CN102267973B - 青蒿素中间体、合成方法和用途 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种青蒿素中间体、合成方法和用途。系采用双氧水为过氧键源试剂经环氧化物的过氧氢解开环反应将过氧氢基连接在合成青蒿素的前体结构中,所得产物可以用来合成中间体,进而合成抗疟天然产物青蒿素或者脱羰青蒿素。
Description
技术领域
本发明涉及到一种青蒿素中间体、合成方法和用途。系用双氧水为过氧键源试剂经环氧化物的过氧氢解开环反应将过氧氢基连接在合成青蒿素的前体,进而合成抗疟天然产物青蒿素或脱羰青蒿素。
背景技术
以青蒿素及其衍生物为核心组分的复方药物目前是世界卫生组织WHO推荐的治疗疟疾一线化学药物。由于青蒿素本身的结构比较复杂、而且涉及到操作复杂、难以控制却又不可避免的艰难环节(如光氧化反应),到目前为止全合成还只能局限于纯粹学术研究层面上(全合成文献:(a)Schimid,G.;Hofheinz,W.J.Am.Chem.Soc.1983,105,624-625.(b)Xu,X.X.;Zhu,J.;Huang,D.Z.;Zhou,W.S.Tetrahedron 1986,42,819-828.(c)Avery,M.A.;Chong,W.K.M.;White,C.J.J.Am.Chem.Soc.1992,114,974-979.(d)Avery,M.A.;White,C.J.;Chong,W.K.M.Tetrahedron Lett.1987,28,4629-4632.(e)Liu,H.J.;Yeh,W.L.;Chew,S.Y.Tetrahedron Lett.1993,34,4435-4438.(f)Constantino,M.G.;Beltrame,M.,Jr.;daSilva,G.V.J.Synth.Commun.1996,26,321-329.(g)Yadav,J.S.;Babu,R.S.;Sabitha,G.Tetrahedron Lett.2003,44,387-389.(h)Yadav,J.S.;Thirupathaiah,B.;Srihari,P.Tetrahedron 2010,66,2005-2009.半合成文献:(a)Jung,M.;Yoo,Y.;ElSohly,H.N.;McChesney,J.D.J.Nat.Prod.1987,50,972-973.(b)Roth,R.J.;Acton,N.J.Nat.Prod.1989,52,1183-1185.(c)Acton,N.;Roth,R.J.J.Org.Chem.1992,57,3610-3614.(d)Vonwiller,S.C.;Warner,J.A.;Mann,S.T.;Haynes,R.K.J.Am.Chem.Soc.1995,117,11098-11105.(e)Nowak,D.M.;Lansbury,P.T.Tetrahedron 1998,54,319-336.(f)Sy,L.-K.;Brown,G.D.Tetrahedron 2002,58,897-908.)。所有药用的青蒿素原料完全是从生长于热带、亚热带地区生长的青蒿植物中提取(生长于北方地区的青蒿完全不含青蒿素),而且含量不高。由于天然来源的青蒿素产量毕竟有限,人工合成自然就受到关注。
青蒿素结构式如下:
本发明所用的青蒿素结构中的原子位置编同上。
合成青蒿素的真正艰难所在是过氧键的引入。更准确地说就是在结构中已经带有最终合成青蒿素所有需要所有取代基的六元碳环的中心位置C-12a(参见青蒿素结构式中的原子位置编号)上引入过氧氢键(即形成在O1与C12a之间的那根单键)。一旦该步化学变换得以实现,所有后继的反应都可以顺利进行(这一点可以从文献中已有报道的所有青蒿素合成中很清楚地看出)。然而,到目前为止能在有机化合物结构中引入过氧键的方法和手段十分有限。同时因为过氧键是一种高能键,很不稳定,很多有机合成中常用的反应条件都可能导致过氧键的断裂。这就要求在过氧键引入结构后不能再进行与过氧键不兼容的反应。这两方面的原因加在一道就使得合成青蒿素(要求在多官能团、空间障碍很大的情况下来实施过氧键的引入)成为十分艰难的任务,迫使早先的研究人员最后都选择了使用高活性的过氧试剂(如单线态氧气,臭氧)来完成过氧键的引入。
使用单线态氧气或臭氧都需要特殊的设备。特别是前者(文献中绝大多数的青蒿素合成都依赖于单线态氧,即通过光敏法将普通氧气激发为寿命很短的单线态氧现场直接使用)操作相当繁琐,而且重复性差,非但难以达到文献收率,经常是在众多的副产物中几乎找不到哪怕是微量的预期产物。这些不利因素很早就促使有机合成研究人员考虑发展其他能在有机化合物结构中引入过氧键的方法。
双氧水是很常见的含过氧键的无机化合物。如果浓度不是很高的话不仅相当稳定便于保存和使用(例如的30%双氧水是作为稳定的消毒剂在普通药房里出售),价格也便宜。所以用双氧水来合成有机过氧化物文献中早就有人研究。但使用双氧水为有机化合物的过氧键源并不容易,合成青蒿素所需要的过氧键恰好又是最难的一种情况---需要在空间障碍很大的季碳上进行烷基化反应,文献中可以直接借鉴的实例几乎没有。从过氧键在青蒿素结构中的位置来看,通过环氧化物过氧氢解反应来在C-12a位置上引入关键的过氧氢基团是最明显的也是最直接的策略。早期的环氧化物的过氧氢解反应需要高浓度的过氧化氢及/或强酸催化才能实现,底物结构也局限于非常简单的化合物(e.g.,Payne,G. B.;Smith,C.W.J.Org.Chem.1957,22,1682-1685;Adam,W.,Rios,A.,J.E.S.Chem.Comm.1971,822-823.)。在2005年Vennerstrom等报道(Tang,Y.;Dong,Y.;Wang,X.;Sriraghavan,K.;Wood,J.K.;Vennerstrom,J.L.J.Org.Chem.2005,7O,5103-5110;更全面的有关参考文件罗列在Org.Lett.2009,11,2691中)了用50%的H2O2在MoO2(acac)2的催化下实现如反应式1所示的两个底物的过氧氢解。所得产物伴随有水解的副产物。
