JP2017502070A - RORcモジュレーターとしてのヘテロアリールスルタム誘導体 - Google Patents
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Abstract
式I(式中、m、n、q、r、A、W、X1、X2、X3、X4、Y、Z、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10及びR11は、本明細書に定義するとおりである)の化合物又はその薬学的塩。また、本化合物を製造する方法及び関節炎などの炎症性疾患の処置のための本化合物を使用する方法も開示する。
Description
本発明は、レチノイド受容体関連オーファン受容体RORc(RORγ)の機能を調節する化合物、及び自己免疫疾患の処置のためのかかる化合物の使用に関する。
Tヘルパー17細胞(Th17)は、自己免疫疾患(例えば、関節リウマチ、炎症性腸疾患、乾癬、乾癬性関節炎、及び脊椎関節炎(spondyloarthridities)の発病に関与するインターロイキン(IL)−17分泌CD4+T細胞である。レチノイン酸関連オーファン受容体γ(RORγ又はRORc)は、Th17細胞の分化に必須の転写因子として認識されている。RORcは、RORα(RORa)及びRORβ(RORb)を含む核ホルモン受容体サブファミリーのオーファンメンバーである。RORcは、DNAにモノマーとして結合することにより、遺伝子の転写を制御する。RORcの選択的調節は、Th17細胞に関連する自己免疫疾患の発見及び発展への経路として提案された。
したがって、自己免疫疾患(例えば、関節リウマチ、炎症性腸疾患、乾癬、乾癬性関節炎、及び脊椎関節炎)の処置において使用するためRORcを阻害する化合物が必要である。
発明の概要
本発明は、式I:
[式中、
mは、0又は1であり;
nは、0又は1であり;
qは、0、1又は2であり;
rは、1〜3であり;
Aは:結合;−(CRjRk)t−;−C(O)−(CRjRk)t−;−(CRjRk)t−C(O)−;−NRa−(CRjRk)t−;−(CRjRk)t−NRa−;−C(O)NRa−(CRjRk)t−;−(CRjRk)t−NRaC(O)−;−O−(CRjRk)t−;−(CRjRk)t−O−;−S−(CRjRk)t−;−(CRjRk)t−S−;−SO2−(CRjRk)t−;又は−(CRjRk)t−SO2−であり;
tは、0〜4であり;
Wは:−CRbRc−;−O−;−S−;−SO2−;又は−NRd−であり;
X1、X2、X3及びX4の1つはNであり、そして、他のものはCReであるか;又はX1、X2、X3及びX4の2つはNであり、そして、他のものはCReであるか;又はX1、X2、X3及びX4の3つはNであり、そして、他のものはCReであるか;又はX1、X2、X3及びX4の各々はCReであり;
Yは:−O−;−S−;SO2−;−CRfRg−;又は−NRh−であり;
Zは:CH;又はNであり;
R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7及びR8は、各々独立して:水素;又はC1−6アルキル(非置換であっても又はハロで1回以上置換されていてもよい)であるか;
又はR3及びR4は、これらが連結している原子と一緒になって、エチレン基を形成してよく;
又はR3及びR4は、これらが連結している原子と一緒になって、3、4、5、6又は7員の飽和又は部分飽和環(場合により−O−、−NRa−又は−S−から選択される1又は2個のヘテロ原子を含んでよく、かつ場合によりRiで1回以上置換されていてよい)を形成してよく;
又はR5及びR6は、これらが連結している原子と一緒になって、3、4、5、6又は7員の飽和又は部分飽和環(場合により−O−、−NRa−又は−S−から選択される1又は2個のヘテロ原子を含んでよく、かつ場合によりRiで1回以上置換されていてよい)を形成してよく;
又はR7及びR8は、これらが連結している原子と一緒になって、3、4、5、6又は7員の飽和又は部分飽和環(場合により−O−、−NRa−又は−S−から選択される1又は2個のヘテロ原子を含んでよく、かつ場合によりRiで1回以上置換されていてよい)を形成してよく;
又はR3及びR4の1つは、R5及びR6の1つならびにこれらが連結している原子と一緒になって、3、4、5、6又は7員の飽和又は部分飽和環(場合により−O−、−NRa−又は−S−から選択される1又は2個のヘテロ原子を含んでよく、かつ場合によりRiで1回以上置換されていてよい)を形成してよく;
又はR5及びR6の1つは、R7及びR8の1つならびにこれらが連結している原子と一緒になって、3、4、5、6又は7員の飽和又は部分飽和環(場合により−O−、−NRa−又は−S−から選択される1又は2個のヘテロ原子を含んでよく、かつ場合によりRiで1回以上置換されていてよい)を形成してよく;
R9は:C1−6アルキル;C3−シクロアルキル;ヘテロシクリル;又はヘテロアリールであり;その各々は、非置換であっても又はRiで1回以上置換されていてもよく;
R10は:水素;カルボキシ;C1−6アルキル−カルボニル;C1−6アルコキシ−カルボニル;オキソ;ヒドロキシ;アミノカルボニル;N−C1−6アルキル−アミノカルボニル;N,N−ジ−C1−6アルキル−アミノカルボニル;シアノ;ヒドロキシ−C16アルキル;N−C1−6アルコキシ−C1−6アルキル−アミノカルボニル;N−ヒドロキシ−C1−6アルキル−アミノカルボニル;N−C1−6アルコキシ−アミノカルボニル;ハロ;又はC1−6アルキル(非置換であっても又はハロ若しくはオキソで1回以上置換されていてもよい)であり;
R11は:水素;ハロ;カルボキシ;C1−6アルキル−カルボニル;C1−6アルコキシ−カルボニル;オキソ;ヒドロキシ;アミノカルボニル;N−C1−6アルキル−アミノカルボニル;N,N−ジ−C1−6アルキル−アミノカルボニル;C1−6アルキル−スルホニルアミノ;C1−6アルキル−スルホニルアミノ−C1−6アルキル;シアノ;ヒドロキシ−C16アルキル;N−C1−6アルコキシ−C1−6アルキル−アミノカルボニル;N−ヒドロキシ−C1−6アルキル−アミノカルボニル;N−C1−6アルコキシ−アミノカルボニル;又はC1−6アルキル(非置換であっても又はハロ若しくはオキソで1回以上置換されていてもよい)であり;
