CN101139287B - 紫草素二甲醚衍生物的合成方法 - Google Patents
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Abstract
一种医药化工技术领域的紫草素二甲醚衍生物的合成方法。本发明紫草素二甲醚的2位侧链异构体和6位侧链异构体的合成方法,以紫草素为原料,首先将紫草素环化,然后对环化紫草素进行四甲基化和开环,此过程中保持紫草素的绝对构型不变,再进行酯化或醚化,最后选择性脱甲基化,得到目标化合物。每步反应试剂易得,条件温和,反应收率均超过65%以上,总收率33.2%(以紫草素计算)。反应过程中不发生消旋化。
Description
技术领域
本发明涉及一种医药化工技术领域的方法,具体是一种紫草素二甲醚衍生物的合成方法。
背景技术
紫草(Lithospermum erythrohizon)为《中华人民共和国药典》收载的临床常用中药。其主要有效成分为紫草素及其衍生物,具有抗菌、抗炎、抗癌、治疗烧烫伤等作用。然而,紫草素的毒副作用和疏水性限制其临床应用。紫草素及其衍生物母核的萘茜(5,8-二羟基-1,4-萘醌)结构可能是引起毒副作用的原因之一。紫草素及其衍生物的萘茜母核甲基化后可使细胞毒作用下降,水溶性增加。
经对现有技术的文献检索发现,Chien-Chang Shen等用二环己基碳酰亚胺(DCC)和4-二甲氨基吡啶(DMAP)催化紫草素与相应酸合成其酯衍生物时,该方法只适合于紫草素的一些简单的酯类衍生物的合成(Arnebia euchroma萘醌类化合物的抗菌活性研究,J.Nat.Prod.天然产物杂志,65:1857-1862,2002)。但是在我们利用该方法合成支链含α、β、γ羟基或氨基等供电子基团的酯衍生物时发现,产率很低或不反应。表明利用该方法进行侧链羟基酯化时,只局限于使用亲电性较强的酸,不适合于侧链含有α、β、γ羟基或氨基等供电子基团的酯衍生物的合成。也不适合于侧链羟基的醚、硫醚、硫酯等衍生物的合成。
发明内容
本发明为了克服现有技术中的不足,提供一种紫草素二甲醚衍生物的合成方法,具体是紫草素二甲醚的2位侧链异构体(即结构式I)和6位侧链异构体(即结构式II)的醚和含α、β、γ羟基或氨基等供电子基团的酯衍生物的合成方法。该方法反应条件温和,收率较高,反应试剂易得,适合于大规模制备紫草素二甲醚的各种侧链羟基异构体。
本发明所述紫草素二甲醚衍生物,即为紫草素二甲醚的2位侧链异构体和6位侧链异构体,是结构式I和结构式II所代表的化合物。其中R为OH或OR′,R′为1-10个碳原子的饱和及不饱和酰基、烷基;含α、β、γ羟基或氨基等供电子基团饱和及不饱和酰基、烷基。这些化合物可用于抗肿瘤、抗炎、治疗烧烫伤等。
I II
本发明是通过以下技术方案实现的,本发明涉及的上述结构式I和II化合物的合成方法,以紫草素为原料,经环化、四甲基化、开环、水解、酰化、消除、再水解、醚化、选择性脱甲基化制得。具体包括如下步骤:
A,将紫草素与5当量四氯化锡混合于无水二氯甲烷中,在氮气保护下,常温搅拌反应0.5小时,得到环化紫草素。
B,在氮气保护下,将环化紫草素溶于水和四氢呋喃混合溶液(体积比1∶4)中,然后分别加入5倍当量保险粉、10当量的氢氧化钠、10当量的硫酸二甲酯,充分搅拌。半小时后,回流36小时,得氧四甲基环化紫草素。
