KR20080093040A - Ｃｘｃｒ３ 수용체 길항제로서의 피페리딘 유도체 - Google Patents

Ｃｘｃｒ３ 수용체 길항제로서의 피페리딘 유도체 Download PDF

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장 피에르 안드레 마크 본가르츠
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얀센 파마슈티카 엔.브이.
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Abstract

본 발명은 일반식 (I)의 화합물, 이의 N-옥사이드, 약제학적으로 하용가능한 염, 입체화학적 이성질체 또는 용매화물 (여기서, X는 N 또는 CH를 나타내고; Y는 직접 결합, CH2-C(=O) (여기서, CH2는 피페리딘환의 N에 결합된다), C(=O) 또는 S(=O)p를 나타내며; p는 1 또는 2의 정수를 나타내고; R1은 CH(R4)-아릴 또는 CH(R4)-헤테로아릴을 나타내며; R2는 아릴2 또는 헤테로아릴을 나타내고; R3는 수소, C1-6알킬, 폴리할로C1 - 6알킬, C1 - 6알킬옥시, 아릴1, 아릴1-NH-, 헤테로아릴, 헤테로아릴-NH-, C3 - 7사이클로알킬, 아미노, 또는 모노 또는 디(C1-4알킬)아미노를 나타낸다)에 관한 것이다. 본 발명은 CXCR3 수용체의 활성화를 통해 매개되는 질환의 예방 또는 치료용 약제를 제조하기 위한 일반식 (I)의 화합물의 용도; 일반식 (I)의 화합물의 제조방법 및 이를 포함하는 약제학적 조성물에 관한 것이다.

Description

ＣＸＣＲ３ 수용체 길항제로서의 피페리딘 유도체 {PIPERIDINE DERIVATIVES AS CXCR3 RECEPTOR ANTAGONISTS}
본 발명은 CXCR3 수용체 길항 작용을 갖는 피페리딘 유도체에 관한 것이다. 본 발명은 또한 이의 제조방법 및 이를 포함하는 약제학적 조성물에 관한 것이다. 본 발명은 또한 CXCR3 수용체의 활성화를 통해 매개되는 질환의 예방 또는 치료용 약제의 제조를 위한 상기 화합물의 용도에 관한 것이다.
US 3,125,578에는 항콜린작용을 갖는 2,6-디옥소-피페리딘 유도체가 기재되어 있다.
WO 95/11234는 무스카린 수용체의 PET 연구 및 SPECT 연구에 적합한 덱세티미드의 N 유도체에 관한 것이다.
본 발명의 화합물은 구조, 이들의 약리학적 활성 및/또는 약리학적 효과에 있어서 종래의 화합물과 상이하다.
본 발명의 한 측면은 하기 일반식의 화합물, 이의 N-옥사이드, 약제학적으로 하용가능한 염, 입체화학적 이성질체 또는 용매화물에 관한 것이다:
Figure 112008056522068-PCT00001
상기식에서,
X는 N 또는 CH를 나타내고;
Y는 직접 결합, CH2-C(=O) (여기서, CH2는 피페리딘환의 N에 결합된다), C(=O) 또는 S(=O)p를 나타내며;
p는 1 또는 2의 정수를 나타내고;
R1은 CH(R4)-아릴 또는 CH(R4)-헤테로아릴을 나타내며;
R2는 아릴2 또는 헤테로아릴을 나타내고;
R3는 수소, C1 - 6알킬, 폴리할로C1 - 6알킬, C1 - 6알킬옥시, 아릴1, 아릴1-NH-, 헤테로아릴, 헤테로아릴-NH-, C3 - 7사이클로알킬, 아미노, 또는 모노 또는 디(C1-4알킬)아미노를 나타내며;
R4는 수소 또는 C1 - 4알킬을 나타내고;
R5 및 R6는 각각 독립적으로 수소, 또는 하이드록실로 임의로 치환되는 C1 - 6알킬을 나타내거나;
R5 및 R6는 이들이 결합되어 있는 질소와 함께, 피페리디닐, 피페라지닐, 모르폴리닐, 또는 티오모르폴리닐 중에서 선택되는 단환식 복소환을 형성하고, 각각의 환은 C1 - 4알킬로 임의로 치환되며;
아릴은 비치환된 나프틸; 또는 페닐 또는 나프틸을 나타내고, 페닐 또는 나프틸 각각은 적어도 1개의 치환기, 특히 1개, 2개 또는 3개의 치환기로 치환되며, 각 치환기는 할로, 하이드록실, C1 - 6알킬, C1 - 6알킬옥시, C1 - 6알킬옥시카보닐, C1 - 6알킬카보닐옥시, C1 - 6알킬티오, 폴리할로C1 - 6알킬, 폴리할로C1 - 6알킬옥시, 시아노, 니트로, 카복시, HO-SO2-, C1 - 4알킬-SO2-, R6R5N-C(=O)-, 아미노, 모노- 또는 디(C1-4알킬)아미노, C1 - 4알킬카보닐아미노, 아릴1, 아릴1C1 - 4알킬옥시, 아릴1옥시, 또는 아릴1C(=O)- 중에서 독립적으로 선택되며;
아릴1은 페닐, 또는 1개, 2개 또는 3개의 치환기로 치환되는 페닐을 나타내고, 각 치환기는 할로, 하이드록실, C1 - 6알킬, C1 - 6알킬옥시, C1 - 6알킬옥시카보닐, C1 - 6알킬카보닐옥시, C1 - 6알킬티오, 폴리할로C1 - 6알킬, 폴리할로C1 - 6알킬옥시, 시아노, 니트로, 카복시, 아미노카보닐, 모노- 또는 디(C1-4알킬)아미노카보닐, 아미노, 또는 모노- 또는 디(C1-4알킬)아미노 중에서 독립적으로 선택되며;
아릴2는 페닐 또는 나프틸을 나타내고, 각각의 환은 적어도 1개의 치환기, 특히 1개, 2개 또는 3개의 치환기로 임의로 치환되며, 각 치환기는 할로, 하이드록실, C1 - 6알킬, C1 - 6알킬옥시, C1 - 6알킬옥시카보닐, C1 - 6알킬카보닐옥시, C1 - 6알킬티오, 폴리할로C1- 6알킬, 폴리할로C1 - 6알킬옥시, 시아노, 니트로, 카복시, HO-SO2-, C1 - 4알킬-SO2-, R6R5N-C(=O)-, 아미노, 모노- 또는 디(C1-4알킬)아미노, C1 - 4알킬카보닐아미노, 아릴1, 아릴1C1 - 4알킬옥시, 아릴1옥시, 또는 아릴1C(=O)- 중에서 독립적으로 선택되고;
헤테로아릴은 피롤리닐, 이미다졸리닐, 피라졸리닐, 푸라닐, 티에닐, 피롤릴, 옥사졸릴, 티아졸릴, 이미다졸릴, 피라졸릴, 이속사졸릴, 이소티아졸릴, 옥사디아졸릴, 트리아졸릴, 티아디아졸릴, 피리딜, 피리다지닐, 피리미디닐, 피라지닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 모르폴리닐, 티오모르폴리닐 중에서 선택되는 단환식 복소환; 또는 인돌릴, 인돌리지닐, 이소인돌릴, 인돌리닐, 벤조푸라닐, 벤조티에닐, 인다졸릴, 벤즈이미다졸릴, 벤즈티아졸릴, 푸리닐, 퀴놀리지닐, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 신놀리닐, 프탈라지닐, 퀴나졸리닐, 퀴녹살리닐, 나프티리디닐, 프테리디닐, 벤족사디아졸릴, 벤족사졸릴, 벤즈티아졸릴 중에서 선택되는 이환식 복소환을 나타내며, 각각의 단환식 또는 이환식 복소환은 적어도 1개의 치환기, 특히 1개, 2개 또는 3개의 치환기로 임의로 치환되고, 각 치환기는 할로, 하이드록실, C1 -6알킬, C1 - 6알킬옥시, C1 - 6알킬옥시카보닐, C1 - 6알킬카보닐옥시, C1 - 6알킬티오, 폴리할로C1- 6알킬, 폴리할로C1 - 6알킬옥시, 시아노, 니트로, 카복시, HO-SO2-, C1 - 4알킬-SO2-, R6R5N-C(=O)-, 아미노, 모노- 또는 디(C1-4알킬)아미노 또는 C1 - 4알킬카보닐아미노 중에서 독립적으로 선택된다.
본 발명은 또한 CXCR3 수용체의 활성화를 통해 매개되는 질환의 예방 또는 치료용, 특히 CXCR3 수용체의 활성화를 통해 매개되는 질환의 치료용, 특히 염증성 질환의 예방 또는 치료용, 특히 염증성 질환의 치료용 약제의 제조를 위한 일반식 (I)의 화합물의 용도에 관한 것이다.
상기 또는 하기에 사용되는 기 또는 기의 부분으로서의 C1 - 4알킬은 탄소 원자수가 1 내지 4인 직쇄상 또는 분기상 포화 탄화수소 라디칼, 예컨대 메틸, 에틸, 프로필, 1-메틸에틸, 부틸을 정의하고; 기 또는 기의 부분으로서의 C1 - 6알킬은 탄소 원자수가 1 내지 6인 직쇄상 또는 분기상 포화 탄화수소 라디칼, 예컨대 C1 - 4알킬에 정의된 기 및 펜틸, 헥실, 2-메틸부틸 등을 정의하며; C3 - 7사이클로알킬은 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실 및 사이클로헵틸의 일반명이다.
상술한 용어 (=0)는 탄소 원자에 결합되는 경우에 카보닐 부분을, 황 원자에 결합되는 경우에 술폭사이드 부분을, 상기 용어 2개가 황 원자에 결합되는 경우에 술포닐 부분을 형성한다.
용어 "할로"는 플루오로, 클로로, 브로모 및 아이오도의 일반명이다. 상기 또는 하기에서 사용되는, 기 또는 기의 부분으로서의 폴리할로C1 - 6알킬은 모노- 또는 폴리할로치환된 C1 - 6알킬, 예를 들면 하나 이상의 플루오로 원자로 차환된 메틸, 예를 들면, 디플루오로메틸 또는 트리플루오로메틸, 1,1-디플루오로-에틸 등으로서 정의된다. 하나 이상의 할로겐 원자가 폴리할로C1 - 6알킬의 정의 내의 C1 - 6알킬기에 결합되는 경우에는, 이들은 동일하거나 상이할 수 있다.
예를 들면, R1 또는 R2의 정의에서의 용어 "헤테로아릴"은 모든 가능한 복소환의 이성질체를 포함하는 것을 의미하며, 예를 들면, 피롤릴은 1H-피롤릴 및 2H-피롤릴을 포함한다.
상술하거나 후술하는 일반식 (I)의 화합물의 치환기의 정의에 나타낸 아릴, 아릴1, 아릴2 또는 헤테로아릴 (예를 들면, R1, R2 및 R3 참조)은 달리 언급하지 않으면, 필요에 따라 임의의 환 탄소 또는 헤테로 원자를 통해 일반식 (I)의 분자의 나머지 부분에 결합될 수 있다. 따라서, 예를 들면, 헤테로아릴이 피리딜인 경우에는, 예를 들면 3-피리딜 또는 4-피리딜일 수 있다. 변수가 구성 성분에 1회 이상 발생되는 경우에는, 각 정의는 독립적이다.
치료상의 사용을 위해, 일반식 (I)의 화합물의 염은 카운터 이온이 약제학적으로 허용가능한 것이다. 그러나, 약제학적으로 허용가능하지 않는 산 및 염기의 염도 예를 들면, 약제학적으로 허용가능한 화합물의 제조 또는 정제에 있어서의 용도를 발견할 수 있다. 약제학적으로 허용가능하든지 허용가능하지 않든지 간에 모든 염은 본 발명의 범위 내에 포함된다.
상술하거나 후술하는 약제학적으로 하용가능한 염은 일반식 (I)의 화합물이 형성할 수 있는 치료적 활성을 나타내는 무독성 산부가염 형태를 포함하는 것을 의미한다. 후자는 편리하게 염기 형태를 무기산, 예를 들면, 할로겐화수소산, 예를 들면, 염산, 브롬화수소산 등; 황산; 질산; 인산 등; 또는 유기산, 예를 들면, 아세트산, 프로판산, 하이드록시아세트산, 2-하이드록시프로판산, 2-옥소프로판산, 옥살산, 말론산, 숙신산, 말레산, 푸마르산, 말산, 타르타르산, 2-하이드록시-1,2,3-프로판트리카복실산, 메탄술폰산, 에탄술폰산, 벤젠술폰산, 4-메틸벤젠술폰산, 사이클로헥산술폰산, 2-하이드록시벤조산, 4-아미노-2-하이드록시벤조산 등으로서의 이러한 적절한 산과 처리함으로써, 얻어질 수 있다. 역으로, 염 형태는 알칼리로 처리하여 유리 염기 형태로 전환될 수 있다.
산성 프로톤을 함유하는 일반식 (I)의 화합물은 적절한 유기 및 무기 염기로 처리함으로써, 치료적 활성을 나타내는 이의 무독성 금속 또는 아민 부가염 형태로 전환될 수 있다. 상술하거나 후술하는 약제학적으로 하용가능한 염은 또한 일반식 (I)의 화합물이 형성할 수 있는 치료적 활성을 나타내는 무독성 금속 또는 아민 부가염 형태 (염기 부가염 형태)도 포함하는 것을 의미한다. 적절한 염기 부가염 형태는 예를 들면, 암모늄염, 알칼리 금속염 및 알칼리 토금속염, 예를 들면, 리튬, 나트륨, 칼륨, 마그네슘, 칼슘 염 등, 유기 염기와의 염, 예를 들면, 1급, 2급 및 3급 지방족 및 방향족 아민, 예컨대 메틸아민, 에틸아민, 프로필아민, 이소프로필아민, 4개의 부틸아민 이성질체, 디메틸아민, 디에틸아민, 디에탄올아민, 디프로필아민, 디이소프로필아민, 디-n-부틸아민, 피롤리딘, 피페리딘, 모르폴린, 트리메틸아민, 트리에틸아민, 트리프로필아민, 퀴누클리딘, 피리딘, 퀴놀린 및 이소퀴놀린, 벤자틴, N-메틸-D-글루카민, 2-아미노-2-(하이드록시메틸)-1,3-프로판디올, 하이드라바민 염, 및 아미노산, 예컨대, 아르기닌, 리신 등과의 염을 포함한다. 역으로, 염 형태는 산으로 처리함으로써 유리산 형태로 전환될 수 있다.
용어 "염"은 또한 일반식 (I)의 화합물이 일반식 (I)의 화합물의 염기성 질소와, 적절한 4급화제, 예를 들면, 임의로 치환된 C1 - 6알킬할라이드, 아릴할라이드, C1-6알킬카보닐할라이드, 아릴카보닐할라이드, 또는 아릴C1 - 6알킬할라이드, 예를 들면, 요오드화메틸 또는 요오드화벤질 사이의 반응에 의해 형성할 수 있는 4급 암모늄 염 (4급 아민)을 포함한다. 양호한 이탈기를 갖는 다른 반응물질, 예를 들면 C1 - 6알킬 트리플루오로메탄술포네이트, C1 - 6알킬 메탄술포네이트, 및 C1 - 6알킬 p-톨루엔술포네이트도 사용될 수 있다. 4급 아민은 양전하를 띤 질소를 갖는다. 약제학적으로 허용가능한 카운터 이온은 클로로, 브로모, 요오도, 트리플루오로아세테이트, 아세테이트, 트리플레이트, 술페이트, 술포네이트를 포함한다. 선택되는 카운터 이온은 이온교환수지를 사용하여 도입될 수 있다.
용어 "용매화물"은 일반식 (I)의 화합물이 형성할 수 있는 수화물 및 용매 부가 형태를 포함한다. 이러한 형태의 예로는 예를 들면, 수화물, 알콜레이트 등이 있다.
본 발명의 화합물의 N-옥사이드 형태는 1개 또는 여러 개의 3급 질소 원자가 소위 N-옥사이드로 산화되는 일반식 (I)의 화합물을 포함하는 것을 의미한다.
다수의 일반식 (I)의 화합물, 및 이의 N-옥사이드, 염, 및 용매화물이 하나 이상의 키랄 중심을 포함할 수 있고, 입체화학적 이성질체로서 존재하는 것을 인지할 것이다.
상기 또는 하기에서 사용되는 용어 "입체화학적 이성질체"는 일반식 (I)의 화합물, 및 이의 N-옥사이드, 염, 용매화물, 또는 생리학적 기능성 유도체가 가질 수 있는 모든 가능한 입체 이성질체를 정의한다. 달리 언급하거나 지시하지 않는 한, 화합물의 화학 명칭은 모든 가능한 입체화학적 이성질체의 혼합물을 나타내며, 혼합물은 기본 분자 구조의 모든 디아스테레오머 및 에난티오머, 및 다른 이성질체를 실질적으로 함유하지 않는, 즉 다른 이성질체가 10% 미만, 바람직하게는 5% 미만, 특히 2% 미만, 가장 바람직하게는 1% 미만으로 포함되는 각각의 일반식 (I)의 개별 이성질체 및 이들의 N-옥사이드, 염 또는 용매화물을 포함한다. 따라서, 일반식 (I)의 화합물이 예를 들면 (R)로 명시되는 경우에는, 이는 화합물이 실질적으로 (S) 이성질체를 함유하지 않는다. 일반식 (I)의 화합물이 (RS)로서 명시되는 경우에는, 이는 화합물이 (R) 이성질체와 (S) 이성질체의 혼합물, 특히 라세미 혼합물인 것을 의미한다. 특히, 입체 중심은 R 배열 또는 S 배열을 가질 수 있으며; 2가 환상 (부분) 포화 라디칼의 치환기는 시스 배열 또는 트랜스 배열을 가질 수 있다. 이중 결합을 포함하는 화합물은 상기 이중 결합에서 E (entgegen) 또는 Z (zusammen)-입체 화학을 나타낼 수 있다. 용어 "시스", "트랜스", "R", "S", "E" 및 "Z"는 당업자에게 공지되어 있다. 일반식 (I)의 화합물의 입체화학적 이성질체는 명백히 본 발명의 범위 내에 포함되는 것으로 의도된다.
