TW201605819A - 由紅果椌木半日花烷製備降龍涎香醚及由紅果椌木製備新穎二萜類化合物 - Google Patents

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Abstract

本發明揭示由紅果椌木(Dysoxylum hongkongense)枝葉萃取出的八種二萜類化合物，即Dysongenesins A至H，以一連串化學反應由Dysongensin A製備出可應用於香水產業的降龍涎香醚，以及測定Dysongensins A至H抗人類癌症細胞株的細胞毒殺作用與其抗病毒及抗發炎活性。因此，本發明由Dysongensin A製備降龍涎香醚提供了做為香水產業的香料的新管道，且新穎的二萜類化合物可用於製備抗病毒、抗發炎或抗癌的藥物組合物及/或藥物。

Description

由紅果椌木半日花烷製備降龍涎香醚及由紅果椌木製備新穎二萜類化合物
本發明關於一種降龍涎香醚的製備方法，及一種由紅果椌木萃取出用於抗病毒、抗發炎或抗癌的新穎化合物及其醫藥組合物及藥物。
龍涎香為抹香鯨的糞便硬化過程中經細菌及酵素加工而成的固態臘狀物質，已知由龍涎香可得到具有獨特芬芳香氣的化合物-降龍涎香醚(AMBROX®，瑞士日內瓦Firmemich SA公司)，其為一種天然產出的三萜類化合物且在工業上已被廣泛應用於香水製造上。然而，由於目前已難由瀕臨絕種的抹香鯨取得龍涎香，因此龍涎香及天然的降龍涎香醚的取得更加困難。
現有技術多是利用化學合成方式獲得降龍涎香醚，例如美國專利公告號US 5,290,955、US 5,463,089及世界智慧財產權組織專利公開號WO 2010/085056 A1均揭示了化學合成降龍涎香醚((-)-十二氫-3a,6,6,9a-四甲基-萘-(2,1-b)呋喃)的方法，其併入本文做為參考。此外，美國專利公開號US 2012/0301956 A1揭示了使用真菌Fusarium lini並利用微生物發酵技術獲得降龍涎香醚的極性氫化鏡像異構物，其做為不同於降龍涎香醚的強烈芬芳香氣的化合物且被用於香水產業，其併入本文做為參考。
本案申請人鑑於習知技術中的不足，經過悉心試驗與研究，並一本鍥而不捨之精神，終構思出本案，能夠克服先前技術的不足，以下 為本案之簡要說明。
本發明為了尋求新穎的降龍涎香醚製備方法，以應用於香水產業，由台灣固有種楝科植物紅果椌木(Dysoxylum hongkongense)萃取出式I的二萜類化合物，其為一種半日花烷，再由該式I的二萜類化合物經一連串化學反應合成出降龍涎香醚。此外，本發明亦揭示由紅果椌木萃取出用於抗病毒、抗發炎或抗癌的新穎二萜類化合物，其可用於製備藥物組合物，且進一步由該藥物組合物製備出用於抗病毒、抗發炎或抗癌的藥物。
本發明揭示的化合物如下所示：
本發明提供一種製備降龍涎香醚的方法，包括：提供萃取自紅果椌木的式I的二萜類化合物；在含有過錳酸鉀及無水硫酸鎂的丙酮溶液中，將式I的二萜類化合物進行氧化降解為式II的二萜類化合物；在第一甲醇溶液中將式II的二萜類化合物與硼氫化鈉進行還原反應，以獲得3-羥-香紫蘇內酯；在吡啶溶液中將3-羥-香紫蘇內酯與甲磺醯氯進行反應，以獲得3-甲磺酸氧基香紫蘇內酯；將3-甲磺酸氧基香紫蘇內酯與四氫呋喃中的氫化鋰鋁進行反應，接著與硝基甲烷中的對甲苯環酸進行環化脫氫反應，以獲得3-甲磺酸氧基降龍涎香醚；將3-甲磺酸氧基降龍涎香醚與二甲基甲醯胺中的氯化鋰進行反應，以獲得△2(3)-降龍涎香醚；以及在含鈀碳催化劑的第二甲 醇溶液中，將△2(3)-降龍涎香醚進行氫化反應，以獲得降龍涎香醚。
本發明更提供一種由萃取自紅果椌木的式I的二萜類化合物製備式II的二萜類化合物的方法，該方法包括步驟：在含有過錳酸鉀及無水硫酸鎂的丙酮溶液中，將式I的二萜類化合物經氧化降解為式II的二萜類化合物。
本發明更提供一種製備式I的二萜類化合物的方法，該方法包括步驟：以乙醇溶液萃取紅果椌木的植株，以獲得萃取物；以乙酸乙酯及水對該萃取物進行分配萃取，以獲得乙酸乙酯層；以正己烷-甲醇-水對乙酸乙酯層經乾燥後的乙酸乙酯殘留物進行分配萃取，以獲得甲醇/水萃取物；以及將甲醇/水萃取物通過矽膠管柱而層析出式I的二萜類化合物。
本發明更提供一種藥物組合物，包括由紅果椌木萃取的有效劑量的二萜類化合物，該二萜類化合物為化合物1、8、9、10、11、12、13、14或其組合。
本發明更提供一種將前述藥物組合物用於製備抗病毒、抗發炎、抗癌或其組合的藥物的用途。
本發明更提供一種由紅果椌木萃取的式I的二萜類化合物。
10‧‧‧紅果椌木
12‧‧‧粗萃取物
14‧‧‧乙酸乙酯層
16‧‧‧水層
18‧‧‧正己烷層
20‧‧‧甲醇/水層
22‧‧‧片段DA1
24‧‧‧片段DA4
26‧‧‧片段DA5
28‧‧‧片段DA14
S1‧‧‧乙醇萃取
S2‧‧‧乙酸乙酯及水分配萃取
S3‧‧‧正己烷/甲醇/水分配萃取
S4‧‧‧矽膠管柱層析
S5‧‧‧矽膠管柱層析
第1圖為本發明萃取紅果椌木獲得片段DA1至DA14的流程圖。
第2圖為本發明由萃取自紅果椌木的化合物1製備降龍涎香醚的流程圖。
第3圖為本發明由分段DA4獲得化合物1及2的流程圖。
第4圖為本發明由分段DA5獲得化合物9~14的流程圖。