反应式1
本发明课题组在2009年也报道过采用磷钼酸PMA(phosphomolybdic acid)作为催化剂能够在温和条件下顺利实现许多环氧化物的过氧氢解反应(Li,Y.;Hao,H.-D.;Wu,Y.-K.Org.Lett.2009,11,2691-2694),包括一些与合成青蒿素所需要的前体类似(六元碳环上的螺环氧,但仅C-5a位置上有取代基、C-8a位置上无取代基)的底物(反应式2)。
反应式2
不过,当C-3位为可以直接用于后继合成的缩酮时(反应式2右侧框中结构),反应就明显缺乏两官能团之间的选择性,产物比较混乱(关于本发明人发展的PMA催化酮或者缩酮的过氧化氢反应见Li,Y.;Hao,H.-D.;Zhang,Q.;Wu,Y.-K.Org.Lett.2009,11,1615-1618)。从本发明人的工作以及所有涉及环氧的过氧氢解反应文献结果不难看出底物的空间障碍对反应能否进行是有着决定性的影响等。这显然也是以前始终没有人能实现夹在C-5a和C-8a双侧均被取代中间的螺环环氧底物上实现过氧氢解的原因。
随着在这方面研究的深入,本发明人发现如果采用合适的催化剂/反应条件组合来进行上述的环氧过氧氢解可以顺利实现双侧(C-5a和C-8a)均被取代的底物的过氧氢解,将合成青蒿素最关键的过氧氢基引入到曾经是无法实现的青蒿素前体的C-12a位置上。所得的环氧开环产物可以很容易地在酸催化条件下发生关环反应,形成1,2,4-trioxane环结构。进一步氧化就得到脱羰青蒿素,再按照文献方法可以得到青蒿素。
文献中已有不少合成青蒿素的方法,但由于关键的过氧键的引入依赖光敏氧化等特殊反应而难以推广。本发明克服了这一困难,完全摆脱了由于使用单线态氧或臭氧所带来的限制,首次实现了仅用廉价易得的普通过氧试剂来合成青蒿素,所有反应都不需要特殊试验室而可以在普通化学实验室进行,展示了一种由不含过氧键前体构建青蒿素的全新途径。
发明内容
本发明的要解决的问题是一种青蒿素中间体化合物。
本发明的要解决的问题还是一种上述中间体的合成方法。
本发明的要解决的另外一个问题是提供一种上述中间体的用途,由化合物1或2或9或10或11合成青蒿素的中间体化合物7,进而合成脱羰青蒿素3或再经化合物8合成青蒿素(QHS)的方法。
本发明的中间体具有如下的结构式:
式中1R代表OOH,2R代表CH2OH,3R代表 4R代表CH2O5R,其中5R为H或三(C1-C4的烷基)硅基;或者代表 3R代表 4R代表CH2O5R,其中5R为H或三(C1-C4的烷基)硅基;或者代表 4R代表COOH或CH2O5R,其中5R为H或三(C1-C4的烷基)硅基。
具体来说,本发明的青蒿素中间体具有如下结构式(1,2,8,9,10,11)
其中,R为C1-C4的烷基。
本发明提供了所述的青蒿素中间体的合成方法,可以通过下述步骤(1)-(3)获得化合物2;通过步骤(1)-(4)获得化合物1;或者通过化合物(1)-(5)获得化合物(7);通过(1)-(6)获得化合物8:或者通过步骤(1)-(3)和步骤(7)获得化合物9,或者通过步骤(1)-(3)和步骤(7)-(8)获得化合物10;者通过步骤(1)-(3)和步骤(7)-(9)获得化合物11或者7:
(1),在醇类溶剂中和-40~40℃下,化合物4与还原剂反应0.1~10小时得到化合物5;所述的化合物4和还原剂的摩尔比为1∶0.2~5;所用还原剂为碱金属或碱土金属的硼氢化物;优选步骤(1)中所述的碱金属或碱土金属的硼氢化物为KBH4、NaBH4、LiBH4或Ca(BH4)2;优选步骤(1)中所述的醇类溶剂为甲醇、乙醇或异丙醇;
(2),在有机溶剂中、-20~+30℃和碱存在下,酰化催化剂催化化合物5与磺酰化试剂反应0.1~30小时得到化合物6;所述的碱为三乙胺,所述的酰化催化剂为砒啶或对二甲胺基砒啶;所述的磺酰化试剂为对甲苯磺酰氯或甲磺酰氯;
所述的化合物5、磺酰化试剂、碱和酰化催化剂的摩尔比为1∶1~10∶1~10∶0.01~1;
优选步骤(2)中所述的有机溶剂是二氯甲烷、甲醇,乙醇,异丙醇,乙醚或四氢呋喃。
(3),化合物6在-40~40℃和有机溶剂中与还原剂反应0.1~10小时得到化合物2;所述的还原剂为碱金属或碱土金属的硼氢化物、或铝氢化物;所述的化合物6和还原剂的摩尔比为1∶0.2~5;优选步骤(3)中所述的碱金属或碱土金属的硼氢化物或铝氢化物是NaBH4、LiBH4、Ca(BH4)2、DIBAL-H(二异丁基氢化铝)或LiAlH4。优选步骤(3)中所述的有机溶剂是二氯甲烷、甲醇,乙醇,异丙醇,乙醚或四氢呋喃。
(4),在-30~30℃和催化剂存在下,化合物2与H2O2的乙醚或甲基叔丁基醚溶液反应0.1~30小时得到化合物1;
所述的催化剂由NaMoO4与氨基酸在pH 0.05~6的酸性水溶液中和1~60℃下反应0.1~30小时后析出的固体;所述的NaMoO4与氨基酸之间的摩尔比为1∶0.01~20;所述的氨基酸是甘氨酸或者是在其羧羰基邻位碳上带有一个C1~C6的烷基或苯基或苄基取代的衍生物;
优选步骤(4)中所述的H2O2的乙醚或甲基叔丁基醚溶液是由乙醚或甲基叔丁基醚萃取市售30%双氧水溶液而获得H2O2的乙醚或甲基叔丁基醚饱和溶液。
(5),在有机溶剂中和-40~+40℃下,权利要求2所述的化合物1在酸催化下发生关环反应0.1~30小时得到化合物7;所述的化合物1和酸的摩尔比为1∶0.001~1;所述的酸是有机或无机的酸:对甲苯磺酸、樟脑磺酸、三氟醋酸、盐酸、硫酸或三氟化硼乙醚络合物、四氯化钛;所用有机溶剂为二氯甲烷、氯仿、苯、甲苯、乙腈或四氢呋喃;
(6),有机溶剂和水的混合溶剂中,室温下7在催化量的RuCl3存在下用氧化剂氧化反应0.1~10小时成化合物8;有机溶剂是CH2Cl2、CHCl3、CCl4、CH3CN、丙酮或它们的混合有机溶剂;有机溶剂与水的体积比为0.1~10∶1;化合物7、RuCl3和氧化剂的摩尔比为1∶0.001~0.1∶1~10;所述的氧化剂为NaIO4、KMnO4或CrO3;
