JP6215355B2 - 水性懸濁製剤の調製方法 - Google Patents

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Description

本発明は、式Iで表される化合物の水性懸濁製剤(aqueous suspension concentrate formulation)及び新規な懸濁製剤(suspension concentrate formulation)の調製方法に関する。
式Iの化合物(本明細書中、以下ピリピロペン誘導体Iとも呼ばれる)は、EP 2223599(化合物番号4)から、無脊椎有害生物に対して、特に昆虫に対して殺有害生物活性を示し、このため作物保護に有用であることが知られている。
殺菌剤、除草剤又は殺虫剤化合物などの固体の農業的活性成分は、水性懸濁製剤として製剤化することが極めて望ましいが、これは、これらの製剤が有機揮発成分を含有しないか、又は少量のみ含有するためである。他方、固体有機活性成分の懸濁製剤は、活性化合物粒子の粒子成長又は凝集に起因する活性成分の沈殿に対して不安定になりがちである。水性懸濁剤(aqueous suspension concentrate)は、通常、固体活性成分を活性成分の固体粒子を安定化させるための適切な界面活性剤を含有する水性液体中に懸濁し、その後、活性成分粒子を粉末化して所望の粒子径(通常は10μm未満(光散乱によって測定される体積平均直径))に低減することによって調製される液体水性製剤である。
EP 2223599は、水性懸濁製剤を含むピリピロペン誘導体Iの多様な農薬製剤、及びこのような製剤のための適切な添加剤について示唆している。しかしながら、ピリピロペン誘導体Iを水性懸濁剤として製剤化しようとする場合、この水性懸濁製剤の保存中の安定性が乏しいために幾つかの困難に直面する。特に、恐らくは凝集体の形成に起因して、顕著な粒子成長が観察される。さらに、活性成分粒子を粉末化する際にゲル化が生じる可能性があるため、ピリピロペン誘導体Iの水性懸濁剤を調製するのは困難である。
WO 2012/035015は、ピリピロペン誘導体Iの様々な水和物形態が存在し、水和物形成が、EP 2223599の水性懸濁製剤の特有の不安定性の理由の1つになり得ることを示している。WO 2012/035015は、前記の安定性の問題は、特定の界面活性剤の組み合わせ、すなわち
- 製剤の総重量に基づいて6〜20重量％の、複数のSO3 -基を有する陰イオン性ポリマー界面活性剤、及び
- 製剤の総重量に基づいて0.1〜10重量％の非イオン性界面活性剤、特に少なくとも12のHLBを有するポリ(エチレンオキシド-コ-プロピレンオキシド)ポリマー
を含有するピリピロペン誘導体Iの懸濁製剤を提供することによって解消することができることを教示している。
WO 2012/035015の特定の界面活性剤系は、製剤をより安定化させる特定の水和物形態、すなわち形態Y(形態Aとも呼ばれる)の形成に好都合であると考えられている。形態Yは、25℃及びCu-Kα線でのX線粉末回折により、以下の2θ値：9.7±0.2°、10.3±0.2°、11.3±0.2°、14.0±0.2°、15.5±0.2°、16.4±0.2°、17.6±0.2°として与えられる反射の少なくとも3つ、しばしば少なくとも4つ、特に少なくとも5つ又は全てを示す。それでもなお、特に、式Iの化合物が95％以上、とりわけ97％以上の純度を有する場合にゲル化の問題が生じる。
US仮特許出願61/609,428 (WO 2013/135606として公開)は、式Iの化合物を微粒子形態で含有し、さらに少なくとも1種の界面活性剤及び水を含有する、式Iの化合物の水性懸濁製剤の調製方法であって：
a) 式Iの化合物が、25℃及びCu-Kα線でのX線粉末回折において、以下の2θ値: 8.0±0.2°、9.5±0.2°、10.7±0.2°、11.0±0.2°、11.2±0.2°、11.7±0.2°、14.2±0.2°、15.6±0.2°、16.5±0.2°、17.7±0.2°、21.5±0.2°として与えられる反射の少なくとも3つ、好適には少なくとも4つ、特に少なくとも5つ、又は少なくとも7つ、又は少なくとも9つ、又は全てを示すその結晶形態Bとして少なくとも部分的に存在する、式Iの化合物の粗粒子の水性スラリーを提供するステップ；
b) その形態Bとして少なくとも部分的に存在する式Iの化合物のスラリー中の粗粒子を、少なくとも1種の界面活性剤の存在下で粉末化するステップ
を含む、前記方法を記載する。
EP 2223599 WO 2012/035015 WO 2013/135606
本発明の発明者らは、水性懸濁剤としてのピリピロペン誘導体Iの製剤に伴う課題はまた、さらなる特定の調製方法により解消することができることを見出した。そのさらなる方法は、以下に記載するステップa)〜d)
a) 少なくとも1種の界面活性剤の水溶液中に分散した粗粒子の形態で式Iの化合物を含有する、式Iの化合物の水性スラリーを提供するステップ；
b) 式Iの化合物のスラリー中の粗粒子を粉末化(comminuting)して、式Iの化合物の水性懸濁液を得るステップ、ここで式Iの化合物の粒子は光散乱法により測定した場合に3〜10μmの範囲の体積平均粒子径を有する；
c) ステップb)の懸濁液を20〜95℃の範囲の温度で維持するステップ；
d) ステップc)の懸濁液をさらに粉末化に供して、式Iの化合物の水性懸濁液を得るステップ、ここで式Iの化合物の粒子は光散乱法により測定した場合に3μm未満の体積平均粒子径を有する、
を含む。
したがって、本発明は、少なくとも1種の界面活性剤及び水を含有する、微粒子の形態の式Iの化合物の水性懸濁製剤を調製する方法であって、本明細書に記載される連続するステップa)〜d)を含む、前記方法に関する。
本発明の方法によれば、安定した式Iの化合物の水性懸濁製剤の調製が、信頼できて時間的に効率的な手段により可能となる。WO 2013/135606に記載される方法とは異なり、ゲル化が起こらない。それとは別に、本方法は、安定したものを得るために特別な界面活性剤システムの使用に限定されない。61/609,428 (WO 2013/135606)に記載される方法とは異なり、式Iの化合物をその形態Bに変換する必要がなく、これは、本発明の方法において時間の浪費をより少なくする。
