CN116983263B - 一种二氢大麻二酚二咪唑甲酸酯的包埋体系及其制备方法和应用 - Google Patents

一种二氢大麻二酚二咪唑甲酸酯的包埋体系及其制备方法和应用 Download PDF

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Abstract

本发明公开了一种二氢大麻二酚二咪唑甲酸酯的包埋体系及其制备方法和应用，所述的制备方法包括如下步骤：将大麻二酚、有机溶剂A、催化体系混合，得到二氢大麻二酚；将所述的二氢大麻二酚、有机溶剂B、N,N'‑羰基二咪唑混合，得到二氢大麻二酚二咪唑甲酸酯；将所述的二氢大麻二酚二咪唑甲酸酯溶解于有机溶剂C，得到油溶液，所述的油溶液与纤维素纳米晶悬浮液混合，剪切，得到二氢大麻二酚二咪唑甲酸酯的包埋体系。本发明的二氢大麻二酚二咪唑甲酸酯及其包埋体系具有良好稳定性，对神经细胞损伤具有保护作用，对胰岛素抵抗具有缓解作用，可用于制备神经细胞保护药物和降血糖药物，在医药生产中具有实际应用价值。

Description

一种二氢大麻二酚二咪唑甲酸酯的包埋体系及其制备方法和 应用
技术领域
本发明属于化工技术领域，具体涉及一种二氢大麻二酚二咪唑甲酸酯的包埋体系及其制备方法和应用。
背景技术
工业大麻为桑科大麻属植物，具有重要的药用价值，其萜类次生代谢产物——大麻素具有多种生物活性。四氢大麻酚（Tetrahydrocannabinol，THC）和大麻二酚（Cannabidiol，CBD）是大麻素中含量较高的成分。虽然四氢大麻酚可用于治疗癌症引起的呕吐，但因其具有成瘾性，在许多国家禁止使用。与四氢大麻酚不同，大麻二酚无精神成瘾性，且具有抗惊厥、镇静催眠、抗焦虑、抗精神病、抗炎及神经保护作用，成为医药、化妆品、食品领域极具应用前景的天然活性成分。
现有研究表明，大麻二酚在含有乙醇的人工胃液中可产生四氢大麻酚（张煦然,范德凯, 孙武兴,等. CBD及水溶性CBD在人工胃液,肠液中稳定性研究绿色科技, 2020, 8:5）。另有研究表明，大麻二酚在酸性条件下可转化为四氢大麻酚（Michal P. Dybowski,Andrzej L. Dawidowicz, Rafal Typek, Michal Rombel. Conversion of cannabidiol(CBD) to Δ9-tetrahydrocannabinol (Δ9-THC) during protein precipitationsprior to plasma samples analysis by chromatography – Troubles with reliableCBD quantitation when acidic precipitation agents are applied. Talanta, 2020,220: 121390）。因此，杜绝四氢大麻酚形成的可能性，是保障其使用安全性的关键，且可极大地拓展其应用场景。二氢大麻二酚作为大麻二酚的衍生物，不存在于大麻提取物中，并且不能在体内或者通过其他的合成手段转化为四氢大麻二酚，具有比大麻二酚更加良好的安全性。
因此，基于大麻二酚的结构，设计合成二氢大麻二酚衍生物，可作为获得兼具良好稳定性及活性化合物的重要途径，对于制备新型的药物具有重要意义。
发明内容
针对现有技术中存在的问题，本发明提供了一种二氢大麻二酚二咪唑甲酸酯的包埋体系及其制备方法和应用。研究发现，本发明的二氢大麻二酚二咪唑甲酸酯及其包埋体系具有较好的神经细胞保护作用和降血糖作用。
本发明的第一方面，提供了一种二氢大麻二酚二咪唑甲酸酯的包埋体系的制备方法，所述的制备方法包括如下步骤：
（1）制备二氢大麻二酚二咪唑甲酸酯：
A：将大麻二酚、有机溶剂A、催化体系混合，得到二氢大麻二酚；
B：将所述的二氢大麻二酚、有机溶剂B、N,N'-羰基二咪唑混合，得到二氢大麻二酚二咪唑甲酸酯；