本發明可由以下的實施例說明而得到，然而本發明之實施並 非可由下列實施例而被限制其實施型態，熟習本技藝之人士仍可依據除既揭露之實施例的精神推演出其他實施例，該等實施例皆當屬於本發明之範圍。
本發明新穎化合物的結構是由其光譜數據(特別是二維核磁共振(2D NMR))的解釋而建立。化合物的立體化學是由化學關聯性建立，而化合物的相對組態是由X光晶體分析而明確地確定。
化合物的熔點是以Büchi® B540熔點儀記錄；旋光度是以JASCO DIP-1000旋光計記錄；遠紅外線光譜是以HORIBA FT-720分光光度計記錄。1H及13C核磁共振光譜(NMR)以及2D NMR(COSY、HMQC、HMBC及NOESY)是於CDCl3中以Bruker AVX核磁共振光譜儀記錄，對於1H NMR為在400MHz操作且對於13C NMR為在100MHz操作，使用CDCl3溶劑波峰為內標準品(δH 7.265，δC 77.0ppm)。低解析度電子游離質譜(EIMS)是以VG Quattro 5022質譜儀記錄。高解析電灑式游離光譜(HRESIMS)是以JEOL HX 110質譜儀測定。LiChrospher® Si 60(5μm，250-10，Merck)及LiChrospher® 100 RP-18e(5μm，250-10，Merck)分別用於NP-HPLC及RP-HPLC(Hitachi，L-6250；流速2mL/min，在254nm偵測紫外光)。
一、由自紅果椌木萃取的式I的新穎二萜類化合物獲得降龍涎香醚
請參閱第1圖，本發明式I的新穎二萜類化合物(Dysongensin A，化合物1)的製備方法是以乙醇溶液萃取種植於台灣屏東的紅果椌木植株(方塊10)而獲得粗萃取物(方塊12、步驟S1)，以乙酸乙酯及水對該粗萃取物進行分配萃取(步驟S2)而獲得乙酸乙酯層(方塊14)，以正己烷-甲醇-水對乙酸乙酯層經乾燥後的乙酸乙酯殘留物進行分配萃取(步驟S3)而獲得正己烷層(方塊18)及甲醇/水萃取物或甲醇/水層(方塊20)，再將該甲醇/水層通過矽膠管柱而層析出式I的二萜類化合物。紅果椌木植株可為地上部或根部，而地上部包括葉片、細枝等部分。
詳而言之，研磨紅果椌木已乾燥的葉片及細枝(2.7公斤)，於室溫下以乙醇溶液萃取三次並減壓濃縮，獲得萃取物或粗萃取物(210公克)。以乙酸乙酯及水(1：1)對此粗萃取物進行液液分配萃取，獲得乙酸乙酯層及水層(第1圖方塊16)。蒸發乙酸乙酯層中的有機溶劑後，以正己烷-甲醇-水(4：3：1)對乙酸乙酯殘留物(146公克)進行液液分配萃取，獲得正己烷萃取物(60公克)及甲醇/水萃取物。將甲醇/水萃取物(86公克)通過矽膠驟沸塔(正己烷-乙酸乙酯，1：0至0：1)，獲得片段DA1(方塊22)至DA14(方塊28)。將片段DA4(方塊24，26.5公克)的一部分(300毫克)進行正相高效液相層析(簡稱NP-HPLC，正己烷-乙酸乙酯，85：15至80：20)，在片段DA4-2中獲得具有式I的化合物1(Dysongensin A，98.4毫克，參閱第3圖)，且不純的片段DA4-6利用NP-HPLC以二氯甲烷-乙酸乙酯(80：20)進行沖提，由片段DA4-6-2獲得具有式II的化合物2(3-酮香紫蘇內酯(3-Ketosclareolide)，30.9毫克，請參閱第3圖)。
化合物1被命名為Dysongensin A，物理化學性質為：灰白色針狀物；mp 68-69℃，+29.2(c 0.26,MeOH)；UV(MeOH)λmax(logε)232(4.60)nm；CD(c 0.06,MeOH)[θ]228+24038,[θ]255+1537,[θ]279+4741；IR(neat)νmax 3455、3086、1702、1638cm-1；1H NMR(CDCl3)及13C NMR(CDCl3)光譜數據請參閱表1及表3；HRESIMS m/z 327.2307[M+Na]+(calcd for C20H32O2Na,327.2294)。
化合物1的紅外線光譜顯示出現了羥基(3455cm-1)、羰基(1702cm-1)及C=C雙鍵(3086,1638cm-1)基團。化合物1的紫外光譜顯示在232nm的吸收帶，其暗示化合物1出現共軛系統。化合物1的1H NMR數據顯示出五個甲基單峰(δ 0.92、0.98、1.04、1.17及1.73)及四個烯烴質子(δ 4.86,d,J=10.7Hz,H-15a；5.01,d,J=17.4Hz,H-15b；5.50,dd,J=7.1,7.1Hz；6.27, H-12,dd,J=17.4,10.7Hz,H-14)的訊號。觀察到H-15及H-14之間的ABX自旋系統。化合物1的13C NMR及無畸變極化轉移增益(DEPT)光譜顯示出20個碳訊號，由羰基碳(δ 216.7)、兩個雙鍵(δ 110.4、132.4、135.1及141.1)、一個氧合四級碳(δ 73.1)、兩個脂肪族四級碳(δ 38.1、47.0)、一個脂肪族次甲基(δ 54.6)、五個脂肪族亞甲基(δ 20.9、24.0、33.6、38.4、42.9)及五個甲基碳(δ11.6、14.8、20.9、23.6、26.4)組成。在化合物1的COSY光譜中，觀察到烯羥質子H-14/H-15及H-12/H-11(δ 2.16,2.39)/H-9(δ 1.37)之間，以及亞甲基H-1(δ 1.49,1.85)/H-2(δ 2.36,2.47)之間的關聯性(未示出)。