KR101026929B1 - 트리사이클릭 트롬빈 수용체 길항제 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 화학식 I의 헤테로사이클릭 치환된 트리사이클릭스 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염 뿐만 아니라, 이들을 함유하는 약제학적 조성물, 및 상기 화합물을 투여함에 의해 혈전증과 관련된 질병, 죽상경화증, 재협착, 고혈압, 협심증, 부정맥, 심부전 및 암을 치료하는 방법에 관한 것이다.
화학식 I
Figure 112004046612018-pct00080
상기 화학식 I에서,
점선은 임의의 단일 결합을 나타내고;
(a)는 임의의 이중 결합을 나타내며;
n은 0 내지 2이고;
Q는 R13 및 R14에 의해 임의 치환된 사이클로알킬이고;
각각의 R13은 H, (C1-C6)알킬, (C3-C8)사이클로알킬, -(CH2)n6NHC(O)OR16b, -(CH1)n6NHC(O)R16b, -(CH2)n6NHC(O)NR4R 5, -(CH2)n6NHSO2R16, -(CH2)n6 NHSO2NR4R5 및 -(CH2)n6C(O)NR28R29(여기서, n6은 0 내지 4이다), 할로알킬, 및 할로겐중에서 독립적으로 선택되며;
각각의 R14는 H, (C1-C6)알킬, -OH, (C1-C6)알콕시, R27-아릴, (C1-C6)알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 헤테로사이클릴, 헤테로사이클릴알킬, -(CH2)n6NHC(O)OR16b, -(CH2)n6NHC(O)R16b , -(CH2)n6NHC(O)NR4R5, -(CH2)n6NHSO 2R16, -(CH2)n6NHSO2NR4R5 및 -(CH2)n6 C(O)NR28R29(여기서, n6은 0 내지 4이다), 할로겐, 및 할로알킬중에서 독립적으로 선택되거나;
R13 및 R14는 함께 3 내지 6원의 스피로사이클릭 또는 헤테로스피로사이클릭 환을 형성하고, 여기서, 하나 이상의 R13 또는 R14가 -(CH2)n6NHC(O)OR 16b, -(CH2)n6NHC(O)R16b, -(CH2)n6NHC(O)NR4R 5, -(CH2)n6NHSO2R16, -(CH2)n6 NHSO2NR4R5 및 -(CH2)n6C(O)NR28R29(여기서, n6은 0 내지 4이다)로 이루어진 그룹중에서 선택되며;
Het가 헤테로아릴 그룹으로 임의 치환된 모노- 또는 비-사이클릭이고;
B가 결합, 알킬렌, 또는 임의 치환된 알케닐렌 또는 알키닐렌이며;
나머지 치환체들은 명세서에서 정의된 바와 같다.
다른 심혈관제와의 배합 치료요법도 또한 청구되어 있다.
헤테로사이클릭 치환된 트리사이클릭, 트롬빈 수용체, 혈전증, 고혈압

Description

트리사이클릭 트롬빈 수용체 길항제{Tricyclic thrombin receptor antagonists}
본 발명은 충분히 설명한 바와 같이 이의 전체 내용, 특허청구의 범위 및 도면 모두가 본원에 참조로 인용된, 2002년 4월 16일자로 출원된 미국 가출원 제60/373,072호의 35 USC 조항 119(e)하의 우선권을 청구한다.
본 발명은 치환된 트리사이클릭 트롬빈 수용체 길항제, 이를 함유하는 약제학적 조성물 및 혈전증 관련 질병, 죽상경화증, 재협착증, 고혈압, 협심증, 부정맥, 심부전, 대뇌 허혈, 발작, 염증 질환, 신경변성 질병 및 암의 치료시 이의 용도에 관한 것이다. 본 발명은 또한 본 발명의 신규 화합물과 다른 심혈관제의 배합물에 관한 것이다.
혈전증은 상이한 세포 유형에서 광범위한 활성을 지니는 것으로 알려져 있으며 트롬빈 수용체는 이러한 세포 유형속에 사람 혈소판, 혈관 평활근 세포, 내피 세포 및 섬유아세포로서 존재하는 것으로 알려져 있다. 따라서, 프로테아제 활성화된 수용체(PAR) 길항제로서 또한 알려져 있는 트롬빈 수용체 길항제는 혈전증, 염증, 죽상경화증 및 섬유증식성 질환, 및 트롬빈과 이의 수용체가 생리학적 역활 을 하는 다른 질환의 치료에 유용할 것이다.
트롬빈 수용체 길항제 펩타이드는 트롬빈 수용체상의 아미노산의 치환을 포함하는 구조-활성 연구를 기초로하여 확인되었다. 문헌[참조: Bernatowicz et al, J. Med. Chem., vol. 39, pp. 4879-4887 (1996)]에서, 테트라- 및 펩타펩타이드, 예를 들어, N-트랜스-신나모일-p-플루오로Phe-p-구아니디노Phe-Leu-Arg-NH2 및 N-트랜스-신나모일-p-플루오로Phe-p-구아니디노Phe-Leu-Arg-Arg-NH2는 강력한 트롬빈 수용체 길항제로서 기재되어 있다. 펩타이드 트롬빈 수용체 길항제는 또한, 1994년 2월 17일자로 공개된 WO 제94/03479호에 기재되어 있다.
치환된 트리사이클릭 트롬빈 수용체 길항제는 미국 특허 제6,063,847호, 미국 특허 제6,326,380호 및 미국 특허원 제09/880222호(WO 제01/96330호) 및 제10/271715호에 기재되어 있다.
발명의 요약
본 발명은 화학식 I의 트롬빈 수용체 길항제, 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염 또는 이의 용매화물에 관한 것이다:
Figure 112004046612018-pct00001
상기 화학식 I에서,
단일 점선은 임의의 단일 결합을 나타내고;
Figure 112004046612018-pct00002
는 임의의 이중 결합을 나타내며;
n은 0 내지 2이고;
Q는 화학식
Figure 112004046612018-pct00003
이며;
R1은 H, (C1-C6)알킬, 플루오로(C1-C6)알킬-, 디플루오로(C 1-C6)알킬-, 트리플루오로(C1-C6)알킬-, (C3-C6)사이클로알킬, (C2-C 6)알케닐, 하이드록시-(C1-C6)알킬- 및 아미노(C1-C6)알킬-로 이루어진 그룹중에서 독립적으로 선택되고;
R2는 H, (C1-C6)알킬, 플루오로(C1-C6)알킬-, 디플루오로(C 1-C6)알킬-, 트리플루오로-(C1-C6)알킬-, (C3-C6)사이클로알킬, (C2-C 6)알케닐, 하이드록시-(C1-C6)알킬-및 아미노(C1-C6)알킬-로 이루어진 그룹중에서 독립적으로 선택되며;
R3은 H, 하이드록시, (C1-C6)알콕시, -SOR16, -SO2R 17, -C(O)OR17, -C(O)NR18R19, -(C1-C6)알킬-C(O)NR18R19, (C1-C6)알킬, 할로겐, 플루오로(C1-C6)알킬-, 디플루오로(C1-C6)알킬-, 트리플루오로(C1-C6)알킬-, (C3-C 6)사이클로알킬, (C3-C6)-사이클로알킬-(C1-C6)알킬-, (C2-C6)알케닐, 아릴(C1-C6 )알킬-, 아릴(C2-C6)알케닐-, 헤테로아릴 (C1-C6)알킬-, 헤테로아릴(C2-C6)알케닐-, 하이드록시(C1 -C6)-알킬-, -NR22R23, NR22R23-(C1-C6)알킬-, 아릴, 티오(C1-C6)알킬-, (C1-C 6)알킬-티오(C1-C6)알킬-, (C1-C6)알콕시 (C1-C6)알킬-, NR18R19-C(O)-(C1-C6)알킬- 또는 (C3-C6)사이클로알킬-(C1-C6)알킬-이고;
Het는 1 내지 9개의 탄소 원자와, N, O 및 S로 이루어진 그룹중에서 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 헤테로 원자를 포함하는 5 내지 10원자의 모노- 또는 비사이클릭 헤테로아릴 그룹이며, 여기서, 환 질소 원자는 N-옥사이드 또는 C1-C4 알킬 그룹과 함께 4급 그룹을 형성할 수 있고, 여기서, Het는 탄소 원자 환 구성원에 의해 B에 부착되며, 여기서, Het 그룹은 W에 의해 치환되며;
W는 H, (C1-C6)알킬, 플루오로(C1-C6)알킬-, 디플루오로(C 1-C6)알킬-, 트리플루오로(C1-C6)알킬-, (C3-C6)사이클로알킬, 하이드록시(C1 -C6)알킬-, 디하이드록시 (C1-C6)알킬-, NR25R26(C1-C6)알킬-, 티오(C1-C6)알킬-, -OH, (C1-C6)알콕시, 할로겐, -NR4R5, -C(O)OR17, -C(O)R16, (C1-C6)알킬티오-, R21-아릴, R21-아릴(C1-C6)알킬- 및 아 릴로 이루어진 그룹중에서 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 치환체이고, 여기서, 인접한 탄소 원자는 메틸렌디옥시 그룹을 포함하는 환을 형성하고, R21은 -헤테로아릴이며;
R4 및 R5는 H, (C1-C6)알킬, 페닐, 벤질 및 (C3-C 6)사이클로알킬로 이루어진 그룹중에서 독립적으로 선택되거나, R4 및 R5는 함께 -(CH2)4-, -(CH2)5- 또는 -(CH2)2NR7-(CH2)2-이거나, 이들이 부착된 질소 원자와 함께 환을 형성하고;
R6은 H, (C1-C6)알킬 또는 페닐이며;
R7은 H, (C1-C6)알킬, -C(O)-R16, -C(O)OR17 또는 -S02R17이고;
R8, R10 및 R11은 R1 및 -OR1로 이루어진 그룹중에서 독립적으로 선택되며, 단, 임의의 이중 결합이 존재하는 경우, R10은 부재하고;
R9는 H, OH 또는 (C1-C6)알콕시이며;
B는 -(CH2)n3-, 시스 또는 트랜스 -(CH2)n4CR12=CR 12a(CH2)n5 또는 -(CH2)n4C≡C (CH2)n5-이고, 여기서, n3은 0 내지 5이며, n4 및 n5는 독립적으로 0 내지 2이고, R12 및 R12a는 H, (C1-C6)알킬 및 할로겐으로 이루어진 그룹중에서 독립적으로 선택되며;
점선이 단일 결합인 경우 X는 -O- 또는 -NR6-이거나, 점선이 부재한 경우, X는 -OH 또는 -NHR20이며;
점선이 단일 결합인 경우 Y는 =O, =S, (H, H), (H, OH) 또는 (H, (C1-C6)알콕시)이거나, 결합이 부재한 경우 Y는 =O, (H, H), (H, OH), (H, SH) 또는 (H, (C1-C6)알콕시)이고;
각각의 R13은 H, (C1-C6)알킬, (C3-C8)사이클로알킬, -(CH2)n6NHC(O)OR16b, -(CH2)n6NHC(O)R16b, -(CH2)n6NHC(O)NR4R 5, -(CH2)n6NHSO2R16, -(CH2)n6 NHSO2NR4R5 및 -(CH2)n6C(O)NR28R29(여기서, n6은 0 내지 4이다), 할로알킬, 및 할로겐중에서 독립적으로 선택되며;
각각의 R14는 H, (C1-C6)알킬, -OH, (C1-C6)알콕시, R27-아릴(C1-C6)알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 헤테로사이클릴, 헤테로사이클릴알킬, -(CH2)n6NHC(O)OR 16b, -(CH2)n6NHC(O)R16b, -(CH2)n6NHC(O)NR4R 5, -(CH2)n6NHS02R16, -(CH2)n6 NHS02NR4R5 및 -(CH2)n6C(O)NR28R29(여기서, n6은 0 내지 4이다), 할로겐, 및 할로알킬로 부터 독립적으로 선택되거나;
