ES2297150T3 - Antagonistas triciclicos de receptores de trombina. - Google Patents
Antagonistas triciclicos de receptores de trombina. Download PDFInfo
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Abstract
Un compuesto representado por la fórmula estructural: o una de sus sales o solvatos farmacéuticamente aceptable, en donde representa un doble enlace opcional: n es 0-2: Q es R1 se selecciona independientemente del grupo que consiste en H y alquilo (C1-C6); R2 se selecciona independientemente del grupo que consiste en H y alquilo (C1-C6); R3 es H, hidroxi, alcoxi(C1-C5), -C(O)OR17, alquilo(C1-C6), halógeno, cicloalquilo (C3-C6) o -NR22R23; Het es piridilo, en donde un nitrógeno del anillo puede formar un N-óxido o un grupo cuaternario con un grupo alquilo(C1-C4), en donde Het está unido a B por un átomo de carbono miembro del anillo, y en donde el grupo Het está sustituido con W; W es 1 a 4 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en R21-arilo y R21-heretoarilo; R4 y R5 se seleccionan independientemente del grupo que consiste en H, alquilo(C1-C6), fenilo, bencilo y cicloalquilo(C3-C6), o R4 y R5 considerados juntos son -(CH2)4-, -(CH2)5- o -(CH2)2NR7-(CH2)2- y forman un anillo con el átomo de nitrógeno al que están unidos.
Description
Antagonistas tricíclicos de receptores de
trombina.
La presente invención se refiere a antagonistas
tricíclicos sustituidos de los receptores de trombina, a
composiciones farmacéutica que los contienen y a su uso en el
tratamiento de enfermedades asociadas con trombosis,
ateroesclerosis, restenosis, hipertensión, angina de pecho,
arritmias, insuficiencias cardiaca, isquemia cerebral, ictus,
trastornos inflamatorios, enfermedades neurodegenerativas y cáncer.
La invención también se refiere a la combinación de los nuevos
compuestos de la invención y otras agentes cardiovasculares.
Se sabe que la trombina tiene una variedad de
actividades en diferentes tipos de células y se sabe que los
receptores de trombina están presentes en tipos de células como
plaquetas humanas, células de la musculatura lisa vascular, células
endoteliales y fibroblastos. Por lo tanto, es posible que los
antagonistas de los receptores de trombina, también conocidos como
antagonistas de los receptores activados por proteasas
(abreviadamente PAR por la expresión inglesa protease activated
receptor) sean de utilidad en el tratamiento de los trastornos
trombóticos, inflamatorios, ateroscleróticos y fibroproliferantes,
así como en otros trastornos en los cuales la trombina y sus
receptores desempeñan una función patológica.
Se han identificado péptidos antagonistas de los
receptores de trombina basándose en estudios de
estructura-actividad que implican sustituciones de
aminoácidos en los receptores de trombina. En el trabajo de
Bernatowicz et al, J. Med. Chem., vol. 39, pp.
4879-4887 (1996) se describen tetra- y
penta-péptidos como potentes antagonistas de los
receptores de trombina, por ejemplo
N-trans-cinamoil-p-fluoroPhe-p-guanidinoPhe-Leu-Arg-NH_{2}
y
N-trans-cinamoil-p-fluoroPhe-p-guanidinoPhe-Leu-Arg-Arg-NH_{2}.
También se describen antagonistas peptídicos de los receptores de
trombina en el documento WO 94/03479, publicado el 17 de febrero de
1994.
En las patentes de EE.UU. 6.063.847, 6.326.360 y
la solicitud de patente de EE.UU. 09/880222 (documento WO 01/96330)
y 10/271715 se describen antagonistas tricíclicos sustituidos de los
receptores de trombina.
La presente invención se refiere a antagonistas
de los receptores de trombina representados por la Fórmula I:
o una de sus sales o solvatos
farmacéuticamente
aceptable,
en donde 100 representa un doble
enlace opcional:
n es 0-2:
Q es
R^{1} se selecciona independientemente del
grupo que consiste en H y alquilo
(C_{1}-C_{6});
R^{2} se selecciona independientemente del
grupo que consiste en H y alquilo
(C_{1}-C_{6});
R^{3} es H, hidroxi,
alcoxi(C_{1}-C_{5}),
-C(O)OR^{17},
alquilo(C_{1}-C_{6}), halógeno,
cicloalquilo (C_{3}-C_{6}) o
-NR^{22}R^{23};
Het es piridilo, en donde un nitrógeno del
anillo puede formar un N-óxido o un grupo cuaternario con un grupo
alquilo(C_{1}-C_{4}), en donde Het está
unido a B por un átomo de carbono miembro del anillo, y en donde el
grupo Het está sustituido con W;
W es 1 a 4 sustituyentes seleccionados
independientemente del grupo que consiste en
R^{21}-arilo y
R^{21}-heretoarilo;
R^{4} y R^{5} se seleccionan
independientemente del grupo que consiste en H,
alquilo(C_{1}-C_{6}), fenilo, bencilo y
cicloalquilo(C_{3}-C_{6}), o R^{4} y
R^{5} considerados juntos son -(CH_{2})_{4}-,
-(CH_{2})_{5}- o
-(CH_{2})_{2}NR^{7}-(CH_{2})_{2}- y forman
un anillo con el átomo de nitrógeno al que están unidos;
R^{8}, R^{10} y R^{11} se seleccionan
independientemente del grupo que consiste en R^{1} y -OR^{1},
con la condición de que cuando está presente el doble enlace
opcional, R^{10} está ausente;
R^{9} es H, OH o
alcoxi(C_{1}-C_{6});
B es -CH=CH-;
cada R^{13} se selecciona independientemente
de H, alquilo (C_{1}-C_{6}), cicloalquilo
(C_{3}-C_{8}),
-(CH_{2})_{n6}NHC(O)OR^{16b},
-(CH_{2})_{n6}NHC(O)R^{16b} ,
-(CH_{2})_{n6}NHC(O)NR^{4}R^{5},
-(CH_{2})n_{6}NHSO_{2}R^{16},
-(CH_{2})_{n9}NHSO_{2}NR^{4}R^{5},y
-(CH_{2})_{n6}C(O)NR^{28}R^{29} en
donde n_{6} es 0-4, haloalquilo, y halógeno;
cada R^{14} se selecciona independientemente
de H, alquilo(C_{1}-C_{6}), -OH, alcoxi
(C_{1}-C_{6}),
R^{27}-aril-alquilo(C_{1}-C_{6}),
heteroarilo, heteroarilalquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo,
-(CH_{2})_{n6}NHC(O)OR^{16b},
-(CH_{2})_{n6}NHC(O)R^{16b},
-(CH_{2})_{n6}
NHC(O)NR^{4}R^{5}, -(CH_{2})_{n6}NHSO_{2}R^{16}, -(CH_{2})_{n6}NHSO_{2}NR^{4}R^{5} y -(CH_{2})_{n6}C(O)NR^{28}R^{29} en donde n_{6} es 0-4, halógeno y haloalquilo; o
NHC(O)NR^{4}R^{5}, -(CH_{2})_{n6}NHSO_{2}R^{16}, -(CH_{2})_{n6}NHSO_{2}NR^{4}R^{5} y -(CH_{2})_{n6}C(O)NR^{28}R^{29} en donde n_{6} es 0-4, halógeno y haloalquilo; o
R^{13} y R^{14} considerados juntos forman
un anillo espirocíclico o heteroespirocíclico de 3-6
átomos;
en donde al menos uno de R^{13} o R^{14} se
selecciona del grupo que consiste en
-(CH_{2})_{n6}NHC(O)OR^{16b},
-(CH_{2})_{n6}NHC(O)R^{16b},
-(CH_{2})_{n6}NHC(O)NR^{4}R^{5},
-(CH_{2})_{n6}NHSO_{2}R^{16},
-(CH_{2})_{n6}NHSO_{2}NR^{4}R^{5};
n_{6} es 0-4;
R^{16} se selecciona independientemente del
grupo que consiste en
alquilo(C_{1}-C_{6}), fenilo y
bencilo;
R^{16b} es H, alcoxi,
alquilo(C_{1}-C_{6}),
alcoxi(C_{1}-C_{6})-alquil(C_{1}-C_{6})-,
R^{22}-O-C(O)-alquil(C_{1}-C_{6})-,
cicloalquilo(C_{3}-C_{6}),
R^{21}-arilo,
R^{21}-aril-alquilo(C_{1}-C_{6}),
haloalquilo, alquenilo, alquenilo sustituido con halógeno,
alquinilo, alquinilo sustituido con halógeno,
R^{21}-heteroarilo,
R^{21}-alquil(C_{1}-C_{6})-heteroarilo,
R^{21}-alquil(C_{1}-C_{6})-heterocicloalquilo,
R^{28}R^{29}N-alquilo(C_{1}-C_{6}),
R^{28}R^{29}N-(CO)-alquilo(C_{1}-C_{6}),
R^{28}R^{29}N-(CO)O-alquilo(C_{1}-C_{6}),
R^{28}O(CO)N(R^{29})-alquilo(C_{1}-C_{6}),
R^{28}S(O)_{2}N(R^{29})-alquilo(C_{1}-C_{6}),
R^{28}R^{29}N-(CO)-N(R^{29})-alquilo(C_{1}-C_{6}),
R^{28}R^{29}N-S(O)_{2}N(R^{29})-alquilo(C_{1}-C_{6}),
R^{28}-(CO)N(R^{29})-alquilo(C_{1}-C_{6}),
R^{28}R^{29}N-S(O)_{2}alquilo(C_{1}-C_{6}),
HOS(O)_{2}-alquilo(C_{1}-C_{6}),
(OH}_{2}P(O)_{2}-alquilo(C_{1}-C_{6}),
R^{28}-S-alquilo(C_{1}-C_{6}),
R^{28}-S(O)_{2}alquilo(C_{1}-C_{6})
o
hidroxi-alquilo(C_{1}-C_{6});
R^{17} se selecciona independientemente del
grupo que consiste en H,
alquilo(C_{1}-C_{6}), fenilo y
bencilo;
R^{21} es 1 a 3 sustituyentes seleccionados
independientemente del grupo que consiste en H, -CN, -CF_{3},
-OCF_{3}, halógeno, -NO_{2},
alquilo(C_{1}-C_{6}), -OH,
alcoxi(C_{1}-C_{6}),
alquil(C_{1}-C_{6})amino-,
di-(alquil(C_{1}-C_{6}))amino-,
NR^{25}R^{26}alquil(C_{1}-C_{6})-,
hidroxi-alquil(C_{1}-C_{6})-,
-C(O)OR^{17}, -C(O)R^{17},
-NHCOR^{16}, -NHSO_{2}R^{16}, -NHSO_{2}CH_{2}CF_{3},
-C(O)NR^{25}R^{26},
-NR^{25}-C(O)-NR^{25}R^{26}, -S(O)R^{13}, -S(O)_{2}R^{13} y -SR^{13};
-NR^{25}-C(O)-NR^{25}R^{26}, -S(O)R^{13}, -S(O)_{2}R^{13} y -SR^{13};
R^{22} es H o
alquilo(C_{1}-C_{6});
R^{23} es H,
alquilo(C_{1}-C_{6}),
-C(O)R^{24},
-SO_{2}R^{24},-C(O)NHR^{24} o
-SO_{2}NHR^{24};
R^{24} es
alquilo(C_{1}-C_{6}),
hidroxi-alquilo(C_{1}-C_{6})
o
NR^{25}R^{26}-(alquil(C_{1}-C_{6}))-.;
R^{25} y R^{26} se seleccionan
independientemente del grupo que consiste en H, y
alquilo(C_{1}-C_{6});
R^{27} es 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados
independientemente del grupo que consiste en H,
alquilo(C_{1}-C_{6}),
cicloalquilo(C_{3}-C_{6}),
alcoxi(C_{1}-C_{6}), halógeno y -OH;
y
\newpage
R^{28} y R^{29} se seleccionan
independientemente del grupo que consiste en H,
alquilo(C_{1}-C_{6}),
alcoxi(C_{1}-C_{6}),
R^{27}-aril-alquilo(C_{1}-C_{6}),
heteroarilo, heteroarilalquilo,
hidroxi-alquilo(C_{1}-C_{6}),
alcoxi(C_{1}-C_{6})-alquilo(C_{1}-C_{6}),
heterociclilo, heterociclilalquilo, y haloalquilo; o
R^{28} y R^{29} considerados juntos forman
un anillo espirocíclico o heteroespirocíclico de 3-6
átomos.
\vskip1.000000\baselineskip
Los compuestos antagonistas de los receptores de
trombina de la presente invención pueden tener actividad
anti-trombótica, anti-agregación de
las plaquetas, anti-ateroesclerótica,
anti-restenósica y/o
anti-coagulante. Las enfermedades relacionadas con
la trombosis tratadas por los compuestos de esta invención incluyen
trombosis, ateroesclerosis, restenosis, hipertensión, angina de
pecho, arritmias, insuficiencia cardiaca, infarto de miocardio,
glomerulonefritis, ictus trombótico y tromboembólico, enfermedades
vasculares periféricas, otras enfermedades cardiovasculares,
isquemia cerebral, trastornos inflamatorios y cáncer, así como otros
trastornos en los cuales la trombina y sus receptores desempeñan una
función fisiológica.
Ciertas realizaciones de esta invención también
se refieren a un método de usar al menos un compuesto de Fórmula I
en combinación con uno o más agentes cardiovasculares adicionales
para el tratamiento de trombosis, agregación plaquetaria,
coagulación, cáncer, enfermedades inflamatorias o respiratorias, que
comprende administrar una combinación de al menos un compuesto de
fórmula I y al menos un agente cardiovascular adicional a un
mamífero que necesite dicho tratamiento. En particular, la presente
invención se refiere a un método de usar dicha combinación en el
tratamiento de trombosis, aterosclerosis, restenosis, hipertensión,
angina de pecho, arritmia, insuficiencia cardiaca, infarto de
miocardio, glomerulonefritis, ictus trombótico, ictus
tromboembólico, enfermedades vasculares periféricas, isquemia
cerebral, cáncer, artritis reumatoide, lupus eritematoso sistémico,
esclerosis múltiple, diabetes, osteoporosis, isquemia renal, ictus
cerebral, isquemia cerebral, nefritis, trastornos inflamatorios de
los pulmones y del tracto gastrointestinal y obstrucción reversible
de las vías respiratorias, asma crónica o bronquitis. Se considera
que una combinación de esta invención puede ser útil en tratar más
de una de las enfermedades enumeradas.
