RU2329264C2 - Трициклические антагонисты тромбинового рецептора - Google Patents

Трициклические антагонисты тромбинового рецептора Download PDF

Info

Publication number
RU2329264C2
RU2329264C2 RU2004133375/04A RU2004133375A RU2329264C2 RU 2329264 C2 RU2329264 C2 RU 2329264C2 RU 2004133375/04 A RU2004133375/04 A RU 2004133375/04A RU 2004133375 A RU2004133375 A RU 2004133375A RU 2329264 C2 RU2329264 C2 RU 2329264C2
Authority
RU
Russia
Prior art keywords
carbon atoms
alkyl
nhc
group
independently selected
Prior art date
Application number
RU2004133375/04A
Other languages
English (en)
Other versions
RU2004133375A (ru
RU2329264C9 (ru
Inventor
Сэмюэл ЧАКАЛАМАННИЛ (US)
Сэмюэл ЧАКАЛАМАННИЛ
Мартин Ц. КЛЭСБИ (US)
Мартин Ц. КЛЭСБИ
Виллиам Дж. ГРИНЛИ (US)
Виллиам Дж. ГРИНЛИ
Югуанг ВАНГ (US)
Югуанг ВАНГ
Ян КСИА (US)
Ян КСИА
Энрико П. ВЕЛТРИ (US)
Энрико П. ВЕЛТРИ
Мариаппан ЧЕЛЛИА (US)
Мариаппан ЧЕЛЛИА
Венксуе ВУ (US)
Венксуе ВУ
Original Assignee
Шеринг Корпорейшн
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=29250954&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=RU2329264(C2) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Шеринг Корпорейшн filed Critical Шеринг Корпорейшн
Publication of RU2004133375A publication Critical patent/RU2004133375A/ru
Publication of RU2329264C2 publication Critical patent/RU2329264C2/ru
Application granted granted Critical
Publication of RU2329264C9 publication Critical patent/RU2329264C9/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/06—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/02—Non-specific cardiovascular stimulants, e.g. drugs for syncope, antihypotensives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/06—Antiarrhythmics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings

Abstract

Трициклические соединения, замещенные гетероциклом, имеющие формулу (I)
Figure 00000001
или их фармацевтически приемлемая соль или сольват,
в которых n означает 0-2;
Q означает
Figure 00000002
R1 означает Н,
R2 представляет собой Н или алкил с 1-6 атомами углерода,
R3 представляет собой Н, гидроксигруппу, -NR22R23,
Het означает моно- или бициклическую гетероарильную группу из 5-10 атомов, содержащую от 1 до 9 атомов углерода и 1 гетероатом N, где Het соединяется с В через кольцевой атом углерода, и группа Het имеет заместитель W,
W представляет собой от 1 до 4 заместителей, независимо выбираемых из группы, включающей Н, галоген, R21-арил и R21-гетероарил,
R4 и R5 независимо выбирают из группы, включающей Н и алкил с 1-6 атомами углерода,
R7, R8, R10 и R11 означает R1,
R9 представляет собой Н,
В представляет собой -(СН2)n3-, цис- или транс-(CH2)n4CR12=CR12a(CH2)n5 или -(СН2)n4С≡С(СН2)n5, где n3 означает 0-5, n4 и n5 независимо означают 0-2, а R12 и R12a означает Н,
X представляет собой -O-,
Y представляет собой =O,
каждый R13 независимо выбирают из группы, включающей Н, алкил с 1-6 атомами углерода, -(CH2)n6NHC(O)OR16b, -(CH2)n6NHC(O)R16b,
-(CH2)n6NHC(O)NR4R5, -(CH2)n6NHSO2R16 и
-(CH2)n6C(O)NR28R29, где n6 означает 0,
каждый R14 независимо выбирают из группы, включающей Н, алкил с 1-6 атомами углерода, -(CH2)n6NHC(O)OR16b, -(CH2)n6NHC(O)R16b, -(CH2)n6NHC(O)NR4R5, -(CH2)n6NHSO2R16 и -(CH2)n6C(O)NR28R29, где n6 означает 0,
где, по крайней мере, один из R13 и R14 выбирают из группы, включающей
-(CH2)n6NHC(O)OR16b, -(CH2)n6NHC(O)R16b, -(CH2)n6NHC(O)NR4R5, -(CH2)n6NHSO2R16 и -(CH2)n6C(O)NR28R29, где n6 означает 0,
R16 представляет собой алкил с 1-6 атомами углерода,
R16b представляет собой Н, алкил с 1-6 атомами углерода, (алкокси с 1-6 атомами углерода)-(алкил с 1-6 атомами углерода)-, R22-О-С(О)-(алкил с 1-6 атомами углерода)-, циклоалкил с 3-6 атомами углерода,
R21 представляет собой от 1 до 3 заместителей, независимо выбираемых из группы, включающей Н, -CN, -CFa3, галоген, алкил с 1-6 атомами углерода, -ОН, алкоксигруппу с 1-6 атомами углерода, -C(O)NR25R26 и -SR13,
R22 представляет собой Н или алкил с 1-6 атомами углерода,
R23 представляет собой Н,
R25 и R26 независимо выбирают из группы, включающей Н и алкил с 1-6 атомами углерода, и
R28 и R29 независимо выбирают из группы, включающей Н, алкил с 1-6 атомами углерода, гетероарил, гетероциклил,
а также фармацевтические композиции, содержащие эти соединения, и их применения для получения лекарственного средства для лечения заболеваний, связанных с тромбозом, атеросклерозом, рестенозом, гипертензией, стенокардией, аритмией, сердечной недостаточностью и раком, путем введения указанных соединений. Также заявлена терапия в комбинации с другими сердечно-сосудистыми агентами. 5 н. и 18 з.п. ф-лы, 7 табл.