本発明の方法の第1のステップa)において、式Iの化合物の粗粒子の水性スラリーが提供される。「粗粒子」という用語は、粒子が、懸濁製剤中に通常含まれている粒子より大きいことを意味し、これは、ピリピロペン誘導体Iの粒子の体積平均直径が、一般に、15μmを超えており、特に少なくとも20μm又は少なくとも25μmであり、また15μm〜1000μm、特に20μm〜500μm、又は25μm〜200μmの範囲であり得ることを意味する。
本明細書で言及される平均粒子径は、体積平均粒子径d(0.5)又はd(v、0.5)であり、すなわち粒子の50体積％は、引用された値を超える直径を有し、粒子の50体積％は、引用された値未満の直径を有する。したがって、平均粒子径は、「体積中央径(volume median diameter)」とも呼ばれる。かかる平均粒子径は、動的光散乱(通常、0.01〜5重量％の活性成分を含有する希釈した懸濁液で実施される)によって測定され得る。当業者は、例えば、H. Wiese(D. Distler、編)、Aqueous Polymer Dispersions(Wassrige Polymerdispersionen)、Wiley-VCH 1999年、第4.2.1章、40ff頁及びそれに引用されている文献;H. Auweter、D. Horn、J. Colloid Interf. Sci. 105(1985年)、399頁;D. Lilge、D. Horn、Colloid Polym. Sci. 269(1991年)、704頁;並びにH. Wiese、D. Horn、J. Chem. Phys. 94(1991年)、6429頁に記載されているこれらの方法について熟知している。
水性スラリーは、製剤中に含まれる界面活性剤の少なくとも1部分を含有する水に固体形態の式Iの化合物を懸濁することにより簡単に提供することができる。スラリーの調製における出発原料としては、式Iのピリピロペン化合物の、任意の結晶形態若しくは非晶質形態、又は異なる結晶形態の混合物、又は非晶質形態若しくは結晶形態の混合物をスラリーを調製するために使用することができる。通常は、スラリーを調製するために使用される式Iのピリピロペン化合物の形態は、結晶形態B及びYとは異なる。しかしながら、これらの結晶形態B及びYもまた使用してもよい。
本発明の好適な実施形態では、スラリーは、式Iの化合物の結晶性溶媒和物から調製される。特に、溶媒和物は、C1〜C4-アルキルベンゼンとの式Iの化合物の結晶性溶媒和物、とりわけ、トルエン又はエチルベンゼンとの式Iの化合物の結晶性溶媒和物である。これらの式Iの化合物の結晶性溶媒和物は、C1〜C4-アルキルベンゼン含有溶媒又は溶媒混合物中の式Iの化合物の溶液からの、特にC1〜C4-アルキルベンゼン中の式Iの化合物の溶液からの、とりわけトルエン又はエチルベンゼン中の溶液からの式Iの化合物の結晶化により調製することができる。
本発明の方法において使用されるピリピロペン誘導体Iの純度はあまり重要ではない。ピリピロペン誘導体Iは、通常は、殺有害生物剤としてのその使用目的に十分な純度を有する。ピリピロペン誘導体Iの純度は、一般に、少なくとも90％、特に少なくとも95％、又は、97％である。純度は、溶媒、例えば溶媒和物中に含有する溶媒を除く、スラリー中に懸濁されている有機固体活性成分中のピリピロペン誘導体Iの相対量として理解されなければならない。
スラリー中の式Iのピリピロペン化合物の濃度はあまり重要ではない。実用的な理由から、水性スラリー中の式Iの化合物の濃度は、水性スラリーの総重量に基づいて、1〜60重量％、特に2〜50重量％、とりわけ3〜40重量％又は5〜30重量％である。
本発明によれば、ステップb)の粉末化を受ける水性スラリーは、少なくとも1種の界面活性剤を含有し、それは、粉末化中及び粉末化後の微粒子の安定化を助ける。スラリー中に含まれている界面活性剤は、ピリピロペン誘導体Iの固体形態が懸濁している水中に存在し得るか、又はそれは、ステップb)の前のいずれかの時点でスラリーに添加される。好適には、界面活性剤の大部分、特に最終的な製剤中に含有する界面活性剤の総量に基づいて少なくとも50重量％、とりわけ少なくとも80重量％を、ステップb)の前に添加するか、又は界面活性剤の全量をステップb)の前に添加する。しかしながら、ステップb)の間又はステップb)の後に、界面活性剤の1部分、例えば製剤中に含まれている界面活性剤の総量に基づいて1〜50重量％、特に2〜20重量％を添加することはまた、有利であり得る。好適には、ステップa)の間のスラリー中の界面活性剤の濃度は、水性スラリーの総重量に基づいて、0.5〜25重量％、特に1〜20重量％の範囲である。
好適には、スラリーは有機溶媒を含有せず、すなわち、有機溶媒の濃度は、水性スラリーの総重量に基づいて、2重量％を超えない。
適切な界面活性剤は、固体活性成分の水性懸濁製剤の安定化のための界面活性剤として一般的に使用される界面活性剤である。適切な界面活性剤は、陰イオン性であってもよいし、又は非イオン性であってもよい。
界面活性剤が少なくとも1種の陰イオン性界面活性剤を含む場合、有利であることが見出されている。ステップb)の間の懸濁液中の陰イオン性界面活性剤の濃度は、一般に、0.1〜20重量％、特に0.5〜15重量％の範囲である。
適切な陰イオン性界面活性剤は、少なくとも1つの酸性官能基を有し、pH7における水中で、その陰イオンの塩の形態で存在する、陰イオン性界面活性剤である。適切な官能基は、pH7における水中で、SO3 -として存在するSO3H、及びpH7における水中で、PO3H-又はPO3 2-として存在するPO3H2である。
適切な陰イオン性界面活性剤は、陰イオン性乳化剤及び陰イオン性ポリマー界面活性剤を含む。陰イオン性乳化剤とは異なり、陰イオン性ポリマー界面活性剤は、一般に、800ダルトン(数平均)を超える分子量を有する。適切な陰イオン性界面活性剤は、芳香族スルホン酸、例えば、ベンゼンスルホン酸、フェノールスルホン酸、C1〜C20-アルキルベンゼンスルホン酸、ナフタレン又はアルキルナフタレンスルホン酸(例えばジブチルナフタレンスルホン酸(Nekal(登録商標)タイプ、BASF、ドイツ)、アルキルスルホネート、アルキルアリールスルホネート、アルキルサルフェート(例えばラウリルエーテルサルフェート)、脂肪アルコールサルフェート(例えば硫酸化ラウリルアルコール)、硫酸化ヘキサ-、ヘプタ-及びオクタデカノレート、脂肪アルコールの硫酸化ポリエトキシレート、C1〜C20-アルキルフェノールの硫酸化ポリエトキシレート及びジ-又はトリ-スチリルフェノールの硫酸化ポリエトキシレートのアルカリ金属塩、アルカリ土類金属塩及びアンモニウム塩、並びに本明細書中以下に記載される複数のSO3 -基を有する陰イオン性ポリマー界面活性剤である。
