CN102050861A - 13(18)-烯齐墩果烷型五环三萜及其衍生物的制备 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及药学领域，具体涉及由通式I所示的12-烯齐墩果烷型五环三萜及其衍生物制备通式II所示的13(18)-烯齐墩果烷型五环三萜及其衍生物或其药学可接受的盐或酯的合成方法。R1-9的定义见说明书。
Description
技术领域
本发明涉及药学领域，具体涉及由12-烯齐墩果烷型五环三萜及其衍生物制备13(18)-烯齐墩果烷型五环三萜及其衍生物或其药学上可接受的盐或酯的制备方法。本发明还提供了一些新型的13(18)-烯齐墩果烷型五环三萜及其衍生物和它们药学上可接受的盐或酯。
背景技术
12-烯齐墩果烷型五环三萜是一种重要的天然产物，广泛存在于各种植物中。其中有许多化合物具有广泛、重要的生物活性。如齐墩果酸(oleanolic acid)是很多中药的有效成分，如：女贞子、刺五加、养心草等，也广泛存在于保健食品中，如：山楂、油橄榄、木瓜等。齐墩果酸及其衍生物已被报道具有多种重要生物活性，如抗炎、保肝、抗病毒、抗菌、降血糖、降血脂、抗氧化、免疫调节等。并且齐墩果酸作为保肝的非处方药物在中国已经使用了二十多年。齐墩果酸的一些衍生物，如CDDO-Me也已经作为抗癌药物进入二期临床研究。
18-烯齐墩果烷型五环三萜在自然界中也较为常见，如模绕酸(morolic acid)也是一种天然产物，有报道具有细胞毒、抗疱疹病毒、抗艾滋病毒以及抗炎活性。并且其衍生物具有更好的抗艾滋病毒活性，甚至对临床上蛋白激酶抑制剂具有耐药性的病毒株也有很好的抑制活性。更为突出的是五环三萜类化合物的抗艾滋病毒的机制不同于目前的临床药物。
13(18)-烯齐墩果烷型五环三萜在自然界中的含量相对较少，相关的提取及活性报道也非常少。作为12-烯齐墩果烷型五环三萜和18-烯齐墩果烷型五环三萜的双键位置异构体，13(18)-烯齐墩果烷型五环三萜的结构与前两类天然产物极其相似，因而很可能具有类似甚至更好的生物活性，从而在药品、保健品、美容产品或其他方面具有潜在的巨大应用价值。但是目前为止并无13(18)-烯齐墩果烷型五环三萜及其衍生物的半合成方法报道，其植物来源也极其有限。
发明内容
本发明提供了一种能够从易得的通式I所示的12-烯齐墩果烷型五环三萜或其衍生物制备通式II所示的13(18)-烯齐墩果烷型五环三萜及其衍生物或其药学上可接受的盐或酯的方法。
其中R1独立代表氢、OR10、NHR10、N(R11)2、SO2NH2、NHOR10、NH2NHR10；R2独立代表氢、OR10、NHR10、N(R11)2、SO2NH2、NHOR10、NH2NHR10；或者R1与R2一起代表O或NOR10；
R3独立代表氢、OR10、NHR10、N(R11)2、SO2NH2、NHOR10、NH2NHR10；R4独立代表氢、 OR10、NHR10、N(R11)2、SO2NH2、NHOR10、NH2NHR10；或者R3与R4一起代表O或NOR10；
R5独立代表氢、OR10、NHR10、N(R11)2、SO2NH2、NHOR10、NH2NHR10；R6独立代表氢、OR10、NHR10、N(R11)2、SO2NH2、NHOR10、NH2NHR10；或者R5与R6一起代表O或NOR10；
R7独立代表氢、OR10、NHR10、N(R11)2、SO2NH2、NHOR10、NH2NHR10、O、NOR10；R8独立代表氢、OR10、NHR10、N(R11)2、SO2NH2、NHOR10、NH2NHR10、O、NOR10；
R9代表CH3、CH2OR10、COOR11、CONHR10、CON(R11)2、NHR10；
R10代表氢或R11、R11CO，R11SO2；
R11代表1～10个碳的非取代的或X取代的直链或支链烷烃、烯烃、炔烃、苯基、苄基、萘基；
X代表H、F、Cl、Br、I、CN、NO2、NH2、CF3、SH、OH、OCH3、OC2H5、COOH、COOCH3、COOC2H5、1～10个碳的直链或支链烷烃、烯烃、炔烃、苯基、苄基、萘基。
本发明以各类酸性试剂作为反应试剂，以式I所示的12-烯齐墩果烷型五环三萜或其衍生物为原料，在酸性条件下反应制备式II所示13(18)-烯齐墩果烷型五环三萜及其衍生物，其中R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9的定义如前所述，所采用的酸性试剂可以是各种有机酸或无机酸，如：盐酸、硫酸、磷酸、氢溴酸、氢氟酸、甲酸、醋酸、三氟醋酸、硝酸、硼酸、甲磺酸、对甲苯磺酸、苯甲酸、草酸、酒石酸、取代酒石酸、三氯化铝、三氯化铁、二氯化铁、氯化锡、磷钼酸、磷钨酸或十钼二钒磷酸；或是将上述酸吸附于载体上所制备成的固体酸；也可以是各种高岭土、各种经过化学处理的高岭土、各种膨润土、各种经过化学处理的膨润土、各种蒙脱土、各种经过化学处理的蒙脱土、各种沸石、各种经过化学处理的沸石、各种分子筛、各种经过化学处理的分子筛等固体酸；也可以是各种阳离子交换树脂；也可以是上述各种酸性试剂任选组成的混合物。该方法可以选择无溶剂条件，也可以采用水、苯、甲苯、氯仿、正己烷、环己烷、二氯甲烷、1，2-二氯乙烷、甲基叔丁基醚、四氯化碳、乙酸乙酯、乙酸丙酯、乙酸丁酯、甲醇、乙醇、丙酮、四氢呋喃、乙醚、二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、二甲亚砜，或者用这些溶剂任选组成的混合溶剂。优选溶剂为二氯甲烷、1，2-二氯乙烷、甲苯或氯仿。反应温度范围为-20℃-170℃，优选反应温度范围为20℃-80℃。