R12は:水素;ハロ;カルボキシ;C1−6アルキル−カルボニル;C1−6アルコキシ−カルボニル;オキソ;ヒドロキシ;アミノカルボニル;N−C1−6アルキル−アミノカルボニル;N,N−ジ−C1−6アルキル−アミノカルボニル;シアノ;ヒドロキシ−C16アルキル;N−C1−6アルコキシ−C1−6アルキル−アミノカルボニル;N−ヒドロキシ−C1−6アルキル−アミノカルボニル;N−C1−6アルコキシ−アミノカルボニル;又はC1−6アルキル(非置換であっても又はハロ若しくはオキソで1回以上置換されていてもよい)であるか;
又はR10及びR11は、これらが連結している原子と一緒になって、3、4、5、6又は7員の飽和又は部分飽和環(場合により−O−、−NRa−又は−S−から選択される1又は2個のヘテロ原子を含んでよく、かつ場合によりRiで1回以上置換されていてよい)を形成してよく;
Ra、Rb、Rc及びRdは、各々独立して:水素;又はC1−6アルキル(非置換であっても又はハロで1回以上置換されていてもよい)であるか;
又はRb及びRcは、これらが連結している原子と一緒になって、3、4、5、6又は7員の飽和又は部分飽和環(場合により−O−、−NRa−又は−S−から選択される1又は2個のヘテロ原子を含んでよく、かつ場合によりRiで1回以上置換されていてよい)を形成してよく;
又はRb及びRcの1つは、R7及びR8の1つならびにこれらが連結している原子と一緒になって、3、4、5、6又は7員の飽和又は部分飽和環(場合により−O−、−NRa−又は−S−から選択される1又は2個のヘテロ原子を含んでよく、かつ場合によりRiで1回以上置換されていてよい)を形成してよく;
又はRb及びRcの1つは、R5及びR6の1つならびにこれらが連結している原子と一緒になって、3、4、5、6又は7員の飽和又は部分飽和環(場合により−O−、−NRa−又は−S−から選択される1又は2個のヘテロ原子を含んでよく、かつ場合によりRiで1回以上置換されていてよい)を形成してよく;
各Reは、独立して:水素;C1−6アルキル;ハロ;C1−6アルコキシ;又はシアノであり;ここで、C1−6アルキル部分は、非置換であっても又はハロで1回以上置換されていてもよく;
Rfは:水素;ハロ;又はC1−6アルキル(非置換であっても又はハロで1回以上置換されていてもよい)であり;
Rgは:水素;C1−6アルキル;C3−6シクロアルキル;C3−6シクロアルケニル;C3−6シクロアルキル−C1−6アルキル;ハロ;C1−6アルキル−カルボニル;C3−6シクロアルキル−カルボニル;C3−6シクロアルキル−C1−6アルキル−カルボニル;シアノ−C1−6アルキル−カルボニル;ヒドロキシ−C1−6アルキル−カルボニル;C1−6アルコキシ−C1−6アルキル−カルボニル;カルボキシ;N−シアノ−アミノカルボニル;N−シアノ−N−C1−6アルキル−アミノカルボニル;N−C1−6アルキル−アセトイミドアミジル;N,N’−ジ−C1−6アルキル−アセトイミドアミジル;N’−シアノ−N−C1−6アルキル−アセトイミドアミジル;N’−ヒドロキシ−アセトイミドアミジル;N’−C1−6アルコキシ−アセトイミドアミジル;N’−ヒドロキシ−N−C1−6アルキル−アセトイミドアミジル;N’−C1−6アルコキシ−N−C1−6アルキル−アセトイミドアミジル;2−ニトロ−1−N−C1−6アルキルアミノ−ビニル;ホルミル;C1−6アルキル−スルホニル;C3−6シクロアルキル−スルホニル;C3−6シクロアルキル−C1−6アルキル−スルホニル;C1−6アルキル−スルホニル−C1−6アルキル;アミノカルボニル;N−ヒドロキシ−アミノカルボニル;N−C1−6アルコキシ−アミノカルボニル;N−C1−6アルキル−アミノカルボニル;アミノカルボニル−C1−6アルキル;N−C1−6アルキル−アミノカルボニル−C1−6アルキル;N,N−ジ−C1−6アルキル−アミノカルボニル−C1−6アルキル;C1−6アルコキシ−カルボニル;N−ヒドロキシ−N−C1−6アルキル−アミノカルボニル;N−C1−6アルコキシ−N−C1−6アルキル−アミノカルボニル;N,N−ジ−C1−6アルキル−アミノカルボニル;アミノスルホニル;N−C1−6アルキル−アミノスルホニル;N,N−ジ−C1−6アルキル−アミノスルホニル;シアノ;C1−6アルコキシ;C1−6アルキル−スルホニルアミノ;N−C1−6アルキル−スルホニルアミノカルボニル;N−(C1−6アルキル−スルホニル)−N−C1−6アルキル−アミノカルボニル;N−(C1−6アルキル−スルホニル)−アミノ−C1−6アルキル;アミノ;N−C1−6アルキル−アミノ;N,N−ジ−C1−6アルキル−アミノ;ハロ−C1−6アルキル;ヘテロシクリル;ヘテロアリール;又はヒドロキシルであり;ここで、C1−6アルキル部分は、非置換であっても又はハロで1回以上置換されていてもよく;そして、ここで、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、C3−6シクロアルキル、C3−6シクロアルケニル及びC3−6シクロアルキル−C1−6アルキル部分は、非置換であっても又はRiで1回以上置換されていてもよく;
又はRf及びRgは、これらが連結している原子と一緒になって、4、5、6又は7員の飽和又は部分飽和環(場合により−O−、−NRa−又は−S−から選択される1又は2個のヘテロ原子を含んでよく、かつ場合によりRiで1回以上置換されていてよい)を形成してよく;