「ポリエトキシレート」という用語は、本化合物が、ポリエチレンオキシド基を有することを意味する。これらのポリエトキシレートにおいて、オキシエチレン反復単位CH2CH2Oの量は、通常2〜100、とりわけ4〜80の範囲である。
好適には、陰イオン性界面活性剤は、複数のSO3 -基、すなわち少なくとも2つ、特に少なくとも3つのSO3 -基を有する陰イオン性ポリマー界面活性剤から選択される。複数のSO3 -基を有する適切な陰イオン性ポリマー界面活性剤は、限定されるものではないが、以下のものの塩、特にアルカリ金属塩、アルカリ土類金属塩及びアンモニウム塩、とりわけナトリウム塩、カルシウム塩又はアンモニウム塩を含む：
i. アリールスルホン酸、例えばベンゼンスルホン酸、フェノールスルホン酸、アルキルベンゼンスルホン酸(例えば、トルエンスルホン酸)、ナフタレン又はアルキルナフタレンスルホン酸（例えばC1〜C10-アルキルナフタレンスルホン酸）と、ホルムアルデヒド、及び任意により尿素との縮合物、及びそれらの塩、例えばアルカリ土類塩、アルカリ塩又はアンモニウム塩、とりわけナトリウム塩、カルシウム塩又はアンモニウム塩、
ii. リグノスルホネート及びそれらの塩、例えばアルカリ土類塩、アルカリ塩又はアンモニウム塩、とりわけそれらのナトリウム塩、カルシウム塩又はアンモニウム塩、並びに
iii. 例えば、アクリル酸又はメタクリル酸などのC3〜C5モノエチレン性不飽和カルボン酸モノマー、C1〜C6アルキルアクリレート及び-メタクリレートなどのC3〜C5モノエチレン性不飽和カルボン酸モノマーのC1〜C6-アルキルエステル、C2〜C6ヒドロキシアルキルアクリレート及び-メタクリレートなどのC3〜C5モノエチレン性不飽和カルボン酸モノマーのC2〜C6-ヒドロキシアルキルエステル、スチレンなどのビニル芳香族モノマー、並びにエテン、プロペン、1-ブテン、イソブテン、ヘキセン、2-エチルヘキセン、ジイソブテン(イソブテン二量体の混合物)、トリプロペン、テトラプロペン、トリイソブテンなどのC2〜C12-モノオレフィン(monolefine)から選択される、モノエチレン性不飽和モノマーとの任意にコポリマーの形態の、エチレン性不飽和スルホン酸、例えば2-アクリルアミド-2-メチルプロパンスルホン酸、2-アクリルオキシエタンスルホン酸、2-アクリルオキシ-2-メチルプロパンスルホン酸、スチレンスルホン酸又はビニルスルホン酸のホモポリマー及びコポリマー、並びにこれらのホモポリマー及びコポリマーの塩、例えばアルカリ土類塩、アルカリ塩又はアンモニウム塩、とりわけナトリウム塩、カルシウム塩又はアンモニウム塩。
好適には、複数のSO3 -基を有する陰イオン性ポリマー界面活性剤は、グループiとして記載した前記アリールスルホン酸の縮合物の塩から選択される。特に、複数のSO3 -基を有する陰イオン性ポリマー界面活性剤は、ナフタレンスルホン酸ホルムアルデヒド縮合物の塩、アルキルナフタレンスルホン酸ホルムアルデヒド縮合物の塩、及びナフタレンスルホン酸ホルムアルデヒド尿素共縮合物(co-condensate)の塩から選択される。特定の好適な実施形態では、複数のSO3 -基を有する陰イオン性ポリマー界面活性剤は、ナフタレンスルホン酸及びホルムアルデヒドの反応生成物(縮合物)のアルカリ金属塩又はアルカリ土類金属塩であり、特に適切な例は、Morwet(登録商標)D400、D425、D440、D450又はD500などのMorwet(登録商標)グレード(Akzo Nobel)、BASF SE製のTamol(登録商標)NNグレード、Surfaron(登録商標)A 1530 N100又はSurfaron(登録商標)A 1543 N100(Synthron)、並びにHuntsman製のTersperse(登録商標)2001、2020、2100又は2425などのTersperse(登録商標)グレードである。
特定の実施形態では、界面活性剤は、少なくとも1種の陰イオン性界面活性剤に加えて、少なくとも1種の非イオン性界面活性剤を含む。存在する場合、ステップa)並びにステップb)の間の懸濁液中の非イオン性界面活性剤の濃度は、一般に、0.1〜20重量％、特に0.5〜15重量％の範囲である。存在する場合、非イオン性界面活性剤と陰イオン性界面活性剤との重量比は、10:1〜1:20、特に5:1〜1:10の範囲であり得る。
好適な非イオン性界面活性剤は、少なくとも1つのポリ(C2〜C4-アルキレンオキシド)を有する非イオン性乳化剤、例えば、ポリオキシエチレンオクチルフェニルエーテル、ポリオキシエチレンイソオクチルフェニルエーテル、ポリオキシエチレンノニルフェニルエーテル、ポリオキシエチレントリブチルフェニルエーテル、ポリオキシエチレントリスチリルフェニルエーテル及びポリオキシエチレンジスチリルフェニルエーテルなどのアルキルフェノールのポリエトキシレート、ラウリルアルコール、ミリスチルアルコール、パルミチルアルコール又はステアリルアルコールのポリエトキシレートなどの脂肪アルコールのポリエトキシレート、ポリエトキシ化ヒマシ油、ソルビトールエステル、並びに少なくとも1つのポリ(C2〜C4-アルキレンオキシド)部分を有するポリマー性非イオン性界面活性剤(以下、本明細書中ポリ(C2〜C4-アルキレンオキシド)ポリマーとも呼ばれる)である。非イオン性ポリマー界面活性剤と対照的に、非イオン性乳化剤は、一般に、1500ダルトン(数平均)を超える分子量を有する。
ポリ(C2〜C4-アルキレンオキシド)部分は、オキシエチレン反復単位(CH2CH2O)、オキシ-1,2-プロピレン反復単位(それぞれ(CH(CH3) CH2O)もしくは(CH2CH(CH3) O))、オキシ-1,2-ブチレン、オキシ-2,3-ブチレン、オキシ-1,4-ブチレン又はオキシ-1,1-ジメチル1,2-エチレン反復単位(それぞれ(C(CH3)2CH2O)もしくは(CH2CH(CH3)2O))などのオキシ-C2〜C4-アルキレン反復単位で構成される脂肪族ポリエーテル部分である。