本发明提供的13(18)-烯齐墩果烷型五环三萜的具体制备方法包括如下步骤：
1.将式I所示的12-烯齐墩果烷型五环三萜溶于溶剂中，在-20℃～170℃条件下加入酸性试剂；
2.待原料消失后(TLC或其他检测手段)，经后处理除去酸性试剂；
3.蒸干溶剂后，不经纯化或进一步纯化(重结晶或柱层析等)即得到所需的13(18)-烯齐墩果烷型五环三萜。部分所得的13(18)-烯齐墩果烷型五环三萜可以经过进一步脱除保护基或进一步化学转化得到相关的13(18)-烯齐墩果烷型五环三萜衍生物或其药学上可接受的盐或酯。
在上述反应中所采用的优选酸性试剂是各种固体酸，包括高岭土、各种经过化学处理的高岭土、各种膨润土、各种经过化学处理的膨润土、各种蒙脱土、各种经过化学处理的蒙脱土、各种沸石、各种经过化学处理的沸石、各种分子筛、各种经过化学处理的分子筛或各种阳离子交换树脂；所采用的固体酸还可以是盐酸、硫酸、磷酸、氢溴酸、氢氟酸、甲酸、醋酸、三氟醋酸、硝酸、硼酸、甲磺酸、对甲苯磺酸、苯甲酸、草酸、酒石酸、取代酒石酸、三氯化铝、三氯化铁、二氯化铁、氯化锡、磷钼酸、磷钨酸或十钼二钒磷酸吸附于载体上所制备形成的固体酸；或是上述各种固体酸性试剂任选组成的混合物。
更为优选的酸性试剂是各种高岭土、各种经过化学处理的高岭土、各种膨润土、各种经过化学处理的膨润土、各种蒙脱上、各种经过化学处理的蒙脱土、各种沸石、各种经过化学处理的沸石、各种分子筛、各种经过化学处理的分子筛、各种阳离子交换树脂或上述各种酸性试剂任选组成的混合物
进一步优选的酸性试剂是各种膨润土、各种经过化学处理的膨润土、各种蒙脱土或各种经过化学处理的蒙脱土，它们包括：膨润土、钠基膨润土、氢基膨润土、钙基膨润土、钾基膨润土、蒙脱土、蒙脱土K10、蒙脱土KSF、氢基蒙脱土(H-Mont.)、钠基蒙脱土、钾基蒙脱 土或钙基蒙脱土。
在上述反应中所采用的酸性试剂与原料的重量比范围为0.01～100∶1。
本发明有如下优点：
1.本发明所提供的制备方法反应时间短，产率高；
2.本发明所提供的制备方法中所使用的固体酸可以回收利用，节约成本；
3.本发明所提供的制备方法后处理方便，便于工业化生产；
4.本发明所提供的制备方法中所使用的固体酸为绿色环保试剂，对环境污染小，且价格低廉。
此外，本发明还提供了一些新型的如式III所示的13(18)-烯齐墩果烷型五环三萜及其衍生物和它们药学上可接受的盐或酯，其中，R1～R6和R9的定义如前所述。但式III不包括δ-齐墩果酸(δ-oleanolic acid)、δ-香树素(δ-amyrin)、δ-高根二醇(δ-erythrodiol)、CentellasapogenolA(2α，3β，23-三羟基-13(18)-烯齐墩果酸)和其它已知化合物。
本发明所提供的新化合物中，其优选化合物的结构如下：
附图说明：
说明书附图表示由通式I所示的12-烯齐墩果烷型五环三萜及其衍生物制备通式II所示的13(18)-烯齐墩果烷型五环三萜及其衍生物的合成过程。
本发明所制备的化合物，其结构经核磁分析等手段确证。
本发明可由下列实施例得到进一步阐述，但并不是限制本发明。
具体实施方式：
实施例1
3β-羟基-13(18)-烯齐墩果酸-28-苄酯的制备
向反应瓶中依次加入3β-羟基-12-烯齐墩果酸-28-苄酯8克，三氟醋酸10毫升，二氯甲烷40毫升，室温搅拌反应4小时，TLC检测至无明显原料残余，蒸除有机溶剂，柱层析得3β-羟基-13(18)-烯齐墩果酸-28-苄酯。
1H NMR(CDCl3，300M)δ0.74(3H，s)，0.78(3H，s)，0.81(3H，s)，0.87(3H，s)，0.88(3H，s)，0.99(3H，s)，1.15(3H，s)，0.72-1.95(21H，m)，2.19-2.23(1H，m)，2.42(1H，d，J＝14.2Hz)，2.73-2.77(1H，m)，3.21-3.26(1H，m)，5.10(1H，d，J＝12.4Hz)，5.16(1H，d，J＝12.3Hz)，7.35(5H，brs)；13C NMR(CDCl3，75M)δ15.5，16.3，17.5，18.3，21.0，21.6，24.2，25.2，27.0，27.3，28.1，32.1，32.6，33.0，34.9，35.8，36.8，37.3，38.8，41.0，41.3，44.4，48.5，50.7，55.3，66.2，79.0，127.8，128.0，128.3，128.4，136.4，138.4，176.6.