C,将氧四甲基环化紫草素溶于二氯甲烷中,然后加入过量的醋酸酐,等摩尔量的对甲苯磺酸一水合物。在氮气保护下,搅拌反应24小时,得到1,4,5,8-四甲氧基-2-(1’,4’-二乙酰氧基-4’-甲基戊基)萘。
D,将1,4,5,8-四甲氧基-2-(1’,4’-二乙酰氧基-4’-甲基戊基)萘溶入甲醇和四氢呋喃混合溶液(体积比1∶4)中,同时加入10倍当量的1M氢氧化钠,反应5小时,得到1,4,5,8-四甲氧基-2-(1’,4’-二羟基-4’-甲基戊基)萘。
E,在氮气保护下,将1,4,5,8-四甲氧基-2-(1’,4’-二羟基-4’-甲基戊基)萘溶于无水吡啶中,加入10当量醋酸酐。反应温度控制0℃以下,5小时后得到1,4,5,8-四甲氧基-2-(1’-乙酰氧基-4’-羟基-4’-甲基戊基)萘。
F,在氮气保护下,将1,4,5,8-四甲氧基-2-(1’-乙酰氧基-4’-羟基-4’-甲基戊基)萘直接溶入过量的无水吡啶中,冰盐浴控制温度为-21℃,加入新蒸馏二氯亚砜,反应8分钟,得到1,4,5,8-四甲氧基-2-(1’-乙酰氧基-4’-甲基-3’-戊烯)萘。
G,将1,4,5,8-四甲氧基-2-(1’-乙酰氧基-4’-甲基-3’-戊烯)萘溶于甲醇和四氢呋喃混合溶液(体积比1∶1)中,反应温度控制0℃以下,慢慢加入1M的NaOH水溶液,反应3小时,得1,4,5,8-四甲氧基-2-(1’-羟基-4’-甲基-3’-戊烯)萘。
H,将1,4,5,8-四甲氧基-2-(1’-羟基-4’-甲基-3’-戊烯)萘溶于N,N-二甲基甲酰胺中,加入1.5倍当量NaH,充分搅拌,然后滴入溴代烷溶液。室温搅拌反应12小时,得1,4,5,8-四甲氧基-2-(1’-烷氧基-4’-甲基-3’-戊烯)萘。
I,将1,4,5,8-四甲氧基-2-(1’-烷氧基-4’-甲基-3’-戊烯)萘溶于乙腈中,充分搅拌,慢慢滴入硝酸铈铵水溶液,室温搅拌反应0.5小时,得到5,8-二甲氧基-2-(1’-烷氧基-4’-甲基-3’-戊烯)-1,4-萘醌和5,8-二甲氧基-6-(1’-烷氧基-4’-甲基-3’-戊烯)-1,4-萘醌。
J,将1,4,5,8-四甲氧基-2-(1’-羟基-4’-甲基-3’-戊烯)萘与相应羧酸在二环己基碳二亚胺(DCC)和4-二甲胺基吡啶(DMAP)催化下反应制备酯类衍生物。
K,将酯类衍生物溶于乙腈中,充分搅拌,慢慢滴入硝酸铈铵水溶液,室温搅拌反应0.5小时,得到5,8-二甲氧基-2-(1’-烷酰氧基-4’-甲基-3’-戊烯)-1,4-萘醌和5,8-二甲氧基-6-(1’-烷酰氧基-4’-甲基-3’-戊烯)-1,4-萘醌。
本发明方法以紫草素为原料,首先将紫草素环化,然后对环化紫草素进行四甲基化和开环,此过程中保持紫草素的绝对构型不变,再进行酯化或醚化,最后选择性脱甲基化,得到目标化合物。每步反应试剂易得,条件温和,反应收率均超过65%以上,总收率33.2%(以紫草素计算)。反应过程中不发生消旋化。
附图说明
图1为本发明合成方法的合成线路图
具体实施方式
下面结合附图对本发明的实施例作详细说明:本实施例在以本发明技术方案为前提下进行实施,给出了详细的实施方式和具体的操作过程,但本发明的保护范围不限于下述的实施例。
如图1所示,以下实施例的具体流程:
实施例1
环化紫草素2