（2）制备包埋体系：
将所述的二氢大麻二酚二咪唑甲酸酯溶解于有机溶剂C，得到油溶液，所述的油溶液与纤维素纳米晶悬浮液混合，剪切，得到二氢大麻二酚二咪唑甲酸酯的包埋体系。
进一步地，所述的二氢大麻二酚二咪唑甲酸酯的结构如式I所示：
。
进一步地，所述的有机溶剂A选自二氯甲烷、环己烷、甲醇、乙醇、异丙醇、乙醚、氯仿、丙二醇、正丁醇、丙酮、四氢呋喃、二甲苯中的一种或多种，特别是二氯甲烷。
进一步地，所述的催化体系为催化剂和/或氢气。
进一步地，所述的催化剂为金属催化剂和/或碳负载物。
进一步地，所述的氢气的压力为1-5 MPa，具体如1、2、3、4、5 MPa，特别是2 MPa。
进一步地，所述的金属催化剂选自铂（Pt）、钯（Pd）、铑（Rh）、钼（Mo）、锡（Sn）、铀（Ur）中的一种或多种，特别是钯。
进一步地，所述的碳负载物选自活性炭（C）、碳纳米管、活性炭纤维、石墨烯、炭黑中的一种或多种，特别是活性炭。
在本发明的一些实施例中，所述的催化体系为10%钯/碳催化剂。
进一步地，所述的大麻二酚和催化体系的质量比为10-30:1，具体如10:1、11:1、12:1、13:1、14:1、15:1、16:1、17:1、18:1、19:1、20:1、21:1、22:1、23:1、24:1、25:1、26:1、27:1、28:1、29:1、30:1。
在本发明的一些实施例中，所述的大麻二酚和催化体系的质量比为20:1。
进一步地，所述的步骤A中，反应时间为4-12 h，特别是6 h。
进一步地，所述的有机溶剂B选自二氯甲烷、环己烷、甲醇、乙醇、异丙醇、乙醚、氯仿、丙二醇、正丁醇、丙酮、四氢呋喃、二甲苯中的一种或多种，特别是四氢呋喃。
进一步地，所述的二氢大麻二酚和N,N'-羰基二咪唑的摩尔比为1:2-4，具体如1:2、1:3、1:4。
在本发明的一些实施例中，所述的二氢大麻二酚和N,N'-羰基二咪唑的摩尔比为1:3。
进一步地，所述的步骤B中，反应时间为4-12 h，特别是9 h。
进一步地，所述的步骤B中，反应在加热回流条件下进行。
进一步地，所述的有机溶剂C选自二氯甲烷、环己烷、甲醇、乙醇、异丙醇、乙醚、氯仿、丙二醇、正丁醇、丙酮、四氢呋喃、二甲苯中的一种或多种，特别是丙二醇。
进一步地，所述的油溶液的质量浓度为0.1-5%，具体如0.1、0.5、1、1.5、2、2.5、3、3.5、4、4.5、5%，特别是2%。
进一步地，所述的纤维素纳米晶悬浮液的质量浓度为0.01-2%，具体如0.01、0.05、0.1、0.15、0.2、0.25、0.3、0.35、0.4、0.45、0.5、0.6、0.7、0.8、0.9、1、1.1、1.2、1.3、1.4、1.5、1.6、1.7、1.8、1.9、2%，特别是0.2%。
进一步地，所述的油溶液与纤维素纳米晶悬浮液的体积比为1:0.1-5，具体如1:0.1、1:0.5、1:1、1:1.5、1:2、1:2.5、1:3、1:3.5、1:4、1:4.5、1:5，特别是1:1。
进一步地，所述的剪切的方法选自超声剪切、机械剪切、激光剪切、热剪切、水刀剪切中的一种或多种，特别是超声剪切。
进一步地，所述的超声剪切的参数为：超声功率为100-1000 W（具体如100、200、300、400、500、600、700、800、900、1000 W），超声时间为1-10 min（具体如1、2、3、4、5、6、7、8、9、10 min）。
在本发明的一些实施例中，所述的超声剪切的参数为：超声功率为400W，超声时间为5min。
在本发明的一些实施例中，所述的步骤（1）具体包括：将大麻二酚、二氯甲烷和10%Pd/C混合，氮气置换3次，氢气置换3次，在2 Mpa氢气下反应6小时，过滤，旋蒸浓缩，柱层析分离纯化，得到二氢大麻二酚；将所述的二氢大麻二酚、N,N'-羰基二咪唑和四氢呋喃混合，加热回流9小时，旋蒸浓缩，用二氯甲烷溶解，水洗，无水硫酸镁干燥，旋蒸，柱层析分离纯化，得到二氢大麻二酚二咪唑甲酸酯。