好適には、非イオン性界面活性剤は、ポリ(C2〜C4-アルキレンオキシド)ポリマーから選択される。ポリ(C2〜C4-アルキレンオキシド)ポリマーの例は、オキシエチレン反復単位及びオキシ-C3〜C4-アルキレン反復単位を含むエチレンオキシド及びC3〜C4-アルキレンオキシドの非イオン性コポリマー、特に少なくとも1つのポリ(エチレンオキシド)部分PEO及びC3〜C4-アルキレンオキシド由来の少なくとも1つの脂肪族ポリエーテル部分PAOを有するブロックコポリマー、特にポリオキシエチレン-ポリオキシプロピレン-ブロックコポリマーである。ポリ(C2〜C4-アルキレンオキシド)ポリマーのさらなる例は、非イオン性の親水性ポリマー主鎖上にグラフトされたポリエチレンオキシド部分PEOを含有する非イオン性グラフトコポリマーである。
ポリ(C2〜C4-アルキレンオキシド)ポリマーの中でも、特に好適なのは、ポリ(エチレンオキシド-コ-プロピレンオキシド)ポリマーであり、特にエチレンオキシド及びプロピレンオキシド反復単位がブロック状に配列しているポリ(エチレンオキシド-コ-プロピレンオキシド)ポリマーである。ポリ(C2〜C4)アルキレンオキシドポリマーの中でも、特に好適なのは、少なくとも12、好適には少なくとも14、特に少なくとも15、例えば12〜20、好適には14〜19、特に15〜19のHLB値(HLB=親水性-親油性バランス)を有するポリ(エチレンオキシド-コ-プロピレンオキシド)ポリマー、特にエチレンオキシド及びプロピレンオキシド反復単位がブロック状に配列しているポリ(エチレンオキシド-コ-プロピレンオキシド)ポリマーである。本明細書で言及されるHLB値は、GriffinによるHLB値である(W.C. Griffin、J. Soc. Cosmet. Chem. 1、311頁(1950年);5、249頁(1954年)。また、H. Molletら、「Formulation Technology」、第1版、Wiley-VCH Verlags GmbH、Weinheim 2001年、70〜73頁及びそれらに引用されている参考文献を参照)。好適なポリ(C2〜C4-アルキレンオキシド)ポリマーは、1500〜50000ダルトンの範囲、特に1700〜25000ダルトンの範囲の数平均分子量を有する。
特に好適なのは、非イオン性ブロックコポリマーの群から選択される非イオン性界面活性剤である。これらの非イオン性ブロックコポリマーは、好適には少なくとも1つのポリ(エチレンオキシド)部分PEO及び少なくとも1つの疎水性ポリエーテル部分PAOを含む。PAO部分は、通常、プロピレンオキシド、1,2-ブチレンオキシド、シス-もしくはトランス-2,3-ブチレンオキシド、又はイソブチレンオキシドなどのC3〜C4アルキレンオキシドに由来する、少なくとも3個、好適には少なくとも5個、特に10〜100個の反復単位(数平均)を含む。好適には、PAO部分は、少なくとも50重量％、より好適には少なくとも80重量％のプロピレンオキシド由来の反復単位を含む。PEO部分は、通常、エチレンオキシドに由来する、少なくとも3個、好適には少なくとも5個、より好適には少なくとも10個の反復単位を含む(数平均)。PEO部分とPAO部分との重量比(PEO:PAO)は、通常、1:10〜10:1、好適には1:2〜5:1、より好適には1:1〜4:1、特に1.1:1〜3:1の範囲である。1500ダルトンを超え100000ダルトンまで、好適には1700〜25000ダルトン、より好適には2000〜20000ダルトンの範囲の数平均分子量MNを有するものが好ましい。一般に、PEO部分及びPAO部分は、非イオン性ブロックコポリマー界面活性剤の少なくとも80重量％、好適には少なくとも90重量％、例えば90〜99.5重量％を構成している。
適切なブロックコポリマーは、例えばWO 2006/002984に記載されており、特にこれに記載の式P1〜P5を有するものである。本明細書の非イオン性ブロックコポリマー界面活性剤は、例えば、Pluronic(登録商標)P 65、P84、P 103、P 105、P 123並びにPluronic(登録商標)L 31、L 43、L 62、L 62 LF、L 64、L 81、L 92及びL 121などの商標Pluronic(登録商標)、Pluraflo(登録商標)L 860、L1030及びL 1060などのPluraflo(登録商標);Pluriol(登録商標)WSB-125などのPluriol(登録商標)、Tetronic(登録商標)704、709、1104、1304、702、1102、1302、701、901、1101、1301などのTetronic(登録商標)(BASF SE)、Agrilan(登録商標)AEC 167及びAgrilan(登録商標)AEC 178(Akcros Chemicals)、Antarox(登録商標)B/848(Rhodia)、Berol(登録商標)370及びBerol(登録商標)374(Akzo Nobel Surface Chemistry)、Dowfax(登録商標)50 C15、63 N10、63 N30、64 N40及び81 N10(Dow Europe)、Genapol(登録商標)PF(Clariant)、Monolan(登録商標)PB、Monolan(登録商標)PC、Monolan(登録商標)PKなどのMonolan(登録商標)(Akcros Chemicals)、Panox(登録商標)PE(Pan Asian Chemical Corporation)、Symperonic(登録商標)PE/L、Symperonic(登録商標)PE/F、Symperonic(登録商標)PE/P、Symperonic(登録商標)PE/TなどのSymperonic(登録商標)(ICI Surfactants)、Tergitol(登録商標)XD、Tergitol(登録商標)XH及びTergitol(登録商標)XJ(Union Carbide)、Triton(登録商標)CF-32(Union Carbide)、Teric PEシリーズ(Huntsman)、並びにWitconol(登録商標)APEB、Witconol(登録商標)NS 500 KなどのWitconol(登録商標)等の商品名で市販されている。