称取100mg(0.347mmol)紫草素1,以无水二氯甲烷10ml溶解,加5当量四氯化锡。在氮气保护下常温反应0.5小时。加入二氯甲烷稀释反应液,用水和饱和食盐水洗涤数次,无水MgSO4干燥,过滤,减压蒸去二氯甲烷。粗产品用硅胶柱层析,乙酸乙酯∶石油醚(1∶15)洗脱得到红色目标化合物98.3mg,收率98.3%。[α]D=+179.10(C=0.01,CHCl3),mp79-80℃,1H-NMR(300MHz,CDCl3),δ(ppm):12.53(s,1H,OHAr),12.52(s,1H,OHAr),7.23~7.19(m,3H,CHAr),5.17(dd,J=6.3,5.7HZ,1H,CHOH),2.66-2.62(m,1H,CH2),1.90-1.89(m,1H,CH2),1.90~1.89(m,1H,CH2),1.88-1.74(m,1H,CH2),1.38(s,3H,CH3),1.35(s,3H,=CH3)。
实施例2
四氧甲基环化紫草素3
在氮气保护下,将100mg(0.347mmol)环化紫草素2溶于水/四氢呋喃(1∶4)4ml中,常温下分别加入5倍当量保险粉、10当量的氢氧化钠、10当量的硫酸二甲酯,充分搅拌。半小时后,回流36小时,冷却至室温,向反应液中加入二氯甲烷,二氯甲烷层分别用水和饱和食盐水洗涤,无水MgSO4干燥,减压蒸去二氯甲烷。所得粗产品用硅胶柱层析,乙酸乙酯∶石油醚(1∶4)洗脱得到淡黄色油状化合物95.6mg,收率80.3%。1H-NMR(300MHz,CDCl3),δ(ppm):7.12(s,1H,CHAr),6.80(s,2H,CHAr),5.52(m,1H,CHOH),3.99(s,3H,-OCH3),3.95(s,3H.-OCH3),3.93(s,3H.-OCH3),3.75(s,3H.-OCH3),2.54-2.48(m,1H,CH2),1.94-1.84(m,3H,CH2),1.45(s,3H,CH3),1.40(s,3H,CH3)。
实施例3
1,4,5,8-四甲氧基-2-(1’,4’-二乙酰基-4’-甲基-3’-戊烷)-萘4
在氮气保护下,将100mg(0.291mmol)四氧甲基环化紫草素3溶于2ml二氯甲烷中,加入2ml乙酸酐和等当量对甲苯磺酸一水化合物,-10℃条件下,反应24小时。,用乙酸乙酯稀释反应液,再分别用5%的碳酸氢钠水溶液、水、饱和食盐水洗涤,减压蒸去溶媒得粗产物。用硅胶柱层析,乙酸乙酯∶石油醚(1∶3)洗脱,得到淡黄色油状目标化合物111.2mg,收率85.5%。1HNMR(300MHz,CDCl3),δ(ppm):6.85(s,1H,HAr),6.83(s,2H,HAr)6.32(t,1H,J=7.8Hz,OCH-),3.94~3.84(s,12H,4XOCH3),2.12(s,3H,OAc)1.93~1.71(m,5H,OAc,CH2),1.41(s,3H,CH3),1.39(s,3H,-CH3)。
实施例4
1,4,5,8-四甲氧基-2-(1’,4’-二羟基-4’-甲基戊烷)-萘5
