CN101139287A

CN101139287A - 紫草素二甲醚衍生物的合成方法

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Publication number: CN101139287A
Application number: CNA2007100469175A
Authority: CN
Inventors: 李绍顺; 周文; 徐德锋; 赵爱宏
Original assignee: Shanghai Jiaotong University
Current assignee: Shanghai Jiaotong University
Priority date: 2007-10-11
Filing date: 2007-10-11
Publication date: 2008-03-12
Anticipated expiration: 2027-10-11
Also published as: CN101139287B

Abstract

一种医药化工技术领域的紫草素二甲醚衍生物的合成方法。本发明紫草素二甲醚的2位侧链异构体和6位侧链异构体的合成方法，以紫草素为原料，首先将紫草素环化，然后对环化紫草素进行四甲基化和开环，此过程中保持紫草素的绝对构型不变，再进行酯化或醚化，最后选择性脱甲基化，得到目标化合物。每步反应试剂易得，条件温和，反应收率均超过65％以上，总收率33.2％(以紫草素计算)。反应过程中不发生消旋化。

Description

紫草素二甲醚衍生物的合成方法

技术领域

本发明涉及一种医药化工技术领域的方法，具体是一种紫草素二甲醚衍生物的合成方法。

背景技术

紫草(Lithospermum erythrohizon)为《中华人民共和国药典》收载的临床常用中药。其主要有效成分为紫草素及其衍生物，具有抗菌、抗炎、抗癌、治疗烧烫伤等作用。然而，紫草素的毒副作用和疏水性限制其临床应用。紫草素及其衍生物母核的萘茜(5，8-二羟基-1，4-萘醌)结构可能是引起毒副作用的原因之一。紫草素及其衍生物的萘茜母核甲基化后可使细胞毒作用下降，水溶性增加。

经对现有技术的文献检索发现，Chien-Chang Shen等用二环己基碳酰亚胺(DCC)和4-二甲氨基吡啶(DMAP)催化紫草素与相应酸合成其酯衍生物时，该方法只适合于紫草素的一些简单的酯类衍生物的合成(Arnebia euchroma萘醌类化合物的抗菌活性研究，J.Nat.Prod.天然产物杂志，65：1857-1862，2002)。但是在我们利用该方法合成支链含α、β、γ羟基或氨基等供电子基团的酯衍生物时发现，产率很低或不反应。表明利用该方法进行侧链羟基酯化时，只局限于使用亲电性较强的酸，不适合于侧链含有α、β、γ羟基或氨基等供电子基团的酯衍生物的合成。也不适合于侧链羟基的醚、硫醚、硫酯等衍生物的合成。

发明内容

本发明为了克服现有技术中的不足，提供一种紫草素二甲醚衍生物的合成方法，具体是紫草素二甲醚的2位侧链异构体(即结构式I)和6位侧链异构体(即结构式II)的醚和含α、β、γ羟基或氨基等供电子基团的酯衍生物的合成方法。该方法反应条件温和，收率较高，反应试剂易得，适合于大规模制备紫草素二甲醚的各种侧链羟基异构体。

本发明所述紫草素二甲醚衍生物，即为紫草素二甲醚的2位侧链异构体和6位侧链异构体，是结构式I和结构式II所代表的化合物。其中R为OH或OR′，R′为1-10个碳原子的饱和及不饱和酰基、烷基；含α、β、γ羟基或氨基等供电子基团饱和及不饱和酰基、烷基。这些化合物可用于抗肿瘤、抗炎、治疗烧烫伤等。

本发明是通过以下技术方案实现的，本发明涉及的上述结构式I和II化合物的合成方法，以紫草素为原料，经环化、四甲基化、开环、水解、酰化、消除、再水解、醚化、选择性脱甲基化制得。具体包括如下步骤：

A，将紫草素与5当量四氯化锡混合于无水二氯甲烷中，在氮气保护下，常温搅拌反应0.5小时，得到环化紫草素。

B，在氮气保护下，将环化紫草素溶于水和四氢呋喃混合溶液(体积比1∶4)中，然后分别加入5倍当量保险粉、10当量的氢氧化钠、10当量的硫酸二甲酯，充分搅拌。半小时后，回流36小时，得氧四甲基环化紫草素。