同様に特に好適なのは、1500〜20000ダルトンの数平均分子量MNを有するC1〜C10アルカノールのポリ(エトキシレート-コ-プロポキシレート)である。特に好適な例には、Atlox(登録商標)G 5000(Akzo Nobel)、Tergitol(登録商標)XD、Pluronic(登録商標)P105及びPluriol(登録商標)WSB-125等が含まれる。
好適な非イオン性グラフトコポリマーは、(i)メチルアクリレート、メチルメタクリレート、ヒドロキシエチルアクリレート及びヒドロキシエチルメタクリレートなどの、C3〜C5モノエチレン性不飽和カルボン酸モノマーのメチルエステル又はヒドロキシル-C2〜C3-アルキルエステル、並びに(ii)エステル結合又はエーテル結合のいずれかによってポリマー主鎖に結合しているポリエチレンオキシド基を、重合した形態で含有する。好適な実施形態では、これらのグラフトコポリマーの主鎖は、メチルメタクリレート及びメタクリル酸のポリエチレンオキシドエステルを、重合した形態で含有し、特に適切な例は、Atlox(登録商標)4913(Akzo Nobel)等である。
本発明によれば、ピリピロペン誘導体Iの粗粒子の水性スラリーは、ステップb)の粉末化を受け、ここで、粗粒子は所望の粒子径、すなわち3〜10μmの範囲、特に3〜5μmの範囲の体積平均粒子径に至るまで解砕される。所望する粉末化度合いを得るために必要な時間は、通例の実験により決定することができる。好適には、粉末化後の懸濁化粒子は、20μm、特に10μmを超えないd90値を有し、すなわち、粒子の10体積％以下は、引用されたd90値を超える直径を有し、粒子の少なくとも90体積％は、引用されたd90値未満の直径を有する。好適には、粉末化後の懸濁化粒子は、2μm、特に2.5μm以上のd10値を有し、すなわち、粒子の10体積％以下は、引用されたd10値未満の直径を有し、粒子の少なくとも10体積％は、引用されたd10値を超える直径を有する。
ステップb)を実施するため、界面活性剤又は界面活性剤混合物を含有する式Iの化合物のスラリーは、粗粒子の粒子径の低減を達成することができる適切な装置中で処理される。このように、ステップ(b)は、粉砕、圧潰又は微粉砕などの任意の物理的な摩擦方法によって、特に例えば、ビーズミル粉砕、ハンマーミル粉砕、ピンミル粉砕等を含む湿式粉砕又は湿式磨砕によって実施することができる。本発明の好適な実施形態では、ステップ(b)は、ビーズミル粉砕によって実施される。特に、0.05〜5mm、より特には0.2〜2.5mm、最も特には0.5〜1.5mmの範囲のビーズ径が適していることが見出されている。一般に、40〜99％、特に70〜97％、より特には65〜95％の範囲のビーズ負荷を使用することができる。
ステップ(b)は、この目的に適した装置、特に溶媒bの存在のため必要な湿式粉砕法又は湿式磨砕法に適した装置で実施される。かかる装置は、一般に公知である。したがって、ステップ(ii)は、好適には、ボールミル又はビーズミル、撹拌ボールミル、循環ミル(ピン粉砕系を備えた撹拌ボールミル)、ディスクミル、環状チャンバーミル、ダブルコーンミル、三本ロールミル、バッチミル、コロイドミル及びサンドミルのような媒体ミルなどのミルで実施される。粉砕プロセスの間に導入される熱エネルギーを消失させるために、粉砕チャンバーには、好適には冷却系が取付けられる。特に適切なのは、DRAISWERKE, INC. 40 Whitney Road. Mahwah, NJ 07430 米国製のボールミルDrais Superflow DCP SF 12、DRAISWERKE, INC.製のDrais Perl Mill PMC、Netzsch-Feinmahltechnik GmbH製の循環ミル系ZETA、Netzsch Feinmahltechnik GmbH, Selb, ドイツ製のディスクミル、Eiger Machinery, Inc., 888 East Belvidere Rd., Grayslake, IL 60030 米国製のビーズミルEiger Mini 50、及びWA Bachofen AG, スイス製のビーズミルDYNO-Mill KDLである。
ステップb)の間の温度はあまり重要ではないが、懸濁液の温度が50℃を超えないようにステップb)を実施することが有利であることが見出されている。一般に、ステップb)は、0℃を超える温度で実施される。特に、5℃〜40℃の範囲の温度が適していることが見出されている。粉末化は懸濁液にエネルギーを導入するため、冷却によって温度はこれらの範囲内に簡単に維持され得る。
粉末化中の圧力条件は、一般に重要ではなく、したがって、例えば大気圧が適していることが見出されている。
ステップb)では、水性スラリー中に含有する界面活性剤を含有する式Iの化合物の水性懸濁液であって、懸濁した化合物I粒子の粒子径が前記で与えられる範囲内である前記水性懸濁液が得られる。水性懸濁液中の式Iの化合物の濃度は、水性懸濁液の総重量に基づいて、一般に1〜60重量％、特に2〜50重量％、とりわけ3〜40重量％又は5〜30重量％である。
その後、ステップc)で得られる懸濁液は、20〜95℃、特に25〜90℃、又は30〜90℃、とりわけ40〜80℃の範囲の温度で維持される。ステップc)はまた、熟成工程とも呼ばれる。加圧装置を使用することにより、より高い温度が可能となり得る。より低い温度もまた可能であり得るが、その後、懸濁液をこれらの温度でより長い時間維持する必要があり、ステップd)を実施する前に低い温度で維持する必要がある。一般に、スラリーは、0.5時間〜120時間の期間、特に1時間〜48時間の期間、とりわけ1.5時間〜24時間の期間維持される。特に、スラリーは、25〜90℃の範囲の温度で、0.5時間〜120時間の期間維持される。とりわけ、スラリーは、30〜90℃の温度で、1時間〜48時間の期間、さらにより特別には、40〜80℃の温度で、1.5時間〜24時間の期間維持される。
熟成中、適度なせん断を、例えば撹拌又は揺動により適用してもよい。しかしながら、最終的な懸濁製剤のゲル化を避けるために、ステップc)中、粗粒子の粒子径を3μm未満の平均径までさらに低減するべきではない。一般に、適度なせん断を適用することにより、特に懸濁液を撹拌することによりステップc)を実施することが有利であると判明している。