实施例2
3β-羟基-13(18)-烯齐墩果酸-28-苄酯的制备
将1.5毫升浓硫酸溶于丙酮中，加入97克硅胶，室温搅拌3小时，蒸除溶剂，得到硫酸吸附于硅胶的固体酸。于反应瓶中依次加入3β-羟基-12-烯齐墩果酸-28-苄酯1克，上述硫酸吸附于硅胶的固体酸1克，二氯甲烷15毫升，室温搅拌反应8小时，TLC检测至无明显原料残余，滤除固体，蒸除有机溶剂，柱层析得3β-羟基-13(18)-烯齐墩果酸-28-苄酯。
实施例3
3β-羟基-13(18)-烯齐墩果酸-28-苄酯的制备
向反应瓶中依次加入3β-羟基-12-烯齐墩果酸-28-苄酯0.2克，蒙脱土KSF 0.26克，CH2Cl23毫升，加热搅拌反应12小时，TLC检测至无明显原料残余，抽滤，滤饼以CH2Cl2 10毫升×2洗涤，滤液蒸干得3β-羟基-13(18)-烯齐墩果酸-28-苄酯。
实施例4
3β-羟基-13(18)-烯齐墩果酸-28-苄酯的制备
向反应瓶中依次加入3β-羟基-12-烯齐墩果酸-28-苄酯0.2克，蒙脱土K10 0.26克，CH2Cl23毫升，加热搅拌反应2小时，TLC检测至无明显原料残余，抽滤，滤饼以CH2Cl2洗涤，滤液蒸干得3β-羟基-13(18)-烯齐墩果酸-28-苄酯。
实施例5
3β-羟基-13(18)-烯齐墩果酸-28-苄酯的制备
向反应瓶中依次加入3β-羟基-12-烯齐墩果酸-28-苄酯0.2克，氢基蒙脱土(H-Mont.)0.26克，CH2Cl2 3毫升，加热搅拌反应2小时，TLC检测至无明显原料残余，抽滤，滤饼以CH2Cl2洗涤，滤液蒸干得3β-羟基-13(18)-烯齐墩果酸-28-苄酯。
实施例6
3β-羟基-13(18)-烯齐墩果酸-28-苄酯的制备
向反应瓶中依次加入3β-羟基-12-烯齐墩果酸-28-苄酯8克，三氟醋酸4毫升，蒙脱土K1010.4克，二氯甲烷40毫升，室温搅拌反应4小时，TLC检测至无明显原料残余，抽滤，滤饼以CH2Cl2洗涤，滤液蒸干，柱层析得3β-羟基-13(18)-烯齐墩果酸-28-苄酯。
实施例7
3β-羟基-13(18)-烯齐墩果酸-28-苄酯的制备
将3克対甲苯磺酸溶于丙酮中，加入97克硅胶，室温搅拌3小时，蒸除溶剂，得到対甲苯磺酸吸附于硅胶的固体酸。向反应瓶中依次加入3β-羟基-12-烯齐墩果酸-28-苄酯1克，上述対甲苯磺酸吸附于硅胶的固体酸1克，二氯甲烷15毫升，室温搅拌反应8小时，TLC检测至无明显原料残余，滤除固体，蒸除有机溶剂，柱层析得3β-羟基-13(18)-烯齐墩果酸-28-苄酯。
实施例8
3β-羟基-13(18)-烯齐墩果酸-28-苄酯的制备
向反应瓶中依次加入3β-羟基-12-烯齐墩果酸-28-苄酯0.2克，氢基膨润土0.26克，CH2Cl23毫升，加热搅拌反应2小时，TLC检测至无明显原料残余，抽滤，滤饼以CH2Cl2洗涤，滤液蒸干得3β-羟基-13(18)-烯齐墩果酸-28-苄酯。
实施例9
3-氧代-13(18)-烯齐墩果酸-28-苄酯的制备
向反应瓶中依次加入3-氧代-12-烯齐墩果酸-28-苄酯4克，三氟醋酸5毫升，二氯甲烷20毫升，室温搅拌反应4小时，TLC检测至无明显原料残余，蒸除有机溶剂，柱层析得3-氧代-13(18)-烯齐墩果酸-28-苄酯。
1H NMR(CDCl3，300M)δ0.73(3H，s)，0.83(3H，s)，0.87(3H，s)，0.94(3H，s)，1.02(3H，s)，1.08(3H，s)，1.15(3H，s)，1.08-1.69(16H，m)，1.82-2.00(3H，m)，2.18-2.23(1H，m)，2.38-2.51(3H，m)，2.74-2.78(1H，m)，5.09(1H，d，J＝12.36Hz)，5.15(1H，d，J＝12.24Hz)，7.30-7.35(5H，m)； 13C NMR(CDCl3，75M)δ16.2，17.4，19.7，20.9，21.0，22.1，24.1，25.2，26.9，27.0，32.1，32.6，32.9，34.09，34.13，35.8，36.8，36.9，39.6，41.0，41.2，44.3，47.2，48.5，50.0，54.8，66.3，128.0，128.2，128.3，128.4，136.3，138.0，176.5，218.2.