在HMBC光譜中，H-15/C-13(δ 132.4)、Me-16/C-14、C-13、C-12、H-11/C-8、C-10及H-12/C-9(δ 60.6)、C-14(δ 141.1)的關聯性表明出現了共軛雙鍵，其為在C-9的取代。兩個附接至C-4的甲基由Me-18、Me-19/C-4(δ 47.0)、C-5(δ 54.6)及羰基碳(C-3)的關聯性顯示。Me-17甲基附接至C-8由Me-17/C-8(δ 73.1)、C-9、C-7的HMBC關聯性來證明。此外，Me-20(δ 0.92)/C-1(δ 38.4)、C-5、C-9(δ 60.6)、C-10及H-7/C-5、C-6(δ 20.9)以及H-1/C-5的HMBC關聯性可建構出雙環系統，該雙環系統出具有附接在C-10的甲基。上述2D NMR顯示出化合物1為半日花烷形式的二萜類。因此，可建立化合物1的平面結構。
化合物1的相對組態是以NOESY關聯性為基礎而闡明的。化合物1的NOESY光譜顯示出Me-19/H-5、H-6α、Me-18/H-6β、H-20/H-2β、H-6β、H-11、Me-17、Me-17/H-6β、H-7β、H-11、H-5/H-7α、H-16/H-15β的關聯性，其表明Me-17、Me-18及Me-20在分子的β面上，而Me-19、H-5及H-9在分子的α面上。再者，H-12及H-14的高強度NOESY關聯性暗示著C-12/C-13的雙鍵為E-幾何結構。化合物1的CD光譜顯示出在279nm的正科頓效應。再者，化合物1與在丙酮中的過錳酸鉀/硫酸鎂反應，獲得與由X光晶體分析確認的化合物2相同的結晶產物(參見以下說明)。以上反應明確地建立了化合物1的結構。
化合物2：+10.7(c 0.22,MeOH)；CD(c 0.3,MeOH)[θ]214 +2072,[θ]243+5,[θ]277+1056；IR(neat)νmax 1773,1702cm-1；1H NMR(CDCl3)及13C NMR(CDCl3)光譜數據請參閱表4；HRESIMS m/z 287.1631[M+Na]+(calcd for C16H24O3Na,287.1623)。
化合物2除了可由紅果椌木萃取獲得之外，尚可由化合物1經氧化環化作用獲得。請參閱第2圖，於0℃將過錳酸鉀(311毫克，1.97毫莫耳)及無水硫酸鎂(300毫克)加入含化合物1(200毫克，0.656毫莫耳)的丙酮溶液(10毫升)。在攪拌15分鐘後使反應混合物回溫至室溫並維持1小時。將反應混合物通過矽藻土過濾，且在減壓下濃縮過濾物而獲得粗萃取物，將該粗萃取物進行管柱層析，以己烷-乙酸乙酯(3：2)沖提，獲得白色固體的化合物2(158mg，91%)，其光譜數據與表4一致。
在本發明的一個具體實施例中，可從自紅果椌木萃取之化合物1經化學反應合成出化合物2，再經由一系列化學反應依序製備出化合物4、5、6及7，以及降龍涎香醚(化合物3)。請參閱第2圖，新穎的化合物1經與丙酮中的過錳酸鉀及硫酸鎂反應，經過1,3-二烯側鏈的氧化分解作用以及接著進行環化作用而獲得具有內酯環C結構的化合物2。接著，以硼氫化鈉還原化合物2的C-3位置的酮基，獲得具有二級醇結構的化合物4。以吡啶溶液中的甲磺醯氯處理化合物4，使化合物4被保護為具有甲磺酸(mesylate)結構的化合物5。從化合物2經由化合物4至化合物5的反應過程可於同一反應容器內進行。以四氫呋喃(DMF)中的氫化鋰鋁處理化合物5，接著以硝基甲烷中含有催化量的對甲苯磺酸進行脫氫環化作用，獲得化合物6。以DMF中的氯化鋰處理化合物6獲得C-2及C-3之間具有烯基結構的化合物7。以鈀碳催化劑對化合物7進行氫化反應獲得降龍涎香醚。
在本發明的另一個具體實施例中，可從自紅果椌木萃取之化合物2經上述化學反應製備出降龍涎香醚。
以下將說明化合物4、5、6、7及3的製備方法。
化合物4(3-羥-香紫蘇內酯，3-hydroxy-sclareolide)：在0℃將硼氫化鈉(21毫克，0.567毫莫耳)分批加入含化合物2(100毫克，0.378毫莫耳)的甲醇溶液(4毫升)。10分鐘後將反應混合物回溫至室溫且維持30分鐘。在減壓下移除溶劑，以及將產生的粗萃取物溶解於乙酸乙酯且以水清洗。接著，將有機層通過硫酸鎂乾燥，且在真空下移除溶劑。使用乙酸乙酯/己烷(45~50%)、以管柱層析將粗萃取物進行純化，獲得白色固體的化合物4(85毫克，85%)。1H NMR(400MHz,CDCl3),δ 3.24(dd,J=5.2,10.8Hz,1H),2.39(t,J=15.6Hz,1H),2.22(dd,J=6.4,16.0Hz,1H),2.05-2.08(m,1H),1.87-1.92(m,2H),1.61-1.66(m,3H),1.40-1.44(m,2H),1.31(s,3H),1.16(dt,J=4.4,12.8Hz,2H),0.98(s,3H),0.90(s,3H),0.78(s,3H)；13C NMR(100MHz,CDCl3),δ 176.6,86.2,78.6,58.9,55.3,38.8,38.4,37.7,35.7,28.7,27.9,26.8,21.5,20.3,15.0,15.1。
