MX2012010173A - Proceso para producir derivados de piripiropeno. - Google Patents

Abstract

Se describe un proceso para producir eficientemente derivados de piripiropeno que tienen aciloxi en la posición 1 y en la posición 11 e hidroxilo en la posición 7. El proceso comprende acilar selectivamente el hidroxilo en la posición 1 y en la posición 11 de un compuesto representado por la fórmula B1 a través de una a tres etapas con un agente de acilación en la presencia o ausencia de una base. (Ver Formula).

Description

PROCESO PARA PRODUCIR DERIVADOS DE PIRIPIROPENO REFERENCIA CRUZADA DE SOLICITUD RELACIONADA Esta solicitud de patente es una solicitud que reclama la prioridad con base en una Solicitud de Patente Japonesa previa, la Solicitud de Patente Japonesa No. 44416/2010 (fecha de presentación: 1 de Marzo de 2010) . La divulgación completa de la solicitud previa se incorpora aquí por referencia.

ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN Campo de la Invención La presente invención se refiere a un proceso para producir derivados de piripiropeno útiles como agentes de control de pestes y más específicamente se refiere a un proceso para producir derivados de piripiropeno que tienen aciloxi en la posición 1 y posición 11 e hidroxilo en la posición 7 de los mismos.

Técnica Antecedente Los derivados de piripiropeno que tienen aciloxi en la posición 1 y posición 11 e hidroxilo en la posición 7 de los mismos son compuestos que tienen efectos de control contra pestes, como se describe en O 2006/129714.

La WO 2006/129714 y la Solicitud de Patente Japonesa publicada No. 259569/1996 muestran un proceso para producir derivados de piripiropeno que tienen aciloxi en la posición 1 y posición 11 e hidroxilo en la posición 7 de los mismos. De acuerdo con el proceso de producción, los derivados de piripiropeno se purifican o aislan de una pluralidad de productos producidos mediante la hidrólisis no selectiva del aciloxi utilizando un compuesto de 1 , 7 , 11-triaciloxi como un compuesto de partida.

Además, la Solicitud de Patente Japonesa publicada No. 259569/1996 describe el uso de una combinación de grupos protectores para la síntesis de derivados de piripiropeno. El Journal of Antibiotics Vol. 49, No. 11, p. 1149 (1996), Bioorganic Medicinal Chemistry Letter Vol. 5, No. 22, p. 2683 (1995), y la Solicitud de Patente Japonesa Abierta No. 269065/1996 muestran un ejemplo de síntesis que introduce acilo en la posición 7 utilizando un grupo protector.

La WO 2009/022702 muestra un proceso para producir 1,11-diacil-7-desacetilpiripiropeno de 1 , 7 , ll-tridesacetil-piripiropeno utilizando un grupo protector.

Los derivados de piripiropeno que tienen aciloxi en la posición 1 y posición 11 e hidroxilo en la posición 7 hasta ahora se han producido a través de una pluralidad de etapas utilizando la hidrólisis no selectiva de un compuesto de 1 , 7 , 11-triaciloxi y utilizando un grupo protector. De acuerdo con esto, en la producción de derivados de piripiropeno a escala comercial, se ha deseado una mejora adicional en la eficiencia de producción, por ejemplo, a través de una reducción en el costo de producción, una mejora en el rendimiento, simplificación de purificación y aislamiento, o una reducción en el número de etapas.

BREVE DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN Los presentes inventores han logrado con éxito producir un compuesto de 1 , 11-diaciloxi útil, contemplado, a través de un proceso corto acilando selectivamente, ya sea directamente o etapa por etapa, el hidroxilo en la posición 1 y posición 11 de un compuesto de triadecilo (Solicitud de Patente Japonesa Abierta No. 259569/1996 y Journal of Technical Disclosure No. 500997/2008) producido fácilmente a partir del piripiropeno A (una sustancia de origen natural) y su análogo (Puré Appl . Chem., vol. 71, No. 6, pp. 1059-1064, 1999; WO 94/09147; Solicitud de Patente Japonesa Abierta No. 239385/1996, Solicitud de Patente Japonesa Abierta No. 259569/1996, Bioorganic Medicinal Chemistry Letter Vol. 5, No. 22, p. 2683 (1995); y WO 2004/060065), que ha llevado a la consumación de la presente invención. 1. De acuerdo con la presente invención, se proporciona un proceso para producir el compuesto C representado por la fórmula C: Fórmula química 1 en donde R representa alquilcarbonilo con C2-6 de cadena recta, cadena ramificada, o cíclico, siempre que, cuando la porción de alquilo en el grupo alquilcarbonilo sea de un tipo de cadena ramificada o cíclico, R represente alquilcarbonilo con C3-6 , el proceso comprende: acilar selectivamente, a través de una a tres etapas, los grupos hidroxilo en la posición 1 y posición 11 del compuesto Bl representado por la fórmula Bl : Fórmula química con agente de acilación en la presencia o ausencia de una base. 2. De acuerdo con la presente invención, se proporciona el proceso de acuerdo al punto 1., anterior, caracterizado en que el compuesto C se acila a partir del compuesto Bl a través de una sola etapa. Es decir, de acuerdo con esta modalidad, en el proceso de acuerdo al punto 1., anterior, el compuesto C se produce acilando los grupos hidroxilo en la posición 1 y posición 11 del compuesto Bl a través de una sola etapa. 3. De acuerdo a la presente invención, se proporciona el proceso de acuerdo al punto 1., anterior, caracterizado en que la acilación se lleva a cabo a través de dos etapas que consisten de las etapas de: acilar un grupo hidroxilo en la posición 11 del compuesto Bl con un agente de acilación para dar el compuesto B2 representado por la fórmula B2 : Fórmula química 3 en donde R es como se define en la fórmula C en el punto 1. anterior; y acilar adicionalmente un grupo hidroxilo en la posición 1 del compuesto B2. Es decir, de acuerdo con esta modalidad, en el proceso de acuerdo al punto 1., anterior, el compuesto C se produce mediante acilación a través de dos etapas que consisten de las etapas de: acilar un grupo hidroxilo en la posición 11 del compuesto Bl con un agente de acilación para dar el compuesto B2; y acilar adicionalmente un grupo hidroxilo en la posición 1 del compuesto B2. 4. De acuerdo con otro aspecto de la presente invención, se proporciona el proceso de acuerdo al punto 1., anterior, caracterizado en que la acilación se lleva a cabo a través de tres etapas que consisten de las etapas de: acilar un grupo hidroxilo en la posición 11 del compuesto Bl para dar el compuesto B2 transferir el acilo a la posición 11 del compuesto B2 a un hidroxilo en la posición 1 para dar el compuesto B3 representado por la compuesto B3 : Fórmula química en donde R es como se define en la fórmula C en el punto 1. anterior; y acilar un grupo hidroxilo en la posición 11 del compuesto B3. Es decir, de acuerdo con esta modalidad, en el proceso de acuerdo al punto 1., anterior, el compuesto C se produce mediante acilación a través de tres etapas que consisten de las etapas de: acilar un grupo hidroxilo en la posición 11 del compuesto Bl para dar el compuesto B2; transferir el acilo a la posición 11 del compuesto B2 a un hidroxilo en la posición 1 para dar el compuesto B3; y . acilar un grupo hidroxilo en la posición 11 del compuesto B3. 5. Además, de acuerdo a la presente invención, se proporciona el proceso de acuerdo con cualquiera de los puntos 1. a 4., anteriores, que comprenden, como una etapa de producir el compuesto Bl, hidrolizar grupos acilo en la posición 1, posición 7, y posición 11 del compuesto Al representado por la fórmula Al en la presencia de una base: Fórmula química en donde Ai, 7, y An, que pueden ser los mismos o diferentes, representan acetilo o propionilo. Es decir, de acuerdo con esta modalidad, el proceso de acuerdo con los puntos 1. a 4., anteriores, comprende además, como una etapa de producir el compuesto Bl, hidrolizar grupos acilo en la posición 1, posición 7, y posición 11 del compuesto Al en la presencia de una base. 6. De acuerdo con todavía otro aspecto de la presente invención, se proporciona el proceso para producir el compuesto C, que comprende las etapas de: acilar los grupos hidroxilo en la posición 1, posición 11, y posición 7 del compuesto Bl para dar el compuesto B4 representado por la fórmula B : Fórmula química en donde R es como se define anteriormente; y luego desacilar selectivamente un grupo hidroxilo en la posición 7.

De acuerdo con un aspecto adicional de la presente invención, se proporciona un método para aislar y purificar cristales de solvato del compuesto C producido mediante un proceso de acuerdo con cualquiera los puntos 1. a 5., anteriores, el método comprende: agregar un solvente apropiado a un producto crudo del compuesto C obtenido concentrando una solución de reacción que contiene el compuesto C producido mediante cualquiera de los puntos 1. a 5., anteriores bajo la presión reducida; concentrar un extracto de acetato de etilo de la solución de reacción que contiene el compuesto C producido mediante el proceso de acuerdo con cualquiera de los puntos 1. a 5., anteriores; o agregar adicionalmente un solvente seleccionado al concentrado para precipitar cristales de solvato del compuesto C.

De acuerdo con otro aspecto de la presente invención, se proporciona un método para aislar y purificar cristales de solvato del compuesto C, el método comprende las etapas de: (a) extraer una solución de reacción que contiene el compuesto C con un solvente orgánico seleccionado del grupo que consiste de acetato de metilo, acetato de etilo, acetato de butilo, tolueno, etilbenceno, clorobenceno , cloroformo, diclorometano, éter de dietilo, éter de diisopropilo, tetrahidrofurano, y dioxano y concentrar el extracto después del o sin secado; (b) evaporar la solución de reacción que contiene el compuesto C hasta sequedad para dar un producto crudo y luego disolver el producto crudo en un solvente orgánico seleccionado del grupo que consiste de acetato de metilo, acetato de etilo, acetato de butilo, tolueno, etilbenceno, clorobenceno, cloroformo, diclorometano, éter de dietilo, éter de diisopropilo, tetrahidrofurano, dioxano, metanol, y etanol a temperatura ambiente o bajo calentamiento; o (c) evaporar la solución de reacción que contiene el compuesto C hasta sequedad para dar un producto crudo, disolver el producto crudo en un solvente orgánico seleccionado del grupo que consiste de acetato de metilo, acetato de etilo, acetato de butilo, tolueno, etilbenceno, clorobenceno, cloroformo, diclorometano, éter de dietilo, éter de diisopropilo, tetrahidrofurano, dioxano, metanol, y etanol a temperatura ambiente o bajo calentamiento, y agregar un solvente pobre seleccionado del grupo que consiste de heptano, hexano, y ciclohexano a la solución. En una modalidad preferida de la presente invención, dicha etapa (a) deberá ser una etapa de (a' ) extraer una solución de reacción que contiene el compuesto C con acetato de etilo, y concentrar el extracto después del o sin secado. En otra modalidad preferida de la presente invención, dicha etapa (b) deberá ser una etapa de (b' ) evaporar la solución de reacción que contiene el compuesto C hasta sequedad para dar un producto crudo y luego disolver el producto crudo en acetato de etilo a temperatura ambiente o bajo calentamiento. En otra modalidad preferida de la presente invención, dicha etapa (c) deberá ser una etapa de (c' ) evaporar la solución de reacción que contiene el compuesto C hasta sequedad para dar un producto crudo, disolver el producto crudo en acetato de etilo a temperatura ambiente o bajo calentamiento, y agregar hexano a la solución.

De acuerdo a todavía otro aspecto de la presente invención, se proporciona el proceso para producir el compuesto C a partir del compuesto Bl de acuerdo con cualquiera de los puntos 1. a 5., anteriores, que comprende la etapa aislar y purificar el compuesto C mediante la cristalización de una solución de reacción que contiene el compuesto C. Es decir, de acuerdo con esta modalidad, el proceso de acuerdo con cualquiera de los puntos 1. a 5., anteriores, comprende además la etapa de aislar y purificar el compuesto C mediante cristalización a partir de una solución de reacción que contiene el compuesto C.

De acuerdo a la presente invención, los derivados de piripiropeno que tienen aciloxi en la posición 1 y posición 11 e hidroxilo en la posición 7 y son útiles como agentes de control de pestes de insectos se pueden producir eficientemente a través de un proceso corto.

BREVE DESCRIPCIÓN DE LOS DIBUJOS La Fig. 1 es un patrón de rayos X del polvo medido para cristales de solvato de acetato de etilo de 1,11-di-O-ciclopropancarbonil-1 , 7, 11-tridesacetilpiripiropeno A.

DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN Proceso de producción El término "alquilo" que se utiliza en la presente como un sustituyente o una parte de un sustituyente significa alquilo que es de un tipo de cadena recta, cadena ramificada, o cíclico o un tipo de una combinación de los mismos a menos que se especifique de otra manera.

El símbolo "Ca-t>" anexado a un sustituyente cuando se utiliza en la presente significa que el número de átomos de carbono contenidos en el sustituyente que se utiliza en la presente es de a a b. Además, "Ca-t>" en "alquilcarbonilo con Ca_b" significa que el número de átomos de carbono en la porción de alquilo excluye los átomos de carbono en la porción de carbonilo es de a a b.

Los ejemplos específicos de alquilcarbonilo con C2-6 de cadena recta, cadena ramificada, o cíclico, representado por R, siempre que, cuando la porción de alquilo en el grupo alquilcarbonilo sea de un tipo de cadena ramificada o cíclico, R represente alquilcarbonilo con C3-6, incluyen ciclopropancarbonilo y propionilo.