CAS 명명법 관례에 따르면, 공지의 절대 배열의 2개의 입체 중심이 분자에 존재하는 경우에는, R 또는 S 표기 (descriptor)는 최저 넘버링된 키랄 중심, 기준 중심에 할당된다 (Cahn-Ingold-Prelog 시퀀스 규칙에 기초함). 제 2 입체 중심의 배열은 상대 표기 [R*,R*] 또는 [R*,S*]를 이용하여 나타내며, 첫번째의 R*는 항상 기준 중심으로서 명기되고, [R*,R*]는 동일한 키랄성을 갖는 중심을 나타내며, [R*,S*]는 상이한 키랄성을 갖는 중심을 나타낸다. 예를 들면, 분자의 최저 넘버링된 키랄 중심이 S 배열을 갖고, 제 2 중심이 R인 경우에는, 입체 표기 (stereodescriptor)는 S-[R*,S*]로서 명기될 것이다. If "α" 및 "β"가 사용되는 경우에는: 최저 환 번호를 갖는 환계의 비대칭 탄소 원자 상의 최우선 치환기의 위치가 임의로 항상 환계에 의해 결정되는 평균 평면의 "α" 위치에 있다. 기준 원자 상의 최우선 치환기의 위치에 대한 환계의 다른 비대칭 탄소 원자 상의 최우선 치환기의 위치는 환계에 의해 결정된 평균 평면의 동일 측부에 있는 경우, "α"로 명명되거나, 환계에 의해 결정된 평균 평면의 다른 측부에 있는 경우, "β"로 명명된다.
일반식 (I)의 화합물은 당업계에 공지된 하기의 분해 절차에 따라 서로 분리될 수 있는 에난티오머의 라세미 혼합물 형태로 합성될 수 있다. 일반식 (I)의 라세미 화합물은 적절한 키랄산과의 반응에 의해 대응하는 디아스테레오머 염 형태로 전환될 수 있다. 상기 디아스테레오머 염 형태는 이어서, 예를 들면, 선택적 결정화 또는 분별 결정에 의해 분리되고, 에난티오머는 알칼리에 의해 유리된다. 일반식 (I)의 화합물의 에난티오머를 분리하는 또 다른 방법은 키랄 고정상을 이용한 액체 크로마토그래피를 포함한다. 상기 순수한 입체화학적 이성질체는 또한 반응이 입체특이적으로 일어난다면, 적절한 출발물질의 대응하는 순수한 입체화학적 이성질체로부터 유도될 수 있다. 바람직하게는 특정한 입체 이성질체를 원하는 경우, 상기 화합물은 입체특이적 제조방법에 의해 합성될 것이다. 이러한 방법은 에난티오머적으로 순수한 출발물질을 사용하는 것이 유리할 것이다.
일부의 일반식 (I)의 화합물은 또한 이의 토토머로 존재할 수 있다. 상기 일반식 (I)에 명백하게 나타나 있지는 않지만, 본 발명의 범위 내에 포함되는 것으로 의도된다.
본 발명의 범위는 또한 일반식 (I)의 화합물이 형성할 수 있는 모든 가능한 다형체를 포함한다.
하기에서 사용되는 용어 "일반식 (I)의 화합물" 또는 이의 서브그룹은 또한 이들의 N-옥사이드 형태, 염, 입체화학적 이성질체 및 용매화물을 포함하는 것을 의미한다. 입체화학적으로 순수한 일반식 (I)의 화합물이 특히 중요하다.
상기 또는 하기에서 사용되는 치환기는 다수의 정의 리스트로부터 각각 독립적으로 선택될 수 있으며, 화학적으로 가능한 모든 가능한 조합체도 의도된다.
본 발명의 중요한 제 1 실시형태는,
X가 N 또는 CH를 나타내고;
Y가 C(=O) 또는 S(=O)p를 나타내며;
p가 1 또는 2의 정수를 나타내고;
R1이 CH(R4)-아릴 또는 CH(R4)-헤테로아릴을 나타내며;
R2가 아릴2 또는 헤테로아릴을 나타내고;
R3가 수소, C1 - 6알킬, C1 - 6알킬옥시, 아릴1, 아릴1-NH-, 아미노, 또는 모노 또는 디(C1-4알킬)아미노를 나타내며;
R4가 수소 또는 C1 - 4알킬을 나타내고;
R5 및 R6가 각각 독립적으로 수소, 또는 하이드록실로 임의로 치환되는 C1 - 6알킬을 나타내거나;
R5 및 R6가 이들이 결합되어 있는 질소와 함께, 피페리디닐, 피페라지닐, 모르폴리닐, 또는 티오모르폴리닐 중에서 선택되는 단환식 복소환을 형성하고, 각각의 환이 C1 - 4알킬로 임의로 치환되며;
아릴이 비치환된 나프틸; 또는 페닐 또는 나프틸을 나타내고, 페닐 또는 나프틸 각각이 적어도 1개의 치환기로 치환되며, 각 치환기가 할로, 하이드록실, C1 - 6알킬, C1 - 6알킬옥시, C1 - 6알킬옥시카보닐, C1 - 6알킬카보닐옥시, C1 - 6알킬티오, 폴리할로C1 - 6알킬, 폴리할로C1 - 6알킬옥시, 시아노, 니트로, 카복시, HO-SO2-, C1 - 4알킬-SO2-, R6R5N-C(=O)-, 아미노, 모노- 또는 디(C1-4알킬)아미노, C1 - 4알킬카보닐아미노, 아릴1, 아릴1C1 - 4알킬옥시, 아릴1옥시, 또는 아릴1C(=O)- 중에서 독립적으로 선택되며;
아릴1이 페닐, 또는 1개, 2개 또는 3개의 치환기로 치환되는 페닐을 나타내고, 각 치환기가 할로, 하이드록실, C1 - 6알킬, C1 - 6알킬옥시, C1 - 6알킬옥시카보닐, C1 - 6알킬카보닐옥시, C1 - 6알킬티오, 폴리할로C1 - 6알킬, 폴리할로C1 - 6알킬옥시, 시아노, 니트로, 카복시, 아미노카보닐, 모노- 또는 디(C1-4알킬)아미노카보닐, 아미노, 또는 모노- 또는 디(C1 - 4알킬)아미노 중에서 독립적으로 선택되며;
아릴2가 페닐 또는 나프틸을 나타내고, 각각의 환이 적어도 1개의 치환기로 임의로 치환되며, 각 치환기가 할로, 하이드록실, C1 - 6알킬, C1 - 6알킬옥시, C1 - 6알킬옥시카보닐, C1 - 6알킬카보닐옥시, C1 - 6알킬티오, 폴리할로C1 - 6알킬, 폴리할로C1 - 6알킬옥시, 시아노, 니트로, 카복시, HO-SO2-, C1 - 4알킬-SO2-, R6R5N-C(=O)-, 아미노, 모노- 또는 디(C1-4알킬)아미노, C1 - 4알킬카보닐아미노, 아릴1, 아릴1C1 - 4알킬옥시, 아릴1옥시, 또는 아릴1C(=O)- 중에서 독립적으로 선택되고;
헤테로아릴이 피롤리닐, 이미다졸리닐, 피라졸리닐, 푸라닐, 티에닐, 피롤릴, 옥사졸릴, 티아졸릴, 이미다졸릴, 피라졸릴, 이속사졸릴, 이소티아졸릴, 옥사디아졸릴, 트리아졸릴, 티아디아졸릴, 피리딜, 피리다지닐, 피리미디닐, 피라지닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 모르폴리닐, 티오모르폴리닐 중에서 선택되는 단환식 복소환; 또는 인돌릴, 인돌리지닐, 이소인돌릴, 인돌리닐, 벤조푸라닐, 벤조티에닐, 인다졸릴, 벤즈이미다졸릴, 벤즈티아졸릴, 푸리닐, 퀴놀리지닐, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 신놀리닐, 프탈라지닐, 퀴나졸리닐, 퀴녹살리닐, 나프티리디닐, 프테리디닐, 벤족사디아졸릴, 벤족사졸릴, 벤즈티아졸릴 중에서 선택되는 이환식 복소환을 나타내며, 각각의 단환식 또는 이환식 복소환이 적어도 1개의 치환기로 임의로 치환되고, 각 치환기가 할로, 하이드록실, C1 - 6알킬, C1 - 6알킬옥시, C1 - 6알킬옥시카보닐, C1-6알킬카보닐옥시, C1 - 6알킬티오, 폴리할로C1 - 6알킬, 폴리할로C1 - 6알킬옥시, 시아노, 니트로, 카복시, HO-SO2-, C1 - 4알킬-SO2-, R6R5N-C(=O)-, 아미노, 모노- 또는 디(C1-4알킬)아미노 또는 C1 - 4알킬카보닐아미노 중에서 독립적으로 선택되는 일반식 (I)의 화합물이다.
본 발명의 중요한 제 2 실시형태는 Y가 C(=O)를 나타내는 중요한 실시형태로서 상술한 일반식 (I)의 화합물 또는 이의 서브그룹이다.
본 발명의 중요한 제 3 실시형태는 Y가 S(=O)p, 특히 S(=O)2를 나타내는 중요한 실시형태로서 상술한 일반식 (I)의 화합물 또는 이의 서브그룹이다.
본 발명의 중요한 제 4 실시형태는 Y가 CH2-C(=O)를 나타내는 중요한 실시형태로서 상술한 일반식 (I)의 화합물 또는 이의 서브그룹이다.
본 발명의 중요한 제 5 실시형태는 X가 CH를 나타내는 중요한 실시형태로서 상술한 일반식 (I)의 화합물 또는 이의 서브그룹이다.
본 발명의 중요한 제 6 실시형태는 X가 N을 나타내는 중요한 실시형태로서 상술한 일반식 (I)의 화합물 또는 이의 서브그룹이다.
본 발명의 중요한 제 7 실시형태는 아릴이 비치환된 나프틸; 또는 페닐 또는 나프틸을 나타내고, 각각의 페닐 또는 나프틸이 1개, 2개 또는 3개의 치환기, 바람직하게는 1개 또는 2개의 치환기로 치환되며, 각 치환기가 할로, 하이드록실, C1 - 6알킬, C1 - 6알킬옥시, C1 - 6알킬옥시카보닐, C1 - 6알킬카보닐옥시, C1 - 6알킬티오, 폴리할로C1 - 6알킬, 폴리할로C1 - 6알킬옥시, 시아노, 니트로, 카복시, HO-SO2-, C1 - 4알킬-SO2-, R6R5N-C(=O)-, 아미노, 모노- 또는 디(C1-4알킬)아미노, C1 - 4알킬카보닐아미노, 아릴1, 아릴1C1 - 4알킬옥시, 아릴1옥시, 또는 아릴1C(=O)- 중에서 독립적으로 선택되는 중요한 실시형태로서 상술한 일반식 (I)의 화합물 또는 이의 서브그룹이다.
본 발명의 중요한 제 8 실시형태는 R1이 CH(R4)-아릴을 나타내고, 특히 R1이 CH(R4)-아릴을 나타내며, 아릴이 비치환된 나프틸; 또는 페닐 또는 나프틸을 나타내고, 각각의 페닐 또는 나프틸이 1개 또는 2개의 치환기로 치환되며, 각 치환기가 할로, 하이드록실, C1 - 6알킬, C1 - 6알킬옥시, C1 - 6알킬옥시카보닐, C1 - 6알킬카보닐옥시, C1 - 6알킬티오, 폴리할로C1 - 6알킬, 폴리할로C1 - 6알킬옥시, 시아노, 니트로, 카복시, HO-SO2-, C1 - 4알킬-SO2-, R6R5N-C(=O)-, 아미노, 모노- 또는 디(C1-4알킬)아미노, C1 - 4알킬카보닐아미노, 아릴1, 아릴1C1 - 4알킬옥시, 아릴1옥시, 또는 아릴1C(=O)- 중에서 독립적으로 선택되는 중요한 실시형태로서 상술한 일반식 (I)의 화합물 또는 이의 서브그룹이다.
본 발명의 중요한 제 9 실시형태는 R1이 CH(R4)-아릴을 나타내고, 아릴이 적어도 하나의 치환기, 바람직하게는 1개 또는 2개의 치환기로 치환되는 페닐을 나타내며, 각 치환기가 할로, 하이드록실, C1 - 6알킬, C1 - 6알킬옥시, C1 - 6알킬옥시카보닐, C1 - 6알킬카보닐옥시, C1 - 6알킬티오, 폴리할로C1 -6알킬, 폴리할로C1 - 6알킬옥시, 시아노, 니트로, 카복시, HO-SO2-, C1 - 4알킬-SO2-, R6R5N-C(=O)-, 아미노, 모노- 또는 디(C1-4알킬)아미노, C1 - 4알킬카보닐아미노, 아릴1, 아릴1C1 - 4알킬옥시, 아릴1옥시, 또는 아릴1C(=O)- 중에서 독립적으로 선택되고; 특히 R1이 CH(R4)-아릴을 나타내고, 아릴이 할로 또는 C1 - 6알킬, 바람직하게는 할로 중에서 선택되는 1개 또는 2개의 치환기로 치환되는 페닐을 나타내는 중요한 실시형태로서 상술한 일반식 (I)의 화합물 또는 이의 서브그룹이다. 바람직하게는, R1은 4-할로벤질, 특히 4-브로모벤질 또는 4-클로로벤질을 나타낸다.
본 발명의 중요한 제 10 실시형태는 R1이 CH(R4)-아릴을 나타내고, 아릴이 적어도 하나의 치환기, 바람직하게는 1개 또는 2개의 치환기로 치환되는 나프틸을 나타내며, 각 치환기가 할로, 하이드록실, C1 - 6알킬, C1 - 6알킬옥시, C1 - 6알킬옥시카보닐, C1 - 6알킬카보닐옥시, C1 - 6알킬티오, 폴리할로C1 - 6알킬, 폴리할로C1 - 6알킬옥시, 시아노, 니트로, 카복시, HO-SO2-, C1 - 4알킬-SO2-, R6R5N-C(=O)-, 아미노, 모노- 또는 디(C1-4알킬)아미노, C1 - 4알킬카보닐아미노, 아릴1, 아릴1C1 - 4알킬옥시, 아릴1옥시, 또는 아릴1C(=O)- 중에서 독립적으로 선택되고; 특히 R1이 CH(R4)-아릴을 나타내고, 아릴이 비치환된 나프틸을 나타내는 중요한 실시형태로서 상술한 일반식 (I)의 화합물 또는 이의 서브그룹이다.
본 발명의 중요한 제 11 실시형태는 R1이 CH(R4)-아릴을 나타내고, 아릴이 치환된 페닐을 나타내며, 페닐이 1개의 치환기를 갖는 경우, 바람직하게는 위치 3 또는 4에서 치환되거나, 2개의 치환기를 갖는 경우, 바람직하게는 위치 3 및 4에서 치환되는 중요한 실시형태로서 상술한 일반식 (I)의 화합물 또는 이의 서브그룹이다. 바람직한 치환기는 할로, 특히 브로모 또는 클로로이다.
본 발명의 중요한 제 12 실시형태는 R1이 CH(R4)-헤테로아릴을 나타내고; 특히 R1이 헤테로아릴이 피롤리닐, 이미다졸리닐, 피라졸리닐, 푸라닐, 티에닐, 피롤릴, 옥사졸릴, 티아졸릴, 이미다졸릴, 피라졸릴, 이속사졸릴, 이소티아졸릴, 옥사디아졸릴, 트리아졸릴, 티아디아졸릴을 나타내고, 각 복소환이 적어도 1개의 치환기, 특히 1개, 2개 또는 3개의 치환기로 임의로 치환되며, 각 치환기가 할로, 하이드록실, C1 - 6알킬, C1 - 6알킬옥시, C1 - 6알킬옥시카보닐, C1-6알킬카보닐옥시, C1 - 6알킬티오, 폴리할로C1 - 6알킬, 폴리할로C1 - 6알킬옥시, 시아노, 니트로, 카복시, HO-SO2-, C1 - 4알킬-SO2-, R6R5N-C(=O)-, 아미노, 모노- 또는 디(C1-4알킬)아미노 또는 C1 - 4알킬카보닐아미노 중에서 독립적으로 선택되는 CH(R4)-헤테로아릴을 나타내거나, R1이 헤테로아릴이 피리딜, 피리다지닐, 피리미디닐, 피라지닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 모르폴리닐, 티오모르폴리닐을 나타내고; 각 복소환이 적어도 1개의 치환기, 특히 1개, 2개 또는 3개의 치환기로 임의로 치환되며, 각 치환기가 할로, 하이드록실, C1 - 6알킬, C1 - 6알킬옥시, C1 - 6알킬옥시카보닐, C1 - 6알킬카보닐옥시, C1 - 6알킬티오, 폴리할로C1 - 6알킬, 폴리할로C1 - 6알킬옥시, 시아노, 니트로, 카복시, HO-SO2-, C1-4알킬-SO2-, R6R5N-C(=O)-, 아미노, 모노- 또는 디(C1-4알킬)아미노 또는 C1 - 4알킬카보닐아미노 중에서 독립적으로 선택되는 CH(R4)-헤테로아릴을 나타내거나, R1이 헤테로아릴이 인돌릴, 인돌리지닐, 이소인돌릴, 인돌리닐, 벤조푸라닐, 벤조티에닐, 인다졸릴, 벤즈이미다졸릴, 벤즈티아졸릴, 푸리닐, 퀴놀리지닐, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 신놀리닐, 프탈라지닐, 퀴나졸리닐, 퀴녹살리닐, 나프티리디닐, 프테리디닐, 벤족사디아졸릴, 벤족사졸릴, 벤즈티아졸릴 중에서 선택되는 이환식 복소환을 나타내고, 각 이환식 복소환이 적어도 1개의 치환기, 특히 1개, 2개 또는 3개의 치환기로 임의로 치환되며, 각 치환기가 할로, 하이드록실, C1 - 6알킬, C1 - 6알킬옥시, C1 - 6알킬옥시카보닐, C1 - 6알킬카보닐옥시, C1 - 6알킬티오, 폴리할로C1 - 6알킬, 폴리할로C1 - 6알킬옥시, 시아노, 니트로, 카복시, HO-SO2-, C1 - 4알킬-SO2-, R6R5N-C(=O)-, 아미노, 모노- 또는 디(C1-4알킬)아미노 또는 C1 - 4알킬카보닐아미노 중에서 독립적으로 선택되는 CH(R4)-헤테로아릴을 나타내는 중요한 실시형태로서 상술한 일반식 (I)의 화합물 또는 이의 서브그룹이다.
본 발명의 중요한 제 13 실시형태는 R1이 CH(R4)-헤테로아릴을 나타내고, 헤테로아릴을 나타내는 환계가 1개 또는 2개의 치환기, 바람직하게는 1개의 치환기로 임의로 치환되는 중요한 실시형태로서 상술한 일반식 (I)의 화합물 또는 이의 서브그룹이다.
본 발명의 중요한 제 14 실시형태는 R1이 CH(R4)-헤테로아릴을 나타내고, 헤테로아릴이 티에닐, 벤조푸라닐, 벤족사디아졸릴을 나타내며, 각각의 환이 할로로 임의로 치환되는 중요한 실시형태로서 상술한 일반식 (I)의 화합물 또는 이의 서브그룹이다.