在本发明的一些实施例中，所述的步骤（2）具体包括：将二氢大麻二酚二咪唑甲酸酯溶解于丙二醇中，得到二氢大麻二酚二咪唑甲酸酯的油溶液；将所述的二氢大麻二酚二咪唑甲酸酯的油溶液与纤维素纳米晶悬浮液进行超声剪切，得到二氢大麻二酚二咪唑甲酸酯的包埋体系。
本发明的第二方面，提供了一种如第一方面所述的制备方法制备的二氢大麻二酚二咪唑甲酸酯的包埋体系。
本发明的第三方面，提供了一种如第一方面所述的二氢大麻二酚二咪唑甲酸酯的制备方法。
本发明的第四方面，提供了一种如第三方面所述的制备方法制备的二氢大麻二酚二咪唑甲酸酯。
本发明的第五方面，提供了一种如第二方面所述的二氢大麻二酚二咪唑甲酸酯的包埋体系在制备降血糖药物中的应用。
本发明的第六方面，提供了一种如第二方面所述的二氢大麻二酚二咪唑甲酸酯的包埋体系在制备神经细胞保护药物中的应用。
本发明的第七方面，提供了一种如第四方面所述的二氢大麻二酚二咪唑甲酸酯在制备降血糖药物中的应用。
本发明的第八方面，提供了一种如第四方面所述的二氢大麻二酚二咪唑甲酸酯在制备神经细胞保护药物中的应用。
本发明的第九方面，提供了一种药物组合物，所述的药物组合物包含如第四方面所述的二氢大麻二酚二咪唑甲酸酯，或其在药学上可接受的盐，或其溶剂化物，或如第二方面所述的二氢大麻二酚二咪唑甲酸酯的包埋体系。
进一步地，所述的药物组合物还包括药学上可接受的辅料。
进一步地，所述的药学上可接受的辅料包括赋形剂、稀释剂、填充剂等。
进一步地，所述的药物组合物的剂型为粉剂或颗粒剂。
本发明具有如下有益效果：
（1）本发明的二氢大麻二酚二咪唑甲酸酯及其包埋体系具有良好稳定性，对神经细胞损伤具有保护作用，对胰岛素抵抗具有缓解作用，可用于制备神经细胞保护药物和降血糖药物，在医药生产中具有实际应用价值。
（2）本发明的二氢大麻二酚二咪唑甲酸酯及其包埋体系的制备方法操作简单，原料低廉，反应温和、耗能低、产率高。
具体实施方式
除非另有定义，本发明中所使用的所有科学和技术术语具有与本发明涉及技术领域的技术人员通常理解的相同的含义。
本发明中，所使用的化合物的结构式和中文名称如下所示：
本发明中，术语“Pickering乳液”，又称皮克林乳液，是一种由固体粒子代替传统有机表面活性剂稳定乳液体系的新型乳液。
本发明中，术语“室温”是指物品的温度与空间（例如所述物品位于其中的通风橱的场所）的温度接近或相同。通常，室温为约20℃至约30℃，或约22℃至27℃，或约25℃。
下面将结合实施例对本发明的实施方案进行详细描述，但是本领域技术人员将会理解，下列实施例仅用于说明本发明，而不应视为限制本发明的范围。实施例中未注明具体条件者，按照常规条件或制造商建议的条件进行。所用试剂或仪器未注明生产厂商者，均为可以通过市购获得的常规产品。
实施例1、二氢大麻二酚衍生物及其包埋体系的制备
1.1二氢大麻二酚衍生物的制备
1.1.1二氢大麻二酚二咪唑甲酸酯的合成路线
将31.4 g（0.1mol）大麻二酚，1.57g 10%Pd/C及200ml无水二氯甲烷加入至500 mL反应釜，氮气置换3次，氢气置换3次，在2Mpa氢气条件下搅拌反应6小时。将反应液过滤，旋蒸浓缩，柱层析分离纯化，得无色液体25.8 g，产率82%。
将2.43 g（15mmol）N,N'-羰基二咪唑及20 mL无水四氢呋喃加入至50 mL三口瓶，搅拌，加入1.57 g（5 mmol）二氢大麻二酚，搅拌升温，回流反应9小时，旋蒸浓缩，用二氯甲烷溶解，水洗，无水硫酸镁干燥，旋蒸，柱层析分离纯化，得无色液体2.09g，产率83%。
产物的核磁氢谱表征如下：