C，将氧四甲基环化紫草素溶于二氯甲烷中，然后加入过量的醋酸酐，等摩尔量的对甲苯磺酸一水合物。在氮气保护下，搅拌反应24小时，得到1，4，5，8-四甲氧基-2-(1’，4’-二乙酰氧基-4’-甲基戊基)萘。

D，将1，4，5，8-四甲氧基-2-(1’，4’-二乙酰氧基-4’-甲基戊基)萘溶入甲醇和四氢呋喃混合溶液(体积比1∶4)中，同时加入10倍当量的1M氢氧化钠，反应5小时，得到1，4，5，8-四甲氧基-2-(1’，4’-二羟基-4’-甲基戊基)萘。

E，在氮气保护下，将1，4，5，8-四甲氧基-2-(1’，4’-二羟基-4’-甲基戊基)萘溶于无水吡啶中，加入10当量醋酸酐。反应温度控制0℃以下，5小时后得到1，4，5，8-四甲氧基-2-(1’-乙酰氧基-4’-羟基-4’-甲基戊基)萘。

F，在氮气保护下，将1，4，5，8-四甲氧基-2-(1’-乙酰氧基-4’-羟基-4’-甲基戊基)萘直接溶入过量的无水吡啶中，冰盐浴控制温度为-21℃，加入新蒸馏二氯亚砜，反应8分钟，得到1，4，5，8-四甲氧基-2-(1’-乙酰氧基-4’-甲基-3’-戊烯)萘。

G，将1，4，5，8-四甲氧基-2-(1’-乙酰氧基-4’-甲基-3’-戊烯)萘溶于甲醇和四氢呋喃混合溶液(体积比1∶1)中，反应温度控制0℃以下，慢慢加入1M的NaOH水溶液，反应3小时，得1，4，5，8-四甲氧基-2-(1’-羟基-4’-甲基-3’-戊烯)萘。

H，将1，4，5，8-四甲氧基-2-(1’-羟基-4’-甲基-3’-戊烯)萘溶于N，N-二甲基甲酰胺中，加入1.5倍当量NaH，充分搅拌，然后滴入溴代烷溶液。室温搅拌反应12小时，得1，4，5，8-四甲氧基-2-(1’-烷氧基-4’-甲基-3’-戊烯)萘。

I，将1，4，5，8-四甲氧基-2-(1’-烷氧基-4’-甲基-3’-戊烯)萘溶于乙睛中，充分搅拌，慢慢滴入硝酸铈铵水溶液，室温搅拌反应0.5小时，得到5，8-二甲氧基-2-(1’-烷氧基-4’-甲基-3’-戊烯)-1，4-萘醌和5，8-二甲氧基-6-(1’-烷氧基-4’-甲基-3’-戊烯)-1，4-萘醌。

J，将1，4，5，8-四甲氧基-2-(1’-羟基-4’-甲基-3’-戊烯)萘与相应羧酸在二环己基碳二亚胺(DCC)和4-二甲胺基吡啶(DMAP)催化下反应制备酯类衍生物。

K，将酯类衍生物溶于乙睛中，充分搅拌，慢慢滴入硝酸铈铵水溶液，室温搅拌反应0.5小时，得到5，8-二甲氧基-2-(1’-烷酰氧基-4’-甲基-3’-戊烯)-1，4-萘醌和5，8-二甲氧基-6-(1’-烷酰氧基-4’-甲基-3’-戊烯)-1，4-萘醌。

本发明方法以紫草素为原料，首先将紫草素环化，然后对环化紫草素进行四甲基化和开环，此过程中保持紫草素的绝对构型不变，再进行酯化或醚化，最后选择性脱甲基化，得到目标化合物。每步反应试剂易得，条件温和，反应收率均超过65％以上，总收率33.2％(以紫草素计算)。反应过程中不发生消旋化。