De acuerdo con otra modalidad preferida de la presente invención, en el proceso de acuerdo con cualquiera de los puntos 1. a 5., anteriores, la acilación se lleva a cabo en la ausencia de una base.

De acuerdo con una modalidad preferida de la presente invención, en el proceso de acuerdo con cualquiera de los puntos 1. a 5., anteriores, la base utilizada en la acilación del hidroxilo en la posición 1 y posición 11 del compuesto Bl es 2 , 4 , ß-colidina o 2 , 6-lutidina .

De acuerdo con otra modalidad preferida de la presente invención, en el proceso de acuerdo con el punto 2., anterior, el agente de acilación se utiliza en una cantidad de 2.0 a 5.0 equivalentes en base al compuesto Bl.

De acuerdo con una modalidad preferida adicional de la presente invención, el proceso de acuerdo con el punto 3., anterior, se caracteriza en que el solvente utilizado en la etapa de producir el compuesto B2 es diferente al solvente utilizado en la etapa de acilar adicionalmente el hidroxilo en la posición 1 del compuesto B2.

De acuerdo con otra modalidad preferida de la presente invención, el proceso de acuerdo con el punto 4., anterior, se caracteriza en que la etapa de producir el compuesto B3 a partir del compuesto B2 se lleva a cabo en la presencia de una base.

De acuerdo con todavía otra modalidad preferida de la presente invención, el proceso de acuerdo con el punto 4., anterior, se caracteriza en que la etapa de producir el compuesto B3 a partir del compuesto B2 se lleva a cabo en la presencia de 1, 8-diazabiciclo [5.4.0] undeca-7-eno (DBU) como una base.

De acuerdo con una modalidad preferida adicional de la presente invención, el alquilcarbonilo con C2-6 representado por R es alquilcarbonilo con C3-6 cíclico, más preferiblemente ciclopropancarbonilo .

De acuerdo con una modalidad preferida de la presente invención, en el proceso de acuerdo con el punto 3. anterior, la base se utiliza en la etapa de producir el compuesto B2 y en la etapa de acilar adicionalmente el hidroxilo en la posición 1 del compuesto B2, la cantidad de la base utilizada en la etapa de producir el compuesto B2 es de 1.0 a 3.0 equivalentes en base al compuesto Bl, la cantidad total de la base utilizada en la etapa de producir el compuesto B2 y la base utilizada en la etapa de acilar adicionalmente el hidroxilo en la posición 1 del compuesto B2 es de 2.0 a 4.5 equivalentes, más preferiblemente de 2.0 a 3.0 equivalentes.

De acuerdo con una modalidad preferida de la presente invención, en el proceso de acuerdo con cualquiera de los puntos 1. a 4., anteriores, el agente de acilación se utiliza en una cantidad de 2.0 a 5.0 equivalentes en base al compuesto Bl.

Dé acuerdo a una modalidad preferida de la presente invención, en el proceso de acuerdo con el punto 3. anterior, el agente de acilación se utiliza en la etapa de producir el compuesto B2 y en la etapa de acilar adicionalmente el hidroxilo en la posición 1 del compuesto B2, la cantidad del agente de acilación utilizado en la etapa de producir el compuesto B2 es de 1.0 a 3.5 equivalentes en base al compuesto Bl, la cantidad total del agente de acilación utilizado en la etapa de producir el compuesto B2 y el agente de acilación utilizado en la etapa de acilar adicionalmente el hidroxilo en la posición 1 del compuesto B2 es de 2.0 a 4.5 equivalentes .

De acuerdo con otra modalidad preferida de la presente invención, se proporciona el uso del compuesto B2 como un compuesto intermediario en la producción del compuesto C a partir del compuesto Bl. Es decir, en la modalidad, se proporciona el uso del compuesto B2 en la producción del compuesto C.

De acuerdo con todavía otra modalidad preferida de la presente invención, se proporciona el uso del compuesto B2 y compuesto B3 como un compuesto intermediario en la producción del compuesto C a partir del compuesto Bl. Es decir, en esta modalidad, se proporciona el uso del compuesto B3 en la producción del compuesto C.

La presente invención se describirá con más detalle de acuerdo al siguiente esquema.

Fórmula química 7 C en donde Ai, A7, A , y R son como se definen anteriormente .

El producto producido en cada etapa en el esquema también puede utilizarse sin post-tratamiento aislamiento en la siguiente etapa. 1-1: Producción del compuesto Bl a partir del compuesto Al El compuesto Al se puede producir mediante un proceso descrito, por ejemplo, en Puré Appl. Chem. , vol . 71, No. 6, pp. 1059-1064, 1999.; Solicitud de Patente Japonesa Abierta No. 239385/1996, Solicitud de Patente Japonesa Abierta No. 184158/1994, WO 2004/060065, Solicitud de Patente Japonesa Abierta No. 259569/1996, o Bioorganic Medicinal Chemistry Letter vol. 5, No. 22, p. 2683.

Cuando el compuesto Al como un material de partida es piripiropeno A, el piripiropeno puede ser uno producido mediante un proceso descrito en Journal of Synthetic Organic Chemistry (1998), Vol. 56, No. 6, p. 478-488 ó WO 94/09147.

El compuesto Bl también puede ser un derivado producido mediante un proceso descrito, por ejemplo, en la Solicitud de Patente Japonesa Abierta No. 259569/1996, o Journal of Technical Disclosure No. 50997/2008.

Un proceso descrito en WO 2009/022702 puede mencionarse como un proceso para producir el compuesto Bl a partir del compuesto Al, y el compuesto Bl puede producirse hidrolizando el acilo en la posición 1, posición 7, y posición 11 del compuesto Al en la presencia de una base.

Más específicamente, los solventes utilizables en la presente incluyen solventes de alcohol que tienen 1 a 4 átomos de carbono tales como metanol; solventes de éter tales como éter de dietilo, éter de diisopropilo, tetrahidrofurano, y dioxano; solventes orgánicos polares apróticos tales como N,N-dimetilformamida, dimetilsulfóxido, N, N-dimetilacetamida , y acetonitrilo ; solventes halogenados tales como diclorometano y cloroformo; o agua; y solventes mezclados compuestos de dos o más de estos solventes.

Las bases utilizables en la presente incluyen bases inorgánicas tales como carbonato de sodio, carbonato de potasio, carbonato ácido de sodio, carbonato ácido de potasio, hidróxido de potasio, hidróxido de sodio, hidruro de sodio, hidruro de potasio, cianuro de sodio, cianuro de potasio, hidróxido de magnesio, hidróxido de calcio, hidróxido de litio, e hidróxido de bario; metales alcalinos tales como metóxido de sodio, etóxido de sodio, y terc-butóxido de potasio; alcóxidos de metales alcalinotérreos ; y bases orgánicas tales como 1 , 8-diazabiciclo [ 5.4.0 ] undeca-7-eno, 1,5-diazabiciclo [4.3.0] nona-5-eno, trietilamina, diisopropiletilamina, piridina, hidracina, y guanidina. Se prefieren 1,8-diazabiciclo [5.4.0] undeca-7-eno, 1, 5-diazabiciclo[4.3.0] nona-5-eno, carbonato de sodio, carbonato de potasio, carbonato ácido de sodio, carbonato ácido de potasio, hidróxido de sodio, e hidróxido de potasio.

La cantidad de la base utilizada preferiblemente es de 0.01 a 4.5 equivalentes en base a la cantidad del compuesto Al. La temperatura de reacción preferiblemente es de -20°C a 50°C. El tiempo de reacción preferiblemente es de 0.5 hr a 72 hr. 2-1: Producción del compuesto C a partir del compuesto Bl (1) Etapa de producir el compuesto C directamente a partir del compuesto Bl Los solventes utilizables en el proceso para producir el compuesto C a partir del compuesto Bl en el punto 2. anterior incluyen solventes de éter tales como éter de dietilo, éter de diisopropilo, tetrahidrofurano, y dioxano; solventes orgánicos polares apróticos tales como N, N-dimetilformamida, dimetilsulfóxido, N, N-dimetilacetamida , acetonitrilo, N-metil-2-pirrolidinona, N-metil-2-piperazinona, y N, N-dimetil-2-imidazolidinona ; solventes halogenados tales como diclorometano y cloroformo; o solventes de hidrocarburo aromático tales como tolueno; y solventes mezclados compuestos de dos o más de estos solventes. Se prefieren los solventes orgánicos polares, apróticos. Se prefieren más la N-metil-2-pirrolidinona y N, N-dimetil-2-imidazolidinona . Particularmente se prefiere la N-metil-2-pirrolidinona y N, N-dimetilacetamida .

El proceso de acuerdo al punto 2. Anterior preferiblemente se lleva a cabo en la ausencia de una base. Sin embargo, cuando el proceso se lleva a cabo en la presencia de una base, los ejemplos de bases utilizables incluyen bases inorgánicas tales como carbonato de sodio, carbonato de potasio, carbonato ácido de sodio, carbonato ácido de potasio, hidróxido de sodio, hidróxido de potasio, hidruro de sodio, hidruro de potasio, cianuro de sodio, cianuro de potasio, hidróxido de magnesio, hidróxido de calcio, hidróxido de litio, e hidróxido de bario; y bases orgánicas tales como 1,8-diazabiciclo[5.4.0] undeca-7-eno, l,5-diazabiciclo[4.3.0] nona-5-eno, trietilamina, diisopropiletilamina, piridina, guanidina, lutidina, colidina, 2 , 2 ' -bipiridilo , trifenilamina , quinolina, N, N-dimetilanilina, y N, N-dietilanilina . Se prefieren la piridina, 2, 6-lutidina, 2, 4-6-colidina, 2,2'-bipiridilo, trifenilamina , N, N-dimetilanilina, N,N-dietilanilina y similares. Se prefieren más la 2 , 6-lutidina , 2 , , 6-colidina, trifenilamina, N, -dimetilanilina, y N,N-dietilanilina . Particularmente se prefieren la 2, 6-lutidina y 2, 4, 6-colidina.

Cuando se utiliza la base, la cantidad de la base preferiblemente es de 2.0 a 4.5 equivalentes, más preferiblemente de 2.0 a 3.0 equivalentes, en base a la cantidad del compuesto Bl .

El grupo R se puede introducir en la posición 1 y posición 11 utilizando ROH, RC1, (R)20, o un anhídrido ácido mezclado, preferiblemente RC1 o ( )20, como un agente de acilación correspondiente al R contemplado. La reacción se puede llevar a cabo en la presencia o ausencia de una base o utilizando un agente de condensación tal como diciclohexilcarbodiimida, clorhidrato de l-etil-3-(3-dimetilaminopropil ) carbodiimida , carbonildiimidazol , disulfuro de dipiridilo, disulfuro de diimidazoilo, cloruro de 1,3,5-triclorobenzoilo, anhídrido de 1 , 3 , 5-triclorobenzoilo, PyBop, o PyBrop. Preferiblemente, la reacción se lleva a cabo utilizando RC1 o (R)20 en la presencia o ausencia de una base.

Los agentes de acilación más preferidos incluyen cloruro de ciclopropancarbonilo, cloruro de butirilo, y anhídrido de ácido ciclopropancarboxílico .

La cantidad del agente de acilación utilizado preferiblemente es de 2.0 a 5.0 equivalentes, más preferiblemente de 2.2 a 4.5 equivalentes, en base a la cantidad del compuesto Bl. Esta cantidad se utiliza una vez o en dos a cinco porciones divididas.

La temperatura de reacción preferiblemente es de -20 °C a 50°C, más preferiblemente de -10°C a 50°C, todavía más preferiblemente de -10 °C a temperatura ambiente. El tiempo de reacción preferiblemente es de 0.1 hr a 7 días, más preferiblemente de 3 hr a 4 días.

De acuerdo con este proceso, el compuesto C se puede producir a partir del compuesto Bl a través de una sola etapa a un rendimiento no menor al 40%. (2 ) Etapa de producir el compuesto B2 a partir del compuesto Bl Los solventes utilizables en el proceso para producir el compuesto B2 a partir del compuesto Bl en el punto 3. ó 4., anterior incluyen solventes de éter tal como éter de dietilo, éter de diisopropilo, tetrahidrofurano, y dioxano; solventes orgánicos polares apróticos tales como N, N-dimetilformamida, dimetilsulfóxido, N, -dimetilacetamida, acetonitrilo, N-metil-2-pirrolidinona, N-metil-2-piperazinona, y N, N-dimetil-2-imidazolidinona ; solventes halogenados tales como diclorometano y cloroformo; o solventes de hidrocarburo aromático tales como tolueno; y solventes mezclados compuestos de dos o más de estos solventes. Se prefieren los solventes orgánicos polares apróticos. Particularmente se prefiere la N-metil-2-pirrolidinona y N, N-dimetilacetamida .

La reacción puede llevarse a cabo sin el uso de una base. Sin embargo, cuando la base se utiliza, los ejemplos de bases utilizables incluyen bases inorgánicas tales como carbonato de sodio, carbonato de potasio, carbonato ácido de sodio, carbonato ácido de potasio, hidróxido de sodio, hidróxido de potasio, hidruro de sodio, hidruro de potasio, cianuro de sodio, cianuro de potasio, hidróxido de magnesio, hidróxido de calcio, hidróxido de litio, e hidróxido de bario; t-butilato de sodio (NaOt-Bu) , metilato de potasio (KO e) , acetato de potasio (KOAc) , metilato de sodio (NaOMe) , monohidrato de hidróxido de cesio (CSOH.H2O) , metilato de litio (LiOMe) y t-butilato de litio (LiOt-Bu) ; y bases orgánicas tales como 1 , 8 -diazabiciclo [ 5.4.0 ] undeca-7 -eno , 1,5-diazabiciclo[4.3.0] nona-5-eno, trietilamina, diisopropiletilamina, piridina, guanidina, lutidina, colidina, 2 , 2 ' -bipiridilo, trifenilamina, quinolina, N, N-dimetilanilina, y N, -dietilanilina . Se prefieren la piridina, 2,6-lutidina, 2 , 4 , 6-colidina, 2 , 2 ' -bipiridilo, trifenilamina, N,N-dimetilanilina, , -dietilanilina y similares. Se prefieren más la trietilamina , 2,6-lutidina, 2 , 4 , 6-colidina, trifenilamina, N, N-dimetilanilina, y N, N-dietilanilina . Particularmente se prefieren la trietilamina y 2,6-lutidina.