化合物5(3-甲磺酸氧基香紫蘇內酯，3-mesyloxy sclareolide)：將甲磺醯氯(21微升，0.281毫莫耳)加到冷卻至0℃的含化合物4(50毫克，0.19毫莫耳)的吡啶溶液(2毫升)中。在相同溫度下攪拌反應混合物2小時，且加入乙酸乙酯。以5%氯化氫及鹵水清洗該混合物，且將有機層通過硫酸鎂乾燥、過濾及真空濃縮。以管柱層析及使用乙酸乙酯/己烷為沖提液，將黃色殘留物進行純化，得到化合物5(63毫克，97%)。1H NMR(400MHz,CDCl3),δ 4.34(dd,J=5.2,11.6Hz,1H),3.12(s,3H),2.41(t,J=15.6Hz,1H),2.22(dd,J=6.4,16.0Hz,1H),2.03-2.07(m,1H),1.97-2.01(m,2H),1.87-1.94(m,3H),1.69(dt,J=3.2,12.4Hz,1H),1.43-1.51(m,2H),1.32(s,3H),1.10-1.26(m,2H),1.03(s,3H),0.94(s,3H),0.87(s,3H)；13C NMR(100MHz,CDCl3),δ 176.1,89.0,85.7,58.6,55.3,38.9,38.6,38.2,37.3,35.5,28.6,28.0,24.8,21.5,20.3,15.9,15.2。
化合物6(3-甲磺酸氧基降龍涎香醚，3-mesyloxy ambrox)：在0℃、N2大氣環境下將溶解於THF(5毫升)的化合物5(100毫克，0.29 毫莫耳)加入含氫化鋰鋁(44毫克，1.16毫莫耳)的THF懸浮液(5毫升)。將反應混合物加熱迴流2小時，再冷卻至5℃。以水淬熄反應混合物且通過矽藻土過濾，並以乙酸乙酯清洗。在減壓下濃縮過濾物。將硝基甲烷(10毫升)及含水對甲苯磺酸(TsOH．H2O，27毫克，0.145毫莫耳)直接加入殘留物中。在室溫下攪拌此混合物4小時，接著以乙酸乙酯稀釋，以飽和碳酸氫鈉溶液及鹵水清洗，通過硫酸鎂乾燥及過濾。過濾物在減壓下濃縮，且以矽膠管柱及使用乙基己烷-乙酸乙酯(3：2)為沖提液將粗萃取物進行純化，獲得化合物6(60毫克，6%)。1H NMR(400MHz,CDCl3),δ 4.34(dd,J=6.2,10.0Hz,1H),3.89-3.94(m,1H),3.83(q,J=8.0Hz,1H),3.02(s,3H),1.95-2.03(m,3H),1.71-1.76(m,3H),1.55-1.58(m,1H),1.31-1.40(m,2H),1.21-1.26(m,3H),1.08(s,3H),1.03(s,3H),0.87(s,3H)；13C NMR(100MHz,CDCl3),δ 90.1,79.6,64.9,59.8,56.1,39.3,38.8,38.6,37.8,35.7,28.4,25.1,22.6,21.0,20.4,16.0,15.1。
化合物7(△2(3)-降龍涎香醚，△2(3)-ambrox)：將無水氯化鋰(31毫克，0.32毫莫耳)加至含化合物6(50毫克，0.15毫莫耳)的二甲基甲醯胺溶液(7毫升)中。將混合物於100℃攪拌2小時，再冷卻至室溫。加入乙酸乙酯，產生的溶液以水及鹵水清洗、通過硫酸鎂乾燥及過濾。在減壓下濃縮過濾物。使用己烷-乙酸乙酯(9：1)將產生的粗萃取物通過矽膠管柱純化，獲得無色油狀物的化合物7(28毫克，80%)。1H NMR(400MHz,CDCl3),δ 5.38-5.46(m,2H),3.90-3.95(m,1H),3.83(q,J=8.4Hz,1H),1.96-1.99(m,1H),1.73-1.78(m,5H),1.27-1.44(m,4H),1.10(s,3H),0.98(s,3H),0.89(s,3H),0.87(s,3H)；13C NMR(100MHz,CDCl3),δ 138.6,121.2,79.8,64.9,58.8,52.8,40.5,39.1,35.2,34.5,31.9,29.7,22.7,22.2,21.5,20.6,15.2。
化合物3(降龍涎香醚，AMBROX®)：將鈀碳催化劑(10%，5毫克)加至甲醇(3毫升)中的化合物7(25毫克，0.11毫莫耳)，且產 生的非均質混合物在1大氣壓下以氫氣處理。將反應混合物通過矽藻土過濾，並以甲醇清洗殘留物。以真空移除甲醇，產生化合物3(23毫克，92%)。其NMR數據與Zoretic P.A.等人(Synthesis of d,l-Norlabdane Oxide and Related Odorants：An Intramolecular Radical Approach.J.Org.Chem.,1998,63(14)：4779-4785.)揭示的數據一致。1H NMR(400MHz,CDCl3),δ 3.88-3.93(m,1H),3.82(q,J=8.4Hz,1H),1.92-1.95(m,1H),1.68-1.75(m,3H),1.37-1.48(m,5H),1.17-1.27(m,2H),1.10(s,3H),0.94-1.08(m,3H),0.87(s,3H),0.83(s,6H)；13C NMR(100MHz,CDCl3),δ 80.0,65.0,60.1,57.3,42.5,40.0,39.8,36.2,33.6,33.1,22.6,21.2,20.7,18.4,15.1。
二、由紅果椌木萃取出多種新穎二萜類化合物
