui incluem solventes de álcool tendo 1 a 4 átomos de carbono como metanol; solventes de éter, tais como dietil éter, diisopropil éter, tetra-hidrofuran, e dioxano; solventes orgânicos polares apróticos, tais como N,N- dimetilformamida, dimetil-sulfóxido, N,N-dimetil- acetamida, e acetonitrila; solventes halogenados, tais como diclorometano e clorofórmio; ou água; e solventes misturados compostos de dois ou mais destes solventes.
[0055] As bases utilizáveis aqui incluem bases inorgânicas tais como carbonato de sódio, carbonato de potássio, bicarbonato de sódio, bicarbonato de potássio, hidróxido de sódio, hidróxido de potássio, hidreto de sódio, hidreto de potássio, cianeto de sódio, cianeto de potássio, hidróxido de magnésio, hidróxido de cálcio, hidróxido de lítio, e hidróxido de bário; metais alcalinos, tais como metóxido de sódio, etóxido de sódio, e terc-butóxido de potássio; alcóxidos de metais alcalino terrosos; e bases orgânicas como 1,8-diazabiciclo[5.4.0]undeca-7-eno, 1,5-diazabiciclo[4.3.0]nona-5- eno, trietilamina, diisopropil etilamina, piridina, hidrazina, e guanidina. São preferidos o 1,8-diazabiciclo[5.4.0]undeca-7-eno, 1,5-diazabiciclo[4.3.0]nona-5-eno, carbonato de sódio, carbonato de potássio, bicarbonato de sódio, bicarbonato de potássio, hidróxido de sódio, e hidróxido de potássio.
[0056] A quantidade da base usada, de preferência, é 0,01 a 4,5 equivalentes, com base na quantidade do composto A1. A temperatura da reação, de preferência, é -20 ° C a 50 ° C. O tempo de reação, de preferência, é 0,5 horas a 72h. 2-1: Produção do composto C a partir do composto B1 (1) Etapa de produção do composto C diretamente do composto B1
[0057] Solventes utilizáveis no processo para a produção do composto C a partir do composto B1 no item 2 acima incluem solventes de éter como dietil éter, diisopropil éter, tetra-hidrofuran, e dioxano; solventes orgânicos polares apróticos, tais como N,N- dimetilformamida, dimetilsulfóxido, N,N-dimetilacetamida, acetonitrila, N-metil-2- pirrolidinona, N-metil-2-piperazinona, e N,N-dimetil-2-imidazolidinona; solventes halogenados, tais como diclorometano e clorofórmio; ou solventes de hidrocarbonetos aromáticos como tolueno; e solventes misturados compostos de dois ou mais destes solventes. São preferidos os solventes orgânicos polares apróticos. São mais preferidos o N-metil-2- pirrolidinona, N,N-dimetil-2-imidazolidinona e o N,N- dimetilacetamida. São especialmente preferido o N-metil-2-pirrolidinona e o N,N- dimetilacetamida.
[0058] O processo de acordo com o item 2 acima, de preferência, é executado na ausência de uma base. No entanto, quando o processo é executado na presença de uma base, exemplos de bases utilizáveis incluem bases inorgânicas como carbonato de sódio, carbonato de potássio, bicarbonato de sódio, bicarbonato de potássio, hidróxido de sódio, hidróxido de potássio, hidreto de sódio, hidreto de potássio, cianeto de sódio, cianeto de potássio, hidróxido de magnésio, hidróxido de cálcio, hidróxido de lítio, e hidróxido de bário; e bases orgânicas, como 1,8-diazabiciclo[5.4.0]undeca- 7-eno, 1,5-diazabiciclo[4.3.0]nona-5-eno, trietilamina, diisopropil- etilamina, piridina, guanidina, lutidina, colidina, 2,2'-bipiridila, trifenilamina, quinolina ,N,N-dimetilanilina, e N,N-dietilanilina. São preferidos piridina, 2,6-lutidina, 2,4,6-colidina, 2,2'-bipiridila, trifenilamina ,N,N-dimetil- anilina, N,N-dietilanilina e semelhantes. São mais preferidos 2,6-lutidina, 2,4,6-colidina, trifenilamina, N,N-dimetilanilina, e N,N-dietilanilina. São especialmente preferidos 2,6-lutidina e 2,4,6-colidina.
[0059] Quando é usada a base, a quantidade da base, de preferência, é de 2,0 a 4,5 equivalentes, mais de preferência, 2,0 a 3,0 equivalentes, com base na quantidade do composto B1.
[0060] O grupo R pode ser introduzido na posição 1 e na posição 11 usando-se ROH, RCI, (R)2O, ou uma mistura de anidrido ácido, de preferência, RCI ou (R)2O, como um agente acilante que corresponde ao R considerado. A reação poderá ser executada na presença ou ausência de uma base ou usando-se um agente de condensação como cloridrato de dicicloexil carbodiimida, 1-etil-3-(3- dimetilaminopropil) carbodiimida, carbonil diimidazola, dipiridil disulfeto, diimidazoil disulfeto, cloreto de 1,3,5-triclorobenzoila, anidrido de 1,3,5-triclorobenzoila, PyBop ou PyBrop. De preferência, a reação é executada usando-se RCl ou (R)2O na presença ou ausência de uma base.
[0061] Mais de preferência, os agentes acilantes incluem o cloreto de ciclopropanocarbonila, cloreto de butirila, e anidrido de ácido ciclopropanocarboxílico.
[0062] A quantidade de agente acilante usada, de preferência, é de 2,0 a 5,0 equivalentes, mais de preferência, 2,2 a 4,5 equivalentes, com base na quantidade do composto B1. Essa quantidade é usada de uma só vez ou em porções divididas de 2 a 5.
[0063] A temperatura da reação, de preferência, é de -20 ° C a 50 ° C, mais de preferência, -10 ° C a 50 ° C, ainda mais de preferência, -10 ° C até a temperatura ambiente. O tempo de reação, de preferência, é de 0,1 horas a 7 dias, mais de preferência, de 3 horas a 4 dias.
[0064] De acordo com este processo, o composto C pode ser produzido a partir do composto B1 através de uma só etapa com um rendimento não inferior a 40%. (2) Etapa de produção do composto B2 a partir do composto B1
[0065] Solventes utilizáveis no processo para a produção do composto B2 a partir do composto B1 no item 3 ou 4 acima incluem solventes de éter como dietil éter, diisopropil éter, tetra-hidrofuran, e dioxano; solventes orgânicos polares apróticos, tais como N,N- dimetilformamida, dimetilsulfóxido, N,N-dimetilacetamida, acetonitrila, N- metil-2-pirrolidinona, N-metil-2-piperazinona, e N,N-dimetil-2-imidazolidinona; solventes halogenados, tais como diclorometano e clorofórmio; ou solventes de hidrocarbonetos aromáticos como tolueno; e solventes misturados compostos de dois ou mais destes solventes. São preferidos os solventes orgânicos polares apróticos. São especialmente preferidos o N-metil-2-pirrolidinona, e o N,N-dimetilacetamida.
[0066] A reação poderá ser executada sem o uso de uma base. No entanto, quando é usada a base, exemplos de bases utilizáveis incluem bases inorgânicas como carbonato de sódio, carbonato de potássio, bicarbonato de sódio, bicarbonato de potássio, hidróxido de sódio, hidróxido de potássio, hidreto de sódio, hidreto de potássio, cianeto de sódio, cianeto de potássio, hidróxido de magnésio, hidróxido de cálcio, hidróxido de lítio, hidróxido de bário, t-butilato de sódio (NaOt-Bu), metilato de potássio (KOMe), acetato de potássio (KOAc), metilato de sódio (NaOMe), monoidrato de hidróxido de césio (CsOH.H2O), metilato de lítio (LiOMe) e t-butilato de lítio (LiOt- Bu); e bases orgânicas como 1,8- diazabiciclo[5.4.0]undeca-7-eno, 1,5- diazabiciclo[4.3.0]nona-5-eno, trietilamina, diisopropiletilamina, piridina, guanidina, lutidina, colidina, 2,2'-bipiridila, trifenilamina, quinolina ,N,N- dimetilanilina, N,N- dietilanilina e semelhantes. São mais preferidos trietilamina, 2,6-lutidina, 2,4,6- colidina, trifenilamina, N,N-dimetilanilina, e N,N- dietilanilina. São especialmente preferidos trietilamina e 2,6-lutidina.
[0067] ROH, RCl, (R)2O, ou um anidrido ácido misturado, de preferência, RCl, (R)2O ou um anidrido ácido misturado, é usado como agente acilante a ser introduzido como o grupo R. A reação poderá ser executada na presença ou ausência de uma base ou usando-se um agente de condensação como dicicloexil carbodiimida, cloridrato de 1-etil-3-(3-dimetilaminopropil) carbodiimida, carbonil diimidazola, disulfeto de dipiridila, disulfeto de diimidazoila, cloreto de 1,3,5-triclorobenzoila, anidrido de 1,3,5-triclorobenzoila, PyBop ou PyBrop. De preferência, a reação é executada usando-se RCl ou (R)2O na presença ou ausência de uma base.
[0068] Agentes acilantes mais preferidos incluem cloreto de ciclopropanocarbonila, anidrido de ácido ciclopropano- carboxílico e anidrido piválico de ácido ciclopropano- carboxílico.
[0069] A quantidade do agente acilante usado, de preferência, é de 1,0 a 3,5 equivalentes, mais de preferência, 1,1 a 3,0 equivalentes, com base na quantidade do composto B1.
[0070] Quando é usada a base, a quantidade da base, de preferência, é de 1,0 a 3,0 equivalentes, mais de preferência, 1,1 a 2,5 equivalentes, com base na quantidade do composto B1.
[0071] A temperatura da reação, de preferência, é -20 ° C a 60 ° C, mais de preferência, -10 ° C a 60 ° C. O tempo de reação, de preferência, é de 0,1 horas a 7 dias, mais de preferência, 45 minutos a 48 horas. (3) Etapa de produção do composto C a partir do composto B2
[0072] Solventes utilizáveis no processo para a produção do composto C a partir do composto B2 no item 3 acima, incluem solventes de éter como dietil éter, diisopropil éter, tetra-hidrofuran, e dioxano; solventes orgânicos polares apróticos, tais como N,N-dimetilformamida, dimetilsulfóxido, N,N-dimetilacetamida, acetonitrila, N- metil-2-pirrolidinona, N-metil-2-piperazinona, e N,N-dimetil-2-imidazolidinona; solventes halogenados, tais como diclorometano e clorofórmio; ou solventes de hidrocarbonetos aromáticos como tolueno; e solventes misturados compostos de dois ou mais destes solventes. São preferidos os solventes orgânicos polares apróticos. É especialmente preferido o N-metil-2-pirrolidinona.