Description

Предшествующий уровень техники
Настоящее изобретение относится к замещенным трициклическим антагонистам тромбинового рецептора, фармацевтическим композициям, содержащим эти антагонисты, и их применению в лечении заболеваний, связанных с тромбозом, атеросклерозом, рестенозом, гипертензией, стенокардией, аритмией, сердечной недостаточностью, церебральной ишемией, инсультом, воспалительными заболеваниями, нейродегенеративными заболеваниями и раком. Изобретения также относится к комбинации новых соединений по изобретению и других сердечно-сосудистых агентов.
Известно, что тромбин обладает различньми активностями в разных типах клеток, а тромбиновые рецепторы присутствуют в таких типах клеток, как тромбоциты, клетки гладкой мускулатуры сосудов, эндотелиальные клетки и фибробласты человека. Таким образом, возможно, что антагонисты тромбинового рецептора, также известные как антагонисты рецептора, активируемого протеазой (PAR), могут быть применимы при лечении тромбических, воспалительных, атеросклеротических и фибропролиферативных заболеваний, а также других заболеваний, в которых тромбин и его рецептор играют патологическую роль.
Пептиды антагонистов тромбинового рецептора были идентифицированы в исследованиях зависимости активности от структуры, включающих замены аминокислот в тромбиновых рецепторах. В работе Bernatowicz et al., J. Med. Chem., vol.39, pp.4879-4887 (1996), описаны тетра- и пентапептиды, являющиеся мощными антагонистами тромбинового рецептора, например, N-транс-циннамоил-п-фторPhe-п-гуанидиноPhe-Leu-Arg-NH2 и N-транс-циннамоил-п-фторPhe-п-гуанидиноPhe-Leu-Arg-Arg-NH2. Пептидные антагонисты тромбинового рецептора также описаны в WO 94/03479, опубликованной 17 февраля 1994.
Замещенные трициклические антагонисты тромбинового рецептора описаны в патентах США 6063847, US 6326380 и патентных заявках США 09/880222 (WO 01/96330) и 10/271715.
Краткое содержание изобретения
Настоящее изобретение относится к антагонистам тромбинового рецептора, описываемым Формулой I
Figure 00000005
или их фармацевтически приемлемым солям или сольватам,
где
одинарная пунктирная линия означает необязательную простую связь;
Figure 00000006
означает необязательную двойную связь;
n означает 0-2;
Q означает
Figure 00000007
R1 независимо выбирают из группы, включающей Н, алкил с 1-6 атомами углерода, фтор(алкил с 1-6 атомами углерода)-, дифтор(алкил с 1-6 атомами углерода)-, трифтор(алкил с 1-6 атомами углерода)-, циклоалкил с 3-6 атомами углерода, алкенил с 2-6 атомами углерода, гидрокси-(алкил с 1-6 атомами углерода)- и амино(алкил с 1-6 атомами углерода)-;
R2 независимо выбирают из группы, включающей Н, алкил с 1-6 атомами углерода, фтор(алкил с 1-6 атомами углерода)-, дифтор(алкил с 1-6 атомами углерода)-, трифтор(алкил с 1-6 атомами углерода)-, циклоалкил с 3-6 атомами углерода, алкенил с 2-6 атомами углерода, гидрокси-(алкил с 1-6 атомами углерода)- и амино(алкил с 1-6 атомами углерода)-;
R3 представляет собой Н, гидроксигруппу, алкоксигруппу с 1-6 атомами углерода, -SOR16, -SO2R17, -C(O)OR17, -C(O)NR18R19, -(алкил с 1-6 атомами углерода)-C(O)NR18R19, алкил с 1-6 атомами углерода, галоген, фтор(алкил с 1-6 атомами углерода)-, дифтор(алкил с 1-6 атомами углерода)-, трифтор(алкил с 1-6 атомами углерода)-, циклоалкил с 3-6 атомами углерода, (циклоалкил с 3-6 атомами углерода)-(алкил с 1-6 атомами углерода)-, алкенил с 2-6 атомами углерода, арил(алкил с 1-6 атомами углерода)-, арил(алкенил с 2-6 атомами углерода)-, гетероарил(алкил с 1-6 атомами углерода)-, гетероарил(алкенил с 2-6 атомами углерода)-, гидрокси(алкил с 1-6 атомами углерода)-, -NR22R23, NR22R23-(алкил с 1-6 атомами углерода)-, арил, тио(алкил с 1-6 атомами углерода)-, (алкил с 1-6 атомами углерода)-тио(алкил с 1-6 атомами углерода)-, (алкокси с 1-6 атомами углерода)-(алкил с 1-6 атомами углерода), NR18R19-С(O)-(алкил с 1-6 атомами углерода)- или (циклоалкил с 3-6 атомами углерода)-(алкил с 1-6 атомами углерода)-;
Het означает моно- или бициклическую гетероарильную группу из 5-10 атомов, содержащую от 1 до 9 атомов углерода и от 1 до 4 гетероатомов, независимо выбираемых из следующих: N, О и S, причем кольцевой атом азота может образовывать N-оксид или четвертичную группу с алкильной группой из 1-4 атомов углерода, где Het соединяется с В через кольцевой атом углерода, и группа Het имеет заместитель W;
W представляет собой от 1 до 4 заместителей, независимо выбираемых из группы, включающей Н, алкил с 1-6 атомами углерода, фтор(алкил с 1-6 атомами углерода)-, дифтор(алкил с 1-6 атомами углерода)-, трифтор(алкил с 1-6 атомами углерода)-, циклоалкил с 3-6 атомами углерода, гидрокси-(алкил с 1-6 атомами углерода)-, ди-гидрокси(алкил с 1-6 атомами углерода)-, NR25R26(алкил с 1-6 атомами углерода)-, тио(алкил с 1-6 атомами углерода)-, -ОН, алкоксигруппу с 1-6 атомами углерода, галоген, -NR4R5, -C(O)OR17, -C(O)R16, (алкил с 1-6 атомами углерода)тио-, R21-арил, R21-арил(алкил с 1-6 атомами углерода)-, арил, в котором прилегающие атомы углерода образуют кольцо, включающее метилендиоксигруппу, и R21-гетероарил;
R4 и R5 независимо выбирают из группы, включающей Н, алкил с 1-6 атомами углерода, фенил, бензил и циклоалкил с 3-6 атомами углерода, или R4 и R5 вместе представляют собой -(CH2)4-, -(CH2)5- или -(CH2)2NR7-(CH2)2- и образуют кольцо с атомом азота, к которому они присоединены;
R6 представляет собой Н, алкил с 1-6 атомами углерода или фенил;
R7 представляет собой Н, алкил с 1-6 атомами углерода, -C(O)-R16, -C(O)OR17 или -SO2R17;
R8, R10 и R11 независимо выбирают из группы, включающей R1 и -OR1, при условии, что если присутствует необязательная двойная связь, R10 отсутствует;
R9 представляет собой Н, ОН или алкоксигруппу с 1-6 атомами углерода;
В представляет собой -(СН2)n3-, цис или транс -(CH2)n4CR12=CR12a(CH2)n5 или -(СН2)n4С≡С(СН2)n5, где n3 означает 0-5, n4 и n5 независимо означают 0-2, а R12 и R12a независимо выбирают из группы, включающей Н, алкил с 1-6 атомами углерода и галоген;
Х представляет собой -О- или -NR6, если пунктирная линия означает простую связь, или Х представляет собой -ОН или -NHR20, если связь отсутствует;
Y представляет собой =O, =S, (Н, Н), (Н, ОН) или (Н, (алкоксигруппа с 1-6 атомами углерода)), если пунктирная линия означает простую связь, или, при отсутствии связи, Y представляет собой =O, (Н, Н), (Н, ОН), (Н, SH) или (Н, (алкоксигруппа с 1-6 атомами углерода));
каждый R13 независимо выбирают из группы, включающей Н, алкил с 1-6 атомами углерода, циклоалкил с 3-8 атомами углерода, -(CH2)n6NHC(O)OR16b, -(CH2)n6NHC(O)R16b, -(CH2)n6NHC(O)NR4R5, -(CH2)n6NHSO2R16, -(CH2)n6NHSO2NR4R5 и -(CH2)n6C(O)NR28R29, где n6 означает 0-4, галоалкил и галоген;
каждый R14 независимо выбирают из группы, включающей Н, алкил с 1-6 атомами углерода, -ОН, алкоксигруппу с 1-6 атомами углерода, R27-арил(алкил с 1-6 атомами углерода), гетероарил, гетероарилалкил, гетероциклил, гетероциклилалкил, -(CH2)n6NHC(O)OR16b, -(CH2)n6NHC(O)R16b, -(CH2)n6NHC(O)NR4R5, -(CH2)n6NHSO2R16, -(CH2)n6NHSO2NR4R5, и -(CH2)n6C(O)NR28R29, где n6 означает 0-4, галоген и галоалкил, или
R13 и R14 вместе образуют спироциклическое или гетероспироциклическое кольцо из 3-6 атомов,
где, по крайней мере, один из R13 и R14 выбирают из группы, включающей -(CH2)n6NHC(O)OR16b, -(CH2)n6NHC(O)R16b, -(CH2)n6NHC(O)NR4R5, -(CH2)n6NHSO2R16, -(CH2)n6NHSO2NR4R5, и -(CH2)n6C(O)NR28R29, где n6 означает 0-4;
R15 отсутствует, если пунктирная линия означает простую связь, и представляет собой Н, алкил с 1-6 атомами углерода, -NR18R19 или -OR17, если связь отсутствует;
R16 независимо выбирают из группы, включающей алкил с 1-6 атомами углерода, фенил или бензил;
R16b представляет собой Н, алкоксигруппу, алкил с 1-6 атомами углерода, (алкокси с 1-6 атомами углерода)-(алкил с 1-6 атомами углерода)-, R22-О-С(O)-(алкил с 1-6 атомами углерода)-, циклоалкил с 3-6 атомами углерода, R21-арил, R21-арил(алкил с 1-6 атомами углерода), галоалкил, алкенил, галозамещенный алкенил, алкинил, галозамещенный алкинил, R21-гетероарил, R21-(алкал с 1-6 атомами углерода)гетероарил, R21-(алкил с 1-6 атомами углерода)гетероциклоалкил, R21R29N-(алкил с 1-6 атомами углерода), R28R29N-(СО)-(алкил с 1-6 атомами углерода), R28R29N-(СО)О-(алкил с 1-6 атомами углерода), R28O(СО)N(R29)-(алкил с 1-6 атомами углерода), R28S(O)2N(R29)-(алкил с 1-6 атомами углерода), R28R29N-(СО)-N(R29)-(алкил с 1-6 атомами углерода), R28R29N-S(O)2N(R29)-(алкил с 1-6 атомами углерода), R28-(CO)N(R29)-(алкил с 1-6 атомами углерода), R28R29N-S(O)2-(алкил с 1-6 атомами углерода), HOS(O)2-(алкил с 1-6 атомами углерода), (ОН)2Р(O)2-(алкил с 1-6 атомами углерода), R28-S-(алкил с 1-6 атомами углерода), R28-S(O)2-(алкил с 1-6 атомами углерода) или гидрокси(алкил с 1-6 атомами углерода);
R17, R18 и R19 независимо выбирают из группы, включающей Н, алкил с 1-6 атомами углерода, фенил и бензил;
R20 представляет собой Н, алкил с 1-6 атомами углерода, фенил, бензил, -С(O)R6 или-SO2R6;
R21 представляет собой от 1 до 3 заместителей, независимо выбираемых из группы, включающей H, -CN, -CF3, -OCF3, галоген, -NO2, алкил с 1-6 атомами углерода, -ОН, алкоксигруппу с 1-6 атомами углерода, алкиламиногруппу с 1-6 атомами углерода, ди(алкил с 1-6 атомами углерода)аминогруппу, NR25R26(алкил с 1-6 атомами углерода)-, гидрокси(алкил с 1-6 атомами углерода)-, -C(O)OR17, -COR17, -NHCOR16, -NHSO2R16, -NHSO2СН2CF3, -C(O)NR25R26, -NR25-C(O)-NR25R26, -S(O)R13, -S(O)2R13 и -SR13;
R22 представляет собой Н или алкил с 1-6 атомами углерода;
R23 представляет собой Н, алкил с 1-6 атомами углерода, -C(O)R24, -SO2R24, -CONHR24 или -SO2NHR24;
R24 представляет собой алкил с 1-6 атомами углерода, гидрокси(алкил с 1-6 атомами углерода) или NR25R26-(алкил с 1-6 атомами углерода)-;
R25 и R26 независимо выбирают из группы, включающей Н и алкил с 1-6 атомами углерода;
R27 представляет собой 1, 2 или 3 заместителя, выбираемых из группы, включающей Н, алкил с 1-6 атомами углерода, циклоалкил с 3-6 атомами углерода, алкоксигруппу с 1-6 атомами углерода, галоген и -ОН, и
R28 и R29 независимо выбирают из группы, включающей Н, алкил с 1-6 атомами углерода, алкоксигруппу с 1-6 атомами углерода, R27-арил(алкил с 1-6 атомами углерода), гетероарил, гетероарилалкил, гидрокси(алкил с 1-6 атомами углерода), (алкокси с 1-6 атомами углерода)-(алкил с 1-6 атомами углерода), гетероциклил, гетероциклилалкил и галоалкил, или
R28 и R29 вместе образуют спироциклическое или гетероспироциклическое кольцо из 3-6 атомов.
Соединения-антагонисты тромбинового рецептора по настоящему изобретению могут обладать активностью против тромобоза, агрегации тромбоцитов, атеросклероза, рестеноза и/или коагуляции. К заболеваниям, связанным с тромбозом, которые можно лечить при помощи соединений настоящего изобретения, относятся тромбоз, атеросклероз, рестеноз, гипертензия, стенокардия, аритмия, сердечная недостаточность, инфаркт миокарда, гломерулонефрит, тромбический или тромбомболический инсульт, заболевания периферических сосудов, другие сердечно-сосудистые заболевания, церебральная ишемия, воспалительные заболевания и рак, а также другие заболевания, в которых тромбин и его рецептор играют патологическую роль.
Определенные варианты осуществления настоящего изобретения также относятся к способу применения, по крайней мере, одного соединения Формулы I в комбинации с одним или более дополнительными сердечно-сосудистыми агентами для лечения тромбоза, агрегации тромбоцитов, коагуляции, рака, воспалительных или респираторных заболеваний, включающему введение комбинации, по крайней мере, одного соединения Формулы I и, по крайней мере, одного дополнительного сердечно-сосудистого агента млекопитающему, нуждающемуся в лечении. В частности, настоящее изобретение относится к способу применения указанной комбинации в лечении тромбоза, атеросклероза, рестеноза, гипертензии, стенокардии, аритмии, сердечной недостаточности, инфаркта миокарда, гломерулонефрита, тромбического инсульта, тромбоэмболического инсульта, заболеваний периферических сосудов, церебральной ишемии, рака, ревматоидного артрита, системной красной волчанки, рассеянного склероза, диабета, остеопороза, почечной ишемии, мозгового инсульта, нефрита, воспалительных заболеваний легких и желудочно-кишечного тракта, обратимого обструктивного заболевания дыхательных путей, хронической астмы или бронхита. Предполагается, что комбинация согласно настоящему изобретению может быть применима при лечении более, чем одного из приведенных заболеваний.
Некоторые способы осуществления настоящего изобретения относятся к фармацевтической композиции, содержащей терапевтически эффективное количество комбинации, по крайней мере, одного соединения формулы I и, по крайней мере, одного дополнительного сердечно-сосудистого агента в фармацевтически приемлемом носителе.
Некоторые способы осуществления настоящего изобретения относятся к применению антагонистов тромбинового рецептора, описанных в любом из патентов США 6063847, 6326380 и патентных заявок США 09/880222 и 10/271715, включенных в настоящую заявку посредством ссылки, в комбинации с одним или более дополнительными сердечно-сосудистыми агентами при лечении тромбоза, агрегации тромбоцитов, коагуляции, рака, воспалительных или респираторных заболеваний. В частности, настоящее изобретение относится к способу применения указанной комбинации при лечении тромбоза, атеросклероза, рестеноза, гипертензии, стенокардии, аритмии, сердечной недостаточности, инфаркта миокарда, гломерулонефрита, тромбического инсульта, тромбоэмболического инсульта, заболеваний периферических сосудов, церебральной ишемии, рака, ревматоидного артрита, системной красной волчанки, рассеянного склероза, диабета, остеопороза, почечной ишемии, мозгового инсульта, нефрита, воспалительных заболеваний легких и желудочно-кишечного тракта, обратимого обструктивного заболевания дыхательных путей, хронической астмы или бронхита.
Далее предполагается, что комбинация согласно изобретению может быть представлена в виде набора, включающего в одной упаковке, по меньшей мере, одно соединение формулы I в фармацевтической композиции и, по меньшей мере, одну отдельную фармацевтическую композицию, содержащую сердечно-сосудистый агент.
Подробное описание
Для соединений Формулы I предпочтительными являются следующие значения переменных.
Переменная n преимущественно означает 0-2, более предпочтительно 0. Необязательная двойная связь предпочтительно отсутствует (т.е. связь является простой).
Q предпочтительно представляет собой
Figure 00000008
причем предпочтительным является шестичленное кольцо Q. R13 предпочтительно представляет собой Н или -СН3. R14 предпочтительно представляет собой Н или -СН3. В случае пятичленного кольца Q предпочтительно, чтобы не более двух заместителей R13 и R14 были отличны от водорода. В случае шестичленного кольца Q предпочтительно, чтобы не более четырех заместителей R13 и R14 были отличны от водорода, более предпочтительно, чтобы не более двух заместителей R13 и R14 были отличны от водорода.
Наиболее предпочтительно кольца Q представляют собой
Figure 00000009
,
предпочтительно изображаемые как
Figure 00000010
соответственно.
В предпочтительных вышеуказанных кольцах Q R предпочтительно представляет собой -(CH2)n6NHC(O)OR16b, -(CH2)n6NHC(O)R16b, -(CH2)n6NHC(O)NR4R5, -(CH2)n6NHSO2R16 или -(CH2)n6NHSO2NR4R5, где n6 означает 0-2, a R16b, R16 и R4 представляют собой алкил с 1-6 атомами углерода и R5 представляет собой Н. Более предпочтительными являются соединения Формулы I, в которых R представляет собой -NHC(O)OR16b, -NHC(O)R16b, -NHC(O)NR4R5, -NHSO2R16 или -NHSO2NR4R5, где R16b, R16 и R4 представляют собой алкил с 1-6 атомами углерода и R5 представляет собой Н. Еще более предпочтительными являются соединения Формулы I, в которых R представляет собой -NHC(O)OR16b, -NHC(O)R16b или -NHC(O)NR4R5, где R16b и R4 представляют собой алкил с 1-6 атомами углерода и R5 представляет собой Н.
R1 и R2 предпочтительно независимо выбирают из группы, включающей Н и алкил с 1-6 атомами углерода, более предпочтительно R1 представляет собой алкил с 1-6 атомами углерода и R2 представляет собой Н, наиболее предпочтительны соединения, в которых R1 представляет собой -СН3 и R2 представляет собой Н.
R3 предпочтительно представляет собой Н, -ОН, алкил с 1-6 атомами углерода, алкоксигруппу с 1-6 атомами углерода, галоген, циклоалкил с 3-6 атомами углерода, -C(O)OR17 или -NR22R23, более предпочтительно R3 представляет собой Н или алкил с 1-6 атомами углерода.
Het предпочтительно означает пиридил, связанный с В через кольцевой атом углерода, и предпочтительно имеет 1 или 2 заместителя, выбираемых из W, более предпочтительно 1 заместитель. W предпочтительно представляет собой R21-арил или R21-гетероарил. Арил предпочтительно представляет собой фенил. Гетероарил предпочтительно представляет собой пиридил. R21 предпочтительно представляет собой Н, галоген или -CN или -CF3, особенно F, -CN или -CF3.
Каждый из R8, R10 и R11 независимо представляет собой Н или алкил с 1-6 атомами углерода, более предпочтительно - Н или -СН3, наиболее предпочтительными являются соединения Формулы I, в которых каждый из R8, R10 и R11 представляет собой Н.
R9 предпочтительно представляет собой Н, ОН или алкоксигруппу с 1-6 атомами углерода, более предпочтительно Н.
В предпочтительно представляет собой цис- или транс- -(CH2)n4CR12=CR12a(CH2)n5-, где n4, n5, R12 и R12a соответствуют вышеприведенным определениям, более предпочтительно каждый из R12 и R12a представляет собой Н, а каждый из n4 и n5 - ноль.
Особенно предпочтительными являются соединения, в которых В представляет собой транс-алкенил, особенно -СН=СН-.
К одной из предпочтительных групп соединений относятся те, в которых присутствует необязательная простая связь, Х представляет собой -O-, Y-, =O, a R15 отсутствует. К другой группе предпочтительных соединений относятся те, в которых необязательная простая связь отсутствует, Х представляет собой -ОН, Y-(Н, ОН), а R15 представляет собой Н. Наиболее предпочтительными являются соединения, в которых присутствует необязательная простая связь, Х представляет собой -O-, Y представляет собой =O, а R15 отсутствует.
Особенно предпочтительными являются соединения Формулы I, в которых R представляет собой -НС(O)OR16b, где R16b представляет собой алкил с 1-6 атомами углерода. Предпочтительно R16b представляет собой метил или этил. Также предпочтительными являются соединения, в которых группа R присоединена к кольцу Q в положении С-7, как показано ниже в Формуле IA.
Предпочтительным осуществлением настоящего изобретения является соединение Формулы IA
Figure 00000011
где R1, R2, R3, R8, R10, R11, В и Het соответствуют приведенным выше предпочтительным определениям. По крайней мере, один из кольцевых атомов углерода 5-8 предпочтительно замещен -(CH2)n6NHC(O)OR16b, -(CH2)n6NHCOR16b, -(CH2)n6NHCONR4R5, -(CH2)n6NHSO2R16 или -(CH2)n6NHSO2NR4R5, где n6 означает 0-2, а R16b, R16 и R4 представляют собой алкил с 1-6 атомами углерода и R5 представляет собой Н.
Более предпочтительным осуществлением настоящего изобретения является соединение Формулы IB
Figure 00000012
где Het представляет собой пиридил, замещенный R21-арильной группой, предпочтительно R21-фенильной группой, где R21 предпочтительно представляет собой F или -CF3.
Особенно предпочтительньми являются соединения Формул IA или IB, в которых, по крайней мере, один из кольцевых атомов углерода 5-8 замещен на -NHC(O)OR16b, где R16b представляет собой алкил с 1-6 атомами углерода, предпочтительно R16b представляет собой метил или этил.
Выше и далее по настоящему описанию следующие термины, если не указано иначе, имеют следующие значения.
Под термином "субъект" понимают как млекопитающих, так и не млекопитающих животных.
Под термином "млекопитающее" понимают человека и других млекопитающих животных.
Термин "необязательно замещенный" означает возможное замещение указанными группами, радикалами или фрагментами. Следует отметить, что предполагается, что любой атом со свободными валентностями в тексте, схемах, примерах и таблицах настоящего документа имеет атом(ы) водорода для заполнения валентностей.