Rhは:水素;C1−6アルキル;C3−6シクロアルキル;C3−6シクロアルケニル;C3−6シクロアルキル−C1−6アルキル;C1−6アルキル−カルボニル;C3−6シクロアルキル−カルボニル;C3−6シクロアルキル−C1−6アルキル−カルボニル;シアノ−C1−6アルキル−カルボニル;ヒドロキシ−C1−6アルキル−カルボニル;C1−6アルコキシ−C1−6アルキル−カルボニル;N−シアノ−アミノカルボニル;N−シアノ−N−C1−6アルキル−アミノカルボニル;N−C1−6アルキル−アセトイミドアミジル;N,N’−ジ−C1−6アルキル−アセトイミドアミジル;N’−シアノ−N−C1−6アルキル−アセトイミドアミジル;N’−ヒドロキシ−アセトイミドアミジル;N’−C1−6アルコキシ−アセトイミドアミジル;N’−ヒドロキシ−N−C1−6アルキル−アセトイミドアミジル;N’−C1−6アルコキシ−N−C1−6アルキル−アセトイミドアミジル;2−ニトロ−1−N−C1−6アルキルアミノ−ビニル;ホルミル;C1−6アルキル−スルホニル;C3−6シクロアルキル−スルホニル;C3−6シクロアルキル−C1−6アルキル−スルホニル;C1−6アルキル−スルホニル−C1−6アルキル;アミノカルボニル;N−ヒドロキシ−アミノカルボニル;N−C1−6アルコキシ−アミノカルボニル;N−C1−6アルキル−アミノカルボニル;N−ヒドロキシ−N−C1−6アルキル−アミノカルボニル;N−C1−6アルコキシ−N−C1−6アルキル−アミノカルボニル;N,N−ジ−C1−6アルキル−アミノカルボニル;アミノスルホニル;N−C1−6アルキル−アミノスルホニル;N,N−ジ−C1−6アルキル−アミノスルホニル;シアノ;C1−6アルキル−スルホニルアミノ;C1−6アルキル−スルホニルアミノ−C1−6アルキル;N−(C1−6アルキル−スルホニル)アミノカルボニル;N−(C1−6アルキル−スルホニル)−N−C1−6アルキル−アミノカルボニル;N−(C1−6アルキル−スルホニル)−アミノ−C1−6アルキル;アミノカルボニル−C1−6アルキル;N−C1−6アルキル−アミノカルボニル−C1−6アルキル;N,N−ジ−C1−6アルキル−アミノカルボニル−C1−6アルキル;C1−6アルコキシ−カルボニル;ハロ−C1−6アルキル;ヘテロシクリル;又はヘテロアリールであり;ここで、C1−6アルキル部分は、非置換であっても又はハロで1回以上置換されていてもよく;そして、ここで、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、C3−6シクロアルキル、C3−6シクロアルケニル及びC3−6シクロアルキル−C1−6アルキル部分は、非置換であっても又はRiで1回以上置換されていてもよく;
又はRhならびにR10及びR11の1つは、これらが連結している原子と一緒になって、4、5、6又は7員の芳香族部分飽和又は不飽和環(場合により−O−、−NRa−又は−S−から選択される1又は2個の追加のヘテロ原子を含んでよく、かつ場合によりRi−で1回以上置換されていてよい)を形成してよく;
又はRf及びRgの1つならびにR10及びR11の1つは、これらが連結している原子と一緒になって、3、4、5、6又は7員の芳香族部分飽和又は不飽和環(場合により−O−、−NRa−又は−S−から選択される追加のヘテロ原子を含んでよく、かつ場合によりRiで1回以上置換されていてよい)を形成してよく;
Riは:C1−6アルキル;ハロ;オキソ;ヒドロキシ;アセチル;C1−6アルキル−カルボニル;アミノ−カルボニル;ヒドロキシ−C1−6アルキル;シアノ;ヘテロアリール;又はC1−6アルコキシであり;ここで、C1−6アルキル部分は、非置換であっても又はハロで1回以上置換されていてもよく;そして
Rj及びRkは、各々独立して:水素;又はC1−6アルキル(非置換であっても又はハロで1回以上置換されていてもよい)である]
で表される化合物又はその薬学的に許容し得る塩を提供する。
本発明は、式I:
[式中、
mは、0又は1であり;
nは、0又は1であり;
qは、0、1又は2であり;
rは、1〜3であり;
Aは:結合;−(CRjRk)t−;−C(O)−(CRjRk)t−;−(CRjRk)t−C(O)−;−NRa−(CRjRk)t−;−(CRjRk)t−NRa−;−C(O)NRa−(CRjRk)t−;−(CRjRk)t−NRaC(O)−;−O−(CRjRk)t−;−(CRjRk)t−O−;−S−(CRjRk)t−;−(CRjRk)t−S−;−SO2−(CRjRk)t−;又は−(CRjRk)t−SO2−であり;
tは、0〜4であり;
Wは:−CRbRc−;−O−;−S−;−SO2−;又は−NRd−であり;
X1、X2、X3及びX4の1つはNであり、そして、他のものはCReであるか;又はX1、X2、X3及びX4の2つはNであり、そして、他のものはCReであるか;又はX1、X2、X3及びX4の3つはNであり、そして、他のものはCReであるか;又はX1、X2、X3及びX4の各々はCReであり;
Yは:−O−;−S−;SO2−;−CRfRg−;又は−NRh−であり;
Zは:CH;又はNであり;
R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7及びR8は、各々独立して:水素;又はC1−6アルキル(非置換であっても又はハロで1回以上置換されていてもよい)であるか;
又はR3及びR4は、これらが連結している原子と一緒になって、エチレン基を形成してよく;
又はR3及びR4は、これらが連結している原子と一緒になって、3、4、5、6又は7員の飽和又は部分飽和環(場合により−O−、−NRa−又は−S−から選択される1又は2個のヘテロ原子を含んでよく、かつ場合によりRiで1回以上置換されていてよい)を形成してよく;
又はR5及びR6は、これらが連結している原子と一緒になって、3、4、5、6又は7員の飽和又は部分飽和環(場合により−O−、−NRa−又は−S−から選択される1又は2個のヘテロ原子を含んでよく、かつ場合によりRiで1回以上置換されていてよい)を形成してよく;
又はR7及びR8は、これらが連結している原子と一緒になって、3、4、5、6又は7員の飽和又は部分飽和環(場合により−O−、−NRa−又は−S−から選択される1又は2個のヘテロ原子を含んでよく、かつ場合によりRiで1回以上置換されていてよい)を形成してよく;
又はR3及びR4の1つは、R5及びR6の1つならびにこれらが連結している原子と一緒になって、3、4、5、6又は7員の飽和又は部分飽和環(場合により−O−、−NRa−又は−S−から選択される1又は2個のヘテロ原子を含んでよく、かつ場合によりRiで1回以上置換されていてよい)を形成してよく;
又はR5及びR6の1つは、R7及びR8の1つならびにこれらが連結している原子と一緒になって、3、4、5、6又は7員の飽和又は部分飽和環(場合により−O−、−NRa−又は−S−から選択される1又は2個のヘテロ原子を含んでよく、かつ場合によりRiで1回以上置換されていてよい)を形成してよく;