称取100mg(0.22mmol)1,4,5,8-四甲氧基-2-(1’,4’-二乙酰基-4’-甲基-3’-戊烷)-萘4,用甲醇/四氢呋喃(体积比1∶4)10ml溶解,同时加入10倍当量的1MnaOH,0℃~5℃反应5小时。加入10ml乙酸乙酯稀释反应液,乙酸乙酯层用水洗涤数次,再用饱和食盐水洗涤,无水MgSO4干燥,减压蒸去乙酸乙酯。粗产品用硅胶柱层析,乙酸乙酯∶石油醚(1∶2)洗脱得到淡黄色油状目标化合物76.1mg,收率95.5%。1HNMR(300MHz,CDCl3),δ(ppm):7.02(s,1H,HAr),6.81(s,2H,HAr),5.24(dd,1H,J=5.4,5.1Hz,OCOH),3.92(s,9H,3xOMe),3.72(s,3H,OMe),1,95~1.54(m,4H,2XCH2),1.22(s,6H,2xCH3)。
实施例5
1,4,5,8-四甲氧基-2-(1’-羟基4’-乙酰基-4’-甲基戊烷)-萘6
在氮气保护下,将100mg(0.276mmol)1,4,5,8-四甲氧基-2-(1’,4’-二羟基-4’-甲基戊烷)-萘5溶入3ml无水吡啶中,-5℃搅拌半小时后,滴加1ml醋酸酐,继续反应5小时。加入乙酸乙酯10ml稀释,分别用4%盐酸、水、饱和食盐水洗涤,无水硫酸镁干燥,过滤,减压蒸去乙酸乙酯。粗产品用硅胶柱层析,乙酸乙酯∶石油醚(1∶2)洗脱得到淡黄色油状化合物(7)112.7mg,收率96.2%。1H NMR(300MHz,CDCl3),δppm:6.86(s,1H,HAr),6.83(s,2H,HAr),6.36(dd,1H,J=5.7,6.0Hz,OCOH),3.93(s,6H,2x OMe),3.88(s,3H,OMe),3.83(s,3H,OMe),2.11(s,3H,OCOCH3)2,04~1.25(m,4H,2XCH2),1.18(s,3H,CH3),1.17(s,3H,CH3)。
实施例6
1,4,5,8-四甲氧基-2-(1’-乙酰基-4’-甲基-3’-戊烯)萘将化合物7
将100mg(0.248mmol)1,4,5,8-四甲氧基-2-(1’-羟基4’-乙酰基-4’-甲基戊烷)-萘6溶入2ml无水吡啶中,冰盐浴控制温度在-21℃,微量移液管移入15μl二氯亚砜,充分搅拌。8分钟后加入乙酸乙酯稀释,再加入4%的盐酸洗涤2次,然后用水、饱和食盐水分别洗涤,用无水MgSO4干燥,减压蒸去乙酸乙酯。粗产品用三氧化铝柱层析,乙酸乙酯∶石油醚(5∶6)洗脱得到浅黄色油状化合物62.1mg,收率65.1%。[α]D=+65.40(C=0.01,CHCl3),1H-NMR(300MHz,CDCl3,),δppm:6.87(s,1H,HAr),6.82(s,2H,HAr),6.34(dd,1H,J=4.2,6.0Hz,CH=C(CH3)2,6.15(t,1H,J=4.5Hz,OCOH),3.93(s,6H,2xOMe),3.86(s,3H,OMe),3.83(s,3H,OMe),2,59~2.54(m,2H,CH2),2.10(s,3H,OCOCH3),1.65(s,3H,CH3)1.55(s,3H,CH3)。
实施例7
1,4,5,8-四甲氧基-2-(1’-羟基-4’-甲基-3’-戊烯)萘8