1H NMR (500 MHz, Chloroform-d) δ 8.26 (s, 2H), 7.54 (s, 2H), 7.15 (d,J= 1.7 Hz, 2H), 7.04 (s, 2H), 5.22 (d,J= 2.7 Hz, 1H), 3.59 – 3.48 (m, 1H),2.67 (dd,J= 9.0, 6.7 Hz, 2H), 1.89 – 1.63 (m, 6H), 1.52 (dqd,J= 13.0, 6.5,3.1 Hz, 1H), 1.41 – 1.28 (m, 7H), 0.93 – 0.85 (m, 6H), 0.70 (d,J= 6.9 Hz,3H)。13C NMR (126 MHz, Chloroform-d) δ 148.9, 147.0, 143.4, 137.4, 135.3,131.1, 127.3, 123.0, 117.4, 43.6, 37.7, 35.1, 31.3, 30.3, 27.9, 22.8, 22.4,21.9, 21.6, 15.9, 13.9。
产物的高分辨质谱表征如下：
HRMS [M+H]+：理论值为505.2809，实测值为505.2806。
上述核磁氢谱及高分辨质谱检测结果说明，本发明提供的制备方法，可有效制备二氢大麻二酚二咪唑甲酸酯。
1.1.2二氢大麻二酚二辛酸酯的合成路线
将2.43 g（15mmol）辛酰氯及20 mL无水二氯甲烷加入至50 mL三口瓶，搅拌，加入1.57 g（5 mmol）二氢大麻二酚，1.18g（15mmol）吡啶，室温搅拌，反应9小时，旋蒸浓缩，用二氯甲烷溶解，水洗，无水硫酸镁干燥，旋蒸，柱层析分离纯化，得无色液体。
产物的核磁氢谱表征如下：
1H NMR (500 MHz, Chloroform-d) δ 6.70 (s, 2H), 5.14 (d,J= 2.4 Hz,1H), 3.46 – 3.36 (m, 1H), 2.55 (m,J= 9.2, 6.6 Hz, 4H), 2.44 (t,J= 7.5 Hz,4H), 2.31 (m,J= 29.1, 7.6 Hz, 1H), 1.79 – 1.65 (m, 8H), 1.68 – 1.55 (m, 9H),1.00 – 0.92 (m, 2H), 0.91 – 0.86 (m, 21H), 0.82 (d,J= 7.0 Hz, 4H), 0.75 (d,J=6.8 Hz, 3H).
13C NMR (126 MHz, Chloroform-d)) δ 171.9, 150.0, 141.9, 132.8, 126.4,125.1, 42.7, 37.5, 35.3, 34.3, 31.7, 30.5, 29.2, 29.0, 27.9, 26.9, 24.7,24.2, 23.4, 22.6, 22.5, 21.6, 16.1, 14.1.
产物的高分辨质谱表征如下：
HRMS [M+H]+：理论值为568.4570，实测值为568.4573。
上述核磁氢谱及高分辨质谱检测结果说明，本发明提供的制备方法，可有效制备二氢大麻二酚二辛酸酯。
1.1.3二氢大麻二酚二异壬酸酯的合成路线
将2.64 g（15mmol）异壬酰氯及20 mL无水二氯甲烷加入至50 mL三口瓶，搅拌，加入1.57 g（5 mmol）二氢大麻二酚，1.18g（15mmol）吡啶，室温搅拌，反应9小时，旋蒸浓缩，用二氯甲烷溶解，水洗，无水硫酸镁干燥，旋蒸，柱层析分离纯化，得无色液体。
产物的核磁氢谱表征如下：
1H NMR (500 MHz, Chloroform-d) δ 6.62 (s, 2H), 5.07 (s, 1H), 3.38 –3.31 (m, 1H), 2.52 – 2.43 (m, 3H), 1.31 – 1.20 (m, 10H), 1.12 (m,J= 14.0,6.5, 2.4 Hz, 3H), 1.01 (dd,J= 6.6, 2.5 Hz, 8H), 0.90 – 0.84 (m, 26H), 0.83 –0.80 (m, 4H), 0.75 (d,J= 6.9 Hz, 3H), 0.69 (m,J= 6.9, 2.2 Hz, 3H).