R13 및 R14는 함께 탄소수 3 내지 6의 스피로사이클릭 또는 헤테로스피로사이클릭 환을 형성하고;
R13 및 R14 중의 하나 이상은 -(CH2)n6NHC(O)OR16b, -(CH2)n6NHC(O)R16b, -(CH2)n6NHC(O)NR4R5, -(CH2)n6NHSO 2R16, -(CH2)n6NHSO2NR4R5 및 -(CH2)n6C(O)NR28R29(여기서, n6은 0 내지 4이다)로 이루어진 그룹중에서 선택되며;
R15는 점선이 단일결합을 나타내는 경우 부재하고, 결합이 부재하는 경우 H, (C1-C6)알킬, -NR18R19 또는 -OR17이고;
R16은 (C1-C6)알킬, 페닐 및 벤질로 이루어진 그룹중에서 독립적으로 선택되며;
R16b는 H, 알콕시, (C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시(C 1-C6)알킬-, R22-O-C(O)-(C1- C6)알킬-, (C3-C6)사이클로알킬, R21-아릴, R21-아릴(C 1-C6)알킬, 할로알킬, 알케닐, 할로치환된 알케닐, 알키닐, 할로치환된 알키닐, R21-헤테로아릴, R21-(C1-C 6)알킬 헤 테로아릴, R21-(C1-C6)알킬 헤테로사이클로알킬, R28R29 N-(C1-C6)알킬, R28R29N-(CO)-(C1-C6)알킬, R28R29N-(CO)O-(C1-C6)알킬, R280(CO)N(R29)-(C1-C6)알킬, R28S(O)2N(R 29)-(C1-C6)알킬, R28R29N-(CO)-N(R29)-(C1-C 6)알킬, R28R29N-S(O)2N(R29)-(C1-C 6)알킬, R28-(CO)N(R29)-(C1-C6)알킬, R28R29N-S(O)2-(C 1-C6)알킬, HOS(0)2-(C1-C6)알킬, (OH)2P(O) 2-(C1-C6)알킬, R28-S-(C1-C6)알킬, R28-S(O) 2-(C1-C6)알킬 또는 하이드록시(C1-C6)알킬)이며;
R17, R18 및 R19는 H, (C1-C6)알킬, 페닐 및 벤질로 이루어진 그룹중에서 독립적으로 선택되고;
R20은 H, (C1-C6)알킬, 페닐, 벤질, -C(O)R6 또는 -S02 R6이며;
R21은 H, -CN, -CF3, -OCF3, 할로겐, -N02, (C1-C 6)알킬, -OH, (C1-C6)알콕시, (C1-C6)-알킬아미노-, 디-((C1-C6)알킬)아미노-, NR25 R26-(C1-C6)알킬-, 하이드록시-(C1-C6)알킬-, -C(O)OR17, -COR17, -NHCOR16, -NHSO 2R16, -NHSO2CH2CF3, -C(O)NR25R26 , -NR25-C(O)-NR25R26, -S(O)R13, -S(O)2R13 및 -SR13로 이루어진 그룹중에서 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환체이고;
R22는 H 또는 (C1-C6)알킬이며;
R23은 H, (C1-C6)알킬, -C(O)R24, -S02R24 , -CONHR24 또는 -S02NHR24이고;
R24는 (C1-C6)알킬, 하이드록시(C1-C6)알킬 또는 NR25R26-((C1-C6)알킬)-이며;
R25 및 R26은 H 및 (C1-C6)알킬로 이루어진 그룹중에서 독립적으로 선택되고;
R27은 H, (C1-C6)알킬, (C3-C6)사이클로알킬, (C 1-C6)알콕시, 할로겐 및 -OH로 이루어진 그룹중에서 선택된 1, 2 또는 3개의 치환체이며;
R28 및 R29는 H, (C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시, R27-아릴(C1-C6)알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 하이드록시(C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시(C 1-C6)알킬, 헤테로사이클릴, 헤테로사이클릴알킬 및 할로알킬로 이루어진 그룹중에서 독립적으로 선택되거나;
R28 및 R29는 함께 3 내지 6원 스피로사이클릭 또는 헤테로스피로사이클릭 환을 형성한다.
본 발명의 트롬빈 수용체 길항체는 항 혈전증, 항 혈소판 응집, 항 죽상경화증, 항 재협착 및/또는 항 응고 활성을 지닐 수 있다. 본 발명의 화합물에 의해 치료된 혈전증 관련 질병은 혈전증, 죽상경화증, 재협착, 고혈압, 협심증, 부정맥, 심부전, 심근 경색, 사구체신염, 혈전 및 혈전색전 발작, 말초 혈관 질병, 기타 심혈관 질병, 대뇌 허혈, 염증 질환 및 암 뿐만 아니라, 트롬빈과 이의 수용체가 생리학적 역할을 하는 기타 질환을 포함한다.
본 발명의 특정 양태는 또한 혈전증, 혈소판 응집, 응고, 암, 염증 질병 또는 호흡기 질병의 치료가 요구되는 포유동물에게 하나 이상의 화학식 I의 화합물 및 하나 이상의 추가의 심혈관제의 배합물(combination)을 투여함을 포함하여, 혈전증, 혈소판 응집, 응고, 암, 염증 질병 또는 호흡 질병 치료용의 하나 이상의 추가의 심혈관제와 배합된 하나 이상의 화학식 I의 화합물을 사용하는 방법에 관한 것이다. 특히, 본 발명은 혈전증, 죽상경화증, 재협착, 고혈압, 협심증, 부정맥, 심부전, 심근 경색, 사구체신염, 혈전 발작, 혈전색전 발작, 말초 혈관 질병, 대뇌 허혈, 암, 류마치스 관절염, 전신홍반낭창, 다발경화증, 당뇨병, 골다공증, 신장 허혈, 뇌중풍, 대뇌 허혈, 신장염, 폐 및 위장관의 염증 질환, 가역성 기도 폐쇄, 만성 천식 또는 기관지염의 치료시 상기 배합물의 사용 방법에 관한 것이다. 본 발명의 배합물은 나열된 질병들중 하나 이상을 치료하는데 유용할 수 있는 것으로 고려된다.
본 발명은 일부 양태는 약제학적으로 허용되는 담체속에 하나 이상의 화학식 I의 화합물 및 하나 이상의 추가의 심혈관제의 배합물의 치료학적 유효량을 포함하는 약제학적 조성물에 관한 것이다.
본 발명의 일부 양태는 혈전증, 혈소판 응집, 응고, 암, 염증 질병 또는 호흡 질병 치료용의, 하나 이상의 추가의 심혈관제와 배합된, 모두 본원에서 참조로 인용된 미국 특허 제6,063,847호, 미국 특허 제6,326,380호, 미국 특허원 제09/880222호 및 제10/271715호중 어느 것에 기재된 트롬빈 수용체 길항제의 용도에 관한 것이다. 특히, 본 발명은 혈전증, 죽상경화증, 재협착, 고혈압, 협심증, 부정맥, 심부전, 심근 경색, 사구체신염, 혈전 발작, 혈전색전 발작, 말초 혈관 질병, 대뇌 허혈, 암, 류마치스 관절염, 전신홍반낭창, 다발경화증, 당뇨병, 골다공증, 신장 허혈, 뇌중풍, 대뇌 허혈, 신장염, 폐 및 위장관의 염증 질환, 가역성 기도 폐쇄, 만성 천식 또는 기관지염의 치료시 상기 배합물을 사용하는 방법에 관한 것이다.
또한, 본 발명의 배합물은 약제학적 조성물중 하나 이상의 화학식 I의 화합물, 및 심혈관제를 포함하는 하나 이상의 별개의 약제학적 조성물을 하나의 포장내에 포함하는 키트로서 제공될 수 있는 것으로 기대된다.
화학식 I의 화합물에 대해, 변수의 바람직한 정의는 다음과 같다:
변수 n은 바람직하게는 0 내지 2이고, 더욱 바람직하게는 0이다. 임의 이중 결합은 바람직하게는 부재(즉, 결합은 단일 결합이다)이다.
Q는 바람직하게는 화학식
Figure 112004046612018-pct00004
이고, 6원 Q 환이 더욱 바람직하다. R13은 바람직하게는 H 또는 -CH3이다. R14는 바람직하게는 H 또는 -CH3이다. 5원 Q환에 대해, 바람직하게는 2개 이하의 R13 및 R14 치환체는 수소이외의 것이다. 6원 Q 환에 대해, 바람직하게는 4개 이하의 R13 및 R14 치환체는 수소이외의 것이고, 더욱 바람직하게는 2개 이하의 R13 및 R14 치환체는 수소이외의 것이다.
특히 바람직한 Q 환은
Figure 112004046612018-pct00005
위의 바람직한 Q 환에 있어서, R은 바람직하게는 -(CH2)n6NHC(O)OR16b, - (CH2)n6NHC(O)R16b, -(CH2)n6NHC(O)NR4R 5, -(CH2)n6NHSO2R16 또는 -(CH2)n6 NHS02NR4R5(여기서, n6은 0 내지 2이다)이고, R16b, R16 및 R4는 (C1-C6 )알킬이며 R5는 H이다. R이 -NHC(O)OR16b, -NHC(O)R16b, -NHC(O)NR4R5, -NHSO2R 16 또는 -NHSO2NR4R5(여기서, R16b, R16 및 R4는 (C1-C6)알킬이고, R5는 H이다)인 화학식 I의 화합물이 더욱 바람직하다.
R이 -NHC(O)OR16b, -NHC(O)R16b 또는 -NHC(O)NR4R5(여기서, R16b 및 R4는 (C1-C6)알킬이고, R5는 H이다)인 화학식 I의 화합물이 더욱 더 바람직하다.
R1 및 R2가 바람직하게는 H 및 (C1-C6)알킬로 이루어진 그룹중에서 선택되고; 더욱 바람직하게는, R1이 (C1-C6)알킬이며, R2가 H이고; R 1이 -CH3이며 R2가 H인 화합물이 특히 바람직하다.
R3은 바람직하게는 H, -OH, (C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시, 할로겐, (C3-C6)사이클로알킬, -C(O)OR17 또는 -NR22R23이고; 더욱 바람직하게는, R3 이 H 또는 (C1-C6)알킬이다.
Het는 바람직하게는 탄소 환 원에 의해 B에 부착된 피리딜이고, 바람직하게는 W중에서 선택된 1 또는 2개의 치환체, 더욱 바람직하게는 1개의 치환체로 치환된다. W는 바람직하게는 R21-아릴 또는 R21-헤테로아릴이다. 아릴은 바람직하게는 페닐이다. 헤테로아릴은 바람직하게는 피리딜이다. R21은 바람직하게는 H, 할로겐, -CN 또는 -CF3이고, 특히 F, -CN 또는 -CF3이다.
R8, R10 및 R11은 각각 독립적으로 바람직하게는 H 또는 (C1-C 6)알킬, 더욱 바람직하게는 H 또는 -CH3이고; R8, R10 및 R11이 각각 H인 화학식 I의 화합물이 특히 바람직하다.
R9는 바람직하게는 H, OH 또는 (C1-C6)알콕시이고; 더욱 바람직하게는 R 9는 H이다.
B는 바람직하게는 시스 또는 트랜스 -(CH2)n4CR12=CR12a(CH 2)n5-(여기서, n4, n5, R12 및 R12a는 위에서 정의한 바와 같다)이고; 더욱 바람직하게는, R12 및 R12a는 각각 H이며, n4 및 n5는 각각 0이다. B가 트랜스알케닐, 특히 -CH=CH-인 화합물이 특히 바람직하다.
바람직한 화합물중 하나의 그룹은, 임의의 단일 결합이 존재하고, X가 -O-이며, Y가 =O이고, R15가 부재하는 화합물이다. 화합물중 다른 바람직한 그룹은 임의의 단일 결합이 부재하고, X가 -OH이며, Y가 (H, OH)이고 R15가 H인 화합물이다. 임의의 단일 결합이 존재하고, X가 -O-이며, Y가 =O이고, R15가 부재하는 화합물이 더욱 바람직하다.