本發明可由紅果椌木植株萃取出多種新穎二萜類化合物，包括化合物1、2、8、9、10、11、12、13及14。
化合物1及2之萃取方法如上所述，在此不再贅述。
在第3圖中，片段DA4-6利用NP-HPLC以二氯甲烷-乙酸乙酯(80：20)進行沖提，由片段DA4-6-4獲得化合物8(Dysongensin B，6.5毫克)。
在第4圖中，片段DA5(方塊26，6.2g)利用矽膠管柱層析(步驟S4)以正己烷-乙酸乙酯(85：15)進行等度沖提，再以100%甲醇沖提，經薄膜液相層析(TLC)檢測後得到片段DA5-8。片段DA5-8(1.58公克)再利用矽膠管柱層析(步驟S5)以正己烷-丙酮(80：20)進行等度沖提，再以100%甲醇沖提，經TLC檢測後得到片段DA5-8-2(1.07公克)與片段DA5-8-3(312毫克)。片段DA5-8-2(1066毫克)利用NP-HPLC以正己烷-乙酸乙酯(65：35)進行沖提，獲得的片段DA5-8-2-6再利用NP-HPLC以二氯甲烷-乙酸乙酯(85：15)進行沖提，從獲得的片段DA5-8-2-6-5得到新化合物11(110毫克)。片段DA5-8-2-8再利用NP-HPLC以二氯甲烷-乙酸乙酯(80：20)進行沖提，獲得的片段DA5-8-2-8-4再利用NP-HPLC以正己 烷-丙酮(85：15)進行沖提，從獲得的片段DA5-8-2-8-4-2得到新化合物9(5.1毫克)，以及從獲得的片段DA5-8-2-8-4-3得到新化合物10(33.1毫克)。片段DA5-8-2-8-8再利用NP-HPLC以正己烷-丙酮(80：20)進行沖提，從獲得的片段DA5-8-2-8-8-4得到新化合物13(7.0毫克)以及從獲得的片段DA5-8-2-8-8-5得到新化合物14(9.7毫克)。片段DA5-8-3(312毫克)利用NP-HPLC以正己烷-乙酸乙酯(55：45)進行沖提，從片段DA5-8-3-7得到新穎化合物12(14.2毫克)。
化合物8被命名為Dysongensin B，其物理化學性質為：灰白色非晶相粉末； 44.3(c 0.26,MeOH)；CD(c 0.15,MeOH)[θ]235+395,[θ]284+2357；IR(neat)νmax 3455,3082,1702cm-1；1H NMR(CDCl3)及13C NMR(CDCl3)光譜數據請分別參閱表1及表3；HRESIMS m/z 343.2252[M+Na]+(calcd for C20H32O3Na,343.2243)。
化合物8的1H NMR及13C NMR光譜與化合物1類似，暗示化合物8為化合物1的類似物。兩者差異在於，相較於化合物1相同碳原子的化學位移(δH 5.50；δC 135.1,132.4)，化合物8的H-12(δ 3.51)、C-12(δ 77.5)及C-13(δ 76.6)的化學位移為往上磁場方向；相較於化合物1相同碳原子的化學位移(δH 4.86,5.01；δC 110.0,73.7,11.8)，化合物8的H-15(δ 5.24,5.43)、C-15(δ 117.4)、C-8(δ 75.4)及C-16(δ 27.9)的偏移值為向下磁場方向。因此，其暗示C-12及C-13之間的雙鍵消失，且在C-8及C-13之間形成醚鏈結。此外，化合物8上觀察到C-12處附接羥基(OH)。此亦由COSY(H-9/H-11/H-12)及H-16(δ 1.80)/C-12,C-13,C-14(δC 140.1)的HMBC關聯性支持(未示出)。其他COSY及HMBC關聯性顯示出，包含A環及B環的所有其他結構片段與化合物1類似，此確定了化合物8屬於化合物1的六元環醚類衍生物。
化合物8的Me-20(δ 0.86)/H-11β(δ 1.57)、Me-18(δ0.99)、Me-17(δ 1.27)及Me-17/H-14的NOESY關聯性表示Me-20、Me-17及在C-13 位置的乙烯基均為β-軸向。另一方面，H-9(δ 1.33)/H-12、H-1α(δ 1.47)及H-12/H-11α(δ 1.77)、Me-16之間的NOESY交叉波峰顯示出H-9、H-12及Me-16為α-軸向。在C-12及C-13的相對組態也被確定為R。再者，在化合物8的CD光譜中，在284nm的正科頓效應也與化合物1一致。由此建立化合物8的結構。
化合物9被命名為Dysongensin C，其物理化學性質為：灰白色稜柱狀；mp 85-86℃； 18.8(c 0.51,MeOH)；CD(c 0.4,MeOH)[θ]290+2096；IR(neat)νmax3480,3088,1702,1641cm-1；1H NMR(CDCl3)及13C NMR(CDCl3)光譜數據請分別參閱表1及表3；HRESIMS m/z 343.2243[M+Na]+(calcd for C20H32O3Na,343.2243)。