附图说明

图1为本发明合成方法的合成线路图

具体实施方式

下面结合附图对本发明的实施例作详细说明：本实施例在以本发明技术方案为前提下进行实施，给出了详细的实施方式和具体的操作过程，但本发明的保护范围不限于下述的实施例。

如图1所示，以下实施例的具体流程：

实施例1

环化紫草素2

称取100mg(0.347mmol)紫草素1，以无水二氯甲烷10ml溶解，加5当量四氯化锡。在氮气保护下常温反应0.5小时。加入二氯甲烷稀释反应液，用水和饱和食盐水洗涤数次，无水MgSO₄干燥，过滤，减压蒸去二氯甲烷。粗产品用硅胶柱层析，乙酸乙酯∶石油醚(1∶15)洗脱得到红色目标化合物98.3mg，收率98.3％。[α]_D＝+179.1°(C＝0.01，CHCl₃)，mp79-80℃，¹H-NMR(300MHz，CDCl₃)，δ(ppm)：12.53(s，1H，OH_Ar)，12.52(s，1H，OH_Ar)，7.23~7.19(m，3H，CH_Ar)，5.17(dd，J＝6.3，5.7H_Z，1H，CHOH)，2.66-2.62(m，1H，CH₂)，1.90-1.89(m，1H，CH₂)，1.90~1.89(m，1H，CH₂)，1.88-1.74(m，1H，CH₂)，1.38(s，3H，CH₃)，1.35(s，3H，＝CH₃)。

实施例2

四氧甲基环化紫草素3

在氮气保护下，将100mg(0.347mmol)环化紫草素2溶于水/四氢呋喃(1∶4)4ml中，常温下分别加入5倍当量保险粉、10当量的氢氧化钠、10当量的硫酸二甲酯，充分搅拌。半小时后，回流36小时，冷却至室温，向反应液中加入二氯甲烷，二氯甲烷层分别用水和饱和食盐水洗涤，无水MgSO₄干燥，减压蒸去二氯甲烷。所得粗产品用硅胶柱层析，乙酸乙酯∶石油醚(1∶4)洗脱得到淡黄色油状化合物95.6mg，收率80.3％。¹H-NMR(300MHz，CDCl₃)，δ(ppm)：7.12(s，1H，CH_Ar)，6.80(s，2H，CH_Ar)，5.52(m，1H，CHOH)，3.99(s，3H，-OCH₃)，3.95(s，3H.-OCH₃)，3.93(s，3H.-OCH₃)，3.75(s，3H.-OCH₃)，2.54-2.48(m，1H，CH₂)，1.94-1.84(m，3H，CH₂)，1.45(s，3H，CH₃)，1.40(s，3H，CH₃)。

实施例3

1，4，5，8-四甲氧基-2-(1’，4’-二乙酰基-4’-甲基-3’-戊烷)-萘4

在氮气保护下，将100mg(0.291mmol)四氧甲基环化紫草素3溶于2ml二氯甲烷中，加入2ml乙酸酐和等当量对甲苯磺酸一水化合物，-10℃条件下，反应24小时。，用乙酸乙酯稀释反应液，再分别用5％的碳酸氢钠水溶液、水、饱和食盐水洗涤，减压蒸去溶媒得粗产物。用硅胶柱层析，乙酸乙酯∶石油醚(1∶3)洗脱，得到淡黄色油状目标化合物111.2mg，收率85.5％。¹HNMR(300MHz，CDCl₃)，δ(ppm)：6.85(s，1H，H_Ar)，6.83(s，2H，H_Ar)6.32(t，1H，J＝7.8Hz，OCH-)，3.94~3.84(s，12H，4XOCH₃)，2.12(s，3H，OAc)1.93~1.71(m，5H，OAc，CH₂)，1.41(s，3H，CH₃)，1.39(s，3H，-CH₃)。

实施例4

1，4，5，8-四甲氧基-2-(1’，4’-二羟基-4’-甲基戊烷)-萘5

称取100mg(0.22mmol)1，4，5，8-四甲氧基-2-(1’，4’-二乙酰基-4’-甲基-3’-戊烷)-萘4，用甲醇/四氢呋喃(体积比1∶4)10ml溶解，同时加入10倍当量的1MnaOH，0℃～5℃反应5小时。加入10ml乙酸乙酯稀释反应液，乙酸乙酯层用水洗涤数次，再用饱和食盐水洗涤，无水MgSO₄干燥，减压蒸去乙酸乙酯。粗产品用硅胶柱层析，乙酸乙酯∶石油醚(1∶2)洗脱得到淡黄色油状目标化合物76.1mg，收率 95.5％。¹HNMR(300MHz，CDCl₃)，δ(ppm)：7.02(s，1H，H_Ar)，6.81(s，2H，H_Ar)，5.24(dd，1H，J＝5.4，5.1Hz，OCOH)，3.92(s，9H，3xOMe)，3.72(s，3H，OMe)，1，95~1.54(m，4H，2XCH₂)，1.22(s，6H，2xCH₃)。