R9は:C1−6アルキル;C3−シクロアルキル;ヘテロシクリル;又はヘテロアリールであり;その各々は、非置換であっても又はRiで1回以上置換されていてもよく;
R10は:水素;カルボキシ;C1−6アルキル−カルボニル;C1−6アルコキシ−カルボニル;オキソ;ヒドロキシ;アミノカルボニル;N−C1−6アルキル−アミノカルボニル;N,N−ジ−C1−6アルキル−アミノカルボニル;シアノ;ヒドロキシ−C16アルキル;N−C1−6アルコキシ−C1−6アルキル−アミノカルボニル;N−ヒドロキシ−C1−6アルキル−アミノカルボニル;N−C1−6アルコキシ−アミノカルボニル;ハロ;又はC1−6アルキル(非置換であっても又はハロ若しくはオキソで1回以上置換されていてもよい)であり;
R11は:水素;ハロ;カルボキシ;C1−6アルキル−カルボニル;C1−6アルコキシ−カルボニル;オキソ;ヒドロキシ;アミノカルボニル;N−C1−6アルキル−アミノカルボニル;N,N−ジ−C1−6アルキル−アミノカルボニル;C1−6アルキル−スルホニルアミノ;C1−6アルキル−スルホニルアミノ−C1−6アルキル;シアノ;ヒドロキシ−C16アルキル;N−C1−6アルコキシ−C1−6アルキル−アミノカルボニル;N−ヒドロキシ−C1−6アルキル−アミノカルボニル;N−C1−6アルコキシ−アミノカルボニル;又はC1−6アルキル(非置換であっても又はハロ若しくはオキソで1回以上置換されていてもよい)であり;
R12は:水素;ハロ;カルボキシ;C1−6アルキル−カルボニル;C1−6アルコキシ−カルボニル;オキソ;ヒドロキシ;アミノカルボニル;N−C1−6アルキル−アミノカルボニル;N,N−ジ−C1−6アルキル−アミノカルボニル;シアノ;ヒドロキシ−C16アルキル;N−C1−6アルコキシ−C1−6アルキル−アミノカルボニル;N−ヒドロキシ−C1−6アルキル−アミノカルボニル;N−C1−6アルコキシ−アミノカルボニル;又はC1−6アルキル(非置換であっても又はハロ若しくはオキソで1回以上置換されていてもよい)であるか;
又はR10及びR11は、これらが連結している原子と一緒になって、3、4、5、6又は7員の飽和又は部分飽和環(場合により−O−、−NRa−又は−S−から選択される1又は2個のヘテロ原子を含んでよく、かつ場合によりRiで1回以上置換されていてよい)を形成してよく;
Ra、Rb、Rc及びRdは、各々独立して:水素;又はC1−6アルキル(非置換であっても又はハロで1回以上置換されていてもよい)であるか;
又はRb及びRcは、これらが連結している原子と一緒になって、3、4、5、6又は7員の飽和又は部分飽和環(場合により−O−、−NRa−又は−S−から選択される1又は2個のヘテロ原子を含んでよく、かつ場合によりRiで1回以上置換されていてよい)を形成してよく;
又はRb及びRcの1つは、R7及びR8の1つならびにこれらが連結している原子と一緒になって、3、4、5、6又は7員の飽和又は部分飽和環(場合により−O−、−NRa−又は−S−から選択される1又は2個のヘテロ原子を含んでよく、かつ場合によりRiで1回以上置換されていてよい)を形成してよく;
又はRb及びRcの1つは、R5及びR6の1つならびにこれらが連結している原子と一緒になって、3、4、5、6又は7員の飽和又は部分飽和環(場合により−O−、−NRa−又は−S−から選択される1又は2個のヘテロ原子を含んでよく、かつ場合によりRiで1回以上置換されていてよい)を形成してよく;
各Reは、独立して:水素;C1−6アルキル;ハロ;C1−6アルコキシ;又はシアノであり;ここで、C1−6アルキル部分は、非置換であっても又はハロで1回以上置換されていてもよく;
Rfは:水素;ハロ;又はC1−6アルキル(非置換であっても又はハロで1回以上置換されていてもよい)であり;
Rgは:水素;C1−6アルキル;C3−6シクロアルキル;C3−6シクロアルケニル;C3−6シクロアルキル−C1−6アルキル;ハロ;C1−6アルキル−カルボニル;C3−6シクロアルキル−カルボニル;C3−6シクロアルキル−C1−6アルキル−カルボニル;シアノ−C1−6アルキル−カルボニル;ヒドロキシ−C1−6アルキル−カルボニル;C1−6アルコキシ−C1−6アルキル−カルボニル;カルボキシ;N−シアノ−アミノカルボニル;N−シアノ−N−C1−6アルキル−アミノカルボニル;N−C1−6アルキル−アセトイミドアミジル;N,N’−ジ−C1−6アルキル−アセトイミドアミジル;N’−シアノ−N−C1−6アルキル−アセトイミドアミジル;N’−ヒドロキシ−アセトイミドアミジル;N’−C1−6アルコキシ−アセトイミドアミジル;N’−ヒドロキシ−N−C1−6アルキル−アセトイミドアミジル;N’−C1−6アルコキシ−N−C1−6アルキル−アセトイミドアミジル;2−ニトロ−1−N−C1−6アルキルアミノ−ビニル;ホルミル;C1−6アルキル−スルホニル;C3−6シクロアルキル−スルホニル;C3−6シクロアルキル−C1−6アルキル−スルホニル;C1−6アルキル−スルホニル−C1−6アルキル;アミノカルボニル;N−ヒドロキシ−アミノカルボニル;N−C1−6アルコキシ−アミノカルボニル;N−C1−6アルキル−アミノカルボニル;アミノカルボニル−C1−6アルキル;N−C1−6アルキル−アミノカルボニル−C1−6アルキル;N,N−ジ−C1−6アルキル−アミノカルボニル−C1−6アルキル;C1−6アルコキシ−カルボニル;N−ヒドロキシ−N−C1−6アルキル−アミノカルボニル;N−C1−6アルコキシ−N−C1−6アルキル−アミノカルボニル;N,N−ジ−C1−6アルキル−アミノカルボニル;アミノスルホニル;N−C1−6アルキル−アミノスルホニル;N,N−ジ−C1−6アルキル−アミノスルホニル;シアノ;C1−6アルコキシ;C1−6アルキル−スルホニルアミノ;N−C1−6アルキル−スルホニルアミノカルボニル;N−(C1−6アルキル−スルホニル)−N−C1−6アルキル−アミノカルボニル;N−(C1−6アルキル−スルホニル)−アミノ−C1−6アルキル;アミノ;N−C1−6アルキル−アミノ;N,N−ジ−C1−6アルキル−アミノ;ハロ−C1−6アルキル;ヘテロシクリル;ヘテロアリール;又はヒドロキシルであり;ここで、C1−6アルキル部分は、非置換であっても又はハロで1回以上置換されていてもよく;そして、ここで、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、C3−6シクロアルキル、C3−6シクロアルケニル及びC3−6シクロアルキル−C1−6アルキル部分は、非置換であっても又はRiで1回以上置換されていてもよく;