实施例10
3-氧代-13(18)-烯齐墩果酸-28-苄酯的制备
向反应瓶中依次加入3-氧代-12-烯齐墩果酸-28-苄酯0.2克，蒙脱土KSF 0.2克，CH2Cl2 3毫升，加热搅拌反应12小时，TLC检测至无明显原料残余，抽滤，滤饼以CH2Cl2洗涤，滤液蒸干得3-氧代-13(18)-烯齐墩果酸-28-苄酯。
实施例11
3-氧代-13(18)-烯齐墩果酸-28-苄酯的制备
向反应瓶中依次加入3-氧代-12-烯齐墩果酸-28-苄酯0.2克，蒙脱土K10 0.26克，CH2Cl2 3毫升，加热搅拌反应2小时，TLC检测至无明显原料残余，抽滤，滤饼以CH2Cl2洗涤，滤液蒸干得3-氧代-13(18)-烯齐墩果酸-28-苄酯。
实施例12
3-氧代-13(18)-烯齐墩果酸-28-苄酯的制备
向反应瓶中依次加入3-氧代-12-烯齐墩果酸-28-苄酯0.2克，氢基蒙脱土(H-Mont.)0.26克，CH2Cl2 3毫升，加热搅拌反应2小时，TLC检测至无明显原料残余，抽滤，滤饼以CH2Cl2洗涤，滤液蒸干得3-氧代-13(18)-烯齐墩果酸-28-苄酯。
实施例13
3-氧代-13(18)-烯齐墩果酸-28-苄酯的制备
向反应瓶中依次加入3-氧代-12-烯齐墩果酸-28-苄酯0.2克，三氟醋酸0.1毫升，蒙脱土K10 0.26克，CH2Cl2 3毫升，加热搅拌反应2小时，TLC检测至无明显原料残余，抽滤，滤饼以CH2Cl2洗涤，滤液蒸干得3-氧代-13(18)-烯齐墩果酸-28-苄酯。
实施例14
3-氧代-13(18)-烯齐墩果酸-28-苄酯的制备
将3克対甲苯磺酸溶于丙酮中，加入97克硅胶，室温搅拌3小时，蒸除溶剂，得到対甲苯磺酸吸附于硅胶的固体酸。向反应瓶中依次加入3-氧代-12-烯齐墩果酸-28-苄酯0.2克，上述対甲苯磺酸吸附于硅胶的固体酸0.2克，二氯甲烷40毫升，室温搅拌反应8小时，TLC检测至无明显原料残余，滤除固体，蒸除有机溶剂，柱层析得3-氧代-13(18)-烯齐墩果酸-28-苄酯。
实施例15
3-氧代-13(18)-烯齐墩果酸-28-苄酯的制备
向反应瓶中依次加入3-氧代-12-烯齐墩果酸-28-苄酯0.2克，氢基膨润土0.26克，CH2Cl23毫升，加热搅拌反应2小时，TLC检测至无明显原料残余，抽滤，滤饼以CH2Cl2洗涤，滤液蒸干得3-氧代-13(18)-烯齐墩果酸-28-苄酯。
实施例16
3β-羟基-13(18)-烯齐墩果酸(δ-齐墩果酸，δ-oleanolic acid)的制备
向反应瓶中依次加入3β-羟基-13(18)-烯齐墩果酸-28-苄酯0.26克，10％钯碳0.026克，四氢呋喃10毫升，常压氢气氛围下室温搅拌1小时，TLC检测至无明显原料残余，滤除钯碳，滤液蒸干得白色固体0.215克。
1H NMR(C5D5N，300M)δ0.85(3H，s)，0.90(3H，s)，0.95(3H，s)，1.02(3H，s)，1.16(3H，s)，1.25(6H，s)，1.30-2.29(21H，m)，2.55-2.64(2H，m)，2.82-2.87(1H，m)，3，45-3.51(1H，m)；13CNMR(C5D5N，75M)δ16.5，16.7，18.2，18.8，21.3，22.1，24.5，25.6，27.8，28.3，28.8，32.4，33.0，33.7，35.5，36.5，37.5，37.7，39.3，39.5，41.6，41.8，44.8，48.9，51.2，55.9，78.1，129.3，138.0，179.0.
实施例17
3-氧代-13(18)-烯齐墩果酸(δ-齐墩果酮酸，δ-oleanonic acid)的制备
向反应瓶中依次加入3-氧代-13(18)-烯齐墩果酸-28-苄酯0.8克，10％钯碳0.08克，四氢呋喃30毫升，常压氢气氛围下室温搅拌反应1小时，TLC检测至无明显原料残余，滤除钯碳，滤液蒸干得白色固体0.74克。
1H NMR(CDCl3，300M)δ0.75(3H，s)，0.94(3H，s)，0.96(3H，s)，1.02(3H，s)，1.09(3H，s)，1.18(3H，s)，1.26(3H，s)，1.08-2.20(20H，m)，2.42-2.49(3H，m)，2.75-2.80(1H，m)；13C NMR(CDCl3，75M)δ16.3，17.5，19.7，21.0，21.1，22.1，24.1，25.3，26.9，27.1，32.1，32.7，32.9，34.1，34.2，35.7，36.7，37.0，39.7，41.1，41.3，44.4，47.2，48.2，50.0，54.8，127.8，138.6，182.3，218.2.
实施例18
3α-羟基-13(18)-烯齐墩果酸-28-苄酯的制备
向反应瓶中依次加入3-氧代-13(18)-烯齐墩果酸-28-苄酯0.8克，异丙醇铝0.069克，三氯化铝9毫克，异丙醇18毫升，加热至回流搅拌2小时，TLC检测至无明显原料残余，加入1当量盐酸中和反应液，用乙酸乙酯提取，饱和食盐水洗涤有机层，收集有机层，无水硫酸钠干燥，蒸干后柱层析得到白色固体0.6克。
1H NMR(CDCl3，300M)δ0.74(3H，s)，0.82(3H，s)，0.84(3H，s)，0.89(6H，s)，0.96(3H，s)，1.17(3H，s)，0.86-1.99(21H，m)，2.19-2.24(1H，m)，2.42(1H，d，J＝14.0Hz)，2.71-2.77(1H，m)， 3.41-3.42(1H，m)，5.10(1H，d，J＝12.5Hz)，5.16(1H，d，J＝12.2Hz)，7.30-7.37(5H，m)；13CNMR(CDCl3，75M)δ16.31，17.5，18.3，21.2，21.5，22.2，24.2，25.2，25.4，27.0，28.3，32.1，32.6，33.0，33.5，34.8，35.9，36.8，37.46，37.50，41.0，41.5，44.5，48.6，49.1，50.6，66.2，76.2，127.7，128.0，128.3，128.4，136.5，138.5，176.6.