본 발명의 중요한 제 15 실시형태는 R2가 아릴2을 나타내고; 특히 R2가 아릴2가 적어도 1개의 치환기, 특히 1개 또는 2개의 치환기로 임의로 치환되는 페닐을 나타내며, 각 치환기가 할로, 하이드록실, C1 - 6알킬, C1 - 6알킬옥시, C1 - 6알킬옥시카보닐, C1 - 6알킬카보닐옥시, C1 - 6알킬티오, 폴리할로C1 - 6알킬, 폴리할로C1 - 6알킬옥시, 시아노, 니트로, 카복시, HO-SO2-, C1 - 4알킬-SO2-, R6R5N-C(=O)-, 아미노, 모노- 또는 디(C1-4알킬)아미노, C1 - 4알킬카보닐아미노, 아릴1, 아릴1C1 - 4알킬옥시, 아릴1옥시, 또는 아릴1C(=O)- 중에서 독립적으로 선택되는 아릴2을 나타내고; 특히 R2가 1개 또는 2개의 할로 원자로 임의로 치환되는 페닐을 나타내는 중요한 실시형태로서 상술한 일반식 (I)의 화합물 또는 이의 서브그룹이다.
본 발명의 중요한 제 16 실시형태는 R2가 1개의 치환기로 치환되는 페닐을 나타내고, 각 치환기가 바람직하게는 위치 2, 3 또는 4에 있으며, R2가 2개의 치환기로 치환되는 페닐을 나타내고, 각 치환기가 바람직하게는 위치 2 및 4에 있는 중요한 실시형태로서 상술한 일반식 (I)의 화합물 또는 이의 서브그룹이다. 바람직하게는, 치환기는 할로, 특히 플루오로이다.
본 발명의 중요한 제 17 실시형태는 R3가 수소, C1 - 6알킬, C1 - 6알킬옥시, 아릴1, 아릴1-NH-, 헤테로아릴, 헤테로아릴-NH-, C3 - 7사이클로알킬 또는 폴리할로C1 - 6알킬을 나타내고; 특히 R3가 C1 - 6알킬, 아릴1, 아릴1-NH- 또는 헤테로아릴-NH-를 나타내는 중요한 실시형태로서 상술한 일반식 (I)의 화합물 또는 이의 서브그룹이다.
본 발명의 중요한 제 18 실시형태는 R3의 정의의 헤테로아릴이 피롤리닐, 이미다졸리닐, 피라졸리닐, 푸라닐, 티에닐, 피롤릴, 옥사졸릴, 티아졸릴, 이미다졸릴, 피라졸릴, 이속사졸릴, 이소티아졸릴, 옥사디아졸릴, 트리아졸릴, 티아디아졸릴, 피리딜, 피리다지닐, 피리미디닐, 피라지닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 모르폴리닐, 티오모르폴리닐 중에서 선택되는 단환식 복소환을 나타내고; 각 단환식 복소환이 적어도 1개의 치환기, 특히 1개, 2개 또는 3개의 치환기로 임의로 치환되며, 각 치환기가 할로, 하이드록실, C1 - 6알킬, C1 - 6알킬옥시, C1 - 6알킬옥시카보닐, C1 - 6알킬카보닐옥시, C1 - 6알킬티오, 폴리할로C1 - 6알킬, 폴리할로C1 - 6알킬옥시, 시아노, 니트로, 카복시, HO-SO2-, C1 - 4알킬-SO2-, R6R5N-C(=O)-, 아미노, 모노- 또는 디(C1 - 4알킬)아미노 또는 C1 - 4알킬카보닐아미노 중에서 독립적으로 선택되거나; R3가 인돌릴, 인돌리지닐, 이소인돌릴, 인돌리닐, 벤조푸라닐, 벤조티에닐, 인다졸릴, 벤즈이미다졸릴, 벤즈티아졸릴, 푸리닐, 퀴놀리지닐, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 신놀리닐, 프탈라지닐, 퀴나졸리닐, 퀴녹살리닐, 나프티리디닐, 프테리디닐, 벤족사디아졸릴, 벤족사졸릴, 벤즈티아졸릴 중에서 선택되는 이환식 복소환을 나타내고, 각 이환식 복소환이 적어도 1개의 치환기, 특히 1개, 2개 또는 3개의 치환기로 임의로 치환되며, 각 치환기가 할로, 하이드록실, C1 - 6알킬, C1 - 6알킬옥시, C1 - 6알킬옥시카보닐, C1 - 6알킬카보닐옥시, C1 - 6알킬티오, 폴리할로C1 - 6알킬, 폴리할로C1 - 6알킬옥시, 시아노, 니트로, 카복시, HO-SO2-, C1 - 4알킬-SO2-, R6R5N-C(=O)-, 아미노, 모노- 또는 디(C1-4알킬)아미노 또는 C1 - 4알킬카보닐아미노 중에서 독립적으로 선택되는 중요한 실시형태로서 상술한 일반식 (I)의 화합물 또는 이의 서브그룹이다. 특히, R3의 정의의 헤테로아릴은 티에닐, 이속사졸릴, 피리딜 또는 피리미디닐을 나타내고, 각 사이클은 할로로 임의로 치환된다.
본 발명의 중요한 제 19 실시형태는 R4가 수소를 나타내는 중요한 실시형태로서 상술한 일반식 (I)의 화합물 또는 이의 서브그룹이다.
본 발명의 중요한 제 20 실시형태는 R4가 C1 - 4알킬을 나타내는 중요한 실시형태로서 상술한 일반식 (I)의 화합물 또는 이의 서브그룹이다.
본 발명의 중요한 제 21 실시형태는 아릴1이 할로로 임의로 치환되는 페닐을 나타내는 중요한 실시형태로서 상술한 일반식 (I)의 화합물 또는 이의 서브그룹이다.
본 발명의 중요한 제 22 실시형태는 하기 제한 조건 중 하나 이상, 바람직하게는 전체가 적용되는 중요한 실시형태로서 상술한 일반식 (I)의 화합물 또는 이의 서브그룹이다:
a) 아릴은 적어도 1개의 치환기, 특히 1개 또는 2개의 치환기로 치환되는 페닐을 나타내고, 각 치환기가 할로 또는 C1 - 6알킬 중에서 독립적으로 선택되며;
b) 아릴1은 할로로 임의로 치환되는 페닐을 나타내고;
c) R2는 아릴2를 나타내고;
d) 아릴2는 1개 또는 2개의 할로 원자로 임의로 치환되는 페닐을 나타내며;
e) 헤테로아릴은 티에닐, 이속사졸릴, 피리딜, 피리미디닐, 벤조푸라닐 또는 벤족사디아졸릴을 나타내고, 각 환계가 할로로 임의로 치환되며;
f) X는 CH이고;
g) p는 2이다.
본 발명의 중요한 제 23 실시형태는 R2 및
Figure 112008056522068-PCT00002
부분을 갖는 탄소 원자가 R 배열을 갖는 중요한 실시형태로서 상술한 일반식 (I)의 화합물 또는 이의 서브그룹, 즉, 하기 일반식을 갖는 화합물, 이의 N-옥사이드, 약제학적으로 하용가능한 염, 입체화학적 이성질체 또는 용매화물이다:
Figure 112008056522068-PCT00003
.
본 발명의 중요한 제 24 실시형태는 R2 및
Figure 112008056522068-PCT00004
부분을 갖는 탄소 원자가 S 배열을 갖는 중요한 실시형태로서 상술한 일반식 (I)의 화합물 또는 이의 서브그룹, 즉, 하기 일반식을 갖는 화합물, 이의 N-옥사이드, 약제학적으로 하용가능한 염, 입체화학적 이성질체 또는 용매화물이다:
Figure 112008056522068-PCT00005
.
바람직한 일반식 (I)의 화합물은 하기 화합물, 이의 N-옥사이드, 약제학적으로 하용가능한 염, 입체화학적 이성질체 또는 용매화물 중에서 선택된다:
Figure 112008056522068-PCT00006
Figure 112008056522068-PCT00007
Figure 112008056522068-PCT00008
.
특히 바람직한 일반식 (I)의 화합물은 하기 화합물, 이의 N-옥사이드, 약제학적으로 하용가능한 염, 입체화학적 이성질체 또는 용매화물 중에서 선택된다:
Figure 112008056522068-PCT00009
Figure 112008056522068-PCT00010
.
본 발명은 또한 R2, R3, X 및 Y가 일반식 (I)의 화합물에 대하여 정의된 바와 같은 하기 일반식의 화합물에 관한 것이다:
Figure 112008056522068-PCT00011
.
본 발명은 또한 R1, R2, X 및 Y가 일반식 (I)의 화합물에 대하여 정의된 바와 같은 하기 일반식의 화합물에 관한 것이다:
Figure 112008056522068-PCT00012
.
일반적으로, 일반식 (I)의 화합물은 적절한 염기, 예를 들면 N,N-디에틸에탄아민 또는 N,N-디이소프로필에탄아민, 및 적절한 용매, 예를 들면 N,N-디메틸포름아미드, 디클로로메탄 또는 알콜, 예를 들면, 메탄올 등의 존재하에, 일반식 (II)의 중간체를 일반식 (III) (여기서, W1은 적절한 이탈기, 예를 들면 할로, 예를 들면 브로모 등을 나타낸다)의 중간체와 반응시킴으로써 제조될 수 있다.
Figure 112008056522068-PCT00013
일반식 (I-a)으로 나타내는 일반식 (I)의 화합물 (여기서, R1의 정의의 R4 치환기는 수소를 나타내고, R1은 R1a-CH2로 나타낸다)은 적절한 환원제, 예를 들면 NaBH(OAc)3, 적절한 산, 예를 들면 아세트산, 및 적절한 용매, 예를 들면 디클로로메탄의 존재하에, 일반식 (II)의 중간체를 일반식 (III') (여기서, R1a는 아릴 또는 헤테로아릴을 나타낸다)의 중간체와 반응시킴으로써 제조될 수 있다.
Figure 112008056522068-PCT00014
일반식 (I-b)로 나타내는 일반식 (I)의 화합물 (여기서, Y-R3는 제 1 항에 정의된 바와 같으나, -SO2-NH2, -C(=O)-NH-아릴1, -C(=O)-NH-헤테로아릴은 제외되고, Y-R3는 Y-R3a로 나타낸다)은 또한 임의로 적절한 염기의 존재하에, 예를 들면 N,N-디에틸에탄아민, N,N-디이소프로필에탄아민 또는 K2CO3, 및 임의로 적절한 용매, 예를 들면 테트라하이드로푸란, 디클로로메탄 또는 알콜, 예를 들면 에탄올 등의 존재하에, 일반식 (IV)의 중간체를 일반식 (V) (여기서, W2는 적절한 이탈기, 예를 들면 할로, 예를 들면 클로로 등, 알콜레이트, 예를 들면, C1 -6알킬-O-, 또는 카복실레이트, 예를 들면, C1 - 6알킬-C(=O)-O- (CH3-C(=O)-O-) 또는 폴리C1 - 6알킬-C(=O)-O- (CF3-C(=O)-O-를 나타낸다)의 중간체와 반응시킴으로써 제조될 수 있다.
Figure 112008056522068-PCT00015
일반식 (I-c)으로 나타내는 일반식 (I)의 화합물 (여기서, R3는 NH2를 나타내고, Y는 S(=O)2를 나타낸다)은 적절한 용매, 예를 들면 피리딘의 존재하에, 일반식 (IV)의 중간체를 S(=O)2-(NH2)2와 반응시킴으로써 제조될 수 있다.
Figure 112008056522068-PCT00016
일반식 (I-d)로 나타내는 일반식 (I)의 화합물 (여기서, Y-R3는 C(=O)-NH-아릴1 또는 C(=O)-NH-헤테로아릴을 나타내고, Y-R3는 C(=O)-NH-R3b로 나타내며, R3b는 아릴1 또는 헤테로아릴을 나타낸다)은 적절한 용매, 예를 들면 디클로로메탄의 존재하에 일반식 (IV)의 중간체를 일반식 (VI)의 중간체와 반응시킴으로써 제조될 수 있다.
Figure 112008056522068-PCT00017
일반식 (I-e)로 나타내는 일반식 (I)의 화합물 (여기서, Y는 C(=O)를 나타내고, R3는 NH2를 나타낸다)은 적절한 용매, 예를 들면 디옥산의 존재하에, 일반식 (IV)의 중간체를 이소시아나토트리메틸실란과 반응시킴으로써 제조될 수 있다.
Figure 112008056522068-PCT00018
일반식 (I-f-1)로 나타내는 일반식 (I)의 화합물 (여기서, R2 치환기의 환 부분은 R5R6N-C(=O)-로 치환되고, R2 치환기는 -R2a-C(=O)-NR5R6로 나타낸다), 또는 일반식 (I-f-2)로 나타내는 일반식 (I)의 화합물 (여기서, R1 치환기의 환 부분은 R5R6N-C(=O)-로 치환되고, R1 치환기는 -R1a-C(=O)-NR5R6로 나타낸다)은 적절한 용매, 예를 들면 디옥산 또는 알콜, 예를 들면 에탄올, 메탄올 등의 존재하에, 일반식 (XXXIII-a) 또는 (XXXIII-b)(여기서, W2는 적절한 이탈기, 예를 들면 할로, 예를 들면, 클로로, 또는 1H-이미다졸릴 또는 아지드 등을 나타낸다)의 중간체를 식 R5R6NH의 적절한 염기와 반응시킴으로써 제조될 수 있다.
Figure 112008056522068-PCT00019
일반식 (I)의 화합물은 또한 당업계에 공지된 기변환반응 (group transformation reaction)에 따라, 일반식 (I)의 화합물을 서로 전환함으로써 제조될 수 있다.
일반식 (I)의 화합물은 3가 질소를 이의 N-옥사이드 형태로 전환하기 위한 당업계에 공지된 절차에 따라, 대응하는 N-옥사이드 형태로 전환될 수 있다. N-산화반응은 일반적으로 일반식 (I)의 출발물질을 적절한 유기 또는 무기 과산화물과 반응시킴으로써 행해질 수 있다. 적절한 무기 과산화물은 예를 들면, 과산화수소, 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속 과산화물, 예를 들면, 과산화나트륨, 과산화칼륨을 포함하며; 적절한 유기 과산화물은 퍼옥시산, 예를 들면, 벤젠카보퍼옥산 또는 할로 치환된 벤젠카보퍼옥소산, 예를 들면 3-클로로벤젠카보퍼옥소산, 퍼옥소알칸산, 예를 들면, 퍼옥소아세트산, 알킬하이드로퍼옥사이드, 예를 들면 tert-부틸 하이드로퍼옥사이드를 포함할 수 있다. 적절한 용매는 예를 들면, 물, 저급 알콜, 예를 들면, 에탄올 등, 탄화수소, 예를 들면 톨루엔, 케톤, 예를 들면, 2-부탄온, 할로겐화 탄화수소, 예를 들면 디클로로메탄, 및 이들 용매의 혼합물이다.
일반식 (I)의 화합물 (여기서, R1 또는 R2 치환기는 메톡시로 치환된다)은 적절한 용매, 예를 들면 디클로로메탄 또는 알콜, 예를 들면 메탄올 등의 존재하에, 적절한 탈알킬제, 예를 들면 BBr3와 반응시킴으로써 일반식 (I)의 화합물 (여기서, R1 또는 R2 치환기는 하이드록실로 치환된다)로 전환될 수 있다,.
일반식 (I)의 화합물 (여기서, R1 또는 R2 치환기의 환 부분은 카복실로 치환된다)은 적절한 용매, 예를 들면 디클로로메탄, 적절한 커플링제, 예를 들면 디이미다졸릴카보닐 또는 카보디이미드, 예를 들면, 디이소프로필카보디이미드, 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카보디이미드, N,N'-디사이클로헥실카보디이미드, 및 임의로 적절한 염기, 예를 들면 N,N-디이소프로필에탄아민의 존재하에, 적절한 아민 HNR5R6과 반응시킴으로써, 일반식 (I)의 화합물 (여기서, R1 또는 R2 치환기의 환 부분은 -C(=O)-NR5R6로 치환된다)로 전환될 수 있다. 이러한 전환반응은 또한 우선 임의로 적절한 용매, 예들 들면 톨루엔, 디클로로메탄의 존재하에 SOCl2와 반응시킨 다음에, 상술한 반응에 의해, 카복실산을 아실할라이드로 전환시킴으로써 달성될 수 있다.
일반식 (I)의 화합물 (여기서, R1 또는 R2 치환기의 환 부분은 니트로로 치환된다)은 적절한 촉매, 예를 들면 목탄에 담지된 플라티나, 적절한 촉매독, 예를 들면 티오펜 용액, V2O5, 및 적절한 용매, 예를 들면 테트라하이드로푸란의 존재하에, 적절한 환원제, 예를 들면 H2와의 반응에 의해 일반식 (I)의 화합물 (여기서, R1 또는 R2 치환기의 환 부분은 아미노로 치환된다)로 전환될 수 있다.
일반식 (I)의 화합물 (여기서, R1 또는 R2 치환기의 환 부분은 니트로로 치환된다)은 HNO3와의 반응에 의해 비치환된 화합물로부터 제조될 수 있다.
일반식 (I)의 화합물 (여기서, R1 또는 R2 치환기의 환 부분은 아미노로 치환된다)은 적절한 용매, 예를 들면 디클로로메탄, 및 적절한 염기, 예를 들면 N,N-디이소프로필에탄아민의 존재하에, 적절한 무수물 O(C(=O)-C1 - 6알킬)2 또는 적절한 염화아실 C1 - 6알킬-C(=O)-Cl와의 반응에 의해, 일반식 (I)의 화합물 (여기서, R1 또는 R2 치환기의 환 부분은 C1 - 6알킬카보닐아미노로 치환된다)로 전환될 수 있다.
일반식 (I)의 화합물 및 본 발명의 일부의 중간체는 비대칭 탄소 원자를 포함한다. 상기 화합물 및 중간체의 순수한 입체화학적 이성질체는 당업계에 공지된 절차를 적용하여, 얻어질 수 있다. 예를 들면, 디아스테레오머는 물리적 방법, 예컨대 선택적 결정화 또는 크로마토그래프법, 예를 들면 역류 분배, 키랄 액체 크로마토그래피 등의 방법에 의해 분리될 수 있다. 에난티오머는 처음에 라세미 혼합물을 적절한 분할제, 예를 들면, 키랄산을 사용하여, 디아스테레오머 염 또는 화합물의 혼합물로 전환시킨 다음에; 예를 들면, 선택적 결정화 또는 크로마토그래프법, 예를 들면 액체 크로마토그래피 등의 방법에 의해 디아스테레오머 염 또는 화합물의혼합물을 물리적으로 분리하고; 최종적으로 분리된 디아스테레오머 염 또는 화합물을 대응하는 에난티오머로 전환시킴으로써, 라세미 혼합물로부터 얻어질 수 있다. 순수한 입체화학적 이성질체는 또한 개재 반응이 입체특이적으로 일어난다면, 적절한 중간체 및 출발물질의 순수한 입체화학적 이성질체로부터 얻어질 수 있다.