13C NMR (126 MHz, Chloroform-d)) δ 171.1, 150.0, 141.9, 132.7, 126.3,125.0, 50.7, 43.8, 42.7, 37.6, 35.2, 31.5, 31.1, 30.9, 30.4, 30.0, 30.0,27.9, 26.9, 23.4, 22.7, 22.5, 21.5, 14.0.
产物的高分辨质谱表征如下：
HRMS [M+H]+：理论值为597.4883，实测值为597.4884。
上述核磁氢谱及高分辨质谱检测结果说明，本发明提供的制备方法，可有效制备二氢大麻二酚二异壬酸酯。
1.1.4二氢大麻二酚二壬酸酯的合成路线
将2.65 g（15mmol）壬酰氯及20 mL无水二氯甲烷加入至50 mL圆底烧瓶搅拌，加入1.57 g（5 mmol）二氢大麻二酚，1.18g（15mmol）吡啶，室温搅拌，反应12h，旋蒸浓缩，用二氯甲烷溶解，水洗，无水硫酸镁干燥，旋蒸，柱层析分离纯化，得无色液体。
产物的核磁氢谱表征如下：
1H NMR (500 MHz, Chloroform-d) δ 6.60 (t,J= 1.0 Hz, 2H), 6.19 (d,J=9.1, 1.3 Hz, 1H), 3.42 (m,J= 10.1, 9.2, 2.3, 1.0 Hz, 1H), 2.61 – 2.47 (m,6H), 2.16 – 2.03 (m, 2H), 1.82 – 1.45 (m, 13H), 1.43 – 1.18 (m, 24H), 0.89(s, 15H).
13C NMR (125 MHz, Chloroform-d)) δ 171.8, 151.2, 143.2, 138.7, 124.1,120.2, 115.2, 44.8, 35.8, 35.7, 34.4, 31.3, 31.0, 30.8, 30.7, 29.6, 29.3,29.2, 24.7, 24.1, 23.4, 22.6, 22.5, 20.0, 14.0 .
产物的高分辨质谱表征如下：
HRMS [M+H]+：理论值为597.4883，实测值为597.4889。
上述核磁氢谱及高分辨质谱检测结果说明，本发明提供的制备方法，可有效制备二氢大麻二酚二壬酸酯。
1.1.5二氢大麻二酚二乙酸酯的合成路线
将1.53 g（15mmol）乙酸酐及20 mL无水二氯甲烷加入至50 mL三口瓶，搅拌，加入1.57 g（5 mmol）二氢大麻二酚，1.18g（15mmol）吡啶，室温搅拌，反应9小时，旋蒸浓缩，用二氯甲烷溶解，水洗，无水硫酸镁干燥，旋蒸，柱层析分离纯化，得无色液体。
产物的核磁氢谱表征如下：
1H NMR (500 MHz, Chloroform-d) δ 6.58 (t,J= 1.0 Hz, 2H), 6.19 (d,J=9.1, 1.3 Hz, 1H), 3.42 (m,J= 10.1, 9.2, 2.8, 0.9 Hz, 1H), 2.57 (tt,J= 7.7,1.1 Hz, 2H), 2.50 (s, 5H), 2.17 – 2.02 (m, 2H), 1.83 – 1.46 (m, 10H), 1.43 –1.27 (m, 4H), 0.92 – 0.86 (m, 9H).
13C NMR (125 MHz, Chloroform-d)) δ 168.1, 151.8, 143.1, 138.7, 124.1,121.2, 115.6, 44.8, 35.8, 35.7, 31.3, 31.0, 30.8, 29.2, 24.1, 23.4, 22.5,20.7, 20.0, 14.0.