实施例5

1，4，5，8-四甲氧基-2-(1’-羟基4’-乙酰基-4’-甲基戊烷)-萘6

在氮气保护下，将100mg(0.276mmol)1，4，5，8-四甲氧基-2-(1’，4’-二羟基-4’-甲基戊烷)-萘5溶入3ml无水吡啶中，-5℃搅拌半小时后，滴加1ml醋酸酐，继续反应5小时。加入乙酸乙酯10ml稀释，分别用4％盐酸、水、饱和食盐水洗涤，无水硫酸镁干燥，过滤，减压蒸去乙酸乙酯。粗产品用硅胶柱层析，乙酸乙酯∶石油醚(1∶2)洗脱得到淡黄色油状化合物(7)112.7mg，收率96.2％。¹H NMR(300MHz，CDCl₃)，δppm：6.86(s，1H，H_Ar)，6.83(s，2H，H_Ar)，6.36(dd，1H，J＝5.7，6.0Hz，OCOH)，3.93(s，6H，2xOMe)，3.88(s，3H，OMe)，3.83(s，3H，OMe)，2.11(s，3H，OCOCH₃)2，04~1.25(m，4H，2XCH₂)，1.18(s，3H，CH₃)，1.17(s，3H，CH₃)。

实施例6

1，4，5，8-四甲氧基-2-(1’-乙酰基-4’-甲基-3’-戊烯)萘将化合物7

将100mg(0.248mmol)1，4，5，8-四甲氧基-2-(1’-羟基4’-乙酰基-4’-甲基戊烷)-萘6溶入2ml无水吡啶中，冰盐浴控制温度在-21℃，微量移液管移入15μl二氯亚砜，充分搅拌。8分钟后加入乙酸乙酯稀释，再加入4％的盐酸洗涤2次，然后用水、饱和食盐水分别洗涤，用无水MgSO₄干燥，减压蒸去乙酸乙酯。粗产品用三氧化铝柱层析，乙酸乙酯∶石油醚(5∶6)洗脱得到浅黄色油状化合物62.1mg，收率65.1％。[α]_D＝+65.4°(C＝0.01，CHCl₃)，¹H-NMR(300MHz，CDCl₃，)，δppm：6.87(s，1H，H_Ar)，6.82(s，2H，H_Ar)，6.34(dd，1H，J＝4.2，6.0Hz，CH＝C(CH₃)₂，6.15(t，1H，J＝4.5Hz，OCOH)，3.93(s，6H，2xOMe)，3.86(s，3H，OMe)，3.83(s，3H，OMe)，2,59~2.54(m，2H，CH₂)，2.10(s，3H，OCOCH₃)，1.65(s，3H，CH₃)1.55(s，3H，CH₃)。

实施例7

1，4，5，8-四甲氧基-2-(1’-羟基-4’-甲基-3’-戊烯)萘8

称取100mg(0.259mmol)1，4，5，8-四甲氧基-2-(1’-乙酰基-4’-甲基-3’-戊烯)萘将化合物7，用甲醇/四氢呋喃(体积比1∶1)10ml溶解，同时加入10倍当量的1MnaOH，0℃～5℃反应3小时。加入10ml乙酸乙酯稀释反应液，乙酸乙酯层用水洗涤数次，再用饱和食盐水洗涤，无水MgSO₄干燥，减压蒸去乙酸乙酯。粗产品用硅胶柱层析，乙酸乙酯∶石油醚(1∶4)洗脱得到淡黄色油状目标化合物86.9mg，收率97.5％。[α]_D＝+130.4°(C＝0.05，C₆H₆)，¹HNMR(300MHz，CDCl₃)，δ(ppm)：7.02(s，1H，H_Ar)，6.82(s，2H，H_Ar)，5.33(m，2H，CH＝C(CH₃)₂，-CHOH)，3.95(s，6H，3xOMe)，3.93(s，3H，OMe)，3.76(s，3H，OMe)，2,55~2.51(m，2H，CH₂)，1.72(s，3H，CH₃)1.65(s，3H，CH₃)。