일반식 (I)의 화합물 및 중간체의 에난티오머를 분리하는 또 하나의 방법은 특히 키랄 고정상을 이용한 액체 크로마토그래피 또는 SCF (초임계 유체) 크로마토그래피를 포함한다.
일부의 중간체 및 출발물질은 공지된 화합물이며, 시판가능하거나 당업계에 공지된 절차에 따라, 제조될 수 있다.
일반식 (II)의 중간체는 적절한 촉매, 예를 들면 목탄에 담지된 팔라듐, 및 적절한 용매, 예를 들면 알콜, 예를 들면 메탄올 등의 존재하에, 일반식 (VII) (여기서, P는 적절한 보호기, 예를 들면 C6H5-CH2-O-C(=O)- 또는 벤질을 나타낸다)의 중간체를 H2로 탈보호함으로써 제조될 수 있다.
Figure 112008056522068-PCT00020
일반식 (VII-a)로 나타내는 일반식 (VII) (여기서, Y-R3는 상술한 Y-R3a를 나타낸다)의 중간체는 임의로 적절한 염기, 예를 들면 N,N-디에틸에탄아민 또는 N,N-디이소프로필에탄아민의 존재하에, 임의로 적절한 용매, 예를 들면 테트라하이드로푸란 또는 디클로로메탄의 존재하에, 일반식 (VIII)의 중간체를 일반식 (V)의 중간체와 반응시킴으로써 제조될 수 있다.
Figure 112008056522068-PCT00021
일반식 (VIII)의 중간체는 적절한 용매, 예를 들면 테트라하이드로푸란의 존재하에, 일반식 (IX)의 중간체를 적절한 환원제, 예를 들면 트리하이드로(테트라하이드로푸란)-보론 (보란-테트라하이드로푸란 복합체)으로 환원함으로써 제조될 수 있다.
Figure 112008056522068-PCT00022
일반식 (IX)의 중간체는 적절한 염기, 예를 들면 N,N-디에틸에탄아민 또는 N,N-디이소프로필에탄아민, 및 적절한 용매, 예를 들면 N,N-디메틸포름아미드의 존재하에, 일반식 (X)의 중간체를 일반식 (XI) (여기서, W3는 적절한 이탈기, 예를 들면 할로, 예를 들면 클로로 등을 나타낸다)의 중간체와 반응시킴으로써 제조될 수 있다.
Figure 112008056522068-PCT00023
일반식 (X)의 중간체는 X가 CH를 나타내는 경우에, H2, 적절한 촉매, 예를 들면 목탄에 담지된 팔라듐, 및 적절한 용매, 예를 들면 알콜, 예를 들면 메탄올 등의 존재하에, 일반식 (XII)의 중간체를 탈벤질화함으로써 제조될 수 있다. 일반식 (XII)의 중간체의 탈벤질화는 또한 1-클로로에틸카르보노클로리드산 에스테르 및 적절한 용매, 예를 들면 디클로로에탄의 존재하에 행해진 다음에, 바람직하게는 승온에서 알콜, 예를 들면 메탄올 등이 가해질 수 있다.
Figure 112008056522068-PCT00024
일반식 (X-a)으로 나타내는 일반식 (X) (여기서, X는 N을 나타낸다)의 중간체는 또한 적절한 용매, 예를 들면 알콜, 예를 들면 2-프로판올 등의 존재하에, 일반식 (XIII)의 중간체를 적절한 산, 예를 들면 염산 등과 반응시킴으로써 제조될 수 있다.
Figure 112008056522068-PCT00025
일반식 (XII-a)으로 나타내는 일반식 (XII) (여기서, X는 CH를 나타낸다)의 중간체는 일반식 (XIV)의 중간체를 적절한 산, 예를 들면 H2SO4와 아세트산의 혼합물과 반응시킴으로써 제조될 수 있다.
Figure 112008056522068-PCT00026
일반식 (XII-b)으로 나타내는 일반식 (XII) (여기서, X는 N을 나타낸다)의 중간체는 적절한 용매, 예를 들면 테트라하이드로푸란의 존재하에, 일반식 (XV)의 중간체를 적절한 염기, 예를 들면 NaOtertBu와 반응시킴으로써 제조될 수 있다.
Figure 112008056522068-PCT00027
일반식 (XIV)의 중간체는 적절한 촉매, 예를 들면 트리톤 (Triton)B, 및 적절한 용매, 예를 들면 디옥산의 존재하에, 일반식 (XVI)의 중간체를 CH2=CH-CN과 반응시킴으로써 제조될 수 있다.
Figure 112008056522068-PCT00028
일반식 (XVI)의 중간체는 적절한 촉매, 예를 들면 목탄에 담지된 팔라듐 또는 목탄에 담지된 로듐, 적절한 촉매독, 예를 들면 티오펜 용액, 및 적절한 용매, 예를 들면 알콜, 예를 들면 메탄올 등의 존재하에, 일반식 (XVII)의 중간체를 적절한 환원제, 예를 들면 H2와 반응시킴으로써 제조될 수 있다. 반응은 또한 적절한 용매, 예를 들면 알콜, 예를 들면 2-프로판올 등의 존재하에, 환원제로서 NaBH4를 사용하여 행해질 수 있다.
Figure 112008056522068-PCT00029
일반식 (XVII)의 중간체는 적절한 염기, 예를 들면 NaOCH3의 존재하에, 적절한 용매, 예를 들면 알콜, 예를 들면 메탄올 등의 존재하에, 일반식 (XVIII)의 중간체를 일반식 (XIX)의 중간체와 반응시킴으로써 제조될 수 있다.
Figure 112008056522068-PCT00030
일반식 (XV)의 중간체는 적절한 커플링제, 예를 들면 1,1'-카보닐비스-1H-이미다졸의 존재하에, 적절한 용매, 예를 들면 디클로로메탄의 존재하에, 일반식 (XX)의 중간체를 NH3와 반응시킴으로써 제조될 수 있다.
Figure 112008056522068-PCT00031
일반식 (XX)의 중간체는 적절한 용매, 예를 들면 디옥산의 존재하에, 일반식 (XXI)의 중간체를 적절한 염기, 예를 들면 NaOH로 가수분해함으로써 제조될 수 있다.
Figure 112008056522068-PCT00032
일반식 (XXI)의 중간체는 적절한 염기, 예를 들면 NaH 및 적절한 용매, 예를 들면 N,N-디메틸포름아미드의 존재하에, 일반식 (XXII)의 중간체를 일반식 (XXIII) (여기서, W4는 적절한 이탈기, 예를 들면 할로, 예를 들면 브로모 등을 나타낸다)의 중간체와 반응시킴으로써 제조될 수 있다.
Figure 112008056522068-PCT00033
일반식 (XXII)의 중간체는 적절한 염기, 예를 들면 N,N-디에틸에탄아민, 및 적절한 용매, 예를 들면 디클로로메탄의 존재하에, 일반식 (XXIV)의 중간체를 일반식 (XXV) (여기서, W5는 적절한 이탈기, 예를 들면 할로, 예를 들면 브로모 등을 나타낸다)의 중간체와 반응시킴으로써 제조될 수 있다.
Figure 112008056522068-PCT00034
일반식 (XIII)의 중간체는 적절한 용매, 예를 들면 테트라하이드로푸란의 존재하에, 일반식 (XXVI)의 중간체를 적절한 염기, 예를 들면 Na tertBuO와 반응시킴으로써 제조될 수 있다.
Figure 112008056522068-PCT00035
일반식 (XXVI)의 중간체는 일반식 (XV)의 중간체에 대하여 기재된 절차에 따라 제조될 수 있다.
일반식 (VIII-a)으로 나타내는 일반식 (VIII) (여기서, P는 벤질을 나타내고, X는 CH를 나타낸다)의 중간체는 또한 적절한 용매, 예를 들면 H2O의 존재하에, 일반식 (XXXIV)의 중간체를 적절한 산, 예를 들면 HBr로 환화함으로써 제조될 수 있다.
Figure 112008056522068-PCT00036
일반식 (XXXIV)의 중간체는 적절한 용매, 예를 들면 테트라하이드로푸란 중에서 일반식 (XXIX)의 중간체를 트리하이드로(테트라하이드로푸란)-보론과 반응시킴으로써 제조될 수 있다.
Figure 112008056522068-PCT00037
일반식 (IV)의 중간체는 일반식 (I-g)로 나타내는 일반식 (I) (여기서, Y-R3는 C1 - 6알킬옥시카보닐을 나타낸다)의 최종 화합물을 적절한 산, 예를 들면 HBr 등과 반응시킴으로써 제조될 수 있다.
Figure 112008056522068-PCT00038
일반식의 (I-g)의 화합물은 일반식 (II) 및 (III)의 중간체를 출발물질로 하여, 일반식 (I)의 화합물에 대하여 상술한 절차에 따라 제조될 수 있다.
일반식 (IV)의 중간체는 또한 적절한 용매, 예를 들면 테트라하이드로푸란의 존재하에, 일반식 (XXVII)의 중간체를 적절한 환원제, 예를 들면 BH3·THF와 반응시킴으로써 제조될 수 있다.
Figure 112008056522068-PCT00039
일반식 (XXVII)의 중간체는 적절한 용매, 예를 들면 N,N-디메틸포름아미드, 및 적절한 염기, 예를 들면 N,N-디에틸에탄아민의 존재하에, 일반식 (XXVIII)의 중간체를 일반식 (III)의 중간체와 반응시킴으로써 제조될 수 있다.
Figure 112008056522068-PCT00040
일반식 (XXVIII-a)으로 나타내는 일반식 (XXVIII) (여기서, X는 CH를 나타낸다)의 중간체는 적절한 촉매, 예를 들면 목탄에 담지된 팔라듐, 및 적절한 용매, 예를 들면 알콜, 예를 들면 메탄올 등의 존재하에, 일반식 (XXIX)의 중간체를 H2와 반응시킴으로써 제조될 수 있다. 탈벤질화를 위한 초기 수소화 후에, 반응은 또한 환화 반응용 촉매로서의 라니 Ni를 사용하여 행해질 수 있다. 또는, 반응은 처음에 환화반응용 제 1 촉매로서의 라니 Ni를 사용하여 행해진 다음에, 촉매로서 목탄에 담지된 팔라듐을 사용하여 탈벤질화를 행할 수 있다.
Figure 112008056522068-PCT00041
일반식 (XXIX)의 중간체는 적절한 용매, 예를 들면 크실렌, 및 적절한 염기, 예를 들면 알콜레이트, 예를 들면 나트륨 메탄올레이트의 존재하에, 일반식 (XXX)의 중간체를 일반식 (XXXI)의 중간체와 반응시킴으로써 제조될 수 있다. 이러한 반응은 또한 적절한 촉매, 예컨대 트리톤 B, 및 적절한 용매, 예를 들면 디옥산의 존재하에 행해질 수 있다.
Figure 112008056522068-PCT00042
약리학적 부분
일반식 (I)의 화합물 및 이의 서브그룹은 CXCR3 수용체 길항 작용을 나타낸다. 이러한 CXCR3 길항제는 CXCR3 수용체에 하나 이상의 케모카인 (예를 들면, CXC-케모카인, 예컨대 IP-10, MIG 및/또는 I-TAC)을 결합시키는 것을 억제할 수 있다.
케모카인 ("주화성 사이토카인"의 축약형)은 가장 중요한 백혈구 수송 (trafficking)의 조절인자이다. 이러한 생물학적 역할은 표적 세포에 대하여 헤테로 이량체 G 단백질에 결합되는 7개의 막관통 도메인 수용체와 상호작용함으로써 발휘된다. 케모카인은 주로 아미노 말단 가까이의 2개의 보존 시스테인 잔기 (C로 나타냄)가 단일 아미노산 (X로 나타냄)에 의해 분리되는지 (C-X-C), 인접하는지 (C-C), 결손 시스테인 쌍 (C)을 갖는지, 또는 3개의 아미노산에 의해 분리되는지 (C-X3-C)의 여부에 따라 4개의 주요 패밀리 (C-C; C-X-C; C 및 C-X3-C 패밀리)로 나눠진다.
CXCR3 케모카인 수용체는 CD183으로도 알려진 G 단백질 결합 수용체이다. CXCR3 수용체는 주로 활성화 또는 자극 T 림프구, 내츄럴 킬러 세포 (NK 세포), 악성 B 림프구, 내피 세포, 흉선 세포 및 플라스마 세포에 발현된다. CXCR3 수용체의 선택적인 발현으로, 적절한 개입용 타겟이 부적절한 T 세포 수송을 방해할 수 있다.
CXCR3 수용체를 통해 작용하는 리간드는 CXC 케모카인 I-TAC (인터페론 유도성 T 세포 알파-주화성 인자), IP-10 (인터페론 유도성 단백질 10) 및 MIG (감마-인터페론에 의해 유도되는 모노카인); 고 수용체 친화성을 갖는 I-TAC이다.
CXCR3 수용체와의 상호작용을 통해, 부적절한 T 세포 수송에 개입하거나, 특히 이를 억제하기 위한 임상 증상은:
(1) 염증성 또는 알레르기성 질환, 예컨대 전신성 아나필랙시스 또는 과민성 반응, 약물 알레르기 (예를 들면, 페니실린, 세팔로스포린에 대한), 곤충 자상 알레르기; 염증성 장질환, 예컨대 크론병, 대장염 (예를 들면, 궤양성 대장염), 회장염 및 장염; 질염; 건선 및 염증성 피부질환, 예컨대 피부염, 습진, 아토피성 피부염, 알레르기성 접촉 피부염, 두드러기; 혈관염 (예를 들면, 괴사성, 피부, 및 과민성 혈관염); 척추 관절증; 경피증; 호흡기계 알레르기성 질환, 예컨대 천식, 알레르기성 비염, 폐색성 폐질환 (COPD), 과민성 폐질환, 과민성 폐렴, 간질성 폐질환 (ILD) (예를 들면, 특발성 폐질환, 또는 류머티스성 관절염과 관련된 ILD, 또는 다른 자가면역증상), 특발성 폐렴 등;
(2) 자가면역질환, 예컨대 관절염 (예를 들면, 류머티스성 관절염, 건선성 관절염, 소아 류머티스성 관절염, 폴리관절염, 척추관절증), 다발성 경화증, 전신성 홍반성 낭창, 중증 근무력증, 당뇨병 (진성 당뇨병 및 소아 당뇨병 포함), 쇼그렌 증후군, 사구체 신염 및 다른 신염, 자가면역성 갑상선 질환, 예를 들면, 갑상선염 등;
(3) 이식 거부반응 (동종이식 거부반응 포함 (예를 들면, 심장, 신장 및 폐 거부반응), 이종이식 거부반응 및 이식편 대 숙주 거부반응 포함); 및
(4) 원하지 않는 억제되는 기타 질환 (예를 들면, 아테롬성 동맥경화증, 재협착, 사이토카인에 의한 독성, 근염 (다발성 근염, 피부 근염 포함), 신경변성병, 알츠하이머병, 뇌염, 수막염, 간염, 신염, 패혈증, 사르코이도시스, 결막염, 이염, 망막증 (예를 들면, 미숙아 망막증, 당뇨병성 망막증), 망막 정맥 폐색증, 황반 변성증 (예를 들면, 가령성 황반 변성증), 혈관종, 만성 폐색성 폐질환, 정맥동염 및 베체트병이다.
따라서, 본 명세서에서 참조로 포함되는 문헌 [참조: Arimili et al., Immunological Reviews, 2000, vol 177, 43-51; Xanthou et al., Eur. J. Immunol., 2003, vol 33, 2927-2936; WO 01/16114 및 WO 02/85861에 언급되어 있다.
이의 CXCR3 수용체 길항 작용, 일반식 (I)의 화합물, 이의 N-옥사이드, 약제학적으로 하용가능한 염, 입체화학적 이성질체 또는 용매화물은 CXCR3 수용체의 활성화를 통해 매개되는 질환 또는 증상의 치료 또는 예방, 특히 치료에 유용하다.
상술한 약리학적 특성을 고려하면, 일반식 (I)의 화합물, 이의 N-옥사이드, 약제학적으로 하용가능한 염, 입체화학적 이성질체 및 용매화물은 약제로서 사용될 수 있다. 특히, 본 발명의 화합물은 CXCR3 수용체의 활성화를 통해 매개되는 질환의 치료 또는 예방용, 특히 CXCR3 수용체의 활성화를 통해 매개되는 질환의 치료용 약제를 제조하는데 사용될 수 있다. 특히, 본 발명의 화합물은 CXCR3 매개 염증성 또는 알레르기성 질환, CXCR3 매개 자가면역질환, CXCR3 매개 이식 거부반응, 원하지 않는 염증 반응이 억제되는 다른 CXCR3 매개 질환의 치료 또는 예방용, 바람직하게는 치료용 약제를 제조하는데 사용될 수 있다. 특히, 본 발명의 화합물은 (1) 염증성 또는 알레르기성 질환, 예컨대 전신성 아나필랙시스 또는 과민성 반응, 약물 알레르기 (예를 들면, 페니실린, 세팔로스포린에 대한), 곤충 자상 알레르기; 염증성 장질환, 예컨대 크론병, 궤양성 대장염, 회장염 및 장염; 질염; 건선 및 염증성 피부질환, 예컨대 피부염, 습진, 아토피성 피부염, 알레르기성 접촉 피부염, 두드러기; 혈관염 (예를 들면, 괴사성, 피부, 및 과민성 혈관염); 척추 관절증; 경피증; 호흡기계 알레르기성 질환, 예컨대 천식, 알레르기성 비염, 폐색성 폐질환 (COPD), 과민성 폐질환, 과민성 폐렴, 간질성 폐질환 (ILD) (예를 들면, 특발성 폐질환, 또는 류머티스성 관절염과 관련된 ILD, 또는 기타 자가면역증상), 특발성 폐렴 등; (2) 자가면역질환, 예컨대 관절염 (예를 들면, 류머티스성 관절염, 건선성 관절염, 소아 류머티스성 관절염, 폴리관절염, 척추관절증), 다발성 경화증, 전신성 홍반성 낭창, 중증 근무력증, 당뇨병 (진성 당뇨병 및 소아 당뇨병 포함), 쇼그렌 증후군, 사구체 신염 및 다른 신염, 자가면역성 갑상선 질환, 예를 들면, 갑상선염 등; (3) 이식 거부반응 (동종이식 거부반응 (예를 들면, 심장, 신장 및 폐 거부반응), 이종이식 거부반응 및 이식편 대 숙주 거부반응포함); 및 (4) 원하지 않는 억제되는 기타 질환 (예를 들면, 아테롬성 동맥경화증, 재협착, 사이토카인에 의한 독성, 근염 (다발성 근염, 피부 근염 포함), 신경변성병, 알츠하이머병, 뇌염, 수막염, 간염, 신염, 패혈증, 사르코이도시스, 결막염, 이염, 망막증 (예를 들면, 미숙아 망막증, 당뇨병성 망막증), 망막 정맥 폐색증, 황반 변성증 (예를 들면, 가령성 황반 변성증), 혈관종, 만성 폐색성 폐질환, 정맥동염 및 베체트병의 치료 또는 예방용 약제를 제조하는데 사용될 수 있다. 또한, 본 발명의 화합물은 류머티스성 관절염, 염증성 장질환, 예컨대 크론병 및 대장염, 동종이식 거부반응 (예를 들면, 심장, 신장, 폐 동종이식 거부반응), 다발성 경화증, COPD, 사구체 신염, 알레르기성 접촉 피부염, 낭창, 건선, 아테롬성 동맥경화증, 쇼그렌 증후군, 자가면역성 갑상선 질환의 치료 또는 예방용 약제를 제조하는데 사용될 수 있다. 바람직하게는, 본 발명의 화합물은 류머티스성 관절염, 염증성 장질환, 예컨대 크론병 및 대장염, 동종이식 거부반응 (예를 들면, 심장, 신장, 폐 동종이식 거부반응)을 치료 또는 예방, 특히 치료하는데 사용될 수 있다.