Algunas realizaciones de la invención se
refieren a una composición farmacéutica que comprende una cantidad
terapéuticamente eficaz de una combinación de al menos un compuesto
de fórmula I y al menos un agente cardiovascular adicional en un
vehículo farmacéuticamente aceptable.
Algunas realizaciones de la invención se
refieren al uso de un antagonista de los receptores de trombina
descrito en cualquiera de las patentes y solicitudes de patentes
siguientes: patentes de EE.UU. 6.063.847, 6.326.380, solicitudes de
patente de EE.UU. nº de serie 09/880222 y 10/271715, todas las
cuales se incorporan como referencia en la presente memoria, en
combinación con uno o más agentes cardiovasculares adicionales, para
el tratamiento de trombosis, agregación plaquetaria, coagulación,
cáncer, enfermedades inflamatorias o respiratorias. En particular,
la presente invención se refiere a un método de usar dicha
combinación en el tratamiento de trombosis, aterosclerosis,
restenosis, hipertensión, angina de pecho, arritmias, insuficiencia
cardiaca, infarto de miocardio, glomerulonefritis, ictus
trombótico, ictus tromboembólico, enfermedades vasculares
periféricas, isquemia cerebral, cáncer, artritis reumatoide, lupus
eritematoso sistémico, esclerosis múltiple, diabetes, osteoporosis,
isquemia renal, ictus cerebral, isquemia cerebral, nefritis,
trastornos inflamatorios de los pulmones y del tracto
gastrointestinal y obstrucción reversible de las vías respiratorias,
asma crónica o bronquitis.
También se considera que la combinación de la
invención puede proporcionarse en forma de un kit que comprende al
menos un compuesto de fórmula I en una composición farmacéutica, y
al menos una composición farmacéutica separada que comprende un
agente cardiovascular.
Para los compuestos de Fórmula I, las
definiciones preferidas de los símbolos variables son como
sigue:
El símbolo variable n es 0-2, y
más preferiblemente 0. El doble enlace opcional preferiblemente está
ausente (es decir, el enlace es una enlace sencillo).
Q es
siendo el anillo Q de seis miembros
más preferido. R^{13} es preferiblemente H o -CH_{3}. R^{14}
es preferiblemente H o -CH_{3}. Para el anillo Q de cinco
miembros, preferiblemente no más de dos sustituyentes R^{13} y
R^{14} son distintos de hidrógeno. Para el anillo Q de seis
miembros, preferiblemente no más de cuatro sustituyentes R^{13} y
R^{14} son distintos de hidrógeno, más preferiblemente no más de
dos sustituyentes R^{13} y R^{14} son distintos de
hidrógeno.
Los anillos Q especialmente preferidos son:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
En los anillos Q preferidos anteriores, R es
-(CH_{2})_{n6}NHC(O)OR^{16b},
-(CH_{2})_{n6}NHC(O)R^{16b},
-(CH_{2})_{n6}NHC(O)NR^{4}R^{5},
-(CH_{2})_{n6}NHSO_{2}R_{16} o
-(CH_{2})NHSO_{2}NR^{4}R^{5} en donde n_{6} es
0-2, y R^{16b},R^{16} y R^{4} son
alquilo(C_{1}-C_{6}) y R^{5} es H. Se
prefieren los compuestos de Fórmula I en donde R es
-NHC(O)OR^{16b}, -NHC(O)R^{16b},
-NHC(O)NR^{4}R^{5}, -NHSO_{2}R^{16} o
-NHSO_{2}NR^{4}R^{5}, en donde R^{16b},R^{16} y R^{4}
son alquilo(C_{1}-C_{5}) y R^{5} es H.
Incluso más preferidos son los compuestos de Fórmula I en donde R es
-NHC(O)OR^{16b}, -NHC(O)R^{16b} o
-NHC(O)NR^{4}R^{5}, en donde R^{16b} y R^{4}
son alquilo(C_{1}-C_{6}) y R^{5} es
H.
R^{1} y R^{2} se seleccionan
independientemente del grupo que consiste en H y
alquilo(C_{1}-C_{6}); más
preferiblemente, R^{1} es
alquilo(C_{1}-C_{6}) y R_{2} es H;
especialmente preferidos son los compuestos en donde R^{1} es
-CH_{3} y R^{2} es H.
R^{3} es H, -OH,
alquilo(C_{1}-C_{6}),
alcoxi(C_{1}-C_{6}), halógeno,
cicloalquilo(C_{3}-C_{6}).
-C(O)OR^{17} o -NR^{22}R^{23}; preferiblemente,
R^{3} es H o alquilo(C_{1}-C_{6}).
Het es piridilo unido a B por un átomo de
carbono miembro del anillo, y está preferiblemente sustituido con 1
o 2 sustituyentes seleccionados de W, más preferiblemente 1
sustituyente. W es R^{21}-arilo o
R^{21}-heteroarilo. Arilo es preferiblemente
fenilo. Heteroarilo es preferiblemente piridilo. R^{21} es
preferiblemente H, halógeno o -CN, o -CF_{3}, especialmente F, -CN
o -CF_{3}.
R^{8}, R^{10} y R^{11} son cada uno
independiente y preferiblemente H o
alquilo(C_{1}-C_{6}), más
preferiblemente H o -CH_{3}; especialmente preferidos son los
compuestos de Fórmula I en donde R^{8}, R^{10} y R^{11} son
cada uno H.
R^{9} es H, OH, o
alcoxi(C_{1}-C_{6}), preferiblemente
R^{9} es H.
B es -CH=CH-.
Son especialmente preferidos los compuestos de
Fórmula I en donde R es -HC(O)OR^{16b} en donde
R^{16b} es alquilo(C_{1}-C_{6}).
R^{16b} es preferiblemente metilo o etilo. También son preferidos
los compuestos en donde el grupo R está unido a la posición
C-7 del anillo Q, como en la Fórmula IA
siguiente.
Una realización preferida de la invención es un
compuesto de Fórmula IA;
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\vskip1.000000\baselineskip
en donde R^{1}, R^{2}, R^{3},
R^{8}, R^{10},R^{11},B Y Het se definen como se ha indicado
anteriormente para los valores preferidos. Al menos uno de los
5-8 átomos de carbono del anillo 5-8
está preferiblemente sustituido con
-(CH_{2})_{n6}NHC(O)OR^{16b},
-(CH_{2})_{n6}NHCOR^{16b},
-(CH_{2})_{n6}NHCONR^{4}R^{5},
-(CH_{2})_{n6}NHSO_{2}R^{16} o
-(CH_{2})_{n6}NHSO_{2}NR^{4}R^{5} en donde n_{6}
es 0-2, y R^{16b},R^{16 y} R^{4} son
alquilo(C_{1}-C_{6}) y R^{5} es
H.
Una realización más preferida de la invención es
un compuesto de Fórmula IB:
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\vskip1.000000\baselineskip
en donde Het es piridilo sustituido
con un grupo R^{21}-arilo, preferiblemente un
grupo R^{21}-fenilo en donde R^{21} es
preferiblemente F ó
-CF_{3}.
Son especialmente preferidos los compuestos de
Fórmula IA ó IB en donde al menos uno de los 5-8
átomos de carbono del anillo está unido a
-NHC(O)OR^{16b} en donde R^{16b} es alquilo
(C_{1}-C_{6}). R^{16b} es preferiblemente
metilo o etilo.
Como se ha usado anteriormente, y en toda la
memoria descriptiva, se entenderá que los siguientes términos y
expresiones, salvo que se indique lo contrario, tiene los siguientes
significados:
"Sujeto" incluye tanto animales mamíferos
como no mamíferos.
"Mamíferos" incluye seres humanos y otros
animales mamíferos.
La expresión "opcionalmente sustituidos"
significa sustitución opcional con los grupos, radicales o restos
especificados. Debe advertirse que cualquier átomo con valencias
insatisfechas en el texto, esquemas, ejemplos y tablas de la
presente memoria se supone que tiene átomo(s) de hidrógeno
satisfaciendo las valencias.
Las siguientes definiciones se aplican
independientemente de si un término se usa por sí mismo o en
combinación con otros términos, salvo indicación contraria. Por lo
tanto, la definición de "alquilo" se aplica a "alquilo",
así como a las porciones "alquilo" de "hidroxialquilo",
"haloalquilo", "alcoxi", etc.
Como se emplea en la presente memoria, el
término "alquilo" significa un grupo hidrocarbonado alifático
que puede ser lineal o ramificado y comprende de 1 aproximadamente
20 de átomos carbono en la cadena. Los grupos alquilo preferidos
comprenden 1 a aproximadamente 12 átomos de carbono en la cadena.
Los grupos más preferidos comprenden 1 a aproximadamente 6 átomos
de carbono en la cadena. "Ramificado" significa que uno o más
grupos alquilo, tales como metilo, etilo o propilo, están unidos a
una cadena de alquilo lineal. El alquilo puede estar sustituido con
uno o más sustituyentes seleccionados independientemente del grupo
que consiste en halo, arilo, cicloalquilo, ciano, hidroxi, alcoxi,
alquiltio, amino, -NH(alquilo), -NH(cicloalquilo),
-N(alquilo)_{2} (los cuales alquilos pueden ser
iguales o diferentes), carboxi y
-C(O)O-alquilo. Ejemplos no
limitativos de grupos alquilo adecuados incluyen metilo, etilo,
n-propilo, isopropilo, n-butilo,
t-butilo, n-pentilo, heptilo,
nonilo, decilo, fluorometilo, trifluorometilo y
ciclopropilmetilo.
"Alquenilo" significa un grupo
hidrocarbonado alifático (cadena carbonada lineal o ramificada) que
comprende uno o más dos dobles enlaces en la cadena y que pueden
estar conjugados o no conjugados. Los grupos alquenilo útiles
pueden comprender 2 a aproximadamente 15 átomos de carbono en la
cadena, preferiblemente 2 a aproximadamente 12 átomos de carbono en
la cadena, y más preferiblemente 2 a aproximadamente 6 átomos de
carbono en la cadena. El grupo alquenilo puede estar sustituido con
uno o más sustituyentes independientemente seleccionado del grupo
que consiste en halo, alquilo, arilo, cicloalquilo, ciano y alcoxi.
Los ejemplos no limitativos de grupos alquenilo adecuados incluyen
etenilo, propenilo, n-butenilo,
3-metilbut-enilo y
n-pentenilo.
Cuando una cadena de alquilo o alquenilo se
junta con otras dos variables y es por tanto bivalente, se usan los
términos alquileno y alquenileno, respectivamente.
"Alcoxi" significa un grupo
alquilo-O- en el cual el grupo alquilo es como se ha
descrito previamente. Los grupos alcoxi útiles pueden comprender 1
a aproximadamente 12 átomos de carbono, preferiblemente 1 a
aproximadamente 6 átomos de carbono. Los ejemplos no limitativos de
grupos alcoxi adecuados incluyen metoxi, etoxi e isopropoxi. El
grupo alquilo del alcoxi está unido a un resto adyacente a través
del oxígeno etéreo.
"Alquinilo" significa un grupo
hidrocarbonado alifático que comprende al menos un triple enlace
carbono-carbono y que puede ser lineal o ramificado
y que comprende aproximadamente 2 a aproximadamente 15 átomos de
carbono en la cadena. Los grupos alquinilo preferidos tienen de
aproximadamente 2 a aproximadamente 12 átomos de carbono en la
cadena; y más preferiblemente aproximadamente 2 a aproximadamente 4
átomos de carbono en la cadena. Ramificado significa que uno o más
grupos alquilo inferior, tales como metilo, etilo o propilo, están
unidos a una cadena de alquinilo lineal. Los ejemplos no
limitativos de grupos alquinilo adecuados incluyen etinilo,
propinilo, 2-butinilo,
3-metilbutinilo, n-pentinilo, y
decinilo. El grupo alquinilo puede estar sustituido con uno o más
sustituyentes que pueden ser iguales o diferentes, seleccionándose
cada sustituyente independientemente del grupo que consiste en
alquilo, arilo y cicloalquilo.
"Arilo" significa un sistema de anillo
aromático monocíclico o multicíclico que comprende aproximadamente
5 a aproximadamente 14 átomos de carbono, preferiblemente
aproximadamente 6 a aproximadamente 10 átomos de carbono. El arilo
puede estar sustituido con uno o más sustituyentes, como se han
definido anteriormente, que pueden ser iguales o diferentes. Los
ejemplos no limitativos de grupos arilo adecuados incluyen fenilo,
naftilo, indenilo, tetrahidronaftilo e indanilo. "Arileno"
significa un grupo fenilo bivalente que incluye sustitución orto,
meta y para.
El término "Boc" se refiere a
N-terc.butoxicarbonilo.
"Cicloalquilo" significa un sistema de
anillo no aromático mono- o multi-cíclico que
comprende aproximadamente 3 a aproximadamente 10 átomos de carbono,
preferiblemente aproximadamente 5 a aproximadamente 10 átomos de
carbono. Los anillos cicloalquilo preferidos contienen 5 a
aproximadamente 7 átomos en el anillo. El cicloalquilo puede estar
sustituido con uno o más sustituyentes, como se han definido antes,
que pueden ser iguales o diferentes. Ejemplos no limitativos de
cicloalquilos monocíclicos adecuados incluyen ciclopropilo,
ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo y similares. Los ejemplos no
limitativos de cicloalquilos multicíclicos adecuados
incluyen-decalinilo, norbornilo, adamantilo y
similares. "Cicloalquileno" se refiere a un anillo bivalente
correspondiente, en donde los puntos de unión a otros grupos
incluyen todos los isómeros posicionales.
"Dihidroxi-alquilo(C_{1}-C_{6})"
se refiere a una cadena de alquilo sustituida con dos grupos hidroxi
en dos átomos de carbono diferentes.
"Fluoroalquilo", "difluoroalquilo" y
"trifluoroalquilo" significan cadenas de alquilo en donde el
carbono terminal está sustituido con 1, 2 ó 3 átomos de flúor,
respectivamente, por ejemplo, -CF_{3}, -CH_{2}CF_{3},
-CH_{2}CHF_{2} o -CH_{2}CH_{2}F.
"Halógeno" o "halo" se refiere
radicales de flúor, cloro, bromo o yodo. Los preferidos son flúor,
cloro o bromo, y los más preferidos son flúor y cloro.