又はRf及びRgは、これらが連結している原子と一緒になって、4、5、6又は7員の飽和又は部分飽和環(場合により−O−、−NRa−又は−S−から選択される1又は2個のヘテロ原子を含んでよく、かつ場合によりRiで1回以上置換されていてよい)を形成してよく;
Rhは:水素;C1−6アルキル;C3−6シクロアルキル;C3−6シクロアルケニル;C3−6シクロアルキル−C1−6アルキル;C1−6アルキル−カルボニル;C3−6シクロアルキル−カルボニル;C3−6シクロアルキル−C1−6アルキル−カルボニル;シアノ−C1−6アルキル−カルボニル;ヒドロキシ−C1−6アルキル−カルボニル;C1−6アルコキシ−C1−6アルキル−カルボニル;N−シアノ−アミノカルボニル;N−シアノ−N−C1−6アルキル−アミノカルボニル;N−C1−6アルキル−アセトイミドアミジル;N,N’−ジ−C1−6アルキル−アセトイミドアミジル;N’−シアノ−N−C1−6アルキル−アセトイミドアミジル;N’−ヒドロキシ−アセトイミドアミジル;N’−C1−6アルコキシ−アセトイミドアミジル;N’−ヒドロキシ−N−C1−6アルキル−アセトイミドアミジル;N’−C1−6アルコキシ−N−C1−6アルキル−アセトイミドアミジル;2−ニトロ−1−N−C1−6アルキルアミノ−ビニル;ホルミル;C1−6アルキル−スルホニル;C3−6シクロアルキル−スルホニル;C3−6シクロアルキル−C1−6アルキル−スルホニル;C1−6アルキル−スルホニル−C1−6アルキル;アミノカルボニル;N−ヒドロキシ−アミノカルボニル;N−C1−6アルコキシ−アミノカルボニル;N−C1−6アルキル−アミノカルボニル;N−ヒドロキシ−N−C1−6アルキル−アミノカルボニル;N−C1−6アルコキシ−N−C1−6アルキル−アミノカルボニル;N,N−ジ−C1−6アルキル−アミノカルボニル;アミノスルホニル;N−C1−6アルキル−アミノスルホニル;N,N−ジ−C1−6アルキル−アミノスルホニル;シアノ;C1−6アルキル−スルホニルアミノ;C1−6アルキル−スルホニルアミノ−C1−6アルキル;N−(C1−6アルキル−スルホニル)アミノカルボニル;N−(C1−6アルキル−スルホニル)−N−C1−6アルキル−アミノカルボニル;N−(C1−6アルキル−スルホニル)−アミノ−C1−6アルキル;アミノカルボニル−C1−6アルキル;N−C1−6アルキル−アミノカルボニル−C1−6アルキル;N,N−ジ−C1−6アルキル−アミノカルボニル−C1−6アルキル;C1−6アルコキシ−カルボニル;ハロ−C1−6アルキル;ヘテロシクリル;又はヘテロアリールであり;ここで、C1−6アルキル部分は、非置換であっても又はハロで1回以上置換されていてもよく;そして、ここで、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、C3−6シクロアルキル、C3−6シクロアルケニル及びC3−6シクロアルキル−C1−6アルキル部分は、非置換であっても又はRiで1回以上置換されていてもよく;
又はRhならびにR10及びR11の1つは、これらが連結している原子と一緒になって、4、5、6又は7員の芳香族部分飽和又は不飽和環(場合により−O−、−NRa−又は−S−から選択される1又は2個の追加のヘテロ原子を含んでよく、かつ場合によりRi−で1回以上置換されていてよい)を形成してよく;
又はRf及びRgの1つならびにR10及びR11の1つは、これらが連結している原子と一緒になって、3、4、5、6又は7員の芳香族部分飽和又は不飽和環(場合により−O−、−NRa−又は−S−から選択される追加のヘテロ原子を含んでよく、かつ場合によりRiで1回以上置換されていてよい)を形成してよく;
Riは:C1−6アルキル;ハロ;オキソ;ヒドロキシ;アセチル;C1−6アルキル−カルボニル;アミノ−カルボニル;ヒドロキシ−C1−6アルキル;シアノ;ヘテロアリール;又はC1−6アルコキシであり;ここで、C1−6アルキル部分は、非置換であっても又はハロで1回以上置換されていてもよく;そして
Rj及びRkは、各々独立して:水素;又はC1−6アルキル(非置換であっても又はハロで1回以上置換されていてもよい)である]
で表される化合物又はその薬学的に許容し得る塩を提供する。
本発明はまた、本化合物を含む医薬組成物、本化合物を使用する方法、及び本化合物を調製する方法を提供する。
発明の詳細な説明
定義
特に明記されない限り、明細書及び請求項を含む、本出願において用いられる以下の用語は、下記の定義を有する。本明細書及び添付の請求項において用いられるとおり、単数形「a」、「an」、及び「the」は、文脈が明確に指示しない限り、複数の指示対象を含むことに注意しなければならない。
定義
特に明記されない限り、明細書及び請求項を含む、本出願において用いられる以下の用語は、下記の定義を有する。本明細書及び添付の請求項において用いられるとおり、単数形「a」、「an」、及び「the」は、文脈が明確に指示しない限り、複数の指示対象を含むことに注意しなければならない。
「アルキル」は、1〜12個の炭素原子を有する、単に、炭素及び水素原子からなる、1価の直鎖又は分岐の飽和炭化水素部分を意味する。「低級アルキル」は、1〜6個の炭素原子のアルキル基、すなわち、C1−C6アルキルに言及する。アルキル基の例は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、イソブチル、sec−ブチル、tert−ブチル、ペンチル、n−ヘキシル、オクチル、ドデシルなどを含むが、これらに限定されない。
「アルケニル」は、少なくとも1個の2重結合を含有する、2〜6個の炭素原子の直鎖の1価の炭化水素基、又は3〜6個の炭素原子の分岐の1価の炭化水素基(例えば、エテニル、プロペニルなど)を意味する。