R이 -HC(O)OR16b(여기서, R16b는 (C1-C6)알킬이다)인 화학식 I의 화합물이 특히 바람직하다. R16b는 바람직하게는 메틸 또는 에틸이다. R 그룹이, 하기 화학식 IA에 나타낸 바와 같이, Q 환의 C-7 위치에 부착된 화합물이 바람직하다.
본 발명의 바람직한 양태는 하기 화학식 IA의 화합물이다.
Figure 112004046612018-pct00006
상기 화학식 IA에서,
R1, R2, R3, R8, R10, R11, B 및 Het는 위에서 바람직한 것으로 정의된 바와 같다. 환 탄소 원자 5 내지 8개중 하나 이상은 바람직하게는 -(CH2)n6NHC(O)OR16b , -(CH2)n6NHCOR16b, -(CH2)n6NHCONR4R 5, -(CH2)n6NHSO2R16 또는 -(CH2)n6 NHSO2NR4R5(여기서, n6은 0 내지 2이고, R16b, R16 및 R4는 (C1-C6)알킬이며 R5는 H이다)로 치환된다.
본 발명의 더욱 바람직한 양태는 하기 화학식 IB의 화합물이다:
Figure 112004046612018-pct00007
상기 화학식 IB에서,
Het는 R21-아릴 그룹, 바람직하게는 R21-페닐 그룹(여기서, R21은 바람직하게는 F 또는 -CF3이다)으로 치환된 피리딜이다.
환 탄소 원자 5 내지 8개중 하나 이상이 -NHC(O)OR16b[여기서, R16b는 (C1-C6)알킬이다]인 화학식 IA 또는 IB의 화합물이 특히 바람직하다. R16b는 바람직하게는 메틸 또는 에틸이다.
위 및 명세서 전체에서 사용된 것으로서, 하기 용어들은, 달리 제시하지 않는 한, 다음 의미를 지니는 것으로 이해되어야 한다:
"환자"는 포유동물 및 비 포유동물 둘다를 포함한다.
"포유동물"은 사람 및 기타 포유동물을 포함한다.
용어 "임의로 치환된"은 특정 그룹, 라디칼 또는 잔기에 의한 임의의 치환을 의미한다. 본원의 내용, 반응식, 실시예 및 표에서 만족스럽지 않은 원자가를 갖는 어떠한 원자도 원자가를 만족시키기 위해 수소 원자를 지니는 것으로 추정됨을 주목하여야 한다.
하기 정의는, 달리 제시하지 않는 한, 용어가 자체로 사용되거나, 다른 용어와 함께 사용되는 것에 상관없이 적용된다. 따라서, "알킬"의 정의는 "알킬" 뿐만 아니라, "하이드록시알킬", "할로알킬", "알콕시" 등의 "알킬" 부위에 적용된다.
본원에 사용된 것으로서, 용어 "알킬"은 직쇄 또는 측쇄일 수 있고 쇄 내에 1 내지 약 20개의 탄소 원자를 포함하는 지방족 탄화수소 그룹을 의미한다. 바람직한 알킬 그룹은 쇄내에 1 내지 약 20개의 탄소 원자를 포함한다. 더욱 바람직한 알킬 그룹은 쇄내에 1 내지 약 6개의 탄소 원자를 포함한다. "측쇄된"은, 메틸, 에틸 또는 프로필과 같은 하나 이상의 저급 알킬 그룹이 알킬 직쇄에 부착되어 있음을 의미한다. 알킬은 할로, 아릴, 사이클로알킬, 시아노, 하이드록시, 알콕시, 알킬티오, 아미노, -NH(알킬), -NH(사이클로알킬), -N(알킬)2(여기서, 당해 알킬들은 동일하거나 상이할 수 있다), 카복시 및 -C(O)0-알킬로 이루어진 그룹중에서 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체로 치환될 수 있다. 적합한 알킬 그룹의 비제한적 예는 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, t-부틸, n-펜틸, 헵틸, 노닐, 데실, 플루오로메틸, 트리플루오로메틸 및 사이클로프로필메틸을 포함한다.
"알케닐"은 쇄내에 하나 이상의 이중 결합을 포함하는 지방족 탄화수소 그룹(직쇄 또는 측쇄된 탄소 쇄)을 의미하며 공액되거나 공액되지 않을 수 있다. 유용한 알케닐 그룹은 쇄내에 2 내지 약 15개의 탄소 원자, 바람직하게는 쇄내에 2 내지 약 12개의 탄소 원자, 및 더욱 바람직하게는 쇄내에 2 내지 약 6개의 탄소 원자를 포함할 수 있다. 알케닐 그룹은 할로, 알킬, 아릴, 사이클로알킬, 시아노 및 알콕시로 이루어진 그룹중에서 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체로 치환될 수 있다. 적합한 알케닐 그룹의 비 제한적 예는 에테닐, 프로페닐, n-부테닐, 3-메틸부트-에닐 및 n-펜테닐을 포함한다.
알킬 또는 알케닐 쇄가 2개의 다른 변수와 결합함으로써 이가로 존재하는 경우, 용어 알킬렌 및 알케닐렌이 각각 사용된다.
"알콕시"는, 알킬 그룹이 앞서 기술된 바와 같은 알킬-O-그룹을 의미한다. 유용한 알콕시 그룹은 1 내지 약 12개의 탄소 원자, 바람직하게는 1 내지 약 6개의 탄소 원자를 포함할 수 있다. 적합한 알콕시 그룹의 비 제한적 예는 메톡시, 에톡시 및 이소프로폭시를 포함한다. 알콕시의 알킬 그룹은 에테르 산소를 통해 인접한 잔기에 연결된다.
"알키닐"은 하나 이상의 탄소-탄소 삼중 결합을 포함하는 지방족 탄화수소 그룹을 의미하고, 당해 그룹은 직쇄 또는 측쇄일 수 있으며 쇄내에 약 2 내지 약 15개의 탄소 원자를 포함한다. 바람직한 알키닐 그룹은 쇄내 탄소수가 약 2 내지 약 12이고; 더욱 바람직하게는 쇄내 탄소수가 약 2 내지 약 4이다. 측쇄는 메틸, 에틸 또는 프로필과 같은 하나 이상의 저급 알킬 그룹이 직쇄 알키닐 쇄에 부착되어 있음을 의미한다. 적합한 알키닐 그룹의 비제한적 예는 에티닐, 프로피닐, 2-부티닐, 3-메틸부티닐, n-펜티닐 및 데시닐을 포함한다. 알키닐 그룹은 동일하거나 상이할 수 있으며, 각각 알킬, 아릴 및 사이클로알킬로 이루어진 그룹중에서 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체로 치환될 수 있다.
"아릴"은 약 5 내지 약 14개의 탄소 원자, 바람직하게는 약 6 내지 약 10개 의 탄소 원자를 포함하는 방향족의 모노사이클릭 또는 다사이클릭 환 시스템을 의미한다. 아릴은 위에서 정의한 바와 같은 동일하거나 상이할 수 있는 하나 이상의 치환체로 치환될 수 있다. 적합한 아릴 그룹의 비제한적 예는 페닐, 나프틸, 인데닐, 테트라하이드로나프틸 및 인다닐을 포함한다. "아릴렌"은 오르토, 메타 및 파라 치환을 포함하는 이가 페닐 그룹을 의미한다.
용어 "Boc"는 N-3급-부톡시카보닐을 말한다.
"사이클로알킬"은 약 3 내지 약 10개의 탄소 원자, 바람직하게는 약 5 내지 약 10개의 탄소 원자를 포함하는 비방향족의 모노- 또는 다사이클릭 환 시스템을 의미한다. 바람직한 사이클로알킬 환은 약 5 내지 약 7개의 환 원자를 함유한다. 사이클로알킬은, 위에서 정의한 바와 같이, 동일하거나 상이할 수 있는 하나 이상의 치환체로 치환될 수 있다. 적합한 모노사이클릭 사이클로알킬의 비제한적 예는 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실 등을 포함한다. 적합한 다사이클릭 사이클로알킬의 비제한적 예는 1-데칼리닐, 노르보르닐, 아다만틸 등을 포함한다. "사이클로알킬렌"은 상응하는 이가 환을 말하며, 여기서, 다른 그룹에 대한 부착 점은 모든 위치 이성체를 포함한다.
"디하이드록시(C1-C6)알킬"은 2개의 상이한 탄소 원자상에서 2개의 하이드록시 그룹으로 치환된 알킬 쇄를 말한다.
"플루오로알킬", "디플루오로알킬" 및 "트리플루오로알킬"은, 말단 탄소가 각각 1, 2 또는 3개의 플루오로 원자, 예를 들면, -CF3, -CH2CF3, -CH 2CHF2 또는 -CH2CH2F로 치환된 알킬 쇄를 의미한다..
"할로겐" 또는 "할로"는 불소, 염소, 브롬 또는 요오드 라디칼을 말한다. 플루오로, 클로로 또는 브로모가 바람직하고, 플루오로 및 클로로가 더욱 바람직하다.
"헤테로아릴"은 1 내지 13개의 탄소 원자와 N, O 및 S로 이루어진 그룹중에서 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 헤테로 원자를 포함하는, 5 내지 14개의 환 원자, 바람직하게는 약 5 내지 10개의 환 원자를 갖는 단일 환, 비사이클릭 또는 벤조융합된 헤테로아릴 그룹을 의미하며, 단, 당해 환들은 인접한 산소 및/또는 황 원자를 포함하지 않는다. 환 질소 원자의 N-산화물, 및 환 질소 원자가 (C1-C4)알킬 그룹으로 치환되어 4급 아민을 형성하는 화합물이 또한 포함된다. 단일 환 헤테로아릴 그룹의 예는 피리딜, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 옥사디아졸릴, 푸라닐, 피롤릴, 티에닐, 이미다졸릴, 피라졸릴, 테트라졸릴, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 티아디아졸릴, 피라지닐, 피리미딜, 피리다지닐 및 트리아졸릴이다. 비사이클릭 헤테로아릴 그룹의 예는 나프티리딜(예를 들면, 1,5 또는 1,7), 이미다조피리딜, 피리도[2,3]이미다졸릴, 피리도피리미디닐 및 7-아자인돌릴이다. 벤조융합된 헤테로아릴 그룹의 예는 인돌릴, 퀴놀릴, 이소퀴놀릴, 프탈라지닐, 벤조티에틸(예를 들면, 티오나프테닐), 벤즈이미다졸릴, 벤조푸라닐, 벤즈옥사졸릴 및 벤조푸라자닐이다. 모든 위치 이성체, 예를 들면, 2-피리딜, 3-피리딜 및 4-피리딜이 고려된다.
용어 "Het"는, 바로 위에서 정의한 바와 같은, 단일 환, 비사이클릭 및 벤조 융합된 헤테로아릴 그룹으로 예시된다. Het 그룹은 탄소 환 원자에 의해 그룹 B에 결합되는데, 예를 들어, Het는 2-피리딜, 3-피리딜 또는 2-퀴놀릴이다. Het 환은 그룹 W에 의해 어떠한 유용한 환 탄소상에서 치환될 수 있으며; 1 내지 4개의 W 치환체가 Het 환상에 존재할 수 있다.
"헤테로사이클로알킬"은 3 내지 5개의 탄소 원자와 N, S 및 O로 이루어진 그룹중에서 선택된 1 또는 2개의 헤테로원자를 함유하는 4 내지 6원의 포화된 환을 의미하며, 단, 헤테로 원자는 인접하지 않는다. 헤테로사이클로알킬 환의 예는 피롤리디닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 모르폴리닐, 티오모르폴리닐, 티아졸리디닐, 1,3-디옥솔라닐, 1,4-디옥사닐, 테트라하이드로푸라닐, 테트라하이드로티오페닐 및 테트라하이드로티오피라닐이다.
용어 "헤테로스피로사이클릭"은 3 내지 5개의 탄소 원자와 N, S 및 O로 이루어진 그룹중에서 선택된 1 또는 2개의 헤테로 원자를 함유하는 스피로사이클릭 구조를 말하며, 단, 헤테로원자는 인접하지 않는다.