El ROH, RC1, (R)20, o un anhídrido ácido mezclado, preferiblemente RC1 o (R)20, o un anhídrido ácido mezclado, se utiliza como un agente de acilación a introducirse como el grupo R. La reacción puede llevarse a cabo en la presencia o ausencia de una base o utilizando un agente de condensación tal como diciclohexilcarbodiimida, clorhidrato de l-etil-3-(3-dimetilaminopropil ) carbodiimida , carbonildiimidazol , disulfuro de piridilo, disulfuro de diimidazoilo, cloruro de 1,3,5- triclorobenzoilo, anhídrido de 1 , 3 , 5-triclorobenzoilo, PyBop, o PyBrop. Preferiblemente, la reacción se lleva a cabo utilizando RC1 o (R)20 en la presencia o ausencia de una base.

Los agentes de acilación más preferidos incluyen cloruro de ciclopropancarbonilo, anhídrido de ácido ciclopropancarboxílico y anhídrido piválico del ácido ciclopropanocarboxílico .

La cantidad del agente de acilación utilizado preferiblemente es de 1.0 a 3.5 equivalentes, más preferiblemente de 1.1 a 3.0 equivalentes, en base a la cantidad del compuesto Bl .

Cuando la base se utiliza, la cantidad de la base preferiblemente es de 1.0 a 3.0 equivalentes, más preferiblemente de 1.1 a 2.5 equivalentes, en base a la cantidad del compuesto Bl .

La temperatura de reacción preferiblemente es de -20 °C a 60°C, más preferiblemente de -10°C a 60°C. El tiempo de reacción preferiblemente es de 0.1 hr a 7 días, más preferiblemente de 45 min a 48 hr. (3) Etapa de producir el compuesto C a partir del compuesto B2 Los solventes utilizables en el proceso para producir el compuesto C a partir del compuesto B2 en el punto 3. anterior incluyen solventes de éter tales como éter de dietilo, éter de diisopropilo, tetrahidrofurano, y dioxano; solventes orgánicos polares apróticos tales como N, -dimetilformamida, dimetilsulfóxido, N, N-dimetilacetamida , acetonitrilo, N-metil-2-pirrolidinona, N-metil-2-piperazinona, y N , N-dimetil-2-imidazolidinona ; solventes halogenados tales como diclorometano y cloroformo; o solventes de hidrocarburo aromático tales como tolueno; y solventes mezclados compuestos de dos o más de estos solventes. Se prefieren los solventes orgánicos polares apróticos. Particularmente se prefiere la N-metil-2-pirrolidinona .

La reacción se puede llevar a cabo sin el uso de una base. Sin embargo, cuando se utiliza la base, los ejemplos de bases utilizables incluyen bases inorgánicas tales como carbonato de sodio, carbonato de potasio, carbonato ácido de sodio, carbonato ácido de potasio, hidróxido de sodio, hidróxido de potasio, hidruro de sodio, hidruro de potasio, cianuro de sodio, cianuro de potasio, hidróxido de magnesio, hidróxido de calcio, hidróxido de litio, e hidróxido de bario; y bases orgánicas tales como 1, 8-diazabiciclo [5. .0] undeca-7-eno, 1 , 5-diazabiciclo [ .3.0 ] nona-5-eno, trietilamina, diisopropiletilamina, piridina, guanidina, lutidina, colidina, 2 , 2 ' -bipiridilo, trifenilamina, quinolina, N, -dimetilanilina, y N, N-dietilanilina . Se prefieren la piridina, 2 , 6-lutidina, 2 , , 6-colidina, 2 , 2 ' -bipiridilo, trifenilamina , N,N-dimetilanilina, N, N-dietilanilina y similares. Se prefieren más la trietilamina , 2, 6-lutidina, 2 , 4 , 6-colidina, trifenilamina, N, N-dimetilanilina, y N, -dietilanilina . Particularmente se prefieren la trietilamina y 2 , 6-lutidina .

El ROH, RCl, (R)20, o un anhídrido ácido mezclado, preferiblemente RCl o (R)20, se utiliza como un agente de acilación a introducirse como el grupo R. La reacción puede llevarse a cabo en la presencia o ausencia de una base o utilizando un agente de condensación tal como diciclohexilcarbodiimida, clorhidrato de l-etil-3-(3-dimetilaminopropil ) -carbodiimida , carbonildiimidazol, disulfuro de dipiridilo, disulfuro de diimidazoilo, cloruro de 1 , 3 , 5-triclorobenzoilo, anhídrido de 1 , 3 , 5-triclorobenzoilo, PyBop, o PyBrop. Preferiblemente, la reacción se lleva a cabo utilizando RCl o (R)20 en la presencia o ausencia de una base.

Los agentes de acilación más preferidos incluyen cloruro de ciclopropancarbonilo y anhídrido de ácido ciclopropancarboxílico .

Cuando se utiliza la base, la cantidad de la base preferiblemente es de 0.1 a 5.0 equivalentes, más preferiblemente de 0.1 a 3.0 equivalentes en base a la cantidad del compuesto B2. En una modalidad más preferible, la cantidad total de la base utilizada en esta etapa y en la etapa descrita en el punto (2) anterior es de 2.0 a 4.5 equivalentes, más preferiblemente de 2.0 a 3.0 equivalentes.

La cantidad del agente de acilación utilizado preferiblemente es de 1.0 a 3.0 equivalentes en base a la cantidad del compuesto Bl, más preferiblemente de 2.0 a 4.5 equivalentes en términos de la cantidad total del agente de acilación utilizado en esta etapa y en la etapa descrita en el punto (2) anterior.

La temperatura de reacción preferiblemente es de -20 °C a 60°C. El tiempo de reacción preferiblemente es de 0.1 hr a 7 días.

Esta etapa también puede llevarse a cabo continuamente sin remover el producto producido en la etapa descrita en el punto (2) anterior. ( 4 ) Etapa de producir el compuesto B3 a partir del compuesto B2 Los solventes utilizables en el proceso para producir el compuesto B3 a partir del compuesto B2 en el punto 4., anterior incluyen solventes de éter tales como éter de dietilo, éter de diisopropilo, tetrahidrofurano, y dioxano; solventes orgánicos polares apróticos tales como N,N-dimetilformamida, dimetilsulfóxido, N, N-dimetilacetamida, acetonitrilo, N-metil-2-pirrolidinona, N-metil-2-piperazinona , y N, N-dimetil-2-imidazolidinona; solventes halogenados tales como diclorometano y cloroformo; o solventes de hidrocarburo aromático tales como tolueno, clorobenceno , y diclorobenceno ; y solventes mezclados compuestos de dos o más de estos solventes. Se prefieren los solventes orgánicos polares apróticos .

Las bases utilizables en la presente incluyen bases inorgánicas tales como carbonato de sodio, carbonato de potasio, carbonato de potasio, carbonato ácido de sodio, carbonato ácido de potasio, carbonato de cesio, hidróxido de sodio, hidróxido de potasio, hidruro de sodio, hidruro de potasio, cianuro de sodio, cianuro de potasio, hidróxido de magnesio, hidróxido de calcio, hidróxido de litio, hidróxido de bario; y t-butóxido de potasio; y bases orgánicas tales como 1, 8-diazabiciclo [5.4.0] undeca-7-eno, 1 , 5-diazabiciclo-[4.3.0]nona-5-eno, trietilamina, diisopropiletilamina, piridina, guanidina, lutidina, colidina, quinolina, N, N-dimetilanilina, N, -dietilanilina, fosfazeno. Se prefieren el carbonato de potasio, carbonato de cesio, t-butóxido de potasio, 1,8-diazabiciclo [5.4.0] undeca-7-eno, y 1, 5-diazabiciclo [4.3.0] -nona-5-eno y similares. Se prefieren más el 1 , 8-diazabiciclo-[5.4.0] undeca-7-eno y 1 , 5-diazabiciclo [ 4.3.0 ] nona-5-eno .

La cantidad de la base utilizada preferiblemente es de 0.1 a 3.0 equivalentes, más preferiblemente de 0.1 a 2.0 equivalentes, en base a la cantidad del compuesto B2.

La temperatura de reacción preferiblemente es de 0°C a 150°C. El tiempo de reacción preferiblemente es de 0.1 hr a 7 días. ( 5 ) Etapa de producir el compuesto C a partir del compuesto B3 Los solventes utilizables en el proceso para producir el compuesto C a partir del compuesto B3 en el punto 4. , anterior incluyen solventes de éter tales como éter de dietilo, éter de diisopropilo, tetrahidrofurano, y dioxano; solventes orgánicos polares apróticos tales como N, N-dimetilformamida, dimetilsulfóxido, N, -dimetilacetamida, acetonitrilo , N-metil-2-pirrolidinona , N-metil-2-piperazinona, y N , N-dimetil-2-imidazolidinona ; solventes halogenados tales como diclorometano y cloroformo; o solventes de hidrocarburo aromático tales como tolueno; y solventes mezclados compuestos de dos o más de estos solventes. Se prefieren los solventes orgánicos polares apróticos. Particularmente se prefiere la N-metil-2-pirrolidinona .

La reacción puede llevarse a cabo sin el uso de una base. Sin embargo, cuando la base se utiliza, los ejemplos de bases utilizables incluyen bases inorgánicas tales como carbonato de sodio, carbonato de potasio, carbonato ácido de sodio, carbonato ácido de potasio, hidróxido de sodio, hidróxido de potasio, hidruro de sodio, hidruro de potasio, cianuro de sodio, cianuro de potasio, hidróxido de magnesio, hidróxido de calcio, hidróxido de litio, e hidróxido de bario; y bases orgánicas tales como 1 , 8-diazabiciclo [ 5.4.0 ] undeca-7-eno, 1, 5-diazabiciclo [4.3.0] nona-5-eno, trietilamina, diisopropiletilamina , piridina, guanidina, lutidina, colidina, 2, 2' -bipiridilo, trifenilamina, quinolina, N, N-dimetilanilina, y N, -dietilanilina . Se prefieren la piridina, 2, 6-lutidina, 2 , 4 , ß-colidina, 2 , 2 ' -bipiridilo, trifenilamina, ?,?-dímetilanilina, N, N-dietilanilina y similares. Se prefieren más la 2, 6-lutidina, 2 , , 6-colidina, trifenilamina, N,N-dimetilanilina , y N, N-dietilanilina .

El ROH, RC1, (R)20, o un anhídrido ácido mezclado, preferiblemente RC1 o (R)20, se utiliza como un agente de acilación a introducirse como el grupo R. La reacción puede llevarse a cabo en la presencia o ausencia de una base o utilizando un agente de condensación tal como diciclohexilcarbodiimida, clorhidrato de l-etil-3-(3-dimetilaminopropil) carbodiimida, carbonildiimidazol , disulfuro de piridilo, disulfuro de diimidazoilo, cloruro de 1,3,5-triclorobenzoilo, anhídrido de 1 , 3 , 5-triclorobenzoilo, PyBop, o PyBrop. Preferiblemente, la reacción se lleva a cabo utilizando RC1 o (R)20 en la presencia o ausencia de una base.

Los agentes de acilación más preferidos incluyen cloruro de ciclopropancarbonilo y anhídrido de ácido ciclopropancarboxílico .

Cuando la base se utiliza, la cantidad de la base preferiblemente es de 1.0 a 3.0 equivalentes, en base a la cantidad del compuesto B2.

La cantidad del agente de acilación utilizado preferiblemente es de 1.0 a 2.5 equivalentes, en base a la cantidad del compuesto Bl .

La temperatura de reacción preferiblemente es de -20°C a 60°C. El tiempo de reacción preferiblemente es de 0.1 hr a 7 días. ( 6 ) Método para purificar y aislar el compuesto C a partir del producto crudo Un método para obtener el compuesto C mediante cristalización preferiblemente se menciona como un método para purificar y aislar el compuesto C a partir de una solución de reacción o un producto crudo del compuesto C producido en el proceso descrito en el punto (1), (3), ó (5) anterior. Los cristales pueden obtenerse como cristales de solvato que comprenden un solvente incorporado en una malla de cristal. Alternativamente, el compuesto C libre de cualquier solvente o agua se puede obtener secando los cristales de solvato, o produciendo precipitados, por ejemplo, disolviendo los cristales de solvato en metanol y agregando agua a la solución, recolectando los precipitados mediante filtración, y secando los precipitados recolectados mediante calentamiento bajo la presión reducida.