일반식 (I)의 화합물의 유용성을 고려하여, CXCR3 수용체의 활성화를 통해 매개되는 질환을 앓고 있는 인간을 포함한 온혈 포유동물을 치료하는 방법 또는 인간을 포함한 온혈 포유동물을 예방하는 방법, 특히 CXCR3 수용체의 활성화를 통해 매개되는 질환을 앓고 있는 인간을 포함한 온혈 포유동물을 치료하는 방법이 제공된다. 상기 방법은 유효량의 일반식 (I)의 화합물, 이의 N-옥사이드 형태, 약제학적으로 하용가능한 염, 입체화학적 이성질체 또는 용매화물을 인간을 포함한 온혈 포유동물에게 투여하는 것을 포함한다.
본 발명은 또한 CXCR3 수용체의 활성화를 통해 매개되는 질환의 예방 또는 치료용, 특히 CXCR3 수용체의 활성화를 통해 매개되는 질환의 치료용 조성물을 제공한다. 상기 조성물은 치료적 유효량의 일반식 (I)의 화합물, 이의 N-옥사이드 형태, 약제학적으로 하용가능한 염, 입체화학적 이성질체 또는 용매화물, 및 약제학적으로 허용가능한 담체 또는 희석제를 포함한다.
본 발명의 화합물은 투여를 위해 각종 약제학적 형태로 제형화될 수 있다. 적절한 조성물로서 약물을 전신 투여하기 위해 통상 사용되는 모든 조성물이 언급될 수 있다. 본 발명의 약제학적 조성물을 제조하기 위해, 활성 성분으로서의 임의로 염 형태의 유효량의 특정한 화합물이 약제학적으로 허용가능한 담체와 잘 혼합된 상태로 배합되며, 담체는 투여를 위해 원하는 제제 형태에 따라 다양한 형태를 취할 수 있다. 이들 약제학적 조성물은 특히 경구 투여, 직장 투여, 경피 투여 또는 비경구 주사에 적합한 단위 제형인 것이 바람직하다. 예를 들면, 경구 제형의 조성물을 제조함에 있어서, 예를 들면, 현탁제, 시럽, 엘릭시르, 유제 및 용액 등의 경구 액체 제제의 경우에는 물, 글리콜, 오일, 알콜 등; 또는 분제, 환약, 캡슐 및 정제의 경우에는 전분, 당, 카올린, 희석제, 윤활제, 결합제, 붕괴제 등의 고체 담체와 같은 통상의 약제학적 매질 중 임의의 것을 사용할 수 있다. 이들의 투여 용이성으로 인해, 정제 및 캡슐이 가장 유리한 경구용 단위 제형을 나타내고, 이 경우에 고체 약제학적 담체가 두드러지게 사용된다. 비경구 조성물에 대해서는, 담체는 예를 들면 용해성을 돕기 위해 다른 성분이 포함될 수도 있으나, 통상적으로 적어도 대부분은 멸균수를 포함할 것이다. 예를 들면, 주사제는 담체가 식염수, 글루코스 용액, 또는 식염수와 글루코스 용액의 혼합물을 포함하도록 제조될 수 있다. 주사용 현탁제도 제조될 수 있고, 이 경우에 적당한 액체 담체, 현탁화제 등이 사용될 수 있다. 사용하기 직전에 액체 제형 제제로 전환되는 고체 제형 제제도 포함된다. 경피 투여에 적합한 조성물에 있어서, 담체는 임의로 어떤 성질을 갖는 적절한 첨가제와 소량의 비율로 혼합된 침투촉진제 및/또는 적당한 습윤제를 포함하고, 상기 첨가제는 피부에 심각한 악영향을 끼치지 않는다. 상기 첨가제는 피부에의 투여를 용이하게 하고/하거나 원하는 조성물을 제조하는데 유용할 수 있다. 이들 조성물은 다양한 방법, 예를 들면 경피 패치, 스팟 온 (spot-on) 또는 연고로서 투여될 수 있다.
본 발명의 화합물은 또한 이러한 방법으로 투여를 위해 당업계에 사용되는 방법 및 제제에 의해 흡입 또는 취입을 통해 투여될 수 있다. 따라서, 일반적으로 본 발명의 화합물은 용액, 현탁제 또는 건조 분말 형태로 폐에 투여될 수 있다. 경구 또는 비강 흡입 또는 취입을 통한 용액, 현탁제 또는 건조 분말의 전달을 위해 개발된 모든 시스템은 본 발명의 화합물의 투여에 적합하다.
본 발명의 화합물은 또한 드롭, 특히 점안약 형태로 국소적으로 투여될 수 있다. 상기 점안약은 용액 또는 현탁제 형태일 수 있다. 점안약으로서의 용액 또는 현탁제의 전달을 위해 개발된 모든 시스템은 본 발명의 화합물의 투여에 적합하다.
투여의 용이성 및 투여량의 균일성을 위해 상술한 약제학적 조성물을 단위 제형으로 제형화하는 것이 특히 유리하다. 본 명세서에 사용된 단위 제형은 단위 용량으로서 적합한 물리적으로 분리된 단위를 말하며, 각각의 단위는 필요한 약제학적 담체와 협력하여 원하는 치료 효과를 산출하도록 계산된 소정량의 활성성분을 함유한다. 이러한 단위 제형의 예로는 정제 (분할정 또는 코팅정을 포함), 캡슐, 환약, 분말 패킷, 웨이퍼, 좌제, 주사제 또는 주사용 현탁제 등, 및 이들의 분리된 다중회분 (segregated multiples)이 있다.
정확한 복용량 및 투여 빈도는 당업자에게 공지된 바와 같이, 사용된 특정한 일반식 (I)의 화합물, 치료할 특정 증상, 치료할 증상의 중증도, 연령, 체중, 성별, 질환 범위 및 특정 환자의 전신적인 신체 상태뿐만 아니라, 개별적으로 취해질 수 있는 기타 약물 요법에 따라 다르다. 또한, 1일 유효 투여량이 치료 대상의 반응 및/또는 본 발명의 화합물을 처방하는 의사의 평가에 따라 감소되거나 증가될 수 있음은 명백하다.
투여 방법에 따라, 약제학적 조성물은 바람직하게는 활성 성분 0.05 내지 99 중량%, 더욱 바람직하게는 0.1 내지 70 중량%, 보다 더 바람직하게는 0.1 내지 50 중량%, 및 약제학적으로 허용가능한 담체 1 내지 99.95 중량%, 더욱 바람직하게는 30 내지 99.9 중량%, 보다 더 바람직하게는 50 내지 99.9 중량%를 포함할 것이며, 모든 비율은 조성물의 전체 중량에 대한 것이다.
일반식 (I)의 화합물은 또한 다른 통상적인 항염증약 또는 면역억제제, 예컨대 스테로이드, 사이클로옥시게나아제-2 저해제, 스테로이드성 항염증약, TNF-α 항체, 예를 들면 아세틸살리실산, 부펙사막, 디클로페낙 칼륨, 술린닥, 디클로페낙 나트륨, 케토롤락 트로메타몰, 톨메틴, 이부프로펜, 나프록센, 나프록센 나트륨, 티아프로펜산, 플루르비프로펜, 메페남산, 니플루민산, 메클로페나메이트, 인도메타신, 프로글루메타신, 케토프로펜, 나부메톤, 파라세타몰, 피록시캄, 테녹시캄, 니메술리드, 페닐부타존, 트라마돌, 베클로메타손 디프로피오네이트, 베타메타손, 베클라메타손, 부데소니드, 플루티카손, 모메타손, 덱사메타손, 하이드로코르티손, 메틸프레드니솔론, 프레드니솔론, 프레드니손, 트리암시놀론, 셀레콕시브, 로페콕시브, 발데콕시브, 인플릭시맙, 레플루노미드, 에타네르셉트, CPH 82, 메토트렉세이트, 술파살라진, 항림프구 면역글로불린, 항흉선 세포 면역글로불린, 아자티오프린, 사이클로스포린, 타클로리무스 물질, 아스코마이신, 라파마이신, 무로모납-CD3와 병용하여 사용될 수 있다.
따라서, 본 발명은 또한 일반식 (I)의 화합물과, 다른 항염증약 또는 면역억제제의 배합물에 관한 것이다. 상기 배합물은 약제로서 사용될 수 있다. 본 발명은 또한 CXCR3 수용체의 활성화를 통해 매개되는 질환의 치료에 있어서의 병용, 분리 사용 또는 연속 사용을 위한 배합 제제로서, (a) 일반식 (I)의 화합물, 및 (b) 다른 항염증 화합물 또는 면역 억제 화합물을 함유하는 제품에 관한 것이다. 이러한 제품 중의 상이한 약물은 약제학적으로 허용가능한 담체와 함께, 단일 제제로 배합될 수 있다. 또는, 이러한 제품은 예를 들면, 일반식 (I)의 화합물을 포함하는 적절한 조성물을 갖는 용기 및 다른 항염증 화합물 또는 면역 억제 화합물을 함유하는조성물을 갖는 다른 용기를 포함하는 키트를 포함할 수 있다. 이러한 제품은 의사가 치료할 환자의 진단, 각 성분의 적정량, 및 이의 투여 시퀀스 및 타이밍에 근거하여 선택할 수 있는 이점을 가질 수 있다.
하기 실시예는 본 발명을 예시하기 위함이다.
실험 부분
이하, "THF"는 테트라하이드로푸란을, "DMF"는 N,N-디메틸포름아미드를, "DIPEA"는 N-에틸-N-(1-메틸에틸)-2-프로판아민을 의미한다.
다수의 화합물을 하기 방법 중 하나 (방법 A 및 방법 B와 함께 화합물 절차에 나타냄)를 이용하여, 역상 고속 액체 크로마토그래피로 정제하였다.
HPLC 방법 A:
생성물을 고속 액체 크로마토그래피 (RP18 BDS 8 ㎛ 250 g; I.D. 5 cm)로 정제하였다. 3개의 이동상 (이동상 A: 0.5% NH4OAc 용액 90% + 10% CH3CN; 이동상 B: CH3OH; 이동상 C: CH3CN)을 사용하였다. 우선, 40 ml/min의 유량으로 75% A 및 25% B를 0.5 분간 유지하였다. 그 다음에, 80 ml/min의 유량으로 41 분 이내에 그래디 언트를 50% B 및 50% C에 적용하였다. 그 후에, 80 ml/min의 유량으로 20 분 이내에 그래디언트를 100% C에 적용하여, 4 분간 유지하였다.
HPLC 방법 B:
생성물을 고속 액체 크로마토그래피 (RP18 BDS 8 ㎛ 250 g; I.D. 5 cm)로 정제하였다. 3개의 이동상 (이동상 A: 0.25% NH4HCO3 용액; 이동상 B: CH3OH; 이동상 C: CH3CN)을 사용하였다. 우선, 40 ml/min의 유량으로 75% A 및 25% B를 0.5 분간 유지하였다. 그 다음에, 80 ml/min의 유량으로 41 분 이내에 그래디언트를 50% B 및 50% C에 적용하였다. 그 후에, 80 ml/min의 유량으로 20 분 이내에 그래디언트를 100% C에 적용하여, 4 분간 유지하였다.
A. 중간 화합물의 제조
실시예 A1
a) 중간체 1의 제조
Figure 112008056522068-PCT00043
카르보노클로리드산페닐메틸 에스테르 (0.116 mol)를 3-페닐-[3,4'-비피페리딘]-2,6-디온 (0.1 mol), DMF (300 ml) 및 Et3N (0.3 mol)의 교반 혼합물에 적가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 18 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 냉수 (1 L)에 부었다. 생성물을 디에틸에테르 (2 × 1 L)로 추출하였다. 합한 유기층을 건조시 켜 (MgSO4), 여과하여, 용매를 증발시켰다. 잔사를 디에틸에테르 (200 ml) 중에서 교반하여, 여과하고, 세정한 다음에, 건조시켰다 (진공, 50℃). 수율: 중간체 1, 29 g.
b) 중간체 2의 제조
Figure 112008056522068-PCT00044
THF (20 ml; p.a., 분자체에서 건조) 중의 중간체 1 (0.00246 mol)의 혼합물을 교반하였다. 트리하이드로(테트라하이드로푸란)-보론 (12.3 ml; THF 중의 1 M)을 서서히 가해, 반응 혼합물을 교반하여, N2 분위기 하에 6 시간 동안 환류시켰다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시켜, 1 N HCl (125 ml)에 서서히 부었다. 교반을 1 시간 동안 계속한 다음에, 디에틸에테르 (50 ml)를 가하였다. 교반을 30 분간 계속하였다. pH ≥8이 될 때까지, 분리된 수층에 NaHCO3를 가하였다. 이 혼합물을 CH2Cl2/CH3OH 90/10로 추출하였다. 분리된 유기층을 건조시켜 (MgSO4), 여과하여, 용매를 증발시켰다. 수율: 중간체 2, 0.96 g.
c) 중간체 3의 제조
Figure 112008056522068-PCT00045
CH2Cl2 (15 ml; p.a.) 중의 중간체 2 (0.00253 mol) 및 Et3N (1 ml)의 용액을 빙욕에서 교반하였다. 카르보노클로리드산에틸 에스테르 (0.0028 mol)를 가해, 반응 혼합물을 0℃에서 30 분간, 실온에서 18 시간 동안 교반하였다. NaHCO3 수용액 (25 ml, 반포화)을 반응 혼합물에 가해, 15 분간 교반을 계속하였다. 분리된 유기층을 건조시켜 (MgSO4), 여과하여, 용매를 증발시켰다. 잔사를 실리카 겔 (용리액: CH2Cl2/CH3OH 99.7/0.3) 상에서 사이판 (Sipan) 플래시 칼럼 크로마토그래피로 정제하였다. 생성물 분획을 합해, 용매를 증발시키고, CH3OH 및 톨루엔을 사용하여, 동시 증발시켰다. 수율: 중간체 3, 0.42 g (36.8%).
d) 중간체 4의 제조
Figure 112008056522068-PCT00046
CH3OH (50 ml; p.a.) 중의 중간체 3 (0.0009 mol)의 용액을 촉매로서 Pd/C 10% (0.1 g)로 수소화하였다. H2 (1 당량)를 흡수한 후에, 촉매를 여과하여, 여액을 증발시켰다. 수율: 중간체 4, 0.28 g (98%).
실시예 A2
a) 중간체 5의 제조
Figure 112008056522068-PCT00047
무수 아세트산 (5 ml)을 THF (20 ml; p.a.) 중의 중간체 2 (0.00819 mol)의 교반 용액에 가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 18 시간 동안 교반하였다. 용매를 증발시켰다. 크실렌을 가해, 혼합물을 다시 회전식 증발기에서 증발시켰다. 잔사를 글래스 필터 상에서 실리카 겔 (용리액: CH2Cl2/CH3OH 98/2)로 정제하였다. 생성물 분획을 수집하여, 용매를 증발시켰다. 톨루엔을 가해, 회전식 증발기에서 동시 증발시켰다. 수율: 중간체 5, 1.2 g.
b) 중간체 6의 제조
Figure 112008056522068-PCT00048
CH3OH (50 ml) 중의 중간체 5 (0.0028 mol)의 용액을 촉매로서 Pd/C 10% (0.5 g)로 수소화하였다. H2 (1 당량)를 흡수한 후에, 촉매를 여과하여, 여액을 증발시켰다. 수율: 중간체 6, 0.56 g.
실시예 A3A
중간체 7의 제조
Figure 112008056522068-PCT00049
HBr (10 ml; 48% p.a.) 중의 최종 화합물 9 (0.00045 mol)의 용액을 2시간 동안 교반, 환류한 다음에, 실온에서 하룻밤 동안 교반하였다. 용매를 증발시켜, 톨루엔을 사용하여, 동시 증발시켰다. 잔존하는 잔사를 CH2Cl2 (20 ml)에서 교반하여, NaHCO3 수용액 (15 ml, 포화)을 가하였다. 교반을 18 시간 동안 계속하였다. 유기층을 분리하여, 건조시켜 (MgSO4), 여과하여, 용매를 증발시켰다. 잔사를 RediSep 12g 카트리지 (용리액: CH2Cl2/(CH3OH/NH3) 100/0 내지 93/7) 상에서 칼럼 크로마토그래피로 정제하였다. 생성물 분획을 합해, 용매를 증발시켰다. 수율: 중간체 7, 0.13 g (69.9%).