용어 "임의의 단일 결합"은 화학식 I이 구조내에서 Y 및 R15가 부착된 탄소 및 X 사이에 점선으로 나타낸 결합을 말한다.
Figure 112004046612018-pct00008
으로 나타낸 임의의 이중 결합은, 적어도 단일 결합이 존재하여야만 하나, 이중 결합은 존재할 수 있음을 의미하고; 이중 결합이 존재하는 경우, R10은 부재한다.
R4 및 R5가 결합하여 이들이 부착된 질소 원자와 함께 환을 형성하는 경우, 형성된 환은 1-피롤리디닐, 1-피페리디닐 및 1-피페라지닐이며, 여기서, 피페라지 닐 환은 또한 그룹 R7에 의해 4-위치 질소에서 치환될 수 있다.
예를 들어, R4 및 R5가 치환체들의 그룹중에서 독립적으로 선택된다고 일컬어지는 상기 기술은, R4 및 R5가 동일한 질소에 부착되는 경우 독립적으로 선택됨을 의미하지만, 또한, R4 또는 R5 변수가 분자내에 1회 이상 존재하는 경우, 이러한 존재가 독립적으로 선택됨을 의미한다. 유사하에, R13 또는 R14의 각각의 존재는 동일한 Q 환내 다른 어떠한 R13 또는 R14과는 독립적이다. 당해 분야의 숙련가는, 치환체의 크기 및 특성이, 존재할 수 있는 치환체의 수에 영향을 미칠 것임을 인지할 것이다.
본 발명의 화합물은 하나 이상의 비대칭 탄소 원자를 지니므로, 화학식 I의 화합물의 거울상이성체, 입체이성체, 로타머(rotamer), 토우토머(tautomer) 및 라세미체(이들이 존재하는 경우)를 포함하는 모든 이성체도 본 발명의 일부로써 고려된다. 본 발명은 순수한 형태 및 라세미 혼합물을 포함하는 혼합물로서의 d 및 l 이성체를 포함한다. 이성체는 광학적으로 순수하거나 광학적으로 풍부한 출발 물질을 반응시키거나, 화학식 I의 화합물의 이성체들을 분리함에 의한 통상의 기술을 사용하여 제조할 수 있다. 이성체는, 예를 들어, 이중 결합이 존재하는 경우, 또한 기하 이성체를 포함할 수 있다. 결정 또는 무정형인 화학식 I의 화합물의 다형성 형태도 또한 본 발명의 일부로 고려된다.
당해 분야의 숙련가들은, 화학식 I의 화합물중 일부에 있어, 하나의 이성체가 다른 이성체들보다 더욱 우수한 약리학적 활성을 나타낼 것으로 인지할 것이다.
본 발명의 통상의 바람직한 화합물은 다음 입체화학을 지니며, 절대 입체화학을 지닌 화합물이 더욱 바람직하다:
Figure 112008025843745-pct00009
.
당해 분야의 숙련가는 일부 화학식 I의 화합물에 있어, 하나의 이성체가 다른 이성체들보다 더욱 우수한 약리학적 활성을 나타낼 것임을 인지할 것이다.
염기성 그룹을 지닌 본 발명의 화합물은 유기 및 무기산과의 약제학적으로 허용되는 염을 형성할 수 있다. 염 형성용의 적합한 산의 예는, 당해 분야의 숙련가에게 잘 공지된, 염산, 황산, 인산, 아세트산, 시트르산, 옥살산, 말론산, 살리사이클산, 말산, 푸마르산, 석신산, 아스코르브산, 말레산, 메탄설폰산, 및 다른 무기산 및 카복실산이다. 바람직한 양태는 비설페이트 염을 포함한다. 당해 염은 유리 염기 형태를 적합한 양의 바람직한 산과 접촉시켜 염을 생성함으로써 제조한다. 유리 염기 형태는 묽은 수성 중탄산나트륨과 같은 적합한 묽은 수성 염기 용액으로 염을 처리하여 재생시킬 수 있다. 유리 염기 형태는 이의 각각의 염과는 극성 용매속에서의 용해도와 같은 특정의 물리학적 특성에 있어 어느 정도 상이하지만, 당해 염은 또한 본 발명의 목적을 위한 이의 각각의 유리 염기 형태에 대해 등가이다. 본 발명의 화합물은 또한 수화물을 포함하는 약제학적으로 허용되는 용 매화물을 형성할 수 있다.
본 발명의 특정의 화합물은 산성(예를 들면, 카복실 그룹을 지니는 화합물)이다. 이들 화합물은 무기 및 유기 염기와의 약제학적으로 허용되는 염을 형성한다. 이러한 염의 예에는 나트륨, 칼륨, 칼슘, 알루미늄, 리튬, 금 및 은 염이 있다. 또한 암모니아, 알킬 아민, 하이드록시알킬아민, N-메틸글루카민 등과 같은 약제학적으로 허용되는 아민과 함께 형성된 염을 포함한다.
"용매화물"은 하나 이상의 용매 분자와의 본 발명의 화합물의 물리적 연합을 의미한다. 물리적 연합은 수소 결합을 포함하는 다양한 정도의 이온 및 공유 결합을 포함한다. 특정의 예에서, 용매화물은, 예를 들어, 하나 이상의 용매 분자가 결정성 고체의 결정 격자내에 혼입된 경우, 분리시킬 수 있을 것이다. "용매화물"은 용매-상 및 분리가능한 용매화물 둘다를 포함한다. 적합한 용매화물의 비제한적 예는 에탄올레이트, 메탄올레이트 등을 포함한다. "수화물"은, 용매 분자가 H2O인 용매화물이다.
n6이 0인 본 발명의 화합물은 예를 들면, 본원에서 참조로 인용된 미국 특허 제6,063,847호에 기술된 방법에 의해 당해 분야에 공지된 방법 및 하기 예시된 방법에 의해 제조할 수 있다.
n6이 1 또는 2인 본 발명의 화합물은 일반적으로 다음 반응식에 따른 방법에 의해 제조한다:
Figure 112004046612018-pct00010
케톤 4를 비티그 반응(Wittig reaction)에 적용시켜 비닐 에테르 5를 수득하고 이를 산성 조건하에 가수분해하여 알데하이드 6을 수득한다. 당해 알데하이드 는 알콜 7로 환원시키고 이의 메실레이트를 통해 아지드 8로 전환시킨다. Me3P를 사용하여 아지도 그룹을 환원시켜 아민 9를 수득하고 이를 상이한 친전자체로 처리하여 다양한 유사체를 수득한다.
다음은 화학식 I의 화합물의 제조예이다. 실시예에서, 다음 약자들을 사용한다: Et(에틸); Me(메틸); Pr(프로필); Ac(아세틸); rt(실온); PTLC(예비 박층 크로마토그래피); THF(테트라하이드로푸란); TBAF(테트라-n-부틸암모늄 플루오라이드); Tips(트리이소프로필실릴); 및 Tf(트리플루오로메탄설포닐).
실시예 1
Figure 112004046612018-pct00011
단계 1:
Figure 112004046612018-pct00012
미국 특허 제6,063,847호에 기술된 화합물 1(1.95g, 4.2mmol)을 EtOH(40ml) 및 CH2Cl2 (10ml)에 용해시켰다. 다음에, NH3(g)을 당해 용액내로 5분 동안 버블링시켰다. 반응 혼합물을 0℃로 냉각시키고 Ti(OiPr)4(1.89ml, 6.3mmol)를 가하였다. 0℃에서 1시간 동안 교반한 후, 1M TiCl4(6.3ml, 6.3mmol)을 가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 추가로 45분 동안 교반하고 감압하에 농축 건조시켰다. 잔사를 CH30H (10ml)에 용해시키고 NaBH3CN(510mg, 8mmol)을 가하였다. 수득되는 현탁액을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 1N NaOH(100ml)에 붓고 EtOAc(3x100ml)로 추출하였다. 유기 층을 합하고 Na2SO4로 건조시켰다. 용매를 제거하여 생성물 2(1.2g, 62%)를 수득하였다. PTLC(CH30H/CH2Cl2중 5% 2M NH3)로 추가로 분리시켜 1:2 비율의 β-2(반점 1) 및 α-2(반점 2)를 수득하였다. β-2:
Figure 112004046612018-pct00013
단계 2:
CH2Cl2(6ml)중 화합물 α-2(110mg), 에틸 클로로포르메이트(0.4ml) 및 Et3N(0.5ml)를 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 PTLC(EtOAc/헥산)에 의해 직접 분리하여 표제 화합물(100mg, 79%)을 수득하였다. MS m/z 543(M+1). C3OH34N2 04F3 (M+1)에 대한 HRMS 계산치: 543.2471, 실측치: 543.2467.
실시예 1A
비교용 N-메틸 화합물
Figure 112004046612018-pct00014
단계 1:
Figure 112004046612018-pct00015
화합물 1(646mg, 1.38mmol)을 CH30H(15ml, 30mmol)중 2.0M CH3NH2에 용해하고 실온에서 5분 동안 교반한 후 NaCNBH3(173mg, 2.75mmol)을 가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하고 감압하게 농축 건조시켰다. 용매를 제거한 후 PTLC 분리(CH30H/CH2Cl2중 7% 1M NH3)에 의해 β-4(반점 1, 76mg, 11%) 및 α-4(반점 2, 100mg, 15%)를 수득하였다. β-4:
Figure 112004046612018-pct00016
단계 2:
CH2Cl2(5ml)중 화합물 α-4(50mg), 에틸 클로로포르메이트(0.15ml) 및 Et3N (0.3ml)를 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 PTLC(EtOAc/헥산, 1:1)로 직접 분리하여 표제 화합물(48mg, 84%)을 수득하였다. MS m/z 557(M+1). C31H36N204F3(M+1)에 대한 HRMS 계산치: 557.2627, 실측치: 557.2620.
실시예 2
Figure 112004046612018-pct00017
단계 1:
Figure 112004046612018-pct00018
미국 특허 제6,063,847호에 기술된 포스포네이트 7(3.27g, 8.1mmol)을 THF(12ml)에 용해하고 0℃로 냉각시킨 다음, 2.5M n-BuLi(3.2ml, 8.1mmol)을 가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 10분 동안 교반하고 실온으로 가온시켰다. THF(12ml)중 미국 특허 제6,063,847호에 기술된 알데하이드 6의 용액을 반응 혼합물에 가하였다. 당해 반응 혼합물을 30분 동안 교반하였다. 표준 수성 후처리한 후, 컬럼 크로마토그래피(헥산중 30 내지 50% EtOAc)하여 생성물 8을 수득하였다.
Figure 112004046612018-pct00019
단계 2:
Figure 112004046612018-pct00020
화합물 8(2.64g, 4.8mmol)을 THF(48ml)에 용해하였다. 반응 혼합물을 0℃로 냉각시킨 후 1M TBAF(4.8ml)를 가하였다. 반응 혼합물을 5분 동안 교반한 후 표준 수성 후처리하였다. 컬럼 크로마토그래피(50% EtOAc/헥산)하여 생성물 9(1.9 g, 100%)를 수득하였다.
Figure 112004046612018-pct00021
단계 3:
Figure 112004046612018-pct00022
0℃로 냉각시킨 피리딘(5ml)중 화합물 9(250mg, 0.65mmol)의 용액에 Tf2O(295μL, 2.1mmol)를 가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 표준 후처리에 이은 컬럼 크로마토그래피에 의해 생성물 10(270mg, 80%)을 수득하였다.
Figure 112004046612018-pct00023
단계 4:
Figure 112004046612018-pct00024
화합물 10(560mg, 1.1mmol), 3-플루오로페닐 보론산(180mg, 1.3mmol) 및 K2CO3(500mg, 3.6mmol)을 밀봉 튜브내에서 톨루엔(4.4ml), H20(1.5ml) 및 EtOH(0.7ml)과 혼합하였다. N2의 대기하에, Pd(Ph3P)4(110mg, 0.13mmol)를 가하였다. 반응 혼합물을 100℃에서 N2하에 2시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고 EtOAc(30ml)에 붓고 물(2X20ml)로 세척하였다. EtOAc 용액을NaHCO3로 건조시키고 감압하에 농축시켜 잔사를 수득하였다. 잔사를 제조 TLC로 분리(헥산중 50% EtOAc)하여 생성물 11(445mg, 89%)을 수득하였다.