「アルキニル」は、少なくとも1個の3重結合を含有する、2〜6個の炭素原子の直鎖の1価の炭化水素基、又は3〜6個の炭素原子の分岐の1価の炭化水素基(例えば、エチニル、プロピニルなど)を意味する。
「アルキレン」は、1〜6個の炭素原子の直鎖の飽和の2価の炭化水素基、又は3〜6個の炭素原子の分岐の飽和の2価の炭化水素基(例えば、メチレン、エチレン、2,2−ジメチルエチレン、プロピレン、2−メチルプロピレン、ブチレン、ペンチレンなど)を意味する。
「アルコキシ」及び「アルキルオキシ」(これらは互換的に用いられ得る)は、式−OR(式中、Rは、本明細書に定義されたアルキル部分である)の部分を意味する。アルコキシ部分の例は、メトキシ、エトキシ、イソプロポキシなどを含むが、これらに限定されない。
「アルコキシアルキル」は、式Ra−O−Rb−(式中、Raはアルキルであり、Rbは、本明細書に定義されたアルキレンである)の部分を意味する。典型的なアルコキシアルキル基は、例えば、2−メトキシエチル、3−メトキシプロピル、1−メチル−2−メトキシエチル、1−(2−メトキシエチル)−3−メトキシプロピル、及び1−(2−メトキシエチル)−3−メトキシプロピルを含む。
「アルコキシアルコキシ」は、式−O−R−R’(式中、Rはアルキレンであり、R’は、本明細書に定義されたアルコキシである)の基を意味する。
「アルキルカルボニル」は、式−C(O)−R(式中、Rは、本明細書に定義されたアルキルである)の部分を意味する。
「アルコキシカルボニル」は、式−C(O)−R(式中、Rは、本明細書に定義されたアルコキシである)の基を意味する。
「アルキルカルボニルアルキル」は、式−R−C(O)−R(式中、Rはアルキレンであり、R’は、本明細書に定義されたアルキルである)の基を意味する。
「アルコキシアルキルカルボニル」は、式−C(O)−R−R’(式中、Rはアルキレンであり、R’は、本明細書に定義されたアルコキシである)の部分を意味する。
「アルコキシカルボニルアルキル」は、式−R−C(O)−R(式中、Rはアルキレンであり、R’は、本明細書に定義されたアルコキシである)の基を意味する。
「アルコキシカルボニルアルコキシ」は、式−O−R−C(O)−R’(式中、Rはアルキレンであり、R’は、本明細書に定義されたアルコキシである)の基を意味する。
「ヒドロキシカルボニルアルコキシ」は、式−O−R−C(O)−OH(式中、Rは、本明細書に定義されたアルキレンである)の基を意味する。
「アルキルアミノカルボニルアルコキシ」は、式−O−R−C(O)−NHR’(式中、Rはアルキレンであり、R’は、本明細書に定義されたアルキルである)の基を意味する。
「ジアルキルアミノカルボニルアルコキシ」は、式−O−R−C(O)−NR’R”(式中、Rはアルキレンであり、R’及びR”は、本明細書に定義されたアルキルである)の基を意味する。
「アルキルアミノアルコキシ」は、式−O−R−NHR’(式中、Rはアルキレンであり、R’は、本明細書に定義されたアルキルである)の基を意味する。
「ジアルキルアミノアルコキシ」は、式−O−R−NR’R’(式中、Rはアルキレンであり、R’及びR”は、本明細書に定義されたアルキルである)の基を意味する。
「アルキルスルホニル」は、式−SO2−R(式中、Rは、本明細書に定義されたアルキルである)の部分を意味する。
「アルキルスルホニルアルキル」は、式−R’−SO2−R”(式中、R’はアルキレンであり、R”は、本明細書に定義されたアルキルである)の部分を意味する。
「アルキルスルホニルアルコキシ」は、式−O−R−SO2−R’(式中、Rはアルキレンであり、R’は、本明細書に定義されたアルキルである)の基を意味する。
「アミノ」は、式−NRR’(式中、R及びR’は、それぞれ独立して、水素、又は本明細書に定義されたアルキルである)の部分を意味する。したがって、「アミノ」は、「アルキルアミノ(ここで、RとR’の1つがアルキルであり、他は水素である)」、及び「ジアルキルアミノ(ここで、RとR’は共にアルキルである)」を含む。
「アミノカルボニル」は、式−C(O)−R(式中、Rは、本明細書に定義されたアミノである)の基を意味する。
「N−ヒドロキシ−アミノカルボニル」は、式−C(O)−NR−OH(式中、Rは、水素又は本明細書に定義されたアルキルである)の基を意味する。
「N−アルコキシ−アミノカルボニル」は、式−C(O)−NR−R’(式中、Rは、水素又はアルキルであり、R’は、本明細書に定義されたアルコキシである)の基を意味する。
「N−アルキル−アミノカルボニル」は、式−C(O)−NH−R(式中、Rは、本明細書に定義されたアルキルである)の基を意味する。
「N−ヒドロキシ−N−アルキルアミノカルボニル」は、式−C(O)−NRR’(式中、Rは、本明細書に定義されたアルキルであり、R’は、ヒドロキシである)の基を意味する。
「N−アルコキシ−N−アルキルアミノカルボニル」は、式−C(O)−NRR’(式中、Rは、アルキルであり、R’は、本明細書に定義されたアルコキシである)の基を意味する。
「N,N−ジ−C1−6アルキル−アミノカルボニル」は、式−C(O)−NRR’(式中、R及びR’は、本明細書に定義されたアルキルである)の基を意味する。
「アミノスルホニル」は、式−SO2−NH2の基を意味する。
「N−アルキルアミノスルホニル」は、式−SO2−NHR(式中、Rは、本明細書に定義されたアルキルである)の基を意味する。
「N,N−ジアルキルアミノスルホニル」は、式−SO2−NRR’(式中、R及びR’は、本明細書に定義されたアルキルである)の基を意味する。
「アルキルスルホニルアミノ」は、式−NR’−SO2−R(式中、Rは、アルキルであり、R’は、水素又は本明細書に定義されたアルキルである)の基を意味する。
「N−(アルキルスルホニル)−アミノアルキル」は、式−R−NH−SO2−R’(式中、Rは、アルキレンであり、R’は、本明細書に定義されたアルキルである)の基を意味する。
「N−(アルキルスルホニル)アミノカルボニル」は、式−C(O)−NH−SO2−R(式中、Rは、本明細書に定義されたアルキルである)の基を意味する。