실시예 A3(B)
a) 중간체 8의 제조
Figure 112008056522068-PCT00050
N2 분위기 하에서의 반응. 크실렌 (206 L)을 미리 N2 가스로 플러싱된 500-L RVS 리액터에 부었다. α-페닐-1-(페닐메틸)-4-피페리딘아세토니트릴 (60 kg)을 가해, 이 혼합물을 환류 온도로 가열하였다. 용액을 물을 함유하지 않을 때까지, 수분리기를 사용하여 공비 증류시켰다. N2 가스를 들어오게 하였다. 혼합물을 ±65℃로 냉각시켰다. CH3ONa 30% (9.3 kg, 51.6 mol)를 ±65℃에서 적가하였다. 2-프로펜산메틸 에스테르 (26.7 kg, 310 mol)를 ±65℃에서 30 분간에 걸쳐서 적가하였다. 부가 용기 (addition container)를 크실렌 (20 L)으로 플러싱하였다. 반응 혼합물을 ±70℃에서 4 내지 6 시간 동안 교빈한 다음에, 실온으로 냉각시켰다. NaCl (5.2 kg) 및 물 (133 L)을 가해, 혼합물을 적어도 15 분간 교반하였다. 층을 서서히 분리시켰다. 유기층을 분리하고, 물 (67 L) 중의 NaCl (2.6 kg)로 처리하여, 적어도 15 분간 교반하였다. 층을 서서히 분리시켰다. 유기층을 분리하여, 건조시켜 (Na2SO4, 5 kg), 코튼 백으로 여과하여, 여액의 용매를 증발시켰다 (진공 중에서; 용기 온도: 100℃). 수율: 중간체 8, 71.7 kg (92%).
b) 중간체 9의 제조
Figure 112008056522068-PCT00051
중간체 8 (최대 0.01 mol)을 CH3OH (200 ml)에 용해시켜, 이 용액을 실온에서 촉매로서 Pd/C 10% (적량)로 수소화하였다. H2 (1 당량)를 흡수한 후에, 촉매를 여과하여, 여액 (탈벤질화된 출발물질 중간체 8 함유)을 추가로 실온에서 촉매로서 라니 니켈 (1 g)로 수소화하였다. H2 (2 당량)를 흡수한 후에, 촉매를 여과하여, 여액을 증발시켰다. 톨루엔을 가해, 회전식 증발기에서 동시 증발시켰다. 메탄올을 가한 다음에, 동시 증발시켰다. 수율: 중간체 9, 1.45 g (56.1%).
c) 중간체 10의 제조
Figure 112008056522068-PCT00052
1-브로모-4-(클로로메틸)벤젠 (0.00035 mol)을 Et3N (0.2 ml) 및 DMF (4 ml; p.a.) 중의 중간체 9 (0.00019 mol)의 교반 용액에 가하였다. 반응 혼합물을추가로 실온에서 18 시간 동안 교반한 다음에, 55℃에서 40 분간 교반하였다. 용매를 증발시켰다. 잔사를 역상 고속 액체 크로마토그래피 (칼럼: Xterra Prep MS C18, 길이: 10 cm, I.D.: 19 mm, 입경: 5 ㎛; 용리액: (H2O 중의 0.2% NH4HCO3)/CH3OH/CH3CN 그래디언트)로 정제하였다. 생성물 분획을 합해, 용매를 증발시켰다. 메탄올을 가해, 회전식 증발기에서 동시 증발시켜, 중간체 10을 얻었다.
d) 중간체 7의 제조
Figure 112008056522068-PCT00053
BH3·THF (30 ml; THF 중의 1 M)를 조제의 중간체 10 (2 g)에 가하였다. 초기 발포가 멈추었을 때, 반응 혼합물을 환류 온도로 가열한 다음에, 18 시간 동안 교반, 환류하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시켰다. 그 다음에, 진한 HCl (20 ml) 및 얼음 (40 g)의 교반된 혼합물에 부었다. 이 혼합물을 3 시간 동안 교반하였다. 얻어진 용액을 빙욕에서 냉각시켰다. pH > 9가 될 때까지, 고체 KOH를 조금씩 가하였다. 이 혼합물을 CH2Cl2로 추출하였다. 분리된 유기층을 건조시켜 (MgSO4), 여과하여, 용매를 증발시켰다. 톨루엔을 가해, 회전식 증발기에서 동시 증발시켰다. 수율: 중간체 7 (조제의 수득물), ±1.8 g. 중간체 7은 실시예 B1에 기재된 상이한 최종 화합물로 전환될 수 있다.
실시예 A4
a-1) 중간체 11의 제조
CH3ONa (0.0170 mol)를 아르곤하에, 무수 CH3OH (50 ml) 중의 1-(페닐메틸)-4-피페리디논 (0.0163 mol) 및 2,4-디플루오로벤젠아세토니트릴 (0.0327 mol)의 용액에 가해, 혼합물을 환류하에 4 시간 동안 교반하였다. 그 다음에, 반응 혼합물을 실온으로 냉각시켜, 얼음 (200 g)에 부었다. 얻어진 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 분리된 유기층을 건조시켜 (Na2SO4), 여과하여, 용매를 진공 중에서 증발시켰다. 수율: 중간체 11, 5.3 g.
a-2) 중간체 11의 제조
Figure 112008056522068-PCT00055
CH3ONa (47.2 ml, 0.26 mol; CH3OH 중의 30%)를 N2 분위기 하에, CH3OH (250 ml; p.a.) 중의 2,4-디플루오로벤젠아세토니트릴 (39.7 g, 0.259 mol) 및 1-(페닐메틸)-4-피페리디논 (24.5 g, 0.129 mol)의 교반 용액에 가하였다. 반응 혼합물을 18 시간 동안 교반, 환류하였다. 용매를 증발시켜, 잔사를 250 ml 얼음-H2O 중에서 교반하였다. 생성물을 CH2Cl2로 2회 추출하였다. 합한 유기층을 건조시켜 (MgSO4), 여과하여, 용매를 증발시켰다. 잔사를 실리카 (용리액: CH2Cl2/MeOH 99.5/0.5)를 통해 여과시켰다. 순수한 분획을 합해, 용매를 증발시키고, 톨루엔을 사용하여, 동시 증발시켰다. 수율: 중간체 11, 27.6 g.
b-1) 중간체 12의 제조
Figure 112008056522068-PCT00056
NaBH4 (0.0245 mol)를 2-프로판올 (20 ml) 중의 중간체 11 (0.0163 mol)의 용액에 가하였다. 혼합물을 환류하에 4 시간 동안 교반하여, 실온으로 냉각시켰다. 그 다음에, 물과 얼음의 혼합물 (200 ml)을 가해, 디클로로메탄으로 추출하였다. 추출물을 Na2SO4로 건조시키고, 여과하여, 진공 중에서 농축시켰다. 잔사를 플래시 크로마토그래피 (용리액: 헥산/에틸 아세테이트 4/1)로 정제하였다. 생성물 분획을 수집하여, 용매를 증발시켰다. 수율: 중간체 12, 3.464 g (65%; 2-(1-벤질-4-피페리디닐)-2-(2,4-디플루오로페닐)아세토니트릴).
b-2) 중간체 12의 제조
Figure 112008056522068-PCT00057
티오펜 용액 (2 ml) 및 CH3OH (250 ml; p.a.) 중의 중간체 11 (27 g, 0.083 mol)의 용액을 Pd/C 10% (3 g, 촉매)로 수소화하였다. 계산된 양의 H2 (1 당량)를 흡수한 후에, 촉매를 여과하였다. 여액을 증발시키고, 1,4-디옥산을 사용하여, 동시 증발시켰다. 잔사를 다음 단계에서 그대로 사용하였다. 수율: 중간체 12 (잔사).
c) 중간체 13의 제조
Figure 112008056522068-PCT00058
1,4-디옥산 (250 ml; p.a., 분자체에서 건조) 중의 중간체 12 (0.083 mol; 잔사) 및 아크릴산메틸 (9 ml, 0.1 mol)의 용액을 빙욕에서 N2 분위기 하에 교반하였다. 교반이 곤란해질 때까지, 트리톤-B (1 ml; 촉매)을 가해, 반응 혼합물을 빙욕에서 5 분간, 그 다음에 실온에서 3 일간 계속 교반하였다. 그 다음에, 추가의 아크릴산메틸 (3 ml) 및 트리톤-B (0.5 ml)를 가해, 반응 혼합물을 실온에서 18 시간 동안 계속 교반하였다. 용매를 증발시켰다. 잔사를 실리카 (용리액: CH2Cl2/CH3OH 99/1)를 통해 여과시켰다. 원하는 분획을 합해, 증발시키고, 톨루엔을 사용하여, 동시 증발시켰다. 수율: 중간체 13, 32 g (93.5%).
d) 중간체 14의 제조
Figure 112008056522068-PCT00059
BH3·THF (THF 중의 1 M; 100 ml; 0.1 mol)를 중간체 13 (잔사; 11.9 g; 0.0288 mol)에 가하였다. 초기 발포 후에, 반응 혼합물을 가열하였다. 혼합물을 20 시간 동안 교반, 환류하였다. 그 다음에, 용매를 증발시키고, 톨루엔을 사용하여, 동시 증발시켰다. 수율: 중간체 14 (잔사).
e) 중간체 15의 제조
Figure 112008056522068-PCT00060
H2O (1 ml)를 중간체 14 (잔사; 0.0288 mol)에 적가하였다 (발열 반응). HBr 48% (25 ml)를 적가하고 (발열), 추가의 HBr 48% (75 ml)를 서서히 가하였다. 혼합물을 교반하여, 오일욕에서 110℃에서 150 분간 가열한 다음에, 실온에서 18 시간 동안 교반하였다. 침전물을 여과시켜, 소량의 HBr 48%로 세정하였다. 빙욕에서 냉각하면서, 여액을 50% NaOH (100 ml)와 갈은 얼음의 교반 혼합물에 적가하였다. 첨가 후에, 혼합물을 1 시간 동안 교반한 다음에, 생성물을 CH2Cl2로 추출하였다 (pH 수층 > 9). 분리된 유기층을 건조시켜 (MgSO4), 여과하여, 용매를 증발시키고, 톨루엔을 사용하여, 동시 증발시켰다. 조제의 잔사 (중간체 15)를 다음 반응에서 그대로 사용하였다.
f) 중간체 16의 제조
Figure 112008056522068-PCT00061
중간체 15 (1 g; 0.0027 mol) 및 무수 아세트산 (15 ml)의 용액을 60℃에서 18 시간 동안 교반하였다. 용매를 증발시키고, 톨루엔을 사용하여, 동시 증발시켰다. 잔사를 반포화 NaHCO3 수용액 중에서 교반하여, 생성물을 CH2Cl2로 추출하였다. 분리된 유기층을 건조시켜 (MgSO4), 여과하여, 용매를 증발시켰다. 잔사를 실리카 (용리액: CH2Cl2/Me0H 99/1 내지 98/2 내지 97/3) 상에서 플래시 크로마토그래피로 정제하였다. 원하는 분획을 합해, 용매를 증발시키고, MeOH를 가해, 동시 증발시켰다. 생성물을 Et2O로 결정화하여, 여과하고, Et2O로 세정하여, 건조시켰다 (진공, 50℃). 수율: 중간체 16, 0.24 g.
g) 중간체 17의 제조
Figure 112008056522068-PCT00062
MeOH (100 ml; p.a.) 중의 중간체 16 (0.24 g; 0.00058 mol)의 용액을 촉매로서 Pd/C 10% (0.05 g)로 실온에서 수소화하였다. H2 (1 당량)를 흡수한 후에, 촉 매를 여과하여, 여액을 증발시켰다. 수율: 중간체 17. 잔사를 다음 반응에서 그대로 사용하였다.
B. 최종 화합물의 제조
실시예 B1
a) 화합물 1의 제조
Figure 112008056522068-PCT00063
포름산부틸 에스테르 (1 ml) 중의 중간체 7 (0.000109 mol)의 용액을 100℃에서 4 시간 동안 교반하였다. 그 다음에, 용액을 실온으로 냉각시켰다. 휘발물을 증발시켜, 잔사를 플래시 튜브 (용리액: CH2Cl2/CH3OH 90/10)로 정제하였다. 생성물 분획을 수집하여, CH2Cl2/CH3OH 90/10 중에서 교반하고, 여과하여, 세정하였다. 여액을 증발시켰다. 수율: 화합물 1, 0.016 g (33.3%).
b) 화합물 2의 제조
Figure 112008056522068-PCT00064
THF (2 ml; p.a.) 중의 중간체 7 (0.00012 mol)의 용액을 교반하였다. 무수 아세트산 (0.2 ml)을 가해, 반응 혼합물을 실온에서 18 시간 동안 교반하였다. 용 매를 증발시켜, 잔사를 CH2Cl2 (3 ml)에 용해시켰다. 이 용액을 NaHCO3 수용액 (반포화)으로 세정하여, 유기층을 분리하였다. 유기층을 여과하여, 이솔루트 (Isolute) HM-N 필터로 건조시켜, 여액을 증발시켰다. 수율: 화합물 2, 0.050 g (90.8%).
c) 화합물 3의 제조
Figure 112008056522068-PCT00065
CH2Cl2 (3 ml; p.a.) 중의 중간체 7 (0.000109 mol) 및 Et3N (0.1 ml)의 용액을 교반하였다. 염화메탄술포닐 (0.00012 mol)을 가해, 반응 혼합물을 실온에서 18 시간 동안 교반하였다. 과량의 Et3N (0.2 ml) 및 염화메탄술포닐 (0.00013 mol)을 가해, 반응 혼합물을 추가로 실온에서 24 시간 동안 교반하였다. Na2CO3 (2 ml; 10% 수용액)를 가해, 반응 혼합물을 격렬하게 15 분간 교반하였다. 유기층을 분리하여, 건조시켜 (MgSO4), 여과하여, 용매를 증발시켰다. 잔사를 플래시 튜브 (용리액: CH2Cl2/CH3OH 90/10)로 정제하였다. 생성물 분획을 분리하여, CH2Cl2/CH3OH 90/10 중에서 교반하고, 여과하여 (실리카 제거), 세정하였다. 여액을 증발시켰다. 수율: 화합물 3, 0.019 g (35.5%).
d) 화합물 4의 제조
Figure 112008056522068-PCT00066
CH2Cl2 (3 ml; p.a.) 중의 중간체 7 (0.000109 mol) 및 Et3N (0.1 ml)의 용액을 교반하였다. 프로파노일클로라이드 (0.00012 mol)를 가해, 반응 혼합물을 실온에서 18 시간 동안 교반하였다. Na2CO3 (1.5 ml; 10% 수용액)를 가해, 5 시간 동안 계속 교반하였다. 유기층을 분리하여, 건조시켜 (MgSO4), 여과하여, 용매를 증발시켰다. 잔사를 플래시 튜브 (용리액: CH2Cl2/CH3OH 90/10)로 정제하였다. 생성물 분획을 분리하여, CH2Cl2/CH3OH 90/10 중에서 교반하고, 여과하여, 세정하였다 (실리카 제거). 여액을 증발시키고, CH3OH를 가해, 동시 증발시켰다. 수율: 화합물 4, 0.033 g (64.5%).
e) 화합물 5의 제조
Figure 112008056522068-PCT00067
염화벤조일 (0.00012 mol)을 CH2Cl2 (4 ml) 중의 중간체 7 (0.000109 mol) 및 Et3N (0.1 ml)의 교반 용액에 가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 4 일간 교반하였다. MeOH (1 ml)를 가해, 용매를 증발시켰다. 잔사를 플래시 튜브 (용리액: CH2Cl2/CH3OH 90/10) 상에서 플래시 칼럼 크로마토그래피로 정제하였다. 생성물 분획을 수집하여, CH2Cl2/CH3OH 90/10 중에서 교반하고, 여과하여, 실리카 겔을 제거하고, 여액을 증발시켰다. 수율: 화합물 5, 0.030 g (53.2%).
f) 화합물 6의 제조
Figure 112008056522068-PCT00068
밀폐관에서의 반응. 피리딘 (2 ml; p.a.) 중의 중간체 7 (0.000109 mol) 및 술파미드 (0.00011 mol)의 혼합물을 120℃에서 18 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시켰다. 용매를 증발시켰다. 잔사를 역상 고속 액체 크로마토그래피로 정제하였다 (방법 B). 생성물 분획을 수집하여, 용매를 증발시켰다. 메탄올을 가해, 회전식 증발기에서 동시 증발시켰다 (2 ×). 수율: 화합물 6, 0.0084 g (15.6%).
g) 화합물 8의 제조
Figure 112008056522068-PCT00069
이소시아나토벤젠 (0.00012 mol)을 CH2Cl2 (3 ml; p.a.) 중의 중간체 7 (0.000109 mol)의 용액에 가해, 실온에서 교반하였다. 반응 혼합물을 실온에서 20 시간 동안 교반하였다. 용매를 증발시켰다. 잔사를 플래시 튜브 (용리액: CH2Cl2/CH3OH 90/10)로 정제하였다. 원하는 분획을 분리하여, CH2Cl2/CH3OH 90/10 중에서 교반하고, 여과하여, 실리카 겔을 제거하고, 여액을 증발시켰다. 수율: 화합물 8, 0.037 g (63.7%).
h) 화합물 29의 제조
Figure 112008056522068-PCT00070
1,4-디옥산 (3 ml, 분자체에서 건조) 중의 중간체 7 (0.000109 mol, 0.045 g) 및 이소시아나토트리메틸실란 (0.00015 mol, 0.02 ml)의 용액을 90℃에서 밀폐관에서 20 시간 동안 교반하였다. NH4Cl 포화 수용액 (1 ml)을 가하였다. 용매를 증발시켰다. 잔사를 NaHCO3 포화 수용액 (2 ml) 중에서 교반하였다. 생성물을 CH2Cl2/Me0H (90/10)로 추출하였다. 분리된 유기층을 증발시켰다. 잔사를 고속 액체 크로마토그래피로 정제하였다 (방법 A). 원하는 분획을 수집하여, 용매를 증발시켰다. 잔사를 CH2Cl2 (5 ml) 및 반포화 NaHCO3 수용액 (0.5 ml)에 용해시켰다. 혼합물을 12 분간 교반하여, 2상 용액을 이솔루트 HM-N 필터로 건조시켰다. 여과물을 CH2Cl2 (5 ml)로 4회 세정하였다. 여액을 증발시켰다. 수율: 화합물 29, 0.007 g (14.1%).
i) 화합물 30의 제조
Figure 112008056522068-PCT00071
사이클로프로판카보닐 클로라이드 (0.014 ml, 0.0002 mol)를, CH2Cl2 (3 ml, p.a.) 및 Et3N (0.025 ml, 0.0002 mol) 중의 중간체 7 (0.05 g, 0.0001 mol)의 교반 용액에 가해, 혼합물을 실온에서 48 시간 동안 교반하였다. CH3OH 중의 NH3 (7 N, 1 ml)를 반응 혼합물에 가하였다. 용매를 증발시켰다. 잔사를 역상 고속 액체 크로마토그래피로 정제하였다 (방법 B). 원하는 분획을 수집하여, 용매를 증발시키고, CH3OH를 가해, 2회 동시 증발시켰다. 수율: 화합물 30, 0.045 g (77.2%).
j) 화합물 31의 제조
Figure 112008056522068-PCT00072
디메틸술파모일 클로라이드 (0.013 ml, 0.0001 mol)를 CH2Cl2 (5 ml, p.a.) 및 DIPEA (0.2 ml, 0.0012 mol) 중의 중간체 7 (0.045 g, 0.0001 mol)의 교반 용액에 가하였다. 혼합물을 실온에서 18 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 반포화 NaHCO3 수용액으로 세정하였다. 분리된 유기층을 증발시켰다. 잔사를 플래시 튜브 (용리액: CH2Cl2/CH3OH 93/7)로 정제하였다. 원하는 생성물 분획을 수집한 다음에, 약간의 CH2Cl2/CH3OH (90/10)로 교반하였다. 혼합물을 여과하여, 여과된 잔사를 세정하였다. 합한 여액을 증발시켰다. 잔사를 역상 고속 액체 크로마토그래피로 정제하였다 (방법 B). 원하는 분획을 수집하여, 용매를 증발시키고, CH3OH를 가해, 3회 동시 증발시켰다. 수율: 화합물 31, 0.015 g (26.4%).