Figure 112004046612018-pct00025
단계 5:
Figure 112004046612018-pct00026
화합물 11(445mg, 0.96mmol)을 아세톤(10 ml) 및 1N HCl(10ml)의 혼합물에 용해하였다. 반응 혼합물을 50℃에서 1시간 동안 가열하였다. 표준 수성 후처리에 이은 제조 TLC 분리(헥산중 50% EtOAc)로 생성물 12(356mg, 89%)를 수득하였다.
Figure 112004046612018-pct00027
단계 6:
Figure 112004046612018-pct00028
화합물 12(500mg, 4.2mmol)을 EtOH(40ml) 및 CH2Cl2(15ml)에 용해하였다. NH3(g)를 용액내로 5분 동안 버블링시켰다. 반응 혼합물을 0℃로 냉각시킨 후 Ti(OiPr)4 (1.89ml, 6.3mmol)을 가하였다. 0℃에서 1시간 동안 교반한 후, 1M TiCl4(6.3ml, 6.3mmol)을 가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 45분 동안 교반하고 감압하에 농축 건조시켰다. 잔사를 CH30H(10ml)에 용해하고 NaBH3CN(510mg, 8mmol)을 가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 1N NaOH(100ml)에 붓고 EtOAc(3x100ml)로 추출하였다. 유기 층을 합하고 NaHCO3로 건 조시켰다. 용매를 제거하고 PTLC(CH30H/CH2Cl2중 5% 2M NH3)에 의해 분리하여 β-13 (반점 1, 30mg, 6%) 및 α-13(반점 2, 98mg, 20%)을 수득하였다. β-13:
Figure 112004046612018-pct00029
단계 7:
화합물 α-13(300mg, 0.71mmol)을 CH2Cl2(10ml)에 용해시킨 후 Et3N(0.9ml)을 가하였다. 반응 혼합물을 0℃로 냉각시키고 에틸 클로로포르메이트(0.5ml)를 가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 제조 TLC(EtOAc/헥산, 1:1)로 직접 분리하여 표제 화합물(14)(300mg, 86%)을 수득하였다. MS m/z 493 (M+1). C29H34N204F (M+1)에 대한 HRMS 계산치: 493.2503, 실측치: 493.2509.
실시예 2A
비교용 N-메틸 화합물
Figure 112004046612018-pct00030
단계 1:
Figure 112004046612018-pct00031
화합물 12(130mg, 0.31mmol)를 CH30H(5ml, 10mmol)중 2.0M CH3NH2에 용해하였다. 실온에서 5분 동안 교반한 후, NaCNBH3(40mg, 0.62mmol)를 가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 용매를 제거한 후 PTLC 분리(CH30H/CH2Cl2 중 7% 1M NH3)하여 β-15 (반점 1, 20mg, 15%) 및 α-15(반점 2, 25mg, 19%)를 수득하였다. β-15:
Figure 112004046612018-pct00032
단계 2:
화합물 α-15(25mg, 0.06mmol)를 CH2Cl2(5ml)에 용해한 후 Et3N(0.2ml)을 가하였다. 반응 혼합물을 0℃로 냉각시키고 에틸 클로로포르메이트(0.1ml)를 가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 제조 TLC (EtOAc/헥산, 1:1)로 직접 분리하여 표제 화합물(25mg, 85%)을 수득하였다. MS m/z 507 (M+1).
C3OH36N204F (M+1)에 대한 HRMS 계산치: 507.2659, 실측치: 507.2652.
실시예 3
Figure 112004046612018-pct00033
화합물 α-13(10mg, 0.02mmol)을 CH2Cl2(3ml)에 용해한 후 Et3N(0.5ml)을 가하였다. 반응 혼합물을 0℃로 냉각시키고 CH3SO2Cl(0.2ml)을 가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 제조 TLC(EtOAc/헥산, 1:1) 에 의해 직접 분리하여 표제 화합물(10mg, 84%)을 수득하였다. MS m/z 499 (M+1). C27H32N204FS (M+1)에 대한 HRMS 계산치: 499.2067, 실측치: 499.2071.
실시예 4
Figure 112004046612018-pct00034
화합물 α-13(50mg, 0.1mmol)을 CH2Cl2(5ml)에 용해시킨 후 CH3NCO(250mg)을 가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 제조 TLC(CH30H/CH2Cl2, 7%)에 의해 직접 분리하여 표제 화합물(HCl 염으로서 60mg, 98%)을 수득하였다. MS m/z 478 (M+1). C28H33N303F (M+1)에 대한 HRMS 계산치: 478.2506, 실측치: 478.2516.
실시예 5
Figure 112004046612018-pct00035
화합물 α-13(50mg, 0.1mmol)을 CH2Cl2(3mL)에 용해시킨 후 Et3N(0.5mL)을 가하였다. 반응 혼합물을 0℃로 냉각시키고 아세트산 무수물(0.2mL)를 가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 제조 TLC (CH30H/CH2Cl 2, 8%)에 의해 직접 분리하여 표제 화합물(52mg, 94%)을 수득하였다. MS m/z 463 (M+1). C28H32N203F (M+1)에 대한 HRMS 계산치: 463.2397, 실측치: 463.2399.
위에서 기술한 방법을 사용하여, 하기 구조의 화합물을 제조하였다.
Figure 112004046612018-pct00036
(여기서, R21 및 R은 표 1에서 정의한 바와 같다)
Figure 112004046612018-pct00037
Figure 112004046612018-pct00038
화합물 1의 피리딘 그룹을 퀴놀린 그룹으로 치환시켜 하기 구조의 화합물을 제조하였다.
Figure 112004046612018-pct00039
(여기서, R 및 Ar은 표 2에서 정의한 바와 같다)
Figure 112004046612018-pct00040
하기 유사체는 치환된 페닐 및 헤테로아릴 그룹으로부터 선택된 W의 추가의 변화를 사용하여 제조하였다:
Figure 112004046612018-pct00041
(여기서, R 및 Ar은 표 3에서 정의한 바와 같다)
Figure 112004046612018-pct00042
Figure 112004046612018-pct00043
실시예 69
Figure 112004046612018-pct00044
단계 1:
Figure 112004046612018-pct00045
미국 특허 제6,063,847호에 기술된 바와 같이 제조한 화합물 17(100mg, 0.239mmol)을 실온에서 N2하에 16시간 동안 CH3OH(7ml)중 암모늄 아세테이트(1.84 g, 23.9mmol) 및 NaCNBH3(24mg, 0.38mmol)와 함께 교반하였다. 혼합물을 NH40H(10ml, 29% 수성)로 처리하고, CH2Cl2(75ml)로 희석시키고, NaHCO 3(포화)로 세척하였다. 유기 층을 건조((MgS04)시키고 진공중 농축시켰다. 잔사를 용출제로서 2.0M NH3/CH30H-CH2Cl2(5-95)로 PTLC 분리하여 화합물 18A(43mg, 43%, 저급 Rf), MS(ESI) m/z 421 (MH+), 및 18B(17mg, 17%, 높은 Rf), MS (ESI) m/z 421 (MH+ )를 수 득하였다.
단계 2:
화합물 18A(0.100g, 0.238mmol)을 0℃에서 10분 동안 및 실온에서 1시간 동안 CH2Cl2(10ml)중 에틸 클로로포르메이트(0.195ml, 2.38mmol) 및 Et3N(0.5ml, 3.6mmol)와 함께 교반하였다. 혼합물을 EtOAc(50ml)로 희석시키고 NaHCO3(포화)로 세척하였다. 유기 층을 건조(MgS04)시키고 진공하에 농축시켰다. 잔사를 용출제로서 EtOAc-헥산(50-50)을 사용하는 실리카 겔 컬럼상에서 섬광 크로마토그래피하여 실시예 69A의 화합물(100mg, 85%)을 수득하였다. MS (ESI) m/z 493 (MH+). 화합물 32B를 화합물 18B로부터 유사하게 제조하였다. MS(ESI) m/z 493(MH+)
실시예 70
Figure 112004046612018-pct00046
단계 1:
Figure 112004046612018-pct00047
화합물 19(미국 특허 제6,063,847호 참조)로부터 출발하여 실시예 32의 단계 1의 공정을 사용하여 화합물 20A(저급 Rf), MS (FAB) m/z 421 (MH+), 및 20B (높은 Rf), MS (FAB) m/z 421 (MH+)를 제조하였다.
단계 2:
실시예 69, 단계 2의 공정을 사용하여, 실시예 70A의 화합물을 화합물 20A로부터 제조하였다: MS (ESI) m/z 493 (MH+). 실시예 69, 단계 2의 공정을 사용하여, 실시예 70B의 화합물을 화합물 20B로부터 제조하였다: MS (ESI) m/z 493 (MH+).
실시예 71
Figure 112004046612018-pct00048
단계 1:
Figure 112004046612018-pct00049
미국 특허 제6,063,847호에 기술된 락톤 21(10g, 0.0251mol)을 아세톤에 용해시키고, 1N HCl을 가하고 당해 혼합물을 55℃에서 4시간 동안 가열하였다. 당해 혼합물을 실온으로 냉각시키고, NaHCO3로 중화시키며, EtOAc로 추출하였다. 추출물을 건조시키고 감압하에 농축시켜 오일로서의 화합물 22(7.35g)를 수득하였다. MS m/z 355 (M+1).
단계 2:
Figure 112004046612018-pct00050
케톤 22(7.35g, 0.0207mol)을 THF에 용해시키고 0℃로 냉각시켰다. 칼륨 3급-부톡사이드를 가하였다(2.55g, 1.1 당량). 10분 동안 교반한 후, CH3I(2.58 ml, 2 당량)을 가하였다. 당해 혼합물을 2.5시간동안 교반하였다. NH4Cl(포화)로 수성 후처리한 후 컬럼 크로마토그래피(헥산중 30 내지 50% EtOAc)하여 화합물 23(1.63g)을 수득하였다. MS m/z 383 (M+1).
단계 3:
Figure 112004046612018-pct00051
케톤 23(1.634g, 0.00426mol)을 CH30H에 용해시키고, NH40Ac 및 NaCNBH3를 가하였다. 혼합물을 2시간 동안 교반하였다. 반응물을 NH40H로 퀀칭시키고 혼합물을 CH2Cl2로 추출하였다. 유기 추출물을 건조시키고 농축시켜 오일을 수득하였다. MS m/z 383 (M+1).
당해 오일을 CH2Cl2에 용해시키고, Et3N을 가하고 혼합물을 0℃로 냉각시켰다. 에틸 클로로포르메이트를 가하고 당해 혼합물을 밤새 교반하였다. NH4Cl(포화)로 수성 후처리한 후 컬럼 크로마토그래피(헥산중 30% EtOAc)하여 α-24 및 β-24의 분리할 수 없는 3:1 혼합물 0.797g을 수득하였다. MS m/z 456 (M+1).
단계 4:
Figure 112004046612018-pct00052
단계 3으로부터의 생성물 혼합물(330mg, 0.724mmol)을 EtOAc(14ml)에 용해시키고 Pd(C)(10중량%)를 가하였다. 혼합물을 H2(1 atm)하에 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 여과하고, 농축시키며, CH30H(15ml)에 용해하였다. Pt02(10중량%)를 가하고, 당해 혼합물을 H2 대기(50psi)하에 두고, 파르 진탕기상에서 3일동안 교반하였다. 당해 혼합물을 여과하고 농축시켜 산 25 280mg을 수득하였다. MS m/z 368 (M+1).