"Heteroarilo" significa un anillo sencillo,
bicíclico o un grupo heteroarilo benzofusionado de 5 a 14 átomos en
el anillo, preferiblemente alrededor de 5 a 10 átomos en el anillo,
constituido por 1 a 13 átomos de carbono y 1 a 4 heteroátomos
independientemente seleccionados del grupo que comprende N, O y S,
con la condición de que los anillos no incluyen átomos de oxígeno
y/o azufre adyacentes. Los N-óxidos de de los nitrógenos de anillo,
también están incluidos, así como los compuestos en donde un
nitrógeno del anillo está sustituido con un grupo
alquilo(C_{1}-C_{6}) para formar una
amina cuaternaria. Los ejemplos de grupos heteroarilo de un solo
anillo son piridilo, oxazolilo, isoxazolilo, oxadiazolilo, furanilo,
pirrolilo, tienilo, imidazolilo, pirazolilo, tetrazolilo,
tiazolilo, isotiazolilo, tiadiazolilo, pirazinilo, pirimidilo,
piridazinilo y triazolilo. Los ejemplos de grupos heteroarilo
bicíclicos son naftiridilo (por ejemplo, 1,5 ó 1,7),
imidazopiridilo, pirido[2,3]imidazolilo,
piridopirimidinilo y 7-azaindolilo. Los ejemplos de
grupos heteroarilo benzofusionados son indolilo, quinolilo,
isoquinolilo, ftalazinilo, benzotienilo (es decir, tionaftenilo),
bencimidazolilo, benzofuranilo, benzoxazolilo y benzofurazanilo. Se
consideran todos los isómeros posicionales por ejemplo,
2-piridilo, 3-piridilo y
4-piridilo.
El término "Het" se ilustra por grupos
heteroarilo de un solo anillo, bicíclicos y benzofusionados como se
ha definido inmediatamente antes. Los grupos Het están unidos al
grupo B por un miembro del anillo carbonado, por ejemplo, Het es
2-piridilo o 3-piridilo. El anillo
Het puede estar sustituido en cualquier carbono del anillo
disponible mediante un grupo W; pueden estar presentes 1 a 4
sustituyentes W en el anillo Het.
"Heterocicloalquilo" significa un anillo
saturado de 4 a 6 miembros que contiene 3 a 5 átomos de carbono y 1
ó 2 heteroátomos seleccionados del grupo que consiste en N, S y O,
con la condición de que los heteroátomos no son adyacentes.
Ejemplos de anillos de heterocicloalquilo son pirrolidinilo,
piperidinilo, piperazinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo,
tiazolidinilo, 1,3-dioxolanilo,
1,4-dioxanilo, tetrahidrofuranilo,
tetrahidrotiofenilo y tetrahidrotiopiranilo.
El término "heteroespirocíclico" se refiere
a una estructura espirocíclica que contiene 3 a 5 átomos de carbono
y 1 ó 2 heteroátomos seleccionados del grupo que consiste en N, S y
O, con la condición de que los heteroátomos no están adyacentes.
El doble enlace opcional representado por
100 significa que debe estar presente al menos un
enlace sencillo, pero que puede estar presente un doble enlace;
cuando está presente el doble enlace, R^{10} está ausente.
Cuando R^{4} y R^{5} juntos forman un anillo
con al átomo de nitrógeno al que están unidos, los anillos formados
son 1-pirrolidinilo, 1-piperidinilo
y 1-piperazinilo, en donde el anillo de piperazinilo
también puede estar sustituido en el nitrógeno de la posición 4
mediante un grupo R^{7}.
\newpage
Las definiciones anteriores, en donde, por
ejemplo, se dice que R^{4} y R^{5} se seleccionan
independientemente de un grupo de sustituyentes, significa que
R^{4} y R^{5}se seleccionan independientemente cuando están
unidos al mismo nitrógeno, pero también que cuando R^{4} o R^{5}
son variables más de una vez en la molécula, estas veces están
seleccionados independientemente. Similarmente, cada vez que se
presenta R^{13} o R^{14} es independiente de cualquier otro
R^{13} ó R^{14} en el mismo anillo Q. Los expertos en la técnica
reconocerán que el tamaño y la naturaleza del (de los)
sustituyente(s) afectará al número de sustituyentes que
pueden estar presentes.
Los compuestos de la invención tienen al menos
un átomo de carbono asimétrico y por lo tanto todos los isómeros,
incluyendo los enantiómeros, estereoisómeros, rotámeros, tautómeros
y racematos de los compuestos Fórmula (I) (cuando existen) se
consideran parte de esta invención. La invención incluye los
isómeros d y l, tanto en forma pura como en mezcla, incluyendo
mezclas racémicas. Los isómeros pueden prepararse usando técnicas
convencionales, bien sea haciendo reaccionar materiales de partida
ópticamente puro u ópticamente enriquecidos o separando los
isómeros de un compuesto de Fórmula I. Los isómeros también pueden
incluir isómeros geométricos, por ejemplo, cuando está presente un
doble enlace. Las formas polimorfas de los compuestos de Fórmula
(I), ya sean cristalinas o amorfas, también se consideran parte de
esta invención.
Los expertos en la técnica apreciarán que para
algunos de los compuestos de Fórmula I, un isómero mostrará mayor
actividad que otros isómeros.
Los compuestos típicos preferidos de la presente
invención tienen la siguiente estereoquímica:
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siendo más preferidos los
compuestos que tienen la estereoquímica
absoluta.
Los expertos en la técnica apreciarán que para
algunos compuestos de Fórmula I, un isómero mostrará mayor actividad
farmacológica que los otros isómeros.
Los compuestos de la invención con un grupo
básico pueden formar sales farmacéuticamente aceptables con ácidos
orgánicos e inorgánicos. Ejemplos de ácidos adecuados para la
formación de sales son los ácidos clorhídrico, sulfúrico,
fosfórico, acético, cítrico, oxálico, malónico, salicílico, málico,
fumárico, succínico, ascórbico, maleico, metanosulfónico y otros
ácidos minerales y carboxílicos bien conocidos por los expertos en
la técnica. Las realizaciones preferidas incluyen sales bisulfato.
La sal se prepara poniendo en contacto la forma de base libre con
una cantidad suficiente del ácido deseado para producir una sal. La
forma de base libre puede ser regenerada tratando la sal con una
solución de una base acuosa diluida adecuada, tal como bicarbonato
sódico acuoso diluido. La forma de base libre difiere algo de su
respectiva sal en ciertas propiedades físicas, tal como solubilidad
en disolventes polares, pero por otra parte la sal es equivalente a
sus respectivas formas de base libre para los fines de la
invención. Los compuestos de la invención también pueden formar
solvatos farmacéuticamente aceptables, incluyendo hidratos.
Ciertos compuestos de la invención son ácidos
(por ejemplo, los compuestos que poseen un grupo carboxilo). Estos
compuestos forman sales farmacéuticamente aceptables con bases
orgánicas e inorgánicas. Ejemplos de dichas sales son las sales de
sodio, potasio, calcio, aluminio, litio, oro y plata. También está
incluidas las sales formadas con aminas farmacéuticamente
aceptables, tales como amoniaco, alquil-aminas,
hidroxialquilaminas, N-metilglucamina y
similares.
"Solvato" significa asociación física de un
compuesto de esta invención con una o más moléculas de disolvente.
Esta asociación física implica grados variables de enlace iónico y
covalente, incluyendo enlace por puentes de hidrógeno. En ciertos
casos el solvato será capaz de aislamiento, por ejemplo cuando se
incorporan uno o más moléculas de disolvente en la red cristalina.
"Solvato" abarca tanto solvatos en fase de solución como
aislables. Los ejemplos no limitativos de dichos solvatos incluyen
etanolatos, metanolatos, y similares. "Hidrato" es un solvato
en donde la molécula del disolvente es H_{2}O.
Los compuestos de la presente invención en los
cuales n_{6} es 0 pueden prepararse, por ejemplo por los procesos
descritos en la patente de EE.UU. 6.063.847, que se incorpora en la
presente memoria como referencia, y por los procesos ilustrados en
los ejemplos que figuran a continuación.
\newpage
Los compuestos de la presente invención en los
cuales n_{6} es 1 ó 2 se preparan generalmente por procesos de
acuerdo con el esquema general siguiente:
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La cetona 4 se somete a una reacción de Wittig
para proporcionar el éter vinílico 5 que se hidroliza en condiciones
ácidas para proporcionar el aldehído 6. El aldehído se reduce al
alcohol 7 y se convierte en la azida 8 vía su mesilato. La
reducción del grupo azida con Me_{3}P proporciona la amina 9 que
se trata con diferentes agentes electrófilos para proporcionar
diversos análogos.
Los siguientes son ejemplos de preparar
compuestos de Fórmula I. En los Ejemplos, se usan las siguientes
abreviaturas: Et (etilo); Me (metilo); Pr (propilo); Ac (acetilo);
ta (temperatura ambiente); PTLC (cromatografía en capa delgada
preparativa; THF (tetrahidrofurano); TBAF (fluoruro de
tetra-n-butilamonio); Tips
(triisopropilsililo); y Tf (trifluorometanosulfonilo).
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Etapa
1
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El Compuesto 1, descrito en la patente de EE.UU.
6.063.847, (1,95 g, 42 mmol) se disolvió en EtOH (40 ml) y
CH_{2}Cl_{2} (1,0 ml). Luego, se burbujeó NH_{3} (g) en la
solución durante 5 minutos. La mezcla reacción se enfrió a 0ºC, y
se añadió Ti(OiPr)_{4} (1,89 ml, 6,3 mmol).
Después de agitar a 0ºC durante 1 hora, se añadió TiCl_{4} 1M
(6,3 ml, 6,3 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura
ambiente durante 45 minutos adicionales y se concentró hasta
sequedad bajo presión reducida. El residuo se disolvió en CH_{3}OH
(10 ml) y se añadió NaBH_{3}CN (510 mg, 8 mmol). La suspensión
resultante se agitó durante la noche a temperatura ambiente. La
mezcla de reacción se vertió en NaOH 1N (100 ml) y se extrajo con
EtOAc (3 x 100 ml). Las capas orgánicas se reunieron y se secó con
Na_{2}SO_{4}. La eliminación del disolvente proporcionó el
producto 2 (1,2 g, 62%). Una separación adicional por PTLC
(NH_{3} 2M al 5% en CH_{3}OH/CH_{2}Cl_{2}) proporcionó
\beta-2 (mancha 1) y \alpha-2
(mancha 2) en una relación1:2. \beta-2:
^{1}H-NMR (CDCl_{3}): \delta
0,81-1,15 (m, 2H), 1,11-1,38 (m,
4H), 1,42 (d, J = 6 Hz, 3H),1,82-2,01 (m, 3H), 2,37
(m, 2H), 2,45 (m ancho, 1H), 2,65 (m, 1H), 2,81 (m, 1H), 4,75 (m,
1H), 6,61 (m, 2H), 7,26 (m, 2H), 7,75-7,85 (m, 4H),
8,77 (d, J = 1,6 Hz, 1H). \alpha-2:
^{1}H-NMR (CDCl_{3}): \delta 0,95 (m, 1H),
1,10-1,40 (m, 5H), 1,41 (d, J = 6 Hz, 3H),
1,52-1,65 (m, 2H), 1,75 (m, 1 H),
1,84-2,0 (m, 2H), 2,37 (m, 1H), 2,45 (m, 1H), 2,65
(m, 1H), 3,42 (s ancho, 1H), 4,70 (m, 1H), 6,61 (m, 2H), 7,26 (m,
2H), 7,75-7,85 (m, 4H), 8,77 (d, J = 1,6, Hz,
1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
2
El Compuesto \alpha-2 (110
mg), cloroformiato de etilo (0,4 ml) y Et_{3}N (0,5 ml) en
CH_{2}Cl_{2} (6 ml) se agitaron durante 2 horas. La mezcla de
reacción se separó directamente por PTLC (EtOAc/hexano, 1:1) para
proporcionar el compuesto del epígrafe (100 mg, 79%). MS m/z 543
(M+1). HRMS Calculado para C_{30}H_{34}N_{2}O_{4}F_{3}
(M+1): 543,2471, encontrado 543,2467.
\newpage
Ejemplo
1A
(Ejemplo de referencia no dentro el
alcance de la
invención)
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Etapa
1
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\vskip1.000000\baselineskip
El Compuesto 1 (646 mg, 1,38 mmol) se disolvió
en CH_{3}NH_{2} 2,0M en CH_{3}OH (15 ml, 30 mmol) y se agitó
a temperatura ambiente durante 5 minutos seguido por la adición de
NaCNBH_{3} (173 mg, 2,75 mmol). La mezcla de reacción se agitó a
temperatura ambiente y se concentró hasta sequedad bajo presión
reducida. La eliminación del disolvente por separación por PTLC
(NH_{3} al 7% 1M en CH_{3}OH/CH_{2}Cl_{2}) proporcionó
\beta-4 (mancha 1, 76 mg, 11%) y
\alpha-4 (mancha 2, 100 mg, 15%).
\beta-4: ^{1}H-NMR (CDCl_{3}):
\delta 1,15-1,24 (m, 5H), 1,42 (d, J = 6Hz, 3H),
1,42-1,61 (m, 2H), 1,71-1,95 (m,
4H), 2,21 (m, 1H), 2,38 (s, 3H), 2,45 (m, 1H), 2,71 (m, 1H), 2,84
(m, 1H), 4,75 (m, 1H), 6,51-6,63 (m, 2H), 7,26 (m,
2H), 7,75-7,85 (m, 4H), 8,77 (d, J = 2,0Hz, 1H).
\alpha-4: ^{1}H-NMR
(CDCl_{3}): \delta 0,95 (m, 2H), 1,10-1,40 (m,
5H), 1,41 (d, J = 6 Hz, 3H), 1,82-1,95 (m, 5H), 2,38
(m, 2H), 2,42 (s, 3H), 2,65 (m, 1H), 4,79 (m, 1H),
6,51-6,63 (m, 2H), 7,26 (m, 2H),
7,75-7,85 (m, 4H), 8,77 (d, J= 2,0 Hz, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
2
El Compuesto \alpha-4 (50 mg),
cloroformiato de etilo (0,15 ml) y Et_{3}N (0,3 ml) en
CH_{2}Cl_{2} (5 ml) se agitaron durante 2 horas. La mezcla de
reacción se separó directamente por PTLC (EtOAc/hexano, 1:1) para
proporcionar el compuesto del epígrafe (48 mg, 84%). MS m/z 557
(M+1). HRMS Calculado para C_{31}H_{36}N_{2}O_{4}F_{3}
(M+1): 557,2627, encontrado 557,2620.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
1
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
El fosfonato 7, descrito en la patente de EE.UU.