De acuerdo con una modalidad preferida para obtener cristales del compuesto C, se proporciona el método que comprende extraer una solución de reacción que contiene el compuesto C, obtenido mediante el proceso de acuerdo con cualquiera de los puntos 1. a 5., anteriores, con un solvente orgánico seleccionado del grupo que consiste de acetato de metilo, acetato de etilo, acetato de butilo, tolueno, etilbenceno, clorobenceno, cloroformo, diclorometano, y éter, concentrar el extracto después del o sin secado y, en este estado, permitir que se lleve a cabo la cristalización, o el método que comprende evaporar la solución de reacción que contiene el compuesto C hasta sequedad para dar el producto crudo, disolver el producto crudo en un solvente orgánico seleccionado del grupo que consiste de acetato de metilo, acetato de etilo, acetato de butilo, tolueno, etilbenceno, clorobenceno, cloroformo, diclorometano, éter, metanol, y etanol a temperatura ambiente o bajo calentamiento, y agregar un solvente pobre seleccionado del grupo que consiste de heptano, hexano, y ciclohexano a la solución para causar la cristalización. El éter utilizado en el método preferiblemente se selecciona de éter de dietilo, éter de diisopropilo, tetrahidrofurano, y dioxano.

Un ejemplo más especifico del método para obtener cristales del compuesto C comprende: ya sea la etapa de agregar un solvente a la solución de reacción, remover el solvente mediante destilación para dar un producto crudo, y agregar acetato de etilo al producto crudo, o la etapa de concentrar el extracto de acetato de etilo de la solución de reacción; y aislar los cristales del solvato de acetato de etilo después de reposar a temperatura ambiente u opcionalmente después del calentamiento. Si es necesario, se agrega pentano, hexano, o ciclohexano, preferiblemente hexano, al extracto de acetato de etilo o el concentrado del extracto de acetato de etilo para obtener cristales de solvato de acetato de etilo. El compuesto C puede obtenerse disolviendo los cristales del solvato de acetato de etilo en metanol, agregando agua a la solución, recolectando los precipitados resultantes mediante filtración, y secando los precipitados recolectados mediante calentamiento bajo la presión reducida. 2-2: Producción del compuesto C a partir del compuesto Bl a través del compuesto B4 La etapa de producir el compuesto B4 a partir del compuesto Bl en el proceso descrito en el punto 6., anterior, también puede llevarse a cabo en la ausencia de un solvente. Sin embargo, cuando la etapa se lleva a cabo en la presencia de un solvente, los ejemplos de solventes utilizables incluyen solventes de cetona tales como acetona y dietil-cetona ; solventes de éter tales como éter de dietilo, éter de diisopropilo, y tetrahidrofurano ; solventes de éster tales como acetato de etilo y acetato de butilo; solventes orgánicos polares apróticos tales como N, N-dimetilformamida, N,N-dimetilacetamida, dimetilsulfóxido, acetonitrilo, N-metil-2-pirrolidinona , y N-metil-2-piperazinona; solventes de hidrocarburo halogenado tales como diclorometano y cloroformo; o solventes de hidrocarburo aromático tales como tolueno; y solventes mezclados compuestos de dos o más de estos solventes .

El ROH, RC1, (R)20, o un anhídrido ácido mezclado pueden mencionarse como un agente de acilación a introducirse como el grupo R. El agente de acilación preferiblemente es RC1 o (R)20. La reacción puede llevarse a cabo en la presencia o ausencia de una base o utilizando un agente de condensación tal como diciclohexilcarbodiimida, clorhidrato de l-etil-3-(3-dimetilaminopropil ) carbodiimida , carbonildiimidazol , disulfuro de dipiridilo, disulfuro de diimidazoilo, cloruro de 1,3,5-triclorobenzoilo, anhídrido de 1 , 3 , 5-triclorobenzoilo, PyBop, o PyBrop.

Las bases utilizables en la presente incluyen carbonato de sodio, carbonato de potasio, hidruro de sodio, terc-butóxido de potasio, metóxido de sodio, etóxido de sodio, piridina, lutidina, -dimetilaminopiridina, imidazol, 1,8-diazabiciclo[5.4.0] undeca-7-eno, 1, 5-diazabiciclo[4.3.0] nona-5-eno, trietilamina, y diisopropiletilamina .

La temperatura de reacción preferiblemente es de -20°C a 50 °C. El tiempo de reacción preferiblemente es de 0.5 hr a 48 hr.

Los solventes utilizables en la etapa de producir el compuesto C a partir del compuesto B4 en el proceso descrito en el punto 6., anterior incluyen solventes de alcohol que tienen 1 a 4 átomos de carbono tales como metanol; solventes de éter tales como éter de dietilo, éter de diisopropilo, tetrahidrofurano, y dioxano; solventes orgánicos polares apróticos tales como N, -dimetilformamida, dimetxlsulfóxido, N, N-dimetilacetamida, acetonitrilo, N-metil-2-pirrolidinona, y N-metil-2-piperazinona; solventes halogenados tales como diclorometano y cloroformo; o agua; y solventes mezclados compuestos de dos o más de estos solventes.

Las bases utilizables en la presente incluyen bases inorgánicas tales como carbonato de sodio, carbonato de potasio, carbonato ácido de sodio, carbonato ácido de potasio, hidróxido de sodio, hidróxido de potasio, hidruro de sodio, hidruro de potasio, cianuro de sodio, cianuro de potasio, hidróxido de magnesio, hidróxido de calcio, hidróxido de litio, e hidróxido de bario; metales alcalinos tales como metóxido de sodio, etóxido de sodio, y terc-butóxido de potasio; alcóxidos de metales alcalinotérreos ; y bases orgánicas tales como 1 , 8-diazabiciclo [ 5.4.0 ] undeca-7-eno, 1,5-diazabiciclo [ 4.3.0 ] nona-5-eno, trietilamina, diisopropil- etilamina, piridina, hidrazina, y guanidina. Se prefieren el 1, 8-diazabiciclo [5.4.0] undeca-7-eno, 1, 5-diazabiciclo [4.3.0]-nona-5-eno, carbonato de sodio, carbonato de potasio, carbonato ácido de sodio, carbonato ácido de potasio, hidróxido de sodio, e hidróxido de potasio.

La cantidad de la base utilizada preferiblemente es de 0.01 a 24 equivalentes en base a la cantidad del compuesto B . La temperatura de reacción preferiblemente es de -20°C a 50°C. El tiempo de reacción preferiblemente es de 0.5 hr a 14 días.

EJEMPLOS La presente invención se ilustra además mediante los siguientes Ejemplos que no se proponen como una limitación de la invención.

La pureza descrita en los Ejemplos de Experimento significa que el porcentaje del área de una sustancia contemplada medida bajo las siguientes condiciones de HPLC a menos que se especifique de otra manera.

Condiciones de medición para HPLC Columna: Inertsil ODS-2 u ODS-4 (5 µ?t?) ; 4.6f ? 150 mm (Se utilizó ODS-2 en los Ejemplos 1 a 13, y se utilizó ODS-4 en los Ejemplos 14 a 20) .

Temp. de columna: 30 °C Fase móvil: Agua-acetonitrilo Condiciones para la fase móvil: Como se muestra en la Tabla 1 a continuación Tabla 1 Tabla 1 Relación de flujo: 1.0 mL/min Longitud de onda de detección: UV 320 nm Ejemplo 1 Síntesis de 11-O-ciclopropancarbonil-l , 7 , 11-tridesacetilpiripiropeno A El 1 , 7 , 11-tridesacetilpiripiropeno A (1.00 g) sintetizado de acuerdo al método descrito en O2006/129714 se suspendió en 5 mi de N-metil-2-pirrolidinona , 0.55 mi (2.2 equivalentes) de 2,6-lutidina se agregó a la suspensión, y 0.44 mi (2.2 equivalentes) de cloruro de ciclopropancarbonilo se agregó gota a gota a la suspensión a temperatura ambiente. Después de una hr de la adición gota a gota, la solución de reacción se agregó gota a gota a 200 mi de agua. La mezcla se agitó durante 5 hr, y el precipitado resultante se recolectó entonces mediante filtración, se lavó con agua, y se secó para dar 0.816 g de un polvo compuesto principalmente de 11-O- ciclopropancarbonil-l , 7 , 11-tridesacetilpiripiropeno A. Por separado, se agregó 25 mg de cloruro de sodio al filtrado, y la mezcla se extrajo con 20 mi de acetato de etilo. La capa de acetato de etilo se lavó con agua, acetato de etilo se removió mediante destilación, y el residuo se secó para dar 0.27 g de un material espumoso compuesto principalmente de 11-O-ciclopropancarbonil-l , 7 , 11-tridesacetilpiripiropeno A. El polvo y el material espumoso se combinaron conjuntamente, seguido por cromatografía sobre gel de sílice (100 mi de gel de sílice C-60 fabricado por Merck Ltd.; acetato de etilo-metanol (50:1 (v/v) ; relación de flujo 10 ml/min) para dar 532 mg de ll-O-ciclopropancarbonil-l , , 11-tridesacetilpiripiropeno A (rendimiento: 46.3%) (pureza: 95.6%).

FAB-MS; m/z 526 (M+H)+; 1H-NMR (CDC13) d 2.15 (1H, dt, J = 3.4, 9.5 Hz), 2.42 (1H, bs), 2.96 (1H, s), 3.41 (1H, dd, J = 5.1, 11.0 Hz), 3.75 (1H, d, J = 11.9 Hz), 3.83 (1H, dd, J = 4.9, 11.9 Hz) , 4.29 (1H, d, J = 11.7 Hz) , 5.00 (1H, d, J = 3.2 Hz), 6.52 (1H, s), 7.42 (1H, dd, J = 4.9, 8.1 Hz), 8.11 (1H, dt, J = 2.0, 8.3 Hz), 8.69 (1H, dd, J = 1.3, 4.8 Hz), 9.00 (1H, d, J = 1.7 Hz) .

Ejemplo 2 Síntesis de 11-O-ciclopropancarbonil-l , 7 , 11-tridesacetil-piripiropeno A El 1, 7 , 11-tridesacetilpiripiropeno A (1.00 g) se suspendió en 5 mi de N-metil-2-pirrolidinona, 0.50 mi (2.0 equivalentes) de 2,6-lutidina se agregó a la suspensión, y 0.33 mi (1.7 equivalentes) de cloruro de ciclopropancarbonilo se agregó gota a gota a la suspensión a temperatura ambiente. Después de 45 min de la adición gota a gota, la solución de reacción se agregó gota a gota a 100 mi de agua. Se agregó cloruro de sodio (5 g) a la misma, y la mezcla se agitó toda la noche. El precipitado resultante se recolectó entonces mediante filtración, se lavó con agua, y se secó para dar 1.053 g de un polvo compuesto principalmente de 11-O-ciclopropancarbonil-l , 7 , 11-tridesacetilpiripiropeno A. El polvo (526 mg; media cantidad) se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice (100 mi de gel de sílice C-60N (40-50 µ??) fabricado por KANTO CHEMICAL CO., INC., acetato de etilo-metanol (50:1 (v/v) ; relación de flujo 5 ml/min) para dar 366 mg de 11-O-ciclopropancarbonil-l , 7 , 11-tridesacetilpiripiropeno A (rendimiento: 63.7%) (pureza: 95.1%).

Ejemplo 3 Síntesis de 1, ll-di-O-ciclopropancarbonil-l , 7 , 11-tridesacetilpiripiropeno A El 1 , 7 , 11-tridesacetilpiripiropeno A (1.00 g) se suspendió en 5 mi de N-metil-2-pirrolidinona, 0.76 mi (2.6 equivalentes) de 2 , , ß-colidina se agregó a la suspensión, y la mezcla se agregó gota a gota a 0.50 mi (2.5 equivalentes) de cloruro de ciclopropancarbonilo a temperatura ambiente. Una reacción se dejó proseguir durante 8.5 hr. La solución de reacción se agregó entonces gota a gota a 200 mi de agua. La mezcla se agitó toda la noche, y el precipitado resultante se recolectó entonces mediante filtración y se secó para dar 1.135 g de un polvo compuesto principalmente de 1,11-0-ciclopropancarbonil-1 , 7 , 11-tridesacetilpiripiropeno A. Por separado, 25 g de cloruro de sodio se agregó al filtrado, y la mezcla se extrajo con 20 mi de acetato de etilo. La capa de acetato de etilo se lavó con agua, el acetato de etilo se removió mediante destilación, y el residuo se secó para dar 0.12 g de un material espumoso compuesto principalmente de 1, 11-di-O-ciclopropancarbonil-l, 7, 11-tridesacetilpiripiropeno A. El polvo y el material espumoso se combinaron conjuntamente, seguido por cromatografía sobre gel de sílice (150 mi de gel de sílice C-60 fabricado por Merck Ltd.; solamente acetato de etilo; relación de flujo 10 ml/min) para dar 743 mg de 1, 11-di-O-ciclopropancarbonil-l , 7 , 11-tridesacetilpiripiropeno A (rendimiento: 57.2%) (pureza: 80.8%). Para el compuesto así obtenido, el FAB-MS y 1H-NMR se midieron, y, como resultado, se encontró que los datos estaban en concordancia con los datos del compuesto 261 descrito en WO2006/129714.

FAB-MS; m/z 594 (M+H)+; XH-NMR (CDC13) d 3.75 (1H, d, J = 12.0 Hz), 3.79 (1H, dd, J = 4.6, 11.7 Hz), 3.87 (1H, d, J = 11.7 Hz), 4.82 (1H, dd, J = 4.9, 11.2 Hz), 4.99 (1H, s), 6.52 (1H, s), 7.42 (1H, dd, J = 4.8, 7.9 Hz), 8.10 (1H, d, J = 7.8 Hz), 8.69 (1H, d, J = 3.9 Hz), 9.00 (1H, s).