단계 5:
Figure 112004046612018-pct00053
조 산 25(0.724mmol)을 CH2Cl2에 용해시켰다. (COCl)2(0.1ml, 1.5 당량) 및 1방울의 DMF를 가하였다. 혼합물을 30분 동안 교반하면 이때 1H NMR이 완전한 전환을 나타내었다. CH2Cl2를 톨루엔으로 교체하고 수득되는 용액을 0℃로 냉각시켰다. Pd(Ph3P)4를 가한 후, Bu3SnH를 적가하였다. 0℃에서 30분 동안 교반한 후, TLC는 반응의 완료를 나타내었다. 컬럼 크로마토그래피(헥산중 20 내지 50% EtOAc)하여 알데하이드 26 248mg을 수득하였다. MS m/z 352 (M+1).
단계 6:
Figure 112004046612018-pct00054
포스포네이트 27(248mg, 0.768mmol, 3 당량)(미국 특허 제6,063,847호 참조) 을 THF(4ml)에 용해하고 당해 혼합물을 0℃로 냉각시켰다. LHMDS(0.768ml, THF중 1M 용액 3 당량)을 가하고 수득되는 혼합물을 30분 동안 교반하였다. Ti(i-OPr)4 (0.227ml, 3 당량)을 가하고 5분 후 THF(4ml)중 알데하이드 26(90mg, 0.256mol)의 용액을 가하였다. 혼합물을 1.5시간 동안 교반하면, 이때 TLC가 완전한 전환을 나타내었다. 포화된 나트륨 칼륨 타르트레이트를 가하고 THF를 진공하에 제거하였다. 잔사를 EtOAc로 추출하고, 건조시키며, 농축시키고 PTLC(1:1 EtOAc/헥산)로 정제하여 표제 화합물(80mg)을 수득하였다. MS m/z 521 (M+1).
실시예 72
단계 1:
Figure 112004046612018-pct00055
60℃에서 CH3CN 20ml중 1.35g(2.75mmol)의 출발물질, 0.57ml의 Et3N(4.13mmol, 1.5 당량) 및 70mg의 DMAP(0.57mmol, 0.2 당량)의 용액에 2 당량의 (Boc)20를 가하였다. 후속적으로, 5 당량의 (Boc)20를 5시간에 걸쳐 도입시켰다. 용액을 냉각시키고, 농축시키며 크로마토그래피하여 0.86g의 생성물을 수득하였다. MS: 593.1 (MH+)
단계 2:
Figure 112004046612018-pct00056
0℃에서 5ml의 THF중 280mg(0.47mmol)의 출발물질의 용액에 THF중 0.95ml (0.95mmol, 2 당량)의 1M LHMDS를 가하였다. 당해 혼합물을 30분 동안 교반하고 O2를 풍선을 통해 도입시켰다. 1시간 동안 교반한 후, 반응물을 50ml의 수성 Na2SO3를 가하여 퀀칭시키고 1시간 동안 교반하였다. 수성 층을 3x25ml의 에틸아세테이트로 추출하고 합한 유기 층을 염수로 세척하고, MgS04위에서 건조시키고 30% EtOAc-헥산으로 크로마토그래피하여 125mg의 하이드록실화 생성물을 수득하였다. MS: 609.1 (MH+)
단계 3:
Figure 112004046612018-pct00057
실온에서 1ml의 CH2Cl2중 125mg의 출발물질의 용액에 1ml의 트리플루오로아세트산을 가하고, 1시간 동안 교반하고 농축시켰다. 여기에 50ml의 수성 Na2CO3를 가하고 3X10ml의 CH2Cl2로 추출하였다. 합한 유기 층을 10ml의 염수로 세척하고, MgS04위에서 건조시키고, 여과시키며, 농축시키고 50% EtOAc-헥산으로 크로마토그래피하여 90mg의 생성물을 수득하였다. HRMS: 509.2459 (MH+)
실시예 73
Figure 112004046612018-pct00058
8ml의 THF중 500mg(0.84mmol)의 출발물질의 용액에 1.7ml(1.7mmol, 2 당량)의 THF중 1M LHMDS를 가하였다. 당해 용액을 30분 동안 교반하고 -78℃로 냉각시키며, 2ml의 THF중 390mg(1.7mmol, 2 당량)의 디-3급-부틸 아조디카복실레이트(DBAD)의 용액을 가하였다. 반응물을 3시간에 걸쳐 실온으로 가온시키고, 100ml의 수성 NH4Cl에 붓고 3X30ml의 EtOAc로 추출하였다. 합한 유기 층을 30ml의 염수로 세척하고, MgS04위에서 건조시키며, 여과하고 농축시켜 조 생성물을 수득하였다.
이를 실온에서 1시간 동안 15ml의 1:1 TFA-DCM과 함께 교반하고, 농축시키고 100ml의 수성 Na2CO3로 염기성화시켰다. 수성 층을 3x25ml의 DCM으로 추출하고, 합한 유기 층을 25ml의 염수로 세척하고, MgS04위에서 건조시키고, 여과하고 농축시켜 조 하이드라지드를 수득하였다.
당해 조 하이드라지드를 10ml의 빙초산에 용해하고 2g의 Zn 분말을 소 부분씩 가하고 약 1.5시간 동안 교반하였다. 이를 셀라이트를 통해 여과하고 100ml의 DCM으로 세정하였다. DCM 용액을 2X50ml H2O, 2X50ml 수성 NaHCO3 및 50ml 염수로 세척하고, MgS04위에서 건조시키고, 여과시키며 농축시키고 87:10:3 DCM-아세톤-MeOH로 크로마토그래피하여 105mg의 생성물을 수득하였다. HRMS: 508.2607 (MH+)
실시예 74
Figure 112004046612018-pct00059
단계 1:
Figure 112004046612018-pct00060
0℃에서 30ml의 THF중 (메톡시메틸)트리페닐포스포늄 클로라이드(3.20g, 9.34mmol)의 현탁액에 THF(10.3ml, 10.3mmol)중 1M tBuOK를 가하고 30분동안 교반하였다. 이 용액에 25ml의 THF 및 10ml의 DMF중 케톤(1.95g, 4.65mmol)의 용액을 가하였다. 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하고, 300ml의 수성 NH4Cl에 붓고 3x75ml EtOAc로 추출하였다. 합한 유기 층을 75ml 염수로 세척하고, MgS04위에서 건조시키고, 여과시키며, 농축시키고 40% EtOAc-헥산으로 크로마토그래피하여 1.67g의 생성물을 수득하였다. MS: 448.1 (MH+)
단계 2:
Figure 112004046612018-pct00061
디옥산중 15ml의 4N HCl 및 1.5ml의 H2O중 1.67g의 비닐 에테르의 용액을 실온에서 1.5시간 동안 교반하고, 250ml의 수성 Na2CO3에 붓고 3X50ml의 DCM으로 추출하였다. 합한 유기 층을 50ml의 염수로 세척하고, MgS04위에서 건조시키며, 여과하고, 농축시키며 40% EtOAc-헥산으로 크로마토그래피하여 1.36g의 알데하이드를 수득하였다.
0℃에서 20ml의 MeOH 및 10ml의 THF중 상기 알데하이드의 용액에 120mg의 NaBH4를 가하고 10분 동안 교반하였다. 이를 150ml의 수성 NH4Cl에 붓고, 3X50ml의 EtOAc로 추출하였다. 합한 유기 층을 50ml의 염수로 세척하고, MgS04위에서 건조시키고, 여과시키며 농축시켜 백색 고체로서의 알콜 1.27g을 수득하였다. HRMS: 436.2275 (MH+)
단계 3:
Figure 112004046612018-pct00062
약 -40℃에서 20ml의 DCM중 알콜(1.27g, 2.92mmol)의 용액에 0.63ml의 Et3N 및 0.27ml의 MeS02Cl을 가하고 당해 용액을 0℃로 1시간의 기간에 걸쳐 가온하였다. 다음 다른 0.16ml의 Et3N 및 0.07ml의 MeSO2Cl을 가하고 0℃에서 다른 1시간 동안 교반하였다. 이를 100ml의 EtOAc로 희석시키고 2X30ml의 수성 NaHCO3 및 30ml의 염수로 세척하고, MgS04위에서 건조시키고, 여과시키며 농축시켜 1.6g의 메실레이트를 수득하였다.
상기 메실레이트의 용액을 10ml의 DMSO중 950mg의 NaN3(14.6mmol, 5 당량)과 함께 65℃에서 1.5시간 동안 교반하였다. 이를 150ml의 EtOAc로 희석시키고, 3X50 ml의 H20 및 50ml의 염수로 세척하고, MgS04위에서 건조시키며, 여과하고 농축시켜 1.3g의 아지드를 수득하였다.
0℃에서 15ml의 EtOAc 및 0.2ml의 H2O중 당해 아지드의 용액에 THF중 1M Me3P를 가하고 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 이를 농축시키고 4% MeOH-DCM으로 크로마토그래피하여 1.06g의 아민을 수득하였다. HRMS: 435.2445 (MH+)
실시예 75-84
Figure 112004046612018-pct00063
위에서 기술한 방법을 사용하여, 아민을 상이한 친전자체로 처리하고 하기 구조의 화합물을 제조하였다.
Figure 112004046612018-pct00064
(여기서, R은 표 4에서 정의한 바와 같다)
Figure 112004046612018-pct00065
실시예 85-92
Figure 112004046612018-pct00066
단계 1:
Figure 112004046612018-pct00067
40ml의 CH3CN 및 5ml의 DCM중 알데하이드(2.19g, 4.53mmol)의 용액에 8ml의 H2O중 NaH2PO4(135mg, 1.13mmol, 0.25 당량) 및 30% 수성 H20 2(0.51ml, 4.99mmol, 1.1 당량)의 용액을 가하였다. 여기에 5ml의 H2O중 80% NaClO2(0.72g, 6.37mmol, 1.4 당량)의 용액을 가하고 당해 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 이를 150ml의 H2O로 희석시키고, 1N HCl을 사용하여 약 pH 3으로 산성화시키고 3X50ml DCM으로 추출하였다. 합한 유기 층을 50ml의 염수로 세척하고 MgS04위에서 건조시키며, 여과하고, 농축시켜 고체로서의 카복실산 2.2g을 수득하였다. HRMS: 450.2077(MH+)
단계 2:
Figure 112004046612018-pct00068
일반적인 공정:
DMF-DCM 혼합물중 산 및 아민(3 당량)의 용액에 HATU(2 당량)을 가하고 실온에서 밤새 교반하였다. 이를 EtOAc로 희석시키고, 수성 NaHCO3 및 염수로 세척하고, MgSO4위에서 건조시키고, 여과시키며, 농축시키고 크로마토그래피하여 아미드를 수득하였다.
위에서 기술한 방법을 사용하여, 하기 구조의 화합물을 제조하였다:
Figure 112004046612018-pct00069
(여기서, NRR'는 표 5에서 정의한 바와 같다)
Figure 112004046612018-pct00070
본 발명에 기술된 화합물로부터 약제학적 조성물을 제조하기 위한, 불활성의 약제학적으로 허용되는 담체는 고체 또는 액체일 수 있다. 고체형 제제는 산제, 정제, 분산성 입제, 캅셀제, 사세제(cachet) 및 좌제를 포함한다. 산제 및 정제는 약 5 내지 약 95%의 활성 성분을 포함할 수 있다. 적합한 고체 담체, 예를 들어, 탄산마그네슘, 스테아르산마그네슘, 활석, 당 또는 락토즈는 당해 분야에 공지되어 있다. 정제, 산제, 사세제 및 캅셀제는 경구 투여용으로 적합한 고체 용량형으로서 사용될 수 있다. 약제학적으로 허용되는 담체의 예 및 각종 조성물의 제조 방법은 문헌[참조: A. Gennaro (ed.), The Science and Practice of Pharmacy, 20th Edition, Lippincott Williams & Wilkins, Baltimore, MD, (2000)]으로부터 찾을 수 있다.
액체형 제제는 액제, 현탁제 및 유제를 포함한다. 예로서 비경구 주입용의 물 또는 물-프로필렌 글리콜 용액 또는 경구 액제, 현탁제 및 유제용 감미제 및 유백제 첨가제가 언급될 수 있다. 액체형 제제는 또한 비강 투여용 용액을 포함할 수 있다.