实施例8

1，4，5，8-四甲氧基-2-(1’-烷氧基-4’-甲基-3’-戊烯)萘9的合成

合成通法：将1，4，5，8-四甲氧基-2-(1’-羟基-4’-甲基-3’-戊烯)萘8溶于干燥的N，N-二甲基甲酰胺中，加入含1.5倍当量的NaH，充分搅拌10分钟后，再加入1.1倍当量相应的氯代烷，室温搅拌12小时。向反应液中加入10ml乙酸乙酯稀释，然后分别加入水、饱和食盐水洗涤，用无水MgSO₄干燥，减压蒸去乙酸乙酯。粗产品用硅胶柱层析，乙酸乙酯∶石油醚(1∶4)洗脱得醚类衍生物9a、9b。

1，4，5，8-四甲氧基-2-(1’-甲氧基-4’-甲基-3’-戊烯)萘9a¹HNMR(300MHz，CDCl₃)，δ(ppm)：6.95(s，1H，H_Ar)，6.83(s，2H，H_Ar)，5.26(t，1H，J＝7.2Hz，CH＝C(CH₃)₂，4.85((t，1H，J＝6.3Hz，OCOCH₃)，3.95(s，6H，2xOMe)，3.90(s，3H，OMe)，3.75(s，3H，OMe)，3.24(s，3H，CHOCH₃)，2，50~2.43(m，2H，CH₂)，1.69(s，3H，CH₃)1.55(s，3H，CH₃)。

1，4，5，8-四甲氧基-2-(1’-乙氧基-4’-甲基-3’-戊烯)萘9b¹HNMR(300MHz，CDCl₃)，δ(ppm)：6.97(s，1H，H_Ar)，6.61(s，2H，H_Ar)，5.25(t，1H，J＝5.1Hz，CH＝C(CH₃)₂，4.90((t，1H，J＝5.4Hz，OCOCH₂-)，3.92(s，6H，2xOMe)，3.88(s，3H，OMe)，3.72(s，3H，OMe)，3.36(m，3H，OCH₂-)2，50~2.45(m，2H，CH₂)，1.64(s，3H，CH₃)1.51(s，3H，CH₃)，1.25(t，3H，J＝5.1Hz，CH₃)。

实施例9

5，8-二甲氧基-2-(1’-烷氧基-4’-甲基-3’-戊烯)-1，4-萘醌10和5，8-二甲氧基-6-(1’-烷氧基-4’-甲基-3’-戊烯)-1，4-萘醌11的合成

合成通法：将100mg醚类衍生物9溶于乙睛5ml中，充分搅拌均匀，滴入配好的硝酸铈铵溶液(615mg硝酸铈溶入5ml水中))，25℃反应30分钟。减压蒸去乙睛，用乙酸乙酯分二次萃取残留物，合并乙酸乙酯，用无水MgSO₄干燥，减压蒸去乙酸乙酯。粗产品用硅胶柱层析，乙酸乙酯∶石油醚(1∶4)洗脱得到橙红色油状化合物5，8-二甲氧基-2-(1’-烷氧基-4’-甲基-3’-戊烯)-1，4-萘醌10和黄色油状化合物5，8-二甲氧基-6-(1’-烷氧基-4’-甲基-3’-戊烯)-1，4-萘醌11。

5，8-二甲氧基-2-(1’-甲氧基-4’-甲基-3’-戊烯)-1，4-萘醌10a¹HNMR(300MHz，CDCl₃)：δ(ppm)：7.30(s，2H，H_Ar)，6.77(d，J＝0.9Hz，1H_Quin)，5.17(t，1H，J＝1.2Hz，CH＝)，4.75(m，1H，-CHOCH₃)，3.96(s，6H，-OCH₃)，3.30(s，3H，-OCH₃)，2.51~2.46(m，2H，-CH₂-)，1.65(s，3H，-CH₃)，1.58(s，3H，-CH₃)5，8-二甲氧基-2-(1’-乙氧基-4’-甲基-3’-戊烯)-1，4-萘醌10b