Ejemplo 4 Síntesis de 1 , 11-di-O-ciclopropancarbonil-l , 7 , 11-tridesacetilpiripiropeno A El 1 , 7 , 11-tridesacetilpiripiropeno A (1.00 g) se suspendió en 4 mi de N-metil-2-pirrolidinona, 0.75 mi (3.0 equivalentes) de 2,6-lutidina se agregó a la suspensión, y 0.54 mi (2.7 equivalentes) de cloruro de ciclopropancarbonilo se agregó gota a gota a la suspensión a temperatura ambiente. Una reacción se dejó proseguir durante tres hr. La solución de reacción se agregó gota a gota a 100 mi de agua. La mezcla se agitó durante dos hr, y 10 g de cloruro de sodio se agregó a la misma. La mezcla se agitó entonces toda la noche, y el precipitado resultante se recolectó mediante filtración, se lavó con agua, y se secó para dar 1.276 g de un polvo compuesto principalmente de 1 , 11-di-O-ciclopropancarbonil-1 , 7 , 11-tridesacetilpiripiropeno A. El 1 , 11-di-O-ciclopropancarbonil-l, 7 , 11-tridesacetilpiripiropeno A asi obtenido se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice (gel de sílice C-60 fabricado por Merck Ltd. ; 50 mi para la primera vez, 150 mi en las fracciones principales recolectadas para la segunda vez, y solamente acetato de etilo; relación de flujo 5 ml/min) para dar 576 mg de 1, 11-di-O-ciclopropancarbonil- 1 , 7 , 11-tridesacetilpiripiropeno A (rendimiento: 44.4%) (pureza: 88.6%) y 115 mg (rendimiento: 8.8%) (pureza: 74.9%). Ejemplo 5 Síntesis de 1 , 11-di-O-ciclopropancarbonil-l , 7 , 11-tridesacetilpiripiropeno A El 1, 7, 11-tridesacetilpiripiropeno A (500 mg) se suspendió en 2.5 mi de N-metil-2-pirrolidinona, y 0.25 mi (2.5 equivalentes) de cloruro de ciclopropancarbonilo se agregó gota a gota a la suspensión a temperatura ambiente. Una reacción se dejó proseguir durante 24 hr. La solución de reacción se agregó gota a gota a 50 mi de agua. La mezcla se ajustó a pH de 7.5 mediante la adición de agua de bicarbonato de sodio al 8%. Se agregó entonces cloruro de sodio (5 g) a la misma, y la mezcla se agitó toda la noche. El precipitado resultante se recolectó entonces mediante filtración y se lavó con agua para dar un polvo. El polvo se secó para dar 604 mg de un polvo compuesto principalmente de 1, 11-di-O-ciclopropancarbonil-l, 7 , 11-tridesacetilpiripiropeno A. El 1 , 11-di-O-ciclopropancarbonil-l , 7 , 11-tridesacetilpiripiropeno A así obtenido se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice (100 mi de gel de sílice C-ß?? fabricado por KANTO CHEMICAL CO., INC., solamente acetato de etilo; relación de flujo 5 ml/min) para dar 338 mg de 1 , 11-di-O-ciclopropancarbonil-l, 7 , 11-tridesacetilpiripiropeno A (rendimiento: 52.0%) (pureza: 93.2%) .

Ej emp1o 6 Síntesis de 1 , 11-di-O-ciclopropancarbonil-l , 7 , 11-tridesacetil-piripiropeno A El 1, 7, ll-tridesacetilpiripiropeno A (500 mg) se suspendió en 2.5 mi de N-metil-2-pirrolidinona , la suspensión se enfrió a 0°C, y 0.15 mi (1.5 equivalentes) de cloruro de ciclopropancarbonilo se agregó gota a gota a la misma. La mezcla se agitó a 0°C durante 20 hr, y 0.1 mi (1.0 equivalente) de cloruro de ciclopropancarbonilo se agregó entonces adicionalmente . La mezcla se agitó durante 66 hr, y 0.1 mi (1.0 equivalente) de cloruro de ciclopropancarbonilo se a su vez agregó adicionalmente. La mezcla se agitó durante 95 hr y se agregó gota a gota a 50 mi de agua helada. La mezcla se ajustó a pH de 7.5 mediante la adición de agua de bicarbonato de sodio al 8%. Se agregó entonces cloruro de sodio (5 g) a la misma, y la mezcla se agitó. El precipitado resultante se recolectó entonces mediante filtración y se lavó con agua. El filtrado se extrajo con acetato de etilo, y la capa de acetato de etilo se lavó entonces con salmuera saturada y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. El solvente se removió entonces mediante destilación bajo la presión reducida. El residuo y el precipitado se combinaron conjuntamente, seguido por purificación mediante cromatografía sobre gel de sílice (150 mi de gel de sílice C-60N fabricado por KANTO CHEMICAL CO . , INC., solamente acetato de etilo; relación de flujo 5 ml/min) para dar 396 mg de 1,11-di-O-ciclopropancarbonil-1 , 7, 11-tridesacetilpiripiropeno A (rendimiento: 60.9%) (pureza: 95.3%).

Ejemplo 7 Síntesis de 1 , 11-di-O-ciclopropancarbonil-l , 7 , 11-tridesacetilpiripiropeno A El 11-O-ciclopropancarbonil-l , 7, 11-tridesacetilpiripiropeno A (200 mg, pureza: 95.6%) obtenido en el Ejemplo 1 se suspendió en 1.0 ml de N-metil-2-pirrolidinona , y 0.06 ml (1.5 equivalentes) de cloruro de ciclopropancarbonilo se agregó gota a gota a la suspensión a temperatura ambiente. Una reacción se dejó proseguir durante 21.5 hr, y 20 ml de agua se agregó a la solución de reacción. La mezcla se ajustó a pH de 7.5 mediante la adición de agua de bicarbonato de sodio al 8%, y 10 ml de acetato de etilo y 3 g de cloruro de sodio se agregaron a la misma. La mezcla se extrajo y luego se lavó con agua. Se agregó además acetato de etilo (10 ml) a la capa acuosa, y la mezcla se extrajo. El extracto se lavó entonces con agua y se combinó con la capa de acetato de etilo obtenida anteriormente. El acetato de etilo se removió mediante destilación bajo la presión reducida para dar un polvo (295 mg) compuesto principalmente de 1 , 11-di-O-ciclopropancarbonil-1 , 7 , 11-tridesacetilpiripiropeno A. El polvo se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice (100 mi de gel de sílice C-60N fabricado por KANTO CHEMICAL CO. , INC., solamente acetato de etilo; relación de flujo 5 ml/min) para dar 119 mg de 1, 11-di-O-ciclopropancarbonil-l, 7, 11-tridesacetilpiripiropeno A (rendimiento: 55.0%) (pureza: 96.5%).

Ejemplo 8 Síntesis de 1, 7 , 11-tri-O-ciclopropancarbonil-l, 7 , 11-tridesacetilpiripiropeno A El* 1 , 7 , 11-tridésacetilpiripiropeno A (500 mg) se suspendió en 2.5 mi de N-metil-2-pirrolidinona , y 0.44 mi (5 eq) de piridina se agregó a la suspensión, y 0.45 mi (4.5 eq) de cloruro de ciclopropancarbonilo se agregó gota a gota a la suspensión a temperatura ambiente. Una reacción se dejó proseguir durante 1.5 hr. La solución de reacción se agregó gota a gota a 50 mi de agua. La mezcla se agitó a tres hr, y 5 g de cloruro de sodio se agregó entonces a la misma. Después de esto, la solución de reacción se agitó durante 1.5 hr, y el precipitado resultante se recolectó . entonces mediante filtración y se lavó con agua. El polvo así obtenido se secó para dar 721 mg de 1 , 7 , 11-tri-O-ciclopropancarbonil-l , 7 , 11-tridesacetilpiripiropeno A como un polvo (rendimiento: 99.4%) (pureza: 89.6%). Para el compuesto así obtenido, el FAB-MS y 1H-NMR se midieron, y, como resultado, se encontró que los datos estaban en concordancia con el compuesto 218 descrito en FAB-MS; m/z 662 (M+H)+; 1H-NMR (CDC13) d 2.89 (1H, s), 3.72 (1H, d, J = 11.7 Hz), 3.82 (1H, d, J = 11.7 Hz), 4.79 (1H, dd, J = 4.9, 11.5 Hz) , 5.01 (1H, bs), 5.02 (1H, dd, J = 4.9, 11.2 Hz), 6.46 (1H, s), 7.41 (1H, dd, J = 4.8, 7.9 Hz), 8.10 (1H, dt, J = 1.7, 6.4 Hz), 8.69 (1H, bs) , 9.02 (1H, s).

Ejemplo 9 Síntesis de 1 , 11-O-diciclopropancarbonil-l , 7 , 11-tridesacetil-piripiropeno ? El 1, 7 , 11-O-triciclopropancarbonil-l, 7 , 11-tridesacetil-piripiropeno A (1.0 g) sintetizado en el Ejemplo 8 se disolvió en una solución de metanol acuosa al 95% (30 mL) , y terc-butóxido de potasio (85 mg) se agregó a la misma a temperatura ambiente. La mezcla se agitó a esa temperatura durante 16 hr, y se agregó entonces ácido acético a la misma. El metanol se removió mediante destilación bajo la presión reducida, y el residuo se extrajo con cloroformo. La capa de cloroformo se lavó con salmuera saturada y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. El solvente se removió entonces mediante destilación bajo la presión reducida para dar un producto crudo de 1, 11-O-diciclopropancarbonil-l , 7 , ll'-tridesacetilpiripiropeno A (724 mg, pureza: 50%). El producto crudo se purificó mediante cromatografía de columna sobre gel de sílice (Merck gel de sílice 6OF254 0.5 mm; hexano : acetona = 10:5.5) para dar 1,11-0-diciclopropancarbonil-1 , 7 , 11-tridesacetilpiripiropeno A (370 mg, rendimiento: 41%).

Ejemplo 10 Síntesis de 1 , 11-O-diciclopropancarbonil-l , 7 , 11-tridesacetil-piripiropeno A (método utilizando cristalización) El 1,7, 11-0-triciclopropancarbonil-l , 7, 11-tridesacetilpiripiropeno A (4 g) sintetizado en el Ejemplo 8 se disolvió calentándolo en metanol (100 mL) , y carbonato de potasio (420 mg) se agregó al mismo a temperatura ambiente. La mezcla se agitó a esa temperatura durante 6 hr, se agregaron ácido acético (370 mg) y agua (100 mL) a la misma, y la mezcla se dejó reposar durante 23 hr. El material de partida precipitado se removió mediante filtración, se agregó entonces agua (50 mL) , y la mezcla se dejó reposar durante 20 hr. El metanol se removió mediante destilación bajo la presión reducida, y el residuo se dejó reposar durante 7 hr. Como resultado, el 1, 11-O-diciclopropancarbonil-l , 7 , 11-tridesacetilpiripiropeno A se precipitó, y el 1 , 11-O-diciclopropancarbonil-l , 7 , 11-tridesacetilpiripiropeno A se recolectó mediante filtración (900 mg, rendimiento: 25.1%, pureza: 81%).

E emplo 11 Síntesis de 11-O-ciclopropancarbonil-l , 7 , 11-tridesacetilpiripiropeno A El 1,7, 11-tridesacetilpiripiropeno suspendió en 22.5 g de N-metil-2-pirrolidinona , 1.51 g (1.51 equivalentes) de trietilamina y 2.25 g (1.47 equivalentes) de anhídrido de ácido ciclopropancarboxílico se agregaron a la suspensión, y la mezcla se calentó con agitación a 60°C durante 23 hr . Después de esto, la mezcla calentada se concentró bajo la presión reducida a una temperatura de baño de 70°C. Se agregó agua (10 mi) al aceite así obtenido para solidificación. El sólido se lavó tres veces con 10 mi de agua y se recolectó mediante filtración. El polvo así obtenido se lavó con 5 mi de agua y se secó bajo la presión reducida a 40°C durante un día para dar 11-O-ciclopropancarbonil-l , 7 , 11-tridesacetilpiripiropeno A (4.73 g, rendimiento: 91.4%, pureza : 76.2%).

Ejemplo 12 Síntesis de 1-O-ciclopropancarbonil-l, 7, 11-tridesacetilpiripiropeno A El 11-O-ciclopropancarbonil-l, 7, 11-tridesacetilpiripiropeno A (199.7 mg, pureza: 95.6%) producido de la misma manera que en el Ejemplo 1 se suspendió en 2.0 mi de clorobenceno . Se agregó DBÜ (0.02 ral, aproximadamente 0.4 equivalentes) a la suspensión, y la mezcla se calentó con agitación a 80 °C durante 9 hr. Después de esto, la solución de reacción se enfrió . gradualmente a temperatura ambiente y se agitó a temperatura ambiente durante dos días. Se agregaron acetato de etilo (20 mi) y 5 mi de agua a la misma, y la capa orgánica se separó y se concentró bajo la presión reducida. Los cristales que se precipitaron de tal manera que el clorobenceno permaneciera en el sistema. De acuerdo con esto, los cristales se recolectaron mediante filtración y se lavaron con tolueno. Los cristales se secaron bajo la presión reducida a 60°C durante toda la noche para dar 1-O-ciclopropancarbonil-l, 7 , 11-tridesacetilpiripiropeno A (153.4 mg, rendimiento: 76.8%, pureza : 94.5%).