흡입용으로 적합한 에어로졸 제제는 용액 및 분말형 고체를 포함할 수 있으며, 이들은 불활성 압착 가스, 예를 들어, 질소와 같은 약제학적으로 허용되는 담체와 배합될 수 있다.
또한 사용 직전에 경구 또는 비경구 투여용의 액체형 제제로 전환되도록 의도된 고체형 제제를 포함한다. 이러한 액체형은 액제, 현탁제 및 유제이다.
본 발명의 화합물은 또한 경피적으로 전달될 수 있다. 경피 조성물은 크림제, 로션제, 에어로졸제 및/또는 유제의 형태를 취할 수 있으며 당해 목적을 위해 당해 분야에 통상적인 매트릭스 또는 저장기 형태의 경피 패취내에 포함될 수 있다.
바람직하게는, 화합물은 경구 투여된다.
바람직하게는, 약제학적 제제는 단위 용량 형태이다. 이러한 형태에서, 당해 제제는 적절한 양, 예를 들면, 바람직한 목적을 달성하기에 효과적인 양의 활성 성분을 함유하는 적합한 크기의 단위 투여량으로 소분리된다.
위에서 언급한 질병 또는 상태의 치료를 위한 화학식 I의 화합물의 일일 투여량은 1일당 약 0.001 내지 약 100mg/체중 kg, 바람직하게는 약 0.001 내지 약 10mg/체중 kg이다. 따라서, 70kg의 평균 체중의 경우, 용량 수준은 단일 용량 또는 2 내지 4회로 나누어진 투여량으로 제공되는 1일당 약 0.1 내지 약 700mg의 약물이다.
본 발명의 화합물 및/또는 약제학적으로 허용되는 이의 염의 투여량 및 투여횟수는 환자의 연령, 상태 및 체격, 및 치료되는 증상의 중증도와 같은 인자를 고려하여 주치의의 판단에 따라 조절될 것이다.
본 발명의 추가의 양태는 화학식 I의 화합물을 하나 이상의 추가의 심혈관제와 함께 투여함을 포함한다. 고려되는 추가의 심혈관제는 화학식 I의 화합물을 구성하는 원자 또는 화학식 I의 화합물과는 배열에 있어 상이한 것이다. 본 발명의 신규 화합물과 배합하여 사용될 수 있는 추가의 심혈관제는 항 혈전, 항 혈소판 응집, 항 죽상경화증, 항 재협착 및/또는 항 응고 활성을 지니는 약물을 포함한다. 이러한 약물은 혈전증을 포함하는 혈전증 관련 질병, 죽상경화증, 재협착, 고혈압, 협심증, 부정맥, 심부전, 심근 경색, 사구체신염, 혈전 및 혈전색전 발작, 말초 혈관 질병, 기타 심혈관 질병, 대뇌 허혈, 염증 질환 및 암 뿐만 아니라, 트롬빈과 이의 수용체가 생리학적 역할을 하는 기타 질환을 치료하는데 유용하다. 적합한 심혈관제는 아스피린과 같은 트롬복산 A2 생합성 억제제; 세라트로다스트, 피코타미드 및 라마트로반과 같은 트롬복산 길항제; 클로피도그렐과 같은 아데노신 디포스페이트(ADP) 억제제; 아스피린, 멜록시캄, 로페콕시브 및 셀레콕시브와 같은 사이클로옥시게나제; 발사르탄, 텔미사르탄, 칸데사르트란, 이르베사르트란, 로사르탄 및 에프로사르탄과 같은 안지오텐신 길항제; 테조센탄과 같은 엔도텔린 길항제; 밀리누네 및 에녹시몬과 같은 포스포디에스테라제 억제제; 카프토프릴, 에날라프릴, 에날리프릴라트, 스피라프릴, 퀴나프릴, 페린도프릴, 라미프릴, 포시노프릴, 트란돌라프릴, 리시노프릴, 모엑시프릴 및 베나자프릴과 같은 안지오텐신 전환 효소(ACE) 억제제; 칸독사트릴 및 에카도트릴과 같은 중성 엔도펩티다제 억제제; 크시멜라가트란, 폰다파린 및 에녹사파린과 같은 항응고제; 클로로티아지드, 하이드로클로로티아지드, 에타크린산, 푸로세미드 및 아밀로라이드와 같은 이뇨제; 아브식시마브 및 에프티피바티드와 같은 혈소판 응집 억제제; 및 GP IIb/IIIa 길항제로 이루어진 그룹중에서 선택된다.
본 발명의 신규 화합물과 배합하여 사용하기 위한 약물의 바람직한 유형은 트롬복산 A2 생합성 억제제, 사이클로옥시게나제 억제제 및 ADP 길항제이다. 특히 아스피린 및 클로피도그렐 비설페이트가 배합하여 사용하기에 바람직하다.
본 발명이 화학식 I의 화합물과 다른 심혈관제의 배합물을 포함하는 경우, 2 개의 활성 성분은 동시에 또는 연속적으로 함께 투여하거나, 화학식 I의 화합물과 다른 심혈관제를 약제학적으로 허용되는 담체속에 포함하는 단일의 약제학적 조성물을 투여할 수 있다. 배합물의 성분들은 캅셀제, 정제, 산제, 사세제, 현탁제, 액제, 좌제, 비강 스프레이 등과 같은 어떠한 통상의 용량 형태로 개별적으로 또는 함께 투여할 수 있다. 심혈관제의 용량은 공개된 물질로부터 결정할 수 있으며 투여량당 1 내지 1000mg의 범위일 수 있다.
본 명세서에서, 용어 "하나 이상의 화학식 I의 화합물"은 1개 내지 3개의 상이한 화학식 I의 화합물이 약제학적 조성물 또는 치료 방법에 사용될 수 있음을 의미한다. 바람직하게는 1개의 화학식 I의 화합물을 사용한다. 유사하게, 용어 "하나 이상의 추가의 심혈관제"는 1개 또는 3개의 추가 약물을 화학식 I의 화합물과 배합하여 투여할 수 있음을 의미하며, 바람직하게는, 1개의 추가의 화합물을 화학식 I의 화합물과 배합하여 투여함을 의미한다. 추가의 심혈관제는 화학식 I의 화합물을 참조하여 연속적으로 또는 동시에 투여할 수 있다.
별개의 화학식 I의 화합물 및 다른 심혈관제를 별개의 조성물로서 투여하여야 하는 경우, 이들은 단일 포장내에, 약제학적으로 허용되는 담체중 화학식 I의 화합물을 포함하는 하나의 용기, 및 약제학적으로 허용되는 담체중에 다른 심혈관제를 포함하는 별개의 용기를 포함하는 키트로 제공할 수 있으며, 여기서, 화학식 I의 화합물과 다른 심혈관제는, 당해 배합물이 치료학적으로 효과적으로 되는 양으로 존재한다. 키트는 예를 들어, 성분들을 상이한 시간 간격으로 투여하는 경우, 또는 이들을 상이한 용량 형으로 존재하도록 하는 경우에 배합물 투여용으로 유리 하다.
화학식 I의 화합물의 활성은 다음 공정에 의해 측정할 수 있다.
트롬빈 수용체 길항제에 대한 시험관내 시험 공정:
[ 3 H]haTRAP의 제조
A(pF-F)R(ChA)(hR)(I2-Y)-NH2(1.03mg) 및 10% Pd/C(5.07mg)를 DMF(250㎕) 및 디이소프로필에틸아민(10㎕)에 현탁시켰다. 용기를 액체 질소속에서 동결시킨 삼중수소 라인에 부착시키고 비웠다. 다음에, 삼중수소 가스(342mCi)를 플라스크에 가하고, 이를 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응이 완료되면, 과량의 삼중수소를 제거하고 반응한 펩타이드 용액을 DMF(0.5ml)로 희석시키고 여과하여 촉매를 제거하였다. 조 펩타이드의 수집된 DMF 용액을 물로 희석시키고 동결건조시켜 불안정한 삼중수소를 제거하였다. 고체 펩타이드를 물에 재용해시키고 동결 건조 방법을 반복하였다. 삼중수소화된 펩타이드([3H]haTRAP)를 0.5ml의 0.1% 수성 TFA에 용해하고 다음 조건을 사용하여 HPLC로 정제하였다: 컬럼, 바이닥(Vydac) C18, 25 cm x 9.4 mm I.D.; 이동상, (A) 수중 0.1% TFA, (B) CH3CN중 0.1% TFA; 구배(gradient), (A/B) 30분에 걸쳐 100/0 내지 40/60; 유동 속도, 5ml/분; 검출, 215nm에서 UV. [3H]haTRAP의 방사화학적 순도는 HPLC에 의해 분석한 결과 99%이었다. 18.4Ci/mmol의 특이 활성에서 14.9mCi의 뱃치를 수득하였다.
혈소판 막의 제조
혈소판 막을 뉴저지주 혈액 센터(뉴저지주 이스트 오렌지 소재)로부터 입수한, 수집한지 48시간 내의 20 단위의 혈소판 농축물로부터 나타라잔(Natarajan) 등의 문헌[참조: Natarajan et al, Int. J. Peptide Protein Res., vol. 45, pp. 145-151 (1995)]의 방법의 변형법을 사용하여 혈소판 막을 제조하였다. 모든 단계는 입증된 생물학적 재해 안정성 조건하에서 4℃에서 수행하였다. 혈소판을 4℃에서 20분 동안 100 x g에서 원심분리시켜 적혈구 세포를 제거하였다. 상층액을 경사분리하고 3000 x g에서 15분 동안 원심분리하여 혈소판을 펠렛화시켰다. 혈소판을 10mM 트리스-HCl, pH 7.5, 150mM NaCl 및 5mM EDTA에 총 용적이 200ml가 되도록 재현탁시키고 4400 x g에서 10분 동안 원심분리하였다. 본 단계를 2회 추가로 반복시켰다. 혈소판을 5mM 트리스-HCl, pH 7.5 및 5mM EDTA에 대략 30ml의 최종 용적이 되도록 재현탁시키고 다운스 균질화기(Dounce homogenizer)내에서 20 스트로크로 균질화시켰다. 막을 41,000 x g에서 펠렛화시키고, 40 내지 50ml의 20mM 트리스-HCl, pH 7.5, 1mM EDTA 및 0.1mM 디티오트레이톨에 재현탁시키고, 10ml의 분취량을 액체 N2속에서 동결시키고 -80℃에 저장하였다. 막 제제를 완성시키기 위하여, 10ml의 분취량을 해동시키고, 혼주(pool)하고, 5 스트로크의 다운스 균질화기로 균질화시켰다. 막을 펠렛화하고 10mM 트리에탄올아민-HCl, pH 7.4 및 5mM EDTA속에서 3회 세척하고 20 내지 25ml의 50mM 트리스-HCl, pH 7.5, 10mM MgCl2, 1mM EGTA 및 1% DMSO속에 재현탁시켰다. 막 분취량을 액체 N2속에 동결시키고 -80℃에서 저장하였다. 막은 3개월 이상동안 안정하였다. 20 단위의 혈소판 농축물은 통상적으로 250mg의 막 단백질을 생성하였다. 막 농축물을 로우리 검정(Lowry assay)[참조: Lowry et al, J. Biol. Chem., vol. 193, pp.265-275 (1951)]으로 측정하였다.