6.063.847, (3,27 g, 8,1 mmol) se disolvió en THF (12 ml) y se
enfrió a 0ºC, seguido por adición de n-BuLi 2,5M
(3,2 ml, 8,1 mmol). La mezcla de reacción se agitó a 0ºC durante 10
minutos y se calentó hasta la temperatura ambiente. A la mezcla de
reacción se añadió una solución en THF (12 ml) del aldehído 6,
descrito en la patente de EE.UU. 6.063.847. La mezcla de reacción se
agitó durante 30 minutos. El tratamiento acuoso estándar seguido
por cromatografía en columna (EtOAc al 30-50% en
hexano) proporcionó el producto 8. ^{1}H-NMR
(CDCl_{3}): \delta 0,92-1,38 (m, 31H), 1,41 (d,
J = 6 Hz, 3H), 1,40-1,55 (m, 2H),
1,70-1,80 (m, 2H), 1,81-1,90 (m,
2H), 2,36 (m, 2H), 2,69 (m, 1H), 3,89 (m, 4H), 4,75 (m, 1H),
6,28-6,41 (m, 2H), 7,05-7,15 (m,
2H), 8,19 (s ancho, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
2
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
El Compuesto 8 (2,64 g, 4,8 mmol) se disolvió en
THF (48 ml). La mezcla de reacción se enfrió a 0ºC seguido por
adición de TBAF 1M (4,8 ml). La mezcla de reacción se agitó durante
5 minutos seguida por tratamiento acuoso estándar. La cromatografía
en columna (EtOAc al 50%/hexano) proporcionó el producto 9 (1,9 g,
100%). ^{1}H-NMR(CDCl_{3}):
\delta1,15-1,55 (m, 6H), 1,41 (d, J = 6 Hz, 3H),
1,70-1,82 (m, 3H), 1,85-1,90 (m, 1
H), 2,36 (m, 2H), 2,69 (m, 1H), 3,91 (m, 4H), 4,75 (m, 1H),
6,18-6,45 (m, 2H), 7,19 (s ancho, 2H), 8,19 (s
ancho, 1H).
\newpage
Etapa
3
A una solución del Compuesto 9 (250 mg, 0,65
mmol) en piridina (5 ml) enfriada a 0ºC se añadió Tf_{2}O (295
\muL, 2,1 mmol). La mezcla de reacción se agitó durante la noche a
temperatura ambiente. El tratamiento acuoso estándar seguido por
cromatografía en columna proporcionó el producto 10 (270 mg, 80%).
^{1}H-NMR (CDCl_{3}): \delta
1,15-1,55 (m, 6H), 1,41 (d, J = 6 Hz, 3H),
1,70-1,82 (m, 3H), 1,85-1,90 (m,
1H), 2,36 (m, 2H), 2,69 (m, 1H), 3,91 (m, 4H), 4,75 (m, 1H),
6,42-6,68 (m, 2H), 7,25 (m, 1H), 7,55 (m, 1 H), 8,49
(d, J= 2,8 Hz, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
4
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
El Compuesto 10 (560 mg, 1,1 mmol), ácido
3-fluorofenil-borónico (180 mg, 1,3
mmol) y K_{2}CO_{3} (500 mg, 3,6 mmol) se mezclaron con tolueno
(4,4 ml), H_{2}O (1,5 ml) y EtOH (0,7 ml) en un tubo cerrado. Bajo
una atmósfera de N_{2} se añadió
Pd(Ph_{3}P)_{4} (110 mg, 0,13 mmol). La mezcla de
reacción se calentó a 100ºC durante 2 horas bajo N_{2}. La mezcla
de reacción se enfrió hasta la temperatura ambiente, se vertió en
EtOAc (30 ml) y se lavó con agua (2x20 ml). La solución EtOAc se
secó con NaHCO_{3} y se concentró a presión reducida para dar un
residuo. La separación por TLC preparativa del residuo (EtOAc al 50%
en hexano) proporcionó el producto 11 (445 mg, 89%).
^{1}H-NMR (CDCl_{3}): \delta
1,15-1,59 (m, 6H), 1,43 (d, J = 6Hz, 3H),
1,70-1,79 (m, 2H), 1,82 (m, 1H), 1,91 (m, 2H), 2,41
(m, 2H), 2,69 (m, 1H), 3,91 (m, 4H), 4,75 (m, 1H),
6,52-6,68 (m, 2H), 7,15 (m, 1H), 7,22 (m, 2H), 7,35
(m, 1H), 7,44 (m, 1H), 7,81 (m, 1H), 8,77 (d, J = 1,2 Hz, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
5
\vskip1.000000\baselineskip
El Compuesto 11 (445 mg, 0,96 mmol) se disolvió
en una mezcla de acetona (10 ml) y HCl 1N (10 ml). La mezcla de
reacción se calentó a 50ºC durante 1 hora. El tratamiento acuoso
seguido por separación por TLC preparativa (EtOAc al 50% en hexano)
proporcionó el producto 12 (356 mg, 89%).
^{1}H-NMR (CDCl_{3}): \delta
1,21-1,45 (m, 2H), 1,47 (d, J = 5,6 Hz, 3H),
1,58-1,65 (m, 2H), 2,15 (m, 1H),
2,18-2,28 (m, 2H), 2,35-2,51 (m,
5H), 2,71 (m, 1H), 4,79 (m, 1H), 6,52-6,68 (m, 2H),
7,15 (m, 1H), 7,22 (m, 2H), 7,35 (m, 1H), 7,44 (m, 1H), 7,81 (m,
1H), 8,77 (d, J = 1,2Hz,
1 H).
1 H).
\newpage
Etapa
6
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
El Compuesto 12 (500 mg, 4,2 mmol) se disolvió
en EtOH (40 ml) y CH_{2}Cl_{2} (15 ml) se burbujeó NH_{3} (g)
en la solución durante 5 minutos. La mezcla de reacción se enfrió a
0ºC seguido por la adición de Ti(OiPr)_{4}
(1,89 ml, 6,3 mmol). Después de agitar a 0ºC durante 1 hora, se
añadió TiCl_{4} 1M (6,3 ml, 6,3 mmol). La mezcla de reacción se
agitó a temperatura ambiente durante 45 minutos y se concentró hasta
sequedad bajo presión reducida. El residuo se disolvió en
CH_{3}OH (10 ml) y se añadió NaBH_{3}CN (510 mg, 8 mmol). La
mezcla de reacción se agitó durante la noche a temperatura
ambiente. La mezcla de reacción se vertió en NaOH 1N (100 ml) y se
extrajo con EtOAc (3x 100 ml). Las capas orgánicas se reunieron y
secaron con NaHCO_{3}. La eliminación del disolvente y la
separación por PTLC (NH_{3}2M al 5% en CH_{3}OH/
CH_{2}Cl_{2}) proporcionó \beta-13 (mancha 1,
30 mg, 6%) y \alpha-13 (mancha 2, 98 mg, 20%).
\beta-13: ^{1}H-NMR
(CDCl_{3}): \delta 1,50-1,38 (m, 5H), 1,42 (d,
J = 6Hz, 3H), 1,51-1,75 (m, 5H), 1,84 (m, 2H), 2,38
(m, 1H), 2,45 (m, 1H), 3,38 (s ancho, 1H), 4,78 (m, 1H), 6,59 (m,
2H), 7,15 (m, 1H), 7,26 (m, 2H), 7,36 (m, 1H), 7,42 (m, 1H), 7,82
(m, 1H), 8,77 (d, J = 2 Hz, 1H). \alpha-13:
^{1}H-NMR (CDCl_{3}): \delta 0,95 (m, 2H),
1,02-1,35 (m, 6H), 1,41 (d, J = 6Hz, 3H),
1,82-1,95 (m, 4H), 2,37 (m; 2H), 2,69 (m, 2H), 4,71
(m, 1H), 6,71 (m, 2H), 7,11 (m, 1H), 7,25 (m, 2H), 7,38 (m, 1H),
7,42 (m, 1H), 7,80 (m, 1H), 8,76 (d, J= 1,6 Hz, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
7
El Compuesto \alpha-13 (300
mg, 0,71 mmol) se disolvió en CH_{2}Cl_{2} (10 ml) seguido por
la adición de Et_{3}N (0,9 ml). La mezcla de reacción se enfrió
0ºC y se añadió cloroformiato de etilo (0,5 ml). La mezcla de
reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. La mezcla
de reacción se separó directamente por TLC preparativa
(EtOAc/hexano, 1:1) para dar el compuesto del epígrafe (14) (300 mg,
86%). MS m/z 493 (M+1).HRMS Calculado para
C_{29}H_{34}N_{2}O_{4}F (M+1): 493,2503, encontrado
493,2509.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
2A
(Ejemplo de referencia no dentro
del alcance de la
invención)
\vskip1.000000\baselineskip
\newpage
Etapa
1
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
El Compuesto 12(130 mg, 0,31 mmol) se
disolvió en CH_{3}NH_{2} 2,0M en CH_{3}OH (5 ml, 10 mmol).
Después de agitar a temperatura ambiente durante 5 minutos, se
añadió NaCNBH_{3} (40 mg, 0,62 mmol). La mezcla de reacción se
agitó a temperatura ambiente. La eliminación del disolvente seguido
por separación por PTLC (NH_{3} 1M al 7% en
CH_{3}OH/CH_{2}Cl_{2}) proporcionó \beta-15
(mancha 1, 20 mg, 15%) y \alpha-15 (mancha 2, 25
mg, 19%). \beta-15: ^{1}H-NMR
(CDCl_{3}): \delta 1,15-1,25 (m, 5H), 1,42 (m,
3H), 1,42-1,61 (m, 2H), 1,75-1,90
(m, 3H), 2,25-2,45 (m, 2H), 2,41 (s, 3H), 2,70 (m,
1H), 2,85 (m, 1H), 4,75 (m, 1H), 6,51-6,61 (m, 2H),
7,11 (m, 1H), 7,23-7,27 (m, 2H), 7,35 (m, 1H), 7,45
(m, 1H), 7,80 (m, 1H), 8,76 (d, J = 2,4 Hz, 1H). \alpha
-15:^{1}H-NMR (CDCl_{3}): \delta 0,90 (m, 2H),
1,10-1,35 (m, 5H), 1,41 (d, J = 5,6 Hz, 3H),
1,82-2,01 (m, 4H), 2,36 (m, 2H), 2,39 (s, 3H),
2,55-2,65 (s ancho , 1H), 2,71 (m, 1H), 4,79 (m,
1H), 6,51-6,63 (m, 2H), 7,08 (m, 1 H), 7,26 (m, 2H),
7,34 (m, 1H), 7,42 (m, 1H), 7,81 (m, 1H), 8,76 (d, J = 2,0 Hz,
1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
2
El Compuesto \alpha-15 (25 mg,
0,06 mmol) se disolvió en CH_{2}Cl_{2} (5 ml) seguido por la
adición de Et_{3}N (0,2 ml). La mezcla de reacción se enfrió a
0ºC y se añadió cloroformiato de etilo (0,1 ml). La mezcla de
reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. La mezcla
de reacción se separó directamente por TLC preparativa
(EtOAc/hexano, 1:1) para dar el compuesto del epígrafe (25 mg, 85%).
MS m/z 507 (M+1). HRMS Calculado para C_{30}H_{36}N2O_{4}F
(M+1): 507,2659, encontrado 507,2652.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
El Compuesto \alpha-13 (10 mg,
0,02 mmol) se disolvió en CH_{2}Cl_{2} (3 ml) seguido por la
adición de Et_{3}N (0,5 ml). La mezcla de reacción se enfrió a
0ºC y se añadió CH_{3}SO_{2}Cl (0,2 ml). La mezcla de reacción
se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. La mezcla de
reacción se separó directamente por TLC preparativa (EtOAc/hexano,
1:1) para dar el compuesto del epígrafe (10 mg, 84%). MS m/z 499
(M+1). HRMS Calculado para C_{27}H_{32}N_{2}O_{4}FS (M+1):
499,2067, encontrado 499,2071.
\newpage
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
El Compuesto \alpha-13 (50 mg,
0,1 mmol) se disolvió en CH_{2}Cl_{2} (5 ml) seguido por adición
de CH_{3}NCO (250 mg). La mezcla de reacción se agitó a
temperatura ambiente durante 1 hora. La mezcla de reacción se separó
directamente por TLC preparativa (CH_{3}OH/CH_{2}Cl_{2}, 7%)
para dar el compuesto del epígrafe (60 mg en forma de la sal con
HCl, 98%). MS m/z 478 (M+1). HRMS Calculado para
C_{28}H_{33}N_{3}O_{3}F (M+1): 478,2506, encontrado
478,2516.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
El Compuesto \alpha-13 (50 mg,
0,1 mmol) se disolvió en CH_{2}Cl_{2} (3 mL) seguido por la
adición de Et_{3}N (0,5 mL). La mezcla de reacción se enfrió a
0ºC y se añadió anhídrido acético (0,2 mL). La mezcla de reacción
se agitó durante la noche a temperatura ambiente. La mezcla de
reacción se separó directamente por TLC preparativa
(CH_{3}OH/CH_{2}Cl_{2}, 8%) para dar el compuesto del epígrafe
(52 mg, 94%). MS m/z 463 (M+1). HRMS Calculado para
C_{23}H_{32}N_{2}O_{3}F (M+1): 463,2397, encontrado
463,2399.
Usando los métodos descritos anteriormente, se
prepararon los compuestos de la siguiente estructura:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en donde R^{21} y R son como se
definen en la Tabla
1:
{}\hskip1cm *Ejemplo comparativo, no dentro
del alcance de la invención
\vskip1.000000\baselineskip
Los siguientes análogos se prepararon empleando
otras variaciones de W seleccionadas de grupos fenilo y heteroarilo
sustituidos.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en donde R y Ar son como se definen
en la Tabla
3.
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
1
El Compuesto 17 (100 mg, 0,239 mmol), preparado
como se describe en la patente de EE.UU. 6.063.847 se agitó con
acetato de amonio (1,84 g, 23,9 mmol) y NaCNBH_{3} (24 mg, 0,38
mmol) en CH_{3}OH (7 ml) a temperatura ambiente bajo N_{2}
durante 16 horas. La mezcla se trató con NH_{4}OH (10 ml, acuoso
al 29%), se diluyó con CH_{2}Cl_{2} (75 ml), y se lavó con
NaHCO_{3} (sat.), La capa orgánica se secó (MgSO_{4}) y se
concentró a vacío. La separación por PTLC del residuo con NH_{3}
2,0M /CH_{3}OH-CH_{2}Cl_{2}
(5-95) como eluyente dio 18A (43 mg, 43%, R_{f}
inferior), MS (ESI) m/z 421 (MH^{+}), y 18B (17 mg, 17%, R_{f}
superior), MS (ESI) m/z 421 (MH^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
2
El Compuesto 18A (0,100 g, 0238 mmol) se agitó
con cloroformiato de etilo (0,195 ml, 2.38 mmol) y Et_{3}N (0,5
ml, 3,6 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (10 ml) a 0ºC durante 10 minutos y
a temperatura ambiente 1 hora. La mezcla se diluyó con EtOAc (50
ml) y se lavó con NaHCO_{3} (sat.). La capa orgánica se secó
(MgSO_{4}) y se concentró a vacío. La cromatografía de desarrollo
rápido del residuo en una columna de gel de sílice con
EtOAc-hexano (50-50) como eluyente
dio el producto del Ejemplo 69A (100 mg, 85%). MS (ESI) m/z 493
(MH^{+}). El Compuesto 32B se preparó de modo similar a partir de
18B. MS (ESI) m/z 493 (MH^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
\newpage
Etapa
1
Usando el método del Ejemplo 32, Etapa 1,
partiendo del compuesto 19 (véase la patente de EE.UU. 6.063.847),
se preparó: 20A (R_{f} inferior), MS (FAB) m/z 421 (MH^{+}), y
20B (R_{f} superior), MS (FAB) m/z 421 (MH^{+}).