Следующие определения применимы в независимости от того, используется ли термин сам по себе или в комбинации с другими терминами, если не указано иначе. Так, определение алкила применимо как к термину "алкил", так и к фрагменту "алкил" в терминах "гидроксиалкил", "галоалкил", "алкокси" и т.п.
В настоящем документе термин "алкил" означает алифатичесую углеводородную группу, разветвленную или неразветвленную, содержащую от 1 до приблизительно 20 атомов углерода в цепи. Предпочтительные алкильные группы содержат от 1 до приблизительно 12 атомов углерода в цепи. Более предпочтительные алкильные группы содержат от 1 до приблизительно 6 атомов углерода в цепи. Термин "разветвленная" означает, что одна или более низших алкильных групп типа метила, этила или пропила присоединены к линейной алкильной цепи. Алкил может иметь один или более заместителей, независимо выбираемых из группы, включающей гало, арил, циклоалкил, циано, гидрокси, алкокси, алкилтио, амино, -NH(алкил), -NH(циклоалкил), -N(алкил)2 (эти алкилы могут быть одинаковыми или различными), карбокси и -С(O)O-алкил. К примерам подходящих алкильных групп относятся, без ограничения, метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, т-бутил, н-пентил, гептил, нонил, децил, фторметил, трифторметил и циклопропилметил.
Термин "алкенил" означает алифатическую углеводородную группу (неразветвленную или разветвленную улеродную цепь), которая содержит одну или более двойных связей в цепи и может быть конъюгированной или неконъюгированной. Подходящие алкенильные группы могут содержать от 2 до приблизительно 15 атомов углерода в цепи, предпочтительно от 2 до приблизительно 12 атомов углерода, наиболее предпочтительно от 2 до приблизительно 6 атомов углерода в цепи. Алкенильная группа может иметь один или более заместителей, независимо выбираемых из группы, включающей гало, алкил, арил, циклоалкил, циано и алкокси. К примерам подходящих алкенильных групп относятся, без ограничения, этенил, пропенил, н-бутенил, 3-метилбутенил и н-пентенил.
Если алкильная или алкенильная цепь соединена с двумя другими фрагментами и, таким образом, является бивалентной, то применяются термины алкилен и алкенилен соответственно.
Термин "алкокси" означает группу алкил-O-, в которой алкильная группа соответствует вышеприведенному определению. Применимые адкоксигруппы содержат от 1 до около 12 атомов углерода, предпочтительно от 1 до около 6 атомов углерода. К примерам подходящих алкоксигрупп относятся, без ограничения, метокси-, этокси- и изопропоксигруппы. Алкильная часть алкоксигруппы соединена с соседним фрагментом через эфирный атом кислорода.
Термин "алкинил" означает алифатическую углеводородную группу, которая содержит, по крайней мере, одну тройную связь углерод-углерод и может быть разветвленной и неразветвленной и содержать приблизительно от 2 до 15 атомов углерода в цепи. Предпочтительные алкинильные группы содержат от около 2 до около 12 атомов углерода в цепи, более предпочтительные от около 2 до около 4 атомов углерода в цепи. Термин "разветвленная" означает, что одна или более низших алкильных групп типа метила, этила или пропила присоединены к линейной алкинильной цепи. К примерам подходящих алкинильных групп относятся, без ограничения, этинил, пропинил, 2-бутинил, 3-метилбутинил, н-пентинил и децинил. Алкинильная группа может иметь один или более заместителей, одинаковых или различных, каждый из которых независимо выбирают из группы, включающей алкил, арил и циклоалкил.
Термин "арил" означает ароматическую моно- или мультициклическую кольцевую систему, содержащую от около 5 до около 14 атомов углерода, предпочтительно от около 6 до около 10 атомов углерода. Арильная группа может иметь один или более одинаковых или различных заместителей, определенных выше. К примерам подходящих арильных групп относятся, без ограничения, фенил, нафтил, инденил, тетрагидронафтил и инданил. Термин "арилен" означает бивалентную фенильную группу, включая замещения по орто-, мета- и пара-положениям.
Термин "Вос" означает N-трет-бутоксикарбонил.
Термин "циклоалкил" означает неароматическую моно- или мультициклическую кольцевую систему, содержащую от около 3 до около 10 атомов углерода, предпочтительно от около 5 до около 10 атомов углерода. Предпочтительные циклоалкильные кольца содержат от около 5 до около 7 атомов углерода. Циклоалкильная группа может иметь один или более одинаковых или различных заместителей, определенных выше. К примерам подходящих моноциклических циклоалкилов относятся, без ограничения, циклопропил, циклобутил, циклопентил, цилогексил и подобные. К примерам подходящих мультициклических циклоалкилов относятся, без ограничения, 1-декалинил, норборнил, адамантил и подобные. Термин "циклоалкилен" означает соответствующее бивалентное кольцо, в котором точки соединения с другими группами включают все позиционные изомеры.
Термин "дигидроксиалкил с 1-6 атомами углерода" относится к алкильной цепи, замещенной двумя гидроксигруппами по двум различным атомам углерода.
Термины "фторалкил", "дифторалкил" и "трифторалкил" означают алкильные цепи, в которых концевой атом углерода замещен 1, 2 или 3 атомами фтора соответственно, например, -CF3, -СН2CF3, -СН2CHF2 или -СН2CH2F.
Термины "галоген" или "гало" относятся к радикалам фтора, хлора, брома или йода. Предпочтительными являются радикалы фтора, хлора и брома, наиболее предпочтительными фтора и хлора.
Термин "гетероарил" означает гетероарильную группу с одним, двумя кольцами или слитую с бензольным кольцом, содержащую от 5 до 14 кольцевых атомов, предпочтительно от около 5 до 10 кольцевых атомов, включающих от 1 до 13 атомов углерода и от 1 до 4 гетероатомов, независимо выбираемых из группы, включающей N, О и S, при условии, что кольца не содержат атомов кислорода и/или серы в соседних положениях. Сюда также относятся N-оксиды кольцевых атомов азота, а также соединения, в которых кольцевой атом азота замещен алкильной группой с 1-4 атомами углерода с образованием четвертичного амина. К примерам гетероарильных групп с одним кольцом относятся пиридил, оксазолил, изоксазолил, оксадиазолил, фуранил, пирролил, тиенил, имидазолил, пиразолил, тетразолил, тиазолил, изотиазолил, тиадиазолил, пиразинил, пиримидил, пиридазинил и триазолил. К примерам бициклических гетероарильных групп относятся нафтиридил (например, 1, 5 или 1, 7), имидазопиридил, пиридо[2,3]имидазолил, пиридопиримидинил и 7-азаиндолил. К примерам гетероарильных групп, слитых с бензольным кольцом, относятся индолил, хинолил, изохинолил, фталазинил, бензотиенил (т.е. тионафтенил), бензимидазолил, бензофуранил, бензоксазолил и бензофуразанил. Сюда относятся также и все позиционные изомеры, например 2-пиридил, 3-пиридил и 4-пиридил.
Под термином "Het" понимают моно-, бициклические и слитые с бензольным кольцом гетероарильные группы, определенные выше. Het-группы соединены с группой В через кольцевой атом углерода, например Het означает 2-пиридил, 3-пиридил или 2-хинолил. Группа Het может иметь заместитель W по любому доступному кольцевому атому углерода; на кольце Het могут быть от 1 до 4 заместителей W.
Термин "гетероциклоалкил" означает 4-6-членное насыщенное кольцо, содержащее от 3 до 5 атомов углерода и 1 или 2 гетероатома из следующих: N, S и О, при условии, что гетероатомы не находятся в соседних положениях. Примерами гетероциклоалкильных колец являются пирролидинил, пиперидинил, пиперазинил, морфолинил, тиоморфолинил, тиазолидинил, 1,3-диоксоланил, 1,4-диоксанил, тетрагидрофуранил, тетрагидротиофенил и тетрагидротиопиранил.
Термин "гетероспироцикл" относится к спироциклической структуре, содержащей от 3 до 5 атомов углерода и 1 или 2 гетероатома из следующих: N, S и О, при условии, что гетероатомы не находятся в соседних положениях.
Термин "необязательная простая связь" относится к связи, обозначенной пунктирной линией между Х и атомом углерода, с которым соединены Y и R15, в структуре Формулы I. Необязательная двойная связь, обозначенная
Figure 00000013
, означает, что присутствует, по крайней мере, простая связь, но может присутствовать и двойная; в случае, когда есть двойная связь, R1 отсутствует.
В случае, когда R4 и R5 образуют кольцо с атомом азота, с которым они соединены, образуются следующие кольца: 1-пирролидинил, 1-пиперидинил и 1-пиперазинил, причем пиперазинил может быть замещен группой R7 по атому азота в 4 положении.
Положения о том, что, например, R4 и R5 независимо выбирают из группы заместителей, означают, что R4 и R5 выбирают независимо, если они соединены с одним атомом азота, но также и если переменные R4 и R5 встречаются в молекуле более одного раза, то эти заместители выбирают независимо. Аналогичен выбор каждого заместителя R13 и R14 независим от других R13 и R14 в том же кольце Q. Специалисту в данной области техники будет понятно, что размер и природа заместителя(ей) влияет на число возможных заместителей.
Соединения согласно настоящему изобретению содержат, по меньшей мере, один асимметрический атом углерода, и, таким образом, все изомеры, включая энантиомеры, стереоизомеры, ротамеры, таутомеры и рацематы соединений Формулы I (если они существуют) рассматриваются как часть настоящего изобретения. Изобретение охватывает d- и l-изомеры как в чистом виде, так и в виде смеси, включая рацемические смеси. Изомеры можно получить традиционными способами, либо вводя в реакцию оптически чистые или оптически обогащенные исходные вещества, либо разделяя изомеры соединения Формулы I. К изомерам относятся также геометрические изомеры, например, в случае наличия двойной связи. Полиморфные формы соединений Формулы I, кристаллических или аморфных, также рассматриваются как часть настоящего изобретения.
Специалисту в данной области техники будет понятно, что для некоторых соединений Формулы I один изомер обладает большей фармакологической активностью, чем другие.
Типичные предпочтительные соединения настоящего изобретения имеют следующую стереохимию:
Figure 00000014
причем наиболее предпочтительны соединения именно с такой стереохимией.
Специалисту в данной области техники будет понятно, что для некоторых соединений Формулы I один изомер обладает большей фармакологической активностью, чем другие.
Соединения настоящего изобретения с основной группой могут образовывать фармацевтически приемлемые соли с органическими и неорганическими кислотами. Примерами подходящих кислот для образования солей являются соляная, серная, фосфорная, уксусная, лимонная, щавелевая, малоновая, салициловая, яблочная, фумаровая, янтарная, аскорбиновая, малеиновая, метансульфоновая и другие минеральные и карбоновые кислоты, известные специалисту в данной области техники. Предпочтительными являются бисульфаты. Соли получают реакцией свободной основной формы с достаточным количеством требуемой кислоты. Свободную основную форму можно восстановить обработкой соли подходящим количеством разбавленного водного раствора основания, например, разбавленного водного раствора бикарбоната натрия. Свободная основная форма отличается от соответствующей соли по определенным физическим свойствам, таким как растворимость в полярных растворителях, но в других отношениях, для целей настоящего изобретения соль эквивалентна соответствующим свободным основным формам. Соединения настоящего изобретения могут также образовывать фармацевтически приемлемые сольваты, включая гидраты.
Определенные соединения настоящего изобретения являются кислотными (например, соединения, содержащие карбоксильную группу). Эти соединения образуют фармацетически приемлемые соли с неорганическими и органическими основаниями. Примерами таких солей являются соли натрия, калия, кальция, алюминия, лития, золота и серебра. Также сюда относятся соли, образуемые с фармацевтически приемлемыми аминами, например аммиаком, алкиламинами, гироксиалкиламинами, N-метилглюкамином и подобными.
Термин "сольват" означает физическую ассоциацию соединения настоящего изобретения с одной или более молекулами растворителя. Эта физическая ассоциация включает различные степени ионных и ковалентных связей, включая водородные связи. При определенных условиях возможно выделение сольвата, например если одна или более молекул растворителя включены в кристаллическую решетку кристаллического твердого вещества. Термин "сольват" охватывает как сольваты в виде раствора, так и те, которые можно выделить. Примерами подходящих сольватов являются, без ограничения, этанолаты, метанолаты и подобные. "Гидратом" называется сольват, в котором молекула растворителя представляет собой Н2О.
Соединения настоящего изобретения, в которых n6 означает 0, можно получить способами, известными в данной области техники, например согласно процессам, описанным в патенте США 6063847, включенном в настоящий документ посредством ссылки, или согласно процессам, приведенным в примерах ниже.
Соединения настоящего изобретения, в которых n6 означает 1 или 2, в общем, получают согласно процессам следующей общей схемы:
Figure 00000015
Кетон 4 вводят в реакцию Виттига, получают виниловый эфир 5, который гидролизуют в кислых условиях, получают альдегид 6. Альдегид восстанавливают до спирта 7 и превращают в азид 8 через его мезилат. Восстановлением азидогруппы Ме3Р получают амин 9, который обрабатывают различными электрофилами, получая разнообразные аналоги.
Далее приведены примеры получения соединений Формулы I. В примерах используются следующие сокращения: Et (этил), Me (метил), Pr (пропил), Ас (ацетил), кт (rt) (комнатная температура), ПТСХ (PTLC) (препаративная тонкослойная хроматография), ТГФ (THF) (тетрагидрофуран), ТБАФ (TBAF) (фторид тетра-н-бутиламмония), Tips (триизопропилсилил) и Tf (трифторметансульфонил).
Figure 00000016
Соединение 1, описанное в патенте США 6063847 (1,95 г, 4,2 ммоль) растворяют в EtOH (40 мл) и СН2Cl2 (10 мл). Затем через раствор в течение 10 минут пропускают газообразный NH3. Реакционную смесь охлаждают до 0°C и добавляют Ti(OiPr)4 (1,89 мл, 6,3 ммоль). После перемешивания в течение 1 часа при 0°C добавляют 1М раствор TiCl4 (6,3 мл, 6,3 ммоль). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре еще 45 минут и концентрируют досуха при пониженном давлении. Остаток растворяют в СН3ОН (10 мл) и добавляют NaBH3CN (510 мг, 8 ммоль). Полученную суспензию перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. Реакционную смесь вливают в 1 н. раствор NaOH (100 мл) и экстрагируют EtOAc (3×100 мл). Органические фракции объединяют и сушат над Na2SO4. После удаления растворителя получают продукт 2 (1,2 г, 62%). После разделения методом ПТСХ (5% 2М NH3 в СН3ОН/CH2Cl2) получают β-2 (пятно 1) и α-2 (пятно 2) в соотношении 1:2. β-2; 1Н ЯМР (CDCl3): δ 0.81-1.15 (m, 2Н), 1.11-1.38 (m, 4H), 1.42 (d, J=6 Гц, 3Н), 1.82-2.01 (m, 3Н), 2.37 (m, 2Н), 2.45 (br m, 1H), 2.65 (m, 1H), 2.81 (m, 1H), 4.75 (m, 1H), 6.61 (m, 2Н), 7.26 (m, 2Н), 7.75-7.85 (m, 4H), 8.77 (d, J=1.6 Гц, 1H). α-2: 1H ЯМР (CDCl3): δ 0.95 (m, 1H), 1.10-1.40 (m, 5H), 1.41 (d, J=6 Гц, 3Н), 1.52-1.65 (m, 2H), 1.75 (m, 1H), 1.84-2.0 (m, 2H), 2.37 (m, 1H), 2.45 (m, 1H), 2.65 (m, 1H), 3.42 (br s, 1H), 4.70 (m, 1H), 6.61 (m, 2H), 7.26 (m, 2H), 7.75-7.85 (m, 4H), 8.77 (d, J=1.6 Гц, 1Н).
Этап 2:
Смесь соединения α-2 (110 мг), этилхлороформиата (0,4 мл) и Et3Н (0,5 мл) в CH2Cl2 (6 мл) перемешивают 2 часа. Реакционную смесь непосредственно разделяют методом ПТСХ (EtOAc/гексан, 1:1), получают целевое соединение (100 мг, 79%). МС m/z 543 (М+1). МСВР для С30Н34Н2O4F3 (М+1) вычисленный 543.2471, полученный 543.2467.
Figure 00000017
Соединение 1 (646 мг, 1,38 ммоль) растворяют в 2,0M растворе СН3NH2 в СН3ОН (15 мл, 30 ммоль) и перемешивают при комнатной температуре 5 минут, затем добавляют NaCNBH3 9173 мг, 2,75 ммоль). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи и концентрируют досуха при пониженном давлении. После удаления растворителя и разделения методом ПТСХ получают β-4 (пятно 1, 76 мг, 11%) и α-4 (пятно 2, 100 мг, 15%). β-4: 1Н ЯМР (CDCl3): δ 1.15-1.24 (m, 5Н), 1.42 (d, J=6 Гц, 3Н), 1.42-1.61 (m, 2H), 1.71-1.95 (m, 4H), 2.21 (m, 1H), 2.38 (s, 3Н), 2.45 (m, 1H), 2.71 (m, 1H), 2.84 (m, 1H), 4.75 (m, 1H), 6.51-6.63 (m, 2H), 7.26 (m, 2H), 7.75-7.85 (m, 4H), 8.77 (d, J=2.0 Гц, 1H). α-4: 1Н ЯМР (CDCl3): δ 0.95 (m, 2H), 1.10-1.40 (m, 5Н), 1.41 (d, J=6 Гц, 3Н), 1.82-1.95 (m, 5Н), 2.38 (m, 2H), 2.42 (s, 3Н), 2.65 (m, 1H), 4.79 (m, 1Н), 6.51-6.63 (m, 2H), 7.26 (m. 2H), 7.75-7.85 (m, 4H), 8.77 (d, J=2.0 Гц, 1Н).
Этап 2:
Смесь соединения α-4 (50 мг), этилхлороформиата (0,15 мл) и Et3N (0,3 мл) в CH2Cl2 (5 мл) перемешивают 2 часа. Реакционную смесь непосредственно разделяют методом ПТСХ (EtOAc/гексан, 1:1), получают целевое соединение (48 мг, 84%). МС m/z 557 (М+1). МСВР для С31Н36Н2O4F3 (М+1): вычисленный 557,2627, полученный 557,2620.
Figure 00000018
Фосфонат 7, описанный в патенте США 6063847 (3,27 г, 8,1 ммоль) растворяют в ТГФ (12 мл) и охлаждают до 0°С, а затем добавляют 2,5М раствор n-BuLi (3,2 мл, 8,1 ммоль). Реакционную смесь перемешивают 10 минут при 0°С и нагревают до комнатной температуры. К реакционной смеси добавляют раствор альдегида 6, описанного в патенте США 6063847, в ТГФ (12 мл). Реакционную смесь перемешивают 30 минут. После стандартной водной обработки и последующей колоночной хроматографии (30-50% EtOAc в гексане) получают продукт 8. 1Н ЯМР (CDCl3): δ 0.92-1.38 (m, 31Н), 1.41 (d, J=6 Гц, 3Н), 1.40-1.55 (m, 2H), 1.70-1.80 (m, 2H), 1.81-1.90 (m, 2H), 2.36 (m, 2H), 2.69 (m, 1Н), 3.89 (m, 4H), 4.75 (m, 1Н), 6.28-6.41 (m, 2H), 7.05-7.15 (m, 2H),8.19 (br s, 1H).
Figure 00000019
Соединение 8 (2,64 г, 4,8 ммоль) растворяют в ТГФ (48 мл). Реакционную смесь охлаждают до 0°С, затем добавляют 1М раствор ТБАФ (4,8 мл). Реакционную смесь перемешивают 5 минут с последующей стандартной водной обработкой. После колоночной хроматографии (50% EtOAc/гексан) получают продукт 9 (19 г, 100%). 1Н ЯМР (CDCl3): δ 1.15-1.55 (m, 6H), 1.41 (d, J=6 Гц, 3Н), 1.70-1.82 (m, 3H), 1.85-1.90 (m, 1H), 2.36 (m, 2H), 2.69 (m, 1H), 3.91 (m, 4H), 4.75 (m, 1H), 6.18-6.45 (m, 2H), 7.19 (br s, 2H), 8.19 (br s, 1H).
Figure 00000020
К раствору соединения 9 (250 мг, 0,65 ммоль) в пиридине (5 мл), охлажденному до 0°С, добавляют Tf2O (295 мкл, 2,1 ммоль). Реакционную смесь перемешивают в течение ночи при комнатной температуре. После стандартной водной обработки с последующей колоночной хроматографией получают продукт 10 (270 мг, 80%). 1Н ЯМР (CDCl3): δ 1.15-1.55 (m, 6H), 1.41 (d, J=6 Гц, 3Н), 1.70-1.82 (m, 3H), 1.85-1.90 (m, 1H), 2.36 (m, 2H), 2.69 (m, 1H), 3.91 (m, 4H), 4.75 (m, 1H), 6.42-6.68 (m, 2H), 7.25 (m, 1H), 7.55 (m, 1H), 8.49 (d, J=2.8 Гц, 1H).
Figure 00000021
Соединение 10 (560 мг, 1,1 ммоль), 3-фторфенилбороновую кислоту (180 мг, 1,3 ммоль) и К2СО3 (500 мг, 3,6 ммоль) смешивают с толуолом (4,4 мл), H2O (1,5 мл) и EtOH (0,7 мл) в герметичном сосуде. В атмосфере N2 добавляют Pd(Ph3Р)4 (110 мг, 0,13 ммоль). Реакционную смесь нагревают 2 часа при температуре 100°С в атмосфере N2. Реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры, вливают в EtOAc (30 мл) и промывают водой (2×20 мл). Фазу EtOAc сушат с NaHCO3 и концентрируют при пониженном давлении. После разделения остатка методом препаративной ТСХ (50% EtOAc в гексане) получают продукт 11 (445 мг, 89%). 1Н ЯМР (CDCl3): δ 1.15-1.59 (m, 6Н), 1.43 (d, J=6 Гц, 3Н), 1.70-1.79 (m, 2H), 1.82 (m, 1H), 1.91 (m, 2H), 2.41 (m, 2H), 2.69 (m, 1H), 3.91 (m, 4H), 4.75 (m, 1H), 6.52-6.68 (m, 2H), 7.15 (m, 1H), 7.22 (m, 2H), 7.35 (m, 1H), 7.44 (m, 1H), 7.81 (m, 1H), 8.77 (d, J=1.2 Гц, 1H).
Figure 00000022
Соединение 11 (445 мг, 0,96 ммоль) растворяют в смеси ацетона (10 мл) и 1 н. раствора HCl (10 мл). Реакционную смесь нагревают при 50°С 1 час. После стандартной водной обработки с последующим разделением методом ПТСХ (50% EtOAc в гексане) получают продукт 12 (356 мг, 89%). 1Н ЯМР (CDCl3): δ 1.21-1.45 (m, 2H), 1.47 (d, J=5.6 Гц, 3Н), 1.58-1.65 (m, 2H), 2.15 (m, 1H), 2.18-2.28 (m, 2H), 2.35-2.51 (m, 5H), 2.71 (m, 1H), 4.79 (m, 1H), 6.52-6.68 (m, 2H), 7.15 (m, 1H), 7.22 (m, 2H), 7.35 (m, 1H), 7.44 (m, 1H), 7.81 (m, 1H), 8.77 (d, J=1.2 Гц, 1H).
Figure 00000023