[0073] A reação poderá ser executada sem a utilização de uma base. No entanto, quando é usada a base, exemplos de bases utilizáveis incluem bases inorgânicas, tais como carbonato de sódio, carbonato de potássio, bicarbonato de sódio, bicarbonato de potássio, hidróxido de sódio, hidróxido de potássio, hidreto de sódio, hidreto de potássio, cianeto de sódio, cianeto de potássio, hidróxido de magnésio, hidróxido de cálcio, hidróxido de lítio, e hidróxido de bário; e bases orgânicas, tais como 1,8- diazabiciclo[5.4.0]undeca-7-eno, 1,5-diazabiciclo[4.3.0]nona-5-eno, trietilamina, diisopropiletilamina, piridina, guanidina, lutidina, colidina, 2,2'-bipiridila, trifenilamina, quinolina, N,N-dimetilanilina e N,N-dietilanilina. São preferidos piridina, 2,6-lutidina, 2,4,6-colidina, 2,2'-bipiridila, trifenilamina, N,N-dimetilanilina, N,N- dietilanilina e semelhantes. São mais preferidos trietilamina, 2,6-lutidina, 2,4,6-colidina, trifenilamina, N,N-dimetilanilina e N,N-dietilanilina. São especialmente preferidos trietilamina e 2,6-lutidina.
[0074] ROH, RCl, (R)2O, ou um anidrido de ácido misturado, de preferência, RCl ou (R)2O é usado como agente acilante a ser introduzido como o grupo R. A reação poderá ser executada na presença ou ausência de uma base ou usando-se um agente de condensação como dicicloexilcarbodiimida, cloridrato de 1-etil-3-(3- dimetilaminopropil) carbodiimida, carbonildiimidazola, disulfeto de dipiridila, disulfeto de diimidazoila, cloreto de 1,3,5-triclorobenzoila, anidrido de 1,3,5-triclorobenzoila, PyBop ou PyBrop. De preferência, a reação é executada usando-se RCl ou (R)2O na presença ou ausência de uma base.
[0075] Agentes acilantes mais preferidos incluem cloreto de ciclopropanocarbonila e anidrido de ácido ciclopropanocarboxílico.
[0076] Quando é usada uma base, a quantidade da base, de preferência, é de 0,1 a 5,0 equivalentes, mais de preferência, 0,1 a 3,0 equivalentes, com base na quantidade do composto B2. Em uma realização mais preferida, a quantidade total da base usada nesta etapa e na etapa descrita no item 2 acima, é de 2,0 a 4,5 equivalentes, mais de preferência, 2,0 a 3,0 equivalentes.
[0077] A quantidade usada de agente acilante, de preferência, é de 1,0 a 3,0 equivalentes, com base na quantidade do composto B1, mais de preferência, 2,0 a 4,5 equivalentes, em termos da quantidade total de agente acilante usada nesta etapa e na etapa descrita no item 2 acima.
[0078] A temperatura da reação, de preferência, é -20 ° C a 60 ° C. O tempo de reação, de preferência, é 0,1 horas a 7 dias.
[0079] Esta etapa também poderá ser executada continuamente sem se retirar o produto produzido na etapa descrita no item 2 acima. (4) Etapa de produção do composto B3 a partir do composto B2
[0080] Solventes utilizáveis no processo para a produção do composto B3 a partir do composto B2 no item 4 acima incluem solventes de éter como dietil éter, diisopropil éter, tetra-hidrofuran, e dioxano; solventes orgânicos polares apróticos, tais como N,N- dimetilformamida, dimetilsulfóxido, N,N-dimetilacetamida, acetonitrila, N-metil-2- pirrolidinona, N-metil-2-piperazinona, e N,N-dimetil-2-imidazolidinona; solventes halogenados, tais como diclorometano e clorofórmio; ou solventes de hidrocarbonetos aromáticos como tolueno, cloro benzeno e e solventes misturados compostos de dois ou mais destes solventes. São preferidos os solventes orgânicos polares apróticos.
[0081] Bases utilizáveis incluem bases inorganicas, tais como carbonato de sódio, carbonato de potássio, bicarbonato de sódio, bicarbonato de potássio, hidróxido de sódio, hidróxido de potássio, hidreto de sódio, hidreto de potássio, cianeto de sódio, cianeto de potássio, hidróxido de magnésio, hidróxido de cálcio, hidróxido de lítio, hidróxido de bário, e t-butoxido de potássio; e bases orgânicas, tais como 1,8- diazabiciclo[5.4.0]undeca-7-eno, 1,5-diazabiciclo[4.3.0]nona-5-eno, trietilamina, diisopropiletilamina, piridina, guanidina, lutidina, colidina, quinolina, N,N- dimetilanilina, N,N-dietilanilina, fosfazeno. São preferidos o carbonato de potássio, carbonato de césio, t-butóxido de potássio, 1,8-diazabiciclo[5.4.0]undeca-7-eno, e 1,5- diazabiciclo[4.3.0]nona-5-eno e semelhantes. São mais preferidos o 1,8- diazabiciclo[5.4.0]undeca-7-eno e o 1,5-diazabiciclo[4.3.0]nona-5-eno.
[0082] A quantidade de base usada, de preferência, é 0,1 a 3,0 equivalentes, mais de preferência, 0,1 a 2,0 equivalentes, com base na quantidade do composto B2.
[0083] A temperatura da reação, de preferência, é 0 ° C a 150 ° C.
[0084] O tempo de reação, de preferência, é de 0,1 horas a 7 dias. (5) Etapa para a produção do composto C a partir do composto B3
[0085] Os solventes utilizáveis no processo para a produção do composto C a partir do composto B3 no item 4 acima, incluem solventes de éter como dietil éter, diisopropil éter, tetra-hidrofuran, e dioxano; e solventes orgânicos polares apróticos, tais como N,N- dimetilformamida, dimetilsulfóxido, N,N-dimetil acetamida, acetonitrila, N-metil-2-pirrolidinona, N-metil-2-piperazinona, e N,N-dimetil-2-imidazolidinona; solventes halogenados, tais como diclorometano e clorofórmio; ou solventes de hidrocarbonetos aromáticos como tolueno; e solventes misturados compostos por dois ou mais destes solventes. Solventes orgânicos polares apróticos são os preferidos. É especialmente preferido o N-metil-2- pirrolidinona.
[0086] A reação poderá ser executada sem a utilização de uma base. No entanto, quando é usada uma base, exemplos de bases utilizáveis incluem bases inorgânicas, tais como carbonato de sódio, carbonato de potássio, bicarbonato de sódio, bicarbonato de potássio, hidróxido de sódio, hidróxido de potássio, hidreto de sódio, hidreto de potássio, cianeto de sódio, cianeto de potássio, hidróxido de magnésio, hidróxido de cálcio, hidróxido de lítio e hidróxido de bário; e bases orgânicas, tais como 1,8-diazabiciclo[5.4.0]undeca-7-eno, 1,5-diazabiciclo[4.3.0]nona-5-eno, trietilamina, diisopropil- etilamina, piridina, guanidina, lutidina, colidina, 2,2'-bipiridila, trifenilamina, quinolina, N,N-dimetil anilina, e N,N- dietil anilina. São preferidos piridina, 2,6-lutidina, 2,4,6-colidina, 2,2'-bipiridila, trifenilamina, N,N-dimetil anilina, N,N-dietil anilina e semelhantes. São mais preferidos 2,6-lutidina, 2,4,6-colidina, trifenilamina, N,N-dimetil anilina, e N,N-dietil anilina.
[0087] ROH, RCl, (R)2O, ou um anidrido ácido misturado, de preferência, RCl ou (R)2O, é usado como um agente acilante para ser introduzido como o grupo R. A reação poderá ser executada na presença ou ausência de uma base ou usando um agente de condensação como dicicloexilcarbodiimida, cloridrato de 1-etil-3-(3- dimetilaminopropil) carbodiimida, disulfeto de dipiridila, disulfeto de diimidazoila, cloreto de 1,3,5-triclorobenzoila, anidrido 1,3,5-triclorobenzoila, PyBop, ou PyBrop. De preferência, a reação é executada usando-se RCl ou (R)2O na presença ou ausência de uma base.
[0088] Agentes de acilação mais preferidos incluem cloreto de ciclopropanocarbonila e anidrido de ácido ciclopropano-carboxílico.
[0089] Quando é usada uma base, a quantidade da base, de preferência, é de 1,0 a 3,0 equivalentes, com base na quantidade do composto B2.
[0090] A quantidade de agente acilante usada, de preferência, é de 1,0 a 2,5 equivalentes, com base na quantidade do composto B1.
[0091] A temperatura de reação, de preferência, é -20 ° C a 60 ° C.
[0092] O tempo de reação, de preferência, é de 0,1 horas a 7 dias. (6) Método para a purificação e isolamento do composto C a partir do produto bruto
[0093] O método para a obtenção do composto C por cristalização, de preferência, é mencionado como um método para a purificação e isolamento do composto C de uma solução de reação ou um produto bruto do composto C produzido no processo descrito nos itens 1,3 ou 5 acima. Os cristais poderão ser obtidos como cristais de solvato constituindo um solvente incorporado em uma treliça de cristal. Alternativamente, o composto C isento de qualquer solvente ou água pode ser obtido pela secagem dos cristais de solvato, ou pela produção de precipitados, por exemplo, dissolvendo-se os cristais de solvato em metanol e adicionando-se água na solução, recolhendo-se os precipitados por filtração, e secando os precipitados recolhidos por aquecimento sob pressão reduzida.
[0094] De acordo com uma realização preferida para a obtenção dos cristais do composto C, é apresentado um método que é constituído pela extração de uma solução de reação contendo o composto C, obtida pelo processo de acordo com qualquer dos itens 1 a 5 acima, com um solvente orgânico escolhido do grupo que consiste de acetato de metila, acetato de etila, acetato de butila, tolueno, etil benzeno, cloro benzeno, clorofórmio, diclorometano, éter, concentrando o extrato após ou sem a secagem, neste estado, permitindo que aconteça a cristalização, ou o método que é constituído pela evaporação da solução de reação contendo o composto C até a secura para produzir um produto bruto, dissolvendo o produto bruto em um solvente orgânico escolhido do grupo que consiste de acetato de metila, acetato de etila, acetato de butila, tolueno, etil benzeno, cloro benzeno, clorofórmio, diclorometano, éter, metanol, etanol, na temperatura ambiente ou sob aquecimento, e a adição de um solvente pobre escolhidos do grupo que consiste de heptano, hexano, cicloexano na solução para provocar a cristalização. O éter usado no método, de preferência, é escolhido de dietil éter, diisopropil éter, tetra-hidrofuran, e dioxano.