k) 화합물 35의 제조
Figure 112008056522068-PCT00073
3-이소시아나토피리딘 (0.018 g, 0.0002 mol)을 CH2Cl2 (3 ml, p.a.) 중의 중간체 7 (0.05 g, 0.0001 mol)의 교반 용액에 가한 다음에, 실온에서 20 시간 동안 교반하였다. CH3OH 중의 NH3 (7 N, 1 ml)를 반응 혼합물에 가하였다. 용매를 증발시켰다. 생성물을 역상 고속 액체 크로마토그래피로 정제하였다 (방법 B). 원하는 분획을 수집하여, 용매를 증발시키고, CH3OH를 가해, 3회 동시 증발시켰다. 수율: 화합물 35, 0.048 g (74.4%).
l) 화합물 36의 제조
Figure 112008056522068-PCT00074
트리플루오로아세트산 무수물 (1 ml)을 중간체 7 (0.064 g, 0.000154 mol)에 가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 4 일간 교반하였다. 용매를 증발시켜, 잔사를 CH2Cl2 중에서 교반시켰다. 유기층을 포화 NaHCO3 수용액으로 세정하고, 건조시켜 (MgSO4), 여과하여, 용매를 증발시켰다. 잔사를 플래시 튜브 (용리액: CH2Cl2/Me0H 94/6)로 정제하였다. 생성물 분획을 분리하여, CH2Cl2/Me0H 94/6 중에서 교반하였다. 실리카를 여과하여, 세정하였다. 여액을 증발시켜, 화합물 36를 0.029 g (36.8%) 얻었다.
m) 화합물 37의 제조
Figure 112008056522068-PCT00075
중간체 7 (0.00109 mol, 0.045 g), 2-클로로피리미딘 (0.00011 mol, 0.0126 g), K2CO3 (0.00011 mol, 0.0152 g) 및 EtOH (4 ml, p.a.)의 혼합물을 85℃에서 밀폐관에서 18 시간 동안 교반하였다. 용매를 증발시켰다. 잔사를 H2O 중에서 교반하여, 생성물을 CH2Cl2로 추출하였다. 분리된 유기층을 건조시키고 (MgSO4), 여과하여, 용매를 증발시켰다. 생성물을 고속 액체 크로마토그래피로 정제하였다 (방법 B). 원하는 분획을 합해, 용매를 증발시키고, MeOH를 사용하여, 동시 증발시켰다. 수율: 화합물 37, 0.0223 g (41.6%).
n) 화합물 38의 제조
Figure 112008056522068-PCT00076
2-클로로아세트아미드 (0.014 g, 0.0002 mol)를 CH2Cl2 (3 ml) 및 Et3N (0.025 ml, 0.0002 mol) 중의 중간체 7 (0.05 g, 0.0001 mol)의 교반 용액에 가한 다음에, 실온에서 18 시간 동안 교반하였다. 용매를 증발시켰다. 잔사를 역상 고 속 액체 크로마토그래피로 정제하였다 (방법 B). 원하는 생성물 분획을 수집하여, 용매를 증발시키고, CH3OH를 가해, 2회 동시 증발시켰다. 수율: 화합물 38, 0.028 g (49.2%).
실시예 B2
화합물 9의 제조
Figure 112008056522068-PCT00077
CH2Cl2 (10 ml; p.a.) 및 CH3OH (10 ml; p.a.) 중의 중간체 4 (0.00079 mol) 및 Et3N (0.001 mol)의 용액을 교반하였다. 1-브로모-4-(클로로메틸)벤젠 (0.0010 mol)을 가해, 반응 혼합물을 실온에서 18 시간 동안 교반하였다. 그 다음에, CH2Cl2 (20 ml), H2O (20 ml) 및 NaHCO3 포화 수용액 (20 ml)을 연속적으로 가하였다. 교반을 1 시간 동안 계속하였다. 분리된 유기층을 건조시켜 (MgSO4), 여과하여, 용매를 증발시켰다. 잔사를 RediSep 12g 카트리지 (용리액: CH2Cl2/(CH3OH/NH3) 100/0 내지 96/4) 상에서 칼럼 크로마토그래피로 정제하였다. 생성물 분획을 수집하여, 용매를 증발시켰다. 수율: 화합물 9, 0.24 g (62.5%).
실시예 B3
화합물 13의 제조
Figure 112008056522068-PCT00078
DMF (4 ml; p.a.) 중의 중간체 6 (0.000175 mol) 및 DIPEA (0.2 ml)의 혼합물을 실온에서 진탕시켰다. 1-브로모-4-(브로모메틸)-2-플루오로벤젠 (0.000244 mol)을 가해, 얻어진 반응 혼합물을 실온에서 18 시간 동안 진탕시켰다. 용매를 증발시켰다. 잔사를 역상 고속 액체 크로마토그래피 (칼럼: Xterra Prep MS C18, 길이: 10 cm, I.D.: 19 mm, 입경: 5 ㎛; 용리액: (H2O 중의 0.2% NH4HCO3)/CH3OH/CH3CN 그래디언트)로 정제하였다. 생성물 분획을 수집하여, 용매를 증발시켰다. CH3OH를 가해, 회전식 증발기에서 동시 증발시켰다 (2 ×). 수율: 화합물 13 (8.4%).
실시예 B4
화합물 23의 제조
Figure 112008056522068-PCT00079
중간체 6 (0.0014 mol) 및 DIPEA (0.28 ml)의 용액을 CH2Cl2 (10 ml; p.a.) 중에서 교반하였다. 1-브로모-4-(클로로메틸)벤젠 (0.0015 mol)을 가해, 반응 혼합물을 추가로 실온에서 18 시간 동안 교반하였다. Et3N (0.5 ml)을 가해, 혼합물을 실온에서 24 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 H2O 및 NaHCO3 (포화 수용액)로 세정하였다. 분리된 유기층을 건조시켜 (MgSO4), 여과하여, 용매를 증발시켰다. 잔사를 실리카 겔 (용리액: CH2Cl2/CH3OH 99/1 내지 98/2) 상에서 칼럼 크로마토그래피로 정제하였다. 생성물 분획을 합해, 용매를 증발시키고, CH3OH를 가해 동시 증발시켰다. 생성물을 HCl/2-프로판올 (0.25 ml; 6 N)을 가해, 2-프로판올 (10 ml) 중의 이의 HCl 염으로 되게 하였다. 용매를 증발시켜, 잔사를 디에틸에테르 중에서 트리튜레이션 (trituration) 하였다. 생성물을 여과하고, 세정하여, 건조시켰다 (진공, 50℃). 수율: 화합물 23, 0.309 g (44.9%).
실시예 B5
화합물 24 및 화합물 25의 제조
Figure 112008056522068-PCT00080
화합물 8 (0.0013 mol)을 AD-H 칼럼 (등용매 용리: 35% CO2 / 65% 메탄올 + 0.1% 2-프로판올; 유량: 50 ml/min; 칼럼 오븐: 40℃; 노즐 압력: 100 바) 상에서 초임계 유체 크로마토그래피에 의해 이의 에난티오머로 분리하였다. 2개의 생성물 분획 그룹을 수집하여, 이들의 용매를 증발시켰다. 각각의 잔사를 디에틸에테르에 용해시켜, HCl (6 N)/2-프로판올을 사용하여, 염산염 (1:1)으로 전환시켰다. 각각의 염을 여과하고, 디에틸에테르로 세정하여, 건조시켰다 (진공, 55℃). 수율: 화합물 24, 0.19 g 및 화합물 25, 0.22 g.
실시예 B6
화합물 26 및 화합물 27의 제조
Figure 112008056522068-PCT00081
화합물 2 (0.0006 mol)을 AD-H 칼럼 (용리액 그래디언트: CO2/10-40% 메탄올; 10-40% 메탄올의 그래디언트를 1.6% / min의 단계에서 적용하고, 최종 조건을 4.5 분간 유지함; 유량: 50 ml/min; 칼럼 오븐: 40℃; 노즐 압력: 100 바) 상에서 초임계 유체 크로마토그래피로 이의 에난티오머로 분리하였다. 2개의 생성물 분획 그룹을 수집하여, 이들의 용매를 증발시켰다. 각각의 잔사를 2-프로판올에 용해시켜, HCl (6 N)/2-프로판올을 사용하여, 염산염 (1:1)으로 전환시켰다. 각각의 염을 여과하여, 디에틸에테르 하에 트리튜레이션하고, 여과하여, 건조시켰다. 수율: 화합물 26, 0.079 g 및 화합물 27, 0.104 g.
실시예 B7
화합물 39 및 화합물 40의 제조
Figure 112008056522068-PCT00082
화합물 38 (1.8 g)을 AD-H 칼럼 (20 × 250 mm) (용리액: 등용매 용리: 60% CO2 / 40% MeOH + 0.2% 2-프로판올; 유량: 50 ml/min; 칼럼 오븐: 40℃; 노즐 압력: 100 바) 상에서 초임계 유체 크로마토그래피에 의해 이의 에난티오머로 분리하였다. 분획 "A"는 주어진 분취 에난티오머 분리방법 하에 칼럼으로부터 용리되는 제 1 에난티오머이었다. 분획 "A" 생성물 분획을 합해, 용매를 증발시켰다. 잔사를 EtOH (25 ml)에 용해시켜, 푸마르산을 가하였다. 교반을 2 시간 동안 계속한 다음에, 용매를 증발시켰다. 잔사를 Et2O 중에서 교반하였다. 침전물을 여과시켜, Et2O로 3회 세정하여, 50℃ (진공)에서 건조시켰다. 수율: 화합물 39 (S, OR: +). 분획 "B"는 주어진 분취 에난티오머 분리방법 하에 칼럼으로부터 용리되는 제 2 에난티오머이었다. 분획 "B" 생성물 분획을 합해, 용매를 증발시켰다. 잔사를 EtOH (25 ml)에 용해시켜, 푸마르산을 가하였다. 교반을 1 시간 동안 계속한 다음에, 용매를 증발시켰다. 잔사를 Et2O 중에서 교반하였다. 침전물을 여과시켜, Et2O로 3회 세정하여, 50℃ (진공)에서 건조시켰다. 수율: 화합물 40 (R, OR: -).
실시예 B8
화합물 41의 제조
Figure 112008056522068-PCT00083
아세트산 (0.053 ml)을 CH2Cl2 (10 ml; p.a.) 중의 중간체 17 (잔사; 0.00058 mol), 4-브로모벤즈알데히드 (0.14 g; 0.00075 mol) 및 소듐 트리아세톡시보로하이드라이드 (0.369 g; 0.00174 mol)의 교반 혼합물에 가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 18 시간 동안 연속 교반하였다. 그 다음에, HCl 용액 (1 N, 2.5 ml)을 가해, 교반을 격렬하게 1 시간 동안 계속 하였다. 그 다음에, 반포화 K2CO3 수용액 (10 ml)을 가하였다. 유기층을 분리하여, H2O로 세정하였다. 그 다음에, 분리된 유기층을 건조시켜 (MgSO4), 여과하여, 용매를 증발시켰다. 잔사를 RediSep 카트리지 (용리액: CH2Cl2/Me0H/NH3 7 N) 100/0 내지 99/1 내지 98/2 내지 97/3) 상에서 정제하였다. 원하는 분획을 합해, 용매를 증발시켰다. 생성물을 HCl/2-프로판올 (6 N; 0.5 ml)을 사용하여, 2-프로판올 중의 이의 HCl 염으로 전환시켰다. 용매를 증발시켜, 잔사를 Et2O 중에서 트리튜레이션하였다. 침전물을 여과시켜, Et2O로 세정하여, 건조시켰다 (50℃; 진공). 수율: 화합물 41, 0.21 g (68.8%; HCl 염).
표 1은 상기 실시예 (실시예 번호) 중 하나에 따라 제조된 일반식 (I)의 화합물을 나타낸다.
표 1
Figure 112008056522068-PCT00084
Figure 112008056522068-PCT00085
Figure 112008056522068-PCT00086
Figure 112008056522068-PCT00087
C. 분석 부분
LCMS 조건
일반적인 절차 A
탈기장치 (degasser)를 갖춘 쿼터너리 (quaternary) 펌프, 오토샘플러, 칼럼 오븐 (40℃로 세트) 및 DAD 디텍터를 포함하는 얼라이언스 (Alliance) HT 2790 (Waters) 시스템에 의해, HPLC 그래디언트를 제공하였다.
칼럼의 유량을 MS 디텍터에 분배하였다. MS 디텍터에 일렉트로스프레이 이온화 소스를 구성하였다. 0.1 초의 체류 시간을 이용하여, 1 초 내에 100 내지 1000회 스캔하여, 질량 스펙트럼을 얻었다. 캐필러리 니들 (capillary needle) 전압은 3 kV이었고, 소스 온도를 140℃로 유지하였다. 질소를 네뷸라이저 가스 (nebulizer gas)로서 사용하였다. 워터스-마이크로매스 (Waters-Micromass) MassLynx-Openlynx 데이터 시스템을 이용하여, 데이터 수집을 행하였다.
일반적인 절차 B
바이너리 (binary) 펌프, 샘플 오거나이저 (organizer), 칼럼 히터 (55℃로 세트) 및 다이오드 어레이 디텍터 (DAD)를 포함하는 액퀴티 (Acquity) UPLC (Waters) 시스템에 의해, LC 그래디언트를 제공하였다. 칼럼의 유량을 MS 디텍터에 분배하였다. MS 디텍터에 일렉트로스프레이 이온화 소스를 구성하였다. 0.02 초의 체류 시간을 이용하여, 0.18 초 내에 100 내지 1000회 스캔하여, 질량 스펙트럼을 얻었다. 캐필러리 니들 전압은 3.5 kV이었고, 소스 온도를 140℃로 유지하였다. 질소를 네뷸라이저 가스로서 사용하였다. 워터스-마이크로매스 MassLynx-Openlynx 데이터 시스템을 이용하여, 데이터 수집을 행하였다.
절차 1
일반적인 절차 A 이외에, 역상 HPLC를 Xterra MS C18 칼럼 (3.5 ㎛, 4.6 × 100 mm) 상에서 1.6 ml/min의 유량으로 행하였다. 3개의 이동상 (이동상 A: 95% 25 mM 암모늄아세테이트 + 5% 아세토니트릴; 이동상 B: 아세토니트릴; 이동상 C: 메탄올)을 사용하여, 그래디언트 조건을 6.5 분 이내에 100% A에서 50% B 및 50% C로, 1 분 이내에 100% B로, 1 분 동안에 100% B로 행하고, 1.5 분 동안에 100% A로 다시 평형화하였다. 10 ㎕의 주입량을 사용하였다. 콘 전압은 포지티브 이온화 모드에 대해서는 10 V이고, 네가티브 이온화 모드에 대해서는 20 V이었다.
절차 2
일반적인 절차 A 이외에, 역상 HPLC를 크로몰리드 (Chromolith; 4.6 × 25 mm) 상에서 3 ml/min의 유량으로 행하였다. 3개의 이동상 (이동상 A: 95% 25 mM 암모늄아세테이트 + 5% 아세토니트릴; 이동상 B: 아세토니트릴; 이동상 C: 메탄올)을 사용하여, 그래디언트 조건을 0.9 분 이내에 96% A, 2% B 및 2% C에서 49% B 및 49% C로, 0.3 분 이내에 100% B로 행하여, 0.2 분간 유지하였다. 2 ㎕의 주입량을 사용하였다. 콘 전압은 포지티브 이온화 모드에 대해서는 10 V이고, 네가티브 이온화 모드에 대해서는 20 V이었다.
절차 3
일반적인 절차 A 이외에, 역상 HPLC를 Xterra MS C18 칼럼 (3.5 ㎛, 4.6 × 100 mm) 상에서 1.6 ml/min의 유량으로 행하였다. 2개의 이동상 (이동상 A: 70% 메탄올 + 30% H2O; 이동상 B: H2O/메탄올 95/5 중의 0.1% 포름산)을 사용하여, 그래디언트 조건을 12 분 이내에 100% B에서 5% B + 95% A로 행하였다. 10 ㎕의 주입량을 사용하였다. 콘 전압은 포지티브 이온화 모드에 대해서는 10 V이고, 네가티브 이온화 모드에 대해서는 20 V이었다.
절차 4
일반적인 절차 A 이외에, 역상 HPLC를 Xterra MS C18 칼럼 (3.5 ㎛, 4.6 × 100 mm) 상에서 1.6 ml/min의 유량으로 행하였다. 3개의 이동상 (이동상 A: 95% 25 mM 암모늄아세테이트 + 5% 아세토니트릴; 이동상 B: 아세토니트릴; 이동상 C: 메탄올)을 사용하여, 그래디언트 조건을 6.5 분 이내에 100% A에서 1% A, 49% B 및 50% C로, 1 분 이내에 1% A 및 99% B로 행하고, 이들 조건을 1 분간 유지하여, 1.5 분 동안에 100% A로 다시 평형화하였다. 10 ㎕의 주입량을 사용하였다. 콘 전압은 포지티브 이온화 모드에 대해서는 10 V이고, 네가티브 이온화 모드에 대해서는 20 V이었다.
절차 5
일반적인 절차 B 이외에, 역상 UPLC를 가교 에틸실록산/실리카 (BEH) C18 칼럼 (1.7 ㎛, 2.1 × 50 mm) 상에서 0.8 ml/min의 유량으로 행하였다. 2개의 이동상 (이동상 A: H2O/메탄올 95/5 중의 0.1% 포름산; 이동상 B: 메탄올)을 사용하여, 그래디언트 조건을 1.3 분 이내에 95% A에서 5% A, 95% B로 행하고, 0.2 분간 유지하였다. 0.5 ㎕의 주입량을 사용하였다. 콘 전압은 포지티브 이온화 모드에 대해서는 10 V이고, 네가티브 이온화 모드에 대해서는 20 V이었다.
절차 6
일반적인 절차 A 이외에, 칼럼 히터를 60℃로 세트하였다. 역상 HPLC를 Xterra MS C18 칼럼 (3.5 ㎛, 4.6 × 100 mm) 상에서 1.6 ml/min의 유량으로 행하였다. 3개의 이동상 (이동상 A: 95% 25 mM 암모늄아세테이트 + 5% 아세토니트릴; 이동상 B: 아세토니트릴; 이동상 C: 메탄올)을 사용하여, 그래디언트 조건을 6.5 분 이내에 100% A에서 50% B 및 50% C로, 0.5 분 이내에 100% B로 행하여, 이들 조 건을 1분간 유지하여, 1.5 분 동안에 100% A로 다시 평형화하였다. 10 ㎕의 주입량을 사용하였다. 콘 전압은 포지티브 이온화 모드에 대해서는 10 V이고, 네가티브 이온화 모드에 대해서는 20 V이었다.