(7),在-20~+30℃和碱存在下和有机溶剂中,化合物2与三(C1-C4烷基)硅基保护剂试剂反应0.1~30小时得到化合物9;所述的碱为咪唑、三乙胺、对二甲基胺基吡啶或二异丙基乙基胺;所述的有机溶剂为N,N-二甲基甲酰胺、CH2Cl2或MeCN;所述的三(C1-C4烷基)硅基保护剂试剂为Me3SiCl、Et3SiCl、t-BuMe2SiCl或i-Pr3SiCl;化合物2、三(C1-C4烷基)硅基保护剂试剂和碱的摩尔比为1∶1~3∶1~10;
(8),在-30~+30℃,化合物9催化剂存在下与H2O2的乙醚或甲基叔丁基醚溶液反应2~30小时得到化合物10;所述的催化剂由NaMoO4与氨基酸在pH0.05~6水溶液中反应析出的沉淀物;NaMoO4与氨基酸之间的摩尔比为1∶0.01~20。所用氨基酸可以是甘氨酸或者是在其羧羰基邻位碳上带有一个C1~C6的烷基或苯基或苄基取代的衍生物;
(9),在有机溶剂中和室温下,化合物10和催化剂反应1~12小时获得化合物11;或者同样条件下反应≥12~60小时获得化合物7;所述的催化剂是质子酸或Lewis酸;优选步骤(9)中所述的质子酸是硫酸、对甲苯磺酸、樟脑磺酸或三氟醋酸;所述的Lewis酸是三氟化硼乙醚络合物、四氯化钛;所述的有机溶剂为CH2Cl2、MeCN、N,N-二甲基甲酰胺(缩写为DMF)、苯或甲苯。
所述的化合物1、2、4、5、6、7、8、9、10或11具有如下的结构式:
本发明所述的青蒿素中间体可用于合成青蒿素或脱羰青蒿素。
优选的所述的中间体合成青蒿素的方法是由所述的化合物8在有机溶剂中在单电子变价金属物存在下用氧化剂氧化反应0.1~10小时得到青蒿素;所述的有机溶剂是CH2Cl2、CHCl3、CH3CN或丙酮;所述的单电子变价金属物是二价或三价铁离子、或一价或二价铜离子、一价或二价钴离子与有机酸或无机酸形成的盐或硝酸铈氨(英文缩写为CAN);所述的氧化剂为KMnO4或CrO3;所述的化合物8、铁或铜盐、氧化剂的摩尔比为1∶0.001~0.1∶1~10。
所述的步骤(1)-(4)获得合成化合物1和步骤(1)-(3)获得化合物2的方法可由如下反应式3表示:
反应式3
具体反应条件推荐如下:
在醇类溶剂中化合物4与还原剂作用得到化合物5。所述的化合物4和还原剂的摩尔比为1∶0.2~5;所用还原剂为碱金属或碱土金属的硼氢化物;优选步骤(1)中所述的碱金属或碱土金属的硼氢化物为KBH4、NaBH4、LiBH4或Ca(BH4)2;优选步骤(1)中所述的醇类溶剂为甲醇、乙醇或异丙醇;优选反应浓度(化合物4)在0.001M~3M。所用反应温度为-40~+40℃,所用反应物之间的摩尔比为化合物4∶还原剂=1∶0.2~5。反应时间为0.1~10小时。
化合物5再在碱以及酰化催化剂存在下和有机溶剂中与磺酰化试剂作用得到化合物6。反应浓度(化合物5)在0.001M~3M。所用碱为三乙胺,所用酰化催化剂为砒啶或对二甲胺基砒啶,所用反应温度为-20°~+30℃,所用磺酰化试剂为对甲苯磺酰氯(p-TsCl)或甲磺酰氯(MsCl),所用反应物之间的摩尔比为化合物5∶磺酰化试剂∶碱∶酰化催化剂=1∶1~10∶1~10∶0.01~1。反应时间为0.1~30小时。
化合物6再在有机溶剂中与还原剂作用得到化合物2。所用还原剂为碱金属或碱土金属的硼氢化物或铝氢化物(例如NaBH4,LiBH4,Ca(BH4)2,LiAlH4,DIBAL-H)。反应浓度(化合物5)在0.001M~3M。所用有机溶剂为甲醇,乙醇,异丙醇,乙醚或四氢呋喃等。所用反应温度为-40~+40℃,所用反应物之间的摩尔比为化合物6∶还原剂=1∶0.2~5。反应时间为0.1~30小时。
化合物2在催化剂存在下与H2O2的乙醚或甲基叔丁基醚溶液作用得到化合物1。所用H2O2的乙醚或甲基叔丁基醚溶液(通常得到的饱和含量为1M左右的H2O2)由乙醚或甲基叔丁基醚萃取市售30%双氧水溶液而得。反应浓度(化合物2)在0.001M~3M。所用反应温度为-30~+30℃,反应时间为2-30小时。
所用催化剂由NaMoO4与氨基酸在酸性(pH 0.05~6)水溶液中反应而得(所析出的沉淀物)。NaMoO4与氨基酸之间的摩尔比为1∶0.01~20。所用氨基酸可以是甘氨酸或者是在其羧羰基邻位碳上带有一个C1~C6的烷基或苯基或苄基取代的衍生物(手性中心的构型无关紧要)。所用反应温度为+1~+60℃,反应时间为0.1~30小时。
所述的通过步骤(5)或者步骤(1)-(5)获得化合物(7)然后制备二氢青蒿素的反应式如下:
反应式4
化合物1在酸催化下很容易发生关环反应(反应式4),得到化合物7[该化合物7在文献中曾有过报道,但是由青蒿素依次经甲醇解(BF3-Et2O/MeOH/PhH/reflux/6h),还原醛基和酯基(LiAlH4/Et2O/0℃/1h)以及关环形成缩酮(BF3-Et2O/CH2Cl2/0℃/24h)参见Singh,C.;Chaudhary,S.;Kanchan,R.;Puri,S.K.Org.Lett.2007,9,4327-4329。]。反应浓度(化合物1)在0.001M~3M。所用酸可以是有机或无机的酸,例如对甲苯磺酸,醋酸,盐酸等。所用有机溶剂为二氯甲烷,氯仿,或四氢呋喃等。所用反应温度为-40~+40℃,所用反应物之间的摩尔比为化合物1∶酸=1∶0.001~0.1。反应时间为0.1~30小时。
化合物7在有机溶剂中用PhI(OAc)2/I2参照Suarez等发展的氧化关环(与青蒿素毫无关系的体系)方法(Concepcion,J,I.;Francisco,C,G.;Hernandez,R.;Salazar,J,A.;Suarez,E.Tetrahedron Lett 1984,25,1953-1956.)氧化得到已知化合物脱羰青蒿素化合物3(Jung,M.;Li,X.;Bustos,D.A.;ElSohly,H. N.;McChesney,J.D.Tetrahedron Lett.1989,30,5973-5976)。反应浓度(化合物7)在0.001M~3M。所用反应物之间的摩尔比为化合物7∶PhI(OAc)2∶I2=1∶1~10∶0.1~1。反应时间为1~30小时。所用有机溶剂为环己烷,二氯甲烷,氯仿,四氯化碳等。