化合物9的1H及13C NMR光譜顯示出由一個乙烯基(δH 5.84,dd,J=17.4,10.9Hz；5.10,dd,J=10.9,1.7Hz,H-15a；5.28,dd,J=17.4,1.7Hz,H-15b)、一個羰基碳(δC 216.7)、五個甲基質子(δH 0.92 s,1.02 s,1.09 s,1.19 s,1.30 s)及碳(δC 25.9,24.9,20.7,26.8,15.3)組成的三環半日花烷類型，此類似於化合物8。然而，化合物9在C-12及C-14的次甲基質子(δH 3.79,5.84)及C-8(δC 80.7)、C-9(δC 60.2)、C-12(δC 85.1)、C-13(δC 73.3)及C-15(δC 113.6)的碳相當不同於化合物8，暗示化合物9含有五環醚類。H-12/C-9、H-16(δ 1.30)/C-12、C-14(δ 140.9)、H-15/C-13及H-17/C-8、C-9、C-7(δ 39.9)的HMBC關聯性也支持在C-12位置具有甲基乙烯基甲醇基元的四氫呋喃環系統。假設化合物9的H-9與化合物8一樣均在α面，則H-12/H-9的NOESY關聯性顯示出H-12為α-軸向。在C-12及C-13的組態因此分別被解釋為S及R。X光晶體分析(未示出)確認了由NOESY關聯性推導的組態，也顯示出H-12位於α面上。化合物9的CD光譜在290nm的正科頓效應與化合物1及8。類似由此建立化合物9的結構。
化合物10被命名為Dysongensin D，其物理化學性質為：無色膠狀物； 24(c 0.65,MeOH)；CD(c 0.5,MeOH)[θ]234+37,[θ]292+233；IR(neat)νmax 3455,3085,1701,1644cm-1；1H NMR(CDCl3)及13C NMR(CDCl3)光譜數據請分別參閱表1及表3；HRESIMS m/z 343.2247[M+Na]+(calcd for C20H32O3Na,343.2243)。
化合物10的1H及13CNMR光譜含有三環半日花烷類型的特徵訊號，包括乙烯基(δH 5.93,dd,J=17.3,10.7Hz；5.11,dd,J=10.7,0.8Hz,H-15a；5.28,dd,J=17.3,0.8Hz,H-15b)、羰基碳(δC 216.8)、五個甲基質子(δH 0.91 s,1.02 s,1.09 s,1.16 s,1.21 s)及碳(δC 14.3,20.7,20.8,23.6,26.9)。然而，化合物10在C-12位置的次甲基質子(δH 3.79,J=7.9,4.7Hz)及碳(δC 85.1)與化合物9不同，暗示化合物10的C-12的組態與化合物9不同。H-12/C-9、C-13及H-16(δ 1.21)/C-12、C-14(δC 142.8)的HMBC關聯性亦支持化合物10側鏈的平面結構(未示出)。H-12/Me-17的NOESY關聯性及在H-12及H-9之間沒有關聯性與H-12的β-軸向一致。因此，化合物10的C-12及C-13的組態分別被解釋為R及R。
化合物11被命名為Dysongensin E，其物理化學性質為：灰白色非晶相粉末； 5.4(c 0.85,MeOH)；CD(c 0.6,MeOH)[θ]235+45,[θ]290+2144；IR(neat)νmax 3473,3085,1701,1644cm-1；1H NMR(CDCl3)及13C NMR(CDCl3)光譜數據請分別參閱表2及表3；HRESIMS m/z 343.2218[M+Na]+(calcd for C20H32O3Na,343.2243)。
除了化合物11的C-14(δ 140.9)及C-16(δ 24.6)的訊號些微與化合物10不同，化合物11的1H及13C NMR光譜與化合物10是重疊的。由COSY(H-9/H-11/H-12及H-14/H-15)及HMBC(H-12/C-16,C-9,C-14)確定了化合物11屬於相同的半日花烷系統以及C-12位置的側鏈。H-12(δ 3.88) 及Me-17(δ 1.12)之間的NOESY關聯性以及H-12及H-9(δ 1.33)之間缺乏關聯性明確地確定化合物11的H-12的組態為R。化合物11的碳化學位移顯示出在C-13位置為S組態。
化合物12被命名為Dysongensin F，其物理化學性質為：灰白色非晶相粉末； -2.3(c 1.42,MeOH)；IR(neat)νmax3438,3050,1704,1641cm-1；1H NMR(CDCl3)及13C NMR(CDCl3)光譜數據請分別參閱表2及表3；HRESIMS m/z 345.2413[M+Na]+(calcd for C20H34O3Na,345.2400)。
在化合物11中的羰基碳在化合物12消失，而由在δ 3.20(dd,10.8,5.5Hz)的次甲基質子取代。將化合物12的H-2(δ 1.55 m,1.61 m)、C-2(δ 27.0)、C-3(δ 78.9)及C-4(δ 55.9)的化學位移與化合物11比較，顯示出化合物12在C-3位置包含羥基。COSY(H-1/H-2/H-3)及HMBC(H-1/C-3及Me-18、Me-19/C-3)關聯性亦支持化合物12具有平面結構。H-3/H-5、Me-19的NOESY關聯性確定C-3羥基為β面，而H-12/Me-17、H-9/H-5、Me-18/Me-20的關聯性與化合物11的C-5、C-9、C-10及C-12的相同組態一致。化合物12的C-12及C-13的碳數據與化合物11相較，亦分別被分派為R及S。