「N−(アルキルスルホニル)−N−アルキルアミノカルボニル」は、式−C(O)−NR−SO2−R’(式中、R及びR’は、本明細書に定義されたアルキルである)の基を意味する。
「N−アルコキシアルキル−アミノカルボニル」は、式−C(O)−NR−R’−OR”(式中、Rは、水素又はアルキルであり、R’は、アルキレンであり、R”は、本明細書に定義されたアルキルである)の基を意味する。
「N−ヒドロキシアルキル−アミノカルボニル」は、式−C(O)−NR−R’−OH”(式中、Rは、水素又はアルキルであり、R’は、本明細書に定義されたアルキレンである)の基を意味する。
「アルコキシアミノ」は、式−NR−OR’(式中、Rは、水素又はアルキルであり、R’は、本明細書に定義されたアルキルである)の部分を意味する。
「アルキルスルファニル」は、式−SR(式中、Rは、本明細書に定義されたアルキルである)の部分を意味する。
「アミノアルキル」は、−R−R’(式中、R’はアミノであり、Rは、本明細書に定義されたアルキレンである)の基を意味する。
「アミノアルキル」は、アミノメチル、アミノエチル、1−アミノプロピル、2−アミノプロピルなどを含む。「アミノアルキル」のアミノ部分は、1回又は2回アルキルで置換されて、それぞれ「アルキルアミノアルキル」及び「ジアルキルアミノアルキル」が提供され得る。「アルキルアミノアルキル」は、メチルアミノメチル、メチルアミノエチル、メチルアミノプロピル、エチルアミノエチルなどを含む。「ジアルキルアミノアルキル」は、ジメチルアミノメチル、ジメチルアミノエチル、ジメチルアミノプロピル、N−メチル−N−エチルアミノエチルなどを含む。
「アミノアルコキシ」は、−OR−R’(式中、R’はアミノであり、Rは、本明細書に定義されたアルキレンである)の基を意味する。
「アルキルスルホニルアミド」は、式−NR’SO2−R(式中、Rはアルキルであり、R’は、水素又はアルキルである)の部分を意味する。
「アミノカルボニルオキシアルキル」又は「カルバミルアルキル」は、式−R−O−C(O)−NR’R”(式中、Rはアルキレンであり、R’、R”は、それぞれ独立して、水素、又は本明細書に定義されたアルキルである)の基を意味する。
「アルキニルアルコキシ」は、式−O−R−R’(式中、Rはアルキレンであり、R’は、本明細書に定義されたアルキニルである)の基を意味する。
「アリール」は、単、二、又は三環式芳香環からなる1価の環状芳香族炭化水素を意味する。アリール基は、本明細書に定義されたとおり場合により置換され得る。アリール部分の例は、フェニル、ナフチル、フェナントリル、フルオレニル、インデニル、ペンタレニル、アズレニル、オキシジフェニル、ビフェニル、メチレンジフェニル、アミノジフェニル、ジフェニルスルフィジル、ジフェニルスルホニル、ジフェニルイソプロピリデニル、ベンゾジオキサニル、ベンゾフラニル、ベンゾジオキシリル、ベンゾピラニル、ベンゾオキサジニル、ベンゾオキサジノニル、ベンゾピペラジニル、ベンゾピペラジニル、ベンゾピロリジニル、ベンゾモルホリニル、メチレンジオキシフェニル、エチレンジオキシフェニルなど(これらは本明細書に定義されたとおり場合により置換されていてもよい)を含むが、これらに限定されない。
「アリールアルキル」及び「アラルキル」(これらは互換的に用いられ得る)は、基−RaRb(式中、Raはアルキレン基であり、Rbは、本明細書に定義されたアリール基である)を意味する(例えば、フェニルアルキル(例えば、ベンジル、フェニルエチル、3−(3−クロロフェニル)−2−メチルペンチルなどは、アリールアルキルの例である)。
「アリールスルホニル」は、式−SO2−R(式中、Rは、本明細書に定義されたアリールである)の基を意味する。
「アリールオキシ」は、式−O−R(式中、Rは、本明細書に定義されたアリールである)の基を意味する。
「アラルキルオキシ」は、式−O−R−R”(式中、Rはアルキレンであり、R’は、本明細書に定義されたアリールである)の基を意味する。
「カルボキシ」又は「ヒドロキシカルボニル」(これらは互換的に用いられ得る)は、式−C(O)−OHの基を意味する。
「シアノアルキル」は、式−R’−R”(式中、R’は、本明細書に定義されたアルキレンであり、R”は、シアノ又はニトリルである)の部分を意味する。
「シクロアルキル」は、単又は二環式環からなる1価の飽和炭素環式部分を意味する。特定のシクロアルキルは、置換されていないか、又はアルキルで置換されている。シクロアルキルは、本明細書に定義されたとおり場合により置換され得る。特に定義されない限り、シクロアルキルは、1個又は複数の置換基(ここで、それぞれの置換基は、独立して、ヒドロキシ、アルキル、アルコキシ、ハロ、ハロアルキル、アミノ、モノアルキルアミノ、又はジアルキルアミノである)で場合により置換されていてもよい。シクロアルキル部分の例は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルなど(部分的に不飽和のその(シクロアルケニル)誘導体を含む)を含むが、これらに限定されない。
「シクロアルケニル」は、少なくとも1つの二重結合又は不飽和を含む、本明細書に定義されたシクロアルキルを意味する。典型的なシクロアルケニルは、シクロヘキセニル、シクロペンテニル、シクロブテニルなどを含む。
「シクロアルキルアルキル」は、式−R’−R”(式中、R’は、アルキレンであり、R”は、本明細書に定義されたシクロアルキルである)の部分を意味する。
「シクロアルキルアルコキシ」は、式−O−R−R’(式中、Rは、アルキレンであり、R’は、本明細書に定義されたシクロアルキルである)の基を意味する。
「シクロアルキルカルボニル」は、式−C(O)−R(式中、Rは、本明細書に定義されたシクロアルキルである)の部分を意味する。
「C3−6シクロアルキル−C1−6アルキル−カルボニル」は、式−C(O)−R(式中、Rは、本明細書に定義されたシクロアルキルアルキルである)の部分を意味する。
「シアノアルキルカルボニル」は、式−(O)−R−R’(式中、Rは、本明細書に定義されたアルキレンであり、R’は、シアノ又はニトリルである)の部分を意味する。
「N−シアノ−アミノカルボニル」は、式−C(O)−NHR(式中、Rは、シアノ又はニトリルである)の部分を意味する。