所述的通过步骤(7)或者步骤(1)-(3)和(7)获得化合物9,通过步骤(7)-(8)获得化合物10或者步骤(1)-(3)和步骤(7)-(8)获得化合物10;通过步骤(7)-(9)获得化合物11或者7通过步骤(1)-(3)和步骤(7)-(9)获得化合物11或者7如下反应式所述:
反应式5
化合物2也可以先用三(C1-C4烷基)硅基保护羟基、经化合物9的过氧氢解反应0.1~40小时得到化合物10,然后直接转化为化合物7。如反应式5所示,化合物2在碱存在下和有机溶剂中与三(C1-C4烷基)硅基保护剂试剂作用得到化合物9。所用碱为咪唑,三乙胺,对二甲基胺基吡啶,二异丙基乙基胺,所用酰化催化剂为砒啶或对二甲胺基砒啶,所用有机溶剂为N,N-二甲基甲酰胺(DMF)、CH2Cl2或MeCN,所用反应温度为-20℃~+30℃,所用三(C1-C4烷基)硅基保护剂试剂为对Me3SiCl、Et3SiCl、t-BuMe2SiCl或i-Pr3SiCl等;化合物2、三(C1-C4)烷基硅基保护剂试剂和碱的摩尔比为1∶1~3∶1~10。
化合物9在催化剂存在下与H2O2的乙醚或甲基叔丁基醚溶液作用得到化合物10。所用H2O2的乙醚溶液(通常得到的饱和含量为0.5M左右的H2O2)由乙醚或甲基叔丁基醚萃取市售30%双氧水溶液而得。反应浓度(化合物2)在0.001M~3M。所用反应温度为-30℃~+30℃,反应时间为1~30小时。
所用催化剂由NaMoO4与氨基酸在酸性(pH 0.05~6)水溶液中反应而得(所析出的沉淀物)。NaMoO4与氨基酸之间的摩尔比为1∶0.01~20。所用氨基酸可以是甘氨酸或者是在其羧羰基邻位的亚甲基上带有一个烷基或苯基或苄取代的衍生物(手性中心的构型无关紧要)。所用反应温度为+1~+60℃,反应时间为0.1~30小时。
化合物10在催化剂存在下在有机溶剂中反应(时间短的话得到11与7的混合物)得到化合物7。所用催化剂可以使质子酸(如硫酸,对甲苯磺酸,樟脑磺酸,三氟醋酸)或Lewis酸(如BF3-Et2O,TiCl4),所用的有机溶剂为CH2Cl2,MeCN,DMF,benzene,toluene,所用的反应温度为-30~+50℃,反应时间为0.1~60小时。
化合物3按照文献方法(Ye,B.;Wu,Y.-L.Chem.Comm.1990,726-727)进行氧化就得到青蒿素。
所述的通过步骤(6)获得化合物8,然后制备青蒿素的反应式如下:
反应式6
化合物7也可以先氧化到化合物8,然后再经氧化关环得到青蒿素(反应式5)。在有机溶剂和水形成混合溶剂中化合物7可以在催化量的RuCl3存在下用氧化剂氧化成化合物8。有机溶剂可以是单一的有机溶剂,也可以是一种以上有机溶剂的混合物,包括CH2Cl2,CHCl3,CCl4,CH3CN,丙酮。有机溶剂与水的比例为0.1~10∶1。反应浓度(化合物所用反应物之间的摩尔比为化合物7∶RuCl3∶氧化剂=1∶0.001~0.1∶1~10。反应时间为0.1~10小时。氧化剂为NaIO4,KMnO4,CrO3。优选的混合溶剂是CH3CN、CCl4和H2O,优选的混合溶剂的体积比为CH3CN∶CCl4∶H2O为2∶2∶3。
化合物8在有机溶剂中在单电子变价金属物种存在下用氧化剂氧化就可以得到青蒿素。有机溶剂可以是CH2Cl2,CHCl3,CH3CN,丙酮。单电子变价金属物种可以是铁(+2价或+3价)或铜(+1价或+2价)或钴(+1价或+2价)离子与有机酸(烷基酸,氟代烷基酸,烷基磺酸,氟代基磺酸)或无机酸(盐酸,硫酸)形成的盐类或硝酸铈氨(英文缩写为CAN)。氧化剂为KMnO4,CrO3。反应浓度(化合物所用反应物之间的摩尔比为化合物8∶铁或铜盐∶氧化剂=1∶0.001~0.1∶1~10。反应时间为0.1~30小时。
本发明的化合物中间体不仅合成方便,而且这些化合物可以用为来合成用于合成青蒿素的中间体化合物7以及进一步用于合成抗疟天然产物青蒿素或脱羰青蒿素。
具体实施方式
下述实施例将有助于理解本发明,但并不限制本发明的内容。
实施例1
将底物4(75mg,0.242mmol)溶于3mL甲醇中,乙醇-冰浴(约-10℃)下加入NaBH4(18mg,0.555mmol)。维持-10℃反应至TLC显示原料消失,加入乙醚(5mL)稀释后加入3mL饱和NH4Cl水溶液淬灭反应,用乙醚(3×20mL)萃取。合并有机相,饱和食盐水洗涤后无水硫酸钠干燥。过滤,浓缩及柱层析(1∶1,PE(petroleum ether的缩写,即石油醚)/EtOAc),得无色液体化合物5(75mg,0.240mmol),收率99%。
化合物5:[α]D 24-51.2(c 1.80,CHCl3).1H NMR(300MHz,CDCl3)δ4.00-3.90(m,4H),3.76-3.56(m,3H),3 .25-3.11(m,1H),2.48(dt,J=11.4,6.5Hz,1H)1.97-1.76(m,2H),1.75-1.56(m,3H),1.50-1.36(m,2H),1.34-1.24(m,1H),1.32(s,3H),1.16-1.01(m,2H),1.12(d,J=7.1Hz,3H),0.99(d,J=6.5Hz,3H);13C NMR(75MHz,CDCl3)δ179.9,110.2,87.0,64.6,64.4,62.8,44.3,39.8,39.0(2C’s),33.4,31.9,24.1,23.6,22.5,20.6,9.5.FT-IR(film)3458,2938,2868,1768,1452,1379,1182,1053,948,862,734cm-1.ESI-MS 335.2([M+Na]+);ESI-HRMS:计算值(calcdfor)C17H28O5Na([M+Na]+)335.18290,实测值(found)335.18314.