产物的高分辨质谱表征如下：
HRMS [M+H]+：理论值为401.2692，实测值为401.2689。
上述核磁氢谱及高分辨质谱检测结果说明，本发明提供的制备方法，可有效制备二氢大麻二酚二乙酸酯。
1.1.6二氢大麻二酚二对甲基苯甲酸酯的合成路线
将2.31 g（15mmol）对甲基苯甲酰氯及20 mL无水二氯甲烷加入至50 mL三口瓶，搅拌，加入1.57 g（5 mmol）二氢大麻二酚，1.51g三乙胺（15mmol），室温搅拌反应6小时，水洗，无水硫酸镁干燥，旋蒸，柱层析分离纯化，得无色液体。
产物的核磁氢谱表征如下：
1H NMR (500 MHz, Chloroform-dδ 8.21 – 8.16 (m, 4H), 7.52 – 7.49 (m,4H), 6.89 (d,J= 3.4 Hz, 2H), 5.24 (t,J= 1.9 Hz, 1H), 2.68 – 2.54 (m, 2H),2.33(s, 6H) 2.03-1.88(m, 2H), 1.73 – 1.49 (m, 10H), 1.39 – 1.26 (m, 4H), 0.95– 0.76 (m, 9H)
13C NMR (126 MHz, Chloroform-d) δ 165.0, 150.3, 142.3, 135.3, 133.6,131.5, 130.1, 128.9, 128.5, 127.1, 124.7, 43.2, 37.7, 35.3, 31.6, 30.5, 27.9,26.9, 23.0, 22.5, 21.8, 16.3, 14.0.
产物的高分辨质谱表征如下：
HRMS [M+H]+：理论值为553.3318，实测值为553.3320。
上述核磁氢谱及高分辨质谱检测结果说明，本发明提供的制备方法，可有效制备二氢大麻二酚二对甲基苯甲酸酯。
1.2二氢大麻二酚衍生物的包埋体系的制备方法
将二氢大麻二酚二咪唑甲酸酯用丙二醇溶解，配置成浓度为2%（w/v）的二氢大麻二酚二咪唑甲酸酯的油溶液。二氢大麻二酚二咪唑甲酸酯的油溶液与0.2%（w/v）纤维素纳米晶悬浮液以1:1的比例进行超声剪切，得到包埋二氢大麻二酚二咪唑甲酸酯的Pickering乳液。配置参数为：超声功率400 W，超声时间5 min。
其他二氢大麻二酚衍生物（如二氢大麻二酚二对甲基苯甲酸酯、二氢大麻二酚二异壬酸酯、二氢大麻二酚二辛酸酯、二氢大麻二酚二乙酸酯、二氢大麻二酚二壬酸酯）的包埋体系的制备方法同上。
实施例2、二氢大麻二酚衍生物的神经细胞损伤保护作用测定
在无菌条件下，将二氢大麻二酚二咪唑甲酸酯（实施例1制备）及其类似物（如大麻二酚大麻二酚-2-咪唑-1-甲酸酯、大麻二酚-2-丙酸酯、大麻二酚-2-丁酸酯、大麻二酚-2-烟酸酯、大麻二酚-2-（N-乙酰基）哌啶酸酯、大麻二酚-2-吡咯烷酸酯、大麻二酚-2-哌嗪酸酯、大麻二酚-2-二氧哌嗪酸酯）用DMSO溶解，配成10 mM母液。将人神经母细胞瘤细胞SH-SY5Y接种至96孔板，分别将上述化合物加入培养基，稀释成5.0、2.5、1.0、0.5、0.25、0.1 μM，每组设定5个复孔，培养24小时后，以过氧化氢刺激构建细胞损伤模型，继续培养24小时后，向每孔加入10 μL CCK-8试剂，继续培养2小时。实验设正常对照组、过氧化氢所致的SH-SY5Y细胞损伤组。将96孔板置于酶标仪于450 nm波长处测定OD值，计算细胞存活率。
细胞存活率（%）=（各处理组OD-空白组OD）/（对照组OD-空白组OD）×100%。
测试结果见表1。
表1 不同化合物对过氧化氢所致的神经细胞损伤的保护作用
注：以过氧化氢所致的SH-SY5Y细胞损伤为模型中，正常对照组细胞存活率（%）100，SH-SY5Y细胞损伤组细胞存活率（%）68.67 ± 2.82。
从表1的结果可以看出，二氢大麻二酚二咪唑甲酸酯具有拮抗过氧化氢对SH-SY5Y细胞氧化应激的作用，能提高细胞存活率。且同等浓度下，二氢大麻二酚二咪唑甲酸酯的活性高于其类似物。以上研究结果表明，二氢大麻二酚二咪唑甲酸酯对神经细胞损伤具有保护作用。