Ejemplo 13 Síntesis de 1 , 11-di-O-ciclopropancarbonil-l , 7 , 11-tridesacetilpiripiropeno A El 1-O-ciclopropancarbonil-l, 7, 11-tridesacetilpiripiropeno A (500 mg) se suspendió en 3.0 mi de N-metil-2-pirrolidinona, y la suspensión se agregó gota a gota a 0.10 mi (1.0 equivalente) de cloruro de ciclopropancarbonilo a 0°C. Una reacción se dejó proseguir durante un día, y 0.025 mi (0.25 equivalente) de cloruro de ciclopropancarbonilo se agregó a la misma. Además, después de 41 hr desde la adición de cloruro de ciclopropancarbonilo, 1.0 mi de N-metil-2-pirrolidinona y 0.025 mi (0.25 equivalente) de cloruro de ciclopropancarbonilo se agregaron a la solución de reacción, y una reacción se dejó proseguir durante 65 hr. La solución de reacción se vertió entonces en 30 mi de agua helada y 50 mi de acetato de etilo.

La mezcla se neutralizó con agua de bicarbonato de sodio al 8%, se agregó 3 g de cloruro de sodio a la misma, y la mezcla se agitó, seguida por separación. La capa orgánica se lavó dos veces con 10 mi de agua, y el solvente se removió mediante destilación bajo la presión reducida. El polvo (678 mg) asi obtenido se sometió a cromatografía sobre gel de sílice (gel de sílice C-60 (80 mi) fabricado por Merck Ltd.; acetato de etilo-metanol (50:1 (v/v) ) para recuperar el 1, 11-di-O-ciclopropancarbonil-l , 7 , 11-tridesacetilpiripiropeno A (479 mg, rendimiento: 83.3%, pureza: 95.2%) y 51 mg (10.2%) de 1-0-ciclopropancarbonil-1 , 7, 11-tridesacetilpiripiropeno A.

Ejemplo 14 Síntesis de 1, 11-di-O-ciclopropancarbonil-l , 7 , 11-tridesacetilpiripiropeno ? El 1 , 7 , 11-tridesacetilpiripiropeno A (1.00 g) se suspendió en 7.0 mi de N-metil-2-pirrolidinona, la suspensión se enfrió a 0°C, y 0.4 mi (2.0 equivalentes) de cloruro de ciclopropancarbonilo se agregó gota a gota a la suspensión.

Después de esto, 0.1 mi (0.5 equivalente) de cloruro de ciclopropancarbonilo se agregó adicionalmente gota a gota a la misma a 0°C después del transcurso de cada uno de 7 hr, 23 hr, y 26 hr desde la terminación de la adición gota a gota. Después de 4 días de la adición gota a gota, la solución de reacción se vertió en 50 mi de acetato de etilo y 50 mi de agua helada. Además, la mezcla se neutralizó con 0.7 g de bicarbonato de sodio y agua de bicarbonato de sodio al 8%, y 5.0 g de cloruro de sodio se agregó a la misma. La mezcla se agitó y se dejó reposar, seguido por separación. La capa orgánica se lavó dos veces con 20 mi de agua y se concentró bajo la presión reducida. Se agregó acetato de etilo (8.0 mi) al polvo espumoso asi obtenido, la mezcla se calentó a 60°C, y 8.0 mi de n-hexano se agregó a la misma. La mezcla se enfrió a 50°C, y se agregó una cantidad muy pequeña de un cristal simiente. Después de la precipitación de los cristales, se agregó 2.0 mi de n-hexano, y la mezcla se agitó toda la noche. Los cristales se recolectaron mediante filtración, y los cristales recolectados se lavaron con 10 mi de n-hexano-acetato de etilo (1:1 (v/v) ) . Los cristales asi obtenidos se secaron toda la noche a 60°C para dar 1,11-di-O-ciclopropancarbonil-1 , 7 , 11-tridesacetilpiripiropeno A (787 mg, rendimiento: 60.5%, pureza: 87.5%).

Ejemplo 15 Síntesis de 1 , 11-di-O-ciclopropancarbonil-l , 7 , 11-tridesacetil-piripiropeno A El 1, 7, 11-tridesacetilpiripiropeno A (10.0 g) se suspendió en 40.0 mi de N-metil-2-pirrolidinona, la suspensión se enfrió a 0°C, y 3.0 mi (1.5 equivalentes) de cloruro de ciclopropancarbonilo se agregó gota a gota a la suspensión.

Después de esto, el cloruro de ciclopropancarbomlo se agregó adicionalmente gota a gota a la misma a 0°C después de cada transcurso de 6 hr (2.0 mi, 1.0 equivalente), 24 hr (1.0 mi, 0.5 equivalente), 32 hr (0.50 mi, 0.25 equivalente), y 48 hr (1.0 mi, 0.5 equivalente) desde la terminación de la adición gota a gota. Además, se agregó N-metil-2-pirrolidinona después del transcurso de 6 hr (20.0 mi) y 48 hr (10.0 mi) desde la terminación de la adición gota a gota. Después de 96 hr de la adición gota a gota, la solución de reacción se vertió en 100 mi de acetato de etilo y 200 mi de agua helada y se agitó, seguido por separación.

Se agregó acetato de etilo (170 mi) a la capa acuosa, la mezcla se neutralizó además con 10.1 g de bicarbonato de sodio, y se agregó 20.0 g de cloruro de sodio a la misma. La mezcla se agitó y se dejó reposar, seguido por separación. La capa orgánica se lavó una vez con 50 mi de salmuera al 5% y dos veces con 30 mi de agua y se concentró bajo la presión reducida. Se agregó acetato de etilo al residuo a un volumen total de 110 mi. La mezcla se calentó entonces a 60°C, y se agregó 100.0 mi de n-hexano a la misma. La mezcla se enfrió a 50 °C, y se agregó una cantidad muy pequeña de un cristal simiente. Después de tres hr de la precipitación de los cristales, se agregó 20 mi de n-hexano, y la mezcla se agitó durante dos días. Los cristales se recolectaron mediante filtración, y los cristales recolectados se lavaron con 50 mi de n-hexano-acetato de etilo (1:1 (v/v) ) . Los cristales asi obtenidos se secaron a 60°C durante un día para dar 1,11-di-O-ciclopropancarbonil-1 , 7 , 11-tridesacetilpiripiropeno A (8.83 g, rendimiento de peso: 67.9%, pureza: 86.4%).

Después de esto, una porción de 8.70 g en 8.83 g del 1 , 11-di-O-ciclopropancarbonil-1 , 7 , 11-tridesacetilpiripiropeno A se disolvió en 43.5 mi de metanol, y 29.0 mi de agua se agregó a la misma a temperatura ambiente. Como resultado, la solución se volvió lechosa y por lo tanto se calentó a 30°C. Se agregó metanol (1.0 mi) a la misma, y se agregó una cantidad muy pequeña de un cristal simiente. Después de la precipitación de los cristales, se agregaron una solución mezclada compuesta de 15.0 mi de agua y 3.0 mi de metanol en dos porciones divididas. La mezcla se agitó a temperatura ambiente toda la noche y se filtró. Los cristales se lavaron con una solución mezclada compuesta de 16.0 mi de agua y 4.0 mi de metanol. Los cristales se secaron a 80°C bajo la presión reducida para dar 1 , 11-di-O-ciclopropancarbonil-l , 7 , 11-tridesacetilpiripiropeno A (6.22 g, rendimiento de peso en total: 48.5%, pureza: 94.5%).

Ejemplo 16 Síntesis de 1 , 11-di-O-ciclopropancarbonil-l , 7 , 11-tridesacetilpiripiropeno A El 1, 7, 11-tridesacetilpiripiropeno A (10.0 g) se suspendió en 40.0 mi de N-metil-2-pirrolidinona, la suspensión se enfrió a 0°C, y 7.0 mi (3.5 equivalentes) de cloruro de ciclopropancarbonilo se agregó gota a gota a la suspensión.

Después de esto, una reacción se dejó proseguir a 0°C durante 53 hr, y la solución de reacción se vertió en 50 mi de acetato de etilo y 80 mi de agua helada. La mezcla se agitó a 7°C o menos, seguido por separación. Se agregó acetato de etilo (30 mi) a la capa acuosa, y la mezcla se agitó, seguida por separación. Se agregó acetato de etilo (100 mi) a la capa acuosa asi obtenida, y la mezcla se neutralizó con 72 mi de hidróxido de sodio 1N y una cantidad pequeña de agua de bicarbonato de sodio al 8%. Se agregó cloruro de sodio (15.0 g) a la mezcla de 10 a 15°C, y la mezcla se agitó y se dejó reposar, seguida por separación. La capa orgánica se lavó una vez con 30 mi de salmuera al 5% y dos veces con 30 mi de agua, y la mezcla se concentró bajo presión reducida. Se agregó acetato de etilo (20 mi) al residuo, la mezcla se calentó a 60°C, y 14 mi de n-hexano se agregó a la misma. Como resultado, la solución se volvió lechosa, y, por consiguiente, se agregó 4.0 mi de acetato de etilo para su disolución. La solución se enfrió entonces a 50°C, y se agregó una cantidad muy pequeña de un cristal simiente. Después del transcurso de 1.5 hr desde la precipitación de los cristales, se agregó 10 mi de n-hexano, y la mezcla se agitó durante toda la noche. Los cristales se recolectaron mediante filtración y se lavaron con 30 mi de n-hexano-acetato de etilo (1:1 (v/v)). Los cristales se secaron a 80°C durante dos días para dar 1,11-di-O-ciclopropancarbonil-1 , 7 , 11-tridesacetilpiripiropeno A (8.48 g, rendimiento del peso: 65.2%, pureza: 83.4%).

La solución de acetato de etilo obtenida en el posttratamiento se neutralizó, se lavó con salmuera y agua, y se secó bajo la presión reducida. Por separado, el filtrado obtenido en la recolección de los cristales y los lavados se concentraron y secaron. Estos dos materiales así obtenidos se combinaron con untamente (5.71 g) , y la mezcla se disolvió en metanol (30.0 mi) . Después de esto, 5.16 mi de una solución de hidróxido de sodio 5 N se agregó gota a gota a temperatura ambiente. Una solución de hidróxido de sodio 5 N (2.0 mi) se agregó gota a gota adicionalmente después1 del transcurso de 1.5 hr a partir de la adición gota a gota de la solución de hidróxido de sodio 5 N. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 18 hr, se filtró, y se lavó con 22 mi de metanol-agua (1:1 (v/v)). Los cristales así obtenidos se secaron a 80°C durante un día para obtener el material de partida, es decir, 1 , 7 , 11-tridesacetilpiripiropeno A (1.96 g, recuperación: 19.6%, pureza: 94.5%).

Cuando la recuperación se tomó en consideración, el rendimiento de 1, 11-di-O-ciclopropancarbonil-l, 7 , 11-tridesacetilpiripiropeno A fue de 81.0%.

Ejemplo 17 Síntesis de 1 , 11-di-O-ciclopropancarbonil-l , 7 , 11-tridesacetilpiripiropeno A El 1 , 7 , 11-tridesacetilpiripiropeno A (10.0 g) se suspendió en 40.0 mi de N-metil-2-pirrolidinona, la suspensión se enfrió a 3°C, y 7.0 mi (3.5 equivalentes) de cloruro de ciclopropancarbonilo se agregó gota a gota a la suspensión. Una reacción se dejó entonces proseguir a 0°C durante 48 hr, y la solución de reacción se vertió en 50 mi de acetato de etilo y 80 mi de agua helada. La mezcla se agitó a 10°C o menos, seguido por separación. Se agregó acetato de etilo (100 mi) a la capa acuosa, la mezcla se neutralizó con 25 mi de hidróxido de sodio 5 N y una cantidad pequeña de agua de bicarbonato de sodio al 8%, y 8 g de cloruro de sodio se agregó a la misma de 10 a 15°C. La mezcla se agitó para su disolución y se dejó reposar, seguido por separación. La capa orgánica se lavó una vez con 30 mi de salmuera al 5% y dos veces con 30 mi de agua, se concentró a 40 mi bajo la presión reducida, y se agitó a temperatura ambiente durante 5 hr para precipitar los cristales. Después de esto, se agregó 20 mi de n-hexano durante un período de dos hr, y la mezcla se agitó toda la noche. Los cristales se filtraron y se lavaron con 30 mi de n-hexano-acetato de etilo (1:1 (v/v) ) . Los cristales se secaron a temperatura ambiente bajo la presión reducida durante 30 min para dar 7.31 g de cristales de 1, 11-di-O-ciclopropancarbonil-1, 7, 11-tridesacetilpiripiropeno A. Un espectro NMR (aparato: Lambda-400, solvente: CDC13, la relación entre el valor integral de dos protones de CH3COOCH2CH3 a d 4.12 y el valor integral de un protón de 1, 11-di-O-ciclopropancarbonil-l, 7 , 11-tridesacetilpiripiropeno A) de los cristales asi obtenidos mostraron que el contenido de acetato de etilo fue de 0.96 moles en base a 1.0 mol de 1 , 11-di-O-ciclopropancarbonil-1 , 7 , 11-tridesacetilpiripiropeno A (rendimiento de peso (como solvato de acetato de etilo): 49.1%, pureza: 88.9%).

El patrón de difracción de rayos X del polvo de los cristales tuvo los siguientes valores.

Patrón de difracción de rayos X del polvo Aparato: RINT 2200 (fabricado por Rigaku Denki Co., Ltd.) Condiciones de medición: Rayos X: CUKOÍ/40 kV/20 mA, amplitud de muestreo: 0.020°, velocidad de barrido: 0.500°/min, amplitud de barrido: 2T/T, y rango de barrido: 3.0 a 40.0° Se presentaron picos característicos en los siguientes ángulos de difracción [2T (°)]. Ángulos de difracción (2T): 7.4 ± 0.1°, 12.0 ± 0.1°, 17.0 ± 0.1°, 18.3 + 0.1°, y 19.1 ± 0.1° Se muestra un patrón de difracción de rayos X de polvos en la Fig . 1.