称取100mg(0.259mmol)1,4,5,8-四甲氧基-2-(1’-乙酰基-4’-甲基-3’-戊烯)萘将化合物7,用甲醇/四氢呋喃(体积比1∶1)10ml溶解,同时加入10倍当量的1MnaOH,0℃~5℃反应3小时。加入10ml乙酸乙酯稀释反应液,乙酸乙酯层用水洗涤数次,再用饱和食盐水洗涤,无水MgSO4干燥,减压蒸去乙酸乙酯。粗产品用硅胶柱层析,乙酸乙酯∶石油醚(1∶4)洗脱得到淡黄色油状目标化合物86.9mg,收率97.5%。[α]D=+130.40(C=0.05,C6H6),1HNMR(300MHz,CDCl3),δ(ppm):7.02(s,1H,HAr),6.82(s,2H,HAr),5.33(m,2H,CH=C(CH3)2,-CHOH),3.95(s,6H,3x OMe),3.93(s,3H,OMe),3.76(s,3H,OMe),2,55~2.51(m,2H,CH2),1.72(s,3H,CH3)1.65(s,3H,CH3)。
实施例8
1,4,5,8-四甲氧基-2-(1’-烷氧基-4’-甲基-3’-戊烯)萘9的合成
合成通法:将1,4,5,8-四甲氧基-2-(1’-羟基-4’-甲基-3’-戊烯)萘8溶于干燥的N,N-二甲基甲酰胺中,加入含1.5倍当量的NaH,充分搅拌10分钟后,再加入1.1倍当量相应的氯代烷,室温搅拌12小时。向反应液中加入10ml乙酸乙酯稀释,然后分别加入水、饱和食盐水洗涤,用无水MgSO4干燥,减压蒸去乙酸乙酯。粗产品用硅胶柱层析,乙酸乙酯∶石油醚(1∶4)洗脱得醚类衍生物9a、9b。
1,4,5,8-四甲氧基-2-(1’-甲氧基-4’-甲基-3’-戊烯)萘9a
1HNMR(300MHz,CDCl3),δ(ppm):6.95(s,1H,HAr),6.83(s,2H,HAr),5.26(t,1H,J=7.2Hz,CH=C(CH3)2,4.85((t,1H,J=6.3Hz,OCOCH3),3.95(s,6H,2xOMe),3.90(s,3H,OMe),3.75(s,3H,OMe),3.24(s,3H,CHOCH3,),2,50~2.43(m,2H,CH2),1.69(s,3H,CH3)1.55(s,3H,CH3)。
1,4,5,8-四甲氧基-2-(1’-乙氧基-4’-甲基-3’-戊烯)萘9b
1HNMR(300MHz,CDCl3),δ(ppm):6.97(s,1H,HAr),6.61(s,2H,HAr),5.25(t,1H,J=5.1Hz,CH=C(CH3)2,4.90((t,1H,J=5.4Hz,OCOCH2-),3.92(s,6H,2xOMe),3.88(s,3H,OMe),3.72(s,3H,OMe),3.36(m,3H,OCH2-)2,50~2.45(m,2H,CH2),1.64(s,3H,CH3)1.51(s,3H,CH3),1.25(t,3H,J=5.1Hz,CH3)。
实施例9
5,8-二甲氧基-2-(1’-烷氧基-4’-甲基-3’-戊烯)-1,4-萘醌10和5,8-二甲氧基-6-(1’-烷氧基-4’-甲基-3’-戊烯)-1,4-萘醌11的合成
合成通法:将100mg醚类衍生物9溶于乙睛5ml中,充分搅拌均匀,滴入配好的硝酸铈铵溶液(615mg硝酸铈溶入5ml水中)),25℃反应30分钟。减压蒸去乙腈,用乙酸乙酯分二次萃取残留物,合并乙酸乙酯,用无水MgSO4干燥,减压蒸去乙酸乙酯。粗产品用硅胶柱层析,乙酸乙酯∶石油醚(1∶4)洗脱得到橙红色油状化合物5,8-二甲氧基-2-(1’-烷氧基-4’-甲基-3’-戊烯)-1,4-萘醌10和黄色油状化合物5,8-二甲氧基-6-(1’-烷氧基-4’-甲基-3’-戊烯)-1,4-萘醌11。
5,8-二甲氧基-2-(1’-甲氧基-4’-甲基-3’-戊烯)-1,4-萘醌10a