本発明によれば、ステップc)の熟成後、ピリピロペン誘導体Iの水性懸濁液は、ステップd)のさらなる粉末化を受けて、ここで、粒子は3μm未満の体積平均粒子径、好適には0.5〜2.5μmの範囲、特に0.8〜2μmの範囲の体積平均粒子径に至るまでさらに粉末化される。所望する粉末化度合いを得るために必要な時間は、通例の実験により決定することができる。好適には、粉末化後の懸濁粒子は、10μm、特に4μmを超えないd90値を有し、すなわち、粒子の10体積％以下は、引用されたd90値を超える直径を有し、粒子の少なくとも90体積％は、引用されたd90値未満の直径を有する。好適には、ステップd)の粉末化後の懸濁粒子は、0.2μm以上、特に0.5μm以上のd 10値を有し、すなわち、粒子の10体積％以下は、引用されたd10値未満の直径を有し、粒子の少なくとも10体積％は、引用されたd10値を超える直径を有する。
ステップd)の熟成中、式Iの化合物の固体原料のその形態Yへの変換を観測することができる。好適には、ステップd)は、式Iの化合物の少なくとも50％、特に少なくとも70％がその結晶形態Yで存在するまで実施される。形態Yは、そのX線粉末回折により同定することができる。25℃及びCu-Kα線での形態YのX線粉末回折は、以下の2θ値：9.7±0.2°、10.3±0.2°、11.3±0.2°、14.0±0.2°、15.5±0.2°、16.4±0.2°、17.6±0.2°として与えられる反射の少なくとも3つ、特に少なくとも5つ、又は全てを示す。
ステップd)の粉末化の前又はステップd)の粉末化中にさらなる界面活性剤を添加することも可能であり得る。ステップd)の粉末化の前又はステップd)の粉末化中にさらなる水を添加することもまた、可能であり得る。好適には、ステップb)〜d)の間、懸濁液中の界面活性剤の濃度は、水性懸濁液の総重量に基づいて、0.5〜25重量％、特に1〜20重量％の範囲である。ステップd)の前又はステップd)中の懸濁液中の式Iのピリピロペン化合物の濃度はあまり重要ではない。実用的には、ステップd)の前又はステップd)中の水性懸濁液中の式Iの化合物の濃度は、水性懸濁液の総重量に基づいて、1〜60重量％、特に2〜50重量％、とりわけ3〜40重量％、又は5〜30重量％である。
ステップd)中の温度はあまり重要ではないが、懸濁液の温度が50℃を超えないようにステップd)を実施することが有利であると判明している。一般に、ステップd)は0℃よりも高い温度で実施される。特に、5℃〜40℃の範囲の温度が適切であると判明している。粉末化が懸濁液にエネルギーを導入するので、冷却によって温度はこれらの範囲内に簡単に維持され得る。
それとは別に、ステップd)は、ステップb)について記載された粉末化における装置を使用して、ステップb)に類似する方法によって実施することができる。
ステップd)から得られた水性懸濁液に、必要に応じて、1種又は複数種のさらなる製剤用添加剤、例えばレオロジー改変剤(すなわち増粘剤)、保存剤、消泡剤及び/又は不凍化剤を、任意にさらなる水及び/又は界面活性剤と一緒に添加することができる。添加剤の量は、最終的な製剤の総重量の、一般に5重量％、特に2重量％を超えない。
適切な増粘剤は、製剤に擬塑性流動挙動を付与し、すなわち静止状態で高粘度を付与し、撹拌段階で低粘度を付与する化合物である。これに関連して、例えばXanthan Gum(登録商標)などの多糖ベースの市販の増粘剤(Kelco製のKelzan(登録商標)、Rhone Poulenc製のRhodopol(登録商標)23又はR.T. Vanderbilt製のVeegum(登録商標))、又はAttaclay(登録商標)(Engelhardt製)などの疎水化することができるフィロシリケートベースの市販の増粘剤を挙げることができる。Xanthan Gum(登録商標)が、好適な増粘剤である。
本発明による分散剤に適した消泡剤は、例えば、シリコーンエマルション(例えば、Silikon(登録商標)SRE、Wacker又はRhodia製のRhodorsil(登録商標)など)、長鎖アルコール、脂肪酸、有機フッ素化合物及びそれらの混合物である。
殺細菌剤は、微生物による攻撃に対して本発明による組成物を安定化するために添加することができる。適切な殺細菌剤は、例えば、Avecia(又はArch)製のProxel(登録商標)、又はThor Chemie製のActicide(登録商標)RS、及びRohm & Haas製のKathon(登録商標)MKという商標の下で市販されている化合物などの、イソチアゾロンベースのものである。
ステップb)の粉末化の前又はステップd)の粉末化の前に、消泡剤の少なくとも1部分、特に少なくとも20％、例えば20〜80％を添加することが有利であり得る。例えば、ステップb)を受けたスラリー中の消泡剤の濃度は、0.01〜1重量％、特に0.05〜0.5重量％の範囲であり得る。例えば、最終的な懸濁製剤中の消泡剤の濃度は、0.02〜2重量％、特に0.1〜1重量％の範囲であり得る。好適には、増粘剤は、ステップd)の後にのみ添加されない。
本発明により得られた水性懸濁製剤は一般に：
a) 製剤の総重量に基づいて、1〜50重量％、特に2〜40重量％、とりわけ3〜30重量％の式Iの化合物；
b) 製剤の総重量に基づいて、0.2〜25重量％、特に2〜20重量％、とりわけ3〜15重量％の前記で定義される少なくとも1種の界面活性剤；
c) 製剤の総重量に基づいて、40〜98.8重量％、特に50〜96重量％、とりわけ60〜94重量％の水、
を含有する。
本発明により得られた水性懸濁製剤は特に：
a) 製剤の総重量に基づいて、1〜30重量％、特に2〜25重量％、とりわけ3〜15重量％の式Iの殺有害生物化合物；
b) 製剤の総重量に基づいて、0.1〜20重量％、特に1〜15重量％、とりわけ1.5〜12重量％の前記で定義される少なくとも1種の陰イオン性界面活性剤（ここで、陰イオン性界面活性剤は、複数のSO3 -基を有する少なくとも1種の陰イオン性ポリマー界面活性剤を好適には含むか、又は複数のSO3 -基を有する陰イオン性ポリマー界面活性剤から好適には選択される）；