化合物13被命名為Dysongensin G，其物理化學性質為：灰白色非晶相粉末； 24.0(c 0.70,MeOH)；IR(neat)νmax 3458,3049,1643cm-1；1H NMR(CDCl3)及13C NMR(CDCl3)光譜數據請分別參閱表2及表3；HRESIMS m/z 343.2243[M+Na]+(calcd for C20H32O3Na,343.2243)。
化合物13在3458、3049及1643cm-1的遠紅外線吸收帶表明出現羥基及雙鍵官能性。由乙烯基質子(δ 5.66,dd,J=17.4,1.4Hz；δ 5.19,dd,J=10.9,1.4Hz；δ 5.37,dd,J=17.4,1.4Hz)及碳(δ 137.4,CH；δ 115.9,CH2)的AMX自旋系統的化合物13的1H及13C NMR DEPT光譜與化合物11類似，暗示化合物13是一類似物。與化合物11的五個甲基不同的是，僅在化合物 13觀察到三個甲基質子(δ 0.77s,0.93s,1.16s)及碳(δ 11.2q,21.2q,23.1q)。在δ 0.44(dd,9.2,4.0Hz,H-19)及δ -0.04(dd,5.4,4.0Hz,H-19)的特徵訊號意味著出現環丙烷基元。此亦由化合物11的H-2(δ 1.66及1.92)/H-3/H-19及羰基碳的COSY關聯性，但在化合物13中消失的證據所支持。再者，在δ 3.36(J=11.2Hz)及δ 3.78(J=11.2Hz)的亞甲基雙峰對暗示羥基附接於C-16位置。此由H-12/C-16、C9、C-14的HMBC關聯性證實。化合物13的COSY及HMBC光譜的詳細分析闡明化合物13為平面結構，其中在δ 17.8、15.7及δ 22.9的碳訊號被分派給環丙烷(C-3、C-4及C-19)環，而在δ 81.5、75.4及δ 21.2的碳訊號分別被分派給C-12、C-13及C-17。由NOESY實驗及與化合物13及化合物11相較的碳化學位移確定了相對組態。Me-18/Me-20/Me-17/H-12及H-3/H-19β的NOESY關聯性表明它們皆為β軸向，而H-5/H-9/H-19α的NOESY關聯性解釋H-5及H-9為α軸向。如上所述，C-12、C-13及C-14的CMR數據暗示C-12及C-13為R組態。
化合物14被命名為Dysongensin H，其物理化學性質為：灰白色非晶相粉末； 35.9(c 0.97,MeOH)；IR(neat)νmax 3449,3048,1644cm-1；1H NMR(CDCl3)及13C NMR(CDCl3)光譜數據請分別參閱表2及表3；HRESIMS m/z 343.2254[M+Na]+(calcd for C20H32O3Na,343.2243)。
化合物14的1H及13C NMR光譜數據顯示出三個甲基質子(δ 0.81s,0.93s,1.23s)及碳(δ 12.0q,23.0q,24.7q)，且環丙烷環(δ 0.54；0.45,dd,9.4,4.0Hz,H-19β；δ -0.04,dd,5.6,4.0Hz,H-19α)及羥基次甲基(δ 3.37,J=11.1Hz；δ 3.83,J=11.1Hz；δ 69.9,C-16)的特徵訊號暗示了化合物14為化合物13的類似物。COSY、HMQC及HMBC關聯性支持了化合物14及13具有相同平面結構的證據，兩者差異在於化合物14由HMQC及HMBC關聯性分派的C-12(δ 85.4)及C-13(d 73.9)的組態。再者，除了H-12及Me-17之間沒有關聯性，化合物14的NOESY實驗的分析亦指出與化合物13具有相同組 態，但在化合物14觀察到H-12及H-9之間的關聯性。此表明了H-12在α面上。將化合物14的C-14(δ 136.9)及C-17(24.7)以及C-12及C-13的化學位移與化合物13及公開數據進行比較，C-12及C-13為S組態。
三、新穎二萜類化合物的抗病毒、抗發炎或抗癌功效
抗疱疹單純型病毒(HSV-1)試驗、細胞培養及病毒：將非洲綠猴腎異倍體細胞(Vero cells)種入添加10%胎牛血清、100U/ml盤尼西林及100μg/ml鏈黴素的最小必需培養液且培養於37℃含5% CO2的培養箱中。為了製備HSV-1(KOS株，VR-1493，ATCC)原液，將HSV-1以3PFU/cells的多重性感染(MOI)感染非洲綠猴腎異倍體細胞，並在感染後24小時收集細胞，並於4℃、以1500×g離心細胞20分鐘。收集上清液並儲存於-70℃備用。
溶菌斑培養試驗法：此試驗法依據Kuo等人(Samarangenin B from Limonium sinense Suppresses Herpes Simplex Virus Type 1 Replication in Vero Cells by Regulation of Viral Macromolecular Synthesis.Antimicrob.Agents Chemother.2002,46(9)：2854-2864.)的試驗法而進行。將與100PFU的HSV-1及不同化合物(100毫莫耳)或抗疱疹病毒劑Acyclovir(2.5μM，陽性對照組)一起培養的非洲綠猴腎異倍體細胞加至孔洞中。病毒在37℃被併入細胞1小時，且將1%甲基纖維素加至每個孔洞中。5天後，以結晶紫計數在非洲綠猴腎異倍體細胞上形成的病毒溶菌斑。計算不同化合物及Acyclovir抑制溶菌斑形成的活性。