Ejemplo 18 Síntesis de 1, 11-di-O-ciclopropancarbonil-l , 7 , 11-tridesacetil-piripiropeno A El 1, 7, 11-tridesacetilpiripiropeno A (10.0 g) se suspendió en 40.0 mi de N-metil-2-pirrolidinona , la suspensión se enfrió a 0°C, y 3.0 mi (1.5 equivalentes) de cloruro de ciclopropancarbonilo se agregó gota a gota a la suspensión. Después del transcurso de 4 hr desde la adición gota a gota, se agregó gota a gota cloruro de ciclopropancarbonilo (2.0 mi (1.0 equivalente)) a la misma a 0°C.

Una reacción se dejó proseguir a 0°C durante 69 hr, y la solución de reacción se vertió en 100 mi de acetato de etilo y 120 mi de agua helada y se agitó, seguido por separación. Se agregó acetato de etilo (100 mi) a la capa acuosa, la mezcla se neutralizó además con 9.5 g de bicarbonato de sodio, y 8.0 g de cloruro de sodio se agregó a la misma. La mezcla se agitó y se dejó reposar, seguido por separación. La capa orgánica se lavó una vez con 30 mi de salmuera al 5% y dos veces con 30 mi de agua, y la mezcla se concentró bajo la presión reducida. Se agregó acetato de etilo (35.0 mi) al residuo, y la mezcla se agitó entonces a temperatura ambiente durante 1.5 hr. Después de esto, se agregó gota a gota 35.0 mi de n-hexano a la misma durante un período de dos hr. La mezcla se agitó a temperatura ambiente toda la noche. Los cristales precipitados se recolectaron entonces mediante filtración, se lavaron con 30 mi de n-hexano-acetato de etilo (1:1 (v/v)), y se secaron bajo la presión reducida durante cuatro hr para dar 9.39 g de cristales que contienen 1, 11-di-O-ciclopropancarbonil-l, 7 , 11-tridesacetilpiripiropeno A. Los cristales así obtenidos se analizaron mediante el método descrito en el Ejemplo 17 y se encontró que contenían 1 mol de acetato de etilo en base a 1.0 mi del 1 , 11-di-O-ciclopropancarbonil-l , 7 , ll-tridesacetil-piripiropeno A (rendimiento de peso (como solvato de acetato de etilo): 63.0%) (pureza: 85.5%).

El patrón de difracción de rayos X de polvos de los cristales estuvo en concordancia con el del Ejemplo 17.

El solvato de acetato de etilo (una porción de 8.00 q en 9.39 g) de 1 , 11-di-O-ciclopropancarbonil-l , 7 , 11-tridesacetil-piripiropeno A así obtenido se disolvió en 16.0 mi de metanol. La solución se calentó a 35°C, y se agregó 10.0 mi de agua. Como resultado, la solución se volvió lechosa, y, por consiguiente, se agregó 1.0 mi de metanol a la misma. Después de una hr desde la adición de metanol, la mezcla se enfrió a 25°C, y una solución mezclada compuesta de 16.8 mi de agua y 7.2 mi de metanol se agregó gota a gota a la misma de 20 a 25°C durante un período de dos hr. La mezcla se agitó a temperatura ambiente toda la noche. El precipitado resultante se recolectó mediante filtración y se lavó con una solución mezclada compuesta de 7.0 mi de agua y 3.0 mi de metanol . Una muestra (500 mg) se extrajo del sólido asi obtenido, y la parte remanente se secó a 80°C bajo la presión reducida para dar 5.68 g de 1 , 11-di-O-ciclopropancarbonil-l , 7 , 11-tridesacetilpiripiropeno A (6.01 g cuando la cantidad de la muestra extraída se toma en consideración) (rendimiento del peso total del 1 , 7 , 11-tridesacetilpiripiropeno A: 54.2%) (pureza : 92.3%).

Ejemplo 19 Síntesis de 1 , 11-di-O-ciclopropancarbonil-l , , 11-tridesacetilpiripiropeno A El 1, 7 , 11-tridesacetilpiripiropeno A (20.0 g) se suspendió en 80.0 mi de N-metil-2-pirrolidinona, la suspensión se enfrió a -10°C, y 12.0 mi (3.0 equivalentes) de cloruro de ciclopropancarbonilo se agregó gota a gota a la suspensión. Una reacción se dejó proseguir a -10°C durante 4 hr, y 4.0 mi (1.0 equivalente) de cloruro de ciclopropancarbonilo se agregó adicionalmente gota a gota a la misma. Una reacción se dejó entonces proseguir a -10°C durante 72 hr, y la solución de reacción se vertió en 200 mi de acetato de etilo y 180 mi de agua de bicarbonato de sodio al 8% a 5 °C o menos. La mezcla se neutralizó con 20 mi de agua de bicarbonato de sodio al 8%, 20 mi de salmuera al 15% se agregó entonces, y la mezcla se agitó a 10°C, seguido por separación. La capa orgánica se lavó tres veces con 60 mi de agua y se concentró a 60 mi bajo la presión reducida. Después de esto, 100 mi de acetato de etilo se agregó a la misma, y la mezcla se concentró a 80 mi bajo la presión reducida. La mezcla se agitó a temperatura ambiente toda la noche, y los cristales precipitados se recolectaron entonces mediante filtración y se lavaron con una solución mezclada compuesta de 10 mi de n-hexano y 20 mi de acetato de etilo. Los cristales asi obtenidos se secaron bajo la presión reducida a 80°C toda la noche para dar 17.80 g de 1, ll-di-O-ciclopropancarbonil-l, 7 , 11-tridesacetilpiripiropeno A. Los cristales se analizaron mediante el método descrito en el Ejemplo 17 y se encontró que contenían 0.75 moles de acetato de etilo en base a 1.0 mol de 1, 11-di-O-ciclopropancarbonil-1 , 7 , 11-tridesacetilpiripiropeno A (rendimiento del peso: 61.8% (como solvato de acetato de etilo)) (pureza: 87.5%).

Ejemplo 20 Síntesis de 1 , ll-di-O-ciclopropancarbonil-l , 7 , 11-tridesacetil-piripiropeno A El 1, 7 , 11-tridesacetilpiripiropeno A (50.0 g) se suspendió en 200 mi de N-metil-2-pirrolidinona, la suspensión se enfrió a -10°C, y 15.0 mi (1.5 equivalentes) de cloruro de ciclopropancarbonilo se agregó gota a gota a la suspensión. Después de esto, se agregó cloruro de ciclopropancarbonilo, gota a gota a la mezcla, en una cantidad de 15.0 mi (1.5 equivalentes) 3 hr después de la adición gota a gota y en una cantidad de 10.0 mi (1.0 equivalente) 5 hr después de la adición gota a gota a -10°C. Una reacción se dejó proseguir a -10°C durante 72 hr. La solución de reacción se vertió entonces en 500 mi de acetato de etilo y 500 mi de agua de bicarbonato de sodio al 8% a 5°C o menos. La mezcla se neutralizó con una cantidad pequeña de agua de bicarbonato de sodio al 8%, y 300 mi de salmuera al 15% se agregó a la misma a 10°C o más, seguido por separación. La capa orgánica se lavó tres veces con 100 mi de agua y se concentró a 150 mi bajo la presión reducida. Después de esto, se agregó 250 mi de acetato de etilo a la misma, y la mezcla se concentró de nuevo a 200 mi bajo la presión reducida. Se agregó acetato de etilo (50 mi) a la misma, y la mezcla se agitó a temperatura ambiente toda la noche. Los cristales precipitados se recolectaron mediante filtración y se lavaron con 80 mi de acetato de etilo. Los cristales asi obtenidos se secaron bajo la presión reducida a 50°C durante dos hr para dar 44.90 g de cristales que contienen 1 , 11-di-O-ciclopropancarbonil-l , 7 , 11-tridesacetilpiripiropeno A. Los cristales se analizaron mediante el método descrito en el Ejemplo 17 y se encontró que contenían 0.99 moles de acetato de etilo en base a 1.0 mol de 1 , 11-di-O-ciclopropancarbonil-l , 7 , 11-tridesacetilpiripiropeno A (rendimiento de peso: 60.2% (como solvato de acetato de etilo) ) (pureza: 87.5%) .

Ejemplo 21 Síntesis de 1 , 11-di-O-ciclopropancarbonil-l , 7 , 11-tridesacetil-piripiropeno A El 1, 7, 11-tridesacetilpiripiropeno A (50.0 g) se suspendió en 200 mi de N-metil-2-pirrolidinona, la suspensión se enfrió a -10°C, y 15.0 mi (1.5 equivalentes) de cloruro de ciclopropancarbonilo se agregó gota a gota a la suspensión. Después de esto, se agregó cloruro de ciclopropancarbonilo, gota a gota a la mezcla, en una cantidad de 15.0 mi (1.5 equivalentes) 3 hr después de la adición gota a gota y en una cantidad de 10.0 mi (1.0 equivalente) 5 hr después de la adición gota a gota a -10°C. Una reacción se dejó proseguir a -10°C durante 75 hr. La solución de reacción se vertió entonces en una solución mezclada compuesta de 500 mi de acetato de etilo, 500 mi de agua helada, y 40.0 g de bicarbonato de sodio a 5°C o menos. La mezcla se neutralizó con una cantidad pequeña de agua de bicarbonato de sodio al 8% y 300 mi de salmuera al 15% se agregó a 10°C o más, seguido por separación. La capa orgánica se lavó tres veces con 150 mi de agua y se concentró a 100 mi bajo la presión reducida. Después de esto, se agregó 200 mi de acetato de etilo a la misma, y la mezcla se concentró de nuevo a 150 mi bajo la presión reducida. Además, luego se agregó 50 mi de acetato de etilo a la misma, y la mezcla se agitó a temperatura ambiente toda la noche. Los cristales precipitados se recolectaron mediante filtración y se lavaron con 60 mi de acetato de etilo. Los cristales asi obtenidos se secaron bajo la presión reducida a 40°C durante una hora y se secaron a temperatura ambiente durante dos horas para dar 49.10 g de cristales que contienen 1 , 11-di-O-ciclopropancarbonil-l , 7 , 11-tridesacetilpiripiropeno A (rendimiento de peso: 65.8% (como solvato de acetato de etilo)) (pureza: 84.7%).

Los cristales se analizaron de la misma manera que en el Ejemplo 17 y se encontró que contenían 0.98 moles de acetato de etilo en base a 1.0 mol del 1, 11-di-O-ciclopropancarbonil-1,7, 11-tridesacetilpiripiropeno A .

Una porción de 24.0 g en los cristales así obtenidos se suspendió en 48.0 mi de acetato de etilo, y la suspensión se agitó a 70°C durante una hr y se agitó a temperatura ambiente toda la noche. Después de esto, la solución de reacción se filtró, seguida por lavado con 30 mi de acetato de etilo. El producto lavado se secó a temperatura ambiente durante 5 hr para dar 20.54 g del producto contemplado (rendimiento de peso: 56.4% (como solvato de acetato de etilo; rendimiento total del 1 , 7 , 11-tridesacetilpiripiropeno A) (pureza: 93.2%) .

Los cristales así obtenidos contenían 1.00 mol de acetato de etilo en base a 1.0 mol de 1,11-di-O-ciclopropancarbonil-1 , 7, 11-tridesacetilpiripiropeno A.

Ejemplo 22 El 1 , 11-O-diciclopropancarbonil-l , 7, 11-tridesacetilpiripiropeno A se sintetizó a partir de 1,7,11-0-triciclopropancarbonil-1 , 7, 11-tridesacetilpiripiropeno A sintetizado en el Ejemplo 8 bajo condiciones de reactivo, solvente, tiempo, y temperatura descritas en la Tabla 3 más adelante. Después del completamiento de la reacción, la solución de reacción se analizó mediante cromatografía de líquidos de alta resolución bajo las siguientes condiciones analíticas para determinar la cantidad de 1, 11-0-diciclopropancarbonil-l, 7, 11-tridesacetilpiripiropeno A producido en la solución de reacción. Los resultados se muestran en la Tabla 3.

Condiciones analíticas Detector: Absorciómetro ultravioleta o detector de arreglo de fotodiodos (longitud de onda de medición: 254 nm) Columna: CAPCELL PAK C18; 2.0 mm D.I ? 150 mm de diámetro interno; 5 µ?t? Temp. de columna: 40°C Fase móvil A: Agua Fase móvil B: Acetonitrilo para cromatografía de líquidos Alimentación de fase móvil: El gradiente de concentración se regula variando la relación de mezclado entre la fase móvil A y la fase móvil B como sigue.

Relación de flujo: 0.2 rtiL/min Condiciones para fase móvil: Como se muestra en la Tabla 2 a continuación.