[0095] Um exemplo mais específico do método para a obtenção de cristais do composto C é constituído por: a etapa de adição de um solvente na solução de reação, a remoção do solvente por destilação para produzir um produto bruto, e a adição de acetato de etila no produto bruto, ou a etapa de concentração do extrato de acetato de etila da solução de reação; e o isolamento dos cristais de solvato de acetato de etila depois de repouso na temperatura ambiente ou opcionalmente após o aquecimento. Se necessário, é adicionado no extrato de acetato de etila, pentano, hexano, ou cicloexano, ou o concentrado de extrato de acetato de etila, para obter-se cristais de solvato de acetato de etila. O composto C poderá ser obtido dissolvendo- se os cristais de solvato de acetato de etila em metanol, adicionando-se água na solução, recolhendo-se os precipitados resultantes por filtração e secando os precipitados recolhidos através de aquecimento sob pressão reduzida. 2-2: Produção do composto C a partir do composto B1 através do composto B4
[0096] A etapa de produção do composto B4 a partir do composto B1 no processo descrito no item 6 acima também poderá ser executado na ausência de um solvente. No entanto, quando a etapa é executada na presença de um solvente, exemplos utilizáveis incluem solventes de cetona, como acetona e dietilcetona; solventes de éter, tais como dietil éter, diisopropil éter, e tetra-hidrofuran; solventes de éster, tais como acetato de etila e acetato de butila; solventes orgânicos polares apróticos, tais como N,N- dimetilformamida, N,N-dimetilacetamida, dimetil-sulfóxido, acetonitrila ,N- metil-2-pirrolidinona, e N-metil-2-piperazinona; solventes de hidrocarbonetos halogenados, tais como diclorometano e clorofórmio; ou solventes de hidrocarbonetos aromáticos como tolueno; e solventes misturados compostos por dois ou mais destes solventes.
[0097] ROH, RCl, (R)2O, ou um anidrido ácido misturado poderão ser mencionados como agentes de acilação a serem introduzidos como o grupo R. O agente de acilação, de preferência, é RCl ou (R)2O. A reação poderá ser executada na presença ou ausência de uma base ou usando-se um agente de condensação como dicicloexilcarbodiimida, cloridrato de 1-etil-3-(3- dimetilaminopropil) carbodiimida, carbonil diimidazola, disulfeto de dipiridila, disulfeto de diimidazoila, cloreto de 1,3,5-triclorobenzoila, anidrido de 1,3,5-tricloro- benzoila, PuBop, ou PyBrop.
[0098] As bases utilizáveis aqui incluem carbonato de sódio, carbonato de potássio, hidreto de sódio, terc-butóxido de potássio, metóxido de sódio, etóxido de sódio, piridina, lutidina, 4-dimetilamino piridina, imidazola, 1,8- diazabiciclo[5.4.0]undeca-7-eno, 1,5-diazabiciclo[4.3.0]nona-5-eno, trietilamina, e diisopropil-etilamina.
[0099] A temperatura da reação, de preferência, é -20 ° C a 50 ° C.
[0100] O tempo de reação, de preferência, é 0,5 horas a 48 horas.
[0101] Os solventes utilizáveis na etapa de produção do composto C a partir do composto B4 no processo descrito no item 6 acima incluem solventes de álcool tendo 1 a 4 átomos de carbono, tais como metanol; solventes de éter como dietil éter, diisopropil éter, tetra-hidrofuran, e dioxano; solventes orgânicos polares apróticos como N,N-dimetilformamida, dimetil-sulfóxido ,N,N-dimetilacetamida, acetonitrila ,N- metil-2- pirrolidinona e N-metil-2-piperazinona; solventes halogenados, tais como diclorometano e clorofórmio; ou água; e solventes misturados compostos por dois ou mais destes solventes.
[0102] As bases utilizáveis aqui incluem bases inorgânicas como o carbonato de sódio, carbonato de potássio, bicarbonato de sódio, bicarbonato de potássio, hidróxido de sódio, hidróxido de potássio, hidreto de sódio, hidreto de potássio, cianeto de sódio, cianeto de potássio, hidróxido de magnésio, hidróxido de cálcio, hidróxido de lítio, hidróxido de bário; metais alcalinos como metóxido de sódio, etóxido de sódio, e terc- butóxido de potássio; alcóxidos de metais alcalino terrosos; e bases orgânicas, como 1,8-diazabiciclo[5.4.0]undeca-7-eno, 1,5-diazabiciclo[4.3.0]nona-5-eno, trietilamina, diisopropiletilamina, piridina, hidrazina, e guanidina. São preferidos o 1,8- diazabiciclo[5.4.0]undeca-7-eno, 1,5-diazabiciclo[4.3.0]nona-5-eno, carbonato de sódio, carbonato de potássio, bicarbonato de sódio, bicarbonato de potássio, hidróxido de sódio e hidróxido de potássio.
[0103] A quantidade da base usada, de preferência, é 0,01 a 24 equivalentes, com base na quantidade do composto B4. A temperatura da reação, de preferência, é -20 ° C a 50 ° C. O tempo de reação, de preferência, é de 0,5 horas a 14 dias.
EXEMPLOS
[0104] A invenção atual é adicionalmente ilustrada pelos exemplos seguintes que não se destinam a ser uma limitação da invenção.
[0105] A pureza descrita nos exemplos de experiência significa a área em percentagem de uma substância considerada medida nas condições HPLC seguintes, a não ser que seja especificado de outra forma.
[0106] Condições de medição para HPLC
[0107] Coluna: Inertsil ODS-2 ou ODS-4 (5 mμ); diâmetro de 4,6 x comprimento 150 mm (o ODS-2 foi usado nos exemplos 1 a 13, e o ODS-4 foi usado nos exemplos 14 a 20).
[0108] Temperatura da coluna: 30 ° C
[0109] Fase móvel: água-acetonitrila
[0110] Condições para a fase móvel: conforme mostrado na tabela 1 abaixo [Tabela 1]
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[0111] Vazão: 1,0 ml/min
[0112] Comprimento de onda de detecção: UV 320 nm
Exemplo 1 Síntese de 11-O-ciclopropanocarbonil-1,7 ,11-trideacetilpiripiropeno A
[0113] 1,7, 11-trideacetilpiripiropeno A (1,00 g) sintetizado de acordo com o método descrito na WO 2006/129.714 foi colocado em suspensão em 5 ml de N-metil- 2-pirrolidinona, e 0,55 ml (2,2 equivalentes) de 2,6 -lutidina foram adicionados na suspensão, e 0,44 ml ( 2,2 equivalentes) de cloreto de ciclopropano carbonila foram adicionados, gota a gota, na suspensão, na temperatura ambiente. Depois de 1 hora da adição, gota a gota, a solução da reação foi adicionada gota a gota a 200 ml de água. A mistura foi agitada durante 5 horas, e o precipitado resultante foi então recolhido por filtração, foi lavado com água, e foi secado para produzir 0,816 g de um pó composto principalmente por 11-O-ciclopropanocarbonil-1,7 ,11- trideacetilpiripiropeno A. Em separado, foram adicionadas ao filtrado 25 g de cloreto de sódio, e a mistura foi extraída com 20 mililitros de acetato de etila. A camada de acetato de etila foi lavada com água, o acetato de etila foi removido por destilação, e o resíduo foi secado para produzir 0,27 g de um material espumado composto principalmente por 11-O-ciclopropanocarbonil-1,7 ,11-trideacetilpiripiropeno A. O pó e o material espumoso foram combinados, seguido por cromatografia em silica gel ( 100 ml de silica gel C-60 fabricada pela Merck Ltd.; acetato de etila-metanol (50:1 (v/v); vazão 10 ml/min) para produzir 532 mg de 11-O-ciclopropanocarbonil-1,7 ,11- trideacetilpiripiropeno A (rendimento: 46,3%) (pureza: 95,6%).
[0114] FAB-MS; m/z 526 (M+H)+; 1H-NMR (CDCI3) δ 2,15 (1H, dt, J = 3,4, 9,5 Hz), 2,42 (1H, bs), 2,96 (1H, s), 3,41 (1H, dd, J = 5,1, 11,0 Hz), 3,75 (1H, d, J = 11,9 Hz), 3,83 (1H, dd, J = 4,9, 11,9 Hz), 4,29 (1H, d, J = 11,7 Hz), 5,00 (1H, d, J = 3,2 Hz), 6,52 (1H, s), 7,42 (1H, dd, J = 4,9, 8,1 Hz), 8,11 (1H, dt, J = 2,0, 8,3 Hz), 8,69 (1H, dd, J = 1,3, 4,8 Hz), 9,00 (1H, d, J = 1,7 Hz)
ExempIo 2 Síntese de 11-O-cicIopropanocarboniI-1,7 ,11-trideacetiIpiripiropeno A
[0115] 1,7 , 11-trideacetiIpiripiropeno A (1,00 g) foi coIocado em suspensão em 5 mI de N-metiI-2-pirroIidinona, foram adicionados 0, 50 mI (2,0 equivaIentes) de 2,6- Iutidina na suspensão, e foram adicionados 0,33 mI de cIoreto de cicIopropano carboniIa na suspensão, gota a gota, na temperatura ambiente. Depois de 45 minutos de adição, gota a gota, a soIução da reação foi adicionada, gota a gota, a100 mI de água. Foi adicionado cIoreto de sódio (5 g) na mesma, e a mistura foi agitada durante a noite. O precipitado resuItante foi então recoIhido por fiItração, foi Iavado com água e foi secado para produzir 1,053 g de um pó constituído principaImente por 11-O- cicIopropanocarboniI-1,7 ,11-trideacetiIpiripiropeno A. O pó (526 mg; meia quantidade) foi purificado por cromatografia sobre sílica gel ( 100 ml de silica gel C-60N (40-50 μm) fabricado peIa KANTO CHEMICAL CO., INC.; acetato de etiIa-metanoI (50:1 (v/v); vazão 5 ml/min) para produzir 366 mg de 11-O-ciclopropanocarbonil-1,7, 11- trideacetilpiripiropeno A (rendimento: 63,7%) (pureza: 95,1%).