¹HNMR(300MHz，CDCl₃)：δ(ppm)：7.29(s，2H，H_Ar)，6.80(s，1H，H_quin)，5.17(t，1H，J＝5.1Hz，CH＝C(CH₃)₂)，4.57(t，1H，J＝3.9Hz，-CHOCH₂CH₂，)，3.94(s，6H，2xOMe)，3.40(m，2H，OCH₂)，2，23~2.47(m，2H，CH₂)，1.61(s，3H，CH₃)，1.47(s，3H，CH₃)，1.20(t，3H，J＝5.4Hz，CH₃)。

5，8-二甲氧基-6-(1’-甲氧基-4’-甲基-3’-戊烯)-1，4-萘醌11aHNMR(300MHz，CDCl₃)，δ(ppm)：7.41(s，1H，H_Ar)，6.79(d，2H，J＝2.7Hz，H_Quin)，5.21(dd，1H，J＝5.1，1.2HZ，CH＝)，5.10(dd，1H，J＝4.8Hz，5.1Hz CHOCH₃)，3.98(s，3H，OMe)，3.83(s，3H，OMe)，3.33(s，3H，OMe)，2.50-2.33(m，2H，-CH₂-)，1.68(s，3H，-CH₃)，1.49(s，3H，-CH₃)。

5，8-二甲氧基-6-(1’-乙氧基-4’-甲基-3’-戊烯)-1，4-萘醌11bHNMR(300MHz，CDCl₃)，δ(ppm)：7.48(s，1H，H_Ar)，6.77(d，2H，J＝1.2Hz，H_quin)，5.19(t，1H，J＝4.8Hz，CH＝C(CH₃)₂)，4.78(m，1H，-CHOCH₂CH₂，)，3.92(s，OMe)，3.82(s，OMe)，3.38(m，2H，OCH₂)，2，32~2.47(m，2H，CH₂)，1.62(s，3H，CH₃)1.47(s，3H，CH₃)，1.20(t，3H，J＝4.8Hz，CH₃)。

实施例10

1，4，5，8-四甲氧基-2-(1’-羟基-4’-甲基-3’-戊烯)萘的酯12合成

合成通法：将1，4，5，8-四甲氧基-2-(1’-羟基-4’-甲基-3’-戊烯)萘8溶于干燥的二氯甲烷中，加入DCC和催化量的DMAP和相应的羧酸，室温搅拌2-4小时，向反应液中加入石油醚，过滤，滤液经减压浓缩得酯类衍生物(12)粗品，不经进一步纯化直接用于下一步反应。

实施例11

5，8-二甲氧基-2-(1’-烷酰氧基-4’-甲基-3’-戊烯)-1，4-萘醌13和5，8-二甲氧基-6-(1’-烷酰氧基-4’-甲基-3’-戊烯)-1，4-萘醌14的合成

将100mg酯类衍生物12溶于乙睛5ml中，充分搅拌均匀，滴入配好的硝酸铈铵溶液(615mg硝酸铈溶入5ml水中)，25℃反应30分钟。减压蒸去乙睛，用乙酸乙酯分二次萃取残留物，合并乙酸乙酯，用无水MgSO₄干燥，减压蒸去乙酸乙酯。粗产品用硅胶柱层析，乙酸乙酯∶石油醚(1∶4)洗脱得到橙红色油状化合物5，8-二甲氧基-2-(1’-烷酰氧基-4’-甲基-3’-戊烯)-1，4-萘醌13和黄色油状化合物5，8-二甲氧基-6-(1’-烷酰氧基-4’-甲基-3’-戊烯)-1，4-萘醌14。

5，8-二甲氧基-2-[1’-(β-羟基-β甲基-丁酰氧基)-4’-甲基-3’-戊烯]-1，4-萘醌13a

¹HNMR(300MHz，CDCl₃，δppm)7.31(s，2H，H_Ar)，6.67(s，1H，H_quin)，5.98(t，J＝2.7Hz，1H，CH＝C)，5.10(t，1H，J＝8.4Hz，-CHO-)，3.95(s，6H，OMe)，2.58~2.38(m，4H，CH₂)，1.66(s，3H，-CH₃)，1.56(s，3H，-CH₃)，1.28(s，3H，-CH₃)，1.27(s，3H，-CH₃)，