Etapa
2
Usando el método del Ejemplo 69, Etapa 2, se
preparó el producto del Ejemplo 70A a partir del compuesto 20A: MS
(ESI) m/z 493 (MH^{+}). Usando el método del Ejemplo 69, Etapa 2,
se preparó el compuesto del Ejemplo 70B a partir del compuesto 20B:
MS (ESI) m/z 493 (MH^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
1
La lactona 21, descrita en la patente de EE.UU.
6.063.847 (10 g, 0,0251 mol) se disolvió en acetona, se añadió HCl
1N y la mezcla se calentó a 55ºC durante 4 horas. La mezcla se dejó
enfriar a temperatura ambiente, se neutralizó con NaHCO_{3}, y se
extrajo con EtOAc. Los extractos se secaron y concentraron bajo
presión reducida para dar 22 (7,35 g) en forma de un aceite. MS m/z
355 (M+1).
Etapa
2
La cetona 22 (7,35 g, 0,0207 mol) se disolvió en
THF y se enfrió a 0ºC. Se añadió terc.butóxido de potasio (2.55 g,
1,1 eq). Después de agitar durante 10 minutos, se añadió CH_{3}I
(2,58 ml, 2 eq). La mezcla se agitó durante 2,5 horas. El
tratamiento acuoso con NH_{4}Cl (sat) seguido por cromatografía en
columna (EtOAc al 30-50% en hexano) dio 23 (1,63 g).
MS m/z 383 (M+1).
Etapa
3
La cetona 23 (1,634 g, 0,00426 mol) se disolvió
en CH_{3}OH, y se añadieron NH_{4}OAc y NaCNBH_{3}. La mezcla
se agitó durante 2 horas. La reacción se detuvo con NH_{4}OH y la
mezcla se extrajo con CH_{2}Cl_{2}. Los extractos orgánicos se
secaron y concentraron para dar un aceite. MS m/z 383 (M+1).
El aceite se disolvió en CH_{2}Cl_{2}, se
añadió Et_{3}N y la mezcla se enfrió a 0ºC. Se añadió
cloroformiato de etilo y la mezcla se agitó durante la noche. El
tratamiento acuoso con NH_{4}Cl (sat) seguido por cromatografía en
columna (EtOAc al 30% en hexano) dio 0,797 g de una mezcla
inseparable 3:1 de \alpha-24 y
\beta-24. MS m/z 456 (M+1).
Etapa
4
La mezcla producto de la Etapa 3 (330 mg, 0,724
mmol) se disolvió en EtOAc (14 ml) y se añadió Pd(C) (10% en
peso). La mezcla se agitó bajo H_{2} (1 atm) durante 2 horas. La
mezcla se filtró, se concentró, y disolvió en CH_{3}OH (15 ml). Se
añadió PtO_{2} (10% en peso), la mezcla se colocó bajo atmósfera
de H_{2} 0,345 MPa (50 psi), y se agitó en un aparato de agitación
Parr durante 3 días. La mezcla se filtró y concentró dando 280 mg de
los ácidos 25. MS m/z 368 (M+1).
Etapa
5
Los ácidos en bruto 25 (0,724 mmol) se
disolvieron en CH_{2}Cl_{2}. Se añadieron (COCl)_{2}
(0,1 ml, 1,5 eq) y una gota DMF. La mezcla se agitó durante 30
minutos, cuando la ^{1}H-NMR mostró que la
conversión era completa. El CH_{2}Cl_{2} se reemplazó con
tolueno y la solución resultante se enfrió a 0ºC. Se añadió
Pd(Ph_{3}P)_{4}, seguido por adición gota a gota
de Bu_{3}SnH. Después de agitar a 0ºC durante 30 minutos, la TLC
mostró que la conversión era completa. La cromatografía en columna
(EtOAc al 20-50% en hexano) dio 248 mg de los
aldehídos 26. MS m/z 352 (M+1).
Etapa
6
\vskip1.000000\baselineskip
El fosfonato 27 (248 mg, 0,768 mmol, 3 eq),
véase la patente de EE.UU. 6.063.847, se disolvió en THF (4 ml) y
la mezcla se enfrió a 0ºC. Se añadió LHMDS (0,768 ml, 3 eq de una
solución 1M en THF) y la mezcla resultante se agitó durante 30
minutos. Se añadió Ti(i-Pr)_{4} (0,227 ml, 3 eq.) y
5 minutos más tarde se añadió una solución de los aldehídos 26 (90
mg, 0,256 mol) en THF (4 ml). La mezcla se agitó durante 1,5 horas
cuando la TLC mostró que la conversión era completa. Se añadió
tartrato de potasio saturado y el THF se separó bajo vacío. El
residuo se extrajo con EtOAc, se secó, concentró y purificó por PTLC
(EtOAc/hexano 1:1) obteniéndose el compuesto del epígrafe (80 mg).
MS m/z 521 (M+1).
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
1
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
A una solución de 1,35 g (2,75 mmol) del
material de partida, 0,57 ml de Et_{3}N (4,13 mmol, 1,5 equiv.) y
70 mg de DMAP (0,57 mmol, 0,2 equiv.) en 20 ml de CH_{3}CN a 60ºC
se añadieron 2 equivalentes de (Boc)_{2}O.
Subsiguientemente, se introdujeron 5 equivalentes de
(Boc)_{2}O durante un periodo de 5 horas. La solución se
enfrió, se concentró y se cromatografió para proporcionar 0,86 g de
producto.
MS: 593,1 (MH^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
2
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
A una solución de 280 mg (0,47 mmol) del
material de partida en 5 ml THF a 0ºC se añadió 0,95 ml (0,95 mmol,
2 equiv.) de LHMDS 1M en THF. La mezcla se agitó durante 30 minutos
y se introdujo O_{2} desde una botella. Después de agitar durante
1 hora, la reacción se detuvo mediante la adición de 50 ml de
Na_{2}SO_{3} aq. y se agitó durante 1 hora. La capa acuosa se
extrajo con 3x25 ml acetato de etilo y las capas orgánicas reunidas
se lavaron con salmuera, se secó sobre MgSO_{4} y se cromatografió
con EtOAc al 30%-hexanos obteniéndose 125 mg de producto
hidroxilado. MS: 609,1 (MH^{+}).
\newpage
Etapa
3
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
A una solución de 125 mg del material de partida
en 1 ml CH_{2}Cl_{2} a temperatura ambiente se añadió 1 ml de
ácido trifluoroacético, se agitó durante 1 hora y se concentró. A
esto se añadió 50 ml de Na_{2}CO_{3} aq. y se extrajo con 3x10
ml de CH_{2}Cl_{2}. Las capas orgánicas reunidas se lavaron con
10 ml de salmuera, se secó sobre MgSO_{4}, se filtró, se concentró
y se cromatografió con EtOAc al 50%-hexanos para proporcionar 90 mg
de producto. HRMS: 509,2459 (MH^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
A una solución de 500 mg (0,84 mmol) del
material de partida en 8 ml THF se añadió 1,7 ml (1,7 mmol, 2
equiv.) de LHMDS 1M en THF. La solución se agitó durante 30 minutos
y se enfrió -78ºC, y se añadió una solución de 390 mg (1,7 mmol, 2
equiv.) de azodicarboxilato de di-terc.butilo (DBAD)
en 2 ml de THF. La mezcla de reacción se dejó calentar hasta la
temperatura ambiente durante un periodo de 3 horas, se vertió en 100
ml de NH_{4}Cl aq. y se extrajo con 3x30 ml de EtOAc. Las capas
orgánicas reunidas se lavaron con 30 ml de salmuera, se secó sobre
MgSO_{4}, se filtró y se concentró para proporcionar el producto
en bruto.
Este se agitó con 15 ml de
TFA-DCM 1:1 a temperatura ambiente durante 1 hora,
se concentró y alcalinizó con 100 ml de Na_{2}CO_{3} aq. La
capa acuosa se extrajo con 3x25 ml de DCM, las capas orgánicas
reunidas se lavaron con 25 ml de salmuera, se secó sobre
MgSO_{4}, se filtró y se concentró para proporcionar la hidrazida
en bruto.
La hidrazida en bruto se disolvió en 10 ml de
ácido acético glacial y se añadieron 2 g de Zn en polvo en pequeñas
porciones y se agitó durante aproximadamente 1,5 hora. Se filtró a
través de Celite y se lavó con 100 ml de DCM. La solución en DCM se
lavó con 2x50 ml H_{2}O, 2x50 ml NaHCO_{3} aq., 50 ml de
salmuera, se secó sobre MgSO_{4}, se filtró, se concentró y se
cromatografió con DCM-acetona-MeOH
87:10:3 para proporcionar 105 mg de producto.
HRMS: 508,2607 (MH^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
1
\vskip1.000000\baselineskip
A una suspensión de cloruro de
(metoximetil)trifenilfosfonio (3,20 g, 9,34mmol) en 30 ml THF
a 0ºC se añadió ^{t}BuOK 1M en THF (10,3 ml, 10,3 mmol) y se
agitó durante 30 minutos. A esta solución se añadió una solución de
cetona (1,95 g, 4,65 mmol) en 25 ml de THF y 10 ml de DMF. La mezcla
se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora, se vertió en 300 ml
de NH_{4}Cl aq. y se extrajo con 3x75 ml de EtOAc. Las capas
orgánicas reunidas se lavaron con 75 ml de salmuera, se secaron
sobre. MgSO_{4}, se filtró, se concentró y se cromatografió con
EtOAc al 40%-hexanos para proporcionar 1,67 g de producto.
MS: 448,1 (MH^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
2
\vskip1.000000\baselineskip
Una solución de 1,67 g de éter vinílico en 15 ml
de HCl 4N en dioxano y 1,5 ml de H_{2}O se agitó a temperatura
ambiente durante 1,5 horas, se vertió en 250 ml de Na_{2}CO_{3}
aq. y se extrajo con 3x50 ml de DCM. Las capas orgánicas reunidas
se lavaron con 50 ml de salmuera, se secó sobre MgSO_{4}, se
filtró, se concentró y se cromatografió con EtOAc al 40%-hexanos
para proporcionar 1,36 g de aldehído.
A una solución de este aldehído en 20 ml de MeOH
y 10 ml de THF a 0ºC se añadió 120 mg de NaBH_{4} y se agitó
durante 10 minutos. Se vertió en 150 ml de NH_{4}Cl aq., y se
extrajo con 3x50 ml de EtOAc. Las capas orgánicas reunidas se
lavaron con 50 ml de salmuera, se secó sobre MgSO_{4}, se filtró y
se concentró para proporcionar 1,27 g de alcohol en forma de un
sólido blanco.
HRMS: 436,2275 (MH^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
3
A una solución de alcohol (1,27 g, 2,92 mmol) en
20 ml de DCM a aproximadamente -40ºC se añadió 0,63 ml de Et_{3}N
y 0,27 ml de MeSO_{2}Cl y se dejó que la solución se calentara
hasta 0ºC durante un periodo de 1 hora. A continuación se añadieron
otros 0,16 ml de Et_{3}N y 0,07 ml de MeSO_{2}Cl y se agitó
durante otra 1 hora a 0ºC. Se diluyó con 100 ml de EtOAc y se lavó
2x30 ml de NaHCO_{3} aq., 30 ml de salmuera, se secó sobre
MgSO_{4}, se filtró y se concentró para proporcionar 1,6 g de
mesilato.
Una solución del mesilato anterior se agitó con
950 mg de NaN_{3} (14,6 mmol, 5 equiv.) en 10 ml de DMSO a 65ºC
durante 1,5 hora. Se diluyó con 150 ml de EtOAc, se lavó con 3x50 ml
de H_{2}O, 50 ml de salmuera, se secó sobre MgSO_{4}, se filtró
y se concentró para proporcionar 1,3 g de azida.
A una solución de esta azida en 15 ml de EtOAc y
0,2 ml de H_{2}O a 0ºC se añadió Me_{3}P 1M en THF y se agitó a
temperatura ambiente durante 4 horas. Se concentró y cromatografió
con al MeOH al 4%-DCM para proporcionar 1,06 g de amina.
HRMS: 435,2445 (MH^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplos 75-81 y
83
Usando los métodos descritos anteriormente, la
amina se trató con diferentes agentes electrófilos y se prepararon
los compuestos de la estructura siguiente:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en donde R es como se define en la
Tabla
4.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplos
85-92
Etapa
1
A una solución del aldehído (2,19 g, 4,53 mmol)
en 40 ml de CH_{3}CN y 5 ml de DCM se añadió una solución de
NaH_{2}PO_{4} (135 mg, 1,13 mmol, 0,25 equiv.) y H_{2}O_{2}
aq. al 30% (0,51 ml, 4,99 mmol, 1,1 equiv.) en 8 ml de H_{2}O. A
esto se añadió una solución de NaClO_{2} al 80% (0,72 g, 6,37
mmol, 1,4 equiv.) en 5 ml de H_{2}O y la mezcla se agitó a
temperatura ambiente durante 2 horas. Se diluyó con 150 ml de
H_{2}O, se acidificó con HCl 1N hasta aproximadamente pH 3 y se
extrajo con 3x50 ml de DCM. Las capas orgánicas reunidas se lavaron
con 50 ml de salmuera, se secó sobre MgSO_{4}, se filtró, se
concentró para proporcionar 2,2 g de ácido carboxílico en forma de
un sólido.
HRMS: 450,2077 (MH^{+}).
Etapa
2
A una solución de ácido y amina (3 equiv.) en
una mezcla de DMF-DCM se añadió HATU (2 equiv.) y se
agitó durante la noche a temperatura ambiente. Se diluyó con EtOAc,
se lavó NaHCO_{3}. aq. y salmuera, se secó sobre MgSO_{4}, se
filtró, se concentró y se cromatografió para proporcionar la
amida.