Exemplo 3 Síntese de 1, 11-di-O-ciclopropanocarbonil-1,7 ,11-trideacetilpiripiropeno A
[0116] 1,7 ,11-trideacetilpiripiropeno A (1,00 g) foi colocado em suspensão em 5 ml de N-metil-2-pirrolidinona, foram adicionados na suspensão 0,76 ml de 2,4,6- colidina (2,6 equivalentes), e a mistura foi adicionada, gota a gota, a 0, 50 ml (2,5 equivalentes) de cloreto de ciclopropano carbonila na temperatura ambiente. A reação foi deixada prosseguir durante 8,5 horas. A solução da reação foi então adicionada, gota a gota, a 200 ml de água. A mistura foi agitada durante a noite, e o precipitado resultante foi então recolhido por filtração e foi secado para produzir 1,135 g de um pó composto principalmente por 1,11-di-O-ciclopropanocarbonil-1,7 ,11- trideacetilpiripiropeno A. Em separado, foram adicionadas ao filtrado 25 g de cloreto de sódio, e a mistura foi extraída com 20 mililitros de acetato de etila. A camada de acetato de etila foi lavada com água, o acetato de etila foi removido por destilação, e o resíduo foi secado para produzir 0,12 g de um material espumoso composto principalmente por 1,11-di-O-ciclopropanocarbonil-1,7, 11-trideacetilpiripiropeno A. O pó e o material espumoso foram combinados, seguido por cromatografia sobre silica gel (150 ml de sílica gel C-60 fabricado pela Merck Ltd.; somente acetato de etila; vazão 10 ml/min) para produzir 743 mg de 1,11-di-O-ciclopropanocarbonil-1,7 ,11- trideacetilpiripiropeno A ( rendimento: 57,2%) (pureza: 80,8%). Para o composto assim obtido, foram medidos o FAB-MS e o 1H-NMR, e como resultado, descobriu-se que os dados estavam de acordo com os dados do composto 261 descrito na WO 2006/129.714.
[0117] FAB-MS; m/z 594 (M+H)+; 1H-NMR (CDCI3) δ 3,75 (1H, d, J = 12,0 Hz), 3,79 (1H, dd, J = 4,6,11,7 Hz), 3,87 (1H, d, J = 11,7 Hz), 4,82 (1H, dd, J = 4,9, 11,2 Hz), 4,99 (1H, s), 6,52 (1H, s), 7,42 (1H, dd, J = 4,8, 7,9 Hz), 8,10 1 (H, d, J = 7,8 Hz), 8,69 (1H, d, J = 3,9 Hz), 9,00 (1H, s)
Exemplo 4 Síntese de 1,11-di-O-ciclopropanocarbonil-1,7 ,11-trideacetilpiripiropeno A
[0118] 1,7 ,11-trideacetilpiripiropeno A (1,00 g) foi colocado em suspensão em 4 ml de N-metil-2-pirrolidinona, foram adicionadas na suspensão 0,75 ml (3,0 equivalentes) de 2,6 -lutidina, e foram adicionados na suspensão, gota a gota, 0,54 ml (2,7 equivalentes) de cloreto de ciclopropano carbonila,, na temperatura ambiente. A reação foi deixada prosseguir durante 3 horas. A solução da reação foi adicionada, gota a gota, a 100 ml de água. A mistura foi agitada durante 2 horas, e foram então adicionadas 10 g de cloreto de sódio na mesma. A mistura foi então agitada durante a noite, e o precipitado resultante foi recolhido por filtração, foi lavado com água, e foi secado para produzir 1,276 g de um pó composto principalmente por 1,11-di-O- ciclopropanocarbonil-1,7 ,11-trideacetilpiripiropeno A. O 1,11-di-O- ciclopropanocarbonil-1,7 ,11-trideacetilpiripiropeno A assim obtido foi purificado por cromatografia sobre sílica gel (sílica gel C-60 fabricada pela Merck Ltd.; 50 ml pela primeira vez,150 ml nas frações principais recolhidas pela segunda vez, e somente acetato de etila; vazão 5 ml/min) para produzir 576 mg de 1,11-di-O- ciclopropanocarbonil-1,7 ,11-trideacetilpiripiropeno A (rendimento: 44,4%) (pureza: 88,6%) e 115 mg ( rendimento: 8,8%) (pureza:74,9%).
Exemplo 5 Síntese de 1,11-di-O-ciclopropanocarbonil-1,7 ,11-trideacetilpiripiropeno A
[0119] 1,7 ,11-trideacetilpiripiropeno A (500 mg) foi colocado em suspensão em 2,5 ml de de pirrolidinona, e foram adicionados na suspensão, gota a gota, 0,25 ml (2,5 equivalentes) de cloreto de ciclopropano carbonila, na temperatura ambiente. A reação foi deixada prosseguir durante 24 horas. A solução de reação foi adicionada, gota a gota, a 50 ml de água. A mistura foi ajustada para um pH de 7,5 através da adição de bicarbonato de sódio a 8% em água. Foi então adicionado na mesma cloreto de sódio (5 g) e a mistura foi agitada durante a noite. O precipitado resultante foi então recolhido por filtração e foi lavado com água para produzir um pó. O pó foi secado para produzir 604 mg de um pó composto principalmente por 1,11-di-O- ciclopropanocarbonil-1,7 ,11-trideacetilpiripiropeno A. O 1,11-di-O- ciclopropanocarbonil-1,7 ,11-trideacetilpiripiropeno A assim obtido foi purificado por cromatografia sobre sílica gel (100 ml de sílica gelC-60N fabricada pela KANTO CHEMICAL CO., INC.; somente acetato de etila; vazão 5 ml/min) para produzir 338 mg de 1,11-di-O-ciclopropanocarbonil-1,7 ,11-trideacetilpiripiropeno A (rendimento: 52,0%) (pureza: 93,2%).
Exemplo 6 Síntese de 1,11-di-O-ciclopropanocarbonil-1,7 ,11-trideacetilpiripiropeno A
[0120] 1,7 ,11-trideacetilpiripiropeno A (500 mg) foi colocado em suspensão em 2,5 ml de N-metil-2-pirrolidinona, a suspensão foi resfriada a 0 ° C, e foram adicionados, gota a gota, 0,15 ml (1,5 equivalentes) de cloreto de ciclopropano carbonila, na mesma. A mistura foi agitada a 0 ° C durante 20 horas, e foram então adicionados mais 0,1 ml (1,0 equivalentes) de cloreto de ciclopropano carbonila. A mistura foi agitada durante 66 horas, e foram adicionados mais 0,1 ml (1,0 equivalentes) de cloreto de ciclopropano carbonila. A mistura foi agitada durante 95 horas e ela foi adicionada, gota a gota, a 50 ml de água gelada. A mistura foi ajustada para um pH de 7,5 através da adição de 8% de bicarbonato de sódio em água. Foi então adicionado na mesma cloreto de sódio (5 g) e a mistura foi agitada. O precipitado resultante foi então recolhido por filtração e foi lavado com água. O filtrado foi extraído com acetato de etila, e a camada de acetato de etila foi então lavada com salmoura saturada e foi secada sobre sulfato de magnésio anidro. O solvente foi então removido por destilação sob pressão reduzida. O resíduo e o precipitado foram juntados, seguido por purificação por cromatografia sobre silica gel (150 ml de sílica gel C-60N fabricada pela KANTO CHEMICAL CO., INC.; somente acetato de etila; e vazão 5 ml/min) para produzir 396 mg de 1,11-di-O-ciclopropanocarbonil-1,7,11- trideacetilpiripiropeno A (rendimento: 60,9%) pureza: 95,3%).
Exemplo 7 Síntese de 1,11-di-O-ciclopropanocarbonil-1,7,11-trideacetilpiripiropeno A
[0121] 11-O-ciclopropanocarbonil-1,7,11-trideacetilpiripiropeno A (200 mg, pureza: 95,6%) obtido no exemplo 1 foi colocado em suspensão em 1,0 ml de N-metil- 2-pirrolidinona, e foram adicionados na suspensão, gota a gota, 0,06 ml (1,5 equivalentes) de cloreto de ciclopropanocarbonila, na temperatura ambiente. A reação foi deixada prosseguir durante 21,5 horas, e foram adicionadas 20 ml de água na solução da reação. A mistura foi então ajustada para o pH de 7,5 através da adição de bicarbonato de sódio a 8% em água, e foram adicionados na mesma 10 ml de acetato de etila e 3 g de cloreto de sódio. A mistura foi extraída e foi então lavada com água. Foram adicionados ainda na camada aquosa 10 ml de acetato de etila e a mistura foi extraída. O extrato foi então lavado com água e foi combinado com a camada de acetato de etila obtida acima. O acetato de etila foi removido por destilação sob pressão reduzida para produzir um pó (295 mg) composto principalmente por 1,11-di-O-ciclopropanocarbonil-1,7,11-trideacetilpiripiropeno A. O pó foi purificado por cromatografia sobre silica gel (100 ml de silica gel C-60 fabricada pela KANTO CHEMICAL CO., INC.; somente acetato de etila; vazão 5 ml/min) para produzir 119 mg de 1,11-di-O-ciclopropanocarbonil-1,7,11-trideacetilpiripiropeno A (rendimento: 55,0%) (pureza: 96,5%).
Exemplo 8 Síntese de 1,7,11-tri-O-ciclopropanocarbonil-1,7,11-trideacetilpiripiropeno A
[0122] 1,7,11-trideacetilpiripiropeno A (500 mg) foi colocado em suspensão em 2,5 ml de N-metil-2-pirrolidinona, foram adicionados na suspensão 0,44 ml (4,5 equivalentes) de piridina, e foi adicionado à suspensão, gota a gota, 0,45 ml (4,5 equivalentes) de cloreto de ciclopropanocarbonila, na temperatura ambiente. A reação foi deixada prosseguir durante 1,5h. A solução da reação foi adicionada a 50 ml de água, gota a gota. A mistura foi agitada durante 3h, e foram então adicionadas 5 g de cloreto de sódio na mesma. Posteriormente, a solução de reação foi agitada durante 1,5h, e o precipitado resultante foi então recolhido por filtração e foi lavado com água. O pó assim obtido foi secado para produzir 721 mg de 1,7,11-tri-O- ciclopropanocarbonil-1,7,11-trideacetilpiripiropeno A (rendimento: 99,4%) (pureza: 89,6%). Para o composto assim obtido foram medidos FAB-MS e 1H-NMR, e como resultado, descobriu-se que os dados estavam de acordo com o composto 218 descrito na 2006/129.714.