1HNMR(300MHz,CDCl3):δ(ppm):7.30(s,2H,HAr),6.77(d,J=0.9Hz,1HQuin),5.17(t,1H,J=1.2Hz,CH=),4.75(m,1H,-CHOCH3),3.96(s,6H,-OCH3),3.30(s,3H,-OCH3),2.51~2.46(m,2H,-CH2-),1.65(s,3H,-CH3),1.58(s,3H,-CH3)
5,8-二甲氧基-2-(1’-乙氧基-4’甲基-3’-戊烯)-1,4-萘醌10b
1HNMR(300MHz,CDCl3):δ(ppm):7.29(s,2H,HAr),6.80(s,1H,Hquin),5.17(t,1H,J=5.1Hz,CH=C(CH3)2),4.57(t,1H,J=3.9Hz,-CHOCH2CH2,),3.94(s,6H,2xOMe),3.40(m,2H,OCH2),2,23~2.47(m,2H,CH2),1.61(s,3H,CH3),1.47(s,3H,CH3),1.20(t,3H,J=5.4Hz,CH3)。
5,8-二甲氧基-6-(1’-甲氧基-4’-甲基-3’-戊烯)-1,4-萘醌11aHNMR(300MHz,CDCl3),δ(ppm):7.41(s,1H,HAr),6.79(d,2H,J=2.7Hz,HQuin),5.21(dd,1H,J=5.1,1.2HZ,CH=),5.10(dd,1H,J=4.8Hz,5.1Hz CHOCH3),3.98(s,3H,OMe),3.83(s,3H,OMe),3.33(s,3H,OMe),2.50-2.33(m,2H,-CH2-),1.68(s,3H,-CH3),1.49(s,3H,-CH3)。
5,8-二甲氧基-6-(1’-乙氧基-4’-甲基-3’-戊烯)-1,4-萘醌11b
HNMR(300MHz,CDCl3),δ(ppm):7.48(s,1H,HAr),6.77(d,2H,J=1.2Hz,Hquin),5.19(t,1H,J=4.8Hz,CH=C(CH3)2),4.78(m,1H,-CHOCH2CH2,),3.92(s,OMe),3.82(s,OMe),3.38(m,2H,OCH2),2,32~2.47(m,2H,CH2),1.62(s,3H,CH3)1.47(s,3H,CH3),1.20(t,3H,J=4.8Hz,CH3)。
实施例10
1,4,5,8-四甲氧基-2-(1’-羟基-4’-甲基-3’-戊烯)萘的酯12合成
合成通法:将1,4,5,8-四甲氧基-2-(1’-羟基-4’-甲基-3’-戊烯)萘8溶于干燥的二氯甲烷中,加入DCC和催化量的DMAP和相应的羧酸,室温搅拌2-4小时,向反应液中加入石油醚,过滤,滤液经减压浓缩得酯类衍生物(12)粗品,不经进一步纯化直接用于下一步反应。
实施例11
5,8-二甲氧基-2-(1’-烷酰氧基-4’-甲基-3’-戊烯)-1,4-萘醌13和5,8-二甲氧基-6-(1’-烷酰氧基-4’-甲基-3’-戊烯)-1,4-萘醌14的合成
将100mg酯类衍生物12溶于乙腈5ml中,充分搅拌均匀,滴入配好的硝酸铈铵溶液(615mg硝酸铈溶入5ml水中),25℃反应30分钟。减压蒸去乙睛,用乙酸乙酯分二次萃取残留物,合并乙酸乙酯,用无水MgSO4干燥,减压蒸去乙酸乙酯。粗产品用硅胶柱层析,乙酸乙酯∶石油醚(1∶4)洗脱得到橙红色油状化合物5,8-二甲氧基-2-(1’-烷酰氧基-4’-甲基-3’-戊烯)-1,4-萘醌13和黄色油状化合物5,8-二甲氧基-6-(1’-烷酰氧基-4’-甲基-3’戊烯)-1,4-萘醌14。