Usando los métodos descritos anteriormente se
prepararon los compuestos de la siguiente estructura:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en donde NRR' es como se define en
la Tabla
5:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\newpage
Para preparar composiciones farmacéuticas a
partir de los compuestos descritos en esta invención los vehículos
inertes y farmacéuticamente aceptables pueden ser sólidos o
líquidos. Las preparaciones sólidas incluyen polvos, comprimidos,
gránulos dispersables, cápsulas, sellos y supositorios. Los polvos y
comprimidos pueden estar constituidos por aproximadamente 5 a
aproximadamente 95 por ciento de ingrediente activo. Los vehículos
sólidos adecuados son conocidos en la técnica, por ejemplo,
carbonato de magnesio, estearato de magnesio, talco, azúcar o
lactosa. Los comprimidos, polvos, sellos y cápsulas se pueden usar
como formas de dosificación sólidas adecuadas para administración
oral. Ejemplos de vehículos sólidos farmacéuticamente aceptables y
métodos de fabricación para diversas composiciones pueden
encontrarse en A. Gennaro (ed.), The Science and Practice of
Pharmacy, 20^{th} Edition, Lippincott Williams & Wilkins,
Baltimore, MD, (2000).
Las preparaciones en aerosol incluyen
soluciones, suspensiones y emulsiones. Como ejemplo pueden
mencionarse soluciones en agua o
agua-propilenglicol para inyección parenteral o
adición de edulcorantes y opacificantes para soluciones,
suspensiones y emulsiones para uso oral. Las preparaciones en forma
líquida también pueden incluir soluciones para administración
intranasal.
Las preparaciones en aerosol adecuadas para
inhalación pueden incluir soluciones y sólidos en forma de polvo,
que pueden estar en combinación con un vehículo farmacéuticamente
aceptable, tal como un gas inerte comprimido, por ejemplo,
nitrógeno.
También se incluyen preparaciones en forma
sólida que están destinadas a convertirse, poco antes de su uso, en
preparaciones en forma líquida para administración oral o
parenteral. Dichas formas líquidas incluyen soluciones, suspensiones
y emulsiones.
Los compuestos de la invención también se pueden
administrar por vía transdérmica. Las composiciones transdérmicas
pueden tener la forma de cremas, lociones, aerosoles y/o emulsiones
y pueden estar incluidas en un parche transdérmico del tipo matriz
o reservorio como son convencionales en la técnica para este
fin.
Preferiblemente el compuesto se administra por
vía oral.
Preferiblemente, la preparación farmacéutica
está en una forma de dosificación unitaria. En dicha forma, la
preparación está subdividida en dosis unitarias de tamaño adecuado
que contienen que contienen cantidades adecuadas del componente
activo, por ejemplo, una cantidad eficaz para conseguir el fin
deseado.
La dosis diaria de un compuesto de Fórmula I
para el tratamiento de una enfermedad o estado citado anteriormente
es aproximadamente 0,001 a aproximadamente 100 g/kg de peso corporal
por día, preferiblemente aproximadamente 0,001 a aproximadamente 10
mg/kg. Para un peso corporal medio de 70 kg, el nivel de
dosificación es por lo tanto desde aproximadamente 0,1 a
aproximadamente 700 mg de fármaco por día, administrado en una sola
dosis o 2-4 dosis divididas.
La cantidad y frecuencia de administración de
los compuestos de la invención y/o sus sales farmacéuticamente
aceptables serán reguladas de acuerdo con el criterio del médico que
lleva el caso, considerando factores tales como la edad, estado y
tamaño del paciente, así como la gravedad de los síntomas que se
tratan.
Otras realizaciones de la invención abarcan la
administración de compuestos de Fórmula I junto con al menos un
agente cardiovascular adicional. El agente
cardio-vascular adicional considerado es uno que
difiere en su estructura o disposición atómica de los compuestos de
Fórmula I. Agentes cardiovasculares adicionales que se pueden usar
en combinación con los nuevos compuestos de esta invención incluyen
fármacos que tienen actividad anti-trombótica,
anti-agregación plaquetaria,
anti-aterosclerótica,
anti-restenósica y/o
anti-coagulante. Dichos fármacos son útiles en
tratar enfermedades relacionadas con la trombosis incluyendo
trombosis, aterosclerosis, restenosis, hipertensión, angina de
pecho, arritmias, insuficiencia cardiaca, infarto de miocardio,
glomerulonefritis, ictus trombótico y tromboembólico, enfermedades
periféricas vasculares, otras enfermedades cardiovasculares,
isquemia cerebral, trastornos inflamatorios y cáncer, así como otros
trastornos en los que desempeñan una función patológica la trombina
y sus receptores. Los agentes cardiovasculares adecuados se
seleccionan del grupo que consiste en inhibidores de la biosíntesis
del tromboxano A2, tales como aspirina; antagonistas del
tromboxano, tales como seratrodast, picotamida y ramatroban;
inhibidores de difosfato de adenosina (ADP), tales como
clopidogrel; inhibidores de ciclooxigenasa, tales como aspirina,
meloxicam, rofecoxib y celecoxib; antagonistas de angiotensina,
tales como valsartan, telmisartan, candesartan, irbesartan, losartan
y eprosartan; antagonistas de endotelina, tales como tezosentan;
inhibidores de fosfodiesterasa, tales milrinona y enoximona;
inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina (ACE), tales
como captopril, enalapril, enaprilat, spirapril, quinapril,
perindopril, ramipril, fosinopril, trandolapril, lisinopril,
moexipril y benazepril; inhibidores de endopeptidasa neutra, tales
como candoxatril y ecadotril; anticoagulantes, tales como
ximelagatran, fondaparina y enoxaparina; diuréticos, tales como
clorotiazida, hidroclorotiazida, ácido etacrínico, furosemida y
amilorida; inhibidores de la agregación plaquetaria, tales como
abcixirnab, eptifibatida; y antagonistas de GP IIb/IIIa.
Los tipos preferidos de fármacos para uso en
combinación con los nuevos compuestos de esta invención son
inhibidores de la biosíntesis de tromboxano A2, inhibidores de
ciclooxigenasa y antagonistas de ADP. Los especialmente preferidos
para uso en las combinaciones son aspirina y bisulfato de
clopidogrel.
Cuando la invención comprende una combinación de
un compuesto de Fórmula I y otro agente cardiovascular, los dos
componentes activos pueden ser co-administrados
simultánea o secuencialmente, o puede administrarse una sola
composición farmacéutica que comprende un compuesto de Fórmula I y
el otro agente cardiovascular en un vehículo farmacéuticamente
aceptable. Los componentes de la combinación pueden administrarse
individualmente o juntos en cualquier forma de dosificación
convencional, tal como cápsula, comprimido, polvo, sello,
suspensión, solución, supositorio, pulverización nasal, etc. La
dosificación del agente cardiovascular puede determinarse a partir
de material publicado, y puede variar desde 1 hasta 1000 mg por
dosis.
En la presente memoria, la expresión "al menos
un compuesto de Fórmula I" significa que pueden usarse de uno a
tres compuestos de Fórmula I en una composición farmacéutica o
método de tratamiento. Preferiblemente se usa un compuesto de
Fórmula I. Similarmente, la expresión "uno o más agentes
cardiovasculares adicionales" significa que uno a tres fármacos
adicionales pueden ser administrados en combinación con un compuesto
de Fórmula I; preferiblemente, un compuesto adicional se administra
en combinación con un compuesto de Fórmula I. Los agentes
cardiovasculares adicionales se pueden administrar secuencialmente o
simultáneamente con referencia al compuesto de Fórmula I.
Cuando se han de administrar en forma de
composiciones separadas compuestos separados de Fórmula I y otros
agentes cardiovasculares, dichos compuestos pueden estar dispuestos
en un kit que comprende en un solo envase, un recipiente que
contiene un compuesto de Fórmula I en un vehículo farmacéuticamente
aceptable, y un recipiente separado que comprende otro agente
cardiovascular en un vehículo farmacéuticamente aceptable, estando
presentes el compuesto de Fórmula I y el otro agente cardiovascular
en cantidades tales que la combinación es terapéuticamente eficaz.
Un kit es ventajoso para administrar una combinación cuando, por
ejemplo, los componentes deben administrarse a diferentes
intervalos de tiempo o cuando están en diferentes formas de
dosificación.
La actividad de los compuestos de Fórmula I
puede determinarse por los métodos siguientes:.
\vskip1.000000\baselineskip
A(pF-F)R(ChA)(hR)(I_{2}-Y)-NH_{2}
(1,03 mg) y Pd al 10%/C (5,07 mg) se pusieron en suspensión en DMF
(250 \mul) y diisopropiletilamina (10 \mul). El recipiente se
conectó a la tubería tritio, congelado en nitrógeno líquido y
sometido a vacío. Luego se añadió al matraz tritio gaseoso (342
mCi), que se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. Tras
completarse la reacción se retiró el exceso de tritio y la solución
del péptido que había reaccionado se diluyó con DMF (0,5 ml) y se
filtró para separar el catalizador. La solución en DMF recogida del
péptido en bruto se diluyó se diluyó con agua y se liofilizó para
eliminar el tritio lábil. El péptido sólido se redisolvió en agua y
se repitió el proceso de liofilización. El péptido tritiado
([^{3}H]haTRAP) se disolvió en 0,5 ml de TFA acuoso al
0,1% y se purificó por HPLC usando las siguientes condiciones:
columna, Vydac C18, 25 cm x 9,4 mm. D.I.; fase móvil, (A) TFA al
0,1% en agua, (B) TFA al 0,1% en CH_{3}CN; gradiente, (A/B) desde
100/0 a 40/60 durante 30 minutos; caudal, 5 ml/min; detección, UV a
215 nm. La pureza radioquímica de [^{3}H]haTRAP fue 99%
analizada por HPLC. Se obtuvo una tanda o lote de 14,9 mCi a una
actividad específica de 18.4 Ci/mmol.
\vskip1.000000\baselineskip
Las membranas de plaquetas se prepararon usando
una modificación del método de Natarajan et al (Natarajan
et al, Int. J. Peptide Protein Res., vol. 45,
pp.145-151 (1995) a partir de 20 unidades de
concentrados de plaquetas obtenidos de The North Jersey Blood
Center (East Orange, N.J.) dentro de 48 desde la recogida. Todas
las etapas se realizaron a 4ºC en condiciones aprobadas de seguridad
de riesgo biológico. Las plaquetas se centrifugaron a 100 x g
durante 20 minutos a 4ºC para separar los glóbulos rojos o hematíes.
Los líquidos sobrenadantes se decantaron y se centrifugaron a 3000
x g durante 15 minutos para sedimentar las plaquetas. Las plaquetas
se volvieron a suspender en Tris-HCl 10 mM, pH 7,5,
NaCl 150 mM, EDTA 5 mM, hasta un volumen total de 200 ml y se
centrifugaron a 4400 x g durante 10 minutos. Esta etapa se repitió
dos veces más. Las plaquetas se volvieron a suspender en
Tris-HCl 5 mM, pH 7,5, EDTA 5 mM hasta un volumen
final de aproximadamente 30 ml y se homogeneizaron con 20 golpes en
un homogeneizador Dounce. Las membranas se sedimentaron a 41.000 x
g, se volvieron a suspender en 40-50 ml de
Tris-HCl 20 mM, pH 7,5, EDTA 1 mM, ditiotreitol 0,1
mM, y partes alícuotas de 10 ml se congelaron en N_{2} líquido y
se conservaron a -80ºC. Para completar la reparación de las
membranas, se descongelaron partes alícuotas, se reunieron, y se
homogeneizaron con 5 golpes de un homogeneizador Dounce. Las
membranas se sedimentaron y se lavaron tres veces 3 en
trietanolamina-HCl 10 mM, pH 7,4, EDTA5 mM, y se
volvieron a suspender en 20-25 ml de
Tris-HCl 50 mM, pH 7,5, MgCl_{2} 10 mM, EGTA 1
mM, y DMSO al 1%. Partes alícuotas de las membranas se congelaron en
N_{2} líquido y se conservaron a -80º C. las membranas fueron
estables al menos durante 3 meses. 20 unidades de concentrados de
plaquetas rindieron típicamente 250 mg de proteínas de membrana. La
concentración de proteínas se determinó por una valoración de Lowry
(Lowry et al., J. Biol. Chem., vol. 193, pp.
265-275 (1951).
\vskip1.000000\baselineskip
Se escrutaron antagonistas de los receptores de
trombina usando una modificación de la valoración de la unión de
radioligando a los receptores de trombina de Ahn et al. (Ahn
et al, Mol. Pharmacol., vol. 51, pp. 350-356
(1997). La valoración se realizó en placas Nunc de 96 pocillos (nº
de catálogo 269620) a un volumen de valoración final de 200 \mul.
Las membranas de plaquetas y [^{3}H]haTRAP se diluyeron
hasta 0,4 mg/ml y 22,2 nM,respectivamente, en tampón de unión
(Tris-HCl 50 mM, pH 7,5, MgCl_{2} 10 mM, EGTA 1mM,
BSA al 0,1%). Soluciones madre (10 mM en DMSO al 100%) de los
compuestos de ensayo se diluyeron adicionalmente en DMSO al 100%. A
no ser que se indique otra cosa, se añadieron a cada pocillo 10
\mul de soluciones de compuesto diluido y 90 \mul de
radioligando (a una concentración final de 10 nM en DMSO al 5%), y
la reacción se inició por adición de 100 \mul de membranas (40
\mug de proteína/pocillo). La unión no se inhibió
significativamente por DMSO al 5%. Los compuestos se ensayaron a
tres concentraciones (0,1, 1 y 10 \muM). Las places se cubrieron
y se agitaron con vórtice suavemente en un agitador de placas de
titulación Lab-Line durante 1 hora a temperatura
ambiente. Placas de filtro Packard UniFilter GF/C se sumergieron
durante al menos 1 hora en polietilenimina al 0,1%. Las membranas
incubadas se recolectaron usando un colector Packard FilterMate
Universal y se lavaron rápidamente cuatro veces con 300 \mul
de Tris-HCl 50 mM, pH 7,5, MgCl_{2} 10 mM, EGTA1
mM enfriada con hielo. A cada pocillo se añadió un coctel de
centelleo MicroScint 20 (25 \mul), y las placas se sometieron a
recuento en un contador de centelleo Packard TopCount Microplate. La
unión específica se definió como la unión total menos la unión no
específica observada en presencia de exceso (50 \muM) de haTRAP no
marcada. El % de inhibición por un compuesto dela unión
de[^{3}H]haTRAP a los receptores de trombina se
calculó a partir de la siguiente relación:
% de inhibición
= \frac{\text{Unión total - Unión en presencia de un compuesto de
ensayo}}{\text{Unión total - Unión no específica}} x
100
\vskip1.000000\baselineskip
Los valores de afinidad (Ki) se determinaron
luego usando la siguiente fórmula:
Por tanto, un valor inferior de Ki indica mayor
afinidad de unión.