Tabla 2 Tiempo después de la Fase móvil A Fase móvil B inyección (min.) (vol. %) (vol. %) 0 a 1 min 70 30 1 a 20 min 70 0 30 -> 100 20 a 24 min 0 100 Tabla 3 Ejemplo 23 Síntesis de 1 , 11-0-diciclopropanocarbonil-l , 7 , 11-tridesacetil-piripiropeno A 1 , 7 , 11-trideacet lpiripiropeno A (45.0 g) se suspendió en N, N-dimetil acetamida (185.0 g) , la suspensión se enfrió a -10°C, y se agregaron 34.4 g (3.5 equivalentes) de cloruro de ciclopropanocarbonilo a la suspensión en 15 min. La mezcla de reacción se dejó proceder a -10°C durante 72 h. La solución de reacción posteriormente se dosificó dentro 15 min en una solución mezclada compuesta de tolueno (640 g) y bicarbonato de sodio al 8% (500 g) a 20°C. Después de que cesó la evolución de C02, la mezcla se calentó a 60°C y se separaron las fases. La fase orgánica se lavó tres veces con agua (135 g) y posteriormente se destiló el tolueno (595 g) . Después de la adición de tolueno (160 g) , la solución se sembró con 1, 11-O-diciclopropanocarbonil-l , 7, 11-trideacetil-piripiropeno A (0.06 g) , se enfrió lentamente a temperatura ambiente y se agitó toda la noche. Los cristales precipitados se colectaron mediante filtración y se lavaron con tolueno (25 g) . Los cristales así obtenidos se secaron bajo presión reducida a 100°C durante 3 días para producir 29.3 g de 1, 11-O-diciclopropanocarbonil-l , 7, 11-trideacetil-piripiropeno A (rendimiento: 46.9%, pureza: 87.8%).

Ejemplo 24 Síntesis de 1 , 11-0-diciclopropanocarbonil-l , 7 , 11-trideacetil-piripiropeno A 1 , 7 , 11-trideacetilpiripiropeno A (45.0 g) se suspendió en N, N-dimetil acetamida (185.0 g) , la suspensión se enfrió a -10°C, y se agregaron 34.4 g (3.5 equivalentes) de cloruro de ciclopropanocarbonilo a la suspensión en 15 min. La mezcla de reacción se dejó proceder a -10°C durante 88 h. La solución de reacción posteriormente se dosificó dentro de 15 min en una solución mezclada compuesta de tolueno (640 g) y bicarbonato de sodio al 8% (500 g) a 20°C. Después de que cesó la evolución de CO2, la mezcla se calentó a 40°C y se separaron las fases. La fase orgánica se lavó tres veces con agua (135 g) y posteriormente se destiló el tolueno (630 g) . Después de la adición de tolueno (100 g) , la solución se sembró con 1,11-O-diciclopropanocarbonil-1, 7, 11-trideacetil-piripiropeno A (0.05 g) , se enfrió lentamente a temperatura ambiente y se agitó toda la noche. Los cristales precipitados se colectaron mediante filtración y se lavaron con tolueno (25 g) . Los cristales así obtenidos se secaron bajo presión reducida a 120°C durante 1 día para producir 32.7 g de 1, 11-O-diciclopropanocarbonil-l, 7, 11-trideacetilpiripiropeno A (rendimiento: 50.9%, pureza: 85.2%).

Ejemplo 25 Síntesis de 1, 11-O-diciclopropanocarbonil-l , 7 , 11-tridesacetil-piripiropeno A 1 , 7 , 11-trideacetilpiripiropeno A (45.0 g) se suspendió en N, N-dimetil acetamida (185.0 g) , la suspensión se enfrió a 0°C, y se agregaron 34.4 g (3.5 equivalentes) de cloruro de ciclopropanocarbonilo a la suspensión en 15 min. La mezcla de reacción se dejó proceder a -10°C durante 50 h. La solución de reacción posteriormente se dosificó dentro de 15 min en una solución mezclada compuesta de tolueno (640 g) y bicarbonato de sodio al 8% (500 g) a 20°C. Después de que cesó la evolución de CO2, la mezcla se calentó a 40°C y se separaron las fases. La fase orgánica se lavó tres veces con agua (135 g) y posteriormente el tolueno se agregó en porciones (350 g en total) y se destiló (912 g en total) . La solución se sembró con 1, 11-O-diciclopropanocarbonil-l, 7, 11-trideacetilpiripiropeno A (0.05 g) , se enfrió lentamente a temperatura ambiente y se agitó toda la noche. Los cristales precipitados se colectaron mediante filtración y se lavaron con tolueno (33 g) . Los cristales asi obtenidos se secaron bajo presión reducida a temperatura ambiente durante 3 días y a 120°C durante 1 día para producir 27.6 g de 1,11-0-diciclopropanocarbonil-1, 7 , 11-trideacetil-piripiropeno A (rendimiento: 47.4%, pureza: 93.9%).

Ejemplo 26 Acilación Directa con anhídrido de ácido Fórmula Química 8 B2 1 , 7 , 11-trideacetilpiripiropeno A (1.0 g) y la base (~ 20% mol) se suspendieron en N, N-dimetil acetamida (4.0 g) y se agregaron 0.81 g (2.1 equivalentes) de anhídrido piválico de ácido ciclopropano carboxílico a la suspensión. La mezcla de reacción se agitó durante aproximadamente 5 h, posteriormente se calentó a 60°C y se agitó durante 18 h.

La conversión de la reacción se siguió mediante análisis de HPLC cualitativa. Las condiciones utilizadas para la HPLC se resumen en la Tabla 4. Los datos se resumen en la Tabla 5.

Tabla 4 Tabla 4: Método de la HPLC utilizada Columna Halo C18(2.7 µ??), 150 mm x 4.6 mm Eluente A: Agua B: Acetonitrilo 0 min. -20% B 25 min. -78% B 25.1 min. -100% B 29.9 min. -100% B 30 min. -20% B Detección 230 nm Tasa de Flujo 1 ml/min Inyección 5 µ? Temperatura 40°C Corrida 35 min.

Preparación Las muestras se disolvieron en Acetonitrilo y se filtraron si era necesario Tabla 5 Tabla 5:

Claims (18)

REIVINDICACIONES

1.- Un proceso para producir el compuesto C representado por la fórmula C: Fórmula química 1 C en donde R representa alquilcarbonilo con C2-6 de cadena recta, cadena ramificada, o cíclico, siempre que, cuando la porción de alquilo en el qrupo alquilcarbonilo sea de un tipo de cadena ramificada o cíclico, R represente alquilcarbonilo con C3-6, el proceso caracterizado porque comprende: acilar selectivamente grupos hidroxilo en la posición 1 y posición 11 del compuesto Bl representado por la fórmula Bl : Fórmula química 2 con agente de acilación a través de una a tres etapas en la presencia o ausencia de una base.

2.- El proceso de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque el compuesto C se produce acilando grupos hidroxilo en la posición 1 y posición 11 del compuesto Bl a través de una etapa.

3. - El proceso de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque comprende producir el compuesto C mediante acilación a través de dos etapas que consisten de las etapas de: acilar un grupo hidroxilo en la posición 11 del compuesto Bl con un agente de acilación para dar el compuesto B2 representado por la fórmula B2 : Fórmula química 3 en donde R es como se define en la fórmula C en la reivindicación 1; y acilar además un grupo hidroxilo en la posición 1 del compuesto B2.

4.- El proceso de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque comprende producir el compuesto C mediante acilación a través de tres etapas que consisten de las etapas de: acilar un grupo hidroxilo en la posición 11 del compuesto Bl para dar el compuesto B2 representado por la fórmula B2 : Fórmula química en donde R es como se define en la fórmula C en la reivindicación 1; transferir el acilo en la posición 11 del compuesto B2 a un hidroxilo en la posición 1 para dar el compuesto B3 representado por la fórmula B3: Fórmula química en donde R es como se define en la fórmula C en la reivindicación 1; y acilar un grupo hidroxilo en la posición 11 del compuesto B3.

5.- El proceso de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, caracterizado porque comprende además, como una etapa de producir el compuesto Bl, hidrolizar los qrupos acilo en la posición 1, posición 7, y posición 11 del compuesto Al representado por la fórmula Al: Fórmula química 6 en donde Ai, A7, y An, que pueden ser los mismos o diferentes, representan acetilo o propionilo, en la presencia de una base.

6. - El proceso de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, caracterizado porque la acilación se lleva a cabo en la ausencia de una base.

7. - El proceso de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, caracterizado porque la base utilizada en la acilación del hidroxilo en la posición 1 y/o posición 11 del compuesto Bl es 2 , 4 , 6-colidina ó 2,6-lutidina.

8. - El proceso de conformidad con la reivindicación 3, caracterizado porque la base se utiliza en la etapa de producir el compuesto B2 y en la etapa para acilar adicionalmente el hidroxilo en la posición 1 del compuesto B2, la cantidad de la base utilizada en la etapa de producir el compuesto B2 es de 1.0 a 3.0 equivalentes en base al compuesto Bl, la cantidad total de la base utilizada en la etapa de producir el compuesto B2 y la base utilizada en la etapa de producir el compuesto B2 y la base utilizada en la etapa de acilar adicionalmente el hidroxilo en la posición 1 del compuesto B2 es de 2.0 ¾ 4.5 equivalentes.

9.- El proceso de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, caracterizado porque el agente de acilación se utiliza en una cantidad de 2.0 a 5.0 equivalentes en base al compuesto Bl.

10.- El proceso de conformidad con la reivindicación 3, caracterizado porque el agente de acilación se utiliza en la etapa de producir el compuesto B2 y en la etapa de acilar adicionalmente el hidroxilo en la posición 1 del compuesto B2, la cantidad del agente de acilación utilizado en la etapa de producir el compuesto B2 es de 1.0 a 3.5 equivalentes en base al compuesto Bl, la cantidad total del agente de acilación utilizado en la etapa de producir el compuesto B2 y el agente de acilación utilizado en la etapa de acilar adicionalmente el hidroxilo en la posición 1 del compuesto B2 es de 2.0 a 4.5 equivalentes .

11. - El proceso de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, caracterizado porque R representa ciclopropancarbonilo .

12. - El proceso de conformidad con la reivindicación 4, caracterizado porque la etapa de producir el compuesto B3 a partir del compuesto B2 se lleva a cabo en la presencia de una base .

13. El proceso de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12, caracterizado porque la N-metil-2-pirrolidinona o la ?,?-dimetil acetamida se utiliza como un solvente en la etapa de producción del compuesto C directamente a partir del compuesto Bl o en la etapa de producción del compuesto B2 a partir del compuesto Bl.

14. El proceso de conformidad con la reivindicación 13, caracterizado porque la ?,?-dimetil acetamida se utiliza como un solvente en la etapa de producción del compuesto C directamente a partir del compuesto Bl o en la etapa de producción del compuesto B2 a partir del compuesto Bl.

15. El proceso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 14, caracterizado porque adicionalmente comprende la etapa de aislar y purificar el compuesto C a partir de una solución de reacción que contiene el compuesto C mediante cristalización.

16. Un método para aislar y purificar cristales de solvato del compuesto C representado por la fórmula C: Fórmula química 7 en donde R representa cadena recta, cadena ramificada, o alquilcarbonilo de C2-6 cíclico, con tal que, cuando el radical alquilo en el grupo alquilcarbonilo sea de un tipo cíclico o de cadena ramificada, R represente alquilcarbonilo de C3- 6 , el método caracterizado porque comprende la etapa de: (a) extraer una solución de reacción que contiene el compuesto C con un solvente orgánico seleccionado a partir del grupo que consiste de acetato de metilo, acetato de etilo, acetato de butilo, tolueno, etilbenceno, clorobenceno, cloroformo, diclorometano, éter de dietilo, éter de diisopropilo, tetrahidrofurano, y dioxano y concentrar el extracto después de o sin secado; (b) evaporar la solución de reacción que contiene el compuesto C hasta sequedad para producir un producto crudo y posteriormente disolver el producto crudo en un solvente orgánico seleccionado a partir del grupo que consiste de acetato de metilo, acetato de etilo, acetato de butilo, tolueno, etilbenceno, clorobenceno, cloroformo, diclorometano, éter de dietilo, éter de diisopropilo, tetrahidrofurano, dioxano, metanol, y etanol a temperatura ambiente o bajo calentamiento; o (c) evaporar la solución de reacción que contiene el compuesto C hasta sequedad para producir un producto crudo, disolver el producto crudo en un solvente orgánico seleccionado a partir del grupo que consiste de acetato de metilo, acetato de etilo, acetato de butilo, tolueno, etilbenceno, clorobenceno, cloroformo, diclorometano, éter de dietilo, éter de diisopropilo, tetrahidrofurano, dioxano, metanol, y etanol a temperatura ambiente o bajo calentamiento, y agregar un solvente pobre seleccionado a partir del grupo que consiste de heptano, hexano, y ciclohexano a la solución.

17. El uso del compuesto B2 representado por la fórmula B2 : Fórmula química en donde R es como se define en la fórmula C, en la producción del compuesto C representado por la fórmula C: Fórmula química 8 en donde R representa cadena recta, cadena ramificada, o alquilcarbonilo de C2-6 cíclico, con tal que, cuando el radical alquilo en el grupo alquilcarbonilo sea de un tipo cíclico o de cadena ramificada, R represente alquilcarbonilo de C3-6.

18. El uso del compuesto B3 representado por la fórmula B3: Fórmula química 11 en donde R es como se define en la fórmula C en la reivindicación 1, en la producción del compuesto C representado por la fórmula C: Fórmula química 10 en donde R representa alquilcarbonilo con C2-6 de cadena recta, cadena ramificada, o cíclico, siempre que, cuando la porción de alquilo en el grupo alquilcarbonilo sea de un tipo de cadena ramificada o cíclico, R represente alquilcarbonilo con C3-6. RESUMEN DE LA INVENCIÓN Se describe un proceso para producir eficientemente derivados de piripiropeno que tienen aciloxi en la posición 1 y en la posición 11 e hidroxilo en la posición 7. El proceso comprende acilar selectivamente el hidroxilo en la posición 1 y en la posición 11 de un compuesto representado por la fórmula Bl a través de una a tres etapas con un agente de acilación en la presencia o ausencia de una base.