[0123] FAB-MS; m/z 662 (M+H)+; 1H-NMR (CDCI3) δ 2,89 (1 H,s), 3,72 (1H, d, J = 11,7 Hz), 3,82 (1H, d, J = 11,7 Hz), 4,79 (1H, dd, J = 4,9, 11,5 Hz), 5,01 (1H, bs), 5,02 (1H, dd, J = 4,9, 11,2 Hz), 6,46 (1H, s), 7,41 (1H, dd, J = 4,8, 7,9 Hz), 8,10 (1H, dt, J = 1,7, 6,4 Hz), 8,69 (1H, bs), 9,02 (1H, s)
ExempIo 9 Síntese de 1,11-O-dicicIopropanocarboniI-1,7,11-trideacetiIpiripiropeno A
[0124] 1,7,11-O-tricicIopropanocarboniI-1,7,11-trideacetiIpiripiropeno A (1,0 g) sintetizado no exempIo 8 foi dissoIvido em uma soIução aquosa de metanoI a 95% (30 mI), e foi adicionada na mesma terc-butóxido de potássio (85 mg) na temperatura ambiente. A mistura foi agitada naqueIa temperatura durante 16h, e então foi adicionado ácido acético na mesma. O metanoI foi removido por destiIação sob pressão reduzida e o resíduo foi extraído com cIorofórmio. A camada de cIorofórmio foi Iavada com saImoura saturada e foi secada sobre suIfato de magnésio anidro. O soIvente foi então removido por destiIação sob pressão reduzida para produzir um produto bruto de 1,11-O-dicicIopropanocarboniI-1,7,11-trideacetiIpiripiropeno A ( 724 mg, pureza: 50%). O produto bruto foi purificado por cromatografia de coluna sobre sílica gel (sílica gel Merck 60F254 0,5 mm; hexano:acetona = 10:5,5) para produzir 1,11-O-diciclopropanocarbonil-1,7,11-trideacetilpiripiropeno A ( 370 mg, rendimento: 41%).
Exemplo 10 Síntese de 1,11-O-diciclopropanocarbonil-1,7,11-trideacetilpiripiropeno A
[0125] 1,7,11-O-triciclopropanocarbonil-1,7,11-trideacetilpiripiropeno A (4,0 g) sintetizado no exemplo 8 foi dissolvido por aquecimento em metanol (100 ml), e foi adicionado no mesmo carbonato de potássio ( 420 mg) na temperatura ambiente. A mistura foi agitada naquela temperatura durante 6h, e foram adicionados na mesma ácido acético (370 mg) e água (100 ml), e a mistura foi deixada em repouso durante 23h. O material inicial precipitado foi removido por filtração, foi então adicionada água (50 ml), e a mistura foi deixada em repouso durante 20h. O metanol foi removido por destilação sob pressão reduzida e o resíduo foi deixado em repouso durante 7h. Como resultado, foi precipitado 1,11-O-diciclopropanocarbonil-1,7,11-trideacetilpiripiropeno A, e o 1,11-O-diciclopropanocarbonil-1,7,11-trideacetilpiripiropeno A foi recolhido por filtração (900 mg, rendimento: 25,1%, pureza: 81%).
Exemplo 11 Síntese de 11-O-ciclopropanocarbonil-1,7,11-trideacetilpiripiropeno A
[0126] 1,7,11-trideacetilpiripiropeno A (4,53 g) foi colocado em suspensão em 22,5 g de N-metil-2-pirrolidinona, foram então adicionados na suspensão 1,51 g (1,51 equivalentes) de trietilamina e 2,25 g (1,47 equivalentes) de anidrido de ácido ciclopropanocarboxílico, e a mistura foi aquecida com agitação a 60 ° C durante 23h. Posteriormente, a mistura aquecida foi concentrada sob pressão reduzida em uma temperatura de banho de 70 ° C. Foi adicionada água (10 ml) no óleo assim obtido, para a solidificação. O sólido foi lavado três vezes com 10 mililitros de água e foi recolhido por filtração. O pó assim obtido foi lavado com 5 mililitros de água e foi secado sob pressão reduzida a 40 ° C durante um dia para produzir 11-O- ciclopropanocarbonil-1,7,11-trideacetilpiripiropeno A (4,73 g, rendimento: 91,4%, pureza: 76,2%).
Exemplo 12 Síntese de 1-O-ciclopropanocarbonil-1,7,11-trideacetilpiripiropeno A
[0127] 11-O-ciclopropanocarbonil-1,7,11-trideacetilpiripiropeno A (199,7 mg, pureza: 95,6%) produzido da mesma forma que no exemplo 1 foi colocado em suspensão em 2,0 ml de clorobenzeno. DBU (0,02 ml, cerca de 0,4 equivalentes) foi adicionado na suspensão, e a mistura foi aquecida com agitação a 80 ° C durante 9h. Posteriormente, a solução da reação foi gradualmente resfriada até a temperatura ambiente e foi agitada na temperatura ambiente durante 2 dias. Foram adicionadas na mesma acetato de etila (20 ml) e 5 ml de água, e a camada orgânica foi separada e foi concentrada sob pressão reduzida. Foram precipitados cristais em um estado tal que o clorobenzeno permaneceu no sistema. Assim sendo, os cristais foram recolhidos por filtração e foram lavados com tolueno. Os cristais foram secados sob pressão reduzida a 60 ° C durante a noite para produzir 1-O-ciclopropanocarbonil- 1,7,11-trideacetilpiripiropeno A (153,4 mg, rendimento: 76,8%, pureza: 94,5%).
Exemplo 13 Síntese de 1,11-di-O-ciclopropanocarbonil-1,7,11-trideacetilpiripiropeno A
[0128] 1-O-ciclopropanocarbonil-1,7,11-trideacetilpiripiropeno A (500 mg) foi colocado em suspensão em 3,0 ml de N-metil-2-pirrolidinona, e a suspensão foi adicionada a 0,10 ml (1,0 equivalentes) de cloreto de ciclopropano- carbonila, gota a gota, a 0 ° C. A reação foi deixada prosseguir durante um dia, e foram adicionadas na mesma 0,025 ml (0,25 equivalentes) de cloreto de ciclopropanocarbonila. Posteriormente, depois de 41 horas da adição do cloreto de ciclopropanocarbonila, foram adicionadas na solução da reação 1,0 ml de N-metil-2-pirrolidinona e 0,025 ml (0,25 equivalentes) de cloreto de ciclopropanocarbonila na solução da reação e a reação foi deixada prosseguir durante 65h. A solução da reação foi então colocada em 30 ml de água gelada e 50 ml de acetato de etila. A mistura foi neutralizada com bicarbonato de sódio a 8% em água, foram adicionadas 3 g de cloreto de sódio na mesma, e a mistura foi agitada, seguido por separação. A camada orgânica foi lavada duas vezes com 10 mililitros de água, e o solvente foi removido por destilação sob pressão reduzida. O pó (678 mg) assim obtido foi submetido à cromatografia sobre sílica gel (sílica gel C-60 (80 ml) fabricado pela Merck Ltd; acetato de etila-metanol (50:1) (v/v)) para recuperar 1,11-di-O-ciclopropanocarbonil-1,7,11- trideacetilpiripiropeno A (479 mg, rendimento: 83,3%, pureza: 95,2%) e 51 mg (10,2%) de 1-O-ciclopropanocarbonil-1,7,11-trideacetilpiripiropeno A
Exemplo 14 Síntese de 1,11-di-O-ciclopropanocarbonil-1,7,11-trideacetilpiripiropeno A
[0129] 1,7,11-trideacetilpiripiropeno A (1,00 g) foi colocado em suspensão em 7,0 ml de N-metil-2-pirrolidinona, a suspensão foi resfriada a 0 ° C, e foram adicionados na suspensão, gota a gota, 0,4 ml (2,0 equivalentes) de cloreto de ciclopropanocarbonila.
[0130] Posteriormente, foram adicionalmente adicionados à mesma 0,1 ml (0,5 equivalentes) de cloreto de ciclopropanocarbonila, gota a gota, a 0 ° C depois do período de 7h, 23h, e 26h do término da adição, gota a gota. Depois de quatro dias da adição, gota a gota, a solução da reação foi colocada em 50 ml de acetato de etila e 50 ml de água gelada. Posteriormente, a mistura foi neutralizada com 0,7 g de bicarbonato de sódio e 8% de bicarbonato de sódio em água, e foram adicionadas na mesma 5,0 g de cloreto de sódio. A mistura foi agitada e foi deixada em repouso, seguido por separação. A camada orgânica foi lavada duas vezes com 20 ml de água e foi concentrada sob pressão reduzida. Foram adicionados 8,0 ml de acetato de etila no pó espumoso assim obtido, a mistura foi aquecida a 60 ° C, e foram adicionadas na mesma 8,0 ml de n-hexano. A mistura foi resfriada a 50 ° C, e foi adicionada uma quantidade muito pequena de um cristal de semente. Depois da precipitação dos cristais, foram adicionados 2,0 ml de n-hexano e a mistura foi agitada durante a noite. Os cristais foram recolhidos por filtração, e os cristais recolhidos foram lavados com 10 ml de n-hexano- acetato de etila (1:1 (v/v)). Os cristais assim obtidos foram secados durante a noite a 60 ° C para produzir 1,11-di-O-ciclopropanocarbonil-1,7,11- trideacetilpiripiropeno A (787 mg, rendimento: 60,5%, pureza: 87,5%).
Exemplo 15 Síntese de 1,11-di-O-ciclopropanocarbonil-1,7,11-trideacetilpiripiropeno A
[0131] 1,7,11-trideacetilpiripiropeno A (10,0 g) foi colocado em suspensão em 40,0 ml de N-metil-2-pirrolidinona, a suspensão foi resfriada a 0 ° C, e foram adicionados, gota a gota, na suspensão, 3,0 ml (1,5 equivalentes) de cloreto de ciclopropanocarbonila.
[0132] Posteriormente, foi adicionalmente adicionado na mesma cloreto de ciclopropanocarbonila, gota a gota, a 0 ° C, depois do período de 6h (2,0 ml, 1,0 equivalentes), 24h (1,0 ml, 0,5 equivalentes), 32h (0,50 ml, 0,25 equivalentes), e 48h (1,0 ml, 0,5 equivalentes) do término da adição, gota a gota. Além disso, foi adicionado N-metil-2-pirrolidinona depois do período de 6h (20,0 ml) e 48h (10,0 ml) do término da adição, gota a gota. Depois de 96h da adição, gota a gota, a solução da reação foi colocada em100 ml de acetato de etila e 200 ml de água gelada e foi agitada, seguido por separação.
[0133] Foi adicionado na camada aquosa da mistura acetato de etila (170 ml) e a mistura foi adicionalmente neutralizada com 10,1 g de bicarbonato de sódio e foram adicionadas na mesma 20,0 g de cloreto de sódio. A mistura foi agitada e foi deixada em repouso, seguido por separação. A camada orgânica foi lavada uma vez com 50 ml de salmoura a 5% e duas vezes com 30 ml de água e foi concentrada sob pressão reduzida. Foi adicionado acetato de etila no resíduo até um volume total de 110 ml. A mistura foi então aquecida a 60 ° C, e foram adicionados na mesma 100,0 ml de n- hexano. A mistura foi resfriada a 50 ° C, e foi adicionada uma quantidade muito pequena de um cristal de semente. Depois de 3h da precipitação dos cristais, foram adicionados 20 ml de n-hexano, e a mistura foi agitada durante dois dias. Os cristais foram recolhidos por filtração, e os cristais recolhidos foram lavados com 50 ml de acetato de etila-n-hexano (1:1 (a v/v)). Os cristais assim obtidos foram secados a 60 ° C durante um dia para produzir 1,11-di-O-ciclopropanocarbonil-1,7,11- trideacetilpiripiropeno A
[0134] 1,7,11-trideacetilpiripiropeno A (8,83 g, rendimento em peso: 67,9%, pureza: 86,4%).