5,8-二甲氧基-2-[1’-(β-羟基-β甲基-丁酰氧基)-4’-甲基-3’-戊烯]-1,4-萘醌13a
1HNMR(300MHz,CDCl3,δppm)7.31(s,2H,HAr),6.67(s,1H,Hquin),5.98(t,J=2.7Hz,1H,CH=C),5.10(t,1H,J=8.4Hz,-CHO-),3.95(s,6H,OMe),2.58~2.38(m,4H,CH2),1.66(s,3H,-CH3),1.56(s,3H,-CH3),1.28(s,3H,-CH3),1.27(s,3H,-CH3),
5,8-二甲氧基-2-[1’-(2-呋喃甲酰氧基)-4’-甲基-3’-戊烯]-1,4-萘醌13b
HNMR(300MHz,CDCl3,δppm)7.61(d,J=0.9Hz,1H,Hfu),7.32(s,2H,HAr)7.23(m,1H,Hfu),6.75(d,1H,J=0.9Hz,Hquin),6.67(m,1H,Hfu),6.15(t,1H,J=4.8,4.2Hz,CH=C(CH3)2),5.18(t,1H,J=3.6Hz,-OCH-),3.97(s,3H,OMe),3.95(s,3H,OMe),2.69~2.56(m,2H,CH2),1.67(s,3H,-CH3),1.59(s,3H,-CH3).
5,8-二甲氧基-6-[1’-(β-羟基-β甲基-丁酰氧基)-4’-甲基-3’-戊烯]-1,4-萘醌14a
1HNMR(300MHz,CDCl3,δppm)7.27(s,1H,HAr),6.67(d,2H J=1.5Hz,,Hquin),6.18(m,1H,CH=C),5.04(t,1H,J=8.1Hz,-OCH-),3.95(s,3H,OMe),3.94(s,3H,OMe),2.58-2.38(m,4H,CH2),1.68(s,3H,-CH3),1.55(s,3H,-CH3),1.29(s,3H,-CH3),1.26(s,3H,-CH3),
5,8-二甲氧基-6-[1’-(2-呋喃甲酰氧基)-4’-甲基-3’-戊烯]-1,4-萘醌14b
HNMR(300MHz,CDCl3,δppm):7.69(m,1H,Hfu),7.34(s,1H,HAr)7.25(m,1H,Hfu),6.79(d,2H,J=1.8Hz,Hquin),6.56(m,1H,Hfu),6.34(t,1H,J=5.1Hz,CH=C(CH3)2),5.10(t,1H,J=2.7Hz,-OCH-),3.96(s,3H,OMe),3.92(s,3H,OMe),2.67~2.57(m,2H,CH2),1.68(s,3H,-CH3),1.57(s,3H,-CH3)。
Claims (10)
1.一种紫草素二甲醚衍生物的合成方法,其特征在于,包括如下步骤:
C,将氧四甲基环化紫草素(3)溶于二氯甲烷中,然后加入过量的醋酸酐,等摩尔量的对甲苯磺酸一水合物,在氮气保护下,搅拌反应,得到1,4,5,8-四甲氧基-2-(1’,4’-二乙酰氧基-4’-甲基戊基)萘(4)
D,将1,4,5,8-四甲氧基-2-(1’,4’-二乙酰氧基-4’-甲基戊基)萘(4)溶入甲醇和四氢呋喃混合溶液中,同时加入氢氧化钠,反应得到1,4,5,8-四甲氧基-2-(1’,4’-二羟基-4’-甲基戊基)萘(5)