\vskip1.000000\baselineskip
A(pF-F)R(ChA)(hR)Y-NH_{2}
y
A(pF-F)R(ChA)(hR)(I_{2}-Y)-NH_{2},
se sintetizaron del modo usual por AnaSpec Inc. (San Jose, CA). La
pureza de estos péptidos era >95%. El tritio gaseoso (97%) se
adquirió a EG&G Mound, Miamisburg Ohio. El gas se cargo
subsiguientemente y se conservó en un trisorbedor IN/US Systerns
Inc. El coctel de centelleo MicroScint 20 se obtuvo de Packard
Instrument Co.
\vskip1.000000\baselineskip
Macacos de Bali moderadamente conscientes se
dejaron equilibrar durante 30 minutos. Se les insertó un catéter de
aguja en una vena branquial parra la infusión de fármacos de ensayo.
Se insertó otro catéter de aguja en otra vena branquial o safena y
se usó para tomar muestras de sangre. En los experimentos en donde
el compuesto se administra por vía oral solo se usa un catéter. Se
recoge una muestra sangre (1-2 ml) de la línea base
en tubos de vacío que contienen un inhibidor de trombina CVS 2139
(100 \mug/0,1 ml de solución salina) como anticoagulante. El
fármaco se infunde luego intravenosamente durante un periodo de 30
minutos. Se recogieron muestras de sangre (1 ml) a los 5, 10, 20,
30 minutos durante y 30, 60, 90 minutos después de la terminación
de la infusión del fármaco. En experimentos por vía oral a los
animales se les administró el fármaco dosificadamente usando una
cánula de alimentación forzada. Las muestras de sangre se recogieron
a 0, 30, 60, 90, 120, 180, 240, 300, 360 minutos después de la
dosificación. 0,5 ml de la sangre se usa para la agregación de
sangre completa y los otros 0,5 ml se usan para determinar la
concentración en plasma del fármaco o sus metabolitos. La
agregación se realiza inmediatamente después de la recogida de la
muestra de sangre como se describe a continuación.
\vskip1.000000\baselineskip
Una muestra de 0,5 ml de sangre se añade a 0,5
ml de solución salina y se calienta a 37ºC en un agregómetro de
sangre completa Chronolog. Simultáneamente, el electrodo de
impedancia se calienta en solución salina a 37ºC. La muestra de
sangre con una barra de agitación se coloca en el pocillo del bloque
de calentamiento, el electrodo de impedancia se coloca en la
muestra de sangre y se pone en marcha el programa informático de
recogida. El programa se deja en funcionamiento hasta que se
estabiliza la línea base y luego se realiza la comprobación del
calibrado a 20\Omega. Este valor 20 \Omega es igual para los 4
bloques del gráfico producido por el programa informático. El
agonista (haTRAP) se añade mediante una pipeta de volumen ajustable
(5-25 \mul) y la curva de agregación se registra
durante 10 minutos. La agregación máxima en 6 minutos después de la
adición del agonista es el valor registrado.
\vskip1.000000\baselineskip
Los estudios de agregación de plaquetas se
realizaron de acuerdo con el método de Bednar et al. (Bednar,
B., Condra, C., Gould, R.J., y Connolly, T.M., Throm. Res.,
vol. 77, pp. 453-463 (1995)). La sangre se obtuvo
de sujetos humanos sanos que no había tomado aspirina durante al
menos 7 días, mediante punción venosa usando ACD como
anticoagulante. El plasma rico en plaquetas se preparó por
centrifugación a 100Xg durante 15 minutos a 15ºC. Las plaquetas se
sedimentaron a 3000xg y se lavaron dos veces en solución salina
tamponada que contenía EGTA 1 mM y 20 \mug/ml de apirasa para
inhibir la agregación. La agregación se realizó a temperatura
ambiente en solución salina suplementada con 0,2 mg/ml de
fibrinógeno humano. El compuesto de ensayo y las plaquetas se
pre-incubaron en placas de fondo plano de 96
pocillos durante 60 minutos. La agregación se inició añadiendo
haTRAP 0,3 \muM o 0,1 U/ml de trombina y produciendo en la mezcla
rápidamente un vórtice usando un agitador de placas de titulación
Lab Line (velocidad 7). La agregación porcentual se monitorizó a
medida que se aumentaba la transmitancia de la luz a 405 nm en un
lector de placas Spectromax.
\vskip1.000000\baselineskip
Los ensayos en el modelo de carcinoma de pecho
humano en ratones inmunosuprimidos (atímicos) se realizan de acuerdo
con el método descrito por S. Even-Ram et. al.,
Nature Medicine, 4, 8, pp. 909-914 (1988).
Los compuestos de la presente invención son
sorprendentemente activos en el modelo de ensayo de agregación
plaquetaria ex-vivo. En estos estudios el
compuesto del Ejemplo 2 de esta invención, después de administración
oral a una dosis de 0,1 mg/kg, inhibió completamente la agregación
de plaquetas inducida por el péptido activante de los receptores de
trombina añadido exógenamente para una duración de 24 horas. Incluso
después de 48 horas, aproximadamente se mantuvo 65% de inhibición
de la agregación plaquetaria. En contraste, se estudiaron en
condiciones similares los análogos de carbamato de
N-alquilo, Ejemplos 1A, 2A y 13 de la patente de
EE.UU. 6.063.847 usando una dosis de 0,5 mg/kg, un incremento de 5
veces sobre la dosis del compuesto del Ejemplo 2. En estas
condiciones, los compuestos de N-alquilo no
mostraron inhibición significativa de la agregación plaquetaria a
diversos momentos de tiempo.
Aunque la presente invención ha sido descrita
junto con las realizaciones específicas anteriormente explicadas,
serán evidentes para los expertos en la técnica muchas alternativas,
modificaciones y variaciones de la misma.
Claims (45)
1. Un compuesto representado por la fórmula
estructural:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
o una de sus sales o solvatos
farmacéuticamente aceptable, en donde 1000 representa
un doble enlace
opcional:
n es 0-2:
Q es
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
R^{1} se selecciona independientemente del
grupo que consiste en H y alquilo
(C_{1}-C_{6});
R^{2} se selecciona independientemente del
grupo que consiste en H y alquilo
(C_{1}-C_{6});
R^{3} es H, hidroxi,
alcoxi(C_{1}-C_{5}),
-C(O)OR^{17},
alquilo(C_{1}-C_{6}), halógeno,
cicloalquilo (C_{3}-C_{6}) o
-NR^{22}R^{23};
Het es piridilo, en donde un nitrógeno del
anillo puede formar un N-óxido o un grupo cuaternario con un grupo
alquilo(C_{1}-C_{4}), en donde Het está
unido a B por un átomo de carbono miembro del anillo, y en donde el
grupo Het está sustituido con W;
W es 1 a 4 sustituyentes seleccionados
independientemente del grupo que consiste en
R^{21}-arilo y
R^{21}-heretoarilo;
R^{4} y R^{5} se seleccionan
independientemente del grupo que consiste en H,
alquilo(C_{1}-C_{6}), fenilo, bencilo y
cicloalquilo(C_{3}-C_{6}), o R^{4} y
R^{5} considerados juntos son -(CH_{2})_{4}-,
-(CH_{2})_{5}- o
-(CH_{2})_{2}NR^{7}-(CH_{2})_{2}- y forman
un anillo con el átomo de nitrógeno al que están unidos;
R^{8}, R^{10} y R^{11} se seleccionan
independientemente del grupo que consiste en R^{1} y -OR^{1},
con la condición de que cuando está presente el doble enlace
opcional, R^{10} está ausente;
R^{9} es H, OH o
alcoxi(C_{1}-C_{6});
B es -CH=CH-;
cada R^{13} se selecciona independientemente
de H, alquilo (C_{1}-C_{6}), cicloalquilo
(C_{3}-C_{8}),
-(CH_{2})_{n6}NHC(O)OR^{16b},
-(CH_{2})_{n6}NHC(O)R^{16b} ,
-(CH_{2})_{n6}NHC(O)NR^{4}R^{5},
-(CH_{2})n_{6}NHSO_{2}R^{16},
-(CH_{2})_{n9}NHSO_{2}NR^{4}R^{5},y
-(CH_{2})_{n6}C(O)NR^{28}R^{29} en
donde n_{6} es 0-4, haloalquilo, y halógeno;
\newpage
cada R^{14} se selecciona independientemente
de H, alquilo(C_{1}-C_{6}), -OH, alcoxi
(C_{1}-C_{6}),
R^{27}-aril-alquilo(C_{1}-C_{6}),
heteroarilo, heteroarilalquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo,
-(CH_{2})_{n6}NHC(O)OR^{16b},
-(CH_{2})_{n6}NHC(O)R^{16b},
-(CH_{2})_{n6}
NHC(O)NR^{4}R^{5}, -(CH_{2})_{n6}NHSO_{2}R^{16}, -(CH_{2})_{n6}NHSO_{2}NR^{4}R^{5} y -(CH_{2})_{n6}C(O)NR^{28}R^{29} en donde n_{6} es 0-4, halógeno y haloalquilo; o
NHC(O)NR^{4}R^{5}, -(CH_{2})_{n6}NHSO_{2}R^{16}, -(CH_{2})_{n6}NHSO_{2}NR^{4}R^{5} y -(CH_{2})_{n6}C(O)NR^{28}R^{29} en donde n_{6} es 0-4, halógeno y haloalquilo; o
R^{13} y R^{14} considerados juntos forman
un anillo espirocíclico o heteroespirocíclico de 3-6
átomos;
en donde al menos uno de R^{13} o R^{14} se
selecciona del grupo que consiste en
-(CH_{2})_{n6}NHC(O)OR^{16b},
-(CH_{2})_{n6}NHC(O)R^{16b},
-(CH_{2})_{n6}NHC(O)NR^{4}R^{5},
-(CH_{2})_{n6}NHSO_{2}R^{16},
-(CH_{2})_{n6}NHSO_{2}NR^{4}R^{5};
n_{6} es 0-4;
R^{16} se selecciona independientemente del
grupo que consiste en
alquilo(C_{1}-C_{6}), fenilo y
bencilo;
R^{16b} es H, alcoxi,
alquilo(C_{1}-C_{6}),
alcoxi(C_{1}-C_{6})-alquil(C_{1}-C_{6})-,
R^{22}-O-C(O)-alquil(C_{1}-C_{6})-,
cicloalquilo(C_{3}-C_{6}),
R^{21}-arilo,
R^{21}-aril-alquilo(C_{1}-C_{6}),
haloalquilo, alquenilo, alquenilo sustituido con halógeno,
alquinilo, alquinilo sustituido con halógeno,
R^{21}-heteroarilo,
R^{21}-alquil(C_{1}-C_{6})-heteroarilo,
R^{21}-alquil(C_{1}-C_{6})-heterocicloalquilo,
R^{28}R^{29}N-alquilo(C_{1}-C_{6}),
R^{28}R^{29}N-(CO)-alquilo(C_{1}-C_{6}),
R^{28}R^{29}N-(CO)O-alquilo(C_{1}-C_{6}),
R^{28}O(CO)N(R^{29})-alquilo(C_{1}-C_{6}),
R^{28}S(O)_{2}N(R^{29})-alquilo(C_{1}-C_{6}),
R^{28}R^{29}N-(CO)-N(R^{29})-alquilo(C_{1}-C_{6}),
R^{28}R^{29}N-S(O)_{2}N(R^{29})-alquilo(C_{1}-C_{6}),
R^{28}-(CO)N(R^{29})-alquilo(C_{1}-C_{6}),
R^{28}R^{29}N-S(O)_{2}alquilo(C_{1}-C_{6}),
HOS(O)_{2}-alquilo(C_{1}-C_{6}),
(OH}_{2}P(O)_{2}-alquilo(C_{1}-C_{6}),
R^{28}-S-alquilo(C_{1}-C_{6}),
R^{28}-S(O)_{2}alquilo(C_{1}-C_{6})
o
hidroxi-alquilo(C_{1}-C_{6});
R^{17} se selecciona independientemente del
grupo que consiste en H,
alquilo(C_{1}-C_{6}), fenilo y
bencilo;
R^{21} es 1 a 3 sustituyentes seleccionados
independientemente del grupo que consiste en H, -CN, -CF_{3},
-OCF_{3}, halógeno, -NO_{2},
alquilo(C_{1}-C_{6}), -OH,
alcoxi(C_{1}-C_{6}),
alquil(C_{1}-C_{6})amino-,
di-(alquil(C_{1}-C_{6}))amino-,
NR^{25}R^{26}alquil(C_{1}-C_{6})-,
hidroxi-alquil(C_{1}-C_{6})-,
-C(O)OR^{17}, -C(O)R^{17},
-NHCOR^{16}, -NHSO_{2}R^{16}, -NHSO_{2}CH_{2}CF_{3},
-C(O)NR^{25}R^{26},
-NR^{25}-C(O)-NR^{25}R^{26}, -S(O)R^{13}, -S(O)_{2}R^{13} y -SR^{13};
-NR^{25}-C(O)-NR^{25}R^{26}, -S(O)R^{13}, -S(O)_{2}R^{13} y -SR^{13};
R^{22} es H o
alquilo(C_{1}-C_{6});
R^{23} es H,
alquilo(C_{1}-C_{6}),
-C(O)R^{24},
-SO_{2}R^{24},-C(O)NHR^{24} o
-SO_{2}NHR^{24};
R^{24} es
alquilo(C_{1}-C_{6}),
hidroxi-alquilo(C_{1}-C_{6})
o
NR^{25}R^{26}-(alquil(C_{1}-C_{6}))-.;
R^{25} y R^{26} se seleccionan
independientemente del grupo que consiste en H, y
alquilo(C_{1}-C_{6});
R^{27} es 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados
independientemente del grupo que consiste en H,
alquilo(C_{1}-C_{6}),
cicloalquilo(C_{3}-C_{6}),
alcoxi(C_{1}-C_{6}), halógeno y -OH;
y
R^{28} y R^{29} se seleccionan
independientemente del grupo que consiste en H,
alquilo(C_{1}-C_{6}),
alcoxi(C_{1}-C_{6}),
R^{27}-aril-alquilo(C_{1}-C_{6}),
heteroarilo, heteroarilalquilo,
hidroxi-alquilo(C_{1}-C_{6}),
alcoxi(C_{1}-C_{6})-alquilo(C_{1}-C_{6}),
heterociclilo, heterociclilalquilo, y haloalquilo; o
R^{28} y R^{29} considerados juntos forman
un anillo espirocíclico o heteroespirocíclico de 3-6
átomos.