Соединение 12 (500 мг, 4,2 ммоль) растворяют в EtOH (40 мл) и CH2Cl2 (15 мл) и пропускают через раствор газообразный NH3 в течение 5 минут. Реакционную смесь охлаждают до 0°С, затем добавляют Ti(OiPr)4 (1,89 мл, 6,3 ммоль). После перемешивания при 0°С в течение 1 часа добавляют 1М раствор TiCl4 (6,3 мл, 6,3 ммоль). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре 45 минут и концентрируют досуха при пониженном давлении. Остаток растворяют в СН3ОН (10 мл) и добавляют NaBH3CN (510 мг, 8 ммоль). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. Реакционную смесь вливают в 1 н. раствор NaOH (100 мл) и экстрагируют EtOAc (3×100 мл). Органические фазы объединяют и сушат с NaHCO3. После удаления растворителя и разделения методом ПТСХ (5% 2М NH3 в СН3ОН/CH2Cl2 получают β-13 (пятно 1, 30 мг, 6%) и α-13 (пятно 2, 98 мг, 20%). β-13: 1Н ЯМР (CDCl3): δ 1.50-1.38 (m, 5H), 1.42 (d, J=6 Гц, 3Н), 1.51-1.75 (m, 5H). 1.84 (m, 2H), 2.38 (m, 1H), 2.45 (m, 1H), 3.38 (br s, 1H), 4.78 (m, 1H), 6,59 (m, 2H), 7.15 (m, 1H), 7.26 (m, 2H), 7.36 (m, 1H), 7.42 (m, 1H), 7.82 (m. 1H), 8.77 (d, J=2 Гц, 1H). α-13: 1H ЯМР (CDCl3): δ 0.95 (m, 2H), 1.02-1.35 (m, 6H), 1.41 (d, J=6 Гц, 3Н), 1.82-1.95 (m, 4H), 2.37 (m, 2H), 2.69 (m, 2H), 4.71 (m, 1H), 6.71 (m, 2H), 7.11 (m, 1H), 7.25 (m, 2H), 7.38 (m, 1H), 7.42 (m, 1H), 7.80 (m, 1H), 8.76 (d, J=1.6 Гц, 1H).
Этап 7:
Соединение α-13 (300 мг, 0,71 ммоль) растворяют в СН2Cl2 (10 мл), затем добавляют Et3Н (0,9 мл). Реакционную смесь охлаждают до 0°С и добавляют этилхлороформиат (0,5 мл). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре 1 час. Реакционную смесь непосредственно разделяют методом препаративной ТСХ (EtOAc/гексан, 1:1), получают целевое соединение (14) (300 мг, 86%). МС m/z 493 (М+1). МСВР для C29H34N2O4F (M+1): вычисленный 493,2503, полученный 493,2509.
Figure 00000024
Соединение 12 (130 мг, 0,31 ммоль) растворяют в 2М растворе СН3NH2 в СН3ОН (5 мл, 10 ммоль). После перемешивания в течение 5 минут при комнатной температуре добавляют NaCNBH3 (40 мг, 0,62 ммоль). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. После удаления растворителя и последующего разделения методом ПТСХ (7% 1М NH3 в СН3ОН/СН2Cl2) получают β-15 (пятно 1, 20 мг, 15%) и α-15 (пятно 2, 25 мг, 19%). β-15: 1Н ЯМР (CDCl3): δ 1.15-1.25 (m, 5H), 1.42 (m, 3Н), 1.42-1.61 (m, 2H), 1.75-1.90 (m, 3H), 2.25-2.45 (m, 2H), 2.41 (s, 3H), 2.70 (m, 1H), 2.85 (m, 1H), 4.75 (m, 1H), 6.51-6.61 (m, 2H), 7.11 (m, 1H). 7.23-7.27 (m, 2H), 7.35 (m, 1H), 7.45 (m, 1H), 7.80 (m, 1H), 8.76 (d, J=2.4 Гц, 1H). α-15: 1H ЯМР (CDCl3): δ 0.90 (m, 2H), 1.10-1.35 (m, 5H), 1.41 (d, J=5.6 Гц, 3Н), 1.82-2.01 (m, 4H), 2.36 (m, 2H), 2.39 (s, 3Н), 2.55-2.65 (br s, 1H), 2.71 (m, 1H), 4.79 (m, 1H), 6.51-6.63 (m, 2H), 7.08 (m, 1H), 7.26 (m, 2H), 7.34 (m 1H), 7.42 (m, 1H), 7.81 (m, 1H), 8.76 (d, J=2.0 Гц, 1H).
Этап 2:
Соединение α-15 (25 мг, 0,06 ммоль) растворяют в CH2Cl2 (5 мл), затем добавляют Et3N (0,2 мл). Реакционную смесь охлаждают до 0°С и добавляют этилхлороформиат (0,1 мл). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре 1 час. Реакционную смесь непосредственно разделяют методом препаративной ТСХ (EtOAc/гексан, 1:1), получают целевое соединение (25 мг, 85%). МС m/z 507 (M+1). МСВР для C30H36N2O4F (M+1): вычисленный 507,2659, полученный 507,2652.
Figure 00000025
Соединение α-13 (10 мг, 0,02 ммоль) растворяют в CH2Cl2 (3 мл), затем добавляют Et3N (0,5 мл). Реакционную смесь охлаждают до 0°С и добавляют СН3SO2Cl (0,2 мл). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре 1 час. Реакционную смесь непосредственно разделяют методом препаративной ТСХ (EtOAc/гексан, 1:1), получают целевое соединение (10 мг, 84%). МС m/z 499 (M+1). МСВР для C27H32N2O4FS (M+1): вычисленный 499,2067, полученный 499,2071.
Figure 00000026
Соединение α-13 (10 мг, 0,02 ммоль) растворяют в СН2Cl2 г (5 мл), затем добавляют CH3NCO (250 мг). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре 1 час. Реакционную смесь непосредственно разделяют методом препаративной ТСХ (СН3ОН/СН2Cl2, 7%), получают целевое соединение (60 мг в виде соли HCl, 98%). МС m/z 478 (M+1). МСВР для С28Н33N3О3Р (M+1): вычисленный 478,2506, полученный 478,2516.
Figure 00000027
Соединение α-13 (50 мг, 0,1 ммоль) растворяют в CH2Cl2 (3 мл), затем добавляют Et3N (0,5 мл). Реакционную смесь охлаждают до 0°С и добавляют уксусный ангидрид (0,2 мл). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. Реакционную смесь непосредственно разделяют методом препаративной ТСХ (СН3ОН/СН2Cl2, 8%), получают целевое соединение (52 мг, 94%). МС m/z 463 (М+1). МСВР для С28Н32N2O3F (М+1): вычисленный 463,2397, полученный 463,2399.
При использовании описанных выше методов получают следующие соединения,
Figure 00000028
где R21 и R соответствуют определениям в таблице 1.
Таблица 1
Пример R21 R Физические данные
6 -CF3 -NHCO2-т-бутил МС (М+1): полученный: 571
7 -CF3 -NHCO2СН3 МСВР (М+1): полученный: 529,2323
8 -CF3 -NHCO2СН2СН3 МСВР (М+1): полученный: 543,2467
9 -CF3 -NHCO2СН2СН2OCH3 МСВР (М+1): полученный: 573,2569
10 Н -NHCO2СН2СН3 МСВР (М+1): полученный:475,2592
11 F
Figure 00000029
 МСВР (М+1): полученный: 493,2509
Пример R21 R Физические данные
12* -CF3 -N(n-Pr)CO2СН2СН3 МСВР (М+1): полученный: 585,2951
13* -CF3 -N(n-Pr)CO2СН2СН3 МСВР (М+1): полученный: 585,2951
14 -CF3
Figure 00000030
 МСВР (М+1): полученный: 513,2362
15 -CF3
Figure 00000031
 МСВР (М+1): полученный: 513,2367
16 F
Figure 00000032
 МСВР (М+1): полученный: 477,2560
17 F
Figure 00000033
 МСВР (М+1): полученный: 489,2557
18 F
Figure 00000034
 МСВР (М+1): полученный: 46 3,2401
19 -CF3 -NHCOCH2OCH3 МСВР (М+1): полученный: 543,2465
20 -CF3 -NHCOCH2OC(O)CH3 МСВР (М+1): полученный: 571,2416
21 -CF3 -NHCONHCH2CH3 МСВР (М+1): полученный: 542,2636
22 -CF3 -NHCONHCH3 МСВР (М+1): полученный: 556,2795
23 F
Figure 00000035
 МСВР (М+1): полученный: 478,2511
24 F -NHCONHCH2CH3 МСВР (М+1): полученный: 492,2669
25 F
Figure 00000036
 МСВР (М+1): полученный: 492,2668
26 -CF3 -NHSO2СН3 МСВР (М+1): полученный: 563,219 8
27 -CF3 -NHSO2CH2CH3 МСВР (М+1): полученный: 549,2024
28 -CF3 -NHSO2СН2СН2СН3 МСВР (М+1): полученный: 577,2352
29 Н -NHSO2CH3 МСВР (М+1): полученный: 481,2164
30 -CF3
Figure 00000037
 МСВР (М+1): полученный: 549,2026
31 F
Figure 00000038
 МСВР (М+1): полученный: 513,2217
* Сравнительный пример
При замене пиридиновой группы соединения 1 на хинолиновую получают соединения следующей структуры:
Figure 00000039
где R и Ar соответствуют определениям в таблице 2.
Таблица 2
Пример Ar -R Физические данные
32
Figure 00000040
Figure 00000041
 MC m/z 453 (MH+)
33
Figure 00000042
Figure 00000043
 MC m/z 482 (MH+)
34
Figure 00000042
Figure 00000044
 MC m/z 483 (MH+)
35
Figure 00000042
Figure 00000045
 MC m/z 483 (MH+)
36
Figure 00000046
Figure 00000045
 MC m/z 483 (MH+)
37
Figure 00000047
Figure 00000048
 MC m/z 483 (MH+)
38
Figure 00000047
Figure 00000049
 MC m/z 453 (MH+)
40
Figure 00000050
Figure 00000049
 MC m/z 453 (MH+)
41
Figure 00000051
Figure 00000052
 MC m/z 482 (MH+)
42
Figure 00000051
Figure 00000048
 MC m/z 483 (MH+)
43
Figure 00000051
Figure 00000053
 MC m/z 483 (MH+)
При использовании следующих вариаций группы W, выбираемых из замещенных фенильных и гетероарильных групп, получают следующие аналоги:
Figure 00000054
где R и Ar соответствуют определениям в таблице 3.
Таблица 3
Пример Ar -R Физические данные
44
Figure 00000055
Figure 00000048
 MC m/z 476 (MH+)
45
Figure 00000056
Figure 00000048
 MC m/z 493 (MH+)
46
Figure 00000057
Figure 00000048
 MC m/z 521 (MH+)
47
Figure 00000058
Figure 00000048
 MC m/z 506 (MH+)
48
Figure 00000059
Figure 00000048
 MC m/z 477 (MH+)
49
Figure 00000060
Figure 00000048
 MC m/z 476 (MH+)
50
Figure 00000061
Figure 00000048
 MC m/z 518 (MH+)
51
Figure 00000062
Figure 00000048
 MC m/z 476 (MH+)
52
Figure 00000063
Figure 00000048
 MC m/z 482 (MH+)
53
Figure 00000064
Figure 00000048
 MC m/z 465 (MH+)
54
Figure 00000065
Figure 00000048
 MC m/z 500 (MH+)
55
Figure 00000062
Figure 00000053
 MC m/z 476 (MH+)
56
Figure 00000065
Figure 00000045
 MC m/z 500 (MH+)
57
Figure 00000061
Figure 00000045
 MC m/z 518 (MH+)
Пример Ar -R Физические данные
58
Figure 00000056
Figure 00000045
 МС m/z 493 (МН+)
59
Figure 00000066
Figure 00000045
 МС m/z 509 (МН+)
60
Figure 00000067
Figure 00000048
 МС m/z 509 (МН+)
61
Figure 00000068
Figure 00000048
 МС m/z 511 (МН+)
62
Figure 00000069
Figure 00000045
 МС m/z 511 (МН+)
63
Figure 00000070
Figure 00000071
 МС m/z 522 (МН+)
64
Figure 00000072
Figure 00000073
 МС m/z 522 (МН+)
65
Figure 00000074
Figure 00000048
 МС m/z 505 (МН+)
66
Figure 00000075
Figure 00000045
 МС m/z 505 (МН+)
67
Figure 00000072
Figure 00000076
 МС m/z 537 (МН+)
68
Figure 00000072
Figure 00000077
 МС m/z 523 (МН+)
Figure 00000078
Figure 00000079
Соединение 17 (100 мг, 0,239 ммоль), полученное, как описано в патенте США 6063847, перемешивают с ацетатом аммония (1,84 г, 23,9 ммоль) и NaCNBH3 (24 мг, 0,38 ммоль) в СН3ОН (7 мл) при комнатной температуре в атмосфере N2 в течение 16 часов. Смесь обрабатывают NH4OH (10 мл, 29% водный раствор), разбавляют CH2Cl2 (75 мл) и промывают насыщенным раствором NaHCO3. Органический слой сушат (MgSO4) и концентрируют в вакууме. После разделения остатка методом ПТСХ (элюент 2,0М NH3/СН3ОН-СН2Cl2 (5-95)) получают соединения 18А (43 мг, 43%, более низкий Rf), МС (ESI) (масс-спектрометрия с электрораспылительной ионизацией) m/z 421 (МН+) и 18В (17 мг, 17%, более высокий Rf) МС (ESI) m/z 421 (MH+).
Этап 2:
Соединение 18А (0,100 г, 0,238 ммоль) перемешивают с этилхлороформиатом (0,195 мл, 2,38 ммоль) и Et3N (0,5 мл, 3,6 ммоль) в СН2Cl2 (10 мл) при 0°С в течение 10 минут и при комнатной температуре в течение 1 часа. Реакционную смесь разбавляют EtOAc (50 мл) и промывают насыщенным раствором NaHCO3. Органический слой сушат (MgSO4) и концентрируют в вакууме. После разделения остатка методом флэш-хроматографии на колонке с силикагелем (элюент EtOAc-гексан, 50:50) получают соединение примера 69А (100 мг, 85%). МС (ESI) m/z 493 (MH+). Аналогичным образом из соединения 18В получают Соединение 32В. МС (ESI) m/z 493 (МН+).
Figure 00000080
При использовании процессов, описанных на этапе 1 примера 32, и соединения 19 (см. патент США 6063847) в качестве исходного получают соединения 20А (более низкий Rf), MC (FAB) m/z 421 (MH+), и 20В (более высокий Rf), MC (FAB) m/z 421 (МН+).
Этап 2:
При использовании процессов, описанных на этапе 2 примера 69, из соединения 20А получают соединение 70А: MC (ESI) m/z 493 (МН+). При использовании процессов, описанных на Этапе 2 Примера 69, из соединения 20В получают соединение 70В: MC (ESI) m/z 493 (МН+).
Figure 00000081
Figure 00000082
Лактон 21, описанный в патенте США 6063847, (10 г, 0,0251 моль) растворяют в ацетоне, добавляют 1 н. раствор HCl и нагревают смесь 4 часа при 55°С. Реакционную смесь оставляют остывать до комнатной температуры, нейтрализуют NaHCO3 и экстрагируют EtOAc. Экстракты сушат и концентрируют при пониженном давлении, получают соединение 22 (7,35 г) в виде масла. МС m/z 355 (M+1).
Figure 00000083
Кетон 22 (7,35 г, 0,0207 моль) растворяют в ТГФ и охлаждают до 0°С. Добавляют трет-бутоксид калия (2,55 г, 1,1 экв.). После перемешивания в течение 10 минут добавляют СН3I (2,58 мл, 2 экв.). Реакционную смесь перемешивают 2,5 часа. После водной обработки с насыщенным раствором NH4Cl и последующей колоночной хроматографии (30-50% EtOAc в гексане) получают соединение 23 (1,63 г). МС m/z 383 (M+1).
Figure 00000084
Кетон 23 (1,634 г, 0,00426 моль) растворяют в СН3ОН, добавляют NH4OAc и NaCNBH3. Реакционную смесь перемешивают 2 часа. Реакцию нейтрализуют NH4OH, экстрагируют смесь СН2Cl2. Органические экстракты сушат и концентрируют, получают масло. МС m/z 383 (M+1).
Масло растворяют в CH2Cl2, добавляют Et3N и охлаждают смесь до 0°С. Добавляют этилхлороформиат и перемешивают реакционную смесь в течение ночи. После водной обработки с насыщенным раствором NH4Cl и последующей колоночной хроматографии (30% EtOAc в гексане) получают неразделимую смесь соединений α-24 и β-24 в соотношении 3:1. МС m/z 456 (M+1).
Figure 00000085
Смесь продуктов этапа 3 (330 мг, 0,724 ммоль) растворяют в EtOAc (14 мл) и добавляют Pd(C) (10 мас.%). Смесь перемешивают в атмосфере Н2 (1 атм) в течение 2 часов. Смесь фильтруют, концентрируют и растворяют в СН3ОН (15 мл). Добавляют PtO2 (10 мас.%), помещают смесь в атмосферу Н2 (50 фунтов/кв.дюйм) и встряхивают на шейкере в течение 3 дней. Смесь фильтруют и концентрируют, получают 280 мг кислот 25. МС m/z 368 (M+1).
Figure 00000086
Неочищенные кислоты 25 (0,724 ммоль) растворяют в СН2Cl2, добавляют (COCl)2 (0,1 мл, 1,5 экв.) и каплю ДМФ (диметилформамида). Реакционную смесь перемешивают 30 минут, после чего полное превращение подтверждается данными 1Н ЯМР. СН2Cl2 заменяют на толуол и полученный раствор охлаждают до 0°С. Добавляют Pd(Ph3Р)4, затем по каплям добавляют Bu3SnH. После перемешивания при 0°С в течение 30 минут завершение реакции подтверждается ТСХ. После колоночной хроматографии (20-50% EtOAc в гексане) получают 248 мг альдегидов 26. МС m/z 352 (M+1).
Figure 00000087
Фосфонат 27 (248 мг, 0,768 ммоль, 3 экв.), см. патент США 603847, растворяют в ТГФ (4 мл) и охлаждают смесь до 0°С. Добавляют LHMDS (гексаметилдисилазид лития) (0,768 мл, 3 экв. 1М раствора в ТГФ) и перемешивают реакционную смесь 30 минут. Добавляют Ti(i-OPr)4 (0,227 мл, 3 экв.), а через 5 минут - раствор альдегидов 26 (90 мг, 0,256 ммоль) в ТГФ (4 мл). Реакционную смесь перемешивают 1,5 часа, полное превращение подтверждается ТСХ. Добавляют насыщенный раствор тартрата натрия-калия и удаляют ТГФ в вакууме. Остаток экстрагируют EtOAc, сушат, концентрируют и очищают методом ПТСХ (1:1 EtOAc/гексан), получают целевое соединение (80 мг). МС m/z 521 (M+1).
Figure 00000088
К раствору 1,35 г (2,75 ммоль) исходного вещества, 0,57 мл Et3N (4,13 ммоль, 1,5 экв.) и 70 мг DMAP (диметиламинопиридин) (0.57 ммоль, 0,2 экв.) в 20 мл CH3CN при 60°С добавляют 2 экв. (Вос)2O. Затем 5 экв. (Вос)2O добавляют в течение 5 часов. Раствор охлаждают, концентрируют и хроматографируют, получают 0,86 г продукта. МС 593,1 (MH+).
Figure 00000089
К раствору 280 мг исходного вещества (0,47 ммоль) в 5 мл ТГФ при 0°С добавляют 0,95 мл (0,95 ммоль, 2 экв.) 1М раствора LHMDS в ТГФ. Реакционную смесь перемешивают 30 минут и через баллон вводят O2. После перемешивания в течение 1 часа реакцию нейтрализуют добавлением 50 мл водного раствора Na2SO3 и перемешивают 1 час. Водную фазу экстрагируют этилацетатом (3×25 мл), объединенную органическую фазу промывают солевым раствором, сушат над MgSO4 и хроматографируют (30% EtOAc-гексан), получают 125 мг гидроксилированного продукта. МС 609,1 (МН+).
Figure 00000090
К раствору 125 мг исходного вещества в 1 мл СН2Cl2 при комнатной температуре добавляют 1 мл трифторуксусной кислоты (ТФУ), перемешивают 1 час и концентрируют. Добавляют 50 мл водного раствора Na2СО3 и экстрагируют CH2Cl2 (3×10 мл). Объединенную органическую фазу промывают 10 мл солевого раствора, сушат над MgSO4, фильтруют, концентрируют и хроматографируют (50% EtOAc-гексан), получают 90 мг продукта. МСВР 509,2459 (МН+).
Figure 00000091
К раствору 500 мг (0,84 ммоль) исходного вещества в 8 мл ТГФ добавляют 1,7 мл (1,7 ммоль, 2 экв.) 1М раствора LHMDS в ТГФ. Раствор перемешивают 30 минут и охлаждают до -78°С, добавляют раствор 390 мг (1,7 ммоль, 2 экв.) ди-трет-бутилазодикарбоксилата (DBAD) в 2 мл ТГФ. Реакционную смесь оставляют нагреться до комнатной температуры в течение 3 часов, вливают ее в 100 мл водного раствора NH4Cl и экстрагируют EtOAc (3×30 мл). Объединенную органическую фазу промывают 30 мл солевого раствора, сушат над MgSO4, фильтруют и концентрируют, получают неочищенный продукт,
Этот продукт перемешивают с 15 мл смеси ТФУ-ДХМ (дихлорметан) 1:1 при комнатной температуре в течение 1 часа, концентрируют и подщелачивают 100 мл водного раствора Na2CO3. Водную фазу экстрагируют ДХМ (3×25 мл), объединенную органическую фазу промывают 25 мл солевого раствора, сушат над MgSO4, фильтруют и концентрируют, получают неочищенный гидразид.
Этот гидразид растворяют в 10 мл ледяной уксусной кислоты и небольшими порциями добавляют 2 г порошкообразного Zn, перемешивают приблизительно 1,5 часа. Смесь фильтруют через целит и промывают 100 мл ДМ. Раствор ДХМ промывают Н2О (2×50 мл), водным раствором NaHCO3 (2×50 мл), 50 мл солевого раствора, сушат над MgSO4, фильтруют, концентрируют и хроматографируют (ДХМ-ацетон-МеОН, 87:10:3), получают 105 мг продукта. МСВР 508,2607 (МН+).
Figure 00000092
К суспензии хлорида (метоксиметил)трифенилфосфония (3,20 г, 9,34 ммоль) в 30 мл ТГФ при 0°С добавляют 1М раствор т-BuOK в ТГФ (10,3 мл, 10,3 ммоль) и перемешивают 30 минут. К этому раствору добавляют раствор кетона (1,95 г, 4,65 ммоль) в 25 мл ТГФ и 10 мл ДМФ. Реакционную смесь перемешивают 1 час при комнатной температуре, вливают в 300 мл водного раствора NH4Cl и экстрагируют EtOAc (3×75 мл). Объединенную органическую фазу промывают 75 мл солевого раствора, сушат над MgSO4, фильтруют, концентрируют и хроматографируют (40% EtOAc-гексаны), получают 1,67 г продукта. МС 448,1 (МН+).
Figure 00000093
Раствор 1,67 г винилового эфира в 15 мл 4 н. раствора HCl в диоксане и 1,5 мл Н2О перемешивают 1,5 часа при комнатной температуре, вливают в 250 мл водного раствора Na2CO3 и экстрагируют ДХМ (3×50 мл). Объединенную органическую фазу промывают 50 мл солевого раствора, сушат над MgSO4, фильтруют, концентрируют и хроматографируют (40% EtOAc-гексаны), получают 1,36 г альдегида.
К раствору этого альдегида в 20 мл МеОН и 10 мл ТГФ при 0°С добавляют 120 мг NaBH4 и перемешивают 10 минут. Реакционную смесь вливают в 150 мл водного раствора NH4Cl и экстрагируют EtOAc (3×50 мл). Объединенную органическую фазу промывают 50 мл солевого раствора, сушат над MgSO4, фильтруют и концентрируют, получают 1,27 г спирта в виде белого твердого вещества. МСВР 436,2275 (МН+).
Figure 00000094
К раствору спирта (1,27 г, 2,92 ммоль) в 20 мл ДХМ при приблизительно -40°С добавляют 0,63 мл Et3N и 0,27 мл MeSO2Cl и оставляют раствор нагреться до 0°С в течение 1 часа. Затем добавляют еще 0,16 мл Et3N и 0,07 мл MeSO2Cl и перемешивают при 0°С еще 1 час. Смесь разбавляют 100 мл EtOAc и промывают водным раствором NaHCO3 (2×30 мл), 30 мл солевого раствора, сушат над MgSO4, фильтруют и концентрируют, получают 1,6 г мезилата.
Раствор этого мезилата перемешивают с 950 мг NaN3 (14,6 ммоль, 5 экв.) в 10 мл ДМСО (диметилсульфоксид) при 65°С в течение 1,5 часа. Реакционную смесь разбавляют 150 мл EtOAc, промывают Н2О (3×50 мл), 50 мл солевого раствора, сушат над MgSO4, фильтруют и концентрируют, получают 1,3 г азида.
К раствору азида в 15 мл EtOAc и 0,2 мл Н2О при 0°С добавляют 1М раствор Ме3Р в ТГФ и перемешивают 4 часа при комнатной температуре. Реакционную смесь концентрируют и хроматографируют (4% МеОН-ДХМ), получают 1,06 г амина. МСВР 435,2445 (МН+).
Figure 00000095
При использовании описанных выше методов амин обрабатывают различными электрофилами и получают соединения следующей структуры,
Figure 00000096
где R соответствует определениям в таблице 4.
Таблица 4
Пример R MCBP (MH+)
74 H 435,2445
75
Figure 00000097
 507,2664
76
Figure 00000098
 493,2497
77
Figure 00000099
 477,2548
78
Figure 00000100
 491,2703
79
Figure 00000101
 513,2213
80
Figure 00000102
 527,2388
81
Figure 00000103
 506,2822
82
Figure 00000104
 532,2970
83
Figure 00000105
 506,2822
84
Figure 00000106
 546,3124
Figure 00000107
К раствору альдегида (2,19 г, 4,53 ммоль) в 40 мл СН3CN и 5 мл ДХМ добавляют раствор NaH2PO4 (135 мг, 1,13 ммоль, 0.25 экв.) и 30% водный раствор H2О2 (0,51 мл, 4,99 ммоль, 1,1 экв.) в 8 мл H2O. К этому добавляют раствор 80% NaClO2 (0.72 г, 6,37 момоль, 1,4 экв.) в 5 мл Н2O и перемешивают реакционную смесь при комнатной температуре в течение 2 часов. Смесь разбавляют 150 мл H2О, подкисляют 1 н. раствором HCl приблизительно до рН 3 и экстрагируют ДХМ (3×50 мл). Объединенную органическую фазу промывают 50 мл солевого раствора, сушат над MgSO4, фильтруют и концентрируют, получают 2,2 г карбоновой кислоты в виде твердого вещества. МСВР 450.2077 (МН+).
Figure 00000108
Общий метод
К раствору кислоты и амина (3 экв.) в смеси ДМФ-ДХМ добавляют HATU (2 экв.) и перемешивают в течение ночи при комнатной температуре. Реакционную смесь разбавляют EtOAc, промывают водным раствором NaHCO3, солевым раствором, сушат над MgSO4, фильтруют, концентрируют и хроматографируют, получают амид.