E,在氮气保护下,将1,4,5,8-四甲氧基-2-(1’,4’-二羟基-4’-甲基戊基)萘(5)溶于无水吡啶中,加入醋酸酐,反应得到1,4,5,8-四甲氧基-2-(1’-乙酰氧基-4’-羟基-4’-甲基戊基)萘(6)
F,在氮气保护下,将1,4,5,8-四甲氧基-2-(1’-乙酰氧基-4’-羟基-4’-甲基戊基)萘(6)直接溶入过量的无水吡啶中,加入新蒸馏二氯亚砜,反应,得到1,4,5,8-四甲氧基-2-(1’-乙酰氧基-4’-甲基-3’-戊烯)萘(7)
G,将1,4,5,8-四甲氧基-2-(1’-乙酰氧基-4’-甲基-3’-戊烯)萘(7)溶于甲醇和四氢呋喃混合溶液中,反应,慢慢加入NaOH水溶液,反应得1,4,5,8-四甲氧基-2-(1’-羟基-4’-甲基-3’-戊烯)萘(8)
H,将1,4,5,8-四甲氧基-2-(1’-羟基-4’-甲基-3’-戊烯)萘(8)溶于N,N-二甲基甲酰胺中,加入NaH,充分搅拌,然后滴入溴代烷溶液,室温搅拌反应得1,4,5,8-四甲氧基-2-(1’-烷氧基-4’-甲基-3’-戊烯)萘(9)其中R为烷基;
I,将1,4,5,8-四甲氧基-2-(1’-烷氧基-4’-甲基-3’-戊烯)萘(9)溶于乙腈中,充分搅拌,慢慢滴入硝酸铈铵水溶液,反应得到5,8-二甲氧基-2-(1’-烷氧基-4’-甲基-3’-戊烯)-1,4-萘醌(10)和5,8-二甲氧基-6-(1’-烷氧基-4’-甲基-3’-戊烯)-1,4-萘醌(11)
2.根据权利要求1所述的紫草素二甲醚衍生物的合成方法,其特征是,所述步骤A中,将紫草素与5当量四氯化锡混合于无水二氯甲烷中,在氮气保护下,常温搅拌反应时间为0.5小时。
3.根据权利要求1所述的紫草素二甲醚衍生物的合成方法,其特征是,所述步骤B中,水和四氢呋喃混合溶液中水和四氢呋喃体积比1∶4,然后分别加入5倍当量保险粉、10当量的氢氧化钠、10当量的硫酸二甲酯,充分搅拌,半小时后,回流36小时,得氧四甲基环化紫草素。
4.根据权利要求1所述的紫草素二甲醚衍生物的合成方法,其特征是,所述步骤C中,搅拌反应24小时。
5.根据权利要求1所述的紫草素二甲醚衍生物的合成方法,其特征是,所述步骤D中,甲醇和四氢呋喃混合溶液中甲醇和四氢呋喃体积比为1∶4,同时加入10倍当量的1M氢氧化钠,反应5小时,得到1,4,5,8-四甲氧基-2-(1’,4’-二羟基-4’-甲基戊基)萘。
6.根据权利要求1所述的紫草素二甲醚衍生物的合成方法,其特征是,所述步骤E中,加入10当量醋酸酐,反应温度控制0℃以下,反应时间为5小时。
8.根据权利要求1所述的紫草素二甲醚衍生物的合成方法,其特征是,所述步骤G中,甲醇和四氢呋喃混合溶液中甲醇和四氢呋喃体积比为1∶1,反应温度控制0℃以下,慢慢加入1M的NaOH水溶液,反应时间为3小时。
9.根据权利要求1所述的紫草素二甲醚衍生物的合成方法,其特征是,所述步骤H中,NaH加入量为1.5倍当量,室温搅拌反应时间为12小时。
10.根据权利要求1所述的紫草素二甲醚衍生物的合成方法,其特征是,所述步骤I中,滴入硝酸铈铵水溶液后室温搅拌反应时间为0.5小时;所述步骤K中,滴入硝酸铈铵水溶液后室温搅拌反应时间为0.5小时。
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