实施例19
3α-羟基-13(18)-烯齐墩果酸(δ-epi齐墩果酸，δ-epioleanolic acid)的制备
向反应瓶中依次加入3α-羟基-13(18)-烯齐墩果酸-28-苄酯0.3克，10％钯碳0.03克，四氢呋喃10毫升，常压氢气氛围下室温搅拌1小时，TLC检测至无明显原料残余，滤除钯碳，滤液蒸干得白色固体0.218克。
1H NMR(CDCl3，300M)δ0.75(3H，s)，0.83(3H，s)，0.89(3H，s)，0.91(3H，s)，0.93(3H，s)，0.95(3H，s)，1.19(3H，s)，1.25-1.98(21H，m)，2.14-2.24(1H，m)，2.46(1H，d，J＝13.9Hz)，2.74-2.78(1H，m)，3，42(1H，brs).
实施例20
2α，3β-二羟基-13(18)-烯齐墩果酸-28-苄酯的制备
向反应瓶中依次加入3-氧代-13(18)-烯齐墩果酸-28-苄酯2克，85％间氯过氧苯甲酸0.84克，二氯甲烷12毫升，甲醇54毫升，硫酸1滴，避光室温搅拌6.5小时，TLC检测至无明显原料残余，加入亚硫酸氢钠催灭间氯过氧苯甲酸，乙酸乙酯提取，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥。蒸干后得粗品2α-羟基-3-氧代-13(18)-烯齐墩果酸-28-苄酯2克。于反应瓶中依次加入2α-羟基-3-氧代-13(18)-烯齐墩果酸-28-苄酯粗品1.3克，四氢呋喃13毫升，硼氢化钠110毫克，室温搅拌2小时，TLC板检测至无明显原料残余，加入1当量盐酸中和反应液，乙酸乙酯提取，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥。蒸干后柱层析得白色固体0.88克。
1H NMR(CDCl3，300M)δ0.72(3H，s)，0.79(3H，s)，0.80(3H，s)，0.86(3H，s)，0.92(3H，s)，1.02(3H，s)，1.14(3H，s)，0.82-1.65(14H，m)，1.75-1.93(2H，m)，2.10-2.22(4H，m)，2.40(1H，d，J＝14.3Hz)，2.70-2.80(1H，m)，2.99-3.02(1H，m)，3.65-3.75(1H，m)，5.08(1H，d，J＝12.2Hz)，5.14(1H，d，J＝12.2Hz)，7.32-7.35(5H，m)；13C NMR(CDCl3，75M)δ16.6，17.5，17.7，18.3，21.0，21.7，24.2，25.1，27.1，28.6，32.1，32.6，33.0，34.8，35.9，36.8，38.7，39.2，41.1，41.3，44.4，46.8，48.5，50.7，55.5，66.3，69.2，84.0，128.0，128.1，128.3，128.4，136.4，138.1，176.6.
实施例21
2α，3β-二羟基-13(18)-烯齐墩果酸的制备
向反应瓶中依次加入2α，3β-二羟基-13(18)-烯齐墩果酸-28-苄酯0.18克，10％钯碳0.018克，四氢呋喃6毫升，常压氢气氛围下室温搅拌10小时，TLC检测至无明显原料残余，滤除钯碳，滤液蒸干得白色固体0.133克。
1H NMR(C5D5N，300M)δ0.81(3H，s)，0.92(3H，s)，0.95(3H，s)，1.03(3H，s)，1.11(3H，s)，1.19(3H，s)，1.24(3H，s)，0.98-1.65(14H，m)，1.78-2.25(4H，m)，2.36-2.42(1H，m)，2.51-2.58(2H，m)，2.74-2.80(1H，m)，3.40(1H，d，J＝9.4Hz)，4.08-4.14(1H，m)；13C NMR(C5D5N，75M)δ17.6，18.0，18.2，18.8，21.3，22.2，24.4，25.5，27.8，29.3，32.3，33.0，33.7，35.4，36.5，37.4，38.9，39.9，41.6，41.8，44.8，48.2，48.9，51.2，56.0，68.8，83.9，129.4，137.8，179.1.
实施例22
2α，3α-二羟基-13(18)-烯齐墩果酸-28-苄酯的制备
向反应瓶中依次加入3-氧代-13(18)-烯齐墩果酸-28-苄酯3克，叔丁醇35毫升，叔丁醇钾7.4克，室温搅拌4.5小时，TLC检测至无明显原料残余，加入1当量盐酸中和反应液，乙酸乙酯提取，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥。蒸干后得粗品2-羟基-3-氧代-1，13(18)-二烯齐墩果酸-28-苄酯2.3克。于反应瓶中依次加入2-羟基-3-氧代-1，13(18)-二烯齐墩果酸-28-苄酯粗品0.7克，异丙醇18毫升，异丙醇铝140毫克，三氯化铝16毫克，加热至回流搅拌3小时，TLC板检测至无明显原料残余，加入1当量盐酸中和反应液，乙酸乙酯提取，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥。蒸干后柱层析得白色固体0.51克。
1H NMR(CDCl3，300M)δ0.72(3H，s)，0.78(3H，s)，0.84(3H，s)，0.86(3H，s)，0.89(3H，s)，1.01(3H，s)，1.14(3H，s)，1.21-1.89(19H，m)，2.17-2.21(1H，m)，2.40(1H，d，J＝14.1Hz)，2.68-2.78(1H，m)，3.42(1H，brs)，4.00(1H，m)，5.08(1H，d，J＝12.2Hz)，5.14(1H，d，J＝12.4Hz)，7.33(5H，brs)；13C NMR(CDCl3，75M)δ17.3，17.4，18.0，21.2，21.6，21.7，24.2，25.1，27.0，28.5，32.1，32.6，33.0，34.6，35.8，36.8，38.3，38.7，41.0，41.5，42.3，44.5，48.2，48.5，50.4，66.2，66.6，79.0，127.9，128.0，128.3，128.4，136.4，138.2，176.6.