[0135] Posteriormente, uma porção de 8,70 g 8,83 g de 1,11-di-O- ciclopropanocarbonil-1,7,11-trideacetilpiripiropeno A foi dissolvida em 43,5 ml de metanol, e foram adicionados na mesma 29,0 ml de água na temperatura ambiente. Como resultado, a solução tornou-se leitosa e portanto foi aquecida a 30 ° C. Foi adicionado na mesma metanol (1,0 ml) e foi adicionada uma quantidade muito pequena de um cristal de semente. Depois da precipitação dos cristais, uma solução mista composta por 15,0 ml de água e 3,0 ml de metanol foi adicionada em duas porções divididas. A mistura foi agitada na temperatura ambiente durante a noite e foi filtrada. Os cristais foram lavados com uma solução misturada constituída por 16,0 ml de água e 4,0 ml de metanol. Os cristais foram secados a 40 ° C sob pressão reduzida para produzir 1,11-di-O-ciclopropanocarbonil-1,7,11-trideacetilpiripiropeno A (6,22 g, rendimento total em peso: 48,5%, pureza: 94,5%).
Exemplo 16 Síntese de 1,11-di-O-ciclopropanocarbonil-1,7,11-trideacetilpiripiropeno A
[0136] 1,7,11-trideacetilpiripiropeno A (10,0 g) foi colocado em suspensão em 40,0 ml de N-metil-2-pirrolidinona, a suspensão foi resfriada a 0 ° C, e foram adicionados na suspensão, gota a gota, 7,0 ml (3,5 equivalentes) de cloreto de ciclopropanocarbonila.
[0137] Posteriormente, a reação foi deixada prosseguir a 0 ° C durante 53h, e a solução da reação foi colocada em 50 ml de acetato de etila e 80 ml de água gelada. A mistura foi agitada a 7 ° C ou menos, seguido por separação. Foi adicionado acetato de etila (30 ml) na camada aquosa, e a mistura foi agitada, seguido por separação. Foi adicionado na camada aquosa assim obtida acetato de etila (100 ml), e a mistura foi neutralizada com 72 ml de hidróxido de sódio 1N e uma pequena quantidade de bicarbonato de sódio a 8% em água. Foi adicionado cloreto de sódio (15,0 g) na mistura a 10 a 15 ° C, e a mistura foi agitada e foi deixada em repouso, seguido por separação. A camada orgânica foi lavada uma vez com 30 ml de salmoura a 5% duas vezes com 30 ml de água, e a mistura foi concentrada sob pressão reduzida. Foi adicionado no resíduo acetato de etila (20 ml), a mistura foi aquecida a 60 ° C e foram adicionados na mesma 14 ml de n-hexano. Como resultado, a solução tornou-se leitosa, e portanto, foram adicionados 4,0 ml de acetato de etila para a dissolução. A solução foi então resfriada a 50 ° C, e foi adicionada uma quantidade muito pequena de um cristal de semente. Depois do período de 1,5 horas da precipitação de cristais, foram adicionados 10 ml de n-hexano, e a mistura foi agitada durante a noite. Os cristais foram recolhidos por filtração e foram lavados com 30 ml de n-hexano-acetato de etila (1:1 (v/v)). Os cristais foram secados a 80 ° C durante dois dias para produzir 1,11-di-O-ciclopropanocarbonil-1,7,11-trideacetilpiripiropeno A (8,48 g) rendimento em peso: 65,2%, pureza: 83,4%).
[0138] A solução de acetato de etila obtida no tratamento posterior foi neutralizada, foi lavada com salmoura e água, e foi secada sob pressão reduzida. Em separado, o filtrado obtido no recolhimento dos cristais e as lavagens foram concentrados e secados. Estes dois materiais assim obtidos foram juntados (5,71 g), e a mistura foi dissolvida em metanol (30,0 ml). Posteriormente, foram adicionados, gota a gota, 5,16 ml de solução de hidróxido de sódio 5N na temperatura ambiente. Foi ainda adicionada, gota a gota, uma solução de hidróxido de sódio a 5N (2,0 ml) depois do período de 1,5 horas da adição, gota a gota, da solução de hidróxido de sódio a 5N. A mistura foi agitada na temperatura ambiente durante 18h, foi filtrada e foi lavada com 22 ml de metanol-água (1:1 (v/v)). Os cristais assim obtidos foram secados a 80 ° C durante um dia para obter-se o material inicial, i.e., 1,7,11-trideacetilpiripiropeno A (1,96 g, recuperação: 19,6%, pureza: 94,5%).
[0139] Quando foi levada em consideração a recuperação, o rendimento de 1,11- di-O-ciclopropanocarbonil-1,7,11-trideacetilpiripiropeno A foi de 81,0%.
Exemplo 17 Síntese de 1,11-di-O-ciclopropanocarbonil-1,7,11-trideacetilpiripiropeno A
[0140] 1,7,11-trideacetilpiripiropeno A (10,0 g) foi colocado em suspensão em 40,0 ml de N-metil-2-pirrolidinona, a suspensão foi resfriada a 3 ° C, e foram adicionados, gota a gota, 7,0 ml (3,5 equivalentes) de cloreto de ciclopropanocarbonila na suspensão. A reação foi então deixada prosseguir a 0 ° C durante 48h, e a solução da reação foi adicionada a 50 ml de acetato de etila e 80 ml de água gelada. A mistura foi agitada a 10 ° C ou menos, seguido por separação. Foi adicionada na camada aquosa acetato de etila (100 ml), a mistura foi neutralizada com 25 ml de hidróxido de sódio 5N e uma pequena quantidade de bicarbonato de sódio a 8% em água, e foram adicionadas na mesma 8 g de cloreto de sódio a 10 a 15 ° C. A mistura foi agitada para dissolução e foi deixada em repouso, seguido por separação. A camada orgânica foi lavada uma vez com 30 ml de salmoura a 5% e duas vezes com 30 ml de água, foi concentrada a 40 ml sob pressão reduzida, e foi agitada na temperatura ambiente durante 5h para precipitar os cristais. Posteriormente, foram adicionados 20 ml de n- hexano durante um período de 2h, e a mistura foi agitada durante a noite. Os cristais foram filtrados e foram lavados com 30 ml de n-hexano-acetato de etila (1:1 (v/v)). Os cristais foram secados na temperatura ambiente sob pressão reduzida durante 30 minutos para produzir 7,31 g de cristais de 1,11-di-O-ciclopropanocarbonil-1,7,11- trideacetilpiripiropeno A. O espectro NMR (aparelho: Lambda-400, solvente :CDCl3, a relação entre o valor integral de 2 prótons de CH3COOCH2CH3 a δ 4,12 e o valor integral de um próton de 1,11-di-O-ciclopropanocarbonil-1,7,11-trideacetilpiripiropeno A dos cristais assim obtidos mostrou que o teor de acetato de etila era de 0,96 mols com base em 1,0 mol de 1,11-di-O-ciclopropanocarbonil-1,7,11-trideacetilpiripiropeno A (rendimento em peso (como solvato de acetato de etila): 49,1%, pureza: 88,9%).
[0141] O padrão de difração de raios X em pó dos cristais tinha os seguintes valores:
[0142] Padrão de difração de raios X em pó
[0143] Aparelho: RINT 2200 (fabricado pela Rigaku Denki Co., Ltd.)
[0144] Condições de medição: raios X: CuKα/40kV/20 mA, largura da amostra: 0,020 °, velocidade de varredura: 0,500 °/min, largura da varredura: 2θ/θ, e faixa de varredura: 3,0 a 40,0 °.
[0145] Picos característicos apareceram nos seguintes ângulos de difração^ (°)]
[0146] Ângulos de difração (2θ): 7,4 ± 0,1 °, 12,0 ± 0,1 °, 17,0 ± 0,1 °, 18,3 ± 0,1 °, e 19,1 ± 0,1 °
[0147] Na figura 1 é mostrado um padrão de difração de raios X de pó.
Exemplo 18 Síntese de 1,11-di-O-ciclopropanocarbonil-1,7,11-trideacetilpiripiropeno A
[0148] 1,7,11-trideacetilpiripiropeno A (10,0 g) foi colocado em suspensão em 40,0 ml de N-metil-2-pirrolidinona, a suspensão foi resfriada a 0 ° C, e foram adicionados, gota a gota, 3,0 ml (1,5 equivalentes) de cloreto de ciclopropanocarbonila, na suspensão. Depois do período de tempo de 4h da adição. gota a gota, foi adicionado na mesma, gota a gota, cloreto de ciclopropanocarbonila (2,0 ml (1,0 equivalentes)) a 0 ° C.
[0149] A reação foi deixada prosseguir a 0 ° C durante 69h, e a solução da reação foi então colocada em 100 ml de acetato de etila e 120 ml de água gelada e foi agitada, seguido por separação. Foi adicionado acetato de etila (100 ml) na camada aquosa, a mistura foi ainda neutralizada com 9,5 g de bicarbonato de sódio, e foram adicionadas na mesma 8,0 g de cloreto de sódio. A mistura foi agitada e foi deixada em repouso, seguido por separação. A camada orgânica foi lavada uma vez com 30 mililitros de salmoura a 5% e duas vezes com 30 mililitros de água, e a mistura foi concentrada sob pressão reduzida. Foi adicionado acetato de etila (35,0 ml) no resíduo, e a mistura foi então agitada na temperatura ambiente durante 1,5h. Posteriormente, foram adicionados na mesma 35,0 ml de n-hexano, gota a gota, durante um período de 2h. A mistura foi agitada na temperatura ambiente durante a noite. Os cristais precipitados foram recolhidos por filtração, foram lavados com 30 mililitros de n-hexano- acetato de etila (1:1 (v/v)), e foram secados sob pressão reduzida durante 4h para produzir 9,39 g de cristais contendo 1,11-di-O- ciclopropanocarbonil-1,7,11-trideacetilpiripiropeno A. Os cristais assim obtidos foram analisados pelo método descrito no exemplo 17 e descobriu-se que continham 1 mol de acetato de etila com base em 1,0 mol de 1,11-di-O-ciclopropanocarbonil-1,7,11- trideacetilpiripiropeno A (rendimento em peso (como solvato de acetato de etila): 63,0% ) (pureza: 85,5%).