При использовании описанного выше метода получают соединения следующей структуры:
Figure 00000109
где NRR' соответствует определениям в таблице 5.
Таблица 5
Пример NRR' (MH+) MCBP
85
Figure 00000110
 576,2481
86
Figure 00000111
 576,2472
87
Figure 00000112
 513,2370
88
Figure 00000113
 527,2517
89
Figure 00000114
 543,2477
90
Figure 00000115
 541,2669
91
Figure 00000116
 569,2632
92
Figure 00000117
 569,2627
Для получения фармацевтических композиций из соединений, описанных в настоящем изобретении, можно использовать инертные, фармацевтически приемлемые носители в твердой или жидкой форме. К препаратам в твердой форме относятся порошки, таблетки, диспергированные гранулы, капсулы, пакетики и суппозитории. Содержание активного ингредиента в порошках и таблетках может составлять от около 5 до около 95%. В данной области техники известны подходящие твердые носители, например карбонат магния, стеарат магния, тальк, сахар или лактоза. Таблетки, порошки, пакетики и капсулы можно использовать в виде твердых дозировочных форм для перорального введения. Примеры фармацевтически приемлемых носителей и способы получения различных композиций можно найти в А. Gennaro (ed.), The Science and Practice of Pharmacy, 20th Edition, Lippincott Williams & Wilkins, Baltimore, MD (2000).
К препаратам в жидкой форме относятся растворы, суспензии и эмульсии. В качестве примера можно указать растворы в воде или смеси вода-пропиленгликоль для парентерального введения или добавление подсластителей и загустителей в растворы, суспензии и эмульсии для перорального введения. К препаратам в жидкой форме также могут относиться растворы для интраназального введения.
К аэрозольным препаратам для ингаляции относятся растворы и твердые вещества в форме порошка, которые могут быть скомбинированы с фармацевтически приемлемым носителем, таким как сжатый инертный газ, например азот.
Также рассматриваются препараты в твердой форме, которые незадолго до применения должны быть переведены в жидкую форму либо для перорального, либо парентерального применения. К таким жидким формам относятся растворы, суспензии и эмульсии.
Соединения согласно настоящему изобретению можно вводить также трансдермально. Для трансдермального введения применяют композиции в форме кремов, лосьонов, аэрозолей и/или эмульсий, а также в составе трансдермальных пластырей и резервуаров, как это принято в данной области техники.
Предпочтительным является пероральное введение соединения.
Предпочтительно применение фармацевтической композиции в единичной дозировочной форме. В таком случае препарат поделен на подходящие по размеру единичные дозы, содержащие требуемое количество активного компонента, например количество, эффективное для достижения желаемой цели.
Ежедневная доза соединения Формулы I для лечения указанных выше заболеваний и состояний составляет от около 0,001 до около 100 мг/кг массы тела в день, предпочтительно от около 0,001 до около 10 мг/кг. Для среднего тела массой 70 кг дозировка составляет, таким образом, от около 0,1 до около 700 мг лекарства в день одной дозой или 2-4 дробными дозами.
Количество и частота введения соединений согласно изобретению и/или их фармацевтически приемлемых солей регулируется по усмотрению врача с учетом таких факторов, как возраст, состояние и размер пациента, а также тяжесть симптомов.
Далее способы осуществления изобретения охватывают введение соединений Формулы I вместе с, по крайней мере, одним дополнительным сердечно-сосудистым агентом. Подходящий дополнительный сердечно-сосудистый агент отличается от соединений Формулы I либо по атомному составу, либо по структуре. К дополнительным сердечно-сосудистым агентам, которые можно использовать в комбинации с новыми соединениями настоящего изобретения, относятся лекарства, обладающие активностью против тромбоза, против агрегации тромбоцитов, против атеросклероза, против рестеноза и против коагуляции. Такие лекарства применяют в лечении заболеваний, связанных с тромбозом, к которым относятся тромбоз, атеросклероз, рестеноз, гипертензия, стенокардия, аритмия, сердечная недостаточность, инфаркт миокарда, гломерулонефрит, тромбический и тромбоэмболический инсульт, заболевания периферических сосудов, другие сердечно-сосудистые заболевания, церебральная ишемия, воспалительные заболевания и рак, а также другие заболевания, при которых тромбин и его рецептор играют патологическую роль. Подходящие сердечно-сосудистые агенты выбирают из группы, включающей ингибиторы биосинтеза тромбоксана А2, такие как аспирин; антагонисты тромбоксана, такие как сератродаст, пикотамид и раматробан; ингибиторы аденозиндифосфата (АДФ), такие как клопидогрел; ингибиторы циклооксигеназы, такие как аспирин, мелоксикам, рофекоксиб и целекоксиб; антагонисты ангиотензина, такие как валсартан, телмисартан, кандесартран, ирбесартран, лосартан и эпросартан; антагонисты эндотелина, такие как тезосентан; ингибиторы фосфодиэстеразы, такие как милринон и эноксимон; ингибиторы фермента, превращающего ангиотензин (АСЕ), такие как каптоприл, эналаприл, эналиприлат, спираприл, хинаприл, периндоприл, рамиприл, фосиноприл, трандолаприл, лизиноприл, моэксиприл и беназаприл; ингибиторы нейтральной эндопептидазы, такие как кандоксатрил и экадотрил; антикоагулянты, такие как ксимелагатран, фондапарин и эноксапарин; диуретики, такие как хлоротиазид, гидрохлоротиазид, этакриновая кислота, фуросемид и амилорид; ингибиторы агрегации тромбоцитов, такие как абсиксимаб и эптифибатид, и антагонисты GP IIb/IIIa.
Предпочтительными типами лекарств для применения в комбинации с новыми соединениями настоящего изобретения являются ингибиторы биосинтеза тромбоксана А2, ингибиторы циклооксигеназы и антагонисты АДФ. Наиболее предпочтительными для применения в комбинации являются аспирин и клопидогрел бисульфат.
Если изобретением предусмотрена комбинация соединения Формулы I и другого сердечно-сосудистого агента, два активных компонента можно вводить одновременно или последовательно или в виде одной фармацевтической композиции, содержащей соединение Формулы I и другой сердечно-сосудистый агент в фармацевтически приемлемом носителе. Компоненты комбинации можно вводить индивидуально или вместе в любой удобной дозировочной форме, такой как капсула, таблетка, порошок, пакетик, суспензия, раствор, суппозиторий, назальный спрей и подобные. Дозировку сердечно-сосудистого агента можно определить по печатным материалам, она может составлять от 1 до 1000 мг на дозу.
В настоящем описании термин "по крайней мере, одно соединение Формулы I" означает, что в фармацевтической композиции или способе лечения можно использовать от одного до трех различных соединений формулы I. Предпочтительно использовать одно соединение Формулы I. Аналогично термин "один или более дополнительных сердечно-сосудистых агентов" означает, что в комбинации с соединением Формулы I можно вводить от одного до трех дополнительных лекарств; предпочтительно вводить одно дополнительное соединение в комбинации с соединением Формулы I. Дополнительные сердечно-сосудистые агенты можно вводить последовательно или одновременно по отношению к соединению Формулы I.
Если отдельные соединения Формулы I и другие сердечно-сосудистые агенты вводят в виде отдельных композиций, они могут входить в состав набора, содержащего в одной упаковке один контейнер с соединением Формулы I в фармацевтически приемлемом носителе и отдельный контейнер с другим сердечно-сосудистым агентом в фармацевтически приемлемом носителе, причем количества соединения Формулы I и другого сердечно-сосудистого агента таковы, чтобы комбинация была терапевтически эффективной. Применение набора предпочтительно, например, если компоненты следует вводить с разными временными интервалами или они находятся в разных дозировочных формах.
Активность соединений Формулы I можно определить следующими способами.
Метод анализа антагонистов тромбинового рецептора in vitro
Получение [3H]haTRAP
A(pF-F)R(ChA)(hR)(I2-Y)-NH2 (1,03 мг) и 10% Pd/C (5,07 мг) суспендируют в ДМФ (250 мкл) и диизопропилэтиламине (10 мкл). Сосуд подсоединяют к тритиевой линии, замораживают в жидком азоте и отсоединяют. Затем в колбу добавляют газообразный тритий (342 мКи) и перемешивают при комнатной температуре 2 часа. После завершения реакции удаляют избыток трития, а раствор прореагировавшего пептида разбавляют ДМФ (0,5 мл) и фильтруют для удаления катализатора. Собранный раствор неочищенного пептида в ДМФ разбавляют водой и лиофилизируют для удаления лабильного трития. Твердый пептид растворяют в воде и повторяют процесс лиофилизации. Обработанный тритием пептид ([3H]haTRAP) растворяют в 0,5 мл 0,1% водного раствора ТФУ и очищают методом ВЭЖХ в следующих условиях: колонка, Vydac С18, 25 см×9,4 мм I.D. (внутренний диаметр); подвижная фаза, (А) 0,1% ТФУ в воде, (В) 0,1% ТФУ в СН3CN; градиент, (А/В) от 100/0 до 40/60 в течение 30 минут; скорость потока 5 мл/мин; детекция, УФ при 215 нм. Радиохимическая чистота [3H]haTRAP по результатам ВЭЖХ составляла 99%. Была получена порция 14,9 мКи со специфической активностью 18,4 Ки/ммоль.
Получение мембран тромбоцитов
Мембраны тромбоцитов получают модифицированным способом Natarajan et al. (Natarajan et al. Int. J. Peptide Protein Res., vol.45, pp.145-151 (1995) из 20 единиц концентратов тромбоцитов, полученных из North Jersey Blood Center (East Orange, N.J.) в течение 48 часов после сбора. Все этапы проводят при 4°С в условиях биобезопасности. Тромбоциты центрифугируют при 100×g в течение 20 минут при 4°С для удаления эритроцитов. Супернатанты декантируют и центрифугируют 15 минут при 3000×g для осаждения тромбоцитов. Тромбоциты ресуспендируют в растворе (10 мМ Tris-HCl, pH 7,5, 150 мМ NaCl, 5 мМ ЭДТА) до общего объема 200 мл и центрифугируют 10 минут при 4400×g. Этот этап повторяют еще два раза. Тромбоциты ресуспендируют в растворе (5 мМ Tris-HCl, pH 7,5, 5 мМ ЭДТА) до конечного объема приблизительно 30 мл и гомогенизируют 20 ударами в гомогенизаторе Даунса. Мембраны осаждают при 41000× g, ресуспендируют в растворе (40-50 мл 20 мМ Tris-HCl, pH 7,5, 1 мМ ЭДТА, 0,1 мМ дитиотрейтол), делят на аликвоты по 10 мл, замораживают их в жидком азоте и хранят при -80°С. Для завершения приготовления мембран аликвоты оттаивают, объединяют и гомогенизируют 5 ударами в гомогенизаторе Даунса. Мембраны осаждают и промывают 3 раза в растворе (10 мМ три-этаноламин-HCl, pH 7,4, 5 мМ ЭДТА) и ресуспендируют в 20-25 мл раствора (50 мМ Tris-HCl, pH 7,5, 10 мМ MgCl2, 1 мМ EGTA (этиленгликоль бис-2-аминоэтиловый эфир-NN'N"n'-тетрауксусная кислота) и 1% ДМСО (диметилсульфоксид)). Аликвоты мембран замораживают в жидком азоте и хранят при -80°С. Мембраны стабильны в течение, по крайней мере, 3 месяцев. Из 20 единиц концентратов тромбоцитов обычно получают 250 мг мембранного белка. Концентрацию белка определяют посредством анализа Лоури (Lowry et al., J. Biol. Chem., vol.193, pp.265-275 (1951).
Высокопроизводительный анализ связывания с радиолигандом тромбинового рецептора
Антагонисты тромбинового рецептора исследовали модифицированным методом анализа связывания с радиолигандом тромбинового рецептора Ahn et al. (Ahn et al., Mol. Pharmacol, vol.51, p.350-356 (1997). Исследование проводят в 96-луночных планшетах Nunc (Cat. No. 269620) в конечном объеме 200 мкл. Мембраны тромбоцитов и [3H]haTRAP разбавляют до концентрации 0,4 мг/мл и 22,2 нМ, соответственно, в буфере для связывания (50 мМ Tris-HCl, pH 7,5, 10 мМ MgCl2, 1 мМ EGTA, 0,1% БСА (бычий сывороточный альбумин)). Исходные растворы (10 мМ в 100% ДМСО) исследуемых соединений далее разбавляют в 100% ДМСО. Если не указано иначе, в каждую лунку добавляют 10 мкл разбавленного раствора соединения и 90 мкл радиолиганда (конечная концентрация 10 нМ в 5% ДМСО) и начинают реакцию добавлением 100 мкл мембран (40 мгк белка/лунку). 5% ДМСО не оказывает заметного ингибирующего действия на связывание. Соединения исследуют в трех концентрациях (0,1, 1 и 10 мкМ). Планшеты накрывают и аккуратно встряхивают на шейкере Lab-Line Titer Plate Shaker в течение одного часа при комнатной температуре. Планшеты для фильтрования Packard UniFiIter GF/C осушают, по крайней мере, в течение 1 часа в 0,1% полиэтиленимине. Инкубированные мембраны собирают при помощи Packard FilterMate Universal Harvester и быстро промывают четыре раза 300 мкл ледяного 50 мМ Tris-HCl, pH 7,5, 10 мМ MgCl2 1 мМ EGTA. В каждую лунку добавляют сцинтилляционную смесь MicroScint 20 (25 мкл) и учитывают планшеты при помощи сцинтилляционного счетчика Packard TopCount Microplate Scintillation Counter. Специфическое связывание определяют как разницу между общим связыванием и неспецифическим связыванием, наблюдаемым в присутствии избытка (50 мкМ) немеченого haTRAP. Процент ингибирования соединением связывания [3H]haTRAP с тромбиновыми рецепторами определяют из следующего соотношения:
Figure 00000118
Затем при помощи следующей формулы определяют величины аффинности (Кi):
Figure 00000119
Таким образом, более низкое значение Кi указывает на большую аффинность связывания.
Материалы
A(pF-F)R(ChA)(hR)Y-NH2 и A(pF-F)R(ChA)(hR)(I2-Y)-NH2 синтезированы в AnaSpec Inc. (San Jose, CA). Чистота этих пептидов составляла >95%. Газообразный тритий (97%) получали из EG&G Mound, Miamisburg Ohio. Затем газ загружали и хранили в IN/US Systems Inc. Trisorber. Сцинтилляционную смесь MicroScint 20 получали из Packard Instrument Co.
Протокол агрегации тромбоцитов ex vivo в цельной крови обезьян Cynomolgus
Введение лекарств и сбор крови
Обезьян Cynomolgus в сознании иммобилизуют в кресле и оставляют успокоиться на 30 минут. В плечевую вену вводят иглу-катетер для подачи исследуемых препаратов. Еще одну иглу-катетер вводят в другую плечевую или ножную вену и используют для отбора крови. В экспериментах, где соединение вводят перорально, используют только один катетер. Базовый образец крови (1-2 мл) собирают в вакуумируемые пробирки, содержащие в качестве антикоагулянта ингибитор тромбина CVS 2139 (100 мкг/0,1 мл физраствора). Затем внутривенно в течение 30 минут вводят препарат. Образцы крови (1 мл) отбирают через 5, 10, 20, 30 минут во время и 30, 60, 90 минут после окончания введения препарата. В экспериментах с пероральным введением препарат дают животным при помощи зонда. Образцы крови отбирают через 0, 30, 60, 90, 120, 180, 240, 300, 360 минут после введения. 0,5 мл крови используют для агрегации цельной крови, а другие 0,5 мл используют для определения концентрации препарата или его метаболитов в плазме. Агрегацию проводят сразу после отбора образца крови, как описано ниже.
Агрегация цельной крови
Образец крови 0,5 мл добавляют к 0,5 мл физиологического раствора и нагревают до 37°С в агрегометре цельной крови Chronolog. Одновременно электрод импеданса нагревают в физиологическом растворе до 37°С. Образец крови с мешалкой помещают в лунку блока подогрева, помещают в образец электрод импеданса и запускают программное обеспечение. Программа идет до стабилизации базовой линии, затем проводят калибровку 20 Ω. 20 Ω соответствуют 4 блокам на графике, выдаваемом компьютерной программой. Пипеткой с переменным объемом (5-25 мкл) вносят агонист (haTRP) и в течение 10 минут записывают кривую агрегации. Записывают величину, соответствующую максимальной агрегации через 6 минут после добавления агониста.
Агрегация тромбоцитов in vitro
Исследование агрегации тромбоцитов поводят согласно методу Bednar et al. (Bednar, В., Condra, С., Gould, R.J., and Connolly, T.M., Throm. Res.. vol.77, pp.453-463 (1995)). Кровь получают от здоровых людей, не получавших аспирин, по крайней мере, 7 дней, путем отбора из вены при использовании в качестве антикоагулянта ACD. Плазму, богатую тромбоцитами, получают центрифугированием при 100×g при 15°С в течение 15 минут. Тромбоциты осаждают при 3000×g и дважды промывают буферным физиологическим раствором, содержащим 1 мМ EGTA и 20 мкг/мл апиразы для ингибирования агрегации. Агрегацию проводят при комнатной температуре в буферном физиологическом растворе с 0,2 мг/мл фибриногена человека. Исследуемые соединения и тромбоциты предварительно инкубируют в течение 60 минут в 96-луночных планшетах с плоским дном. Агрегацию инициируют добавлением 0,3 мкМ haTRAP или 0,1 ед/мл тромбина и быстрым встряхиванием смеси на шейкере Lab Line Titer Plate Shaker (скорость 7). Процент агрегации отслеживают по увеличению пропускания света при 405 нм на приборе Spectromax Plate Reader.
Противоопухолевая процедура in vivo
Исследования на модели рака молочной железы человека на голых мышах проводят согласно методу, описанному S. Even-Ram et. al. Nature Medicine. 4, 8, pp.909-914 (1988).
Соединения настоящего изобретения удивительно активны в модели агрегации тромбоцитов ex-vivo. В этих исследованиях соединение Примера 2 настоящего изобретения после введения в дозе 0,1 мг/кг полностью ингибирует агрегацию тромбоцитов, индуцированную добавленным извне пептидом, активирующим тромбиновый рецептор, в течение 24 часов. Даже спустя 48 часов сохранялось приблизительно 65%-ное ингибирование агрегации тромбоцитов. Для сравнения N-алкилкарбаматные аналоги, соединения Примеров 1А, 2А и 13 патента США 6063847 исследовали в подобных условиях, в концентрации 0,5 мг/кг, что в 5 раз превышает дозу соединения Примера 2. В этих условиях N-алильные соединения не вызывали заметного ингибирования агрегации тромбоцитов в разные моменты времени.
Хотя настоящее изобретение описано вместе со специфическими способами осуществления, приведенными выше, специалист в данной области техники может предположить различные альтернативы, модификации и вариации этих способов. Все такие альтернативы, модификации и вариации рассматриваются как составляющие объем и сущность настоящего изобретения.
Таблица 6
Соединение Ki (нмоль)
Figure 00000120
 53
Figure 00000121
 29,5
Figure 00000122
 55
Figure 00000123
 12,8
Figure 00000124
 26
Figure 00000125
 10,9
Figure 00000126
 22,5
Figure 00000127
 9,8
Figure 00000128
 20
Figure 00000129
 6,2
Figure 00000130
 6,4
Figure 00000131
 6,5
Figure 00000132
 4,4
Figure 00000133
 4,1
Figure 00000134
 88,5
Figure 00000135
 4,8
Figure 00000136
 6,1
Figure 00000137
 10,5
Figure 00000138
 10,9
Figure 00000139
 44
Figure 00000140
 1,8
Figure 00000141
 11,5
Figure 00000142
 57
Figure 00000143
 40,5
Figure 00000144
 9,4
Figure 00000145
 156,5
Figure 00000146
 5,8
Figure 00000147
 42% при 1 мкм
Figure 00000148
 360
Figure 00000149
 19
Figure 00000150
 35
Figure 00000151
 13
Figure 00000152
 43
Figure 00000153
 14,5
Figure 00000154
 16,5
Figure 00000155
 41,5
Figure 00000156
 153
Figure 00000157
 23,5
Figure 00000158
 39,5
Figure 00000159
 36% при 1 мкм
Figure 00000160
 9,15
Figure 00000161
 23
Figure 00000162
 153,5
Figure 00000163
 32% при 1 мкм
Figure 00000164
 113
Figure 00000165
 196,5
Figure 00000166
 8,8
Figure 00000167
 38% при 1 мкм
Figure 00000168
 22
Figure 00000169
 67
Figure 00000170
 8,31
Figure 00000171
 239,5
Figure 00000172
 336,5
Figure 00000173
 367
Figure 00000174
 74,5
Figure 00000175
 575
Figure 00000176
 32% при 1 мкм
Figure 00000177
 48,5
Figure 00000178
 61
Figure 00000179
 249,5
Figure 00000180
 546
Figure 00000181
 24
Figure 00000182
 15
Figure 00000183
 11,35
Figure 00000184
 5,9
Figure 00000185
 10
Figure 00000186
 11,9
Figure 00000187
 39,5
Figure 00000188
 144
Figure 00000189
 226,5
Figure 00000190
 42
Figure 00000191
 21,5
Figure 00000192
 6,45
Figure 00000193
 35,5
Figure 00000194
 26
Figure 00000195
 371,5
Figure 00000196
 36% при 1 мкм
Figure 00000197
 336
Figure 00000198
 36% при 1 мкм
Figure 00000199
 369
Figure 00000200
 168
Figure 00000201
 38
Figure 00000202
 9,4
Figure 00000203
 40
Таблица 7
Соединение Ki (нмоль)
Figure 00000204
 8
Figure 00000205
 20
Figure 00000206
 14
Figure 00000207
 5
Figure 00000208
 12
Figure 00000209
 12,5
Figure 00000210
 15
Figure 00000211
 32
Figure 00000212
 24
Figure 00000213
 15,5
Figure 00000214
 12,9
Figure 00000215
 13,5
Figure 00000216
 46% при 1 мкм
Figure 00000217
 65% при 1 мкм
Figure 00000218
 239
Figure 00000219
 140
Figure 00000220
 25
Figure 00000221
 35
Figure 00000222
 98
Figure 00000223
 31
Figure 00000224
 180
Figure 00000225
 384