实施例2
将底物5(50mg,0.16mmol)溶于3mL无水CH2Cl2中,室温搅拌下依次加入NEt3(0.2mL,1.44mmol),DMAP(20mg,0.16mmol)p-TsCl(229mg,1.2mmol)。随着反应的进行,反应体系有无色变为深红色。6h后TLC显示原料消失。加入5mL乙醚稀释后加入5mL饱和NH4Cl水溶液淬灭反应,用乙醚(3×30mL)萃取。合并有机相,饱和NH4Cl水溶液洗一次,饱和食盐水洗涤后无水硫酸钠干燥。过滤,浓缩及柱层析(5∶1,PE/EtOAc),得化合物6(70mg,0.15mmol),白色固体,收率94%。
化合物6:[α]D 26-6.56(c 1.60,CHCl3).1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.77(d,J=8.3Hz,2H),7.37(d,J=8.1Hz,2H),3.97(d,J=10.3Hz,1H),3.93(d,J=10.3Hz,1H),3.89-3.77(m,4H),2.85(quint,J=7.0Hz,1H),2.44(s,3H),2.43-2.37(m,1H),1.74-1.54(m,4H),1.44-1.17(m,4H),1.16(s,3H),1.05(d,J=7.0Hz,3H),1.04-0.95(m,2H),0.93(d,J=6.7Hz,3H);13C NMR(100MHz,CDCl3)δ178.5,145.5,132.0,130.1,128.0,109.6,84.7,67.4,64.6,44.3,39.3,38.6,38.2,32.5,31.5,23.68,23.62,22.1,21.6,20.2,9.4.FT-IR(film)2939,2880,1778,1598,1453,1368,1191,1179,1096,1052,988,950,843,816,791,732cm-1.ESI-MS 467.4([M+H]+),484.4([M+NH4]+);ESI-HRMS:calcd for C24H34O7SNa([M+Na]+)489.19175,found489.19086.
实施例3
将底物6(17mg,0.036mmol)置于25mL茄型瓶中,加入无水THF(2mL)溶解。室温搅拌下加入LiBH4溶液(2M in四氢呋喃THF,36μL)。室温搅拌12小时后薄层层析(TLC)显示原料消失。加入乙醚(5mL)稀释后加入水(5mL)淬灭反应,用乙醚(3×20mL)萃取。合并有机相,饱和食盐水洗涤后无水硫酸钠干燥。过滤,浓缩及硅胶柱层析(3∶1,PE/EtOAc),得化合物2(8mg,0.027mmol),无色液体,收率74%。
化合物2:
[α]D 27-35.9(c 2.90,CHCl3).1H NMR(300MHz,CDCl3)δ3.97-3.85(m,5H),3.40-3.29(m,1H),3.26-3.16(m,1H),3.13(d,J=2.9Hz,1H),2.97(d,J=2.7Hz,1H),1.96-1.81(m,2H),1.79-1.44(m,6H),1.43-1.30(m,2H),1.27(s,3H),1.25-1.10(m,2H),0.96(d,J=6.1Hz,3H),0.85(d,J=6.8Hz,3H);13C NMR(100MHz,CDCl3)δ109.9,64.6,64.0,63.8,48.9,47.0,46.4,37.0,35.4,34.1,34.0,23.8,23.6,20.4,19.9,17.8.FT-IR(film)3411,2930,2875,1454,1376,1255,1222,1140,1053,947,920,870,851,826,763,749,555,528cm-1.ESI-MS 321.2([M+Na]+);ESI-HRMS:calcdfor C17H30O4Na([M+Na]+)321.20363,found 321.20453.