\vskip1.000000\baselineskip
2. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación
1, en donde n es 0.
3. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación
1, en donde no está presente el doble enlace opcional.
4. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación
1, en donde R^{1} alquilo(C_{1}-C_{6})
y R^{2} es H.
5. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación
1, en donde R^{3} es H o
alquilo(C_{1}-C_{6}).
6. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación
1, en donde Het es piridilo unido a B por un carbono miembro del
anillo, y está sustituido con 1 ó 2 sustituyentes seleccionados de
W.
7. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación
6, en donde W es R^{21}-fenilo o
R^{21}-piridilo.
8. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación
1, en donde R^{8}, R^{1} y R^{11} se seleccionan cada uno
independientemente del grupo que consiste en H y
alquilo(C_{1}-C_{6}) y R^{9} es H.
\newpage
9. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación
1, en donde Q es:
en donde al menos uno de R^{13} y
R^{14} es R, en donde R es
-(CH_{2})_{n6}NHC(O)OR^{16b},
-(CH_{2})_{n6}NHC(O)R^{16b},
-(CH_{2})_{n6}NHC(O)NR^{4}R^{5},
-(CH_{2})_{n6}NHSO_{2}R^{16} o
-(CH_{2})_{n6}NHSO_{2}NR^{4}R^{5} en donde n_{6}
es 0-2, y R^{16b},R^{16} y R^{4} son
alquilo(C_{1}-C_{6}) y R^{5} es
H.
10. Un compuesto de acuerdo con la
reivindicación 9, en donde Q es:
en donde R es
-(CH_{2})_{n6}NHC(O)OR^{16b},
-(CH_{2})_{n6}NHC(O)R^{16b},
-(CH_{2})_{n6}NHC(O)NR^{4}R^{5},
-(CH_{2})_{n6}NHSO_{2}R^{16} o
-(CH_{2})_{n6}NHSO_{2}NR^{4}R^{5} en donde n_{6} es 0-2 y R^{16b}, R^{16} y R^{4} son alquilo(C_{1}-C_{6}) y R^{5} es H.
-(CH_{2})_{n6}NHSO_{2}NR^{4}R^{5} en donde n_{6} es 0-2 y R^{16b}, R^{16} y R^{4} son alquilo(C_{1}-C_{6}) y R^{5} es H.
11. Un compuesto de acuerdo con la
reivindicación 9 ó 10, en donde R es
-(CH_{2})_{n6}NHC(O)OR^{16b},
-(CH_{2})_{n6}
NHCOR^{16b}, -(CH_{2})_{n6}NHC(O)NR^{4}R^{5}, -(CH_{2})_{n6}NHSO_{2}R^{16} o -(CH_{2})_{n6}NHSO_{2}NR^{4}R^{5}; R^{16b}, R^{16} y R^{4} son alquilo(C_{1}-C_{6}); y R^{5} es H, en donde n_{6} es 0-4.
NHCOR^{16b}, -(CH_{2})_{n6}NHC(O)NR^{4}R^{5}, -(CH_{2})_{n6}NHSO_{2}R^{16} o -(CH_{2})_{n6}NHSO_{2}NR^{4}R^{5}; R^{16b}, R^{16} y R^{4} son alquilo(C_{1}-C_{6}); y R^{5} es H, en donde n_{6} es 0-4.
12. Un compuesto de acuerdo con la
reivindicación 11, en donde R es -NHC(O)OR^{16b},
-NHC(O)R^{16b} o
-NHC(O)NR^{4}R^{5}, R^{16b} y R^{4} son
alquilo(C_{1}-C_{6}), y R^{5} es H.
13. Un compuesto de acuerdo con la
reivindicación 12, en donde R es -NHC(O)OR^{16b} en
donde R^{16b} es
alquilo(C_{1}-C_{6}).
14. Un compuesto de acuerdo con la
reivindicación 9 ó 10, , en donde R^{2}, R^{3}, R^{8},
R^{9}, R^{10} y R^{11} son cada uno hidrógeno, R^{1} es
-CH_{3}, B es -CH=CH-, Het es W-piridilo, W es
R^{21}-fenilo o R^{21}-piridilo,
y R^{21} es-CF_{3} o F.
15. Un compuesto de acuerdo con la
reivindicación 14, en donde R es -NHC(O)OR^{16b} y
R^{16b} es-CH_{3} o -CH_{2}CH_{3}.
16. Un compuesto de acuerdo con la
reivindicación 1, seleccionado del grupo que consiste en:
\vskip1.000000\baselineskip
\newpage
17. Un compuesto de acuerdo con la
reivindicación 1, seleccionado del grupo que consiste en
y los compuestos de la fórmula
siguiente:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en donde R^{21} y R son como se
definen en la Tabla
1:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
TABLA 1
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
y los compuestos de la fórmula
siguiente:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en donde Ar y R se definen en la
Tabla
2:
\vskip1.000000\baselineskip
TABLA 2
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
y los compuestos de la formula
siguiente:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en donde R es como se define en la
Tabla
3.
TABLA 3
\vskip1.000000\baselineskip
o uno de sus isómeros, sales o
solvatos farmacéuticamente
aceptables.
\vskip1.000000\baselineskip
18. Un compuesto de acuerdo con la
reivindicación 1, que tiene la fórmula siguiente:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
o uno de sus isómeros, sales o
solvatos farmacéuticamente
aceptables.
\newpage
19. Un compuesto de acuerdo con la
reivindicación 1, que tiene la fórmula siguiente:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
o uno de sus isómeros, sales o
solvatos farmacéuticamente
aceptables.
\vskip1.000000\baselineskip
20. Un compuesto de acuerdo con la
reivindicación 1, que tiene la fórmula siguiente:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
o uno de sus isómeros, sales o
solvatos farmacéuticamente
aceptables.
\vskip1.000000\baselineskip
21. Un compuesto de acuerdo con la
reivindicación 1, que tiene la fórmula siguiente:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
o uno de sus isómeros, sales o
solvatos farmacéuticamente
aceptables.
\newpage
22. Un compuesto de acuerdo con la
reivindicación 1, que tiene la fórmula siguiente:
o uno de sus isómeros, sales o
solvatos farmacéuticamente
aceptables.
23. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de
las reivindicaciones 1, 16, 17, 18, 19, 20, 21 ó 22, en donde dicha
sal es un bisulfato.
24. Una composición farmacéutica que comprende
una cantidad eficaz de un compuesto de cualquiera de las
reivindicaciones 1, 16, 17, 19, 20, 21 ó 22, y un vehículo
farmacéuticamente aceptable.
25. Una composición farmacéutica que comprende
una cantidad eficaz de un compuesto de cualquiera de las
reivindicaciones 1, 16, 17, 18, 19, 20, 21 ó 22, en combinación con
un agente cardiovascular adicional.
26. Una composición farmacéutica de acuerdo con
la reivindicación 25, en donde el agente cardiovascular adicional se
selecciona del grupo que consiste en inhibidores de la biosíntesis
del tromboxano A2, antagonistas de GP IIb/IIIa, antagonistas de
tromboxano, inhibidores de difosfato de adenosina, inhibidores de
ciclooxigenasa, antagonistas de angiotensina, antagonistas de
endotelina, inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina,
inhibidores de endopeptidasa neutra, anticoagulantes, diuréticos e
inhibidores de la agregación plaquetaria.
27. Una composición farmacéutica de acuerdo con
la reivindicación 25 ó 26, en donde el agente cardiovascular
adicional se selecciona se selecciona del grupo que consiste en
aspirina, seratrodast, picotamida, ramatroban; clopidogrel,
meloxicam, rofecoxib, celecoxib, valsartan, telmisartan,
candesartan, irbesartan, losartan, eprosartan, tezosentan,
milrinona, enoximona, captopril, enalapril, enalaprilat, espirapril,
quinapril, perindopril, ramipril, fosinopril, trandolapril,
lisinopril, moexipril, benazepril, candoxatril, ecadotril,
ximelagatran, fondaparina, enoxaparina, clorotiazida,
hidroclorotiazida, ácido etacrínico, furosemida, amilorida,
abcixirnab, eptifibatida, y bisulfato de clopidogrel.
28. Una composición farmacéutica de acuerdo con
una cualquiera de las reivindicaciones 25, 26 ó 27, en donde el
agente cardiovascular adicional es aspirina o bisulfato de
clopidogrel.
29. Una composición farmacéutica de acuerdo con
una cualquiera de las reivindicaciones 25, 26, 27 ó 28, en donde la
dosificación del agente cardiovascular varía desde 1 a 1000 mg por
dosis.
30. Una composición farmacéutica de acuerdo con
la reivindicación 24, que está en forma sólida de polvos,
comprimidos, gránulos dispersables, cápsulas, sellos o
supositorios.
31. Una composición farmacéutica de acuerdo con
la reivindicación 30, que está en la forma de polvos y comprimidos y
comprende de 5 a 95 por ciento de ingrediente activo.
32. Una composición farmacéutica de acuerdo con
la reivindicación 24, que está en forma líquida de una solución, una
suspensión, una emulsión o un aerosol adecuado para inhalación.
33. Una composición farmacéutica de acuerdo con
la reivindicación 24, que se administra por vía transdérmica y está
en la forma de cremas, lociones, aerosoles y/o emulsiones.
34. Una composición farmacéutica de acuerdo con
una cualquiera de las reivindicaciones 24, 30, 31, 32 ó 33, que se
administra en una dosis de 0,001 a 100 mg/kg de peso corporal al
día.
35. Una composición farmacéutica de acuerdo con
la reivindicación 34, que se administra a una dosis de 0,001 a 10
mg/kg de peso corporal al día.
36. Un kit, que comprende en un solo envase un
recipiente que comprende un compuesto de acuerdo con una cualquiera
de las reivindicaciones 1, 16, 17, 18, 19, 20, 21 ó 22 en un
vehículo farmacéuticamente aceptable, y un recipiente separado que
comprende otro agente cardiovascular en un vehículo
farmacéuticamente aceptable.
37. Un kit de acuerdo con la reivindicación 36,
en donde el otro agente cardiovascular se selecciona del grupo que
consiste en inhibidores de la biosíntesis de tromboxano A2,
antagonistas de GP IIb/IIIa, antagonistas de tromboxano, inhibidores
de difosfato de adenosina, inhibidores de ciclooxigenasa,
antagonistas de angiotensina, antagonistas de endotelina,
inhibidores de la enzima convertidoras de angiotensina, inhibidores
de endopeptidasa neutra, anticoagulantes, diuréticos e inhibidores
de la agregación plaquetaria.
38. Un kit de acuerdo con la reivindicación 36 o
la reivindicación 37, en donde el otro agente cardiovascular
adicional se selecciona del grupo que consiste en aspirina,
seratrodast, picotamida, ramatroban; clopidogrel, meloxicam,
rofecoxib, celecoxib, valsartan, telmisartan, candesartan,
irbesartan, losartan, eprosartan, tezosentan, milrinona, enoximona,
captopril, enalapril, enalaprilat, espirapril, quinapril,
perindopril, ramipril, fosinopril, trandolapril, lisinopril,
moexipril, benazepril, candoxatril, ecadotril, ximelagatran,
fondaparina, enoxaparina, clorotiazida, hidroclorotiazida, ácido
etacrínico, furosemida, amilorida, abcixirnab, eptifibatida, y
bisulfato de clopidogrel.
39. Un kit de acuerdo con la reivindicación 38,
en donde el otro agente cardiovascular es aspirina o bisulfato de
clopidogrel.
40. Uso de un compuesto de acuerdo con una
cualquiera de las reivindicaciones 1, 16, 17, 18, 19, 20, 21 ó 22
para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de
trombosis, aterosclerosis, restenosis, hipertensión, angina de
pecho, arritmias, insuficiencia cardíaca, infarto de miocardio,
glomerulonefritis, ictus trombótico, ictus tromboembólico,
enfermedades vasculares periféricas, trastornos inflamatorios,
isquemia cerebral o cáncer.
41. Uso de un compuesto de acuerdo con una
cualquiera de las reivindicaciones 1, 16, 17, 18, 19, 20, 21 ó 22 en
combinación con un agente cardiovascular adicional para la
fabricación de un medicamento para el tratamiento de trombosis,
aterosclerosis, restenosis, hipertensión, angina de pecho,
arritmias, insuficiencia cardíaca, infarto de miocardio,
glomerulonefritis, ictus trombótico, ictus tromboembólico,
enfermedades vasculares periféricas, trastornos inflamatorios,
isquemia cerebral o cáncer.
42. Uso de acuerdo con la reivindicación 41 en
donde el agente cardiovascular adicional se selecciona del grupo que
consiste en inhibidores de la biosíntesis de tromboxano A2,
antagonistas de GP IIb/IIIa, antagonistas de tromboxano, inhibidores
de difosfato de adenosina, inhibidores de ciclooxigenasa,
antagonistas de angiotensina, antagonistas de endotelina,
inhibidores de la enzima convertidoras de angiotensina, inhibidores
de endopeptidasa neutra, anticoagulantes, diuréticos e inhibidores
de la agregación plaquetaria.
43. Uso de acuerdo con una cualquiera de las
reivindicaciones 41 ó 42, en donde el agente cardiovascular
adicional se selecciona del grupo que consiste en aspirina,
seratrodast, picotamida, ramatroban; clopidogrel, meloxicam,
rofecoxib, celecoxib, valsartan, telmisartan, candesartan,
irbesartan, losartan, eprosartan, tezosentan, milrinona, enoximona,
captopril, enalapril, enalaprilat, spirapril, quinapril,
perindopril, ramipril, fosinopril, trandolapril, lisinopril,
moexipril, benazepril, candoxatril, ecadotril, ximelagatran,
fondaparina, enoxaparina, clorotiazida, hidroclorotiazida, ácido
etacrínico, furosemida, amilorida, abcixirnab, eptifibatida y
bisulfato de clopidogrel.
44. Uso de acuerdo con la reivindicación 43, en
donde el agente cardiovascular adicional es aspirina o bisulfato de
clopidogrel.
45. Una composición farmacéutica que comprende
una cantidad eficaz de un compuesto de acuerdo con la reivindicación
18 y un vehículo farmacéuticamente aceptable.
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