Claims (23)

1. Соединение, представляемое структурной формулой
Figure 00000226
или его фармацевтически приемлемая соль или сольват, в котором:
п означает 0-2,
Q означает
Figure 00000227
R1 означает Н, алкал с 1-6 атомамм углерода,
R2 представляет собой Н или алкил с 1-6 атомами углерода,
R3 представляет собой Н, гидроксигруппу, -NR22R23,
Het означает моно- или бициклическую гетероарильную группу из 5-10 атомов,
содержащую от 1 до 9 атомов углерода и 1 гетероатом N, где Het соединяется с В через кольцевой атом углерода и группа Het имеет заместитель W,
W представляет собой от 1 до 4 заместителей, независимо выбираемых из группы, включающей Н, галоген, R21-арил и R21-гетероарил,
R4 и R5 независимо выбирают из группы, включающей Н и алкил с 1-6 атомами углерода,
R7, R8, R10 и R11 означают R1,
R9 представляет собой Н,
В представляет собой -(СН2)n3-, цис или транс -(CH2)n4CR12=CR12a(CH2)n5- или -(СН2)n4С≡С(СН2)n5-, где n3 означает 0-5, n4 и n5 независимо означают 0-2, а R12 и R12a означает Н,
Х представляет собой -O-,
Y представляет собой =O,
каждый R13 независимо выбирают из группы, включающей Н, алкил с 1-6 атомами углерода, -(CH2)n6NHC(O)OR16b, -(CH2)n6NHC(O)R16b,
-(CH2)n6NHC(O)NR4R5, -(CH2)n6NHSO2R16, и
-(CH2)n6C(O)NR28R29, где n6 означает 0,
каждый R14 независимо выбирают из группы, включающей Н, алкил с 1-6 атомами углерода, -(CH2)n6NHC(O)OR16b, -(CH2)n6NHC(O)R16b, -(CH2)n6NHC(O)NR4R5,
-(CH2)n6NHSO2R16 и -(CH2)n6C(O)NR28R29, где n6 означает 0,
где, по крайней мере, один из R13 и R14 выбирают из группы, включающей
-(CH2)n6NHC(O)OR16b, -(CH2)n6NHC(O)R16b, -(CH2)n6NHC(O)NR4R5, -(CH2)n6NHSO2R16 и -(CH2)n6C(O)NR28R29, где n6 означает 0,
R16 представляет собой алкил с 1-6 атомами углерода,
R16b представляет собой Н, алкил с 1-6 атомами углерода, (алкокси с 1-6 атомами углерода)-(алкил с 1-6 атомами углерода)-, R22-О-С(О)-(алкил с 1-6 атомами углерода)-, циклоалкил с 3-6 атомами углерода, R21 представляет собой от 1 до 3 заместителей, независимо выбираемых из группы, включающей Н, -CN, -CF3, галоген, алкил с 1-6 атомами углерода; -ОН, алкоксигруппу с 1-6 атомами углерода, -C(O)NR25R26 и -SR13,
R22 представляет собой Н или алкил с 1-6 атомами углерода,
R23 представляет собой Н,
R25 и R26 независимо выбирают из группы, включающей Н и алкил с 1-6 атомами углерода, и
R28 и R29 независимо выбирают из группы, включающей Н, алкил с 1-6 атомами углерода, гетероарил, гетероциклил.
2. Соединение по п.1, в котором n означает 0.
3. Соединение по п.1, в котором R3 представляет собой Н.
4. Соединение по п.1, в котором Het представляет собой пиридил, соединенный с В через кольцевой атом углерода, и имеет 1-2 заместителя, выбираемых из W.
5. Соединение по п.4, в котором W представляет собой R21-фенил или R21-пиридил.
6. Соединение по п.1, в котором каждый R8, R10 и R11 независимо выбирают из группы, включающей Н и алкил с 1-6 атомами углерода, а R9 представляет собой Н.
7. Соединение по п.5 или 6, в котором В представляет собой -СН=СН-.
8. Соединение по п.1, в котором Q представляет собой
Figure 00000228
где, по крайней мере, один из R13 и R14 представляет собой R, причем R представляет собой -(CH2)n6NHC(O)OR16b, -(CH2)n6NHC(O)R16b, -(CH2)n6NHC(O)NR4R5, -(CH2)n6NHSO2R16 где n6 означает 0, R16b, R16 и R4 представляют собой алкил с 1-6 атомами углерода, а R5 представляет собой Н.
9. Соединение по п.8, в котором Q представляет собой
Figure 00000229
где R имеет указанное в п.8 значение.
10. Соединение по п.8, в котором R представляет собой -NHC(O)OR16b, -NHC(O)R16b или -NHC(O)NR4R5, R16b и R4 представляют собой алкил с 1-6 атомами углерода, а R5 представляет собой Н.
11. Соединение по п.10, в котором R представляет собой -NHC(O)OR16b, где R16b представляет собой алкил с 1-6 атомами углерода.
12. Соединение по п.1, в котором каждый из R2, R3, R8, R9, R10 и R11 представляет со-ой водород, R1 представляет собой -СН3, В представляет собой -СН=СН-, Het представляет собой W-пиридил, W представляет собой R21-фенил или R21-пириил, а R21 представляет собой -CF3 или F.
13. Соединение по п.12, в котором R представляет собой -NHC(O)OR16b, где R16b представляет собой -СН3 или -СН2СН3.
14. Соединение по п.1, выбираемое из группы, включающей:
Figure 00000230
Figure 00000231
.
15. Соединение по п.1, представляющее собой
Figure 00000232
.
16. Соединение по п.15, представляющее собой бисульфат.
17. Соединение по п.1, выбираемое из группы, включающей
Figure 00000233
18. Фармацевтическая композиция, обладающая свойствами антагониста рецептора тромбина, содержащая эффективное количество соединения по п.1 и фармацевтически приемлемый носитель.
19. Применение соединения по п.1 для получения лекарственного средства для ингибирования рецепторов тромбина.
20. Применение соединения по п.1 для получения лекарственного средства для лечения тромбоза, атеросклероза, рестеноза, гипертензии, стенокардии, аритмии, сердечной недостаточности, инфаркта миокарда, гломерулонефрита, тромбического инсульта, тромбоэмболического инсульта, заболеваний периферических сосудов, воспалительных заболеваний, церебральной ишемии и рака.
21. Применение соединения по п.1 в комбинации с другим сердечно-сосудистым агентом для получения лекарственного средства для лечения тромбоза, атеросклероза, рестеноза, гипертензии, стенокардии, аритмии, сердечной недостаточности, инфаркта миокарда, гломерулонефрита, тромбического инсульта, тромбоэмболического инсульта, заболеваний периферических сосудов, воспалительных заболеваний, церебральной ишемии и рака.
22. Применение по п.21, в котором другой сердечно-сосудистый агент выбирают из группы, включающей ингибиторы биосинтеза тромбоксана А2, антагонисты GP IIb/IIIa, антагонисты тромбоксана, ингибиторы аденозин дифосфата, ингибиторы циклооксигеназы, антагонисты ангиотензина, антагонисты эндотелина, ингибиторы фермента, превращающего ангиотензин, ингибиторы нейтральной эндопептидазы, антикоагулянты, диуретики и ингибиторы агрегации тромбоцитов.
23. Применение по п.22, в котором другой сердечно-сосудистый агент выбирают из ацетилсалициловой кислоты или клопидогрела в виде бисульфата.
RU2004133375/04A 2002-04-16 2003-04-14 Трициклические антагонисты тромбинового рецептора RU2329264C9 (ru)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US37307202P 2002-04-16 2002-04-16
US60/373.072 2002-04-16