实施例4
环氧过氧氢解催化剂的制备。取Na2MoO4·2H2O(9.6g,40mmol)溶解于H2O(60mL)之中,然后向其中加入甘氨酸(2.5g,33mmol),强力搅拌下向其中加入6 MHCl直至有白色沉淀出现,搅拌过夜。过滤收集固体,滤饼依次用水,正丁醇和冷乙醚洗,抽干,真空干燥。得到类白色固体(3.8g,不溶于水和所有常见的有机溶剂,加热至200℃不熔化、不分解)。FT-IR(KBr)3577,3385,3047,2950,1622,1577,1494,1446,1411,1347,1101,951,928,899,593cm-1.根据干燥程度不同,产物可以带不同数量的结晶水,元素分析通常符合通式:HO2CCH2NH2·HOMo(O2)OMo(O3)·xH2O(x=0-3)。该物质作为催化剂直接用于实施例5中的环氧底物的过氧氢解反应。
实施例5
将底物2(64mg,0.215mmol)溶于2mL双氧水乙醚溶液中,室温搅拌下加入6mg催化剂。室温搅拌11小时后TLC显示原料消失。加入5mL水淬灭反应,用乙酸乙酯(3×20mL)萃取。合并有机相,饱和食盐水洗涤后无水硫酸钠干燥。过滤,浓缩及柱层析(1∶1,PE/EtOAc),得化合物1(53mg,0.160mmol),无色液体,收率74%。[α]D 22+21.5(c 0.33,CHCl3).1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.60(br s,1H,OOH),4.09-3.96(m,4H),3.87(d,J=2.5Hz,1H),3.69-3.38(m,5H),2.59-2.45(m,1H),2.08-1.85(m,3H),1.79-1.56(m,4H),1.46-1.36(m,2H),1.34(s,3H),1.24-1.13(m,1H),1.07-0.97(m,1H),0.94(d,J=7.0Hz,3H),0.92(d,J=5.5Hz,3H);13CNMR(100MHz,CDCl3)δ111.0,87.6,66.2,64.4,60.7,51.7,45.6,39.8,35.9,32.3,29.65,29.61,23.5,21.3,21.1,18.9.FT-IR(film)3335,2952,2925,2871,1462,1375,1051,750cm-1.ESI-MS 355.4([M+Na]+);ESI-HRMS calcd for C17H32O6Na([M+Na]+)355.20911,found 355.20999.
实施例6
将底物1(19mg,0.057mmol)置于25mL茄型瓶中,加入1mL无水CH2Cl2溶解,室温搅拌下加入p-TsOH(1mg,0.005mmol)。0.5小时后TLC显示原料消失,加入3mL水淬灭反应,用乙醚(3×15mL)萃取。合并有机相,饱和食盐水洗涤后无水硫酸钠干燥。过滤,浓缩及柱层析(3∶1,PE/EtOAc),得白色针状固体化合物7(13mg,0.048mmol),收率84%。
m.p.95-96℃.[α]D 25+106.4(c 1.20,MeOH).1H NMR(400MHz,CDCl3)δ4.33(dd,J=11.1,1.8Hz,1H),3.97(d,J=11.0Hz,1H),3.61(dd,J=11.1,5.2Hz,1H),3.32(dd,J=11.1,7.9Hz,1H),2.38(ddd,J=14.7,13.6,4.0Hz,1H),2.20-2.10(m,1H),1.98(br s,1H),1.93(dq,J=14.5,1.7Hz,1H),1.85-1.77(m,1H),1.66-1.58(m,2H),1.58-1.49(m,1H),1.42-1.29(m,2H),1.29(s,3H),1.27-1.18(m,1H),1.18-1.05(m,1H),1.03-0.93(m,1H),1.01(d,J=7.1Hz,3H),0.92(d,J=6.4Hz,3H);13C NMR(100MHz,CDCl3)δ104.1,87.4,66.0,60.8,53.7,48.5,37.29,37.26,35.0,34.9,25.4,25.3,24.5,19.8,18.0.FT-IR(film)3408,2926,2872,1460,1374,1207,1197,1145,1087,1035,892,858,839cm-1.ESI-MS 293.3([M+Na]+);EI-HRMS:calcd forC15H26O4(M+)270.1831,found 270.1829.
实施例7
将底物2(50mg,0.168mmol)置于25mL茄型瓶中,加入2mL双氧水,室温搅拌下加入5mg催化剂,9h后原料基本消失,加水淬灭反应后用乙酸乙酯萃取,合并有机相,饱和食盐水洗涤后无水硫酸钠干燥。过滤浓缩后将粗品1溶于2mLCH2Cl2中,室温搅拌下加入p-TsOH(3mg,0.017mmol),室温搅拌1.5h后原料消失,加水淬灭反应后用乙醚萃取,合并有机相,饱和食盐水洗涤后无水硫酸钠干燥。过滤,浓缩及柱层析(3∶1PE/EtOAc),得目标产物7(25mg,0.092mmol),收率56%。
实施例8
将PhI(OAc)2(64mg,0.204mmol)和I2(24mg,0.093mmol)溶于5mL环己烷中,溶液呈紫红色。室温搅拌下加入化合物7(50mg,0.185mmol),室温搅拌18h后补加PhI(OAc)2(64mg,0.204mmol)。室温搅拌6h后TLC显示原料消失。加入5mL乙醚稀释反应体系后加入5mL H2O淬灭反应,用乙醚(2×30mL)萃取。合并有机相,饱和食盐水洗涤后无水硫酸钠干燥。过滤浓缩及柱层析(20∶1 PE/EA),得化合物3(34mg,0.127mmol),白色固体,收率68%。
化合物3:M.p.106-107℃.[α]D 25+86.7(c 0.64,CHCl3).1H NMR(400MHz,CDCl3)δ5.17(s,1H),3.70(ddd,J=11.6,4.3,1.2Hz,1H),3.42(t,J=11.8Hz,1H),2.67-2.56(m,1H),2.35(ddd,J=14.6,13.6,4.0Hz,1H),2.00(dq,J=14.5,2.5Hz,1H),1.85(2dq,J=13.9,3.1Hz,1H),1.72-1.59(m,2H),1.56-1.38(m,3H),1.40(s,3H),1.37-1.27(m,1H),1.27-1.18(m,1H),1.08-0.96(m,1H),0.94(d,J=6.2Hz,3H),0.75(d,J=7.3Hz,3H);13C NMR(100MHz,CDCl3)δ104.1,92.0,80.7,66.1,52.1,44.8,37.2,36.1,33.9,27.9,26.0,24.6,20.6,20.2,13.0.FT-IR(film)2926,2872,1453,1375,1276,1257,1225,1195,1129,1098,1089,1073,1061,1043,1027,1013,999,918,877,840,764,749cm-1.EI-MS m/z(%)178(100),43(98.28),165(77.99),268(M+,4),236([M-O2]+25.51);EI-HRMS:calcd for C15H24O4(M+)268.1675,found 268.1677.