实施例3、二氢大麻二酚衍生物及其包埋体系的神经细胞损伤保护作用测定
在无菌条件下，将二氢大麻二酚二咪唑甲酸酯及其包埋体系（实施例1制备）、其他二氢大麻二酚衍生物及其包埋体系（如二氢大麻二酚二对甲基苯甲酸酯、二氢大麻二酚二异壬酸酯、二氢大麻二酚二辛酸酯、二氢大麻二酚二乙酸酯、二氢大麻二酚二壬酸酯）、CBD、大麻二酚-2-咪唑-1-甲酸酯用DMSO溶解，配成10 mM母液。将人神经母细胞瘤细胞SH-SY5Y接种至96孔板，分别将上述化合物及其Pickering乳液加入培养基，均稀释成10.0、2.5、0.5、0.1 μM，每组6个复孔，培养24小时后，以过氧化氢刺激构建细胞损伤模型，继续培养24小时后，向每孔加入10 μL CCK-8试剂，继续培养2小时。实验设正常对照组、过氧化氢所致的SH-SY5Y细胞损伤组。将96孔板置于酶标仪于450 nm波长处测定OD值，计算细胞存活率。
细胞存活率（%）=（各处理组OD-空白组OD）/（对照组OD-空白组OD）×100%。
测试结果见表2。
表2 不同化合物及其包埋体系对过氧化氢所致的SH-SY5Y细胞损伤的保护作用
注：以过氧化氢所致的SH-SY5Y细胞损伤为模型中，正常对照组细胞存活率（%）100± 0, SH-SY5Y细胞损伤组细胞存活率（%）65.67 ± 2.82a。
从表2中结果可以看出，上述CBD与二氢大麻二酚衍生物及其包埋体系均有对过氧化氢所致的SH-SY5Y细胞损伤的保护作用，0.5μM时，二氢大麻二酚衍生物及其包埋体系的细胞保护效果最好。包埋后，二氢大麻二酚二咪唑甲酸酯的细胞保护活性显著提高。二氢大麻二酚二对甲基苯甲酸酯在包埋后活性显著提高，二氢大麻二酚二异壬酸酯、二氢大麻二酚二辛酸酯、二氢大麻二酚二乙酸酯、二氢大麻二酚二壬酸酯在包埋后也具有一定的细胞保护作用，但与包埋前无显著差异，甚至某些衍生物相对于包埋前活性由所降低。以上研究结果表明，上述二氢大麻二酚衍生物及其包埋体系对于过氧化氢所致的SH-SY5Y细胞损伤具有一定的缓解作用，并且二氢大麻二酚二咪唑甲酸酯经包埋后对于过氧化氢所致的SH-SY5Y细胞损伤的保护作用有显著提升。
实施例4、二氢大麻二酚衍生物及其包埋体系的胰岛素抵抗作用测定
在无菌条件下，将二氢大麻二酚二咪唑甲酸酯及其包埋体系（实施例1制备）、其他二氢大麻二酚衍生物及其包埋体系（如二氢大麻二酚二对甲基苯甲酸酯、二氢大麻二酚二异壬酸酯、二氢大麻二酚二辛酸酯、二氢大麻二酚二乙酸酯、二氢大麻二酚二壬酸酯）、CBD、大麻二酚-2-咪唑-1-甲酸酯用DMSO溶解，配成10 mM母液。将人肝癌细胞HepG2接种至96孔板，用高浓度胰岛素诱导构建胰岛素抵抗模型，培养24小时后，将上述化合物及其Pickering乳液加入培养基，均稀释成10.0、2.5、0.5、0.1 μM，每组6个复孔，继续培养24小时后，每孔吸取5μL上清液，加入195μL葡萄糖含量检测工作液，37℃孵育20分钟。实验设置胰岛素抵抗模型组，二甲双胍（10-3M）阳性对照组及化合物实验组。将96孔板置于酶标仪于550 nm波长处测定OD值，计算葡萄糖消耗量。
葡萄糖消耗量（μM）=5550-（各组OD-0.0554）/0.0002。
测试结果见表3。
表3 不同化合物及其包埋体系对胰岛素所致的胰岛素抵抗肝癌细胞模型的降血糖作用
注：在改胰岛素抵抗模型中，胰岛素抵抗模型组葡萄糖消耗量为：3122.18±183.29a；二甲双胍阳性组为：3845.57±103.96g。
从表3中结果可以看出，上述二氢大麻二酚衍生物及其包埋体系均有降低胰岛素抵抗HepG2细胞葡萄糖的作用，0.5μM时，化合物的降糖效果最好。上述化合物中，0.5μM的包埋后的二氢大麻二酚二咪唑甲酸酯的降糖活性最高，其与阳性对照组最为接近。二氢大麻二酚二对甲基苯甲酸酯、二氢大麻二酚二异壬酸酯、二氢大麻二酚二辛酸酯、二氢大麻二酚二乙酸酯、二氢大麻二酚二壬酸酯在包埋后也具有一定的降糖作用，但与包埋前无显著差异，甚至某些衍生物相对于包埋前活性由所下降。以上研究结果表明，上述二氢大麻二酚衍生物及其包埋体系对于HepG2细胞的胰岛素抵抗具有一定的缓解作用，并且二氢大麻二酚二咪唑甲酸酯经包埋后对于HepG2细胞的胰岛素抵抗的缓解作用有显著提升。