고 처리량 트롬빈 수용체 방사리간드 결합 검정
트롬빈 수용체 길항제를 안(Ahn) 등의 트롬빈 수용체 방사리간드 결합 검정[참조: Ahn et al, Mol. Pharmacol., vol. 51, p. 350-356 (1997)]의 변형법을 사용하여 스크리닝하였다. 당해 검정을 200㎕의 최종 검정 용적에서 96 웰 Nunc 혈소판(제품 번호 제269620호)내에서 수행하였다. 혈소판 막 및 [3H]haTRAP를 결합 완충액(50mM 트리스-HCl, pH 7.5, 10mM MgCl2, 1mM EGTA, 0.1% BSA)속에서 각각 0.4mg/ml 및 22.2nM로 희석시켰다. 시험 화합물의 스톡 용액(100% DMSO중 10mM)을 100% DMSO속에 추가로 희석시켰다. 달리 제시하지 않을 경우, 10㎕의 희석된 화합물 용액 및 90㎕의 방사리간드(5% DMSO중 10nM의 최종 농도)를 각각의 웰에 가하고, 100㎕의 막(40μg 단백질/웰)을 가하여 반응을 개시하였다. 결합은 5% DMSO에 의해 현저히 억제되지 않았다. 화합물을 3개의 농도(0.1, 1 및 10μM)에서 시험하였다. 혈소판을 덮고 실온에서 1시간 동안 실험실 라인 역가 플레이트 진탕기(Lab-Line Titer Plate Shaker)상에서 약하게 와동-혼합시켰다. 패카드 유니필터(Packard UniFilter) GF/C 여과기 플레이트를 0.1% 폴리에틸렌이민속에서 1시간 이상동안 침지시켰다. 항온처리한 막을 패카드 필터메이트 유니버설 하베스터(Packard FilterMate Universal Harvester)를 사용하여 수거하고 300㎕의 빙냉 50mM 트리스-HCl, pH 7.5, 10 mM MgCl2, 및 1mM EGTA로 4회 반복하여 빠르게 세척하였다. 마이크로신트 20 신틸레이션 콕테일(MicroScint 20 scintillation cocktail((25㎕)를 각각의 웰에 가하고, 플레이트를 패카드 톱카운트 마이크로플레이트 신틸레이션 카운터(Packard TopCount Microplate Scintillation Counter)내에서 계수하였다. 특이적 결합은 과량(50μM)의 표지되지 않은 haTRAP의 존재하에서 측정한 비특이적 결합을 총 결합으로부터 감한 값으로 정의하였다. 트롬빈 수용체에 대한 [3H]haTRAP 결합하는 화합물에 의한 억제%는 다음 관계의 수학식으로부터 계산하였다:
Figure 112004046612018-pct00071
다음에, 친화도 값(Ki)을 다음 수학식을 사용하여 측정하였다:
Figure 112004046612018-pct00072
따라서, Ki의 값이 낮을수록, 결합 친화도가 커짐을 나타낸다.
물질
A(pF-F)R(ChA)(hR)Y-NH2 및 A(pF-F)R(ChA)(hR)(I2-Y)-NH2는 업자(캘리포니아주 샌 조세 소재의 AnaSpec Inc.)에 의해 통상적으로 합성하였다. 이들 펩타이드의 순도는 >95%이었다. 삼중수소 가스(97%)는 업자(오하이오주 미아미스버그 소재의 EG&G)로부터 입수하였다. 당해 가스를 연속적으로 로딩시키고 기관(IN/US Systems Inc. Trisorber)에 저장하였다. 마이크로신트 20 신틸레이션 콕테일은 업자(Packard Instrument Co.)로부터 입수하였다.
시노몰구스(Cynomolgus) 전혈에서 생체외 혈소판 응집에 대한 프로토콜
약물 투여 및 혈액 수집:
의식이 있는, 의자에 앉혀진 시노몰구스 원숭이를 30분 동안 안정되도록 한다. 침 카테터(needle catheter)를 시험 약물 주입을 위해 위팔 정맥내로 삽입한다. 다른 침 카테테르는 다른 위팔 정맥 또는 두렁 정맥내로 삽입시키고 혈액 샘플링을 위해 사용한다. 화합물을 경구 투여하는 경우의 실험에서 단지 1개의 카테터를 사용한다. 기저 혈액 샘플(1 내지 2ml)을 항응고제로서 트롬빈 억제제인 CVS 2139(100μg/0.1ml 염수)를 함유하는 바큐테이너 튜브(vacutainer tube)내에 수집한다. 다음에, 약물을 30분에 걸쳐 정맥내로 주입시킨다. 혈액 샘플(1ml)을 약물 주입동안 5, 10, 20 및 30분째에, 및 약물 주입이 종결된 후 30, 60 및 90분째에 수집한다. PO 실험에서 동물에게 영양물 삽입관을 사용하여 약물을 투여한다. 혈액 샘플을 투여후 0, 30, 60, 90, 120, 180, 240, 300 및 360분째에 수집한다. 0.5ml의 혈액을 전혈 응집에 사용하고 다른 0.5ml를 약물 또는 이의 대사물의 혈장 농도를 측정하기 위해 사용한다. 응집은 하기 기술한 바와 같이 혈액 샘플을 수집한 직후 수행한다.
전혈 응집:
0.5ml의 혈액 샘플을 0.5ml의 염수에 가하고 크로놀로그(Chronolog) 전혈 응집측정기내에서 37℃로 가온한다. 동시에, 교류저항 전극을 염수속에서 37℃로 가온한다. 교반 바와 함께 혈액 샘플을 가열 차단 웰에 두고, 교류저항 전극을 혈액 샘플속에 두고 수집 소프트웨어를 개시한다. 당해 소프트웨어는, 기저선이 안정화될 때까지 가동시킨 후 20Ω 교정 체크를 수행한다. 20Ω는 컴퓨터 소프트웨어에 의해 생성된 그래프상에서 4개 블록과 동일하다. 효능제(haTRAP)를 조절가능한 용적 피펫(5 내지 25㎕)으로 가하고 응집 곡선을 10분 동안 기록한다. 효능제 첨가를 수반한 6분내 최대 응집은 기록된 값이다.
시험관내 혈소판 응집 공정:
혈소판 응집 연구는 베드너(Bedner) 등의 방법[참조: Bednar, B., Condra, C., Gould, R.J., 및 Connolly, T.M., Throm. Res., vol. 77, pp.453-463(1995)]에 따라 수행하였다. 혈액은 항응고제로서 ACD를 사용하는 정맥천자에 의해 7일 이상 동안 아스피린을 자유롭게 투여받은 건강한 사람 피검자로부터 입수하였다. 혈소판이 풍부한 혈장은 15℃에서 15분 동안 100 x g에서 원심분리함으로써 제조하였 다. 혈소판을 3000 x g에서 펠렛화하고 1mM EGTA 및 20μg/ml의 아피라제를 함유하는 완충된 염수속에서 2회 세척하여 응집을 억제시켰다. 응집을 0.2mg/ml의 사람 피브리노겐이 보충된 완충된 염수속에서 실온으로 수행하였다. 시험 화합물 및 혈소판을 60분 동안 96 웰 평편바닥 플레이트내에서 예비항온처리하였다. 응집은 0.3μM haTRAP 또는 0.1U/ml의 트롬빈을 가하고 당해 혼합물을 시험실 라인 역가 플레이트 진탕기(7번 속도)를 사용하여 신속하게 와동시킴으로써 개시시켰다. 응집 %는 스펙트로막스 플레이트 판독기(Spectromax Plate Reader)속에서 405nm에서 광 투과성을 증가시키면서 모니터하였다.
시험관내 항종양 공정:
누드 마우스내 사람 유방 암종 모델에서의 시험은 에스. 이븐-람(S. Even-Ram) 등의 문헌[참조: Nature medicine, 4, 8, pp. 909-914 (1988)]에 보고된 공정에 따라 수행한다.
본 발명의 화합물은 생체외 혈소판 응집 시험 모델에서 놀랍도록 활성이다. 이들 시험에서, 본 발명의 실시예 2의 화합물은, 0.1mg/kg의 투여량으로 경구 투여한 후, 24시간 동안 외부에서 가해진 트롬빈 수용체 활성화 펩타이드에 의해 유도된 혈소판의 응집을 완전히 억제시켰다. 심지어 48시간 후에도, 대략 65%의 혈소판 응집 억제가 지속되었다. 대조적으로, N-알킬 카바메이트 유사체인, 미국 특허 제6,063,847호의 실시예 1A, 2A 및 13의 화합물은, 본 발명의 실시예 2의 화합물의 투여량보다 5배 증가된 양인, 0.5mg/kg의 투여량을 사용하는 유사한 조건하에서 시험하였다. 이들 조건하에서, N-알킬 화합물은 다양한 싯점에서 혈소판 응집을 현저히 억제하지 못하였다.
본 발명을 위에 설정한 특정 양태와 함께 기술하고 있다고 하더라도, 이의 많은 변경, 변형 및 변화가 당해 분야의 숙련가에게 명백할 것이다. 모든 이러한 변경, 변형 및 변화는 본 발명의 취지 및 영역내에 속하는 것으로 의도된다.

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  21. 하기 화학식들로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물:
    Figure 112010059679944-pct00082
    Figure 112010059679944-pct00083
    ,
    또는 그의 약제학적으로 허용되는 염.
  22. 제21항에 있어서, 염이 비설페이트인 화합물.
  23. 삭제
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  25. 유효량의 제21항에 따른 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염, 및 약제학적으로 허용되는 담체를 포함하는, 혈전증, 죽상경화증, 재협착, 고혈압, 협심증, 부정맥, 심부전, 심근 경색, 혈전 발작, 혈전색전 발작, 말초 혈관 질병, 염증 질환 또는 대뇌 허혈의 치료용 약제학적 조성물.
  26. 유효량의 제21항에 따른 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염을 추가의 심혈관제 및 약제학적으로 허용되는 담체와 배합하여 포함하는, 혈전증, 죽상경화증, 재협착, 고혈압, 협심증, 부정맥, 심부전, 심근 경색, 혈전 발작, 혈전색전 발작, 말초 혈관 질병, 염증 질환 또는 대뇌 허혈의 치료용 약제학적 조성물.
  27. 제26항에 있어서, 추가의 심혈관제가 트롬복산 A2 생합성 억제제, GP IIb/IIIa 길항제, 트롬복산 길항제, 아데노신 디포스페이트 억제제, 사이클로옥시게나제 억제제, 안지오텐신 길항제, 엔도텔린 길항제, 안지오텐신 전환 효소 억제제, 중성 엔토펩티다제 억제제, 항응고제, 이뇨제 및 혈소판 응집 억제제로 이루어진 그룹중에서 선택되는 약제학적 조성물.
  28. 제26항에 있어서, 추가의 심혈관제가 아스피린 또는 클로피도그렐 비설페이트인 약제학적 조성물.
  29. 다음 화학식의 화합물:
    Figure 112010059679944-pct00081
    ,
    또는 그의 약제학적으로 허용되는 염.
  30. 제29항에 있어서, 상기 화학식의 화합물의 비설페이트염인 화합물.
  31. 유효량의 제29항에 따른 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염, 및 약제학적으로 허용되는 담체를 포함하는, 혈전증, 죽상경화증, 재협착, 고혈압, 협심증, 부정맥, 심부전, 심근 경색, 혈전 발작, 혈전색전 발작, 말초 혈관 질병, 염증 질환 또는 대뇌 허혈의 치료용 약제학적 조성물.
  32. 유효량의 제29항에 따른 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염을 추가의 심혈관제 및 약제학적으로 허용되는 담체와 배합하여 포함하는, 혈전증, 죽상경화증, 재협착, 고혈압, 협심증, 부정맥, 심부전, 심근 경색, 혈전 발작, 혈전색전 발작, 말초 혈관 질병, 염증 질환 또는 대뇌 허혈의 치료용 약제학적 조성물.
  33. 제32항에 있어서, 추가의 심혈관제가 트롬복산 A2 생합성 억제제, GP IIb/IIIa 길항제, 트롬복산 길항제, 아데노신 디포스페이트 억제제, 사이클로옥시게나제 억제제, 안지오텐신 길항제, 엔도텔린 길항제, 안지오텐신 전환 효소 억제제, 중성 엔토펩티다제 억제제, 항응고제, 이뇨제 및 혈소판 응집 억제제로 이루어진 그룹중에서 선택되는 약제학적 조성물.
  34. 제32항에 있어서, 추가의 심혈관제가 아스피린 또는 클로피도그렐 비설페이트인 약제학적 조성물.
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