实施例9
将底物7(400mg,1.48mmol)溶于7mL混合溶剂中(CH3CN/CCl4/H2O 2∶2∶3),室温搅拌下加入NaIO4(950mg,4.44mmol)及RuCl3(4.6mg,0.022mmol)。2h后TLC显示原料消失,加入20mL CH2Cl2稀释反应体系后加入10mL H2O淬灭反应,用CH2Cl2(2×50mL)萃取水相。合并有机相,饱和食盐水洗涤后无水硫酸钠干燥。过滤浓缩及柱层析(5∶1PE/EA),得化合物8(396mg,1.39mmol),白色固体,收率94%.[α]D 29+49.2(c 0.55,CHCl3);1H NMR(300MHz,CDCl3)δ10.4(lump,1H,OH),4.35(dd,J=11.5,0.9Hz,1H),3.99(d,J=11.4Hz,1H),2.83-2.94(m,1H),2.39(dt,J=3.8,14.1Hz,1H),1.90-2.00(m,1H),1.78-1.89(m,1H),1.45-1.70(m,4H),1.33-1.44(m,1H),1.31(d,J=5.0Hz,3H),1.29(s,3H),1.15-1.27(m,2H),0.95-1.07(m,1H),0.92(d,J=6.1Hz,3H);13C NMR(75MHz,CDCl3)δ182.2,104.1,86.2,60.4,53.5,48.5,40.2,37.24,37.21,34.6,26.1,25.4,25.3,19.7,18.1;FT-IR(film)3192,2934,2873,1736,1705,1455,1375,1207,1143,1088,1047,942,893,832cm-1.ESI-MS 307.1([M+Na]+);ESI-HRMS:calcd forC15H24O5Na([M+Na]+)307.15159,found 307.15172;Anal calcd for C15H24O5 C63.36,H 8.51 found C 62.94,H 8.52.
实施例10
将底物化合物8(50mg,0.176mmol)溶于6mL丙酮中,-78℃下加入Cu(OTf)2(955mg,2.64mmol)和KMnO4(278mg,1.76mmol)。自然升温并搅拌过夜后加入5mL乙醚稀释反应体系后加入5mLH2O淬灭反应,用乙醚(2×30mL)萃取。合并有机相,饱和食盐水洗涤后无水硫酸钠干燥。过滤浓缩及柱层析(10∶1 PE/EA),得青蒿素(14mg,0.050mmol),白色固体,收率28%;回收原料化合物8(19mg,0.067mmol),收率38%。m.p.153-155℃;[α]D 24+67.5(c 0.87,CHCl3);1HNMR(400MHz,CDCl3)δ5.83(s,1H),3.41-3.31(m,1H),2.46-2.35(m,1H),2.06-1.93(m,2H),1.90-1.82(m,1H),1.78-1.67(m,2H),1.50-1.30(m,3H),1.41(s,3H),1.17(d,J=7.3Hz,3H),1.09-1.00(m,2H),0.97(d,J=5.7Hz,3H);13C NMR(100MHz,CDCl3)δ171.9,105.3,93.6,79.4,49.9,44.8,37.4,35.8,35.5,32.8,25.1,24.7,23.3,19.7,12.4;FT-IR(film)2959,2933,2884,2861,1738,1450,1378,1212,1201,1114,1033,997,882,831cm-1.ESI-MS 283.1([M+H]+),305.0([M+Na]+),337.0([M+MeOH+Na]+);EI-HRMS:calcd for C15H22O5(M+)282.1467,found282.1461.
实施例11
将化合物2(58mg,0.195mmol)溶于无水DMF(2mL)中,室温搅拌下加入咪唑(20mg,0.292mmol)和t-BuMe2SiCl(TBSCl,35mg,0.234mmol)。10h后TLC显示原料消失。加入乙醚(5mL)稀释反应体系后加入H2O(3mL)淬灭反应。用乙醚(3×10mL)萃取。合并有机相,饱和食盐水洗涤后无水硫酸钠干燥。过滤,浓缩及柱层析(30∶1,PE/EtOAc),得化合物9(三个R分别为Me,Me和t-Bu;73mg,0.177mmol),无色液体,收率91%。[α]D 27-25.5(c 0.50,CHCl3).1H NMR(300MHz,CDCl3)δ3.98-3.86(m,4H),3.56(dd,J=9.7,2.7Hz,1H),3.31(dd,J=9.6,6.3Hz,1H),2.84(d,J=3.6Hz,1H),2.79(d,J=4.1Hz,1H),1.86-1.68(m,2H),1.67-1.54(m,3H),1.53-1.30(m,4H),1.27(s,3H),1.26-1.03(m,3H),0.98-0.90(m,6H),0.86(s,9H),0.00(s,6H);13C NMR(75MHz,CDCl3)δ110.0,65.0,64.6,62.4,50.3,47.8,45.1,37.5,34.06,33.99,33.97,25.8,23.8,20.5,20.4,18.2,17.8,-5.46,-5.48.FT-IR(film)2954,2929,2858,1471,1463,1376,1252,1222,1083,1057,837,775,515,505cm-1.ESI-MS 435.5([M+Na]+);ESI-HRMS:calcd for C23H44O4SiNa([M+Na]+)435.2901,found 435.2904.
实施例12
将化合物9(三个R分别为Me,Me和t-Bu;43mg,0.104mmol)溶于双氧水甲基叔丁基醚溶液(1mL)中,室温搅拌下加入3mg催化剂。9h后加入乙醚(5mL)稀释反应体系后加入H2O(3mL)淬灭反应。用乙醚(3×30mL)萃取。合并有机相,饱和食盐水洗涤后无水硫酸钠干燥。浓缩得不稳定化合物10(三个R分别为Me,Me和t-Bu)粗品55mg(1HNMR(300MHz,CDCl3)δ9.43(s,1H),4.16-3.97(m,5H),3.82(dd,J=12.9,5.6Hz,1H),3.64-3.44(m,3H),2.71-2.57(m,1H),2.10-1.86(m,3H),1.78-1.56(m,6H),1.45-1.35(m,2H),1.33(s,3H),0.94-0.86(m,15H),0.09(s,6H);13C NMR(100MHz,CDCl3)δ111.0,87.7,67.5,64.5,60.5,51.8,45.4,39.9,36.0,35.9,32.1,25.9,23.9,23.6,21.2,21.1,19.1,18.4,-5.5,-5.6.FT-IR(film)3347,2954,2926,2855,1465,1376,1255,1055,837,777cm-1.ESI-MS 469.5([M+Na]+);ESI-HRMS:calcd for C23H46O6SiNa([M+Na]+)469.2955,found 469.2969.)