표 2: 분석 데이터 (체류시간 (분); MH+는 화합물의 프로톤화 질량을 의미한다).
(화합물이 LCMS 방법에서 상이한 피크를 제공하는 이성질체의 혼합물인 경우에는, 다만 주성분의 체류 시간이 LCMS 표에 주어진다).
Figure 112008056522068-PCT00088
Figure 112008056522068-PCT00089
선광도:
선광도를 편광계를 이용하여 측정하였다. [α]D 20는 20℃의 온도에서 나트륨 (589 nm)의 D 라인의 파장에서의 광으로 측정된 선광도를 나타낸다. 실제값 뒤에는 선광도를 측정하는데 사용된 용액의 농도 및 용매가 언급된다.
표 3 : 선광도
Figure 112008056522068-PCT00090
D. 약리학적 실시예
CXCR3 수용체 저해작용을 [ 35 S] GTP γS 교환 분석에서 조사하였다.
구아노신 5'-[35S]트리포스페이트의 교환을 인간 CXCR3로 트랜스펙트된 CHO 세포의 막에서 측정하였다. 기본 플래시플레이트 (flashplate; Perkin Elmer)를 이용한 10 ㎍의 막 단백질/웰을 갖는 96개의 웰 플레이트에서 [35S]GTPγS을 행하였다. 화합물을 DMSO에 용해시키고, 인큐베이션 버퍼로 희석하여, 9% DMSO로 요구된 농도를 얻었다. 인큐베이션 버퍼는 20 mM HEPES, 100 mM NaCl, 3 ㎛ GDP 및 1 mM MgCl2, pH 7.4로 구성된다. 막 인큐베이션 버퍼는 14.3 ㎍/ml 사포닌으로 보충된 인큐베이션 버퍼이다. 화합물, 막, hI-TAC (인터페론 유도성 T 세포 알파 주화성 인자) 및 [35S]GTPγS를 200 ㎕의 전체 용적에 가하였다. 우선, 적절한 화합물 희석물 20 ㎕ 및 CXCR3-CHO 세포의 막 140 ㎕를 막 인큐베이션 버퍼에 용해시키고, 3O℃에서 30 분간 전배양하였다. 그 다음에, 인큐베이션 버퍼에 30 nM로 용해된 hI-TAC 20 ㎕를 막에 가해, DMSO 1%를 함유하는 혼합물을 3O℃에서 추가로 30분간 인큐베이션하였다. 최종적으로, 인큐베이션 버퍼에 2.5 nM로 용해된 20 ㎕ [35S]GTPγS (∼1119 Ci/mmol, Amersham)를 가하였다. 1 분간 진탕시키고, 3O℃에서 30 분간 인큐베이션한 후에, 플래시플레이트를 실온에서 2500 rpm으로 5 분간 원심분리하였다. 플래시플레이트 결합 방사능을 액체 신틸레이션 계수로 측정하였다. 기초 GTPγS-결합력을 1% DMSO를 함유하고, I-TAC를 함유하지 않는 동일 체적에 인큐베이션된 막을 갖는 8개의 웰에서 측정하였다. 최대 GTPγS-결합력을 1% DMSO 및 3 nM I-TAC로 인큐베이션된 막을 갖는 8 개의 웰에서 측정하였다. IC50값은 테스트 화합물의 몰 농도로서 계산되며, 특이적 I-TAC 유도성 GTPγS-결합력의 50%를 억제한다. IC50값을 그래프패드 프리즘 (Graphpad Prism)에서 비선형 회귀를 이용하여 계산하였다.
표 4는 일반식 (I)의 화합물에 대한 상술한 테스트에서 얻어진 pIC50값을 나타낸다. pIC50은 -log IC50 (여기서, IC50은 특이적 I-TAC 유도성 GTPγS-결합력의 50%를 억제하는 테스트 화합물의 몰 농도이다)를 정의한다.
표 4
Figure 112008056522068-PCT00091
Figure 112008056522068-PCT00092

Claims (24)

  1. 하기 일반식의 화합물, 이의 N-옥사이드, 약제학적으로 하용가능한 염, 입체화학적 이성질체 또는 용매화물:
    Figure 112008056522068-PCT00093
    상기식에서,
    X는 N 또는 CH를 나타내고;
    Y는 직접 결합, CH2-C(=O) (여기서, CH2는 피페리딘환의 N에 결합된다), C(=O) 또는 S(=O)p를 나타내며;
    p는 1 또는 2의 정수를 나타내고;
    R1은 CH(R4)-아릴 또는 CH(R4)-헤테로아릴을 나타내며;
    R2는 아릴2 또는 헤테로아릴을 나타내고;
    R3는 수소, C1 - 6알킬, 폴리할로C1 - 6알킬, C1 - 6알킬옥시, 아릴1, 아릴1-NH-, 헤테로아릴, 헤테로아릴-NH-, C3 - 7사이클로알킬, 아미노, 또는 모노 또는 디(C1-4알킬)아미노를 나타내며;
    R4는 수소 또는 C1 - 4알킬을 나타내고;
    R5 및 R6는 각각 독립적으로 수소, 또는 하이드록실로 임의로 치환되는 C1 - 6알킬을 나타내거나;
    R5 및 R6는 이들이 결합되어 있는 질소와 함께, 피페리디닐, 피페라지닐, 모르폴리닐, 또는 티오모르폴리닐 중에서 선택되는 단환식 복소환을 형성하고, 각각의 환은 C1 - 4알킬로 임의로 치환되며;
    아릴은 비치환된 나프틸; 또는 페닐 또는 나프틸을 나타내고, 페닐 또는 나프틸 각각은 적어도 1개의 치환기로 치환되며, 각 치환기는 할로, 하이드록실, C1 - 6알킬, C1 - 6알킬옥시, C1 - 6알킬옥시카보닐, C1 - 6알킬카보닐옥시, C1 - 6알킬티오, 폴리할로C1 - 6알킬, 폴리할로C1 - 6알킬옥시, 시아노, 니트로, 카복시, HO-SO2-, C1 - 4알킬-SO2-, R6R5N-C(=O)-, 아미노, 모노- 또는 디(C1-4알킬)아미노, C1 - 4알킬카보닐아미노, 아릴1, 아릴1C1 - 4알킬옥시, 아릴1옥시, 또는 아릴1C(=O)- 중에서 독립적으로 선택되며;
    아릴1은 페닐, 또는 1개, 2개 또는 3개의 치환기로 치환되는 페닐을 나타내고, 각 치환기는 할로, 하이드록실, C1 - 6알킬, C1 - 6알킬옥시, C1 - 6알킬옥시카보닐, C1 - 6알킬카보닐옥시, C1 - 6알킬티오, 폴리할로C1 - 6알킬, 폴리할로C1 - 6알킬옥시, 시아노, 니 트로, 카복시, 아미노카보닐, 모노- 또는 디(C1-4알킬)아미노카보닐, 아미노, 또는 모노- 또는 디(C1-4알킬)아미노 중에서 독립적으로 선택되며;
    아릴2는 페닐 또는 나프틸을 나타내고, 각각의 환은 적어도 1개의 치환기로 임의로 치환되며, 각 치환기는 할로, 하이드록실, C1 - 6알킬, C1 - 6알킬옥시, C1 - 6알킬옥시카보닐, C1 - 6알킬카보닐옥시, C1 - 6알킬티오, 폴리할로C1- 6알킬, 폴리할로C1 - 6알킬옥시, 시아노, 니트로, 카복시, HO-SO2-, C1 - 4알킬-SO2-, R6R5N-C(=O)-, 아미노, 모노- 또는 디(C1-4알킬)아미노, C1 - 4알킬카보닐아미노, 아릴1, 아릴1C1 - 4알킬옥시, 아릴1옥시, 또는 아릴1C(=O)- 중에서 독립적으로 선택되고;
    헤테로아릴은 피롤리닐, 이미다졸리닐, 피라졸리닐, 푸라닐, 티에닐, 피롤릴, 옥사졸릴, 티아졸릴, 이미다졸릴, 피라졸릴, 이속사졸릴, 이소티아졸릴, 옥사디아졸릴, 트리아졸릴, 티아디아졸릴, 피리딜, 피리다지닐, 피리미디닐, 피라지닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 모르폴리닐, 티오모르폴리닐 중에서 선택되는 단환식 복소환; 또는 인돌릴, 인돌리지닐, 이소인돌릴, 인돌리닐, 벤조푸라닐, 벤조티에닐, 인다졸릴, 벤즈이미다졸릴, 벤즈티아졸릴, 푸리닐, 퀴놀리지닐, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 신놀리닐, 프탈라지닐, 퀴나졸리닐, 퀴녹살리닐, 나프티리디닐, 프테리디닐, 벤족사디아졸릴, 벤족사졸릴, 벤즈티아졸릴 중에서 선택되는 이환식 복소환을 나타내며, 각각의 단환식 또는 이환식 복소환은 적어도 1개의 치환기로 임의로 치 환되고, 각 치환기는 할로, 하이드록실, C1 - 6알킬, C1 - 6알킬옥시, C1 - 6알킬옥시카보닐, C1 - 6알킬카보닐옥시, C1 - 6알킬티오, 폴리할로C1 -6알킬, 폴리할로C1 - 6알킬옥시, 시아노, 니트로, 카복시, HO-SO2-, C1 - 4알킬-SO2-, R6R5N-C(=O)-, 아미노, 모노- 또는 디(C1-4알킬)아미노 또는 C1 - 4알킬카보닐아미노 중에서 독립적으로 선택된다.
  2. 제 1 항에 있어서, Y는 C(=O) 또는 S(=O)p를 나타내고, R3는 수소, C1 - 6알킬, C1-6알킬옥시, 아릴1, 아릴1-NH-, 아미노, 또는 모노 또는 디(C1-4알킬)아미노를 나타내는 것을 특징으로 하는 화합물.
  3. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서, Y는 C(=0)를 나타내는 것을 특징으로 하는 화합물.
  4. 제 1 항에 있어서, Y는 CH2-C(=O)를 나타내는 것을 특징으로 하는 화합물.
  5. 제 1 항 내지 제 4 항 중 어느 한 항에 있어서, X는 CH를 나타내는 것을 특징으로 하는 화합물.
  6. 제 1 항 내지 제 5 항 중 어느 한 항에 있어서, R1은 CH(R4)-아릴을 나타내는 것을 특징으로 하는 화합물.
  7. 제 6 항에 있어서, 아릴은 1개 또는 2개의 치환기로 치환되는 페닐을 나타내고, 각 치환기는 할로, 하이드록실, C1 - 6알킬, C1 - 6알킬옥시, C1 - 6알킬옥시카보닐, C1 - 6알킬카보닐옥시, C1 - 6알킬티오, 폴리할로C1 - 6알킬, 폴리할로C1 - 6알킬옥시, 시아노, 니트로, 카복시, HO-SO2-, C1 - 4알킬-SO2-, R6R5N-C(=O)-, 아미노, 모노- 또는 디(C1-4알킬)아미노, C1 - 4알킬카보닐아미노, 아릴1, 아릴1C1 - 4알킬옥시, 아릴1옥시, 또는 아릴1C(=O)- 중에서 독립적으로 선택되는 것을 특징으로 하는 화합물.
  8. 제 1 항 내지 제 5 항 중 어느 한 항에 있어서, R1은 CH(R4)-헤테로아릴을 나타내는 것을 특징으로 하는 화합물.
  9. 제 1 항 내지 제 8 항 중 어느 한 항에 있어서, R2는 아릴2를 나타내는 것을 특징으로 하는 화합물.
  10. 제 9 항에 있어서, 아릴2는 1개 또는 2개의 할로 원자로 임의로 치환는 페닐을 나타내는 것을 특징으로 하는 화합물.
  11. 제 1 항 내지 제 10 항 중 어느 한 항에 있어서, R3는 C1 - 6알킬, 아릴1, 아릴1-NH- 또는 헤테로아릴-NH-를 나타내는 것을 특징으로 하는 화합물.
  12. 제 1 항에 있어서, 아릴은 1개 또는 2개의 치환기로 치환되는 페닐을 나타내고, 각 치환기는 할로 또는 C1 - 6알킬 중에서 독립적으로 선택되며; 아릴1은 할로로 임의로 치환되는 페닐을 나타내고; R2는 아릴2를 나타내며, 아릴2는 1개 또는 2개의 할로 원자로 임의로 치환되는 페닐을 나타내고; 헤테로아릴은 티에닐, 이속사졸릴, 피리딜, 피리미디닐, 벤조푸라닐 또는 벤족사디아졸릴을 나타내며, 각각의 환계는 할로로 임의로 치환되고; X는 CH이며; p는 2인 것을 특징으로 하는 화합물.
  13. 제 1 항에 있어서, 하기 중에서 선택되는 것을 특징으로 하는 화합물, 이의 N-옥사이드, 약제학적으로 하용가능한 염, 입체화학적 이성질체 또는 용매화물:
    Figure 112008056522068-PCT00094
    Figure 112008056522068-PCT00095
    Figure 112008056522068-PCT00096
    Figure 112008056522068-PCT00097
    .
  14. 제 1 항에 있어서, 하기 중에서 선택되는 것을 특징으로 하는 화합물, 이의 N-옥사이드, 약제학적으로 하용가능한 염, 입체화학적 이성질체 또는 용매화물:
    Figure 112008056522068-PCT00098
    Figure 112008056522068-PCT00099
    Figure 112008056522068-PCT00100
    .
  15. 제 1 항 내지 제 14 항 중 어느 한 항에 있어서, 약제로서 사용되는 것을 특징으로 하는 화합물.
  16. 약제학적으로 허용가능한 담체, 및 활성성분으로서의 제 1 항 내지 제 14 항 중 어느 한 항의 화합물의 치료적 유효량을 포함하는 약제학적 조성물.
  17. 약제학적으로 허용가능한 담체를 제 1 항 내지 제 14 항 중 어느 한 항의 화합물의 치료적 유효량과 잘 혼합하는 것을 특징으로 하는 제 16 항의 조성물의 제조 방법.
  18. CXCR3 수용체의 활성화를 통해 매개되는 질환의 예방 또는 치료용 약제를 제조하기 위한 제 1 항 내지 제 14 항 중 어느 한 항의 화합물의 용도.
  19. 제 18 항에 있어서, CXCR3 수용체의 활성화를 통해 매개되는 질환의 치료용 약제를 제조하기 위한 화합물의 용도.
  20. 제 18 항 또는 제 19 항에 있어서, CXCR3 수용체의 활성화를 통해 매개되는 질환은 류머티스성 관절염, 염증성 장질환, 동종이식 거부반응, 다발성 경화증, COPD, 사구체 신염, 알레르기성 접촉 피부염, 낭창, 건선, 아테롬성 동맥경화증, 쇼그렌 증후군, 자가면역성 갑상선 질환인 것을 특징으로 하는 화합물의 용도.
  21. 제 20 항에 있어서, CXCR3 수용체의 활성화를 통해 매개되는 질환은 류머티스성 관절염, 크론병, 대장염, 동종이식 거부반응인 것을 특징으로 하는 용도.
  22. 하기 일반식 (II)의 화합물:
    Figure 112008056522068-PCT00101
    상기식에서, R2, R3, X 및 Y는 제 1 항에 정의된 바와 같다.
  23. 하기 일반식 (IV)의 화합물:
    Figure 112008056522068-PCT00102
    상기식에서, R1, R2, X 및 Y는 제 1 항에 정의된 바와 같다.
  24. a) 적절한 염기 및 적절한 용매의 존재하에, 일반식 (II)의 중간체를 일반식 (III) (여기서, W1은 적절한 이탈기를 나타낸다)의 중간체와 반응시키거나;
    b) 적절한 환원제, 적절한 산 및 적절한 용매의 존재하에, 일반식 (II)의 중간체를 일반식 (III') (여기서, R1a는 아릴 또는 헤테로아릴을 나타낸다)의 중간체와 반응시키거나;
    c) 임의로 적절한 염기의 존재하에, 임의로 적절한 용매의 존재하에, 일반식 (IV)의 중간체를 일반식 (V) (여기서, W2는 적절한 이탈기를 나타낸다)의 중간체와 반응시키거나;
    d) 적절한 용매의 존재하에, 일반식 (IV)의 중간체를 S(=O)2-(NH2)2와 반응시키거나;
    e) 적절한 용매의 존재하에 일반식 (IV)의 중간체를 일반식 (VI)의 중간체와 반응시키거나;
    f) 적절한 용매의 존재하에, 일반식 (IV)의 중간체를 이소시아나토트리메틸실란과 반응시키거나;
    g) 적절한 용매의 존재하에, 일반식 (XXXIII-a) 또는 (XXXIII-b)(여기서, W2는 적절한 이탈기를 나타낸다)의 중간체를 식 R5R6NH의 적절한 염기와 반응시키거나;
    필요에 따라, 일반식 (I)의 화합물을 당업계에 공지된 변환을 통해 서로 전환하고, 추가로 필요에 따라, 일반식 (I)의 화합물을 산으로 처리하여 치료적 활성을 나타내는 무독성 산부가염으로 전환하거나, 염기로 처리하여 치료적 활성을 나타내는 무독성 염기 부가염으로 전환하거나, 역으로 산부가염 형태를 알칼리로 처리하여 유리 염기로 전환하거나, 염기 부가염을 산으로 처리하여 유리산으로 전환하거나; 필요에 따라, 이의 입체화학적 이성질체, 4급 아민, 용매화물 또는 N-옥사이드 형태를 제조하는 것을 특징으로 하는 제 1 항의 화합물의 제조방법:
    Figure 112008056522068-PCT00103
    Figure 112008056522068-PCT00104
    Figure 112008056522068-PCT00105
    Figure 112008056522068-PCT00106
    Figure 112008056522068-PCT00107
    Figure 112008056522068-PCT00108
    Figure 112008056522068-PCT00109
    상기식에서, R1, R2, R3, R5, R6, X 및 Y는 제 1 항에 정의된 바와 같고,
    Y-R3a는 제 1 항에 정의된 Y-R3에 해당하나, -SO2-NH2, -C(=O)-NH-아릴1, -C(=O)-NH-헤테로아릴은 제외되며,
    R3b는 아릴1 또는 헤테로아릴을 나타내고,
    -R2a-C(=O)-NR5R6는 R2 치환기 (여기서, 환 부분은 R5R6N-C(=O)-로 치환된다)를 나타내며, -R1a-C(=O)-NR5R6는 R1 치환기 (여기서, 환 부분은 R5R6N-C(=O)-로 치환된다)를 나타낸다.
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