5，8-二甲氧基-2-[1’-(2-呋喃甲酰氧基)-4’-甲基-3’-戊烯]-1，4-萘醌13b

HNMR(300MHz，CDCl₃，δppm)7.61(d，J＝0.9Hz，1H，H_fu)，7.32(s，2H，H_Ar)7.23(m，1H，H_fu)，6.75(d，1H，J＝0.9Hz，H_quin)，6.67(m，1H，H_fu)，6.15(t，1H，J＝4.8，4.2Hz，CH＝C(CH₃)₂)，5.18(t，1H，J＝3.6Hz，-OCH-)，3.97(s，3H，OMe)，3.95(s，3H，OMe)，2.69~2.56(m，2H，CH₂)，1.67(s，3H，-CH₃)，1.59(s，3H，-CH₃).

5，8-二甲氧基-6-[1’-(β-羟基-β甲基-丁酰氧基)-4’-甲基-3’-戊烯]-1，4-萘醌14a

¹HNMR(300MHz，CDCl₃，δppm)7.27(s，1H，H_Ar)，6.67(d，2H J＝1.5Hz，，H_quin)，6.18(m，1H，CH＝C)，5.04(t，1H，J＝8.1Hz，-OCH-)，3.95(s，3H，OMe)，3.94(s，3H，OMe)，2.58-2.38(m，4H，CH₂)，1.68(s，3H，-CH₃)，1.55(s，3H，-CH₃)，1.29(s，3H，-CH₃)，1.26(s，3H，-CH₃)，

5，8-二甲氧基-6-[1’-(2-呋喃甲酰氧基)-4’-甲基-3’-戊烯]-1，4-萘醌14b

HNMR(300MHz，CDCl₃，δppm)：7.69(m，1H，H_fu)，7.34(s，1H，H_Ar)7.25(m，1H，H_fu)，6.79(d，2H，J＝1.8Hz，H_quin)，6.56(m，1H，H_fu)，6.34(t，1H，J＝5.1Hz，CH＝C(CH₃)₂)，5.10(t，1H，J＝2.7Hz，-OCH-)，3.96(s，3H，OMe)，3.92(s，3H，OMe)，2.67~2.57(m，2H，CH₂)，1.68(s，3H，-CH₃)，1.57(s，3H，-CH₃)。

Claims

1.一种紫草素二甲醚衍生物的合成方法，其特征在于，包括如下步骤：

A，将紫草素(1)与四氯化锡混合于无水二氯甲烷中，在氮气保护下，反应，得到环化紫草素(2)；

B，在氮气保护下，将环化紫草素(2)溶于水和四氢呋喃混合溶液中，然后分别加入保险粉、氢氧化钠、硫酸二甲酯，充分搅拌，回流，得氧四甲基环化紫草素(3)；

C，将氧四甲基环化紫草素(3)溶于二氯甲烷中，然后加入过量的醋酸酐，等摩尔量的对甲苯磺酸一水合物，在氮气保护下，搅拌反应，得到1，4，5，8-四甲氧基-2-(1’，4’-二乙酰氧基-4’-甲基戊基)萘(4)；

D，将1，4，5，8-四甲氧基-2-(1’，4’-二乙酰氧基-4’-甲基戊基)萘(4)溶入甲醇和四氢呋喃混合溶液中，同时加入氢氧化钠，反应得到1，4，5，8-四甲氧基-2-(1’，4’-二羟基-4’-甲基戊基)萘(5)；

E，在氮气保护下，将1，4，5，8-四甲氧基-2-(1’，4’-二羟基-4’-甲基戊基)萘(5)溶于无水吡啶中，加入醋酸酐，反应得到1，4，5，8-四甲氧基-2-(1’-乙酰氧基-4’-羟基-4’-甲基戊基)萘(6)；

F，在氮气保护下，将1，4，5，8-四甲氧基-2-(1’-乙酰氧基-4’-羟基-4’-甲基戊基)萘(6)直接溶入过量的无水吡啶中，加入新蒸馏二氯亚砜，反应，得到1，4，5，8-四甲氧基-2-(1’-乙酰氧基-4’-甲基-3’-戊烯)萘(7)；