人類嗜中性球的抗發炎試驗、超氧化物陰離子產生的抑制效果及彈性蛋白酶釋出作用：人類嗜中性球由聚葡萄糖沈澱法及聚蔗糖離心法獲得。超氧化物產生及彈性蛋白酶釋出作用是根據Hwang等人(Inhibition of Superoxide Anion and Elastase Release in Human Neutrophils by 3’-Isopropoxychalcone via a cAMP-dependent Pathway.Br.J.Pharmacol.,2006,148(1)：78-87.)及Liaw等人(Frajunolides E-K,Briarane Diterpenes from Junceella fragilis.J.Nat.Prod.,2008,71(9)：1551-1556.)揭示的方法進行。超氧化物陰離子產生是藉由監測亞鐵細胞色素c的可抑制超氧化物歧化酶的還原作用而測定。彈性蛋白酶實驗使用N-甲氧基-琥珀醯基-丙胺酸-丙胺酸-脯胺酸-纈胺酸 對硝基苯胺(MeO-Suc-Ala-Ala-Pro-Val p-nitroanilide)做為彈性蛋白酶受質。
細胞毒殺試驗：以人類肝癌細胞株Hep-G2、人類大腸癌細胞株WiDr及人類喉癌細胞株Hep-2為研究標的，以抗腫瘤藥物絲裂黴素C(Mitomycin C)為對照組，以本技術領域所熟知的細胞毒殺試驗法(即MTT試驗法)測定化合物毒殺癌細胞之半數有效劑量(ED50，μg/mL)。
測定化合物1及8至14在試管試驗中抑制HSV-1病毒的活性。化合物9、10、13及14在10μM劑量時顯示出中等活性(分別為32.7±4.0%、25.2±6.0%、29.3±9.0%及29.7±6.0%的抑制活性)。化合物1及8至14的抗發炎活性是以人類嗜中性球反應於濃度10μg/mL的FMLP/CBat，其超氧化物陰離子產生及彈性蛋白酶釋出作用來測試。化合物11及14在彈性蛋白酶釋出作用及超氧化物陰離子產生上分別顯示出抗發炎功效(分別為31.29±6.67%及25.33±4.04%)。
測定化合物1及8至14在試管試驗中毒殺癌細胞的活性。化合物1、8、13及14顯示出毒殺Hep-G2細胞的活性(其ED50分別為20.34±0.58、18.05±0.58、37.78±0.81及16.86±0.85μg/mL)；化合物1、8及14顯示出毒殺WiDr細胞的活性(其ED50分別為18.67±0.56、19.13±0.56及15.45±0.73μg/mL)；而化合物8及12顯示出毒殺Hep-2細胞的活性(其ED50分別為16.07±0.17及17.92±0.25μg/mL)。其他化合物，例如化合物9、10及11對於Hep-G2、WiDr及Hep-2均有不等的毒殺癌症細胞的活性(未示出)。
化合物1及8至14在細胞毒殺由於化合物1及8至14均屬於具有類似主結構的二萜類化合物，因此化合物1及8至14可用於抗病毒、抗發炎或抗癌，可製成醫藥組合物及藥物。
本發明實屬難能的創新發明，深具產業價值，援依法提出申請。此外，本發明可以由本領域技術人員做任何修改，但不脫離如所附權利要求所要保護的範圍。

Claims (8)

  1. 一種製備降龍涎香醚的方法，包括：提供萃取自紅果椌木的式I的二萜類化合物 在含有過錳酸鉀及無水硫酸鎂的丙酮溶液中，將式I的該二萜類化合物進行氧化降解為式II的二萜類化合物 在一第一甲醇溶液中將式II的該二萜類化合物與硼氫化鈉進行還原反應，以獲得3-羥-香紫蘇內酯；在一吡啶溶液中將該3-羥-香紫蘇內酯與甲磺醯氯進行反應，以獲得3-甲磺酸氧基香紫蘇內酯；將該3-甲磺酸氧基香紫蘇內酯與四氫呋喃中的氫化鋰鋁進行反應，接著與硝基甲烷中的對甲苯環酸進行環化脫氫反應，以獲得3-甲磺酸氧基降龍涎香醚；將該3-甲磺酸氧基降龍涎香醚與二甲基甲醯胺中的氯化鋰進行反應，以獲得△2(3)-降龍涎香醚；以及在含鈀碳催化劑的一第二甲醇溶液中，將該△2(3)-降龍涎香醚進行氫化反應，以獲得降龍涎香醚。
  2. 一種由萃取自紅果椌木的式I的二萜類化合物製備式II的二萜類化合物的方法， 該方法包括步驟：在含有過錳酸鉀及無水硫酸鎂的丙酮溶液中，將式I的該二萜類化合物經氧化降解為式II的該二萜類化合物。
  3. 一種製備式I的二萜類化合物的方法， 該方法包括步驟：以一乙醇溶液萃取紅果椌木的植株，以獲得一萃取物；以乙酸乙酯及水對該萃取物進行分配萃取，以獲得一乙酸乙酯層；以正己烷-甲醇-水對該乙酸乙酯層經乾燥後的一乙酸乙酯殘留物進行分配萃取，以獲得一甲醇/水萃取物；以及將該甲醇/水萃取物通過一矽膠管柱而層析出式I的該二萜類化合物。
  4. 如申請專利範圍第3項所述的方法，其中該植株為地上部及根部其中之一。
  5. 如申請專利範圍第4項所述的方法，其中該地上部包括葉片及細枝。
  6. 一種醫藥組合物，包括由紅果椌木萃取的有效劑量的二萜類化合物，該二萜類化合物係選自由化合物1、8、9、10、11、12、13、14及其組合所組成的群組其中之一：
  7. 一種將如申請專利範圍第6項所述之藥物組合物用於製備一選自抗病毒、抗發炎與抗癌及其組合所組成的群組其中之一的藥物的用途。
  8. 一種由紅果椌木萃取的式I的二萜類化合物：
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