c) 製剤の総重量に基づいて、0.1〜20重量％、特に1〜15重量％、とりわけ1.5〜10重量％の少なくとも1種の非イオン性界面活性剤（非イオン性界面活性剤は、少なくとも1種のポリ(C2〜C4-アルキレンオキシド)ポリマーを好適には含むか、又はポリ(C2〜C4-アルキレンオキシド)ポリマーから特に選択される）、
d) 製剤の総重量に基づいて、40〜98.8重量％、特に50〜96重量％、とりわけ60〜94重量％の水、
を含有する。
前記で説明されるように、ピリピロペン誘導体Iは、ステップc)の間又はその後のステップd)の粉末化の間に、その形態Yに少なくとも部分的に変換される。特に、ピリピロペン誘導体Iは、ステップc)の間に存在するピリピロペン誘導体Iの総量に基づいて、一般に少なくとも50重量％程度、特に少なくとも70重量％程度、とりわけ少なくとも80重量％程度、完全に又はほぼ完全に（すなわち、少なくとも90重量％程度）、その形態Yに変換される。このため、本発明のステップd)で得られる懸濁液では、また、したがって、本発明の方法により得られる懸濁製剤では、ピリピロペン誘導体Iは、懸濁製剤中のピリピロペン誘導体の総量に基づいて、少なくとも50重量％程度、特に少なくとも70重量％程度、とりわけ少なくとも80重量％程度、完全に又はほぼ完全に(すなわち、少なくとも90重量％程度)、しばしば、その形態Yとして少なくとも部分的に存在する。
得られた水性製剤は、保存安定性の増大を示し、特に、保存中に、例えば、望ましくないオストワルド熟成又は凝集に起因する懸濁化粒子の粒子径の著しい増大も、ゲル化、すなわち粘度の著しい増大も観察されない。本発明の製剤は、活性成分の分離又はクリーミングを起こすことなく、水により容易に希釈することができる。
本発明の方法により得られる製剤は、昆虫、クモ類又は線虫類を防除するために使用することができる。一般に、このような使用は、昆虫、クモ若しくは線虫、又はそれらの餌供給源、生息地、繁殖地若しくはそれらの居場所と、殺有害生物的に有効な量の製剤又はその希釈液とを接触させるステップを含む。
本発明の方法により得られる製剤は、従来の方法により、例えば即時使用可能な水性調製物としての希釈形態で施用することができる。このような即時使用可能な水性調製物は、散布により、特に葉への散布により施用することができる。施用は、当業者に公知の散布技術を使用して、例えば担体としての水、及び1ヘクタールあたり約100〜1000リットル、例えば1ヘクタールあたり300〜400リットルの散布液量を使用して、実施することができる。
一般に、即時使用可能な水性調製物は、水により、一般に、液体製剤の1部あたり、少なくとも5部の水、好適には少なくとも10部の水、特に少なくとも20部の水、より好適には少なくとも50部の水、例えば、10〜10,000部、特に20〜1,000部、より好適には50〜250部の水により、製剤を希釈することにより調製される(部はすべて、重量部で与えられる)。通常、希釈は液体濃厚製剤を水に注ぎ入れることにより行われる。水中での濃厚製剤の迅速な混合を確実にするため、通常、希釈は振とうにより、例えば撹拌により行われる。しかしながら、振とうは、一般に必要ではない。混合の温度は重要ではないが、混合は、通常0〜100℃、特に10〜50℃の範囲の温度、又は周囲温度で行われる。混合に使用する水は、通常水道水である。しかしながら、水には、植物保護において使用される水溶性化合物、例えば、添加栄養素(nutrificant)、肥料、又は水溶性殺有害生物剤を前もって含有させてもよい。
本発明の方法により得られる水性懸濁製剤の使用に関するさらなる詳細については、EP 2223599及びWO 2012/035015を参照されたい。
以下の実施例により本発明をさらに説明する。
出発原料
殺虫剤A：>95重量％の有効成分（a.i.）含有量を有する、エチルベンゼンとの結晶性溶媒和物の形態の式Iの化合物
界面活性剤1：ナフタレンスルホン酸ホルムアルデヒド縮合物のナトリウム塩-Morwet(登録商標)D425(Akzo Nobel)
界面活性剤2：ポリ-C2〜C3-アルキレングリコールのC1-C9-アルキルエーテル(MN2900)-Atlox(登録商標)G5000(Croda)、HLB 17
消泡剤：ケイ素系脱泡剤-Silicon SRE-PFL (Wacker)
保存剤：イソチアゾリノン-Acticide MBS (Thor)
増粘剤：キサンタンガム。
分析
粒度分布を、Malvern Mastersizer 2000を使用して、各試料の水中0.1〜1％希釈物を用いて測定した。
製剤の粘度を、20℃にて、TA instruments製のAR 2000ex Rheometerを使用して測定した。
比較例1-不安定な懸濁剤
以下の組成：9.37重量％の殺虫剤A、9.4重量％の界面活性剤1、3.0重量％の界面活性剤2、0.2重量％のキサンタンガム、0.4重量％の消泡剤、0.16重量％の保存剤及び100重量％までの水、を有する水性懸濁剤(SC A)を、以下に概説する方法により調製した。
前記の製剤を、以下のとおりに調製した：
(a) 10.52重量部の殺虫剤A、10.11重量部の界面活性剤1、3.22重量部の界面活性剤2、0.2重量部の消泡剤及び75.95重量部の水を容器中で混合して水性スラリーを得た。
(b) 次に、スラリーを、有効な微粉砕効率を確実に得るのに十分なボール負荷により、ビーズミル内で粉砕した。粉砕ヘッドの温度を、5℃に制御した。平均粒子径1.5〜2μm(体積平均)が得られたら(Malvern Mastersizer 2000で測定した)、微粉砕を停止した。このように得られた懸濁液に、残りの消泡剤、保存剤及び増粘剤並びに水を撹拌しながら添加して、確実に成分を均一に分散した。製剤中のピリピロペン誘導体の最終的な濃度が9.37重量％となるように水の量を選択した。
その後、得られた製剤を22℃で2日間保存した。この間に、懸濁製剤は流動性のないゲルとなり、これはもはや希釈することができなかった。
実施例1-安定な懸濁剤
以下の組成：9.37重量％の殺虫剤A、9.4重量％の界面活性剤1、3.0重量％の界面活性剤2、0.2重量％のキサンタンガム、0.4重量％の消泡剤、0.16重量％の保存剤及び100重量％までの水、を有する水性懸濁剤(SC A)を、以下に概説する方法により調製した。