Related Child Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RU2008106401/04A Division RU2008106401A (ru) 2002-04-16 2008-02-21 Трициклические антагонисты тромбинового рецептора

Publications (3)

Publication Number Publication Date
RU2004133375A RU2004133375A (ru) 2005-07-10
RU2329264C2 true RU2329264C2 (ru) 2008-07-20
RU2329264C9 RU2329264C9 (ru) 2009-04-20

Family

ID=29250954

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RU2004133375/04A RU2329264C9 (ru) 2002-04-16 2003-04-14 Трициклические антагонисты тромбинового рецептора
RU2008106401/04A RU2008106401A (ru) 2002-04-16 2008-02-21 Трициклические антагонисты тромбинового рецептора

Family Applications After (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RU2008106401/04A RU2008106401A (ru) 2002-04-16 2008-02-21 Трициклические антагонисты тромбинового рецептора

Country Status (34)

Country Link
US (3) US7304078B2 (ru)
EP (5) EP1495018B3 (ru)
JP (2) JP4558331B2 (ru)
KR (1) KR101026929B1 (ru)
CN (1) CN1659162B (ru)
AR (1) AR039570A1 (ru)
AT (3) ATE455774T1 (ru)
AU (1) AU2003221932B2 (ru)
BR (1) BRPI0309309B8 (ru)
CA (1) CA2482858C (ru)
CY (3) CY1107184T1 (ru)
DE (3) DE60317493T3 (ru)
DK (2) DK2065384T3 (ru)
EC (1) ECSP045368A (ru)
ES (3) ES2357876T3 (ru)
FR (1) FR15C0047I2 (ru)
HK (3) HK1070887A1 (ru)
IL (1) IL164585A (ru)
LT (1) LTC1495018I2 (ru)
LU (1) LU92759I2 (ru)
MX (1) MXPA04010308A (ru)
MY (1) MY144040A (ru)
NL (1) NL300746I1 (ru)
NO (2) NO330500B1 (ru)
NZ (2) NZ575139A (ru)
PE (1) PE20040412A1 (ru)
PL (1) PL214718B1 (ru)
PT (2) PT2065384E (ru)
RU (2) RU2329264C9 (ru)
SG (1) SG164279A1 (ru)
SI (2) SI1495018T1 (ru)
TW (1) TWI343919B (ru)
WO (1) WO2003089428A1 (ru)
ZA (1) ZA200408342B (ru)