最后应说明的是：以上各实施例仅用以说明本发明的技术方案，而非对其限制；尽管参照前述各实施例对本发明进行了详细的说明，但本领域的普通技术人员应当理解：其依然可以对前述各实施例所记载的技术方案进行修改，或者对其中部分或者全部技术特征进行等同替换；而这些修改或者替换，并不使相应技术方案的本质脱离本发明各实施例技术方案的范围。

Claims (13)

1.一种二氢大麻二酚二咪唑甲酸酯的包埋体系的制备方法，其特征在于，所述的制备方法包括如下步骤：
（1）制备二氢大麻二酚二咪唑甲酸酯：
A：将大麻二酚、有机溶剂A、催化体系混合，得到二氢大麻二酚；
B：将所述的二氢大麻二酚、有机溶剂B、N,N'-羰基二咪唑混合，得到二氢大麻二酚二咪唑甲酸酯；
（2）制备包埋体系：
将所述的二氢大麻二酚二咪唑甲酸酯溶解于有机溶剂C，得到油溶液，所述的油溶液与纤维素纳米晶悬浮液混合，剪切，得到二氢大麻二酚二咪唑甲酸酯的包埋体系；
所述的二氢大麻二酚二咪唑甲酸酯的结构如式I所示：
；
所述的有机溶剂A选自二氯甲烷、环己烷、甲醇、乙醇、异丙醇、乙醚、氯仿、丙二醇、正丁醇、丙酮、四氢呋喃、二甲苯中的一种或多种；
所述的催化体系为10%钯/碳催化剂和氢气；
所述的有机溶剂B选自二氯甲烷、环己烷、甲醇、乙醇、异丙醇、乙醚、氯仿、丙二醇、正丁醇、丙酮、四氢呋喃、二甲苯中的一种或多种；
所述的有机溶剂C为丙二醇；
所述的剪切的方法为超声剪切。
2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述的有机溶剂A为二氯甲烷。
3.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述的大麻二酚和催化体系的质量比为10-30:1。
4.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述的氢气的压力为1-5 Mpa。
5.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述的有机溶剂B为四氢呋喃。
6.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述的二氢大麻二酚和N,N'-羰基二咪唑的摩尔比为1:2-4。
7.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述的油溶液的质量浓度为0.1-5%。
8.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述的油溶液与纤维素纳米晶悬浮液的体积比为1:0.1-5。
9.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述的超声剪切的参数为：超声功率为100-1000 W，超声时间为1-10 min。
10.一种如权利要求1-9任一项所述的制备方法制备的二氢大麻二酚二咪唑甲酸酯的包埋体系。
11.一种如权利要求10所述的二氢大麻二酚二咪唑甲酸酯的包埋体系在制备降血糖药物中的应用。
12.一种二氢大麻二酚二咪唑甲酸酯在制备降血糖药物中的应用，其特征在于，所述的二氢大麻二酚二咪唑甲酸酯的结构如式I所示：
。
13.一种药物组合物，其特征在于，所述的药物组合物包含二氢大麻二酚二咪唑甲酸酯，或其在药学上可接受的盐，或如权利要求10所述的二氢大麻二酚二咪唑甲酸酯的包埋体系；
所述的二氢大麻二酚二咪唑甲酸酯的结构如式I所示：
。
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