上述浓缩得不稳定化合物10粗品(三个R分别为Me,Me和t-Bu,55mg)溶于无水CH2Cl2(1.5mL)中,室温搅拌下加入p-TsOH(2mg),室温搅拌下48h后加入乙醚(5mL)稀释反应体系后加入H2O(3mL)淬灭反应。用乙醚(3×30mL)萃取。合并有机相,饱和食盐水洗涤后无水硫酸钠干燥。过滤,浓缩及柱层析(8∶1PE/EtOAc),得化合物7(16mg,0.059mmol)总收率57%。
上述p-TsOH催化的关环反应时间如在12小时左右时即采用同样方式的后处理及柱层析可以得到部分尚未转化为7的中间体化合物11(三个R分别为Me,Me和t-Bu;[α]D 27+68.8(c 2.07,CHCl3).1H NMR(400MHz,CDCl3)δ4.33(dd,J=11.3,1.4Hz,1H),3.93(d,J=11.3Hz,1H),3.45(dd,J=10.1,5.6Hz,1H),3.31(dd,J=10.0,7.1Hz,1H),2.38(dt,J=4.1,13.9Hz,1H),2.23-2.11(m,1H),1.96-1.88(m,1H),1.85-1.75(m,1H),1.70-1.47(m,3H),1.40-1.29(m,1H),1.27(s,3H),1.26-1.04(m,4H),0.96(d,J=7.0Hz,3H),0.91(d,J=6.2Hz,3H),0.85(s,9H),0.001(s,6H);13C NMR(100MHz,CDCl3)δ103.9,86.9,66.2,61.1,53.8,49.3,37.3(2C’s),35.2,33.8,25.9(3C’s),25.5,25.4,24.0,19.8,19.1,18.2,-5.44,-5.49.FT-IR(film)2954,2928,2858,1471,1462,1389,1373,1361,1255,1206,1146,1087,1048,1006,939,893,837,799,775,669cm-1.EI-MS m/z(%)75(100),73(77.51),84(75.02),327([M-C4H9]+ 12.13),297([M-C4H9-2Me]+,7.94);EI-HRMS:calcd for C17H31O4Si([M-C4H9]+)327.1992,found 327.1995.)。
Claims (6)
2.一种如权利要求1所述的中间体的合成方法,其特征是通过下述步骤(1)-
(3)获得化合物2;通过步骤(1)-(4)获得化合物1:
(1),在醇类溶剂中和-40~40℃下,化合物4与还原剂反应0.1~10小时得到化合物5;所述的化合物4和还原剂的摩尔比为1∶0.2~5;所用还原剂为碱金属或碱土金属的硼氢化物;
(2),在有机溶剂中、-20~30℃和碱存在下,酰化催化剂催化化合物5与磺酰化试剂反应0.1~30小时得到化合物6;所述的碱为三乙胺,所述的酰化催化剂为吡啶或对二甲胺基吡啶;所述的磺酰化试剂为对甲苯磺酰氯;所述的化合物5、磺酰化试剂、碱和酰化催化剂的摩尔比为1∶1~10∶1~10∶0.01~1;
(3),化合物6在-40~40℃和有机溶剂中与还原剂反应0.1~10小时得到化合物2;所述的还原剂为碱金属或碱土金属的硼氢化物、或铝氢化物;所述的化合物6和还原剂的摩尔比为1∶0.2~5;
(4),在-30~30℃和催化剂存在下,化合物2与H2O2的乙醚或甲基叔丁基醚溶液反应0.1~30小时得到化合物1;
所述的催化剂由NaMoO4与氨基酸在pH0.05~6的酸性水溶液中和1~60℃下反应0.1~30小时后析出的固体;所述的NaMoO4与氨基酸之间的摩尔比为1∶0.01~20;所述的氨基酸是甘氨酸或者是在其羧羰基邻位碳上带有一个C1~C6的烷基或苯基或苄基取代的衍生物;
所述的化合物1、2、4、5、6分别具有如下的结构式:
3.如权利要求2所述的合成方法,其特征是步骤(1)中所述的碱金属或碱土金属的硼氢化物为KBH4、NaBH4、LiBH4或Ca(BH4)2;步骤(3)中所述的碱金属或碱土金属的硼氢化物或铝氢化物是NaBH4、LiBH4、Ca(BH4)2或LiAlH4。
4.如权利要求2所述的合成方法,其特征是所述的步骤(1)中所述的醇类溶剂为甲醇、乙醇或异丙醇;步骤(2)和(3)中所述的有机溶剂是二氯甲烷、甲醇,乙醇,异丙醇,乙醚或四氢呋喃。
5.如权利要求3所述的合成方法,其特征是所述的步骤(4)中所述的H2O2的乙醚或甲基叔丁基醚溶液是由乙醚或甲基叔丁基醚萃取市售30%双氧水溶液而获得H2O2的乙醚或甲基叔丁基醚饱和溶液。
6.一种如权利要求1所述的中间体的用途,其特征是用于合成青蒿素或二氢青蒿素。
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Chandan Singh et al..Conversion of Antimalarial Drug Artemisinin to a New Series of Tricyclic 1,2,4-Trioxanes.《Org. Lett.》.2007,第9卷(第21期),第4327-4329页. |
Conversion of Antimalarial Drug Artemisinin to a New Series of Tricyclic 1,2,4-Trioxanes;Chandan Singh et al.;《Org. Lett.》;20070918;第9卷(第21期);第4327-4329页 * |
Mitchell A. Avery et al..Structure-Activity Relationships of the Antimalarial Agent Artemisinin. 8. Design, Synthesis, and CoMFA Studies toward the Development of Artemisinin-Based Drugs against Leishmaniasis and Malaria.《J. Med. Chem.》.2003,第46卷(第20期),第4244-4258页. |
Structure-Activity Relationships of the Antimalarial Agent Artemisinin. 8. Design, Synthesis, and CoMFA Studies toward the Development of Artemisinin-Based Drugs against Leishmaniasis and Malaria;Mitchell A. Avery et al.;《J. Med. Chem.》;20030821;第46卷(第20期);第4244-4258页 * |
无C环青蒿素类似物的合成研究;易天等;《化学学报》;20000430;第58卷(第4期);第448-453页 * |
易天等.无C环青蒿素类似物的合成研究.《化学学报》.2000,第58卷(第4期),第448-453页. |
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