[0150] O padrão de difração de raios X em pó dos cristais estava de acordo com aquele do exemplo 17.
[0151] O solvato de acetato de etila (uma porção de 8,00 g em 9,39 g) de 1,11-di- O-ciclopropanocarbonil-1,7,11-trideacetilpiripiropeno A assim obtido foi dissolvido em 16,0 ml de metanol. A solução foi aquecida a 35 ° C, e foram adicionados 10,0 ml de água. Como resultado, a solução tornou-se leitosa, e portanto, foi adicionado na mesma 1,0 ml de metanol. Depois de 1h da adição de metanol, a mistura foi resfriada a 25 ° C, e foi adicionada na mesma uma solução misturada constituída por 16,8 ml de água e 7,2 ml de metanol, 20 a 25 ° C, durante um período de 2h. A mistura foi agitada na temperatura ambiente durante a noite. O precipitado resultante foi recolhido por filtração e foi lavado com uma solução misturada constituída por 7,0 ml de água e 3,0 ml de metanol. Foi extraída uma amostra (500 mg) do sólido assim obtido, e a parte restante foi secada a 80 ° C sob pressão reduzida para produzir 5,68 g de 1,11- di-O-ciclopropanocarbonil-1,7,11-trideacetilpiripiropeno A (6,01 g quando a quantidade da amostra extraída é levada em consideração) (rendimento do peso total de 1,7,11-trideacetilpiripiropeno A: 54,2%) (pureza: 92,3%)
Exemplo 19 Síntese de 1,11-di-O-ciclopropanocarbonil-1,7,11-trideacetilpiripiropeno A
[0152] 1,7,11-trideacetilpiripiropeno A (20,0 g) foi colocado em suspensão em 80,0 ml de N-metil-2-pirrolidinona, a suspensão foi resfriada a -10 ° C, e foram adicionados na suspensão 12,0 ml (3,0 equivalentes) de cloreto de ciclopropanocarbonila. A reação foi deixada prosseguir a -10 ° C durante 4h, e foram adicionalmente adicionados à mesma, gota a gota, 4,0 ml (1,0 equivalentes) de cloreto de ciclopropanocarbonila. A reação foi então deixada prosseguir a -10 ° C durante 72h, e a solução da reação foi colocada em 200 ml de acetato de etila e 130 ml de bicarbonato de sódio a 8% em água a 5 ° C ou menos, a mistura foi neutralizada com 20 mililitros de bicarbonato de sódio a 8% em água, foram então adicionados 20 ml de salmoura a 15%, e a mistura foi agitada a 10 ° C, seguido por separação. A camada orgânica foi lavada três vezes com 60 mililitros de água e foi concentrada a 60 ml sob pressão reduzida. Posteriormente, foram adicionados na mesma 100 ml de acetato de etila, e a mistura foi concentrada até 80 ml sob pressão reduzida. A mistura foi agitada na temperatura ambiente durante a noite, e os cristais precipitados foram então recolhidos por filtração e foram lavados com uma solução misturada constituída por 10 ml de n-hexano e 20 ml de acetato de etila. Os cristais assim obtidos foram secados sob pressão reduzida a 80 ° C durante a noite para produzir 17,80 g de 1,11- di-O-ciclopropanocarbonil-1,7,11-trideacetilpiripiropeno A. Os cristais foram então analisados pelo método descrito no exemplo 17 e descobriu-se que continham 0,75 mols de acetato de etila, com base em um mol de 1,11-di-O-ciclopropanocarbonil- 1,7,11-trideacetilpiripiropeno A (rendimento em peso: 61,8% (como solvato de acetato de etila)) (pureza: 87,5%)
Exemplo 20 Síntese de 1,11-di-O-ciclopropanocarbonil-1,7,11-trideacetilpiripiropeno A
[0153] 1,7,11-trideacetilpiripiropeno A (50,0 g) foi colocado em suspensão em 200 ml de N-metil-2-pirrolidinona, a suspensão foi resfriada até -10 ° C, e foram adicionados, gota a gota, na suspensão, 15,0 ml (1,5 equivalentes) de cloreto de ciclopropanocarbonila. Posteriormente, o cloreto de ciclopropanocarbonila foi adicionado, gota a gota, na mistura, em uma quantidade de 15,0 ml (1,5 equivalentes) 3h após a adição, gota a gota, e em uma quantidade de 10,0 ml (1,0 equivalentes) 5h depois da adição, gota a gota, a -10 ° C. A reação foi deixada prosseguir a -10 ° C durante 72h. A solução da reação foi então colocada em 500 ml de acetato de etila e 500 ml de bicarbonato de sódio a 8% em água a 5 ° C ou menos. A mistura foi neutralizada com uma pequena quantidade de bicarbonato de sódio a 8% em água, e foram adicionados na mesma 15% de salmoura a 10 ° C ou maior, seguido por separação. A camada orgânica foi lavada três vezes com 100 ml de água e foi concentrada a 150 ml sob pressão reduzida. Posteriormente, foram adicionados na mesma 250 ml de acetato de etila, e a mistura foi concentrada outra vez até 200 ml sob pressão reduzida. Foi adicionado à mesma acetato de etila (50 ml) e a mistura foi agitada na temperatura ambiente durante a noite. Os cristais precipitados foram recolhidos por filtração e foram lavados com 80 mililitros de acetato de etila. Os cristais assim obtidos foram secados sob pressão reduzida a 50 ° C durante 2h para produzir 44,90 g de cristais contendo 1,7,11-trideacetilpiripiropeno A. Os cristais foram analisados pelo método descrito no exemplo 17 e descobriu-se que continham 0,99 mols de acetato de etila com base em 1,0 mol de 1,7,11-trideacetilpiripiropeno A
[0154] (rendimento em peso: 60,2% (como solvato de acetato de etila)) (pureza: 87,5%).
Exemplo 21 Síntese de 1,11-di-O-ciclopropanocarbonil-1,7,11-trideacetilpiripiropeno A
[0155] 1,7,11-trideacetilpiripiropeno A (50,0 g) foi colocado em suspensão em 200 ml de N-metil-2-pirrolidinona, a suspensão foi resfriada a -10 ° C, e foram adicionados na suspensão, gota a gota, 15,0 ml (1,5 equivalentes) de cloreto de ciclopropanocarbonila. Posteriormente, o cloreto de ciclopropanocarbonila foi adicionado à mistura, gota a gota, em uma quantidade de 15,0 ml (1,5 equivalentes) 3h após a adição, em uma quantidade de 10,0 ml (1,0 equivalentes a) 5h depois da adição, gota a gota, a -10 ° C. A reação foi deixada prosseguir a -10 ° C durante 75h. A solução da reação foi então colocada em uma solução misturada constituída por 500 ml de acetato de etila, 500 ml de água gelada, e 40,0 g de bicarbonato de sódio a 5 ° C ou menos. A mistura foi neutralizada com uma pequena quantidade de bicarbonato de sódio a 8% em água e 300 ml de salmoura a 15% a 10 ° C ou maior, seguido por separação. A camada orgânica foi lavada três vezes com 150 ml de água e foi concentrada a 100 ml sob pressão reduzida. Posteriormente, foram adicionados na mesma 200 ml de acetato de etila, e a mistura foi concentrada outra vez até 150 ml sob pressão reduzida. Além disso, foram adicionados na mesma 50 ml de acetato de etila, e a mistura foi agitada na temperatura ambiente durante a noite. Os cristais precipitados foram recolhidos por filtração e foram lavados com 60 mililitros de acetato de etila. Os cristais assim obtidos foram secados sob pressão reduzida a 40 ° C durante 1h e foram secados na temperatura ambiente durante 2h para produzir 49,10 g de cristais contendo 1,11-di-O-ciclopropanocarbonil-1,7,11-trideacetilpiripiropeno A (rendimento em peso: 65,8% (como solvato de acetato de etila)) (pureza: 84,7%).
[0156] Os cristais foram analisados da mesma forma que no exemplo 17 e descobriu-se que continham 0,98 mols de acetato de etila com base em 1,0 mol de 1,11-di-O-ciclopropanocarbonil-1,7,11-trideacetilpiripiropeno A.
[0157] Uma porção de 24,0 g dos cristais assim obtidos foi colocada em suspensão em 48,0 ml de acetato de etila, e a suspensão foi agitada a 70 ° C durante 1h e foi agitada na temperatura ambiente durante a noite. Posteriormente, a solução da reação foi filtrada, seguido por lavagem com 30 mililitros de acetato de etila. O produto lavado foi secado na temperatura ambiente durante 5h para produzir 20,54 g do produto em consideração (rendimento em peso: 56,4% (como solvato de acetato de etila; rendimento total de 1,7,11-trideacetilpiripiropeno A) (pureza: 93,2%)
[0158] Os cristais assim obtidos continham 1,00 mols de acetato de etila com base em 1,0 mols de ciclopropanocarbonil-1,7,11-trideacetilpiripiripeno A.
Exemplo 22
[0159] 1,11-di-O-ciclopropanocarbonil-1,7,11-trideacetilpiripiropeno A foi sintetizado a partir do ciclopropanocarbonil-1,7,11-trideacetilpiripiripeno A sintetizado no exemplo 8 com o reagente, solvente, tempo e condições de temperatura descritos na tabela 3 abaixo. Depois do término da reação, a solução de reação foi analisada através de cromatografia líquida de alto desempenho nas seguintes condições analíticas para se determinar a quantidade de 1,11-O-diciclopropanocarbonil-1,7,11- trideacetilpiripiropeno A produzido na solução da reação. Os resultados são mostrados na tabela 3. Condições analíticas
[0160] Detector: Medidor de absorção ultravioleta ou detector de banco de dados de foto-diiodo (comprimento de onda de medição: 254 nm)
[0161] Coluna: CAPCELL PAK C18; 2,0 mm (diâmetro interno) x 150 mm (diâmetro interno); 5 μm
[0162] Temp. coluna: 40 ° C
[0163] Fase A móvel: Água
[0164] Fase B móvel: Acetonitrila para cromatografia líquida
[0165] Alimentação da fase móvel: O gradiente de concentração é controlado variando-se a relação de mistura entre a fase A móvel e a fase B móvel como se segue.