G，将1，4，5，8-四甲氧基-2-(1’-乙酰氧基-4’-甲基-3’-戊烯)萘(7)溶于甲醇和四氢呋喃混合溶液中，反应，慢慢加入NaOH水溶液，反应得1，4，5，8-四甲氧基-2-(1’-羟基-4’-甲基-3’-戊烯)萘(8)；

H，将1，4，5，8-四甲氧基-2-(1’-羟基-4’-甲基-3’-戊烯)萘(8)溶于N，N-二甲基甲酰胺中，加入NaH，充分搅拌，然后滴入溴代烷溶液，室温搅拌反应得1，4，5，8-四甲氧基-2-(1’-烷氧基-4’-甲基-3’-戊烯)萘(9)；

I，将1，4，5，8-四甲氧基-2-(1’-烷氧基-4’-甲基-3’-戊烯)萘(9)溶于乙睛中，充分搅拌，慢慢滴入硝酸铈铵水溶液，反应得到5，8-二甲氧基-2-(1’-烷氧基-4’-甲基-3’-戊烯)-1，4-萘醌(10)和5，8-二甲氧基-6-(1’-烷氧基-4’-甲基-3’-戊烯)-1，4-萘醌(11)；

J，将1，4，5，8-四甲氧基-2-(1’-羟基-4’-甲基-3’-戊烯)萘(8)与相应羧酸在二环己基碳二亚胺和4-二甲胺基吡啶催化下反应制备酯类衍生物(12)；

K，将酯类衍生物(12)溶于乙睛中，充分搅拌，慢慢滴入硝酸铈铵水溶液，反应得到5，8-二甲氧基-2-(1’-烷酰氧基-4’-甲基-3’-戊烯)-1，4-萘醌(13)和5，8-二甲氧基-6-(1’-烷酰氧基-4’-甲基-3’-戊烯)-1，4-萘醌(14)。

2.根据权利要求1所述的紫草素二甲醚衍生物的合成方法，其特征是，所述步骤A中，将紫草素与5当量四氯化锡混合于无水二氯甲烷中，在氮气保护下，常温搅拌反应时间为0.5小时。

3.根据权利要求1所述的紫草素二甲醚衍生物的合成方法，其特征是，所述步骤B中，水和四氢呋喃混合溶液中水和四氢呋喃体积比1∶4，然后分别加入5倍当量保险粉、10当量的氢氧化钠、10当量的硫酸二甲酯，充分搅拌，半小时后，回流36小时，得氧四甲基环化紫草素。

4.根据权利要求1所述的紫草素二甲醚衍生物的合成方法，其特征是，所述步骤C中，搅拌反应24小时。

5.根据权利要求1所述的紫草素二甲醚衍生物的合成方法，其特征是，所述步骤D中，甲醇和四氢呋喃混合溶液中甲醇和四氢呋喃体积比为1∶4，同时加入10倍当量的1M氢氧化钠，反应5小时，得到1，4，5，8-四甲氧基-2-(1’，4’-二羟基-4’-甲基戊基)萘。

6.根据权利要求1所述的紫草素二甲醚衍生物的合成方法，其特征是，所述步骤E中，加入10当量醋酸酐，反应温度控制0℃以下，反应时间为5小时。

7.根据权利要求1所述的紫草素二甲醚衍生物的合成方法，其特征是，所述步骤F中，1，4，5，8-四甲氧基-2-(1’-乙酰氧基-4’-羟基-4’-甲基戊基)萘(6)溶入无水吡啶中，冰盐浴控制温度为-21℃，加入新蒸馏二氯亚砜，反应时间为8分钟。

8.根据权利要求1所述的紫草素二甲醚衍生物的合成方法，其特征是，所述步骤G中，甲醇和四氢呋喃混合溶液中甲醇和四氢呋喃体积比为1∶1，反应温度控制0℃以下，慢慢加入1M的NaOH水溶液，反应时间为3小时。

9.根据权利要求1所述的紫草素二甲醚衍生物的合成方法，其特征是，所述步骤H中，NaH加入量为1.5倍当量，室温搅拌反应时间为12小时。

10.根据权利要求1所述的紫草素二甲醚衍生物的合成方法，其特征是，所述步骤I中，滴入硝酸铈铵水溶液后室温搅拌反应时间为0.5小时；所述步骤K中，滴入硝酸铈铵水溶液后室温搅拌反应时间为0.5小时。