实施例23
2α，3α-二羟基-13(18)-烯齐墩果酸的制备
向反应瓶中依次加入2α，3α-二羟基-13(18)-烯齐墩果酸-28-苄酯0.12克，10％钯碳0.012克，四氢呋喃5毫升，常压氢气氛围下室温搅拌1.5小时，TLC检测至无明显原料残余，滤除钯碳，滤液蒸干得白色固体0.098克。
1H NMR(C5D5N，300M)δ0.81(3H，s)，0.88(3H，s)，0.93(3H，s)，0.95(3H，s)，1.11(3H，s)，1.14(3H，s)，1.26(3H，s)，1.31-1.90(15H，m)，2.04-2.26(4H，m)，2.52-2.60(2H，m)，2.77-2.82(1H，m)，3.76(1H，d，J＝2.6Hz)，4.31-4.35(1H，m)；13C NMR(C5D5N，75M)δ17.7，18.2，18.4，21.1，22.1，22.2，24.4，25.5，27.8，29.5，32.4，33.0，33.7，35.4，36.5，37.5，38.9，39.0，41.6，42.0，43.3，44.8，48.8，48.9，51.0，66.2，79.4，129.4，137.8，179.2.
实施例24
2β，3β-二羟基-13(18)-烯齐墩果酸-28-苄酯的制备
向反应瓶中依次加入3-氧代-13(18)-烯齐墩果酸-28-苄酯3克，叔丁醇35毫升，叔丁醇钾7.4克，室温搅拌4.5小时，TLC检测至无明显原料残余，加入1当量盐酸中和反应液，乙酸乙酯提取，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥。蒸干后得粗品2-羟基-3-氧代-1，13(18)-二烯齐墩果酸-28-苄酯2.3克。于反应瓶中依次加入2-羟基-3-氧代-1，13(18)-二烯齐墩果酸-28-苄酯粗品0.55克，四氢呋喃5.5毫升，硼氢化钠0.11克，室温搅拌10小时，TLC检测至无明显原料残余，加入1当量盐酸中和反应液，乙酸乙酯提取，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥。蒸干后柱层析得白色固体0.53克。
1H NMR(CDCl3，300M)δ0.72(3H，s)，0.81(3H，s)，0.86(3H，s)，0.98(3H，s)，1.00(3H，s)，1.13(3H，s)，1.17(3H，s)，0.95-1.65(14H，m)，1.85-2.24(6H，m)，2.41(1H，d，J＝14.1Hz)，2.75(1H，d，J＝13.2Hz)，3.22(1H，brs)，4.13(1H，brs)，5.08(1H，d，J＝12.2Hz)，5.15(1H，d，J＝12.3Hz)，7.28-7.39(5H，m)；13C NMR(CDCl3，75M)δ17.2，17.3，17.4，18.1，21.0，21.8，24.2，25.2，27.0，29.7，32.1，32.6，33.0，34.8，35.9，36.8，37.1，38.1，41.0，41.4，44.5，44.6，48.5，51.1，55.2，66.2，71.2，78.5，127.9，128.0，128.3，128.4，136.4，138.3，176.6.
实施例25
2β，3β-二羟基-13(18)-烯齐墩果酸的制备
向反应瓶中依次加入2β，3β-二羟基-13(18)-烯齐墩果酸-28-苄酯0.2克，10％钯碳0.02克，四氢呋喃6毫升，氢气氛围下室温搅拌10小时，TLC检测至无明显原料残余，滤除钯碳，滤液蒸干得白色固体0.155克。
1H NMR(C5D5N，300M)δ0.82(3H，s)，0.93(3H，s)，1.17(3H，s)，1.24(6H，s)，1.32(3H，s)，1.48(3H，s)，1.00-2.27(19H，m)，2.43(1H，d，J＝12.9Hz)，2.55-2.60(1H，m)，2.82(1H，d，J＝14.1Hz)，3.45(1H，brs)，4.42(1H，brs)；13C NMR(C5D5N，75M)δ17.8，18.11，18.15，18.7，21.3，22.4，24.5，25.7，27.8，30.3，32.4，33.0，33.7，35.5，36.5，37.5，37.7，38.9，41.6，41.9，44.9，45.5，48.9，51.6，55.9，71.5，78.4，129.4，137.9，179.3.
实施例26
2β-叔丁基二甲基硅氧基-3β-羟基-13(18)-烯齐墩果酸-28-苄酯的制备
向反应瓶中依次加入2β，3β-二羟基-13(18)-烯齐墩果酸-28-苄酯4.3克，N，N-二甲基甲酰胺70毫升，咪唑4.2克，叔丁基二甲基氯硅烷4.6克，40-50℃搅拌4小时，TLC检测至无明显原料残余，加入200毫升水，乙酸乙酯提取，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥。蒸干后柱层析得白色固体3.2克。
1H NMR(CDCl3，300M)δ0.08(6H，s)，0.72(3H，s)，0.79(3H，s)，0.86(3H，s)，0.90(9H，s)，0.92(3H，s)，0.99(3H，s)，1.12(3H，s)，1.13(3H，s)，1.03-1.57(15H，m)，1.75-1.92(2H，m)，2.08-2.22(3H，m)，2.39(1H，d，J＝14.3Hz)，2.74(1H，d，J＝13.1Hz)，3.04-3.09(1H，m)，4.09(1H，d，J＝3.1Hz)，5.08(1H，d，J＝12.3Hz)，5.14(1H，d，J＝12.3Hz)，7.31-7.33(5H，m)；13CNMR(CDCl3，75M)δ-4.1，16.9，17.3，17.4，18.0，18.1，21.0，21.8，24.2，25.2，25.8，27.0，29.7，32.1，32.6，33.0，34.8，35.9，36.8，37.1，38.4，41.0，41.4，44.5，45.2，48.5，51.0，55.4，66.2，72.2，78.2，127.9，128.0，128.3，128.4，136.4，138.3，176.6.