[0166] Vazão: 0,2 ml/min
[0167] Condições da fase móvel: conforme mostrado na tabela 2 abaixo
Figure img0009
Figure img0010
Exemplo 23 Síntese de 1,11-O-diciclopropanocarbonil-1,7,11-trideacetilpiripiropeno A
[0168] 1,7,11-trideacetilpiripiropeno A (45,0 g) foi colocado em suspensão em N,N-dimetil acetamida (185,0 g), a suspensão foi resfriada a -10 ° C, e foram adicionadas 34,4 g (3,5 equivalentes) de cloreto de ciclopropanocarbonila na suspensão em quinze minutos. A mistura da reação foi deixada prosseguir a - 10 ° C durante 72h. A solução da reação foi então dosada dentro de quinze minutos em uma solução misturada constituída por tolueno (640 g) e bicarbonato de sódio a 8% (500 g) a 20 ° C. Depois do término do desprendimento de CO2, a mistura foi aquecida até 60 ° C e as fases foram separadas. A fase orgânica foi lavada três vezes com água (135 g) e então tolueno (595 g) que foi destilado. Depois da adição de tolueno (160 g), a solução foi semeada com1,11-O-diciclopropanocarbonil-1,7,11- trideacetilpiripiropeno A (0,06 g), resfriada lentamente até a temperatura ambiente e agitada durante a noite. Os cristais precipitados foram recolhidos por filtração e foram lavados com tolueno (25 g). Os cristais assim obtidos foram secados sob pressão reduzida a 100 ° C durante três dias para produzir 29,3 g de 1,11-O- diciclopropanocarbonil-1,7,11-trideacetilpiripiropeno A (rendimento: 46,9%, pureza: 87,8%).
Exemplo 24 Síntese de 1,11-O-diciclopropanocarbonil-1,7,11-trideacetilpiripiropeno A
[0169] 1,7,11-trideacetilpiripiropeno A (45,0 g) foi colocado em suspensão em N,N-dimetil acetamida (185,0 g), a suspensão foi resfriada a -10 ° C, e foram adicionadas à suspensão 34,4 g (3,5 equivalentes) de cloreto de ciclopropanocarbonila, em 15 minutos. A mistura da reação foi deixada prosseguir a - 10 ° C durante 88h. A solução da reação foi então colocada dentro de quinze minutos em uma solução misturada constituída por tolueno (640 g) e bicarbonato de sódio a 8% (500 g) a 20 ° C. Depois do término do desprendimento de CO2, a mistura foi aquecida a 40 ° C e as fases foram separadas. A fase orgânica foi lavada três vezes com água (135 g) e então foi destilado o tolueno (630 g). Depois da adição de tolueno (100 g) a solução foi semeada com 1,11-O-diciclopropanocarbonil-1,7,11- trideacetilpiripiropeno A (0,05 g), resfriada lentamente até a temperatura ambiente e agitada durante a noite. Os cristais precipitados foram recolhidos por filtração e foram lavados com tolueno (25 g). Os cristais assim obtidos foram secados sob pressão reduzida a 120 ° C durante 1 dia para produzir 32,7 g de 1,11-O- diciclopropanocarbonil-1,7,11-trideacetilpiripiropeno A (rendimento: 50,9%, pureza: 85,2%).
Exemplo 25 Síntese de 1,11-O-diciclopropanocarbonil-1,7,11-trideacetilpiripiropeno A
[0170] 1,7,11-trideacetilpiripiropeno A (45,0 g) foi colocado em suspensão em N,N-dimetil acetamida (185,0 g), a suspensão foi resfriada a 0 ° C e foram adicionadas 34,4 g (3,5 equivalentes) de cloreto de ciclopropano carbonila na suspensão em quinze minutos. A mistura da reação foi deixada prosseguir a -10 ° C durante 50h. A solução da reação foi então dosada para uma solução misturada constituída por tolueno (640 g) e bicarbonato de sódio a 8% (500 g) a 20 ° C, dentro de quinze minutos. Depois do término do desprendimento de CO2, a mistura foi aquecida a 0 ° C e as fases foram separadas. A fase orgânica foi lavada três vezes com água (135 g) e então foi adicionado tolueno em porções (no total de 350 g) que foi destilado (no total 912 g). A solução foi semeada com 1,11-O-diciclopropanocarbonil-1,7,11- trideacetilpiripiropeno A (0,15 g), foi resfriada lentamente até a temperatura ambiente e foi agitada durante a noite. Os cristais precipitados foram recolhidos por filtração e foram lavados com tolueno (33 g). Os cristais assim obtidos foram secados sob pressão reduzida na temperatura ambiente durante três dias e a 120 ° C durante um dia para produzir 27,6 g de 1,11-O-diciclopropanocarbonil-1,7,11- trideacetilpiripiropeno A (rendimento: 47,4%, pureza: 93,9%). Exemplo 26 Acilação direta com anidrido ácido [ Fórmula química 8]
Figure img0011
[0171] 1,7,11-trideacetilpiripiropeno A (1,0 g) e uma base (aproximadamente 20% em mols) foram colocados em suspensão em N,N-dimetil acetamida (4,0 g) e foram adicionadas na suspensão 0,81 g (2,1 equivalentes) de anidrido piválico de ácido ciclopropano carboxílico. A mistura da reação foi agitada durante aproximadamente 5h, e então foi aquecida a 60 ° e agitada durante 18h.
[0172] A conversão da reação foi seguida por análise qualitativa HPLC. As condições usadas para a HPLC são resumidas na tabela 4. Os dados são resumidos na tabela 5. [Tabela 4]
Figure img0012
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Claims (14)

1. Processo para produção do composto C representado pela fórmula C: [Fórmula química 1]
Figure img0015
onde R representa alquilcarbonila C2-6 de cadeia linear, cadeia ramificada ou cíclica, desde que, quando o radical alquila no grupo alquilcarbonila é do tipo de cadeia ramificada ou cíclica, R representa alquil- carbonila C3-6, o processo sendo caracterizado pelo fato de compreender: a acilação seletiva dos grupos hidroxila na posição 1 e na posição 11 do composto B1 representado pela fórmula B1: [Fórmula química 2]
Figure img0016
com o agente de acilação em uma quantidade de 2,0 a 5,0 equivalentes, com base nas quantidades do composto B1 através de uma a três etapas na presença ou ausência de uma base, em um solvente orgânico polar aprótico selecionado de dimetilsulfóxido, N,N-dimetilacetamida, acetonitrila, N-metil-2-pirrolidinona, N-metil-2- piperazinona, e N,N-dimetil-2-imidazolidinona, onde o processo ainda compreende as etapas de: (a) extrair uma solução de reação contendo composto C com um etilbenzeno e concentrar o extrato após ou sem secagem; ou (b) evaporar a solução de reação contendo o composto C até a secura para produzir um produto bruto e então a dissolver o produto bruto em etilbenzeno na temperatura ambiente ou sob aquecimento; ou (c) evaporar a solução de reação contendo composto C até a secura para produzir um produto bruto, dissolver o produto bruto em etilbenzeno na temperatura ambiente ou sob aquecimento, e adiçionar um solvente pobre escolhido do grupo que consiste de heptano, hexano, e cicloexano à solução.
2. Processo, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato do composto C ser produzido pela acilação dos grupos hidroxila na posição 1 e na posição 11 do composto B1 através de uma etapa.
3. Processo, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de compreender a produção do composto C pela acilação em duas etapas, consistindo de: a acilação de um grupo hidroxila na posição 11 de composto B1 com um agente de acilação para produzir o composto B2 representado pela fórmula B2: [Fórmula química 3]
Figure img0017
onde R é conforme definido na fórmula C na reivindicação 1; e a acilação adicional de um grupo hidroxila na posição 1 do composto B2.
4. Processo, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de compreender a produção do composto C por acilação através de três etapas que consistem das etapas de: acilação de um grupo hidroxila na posição 11 do composto B1 para produzir o composto B2 representado pela fórmula B2: [Fórmula química 4 ]
Figure img0018
onde R é conforme definido na fórmula C na reivindicação 1; a transferência da acila na posição 11 do composto B2 para uma hidroxila na posição 1 para produzir o composto B3 representado pela fórmula B3: [Fórmula química 5]
Figure img0019
onde R é conforme definido na fórmula C na reivindicação 1; e a acilação de um grupo hidroxila na posição 11 do composto B3.
5. Processo de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 4, caracterizado pelo fato de ainda compreender, como uma etapa para a produção do composto B1, hidrólisar grupos acila na posição 1, na posição 7, e na posição 11 do composto A1 representado pela fórmula A1: [Fórmula química 6]
Figure img0020
onde A1, A7, e A11, que poderiam ser os mesmos ou diferentes, representam acetila ou propionila, na presença de uma base.
6. Processo, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 5, caracterizado pelo fato de a acilação ser executada na ausência de uma base.
7. Processo, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 5, caracterizado pelo fato de a base usada na acilação da hidroxila na posição 1 e/ou na posição 11 do composto B1 ser a 2,4,6-colidina ou 2,6-lutidina.
8. Processo, de acordo com a reivindicação 3, caracterizado pelo fato de a base ser usada na etapa de produção do composto B2 e na etapa de acilação adicional da hidroxila na posição 1 do composto B2, a quantidade da base usada na etapa de produção do composto B2 sendo de 1,0 a 3,0 equivalentes, com base no composto B1, a quantidade total da base usada na etapa de produção do composto B2 e a base usada na etapa de acilação adicional da hidroxila na posição 1 do composto B2 sendo 2,0 a 4,5 equivalentes.
9. Processo, de acordo com a reivindicação 3, caracterizado pelo fato de o agente de acilação ser usado na etapa de produção do composto B2 e na etapa de acilação adicional da hidroxila na posição 1 do composto B2, a quantidade do agente de acilação usada na etapa de produção do composto B2 sendo 1,0 a 3,5 equivalentes, com base no composto B1, a quantidade total de agente de acilação usada na etapa de produção do composto B2 e o agente de acilação usado na etapa de acilação adicional da hidroxila na posição 1 do composto B2 sendo de 2,0 a 4,5 equivalentes.
10. Processo de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 9, caracterizado pelo fato de R representar ciclopropanocarbonila.
11. Processo, de acordo com a reivindicação 4, caracterizado pelo fato de a etapa de produção do composto B3 a partir do composto B2 ser executada na presença de uma base.
12. Processo, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 11, caracterizado pelo fato de ser utilizada N-metil-2-pirrolidinona ou N,N-dimetil acetamida como um solvente na etapa de produção do composto C diretamente a partir do composto B1 ou na etapa de produção do composto B2 a partir do composto B1.
13. Processo, de acordo com a reivindicação 12, caracterizado pelo fato de N,N-dimetil acetamida ser usada como um solvente na etapa de produção do composto C diretamente a partir do composto B1 ou na etapa de produção do composto B2 a partir do composto B1.
14. Processo, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 13, caracterizado pelo fato de compreender ainda a etapa de isolamento e purificação do composto C de uma solução de reação que contém o composto C, através de cristalização.
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