前記の製剤を、以下のとおりに調製した：
(a) 10.52重量部の殺虫剤A、10.11重量部の界面活性剤1、3.22重量部の界面活性剤2、0.2重量部の消泡剤及び75.95重量部の水を容器中で混合して水性スラリーを得た。
(b) 次に、スラリーを、有効な微粉砕効率を確実に得るのに十分なボール負荷により、ビーズミル内で粉砕した。粉砕ヘッドの温度を、5℃に制御した。平均粒子径4〜5μm(体積平均)が得られたら(Malvern Mastersizer 2000で測定した)、微粉砕を停止した。
(c) このようにして得られた懸濁液を撹拌しながら65℃で3時間維持した。
(d) 次に、このようにして得られた懸濁液を、ステップb)に記載されているようにビーズミル内で粉砕した。平均粒子径1〜2μm(体積平均)が得られたら(Malvern Mastersizer 2000で測定した)、微粉砕を停止した。残りの消泡剤、保存剤及び増粘剤並びに水を撹拌しながら添加して、確実に成分を均一に分散した。
20℃における新たに調製した製剤の見かけ粘度は91.2mPas(せん断速度100s-1)であった。
新たに調製した製剤中の殺有害生物剤粒子の体積平均粒子径は1.51μm(d50値)であり、d90値は4.40μmであった。
その後、このようにして得られた製剤試料を様々な保存条件下で1ヵ月間保管した（22℃、-20℃及び-10℃〜+10℃の間を48時間毎に循環した温度）。全ての試料が流動性を有するままであり、安定なままであった。全ての試料が水により容易に希釈することができた。
実施例2〜4及び比較例2
実施例1で与えられた組成を有する水性懸濁製剤を、ステップc)において異なる保持時間を用いる実施例1で与えられた方法に類似する方法によって調製した。得られた製剤を22℃で1週間保存した。その後、物理的安定性を視覚的に評価した。結果を表1にまとめる。

Claims (17)

  1. 少なくとも1種の界面活性剤及び水を含有する、微粒子の形態の式Iの化合物の水性懸濁製剤を調製する方法であって、
    a) 少なくとも1種の界面活性剤の水溶液に分散した粗粒子の形態で式Iの化合物を含有する、式Iの化合物の水性スラリーを提供するステップ；
    b) 式Iの化合物のスラリー中の粗粒子を粉末化して、式Iの化合物の水性懸濁液を得るステップ、ここで式Iの化合物の粒子は光散乱法により測定した場合に3〜10μmの範囲の体積平均粒子径を有する；
    c) ステップb)の懸濁液を20〜95℃の範囲の温度で維持するステップ；
    d) ステップc)の懸濁液を粉末化に供して式Iの化合物の水性懸濁液を得るステップ、ここで式Iの化合物の粒子は光散乱法により測定した場合に3μm未満の体積平均粒子径を有する、
    を含む、前記方法。
  2. ステップb)が、体積平均粒子径が3〜5μmの範囲になるまで実施される、請求項1に記載の方法。
  3. ステップb)における粗粒子の粉末化が、50℃以下、特に5〜40℃の温度で実施される、請求項1又は2に記載の方法。
  4. ステップb)の間の水性懸濁液中の式Iの化合物の濃度が、懸濁液の総重量に基づいて、5〜50重量％、特に8〜40重量％である、請求項1〜3のいずれか一項に記載の方法。
  5. 界面活性剤の大部分が、ステップb)を実施する前に存在する、請求項1〜4のいずれか一項に記載の方法。
  6. ステップb)の間の水性懸濁液中の少なくとも1種の界面活性剤の濃度が、水性懸濁液の総重量に基づいて、1〜30重量％、特に2〜20重量％である、請求項1〜5のいずれか一項に記載の方法。
  7. ステップb)において得られた懸濁液が、ステップc)において、25〜90℃の範囲の温度で、少なくとも0.5時間維持される、請求項1〜6のいずれか一項に記載の方法。
  8. 式Iの化合物の少なくとも50％、特に少なくとも70％が、25℃及びCu-Kα線でのX線粉末回折が、以下の2θ値：9.7±0.2°、10.3±0.2°、11.3±0.2°、14.0±0.2°、15.5±0.2°、16.4±0.2°、17.6±0.2°として与えられる反射の少なくとも3つを示す結晶形態Yで存在するまで、ステップc)が実施される、請求項1に記載の方法。
  9. ステップc)が、撹拌下で実施される、請求項1〜8のいずれか一項に記載の方法。
  10. ステップd)が、50℃以下、特に5〜40℃の温度で実施される、請求項1〜9のいずれか一項に記載の方法。
  11. ステップa)において使用される式Iの化合物が、C1〜C4-アルキルベンゼンとの式Iの化合物の結晶性溶媒和物の形態である、請求項1〜10のいずれか一項に記載の方法。
  12. 界面活性剤が、少なくとも1種の陰イオン性界面活性剤を含む、請求項1〜11のいずれか一項に記載の方法。
  13. 陰イオン性界面活性剤が、複数のSO3 -基を有する少なくとも1種の陰イオン性ポリマー界面活性剤を含む、請求項12に記載の方法。
  14. 複数のSO3 -基を有する陰イオン性ポリマー界面活性剤が、ナフタレンスルホン酸ホルムアルデヒド縮合物の塩、アルキルナフタレンスルホン酸ホルムアルデヒド縮合物の塩、及びナフタレンスルホン酸ホルムアルデヒド尿素共縮合物の塩から選択される、請求項12又は13に記載の方法。
  15. 界面活性剤が、少なくとも1種の非イオン性界面活性剤をさらに含む、請求項12〜14のいずれか一項に記載の方法。
  16. 非イオン性界面活性剤が、ポリ(C2〜C4)アルキレンオキシドポリマーから選択され、非イオン性界面活性剤が、少なくとも12のHLBを有するポリ(エチレンオキシド-コ-プロピレンオキシド)ポリマーから特に選択される、請求項15に記載の方法。
  17. 水性懸濁製剤が、
    a) 製剤の総重量に基づいて、1〜30重量％の式Iの殺有害生物化合物、
    b1) 製剤の総重量に基づいて、0.1〜20重量％の少なくとも1種の陰イオン性界面活性剤、
    b2) 製剤の総重量に基づいて、0.1〜20重量％の少なくとも1種の非イオン性界面活性剤、
    c) 製剤の総重量に基づいて、40〜98.8重量％の水、
    を含有する、請求項1〜16のいずれか一項に記載の方法。
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