实施例27
2β-叔丁基二甲基硅氧基-3-氧代-13(18)-烯齐墩果酸-28-苄酯的制备
向反应瓶中依次加入2β-叔丁基二甲基硅氧基-3β-羟基-13(18)-烯齐墩果酸-28-苄酯1.5克，二氯甲烷15毫升，氯铬酸吡啶盐(PCC)0.72克，室温搅拌10小时，TLC检测至无明显原料残余，过滤蒸干后柱层析得白色固体1.26克。
1H NMR(CDCl3，300M)δ0.12(6H，s)，0.72(3H，s)，0.75(6H，s)，0.86(3H，s)，0.90(9H，s)，1.04(3H，s)，1.09(3H，s)，1.18(3H，s)，1.20-1.73(16H，m)，1.83-1.93(2H，m)，2.11-2.22(2H，m)，2.39(1H，d，J＝14.2Hz)，2.72-2.77(1H，m)，4.68(1H，dd，J＝8.0，11.3Hz)，5.07(1H，d，J＝12.2Hz)，5.13(1H，d，J＝12.2Hz)，7.31-7.33(5H，m)；13C NMR(CDCl3，75M)δ-4.5，17.1，18.5，19.0，19.5，20.0，21.1，22.6，24.2，25.4，25.9，27.0，29.8，32.1，32.7，32.9，33.5，35.9，36.8，37.2，41.1，44.4，46.2，48.5，50.3，51.8，52.1，66.3，70.9，128.0，128.3，128.39，128.45，136.3，138.0，176.5，217.4.
实施例28
2β-叔丁基二甲基硅氧基-3α-羟基-13(18)-烯齐墩果酸-28-苄酯的制备
向反应瓶中依次加入2β-叔丁基二甲基硅氧基-3-氧代-13(18)-烯齐墩果酸-28-苄酯0.53克，异丙醇10毫升，异丙醇铝0.1克，三氯化铝10毫克，加热至回流搅拌10小时，TLC检 测至无明显原料残余，加入1当量盐酸中和反应液，乙酸乙酯提取，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥。蒸干后柱层析得白色固体0.356克。
1H NMR(CDCl3，300M)δ0.10(3H，s)，0.11(3H，s)，0.74(3H，s)，0.79(6H，s)，0.88(3H，s)，0.91(9H，s)，1.02(3H，s)，1.07(3H，s)，1.16(3H，s)，1.19-1.69(16H，m)，1.80-1.94(2H，m)，2.14(1H，brs)，2.20-2.24(1H，m)，2.42(1H，d，J＝14.2Hz)，2.74-2.79(1H，m)，3.58-3.61(1H，m)，3.76-3.84(1H，m)，5.10(1H，d，J＝12.3Hz)，5.16(1H，d，J＝12.2Hz)，7.35(5H，brs)；13C NMR(CDCl3，75M)δ-4.8，-4.1，17.3，18.0，19.4，21.07，21.14，22.2，23.0，24.2，24.9，25.5，25.9，27.0，32.1，32.7，32.9，34.2，35.9，36.8，37.1，37.9，41.1，41.4，44.5，47.7，48.5，50.4，51.6，66.3，71.3，77.6，128.00，128.04，128.3，128.4，136.4，138.4，176.5.
实施例29
2β，3α-二羟基-13(18)-烯齐墩果酸-28-苄酯的制备
向反应瓶中依次加入2β-叔丁基二甲基硅氧基-3α-羟基-13(18)-烯齐墩果酸-28-苄酯0.2克，1摩尔/升的四丁基氟化胺四氢呋喃溶液0.5毫升，四氢呋喃10毫升，水1滴，加热至回流搅拌5小时，TLC检测至无明显原料残余，加入饱和氯化铵溶液中和反应液，乙酸乙酯提取，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥。蒸干后柱层析得白色固体0.150克。
1H NMR(CDCl3，300M)δ0.73(3H，s)，0.77(3H，s)，0.87(3H，s)，0.90(3H，s)，0.98(3H，s)，1.02(3H，s)，1.14(3H，s)，1.06-1.96(18H，m)，2.18-2.22(2H，m)，2.40(1H，d，J＝14.2Hz)，2.72-2.77(1H，m)，3.64-3.81(2H，m)，5.08(1H，d，J＝12.2Hz)，5.14(1H，d，J＝12.2Hz)，7.33(5H，brs)；13C NMR(CDCl3，75M)δ17.3，19.9，21.0，22.0，22.3，23.2，23.5，24.2，25.4，27.0，32.1，32.6，32.9，34.0，35.8，36.8，37.6，37.7，41.1，41.3，44.4，48.1，48.5，51.0，51.5，66.2，69.0，78.2，128.0，128.2，128.3，128.4，136.4，138.2，176.5.
实施例30
2β，3α-二羟基-13(18)-烯齐墩果酸的制备
向反应瓶中依次加入2β，3α-二羟基-13(18)-烯齐墩果酸-28-苄酯0.12克，10％钯碳0.012克，四氢呋喃5毫升，常压氢气氛围下室温搅拌1小时，TLC检测至无明显原料残余，滤除钯碳，滤液蒸干得白色固体0.118克。
1H NMR(CDCl3，300M)δ0.82(3H，s)，0.94(3H，s)，1.15(3H，s)，1.19(3H，s)，1.22(6H，s)，1.25(3H，s)，1.25-1.72(14H，m)，1.90-2.27(5H，m)，2.52-2.61(2H，m)，2.79-2.84(1H，m)，4.00(1H，d，J＝8.6Hz)，4.28-4.31(1H，m)；13C NMR(CDCl3，75M)δ18.0，20.0，21.3，21.4，22.7，23.5，24.4，25.8，26.1，27.7，30.0，32.4，33.0，33.7，34.9，36.5，37.5，38.1，41.6，41.9，44.9，47.5，48.9，51.0，51.9，70.2，78.2，129.5，137.9，179.2.