Families Citing this family (62)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6346510B1 (en) 1995-10-23 2002-02-12 The Children's Medical Center Corporation Therapeutic antiangiogenic endostatin compositions
US7488742B2 (en) * 2000-06-15 2009-02-10 Schering Corporation Thrombin receptor antagonists
US7235567B2 (en) * 2000-06-15 2007-06-26 Schering Corporation Crystalline polymorph of a bisulfate salt of a thrombin receptor antagonist
US20040192753A1 (en) * 2000-06-15 2004-09-30 Samuel Chackalamannil Methods of use of thrombin receptor antagonists
US7442712B2 (en) * 2004-05-28 2008-10-28 Schering Corporation Constrained himbacine analogs as thrombin receptor antagonists
WO2006042017A2 (en) * 2004-10-06 2006-04-20 University Of Rochester Treatment of pulmonary hypertension using an agent that inhibits a tissue factor pathway
US7541471B2 (en) * 2005-01-14 2009-06-02 Schering Corporation Synthesis of himbacine analogs
US20060172397A1 (en) * 2005-01-14 2006-08-03 Schering Corporation Preparation of chiral propargylic alcohol and ester intermediates of himbacine analogs
WO2006076452A2 (en) * 2005-01-14 2006-07-20 Schering Corporation An exo-selective synthesis of himbacine analogs
DE602006020414D1 (en) * 2005-01-14 2011-04-14 Schering Corp Synthese von himbacinanaloga
ATE458726T1 (de) * 2005-01-14 2010-03-15 Schering Corp Exo- und diastereoselektive synthese von himbacin-analoga
WO2006105217A2 (en) 2005-03-31 2006-10-05 Schering Corporation Spirocyclic thrombin receptor antagonists
WO2007075808A2 (en) * 2005-12-20 2007-07-05 Schering Corporation Methods for preventing and/or treating a cell proliferative disorder
CN101384259A (zh) * 2005-12-22 2009-03-11 先灵公司 作为预防来自心肺外科手术的并发症的凝血酶受体拮抗剂
PE20080183A1 (es) * 2006-04-06 2008-03-10 Schering Corp Terapias de combinacion de tra
WO2007120730A2 (en) 2006-04-13 2007-10-25 Schering Corporation Fused ring thrombin receptor antagonists
WO2008005262A1 (en) * 2006-06-29 2008-01-10 Schering Corporation Substituted bicyclic and tricyclic thrombin receptor antagonists
TWI367112B (en) * 2006-06-30 2012-07-01 Schering Corp Immediate-release tablet formulations of a thrombin receptor antagonist
AR061727A1 (es) * 2006-06-30 2008-09-17 Schering Corp Sintesis de dietil [[ 5- ( 3-fluorofenil) -piridin -2il] metil] fosfonato
DE102006036023A1 (de) 2006-08-02 2008-02-07 Sanofi-Aventis Imino-imidazo-pyridinderivate mit antithrombotischer Aktivität
TWI343262B (en) * 2006-09-26 2011-06-11 Schering Corp Rapidly disintegrating lyophilized oral formulations of a thrombin receptor antagonist
AR063095A1 (es) * 2006-10-04 2008-12-30 Schering Corp Antagonistas del receptor de trombina basados en la unidad triciclica modificada de himbacina
CN101541782A (zh) 2006-10-04 2009-09-23 先灵公司 作为凝血酶受体拮抗剂的二环和三环衍生物
EP2120879A2 (en) * 2006-12-22 2009-11-25 Schering Corporation Disintegration promoters in solid dose wet granulation formulations
US20080234236A1 (en) * 2007-03-23 2008-09-25 Veltri Enrico P Reduction of adverse events after percutaneous intervention by use of a thrombin receptor antagonist
AU2009211888B2 (en) 2008-02-05 2013-06-20 Sanofi Triazolium salts as PAR1 inhibitors, production thereof, and use as medicaments
DK2240487T3 (da) 2008-02-05 2012-04-02 Sanofi Sa Triazolopyridaziner som para-inhibitorer, fremstilling og anvendelse heraf som lægemiddel
WO2009124103A2 (en) * 2008-04-02 2009-10-08 Schering Corporation Combination therapies comprising par1 antagonists with par4 antagonists
CA2724430A1 (en) 2008-05-19 2009-11-26 Schering Corporation Heterocyclic compounds as factor ixa inhibitors
JP5789256B2 (ja) 2009-06-04 2015-10-07 メルク・シャープ・アンド・ドーム・コーポレーションＭｅｒｃｋ Ｓｈａｒｐ ＆ Ｄｏｈｍｅ Ｃｏｒｐ． トロンビン受容体アンタゴニストの活性代謝物
CA2764172A1 (en) 2009-06-08 2010-12-16 Schering Corporation A thrombin receptor antagonist and clopidogrel fixed dose tablet
EP2462123B1 (en) 2009-08-04 2013-10-02 Merck Sharp & Dohme Corp. 4,5,6-trisubstituted pyrimidine derivatives as factor ixa inhibitors
PL2558462T3 (pl) 2010-04-16 2015-03-31 Sanofi Sa Pirydylo-winylo-pirazolo-chinoliny jako inhibitory PAR1
PL2558465T3 (pl) 2010-04-16 2015-05-29 Sanofi Sa Trycykliczne pirydylo-winylo-pirole jako inhibitory receptora aktywowanego proteazą 1 (PAR1)
KR101303348B1 (ko) 2010-06-25 2013-09-03 한국화학연구원 트롬빈 수용체 길항제인 ［6＋5］접합 바이사이클, 그의 제조방법 및 그를 포함하는 약제학적 조성물
WO2013134012A1 (en) 2012-03-06 2013-09-12 Merck Sharp & Dohme Corp. Preparation and use of bicyclic himbacine derivatives as par-receptor antagonists
WO2015013083A1 (en) * 2013-07-22 2015-01-29 Merck Sharp & Dohme Corp. Co-crystal of the par-1 receptor antagonist vorapaxar and aspirin
US9701669B2 (en) 2013-08-22 2017-07-11 Merck Sharp & Dohme Corp. Preparation and use of 7a-amide substituted- 6,6-difluoro bicyclic himbacine derivatives as PAR-1 receptor antagonists
WO2015026686A1 (en) * 2013-08-22 2015-02-26 Merck Sharp & Dohme Corp. 3'-pyridyl substituted- 6,6-difluoro bicyclic himbacine derivatives
WO2015026685A1 (en) * 2013-08-22 2015-02-26 Merck Sharp & Dohme Corp. 7a-heterocycle substituted- 6, 6-difluoro bicyclic himbacine derivatives
FR3014693B1 (fr) 2013-12-16 2016-01-08 Pf Medicament Utilisation de la 3-(2-chloro-phenyl)-1-[4-(4-fluoro-benzyl)-piperazin-1-yl]-propenone pour la prevention et/ou le traitement des pathologies fonctionnelles pelvi-perineales
EP3131897B8 (en) 2014-04-16 2022-08-03 Merck Sharp & Dohme LLC Factor ixa inhibitors
DE102014108210A1 (de) 2014-06-11 2015-12-17 Dietrich Gulba Rodentizid
CN105985303B (zh) * 2015-02-13 2020-08-14 上海彩迩文生化科技有限公司 抗凝血剂的制备方法、中间体及其制备方法
CN106478608A (zh) * 2015-09-01 2017-03-08 博瑞生物医药（苏州）股份有限公司 沃拉帕沙的硫酸盐的结晶多晶型物
CN106749201A (zh) * 2015-11-25 2017-05-31 博瑞生物医药（苏州）股份有限公司 一种沃拉帕沙及其中间体的制备方法
WO2017134200A1 (en) * 2016-02-05 2017-08-10 Sanovel Ilac Sanayi Ve Ticaret A.S. A novel pharmaceutical composition of vorapaxar and metoprolol
TR201601548A2 (tr) * 2016-02-05 2018-03-21 Sanovel Ilac Sanayi Ve Ticaret Anonim Sirketi Vorapaksar ve metoprololün bi̇r farmasöti̇k kompozi̇syonu
TW201738221A (zh) * 2016-04-22 2017-11-01 Jiangsu Tasly Diyi Pharmaceutical Co Ltd 新的喜巴辛類似物、其藥物組合物及其在醫藥中的應用
CN106236779A (zh) * 2016-08-22 2016-12-21 孔五 一种脐带血富血小板血浆prp的制备方法
FR3090317B1 (fr) 2018-12-19 2021-05-07 Cvasthera Utilisation d’un antagoniste de par-1 pour le traitement d’une maladie inflammatoire chronique intestinale
CN110407819B (zh) * 2019-08-02 2020-06-26 牡丹江医学院 一种作为预防外科手术并发症的凝血酶受体拮抗剂
US20210113536A1 (en) * 2019-10-21 2021-04-22 United States Government as Represented by the Department of Veteran Affairs Methods and compositions for detecting and treating venous thromboembolism
FR3109089B1 (fr) 2020-04-08 2023-04-14 Cvasthera Composition pharmaceutique pour le traitement des maladies inflammatoires intestinales
WO2022018156A1 (en) 2020-07-22 2022-01-27 Janssen Pharmaceutica Nv Compounds useful as factor xia inhibitors
US11814364B2 (en) 2021-03-18 2023-11-14 Janssen Pharmaceutica Nv Pyridine N-oxide derivatives useful as factor XIa inhibitors
US11919881B2 (en) 2021-03-18 2024-03-05 Janssen Pharmaceutica Nv Substituted pyridine N-oxide derivatives useful as a factor XIa inhibitors
US11845748B2 (en) 2021-03-18 2023-12-19 Janssen Pharmaceutica Nv Bicyclic pyridine N-oxide derivatives useful as a factor XIa inhibitors
EP4070658A1 (de) 2021-04-06 2022-10-12 BIORoxx GmbH Verwendung von blutgerinnungshemmenden verbindungen als rodentizide
US11897880B2 (en) 2021-04-30 2024-02-13 Janssen Pharmaceutica Nv 7,8-dihydrobenzo[e]pyrido[3,4-c]azocine-2,5(3H,6H)-dione derivatives useful as a factor XIa inhibitors
US11958856B2 (en) 2021-07-22 2024-04-16 Janssen Pharmaceutica Nv Substituted 1,2,3,8,9,9a-hexahydro-5H-pyrrolo[1,2-a]azepin-5-ones as factor XIa inhibitors
FR3134314A1 (fr) 2022-04-08 2023-10-13 Cvasthera Composition pharmaceutique à base de vorapaxar et son utilisation pour le traitement des maladies inflammatoires intestinales

Family Cites Families (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2623810B2 (fr) 1987-02-17 1992-01-24 Sanofi Sa Sels de l'alpha-(tetrahydro-4,5,6,7 thieno(3,2-c) pyridyl-5) (chloro-2 phenyl) -acetate de methyle dextrogyre et compositions pharmaceutiques en contenant
IL106197A (en) 1992-07-30 1999-11-30 Cor Therapeutics Inc Agagonists for the rhombin receptors and pharmaceutical preparations containing them
US5576328A (en) 1994-01-31 1996-11-19 Elf Sanofi Method for the secondary prevention of ischemic events
NZ504218A (en) * 1997-11-25 2002-04-26 Schering Corp Thrombin receptor antagonists
US6063847A (en) * 1997-11-25 2000-05-16 Schering Corporation Thrombin receptor antagonists
FR2779726B1 (fr) 1998-06-15 2001-05-18 Sanofi Sa Forme polymorphe de l'hydrogenosulfate de clopidogrel
US7488742B2 (en) * 2000-06-15 2009-02-10 Schering Corporation Thrombin receptor antagonists
US20040192753A1 (en) * 2000-06-15 2004-09-30 Samuel Chackalamannil Methods of use of thrombin receptor antagonists
MXPA02012447A (es) * 2000-06-15 2003-04-25 Schering Corp Antagonistas receptores de trombina.
MY139335A (en) 2001-10-18 2009-09-30 Schering Corp Substituted tricyclic himbacine derivatives that are useful as thrombin receptor antagonists

Also Published As

Publication number Publication date
SI1495018T1 (sl) 2008-04-30
MXPA04010308A (es) 2005-02-03
NO20044963L (no) 2004-11-15
ECSP045368A (es) 2005-01-03
KR101026929B1 (ko) 2011-04-04
ATE455774T1 (de) 2010-02-15
CA2482858A1 (en) 2003-10-30
BR0309309A (pt) 2005-02-15
NL300746I2 (ru) 2016-01-21
DK1495018T3 (da) 2008-02-18
ES2297150T3 (es) 2008-05-01
FR15C0047I2 (fr) 2016-05-06
HK1123302A1 (en) 2009-06-12
RU2004133375A (ru) 2005-07-10
JP4558331B2 (ja) 2010-10-06
IL164585A (en) 2010-11-30
ES2357876T3 (es) 2011-05-03
PT1495018E (pt) 2008-02-19
CY1107184T1 (el) 2012-10-24
AU2003221932B2 (en) 2007-11-22
EP1495018A1 (en) 2005-01-12
NL300746I1 (ru) 2016-01-21
ATE494284T1 (de) 2011-01-15
KR20040099441A (ko) 2004-11-26
NZ535880A (en) 2007-11-30
CN1659162A (zh) 2005-08-24
SI2065384T1 (sl) 2011-05-31
US7304078B2 (en) 2007-12-04
DE60317493T2 (de) 2008-09-18
EP1982984A2 (en) 2008-10-22
EP1860106B1 (en) 2010-01-20
BRPI0309309B1 (pt) 2018-09-04
EP1495018B1 (en) 2007-11-14
CY2015029I2 (el) 2016-04-13
RU2329264C9 (ru) 2009-04-20
JP2005528406A (ja) 2005-09-22
DE60335679D1 (de) 2011-02-17
NO2015016I2 (no) 2015-07-09
US20070179187A1 (en) 2007-08-02
NZ575139A (en) 2010-08-27
EP1982984A3 (en) 2008-10-29
CA2482858C (en) 2010-11-30
SG164279A1 (en) 2010-09-29
ES2297150T7 (es) 2012-03-16
EP2065384A1 (en) 2009-06-03
DE60331114D1 (de) 2010-03-11
AU2003221932A1 (en) 2003-11-03
IL164585A0 (en) 2005-12-18
CN1659162B (zh) 2011-08-31
ATE378330T1 (de) 2007-11-15
DK2065384T3 (da) 2011-05-02
PL214718B1 (pl) 2013-09-30
PE20040412A1 (es) 2004-07-12
LU92759I2 (en) 2015-08-31
AR039570A1 (es) 2005-02-23
CY1111363T1 (el) 2015-08-05
US7713999B2 (en) 2010-05-11
JP2010132710A (ja) 2010-06-17
EP2062890A1 (en) 2009-05-27
WO2003089428A1 (en) 2003-10-30
NO2015016I1 (no) 2015-07-20
US20070270439A1 (en) 2007-11-22
ES2338171T3 (es) 2010-05-04
TW200404068A (en) 2004-03-16
PL373332A1 (en) 2005-08-22
DE60317493D1 (en) 2011-01-13
BRPI0309309B8 (pt) 2021-05-25
CY2015029I1 (el) 2016-04-13
RU2008106401A (ru) 2009-08-27
US20030216437A1 (en) 2003-11-20
EP2062890B1 (en) 2011-01-05
FR15C0047I1 (ru) 2015-08-28
EP1495018B3 (en) 2011-03-16
ZA200408342B (en) 2006-05-31
DE60317493T3 (de) 2018-07-12
PT2065384E (pt) 2011-03-16
EP1860106A1 (en) 2007-11-28
EP2065384B1 (en) 2011-01-05
HK1070887A1 (en) 2005-06-30
EP1982984B1 (en) 2013-02-13
TWI343919B (en) 2011-06-21
HK1129893A1 (en) 2009-12-11
NO330500B1 (no) 2011-05-02
LTC1495018I2 (lt) 2017-04-10
MY144040A (en) 2011-07-29

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RU2329264C2 (ru) Трициклические антагонисты тромбинового рецептора
RU2293735C2 (ru) Производные нор-секо химбацина, фармацевтическая композиция и способ ингибирования на их основе
EP1436298B1 (en) Himbacine analogues as thrombin receptor antagonists
RU2367660C9 (ru) Нор-секопроизводные гимбацина, обладающие ингибирующим действием в отношении рецепторов тромбина
AU2002335031A1 (en) Himbacine analogues as thrombin receptor antagonists
KR20070101216A (ko) 트롬빈 수용체 길항제
AU2008200842B2 (en) Tricyclic thrombin receptor antagonists

Legal Events

Date Code Title Description
TH4A Reissue of patent specification
PD4A Correction of name of patent owner