Claims (10)
1.在酸性条件下由通式I所示的12-烯齐墩果烷型五环三萜及其衍生物制备通式H所示的13(18)-烯齐墩果烷型五环三萜及其衍生物和它们药学上可接受的盐或酯的方法：
其中R1独立代表氢、OR10、NHR10、N(R11)2、SO2NH2、NHOR10、NH2NHR10；R2独立代表氢、OR10、NHR10、N(R11)2、SO2NH2、NHOR10、NH2NHR10；或者R1与R2一起代表O或NOR10；
R3独立代表氢、OR10、NHR10、N(R11)2、SO2NH2、NHOR10、NH2NHR10；R4独立代表氢、OR10、NHR10、N(R11)2、SO2NH2、NHOR10、NH2NHR10；或者R3与R4一起代表O或NOR10；R5独立代表氢、OR10、NHR10、N(R11)2、SO2NH2、NHOR10、NH2NHR10；R6独立代表氢、OR10、NHR10、N(R11)2、SO2NH2、NHOR10、NH2NHR10；或者R5与R6一起代表O或NOR10；R7独立代表氢、OR10、NHR10、N(R11)2、SO2NH2、NHOR10、NH2NHR10、O、NOR10；R8独立代表氢、OR10、NHR10、N(R11)2、SO2NH2、NHOR10、NH2NHR10、O、NOR10；
R9代表CH3、CH2OR10、COOR11、CONHR10、CON(R11)2、NHR10；
R10代表氢或R11、R11CO，R11SO2；
R11代表1～10个碳的非取代的或X取代的直链或支链烷烃、烯烃、炔烃、苯基、苄基、萘基；
X代表H、F、Cl、Br、I、CN、NO2、NH2、CF3、SH、OH、OCH3、OC2H5、COOH、COOCH3、COOC2H5、1～10个碳的直链或支链烷烃、烯烃、炔烃、苯基、苄基、萘基。
上述方法的特征在于：以通式I所示的12-烯齐墩果烷型五环三萜为原料，在反应体系中加入酸性试剂进行重排反应，经后处理得到如通式II所示的13(18)-烯齐墩果烷型五环三萜及其药学上可接受的盐或酯。
2.根据权利要求1的制备方法，其特征在于：所使用的酸性试剂可以是各种有机酸或无机酸，包括：盐酸、硫酸、磷酸、氢溴酸、氢氟酸、甲酸、醋酸、三氟醋酸、硝酸、硼酸、甲磺酸、对甲苯磺酸、苯甲酸、草酸、酒石酸、取代酒石酸、三氯化铝、三氯化铁、二氯化铁、氯化锡、磷钼酸、磷钨酸或十钼二钒磷酸；或是将上述酸吸附于载体上制备成的固体酸；也可以是高岭土、各种经过化学处理的高岭土、各种膨润土、各种经过化学处理的膨润上、各种蒙脱土、各种经过化学处理的蒙脱土、各种沸石、各种经过化学处理的沸石、各种分子筛、各种经过化学处理的分子筛等固体酸；也可以是各种阳离子交换树脂；也可以是上述各种酸性试剂任选组成的混合物。
3.根据权利要求1的制备方法，其特征在于：酸性试剂是各种固体酸，包括高岭土、各种经过化学处理的高岭土、各种膨润土、各种经过化学处理的膨润土、各种蒙脱土、各种经过化学处理的蒙脱土、各种沸石、各种经过化学处理的沸石、各种分子筛、各种经过化学处理的分子筛或各种阳离子交换树脂；所采用的固体酸还可以是盐酸、硫酸、磷酸、氢溴酸、氢氟酸、甲酸、醋酸、三氟醋酸、硝酸、硼酸、甲磺酸、对甲苯磺酸、苯甲酸、草酸、酒石酸、取代酒石酸、三氯化铝、三氯化铁、二氯化铁、氯化锡、磷钼酸、磷钨酸或十钼二钒磷酸吸附于载体上所制备形成的固体酸；或是上述各种固体酸性试剂任选组成的混合物。
4.根据权利要求1的制备方法，其特征在于：酸性试剂是高岭土、各种经过化学处理的高岭土、各种膨润土、各种经过化学处理的膨润土、各种蒙脱土、各种经过化学处理的蒙脱土、各种沸石、各种经过化学处理的沸石、各种分子筛、各种经过化学处理的分子筛、各种阳离子交换树脂或上述各种酸性试剂任选组成的混合物。
5.根据权利要求1的制备方法，其特征在于：酸性试剂是各种膨润土、各种经过化学处理的膨润土、各种蒙脱土或各种经过化学处理的蒙脱土，它们包括：膨润土、钠基膨润土、氢基膨润土、钙基膨润土、钾基膨润土、蒙脱土、蒙脱土K10、蒙脱土KSF、氢基蒙脱土(H-Mont.)、钠基蒙脱土、钾基蒙脱土或钙基蒙脱土。
6.根据权利要求1的制备方法，其特征在于：酸性试剂与原料的重量比为0.01～100∶1。
7.根据权利要求1的制备方法，其特征在于反应溶剂为：水、苯、甲苯、氯仿、正己烷、环己烷、二氯甲烷、1，2-二氯乙烷、甲基叔丁基醚、四氯化碳、乙酸乙酯、乙酸丙酯、乙酸丁酯、甲醇、乙醇、丙酮、四氢呋喃、乙醚、二甲基甲酰胺、二甲亚砜，或者用这些溶剂任选组成的混合溶剂。优选二氯甲烷、1，2-二氯乙烷、甲苯或氯仿。
8.根据权利要求1的制备方法，其特征在于反应温度为-20℃-170℃。优选反应温度范围为20℃-80℃。
9.通式III所示的13(18)-烯齐墩果烷型五环三萜及其药学上可接受的盐或酯，其中，R1～R6和R9的定义如前所述。但式III不包括δ-齐墩果酸(δ-oleanolic acid)、δ-香树素(δ-amyrin)、δ-高根二醇(δ-erythrodiol)、Centellasapogenol A(2α，3β，23-三羟基-13(18)-烯齐墩果酸)和其它已知化合物。
10.权利要求9的化合物，其特征在于：优选化合物的结构如下：
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