「N−シアノ−N−アルキル−アミノカルボニル」は、式−C(O)−NRR’−R(式中、R’は、本明細書に定義されたアルキルであり、Rは、シアノ又はニトリルである)の部分を意味する。
「シクロアルキルスルホニル」は、式−SO2−R(式中、Rは、本明細書に定義されたシクロアルキルである)の基を意味する。
「シクロアルキルアルキルスルホニル」は、式−SO2−R(式中、Rは、本明細書に定義されたシクロアルキルアルキルである)の基を意味する。
「ホルミル」は、式−C(O)−Hの部分を意味する。
「ヘテロアリール」は、ヘテロアリール基の結合点が芳香環上であるとの理解の下、N、O、又はSから選択される1、2、又は3個の環のヘテロ原子、Cである残りの環原子を含有する少なくとも1個の芳香環を有する5〜12個の環原子の単環式又は二環式の基を意味する。ヘテロアリール環は、本明細書に定義されたとおり場合により置換されていてもよい。ヘテロアリール部分の例は、場合により置換されているイミダゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、ピラジニル、チエニル、ベンゾチエニル、チオフェニル、フラニル、ピラニル、ピリジル、ピロリル、ピラゾリル、ピリミジル、キノリニル、イソキノリニル、ベンゾフリル、ベンゾチオフェニル、ベンゾチオピラニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾオキサジアゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチアジアゾリル、ベンゾピラニル、インドリル、イソインドリル、トリアゾリル、トリアジニル、キノキサリニル、プリニル、キナゾリニル、キノリジニル、ナフチリジニル、プテリジニル、カルバゾリル、アゼピニル、ジアゼピニル、アクリジニルなど(それぞれが、本明細書に定義されたとおり場合により置換されていてもよい)を含むが、これらに限定されない。
「ヘテロアリールアルキル」又は「ヘテロアラルキル」は、式−R−R’(式中、Rはアルキレンであり、R’は、本明細書に定義されたヘテロアリールである)の基を意味する。
「ヘテロアリールスルホニル」は、式−SO2−R(式中、Rは、本明細書に定義されたヘテロアリールである)の基を意味する。
「ヘテロアリールオキシ」は、式−O−R(式中、Rは、本明細書に定義されたヘテロアリールである)の基を意味する。
「ヘテロアラルキルオキシ」は、式−O−R−R”(式中、Rはアルキレンであり、R’は、本明細書に定義されたヘテロアリールである)の基を意味する。
用語「ハロ」、「ハロゲン」、及び「ハロゲン化物」(これらは互換的に用いられ得る)は、置換基であるフルオロ、クロロ、ブロモ、又はヨードに言及する。
「ハロアルキル」は、本明細書に定義されたアルキルを意味する(ここで、1個又は複数の水素が、同一又は異なるハロゲンで置換されている)。典型的なハロアルキルは、−CH2Cl、−CH2CF3、−CH2CCl3、ペルフルオロアルキル(例えば、−CF3)などを含む。
「ハロアルコキシ」は、式−OR(式中、Rは、本明細書に定義されたハロアルキル部分である)の部分を意味する。典型的なハロアルコキシは、ジフルオロメトキシである。
「ヘテロシクロアミノ」は、飽和環(ここで、少なくとも1個の環原子は、N、NH、又はN−アルキルであり、残りの環原子は、アルキレン基を形成する)を意味する。
「ヘテロシクリル」は、1、2、又は3又は4個のヘテロ原子(窒素、酸素、又は硫黄から選択される)を合体させた、1〜3個の環からなる、1価の飽和部分を意味する。ヘテロシクリル環は、本明細書に定義されたとおり場合により置換されていてもよい。ヘテロシクリル部分の例は、場合により置換されているピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、アゼピニル、ピロリジニル、アゼチジニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロフラニル、オキセタニルなどを含むが、これらに限定されない。このようなヘテロシクリルは、本明細書に定義されたとおり場合により置換されていてもよい。
「ヘテロシクリルアルキル」は、式−R−R’(式中、Rはアルキレンであり、R’は、本明細書に定義されたヘテロシクリルである)の部分を意味する。
「ヘテロシクリルオキシ」は、式−OR(式中、Rは、本明細書に定義されたヘテロシクリルである)の部分を意味する。
「ヘテロシクリルアルコキシ」は、式−OR−R’(式中、Rはアルキレンであり、R’は、本明細書に定義されたヘテロシクリルである)の部分を意味する。
「ヒドロキシアルコキシ」は、式−OR(式中、Rは、本明細書に定義されたヒドロキシアルキルである)の部分を意味する。
「ヒドロキシアルキルアミノ」は、式−NR−R’(式中、Rは、水素又はアルキルであり、R’は、本明細書に定義されたヒドロキシアルキルである)の部分を意味する。
「ヒドロキシアルキルアミノアルキル」は、式−R−NR’−R”(式中、Rはアルキレンであり、R’は、水素又はアルキルであり、R”は、本明細書に定義されたヒドロキシアルキルである)の部分を意味する。
「ヒドロキシカルボニルアルキル」、又は「カルボキシアルキル」は、式−R−(CO)−OH(式中、Rは、本明細書に定義されたアルキレンである)の基を意味する。
「ヒドロキシカルボニルアルコキシ」は、式−O−R−C(O)−OH(式中、Rは、本明細書に定義されたアルキレンである)の基を意味する。
「ヒドロキシアルキルカルボニル」は、式−C(O)−R−R’(式中、Rは本明細書に定義されたアルキレンであり、R’はヒドロキシである)の部分を意味する。
「ヒドロキシアルキルオキシカルボニルアルキル」、又は「ヒドロキシアルコキシカルボニルアルキル」は、式−R−C(O)−O−R−OH(式中、それぞれのRはアルキレンであり、同一であるか、又は異なっていてもよい)の基を意味する。
「ヒドロキシアルキル」は、1個又は複数(例えば、1、2、又は3個)のヒドロキシ基で置換された(但し、同一の炭素原子は、1個より多いヒドロキシ基を有さない)、本明細書に定義されたアルキル部分を意味する。代表的な例は、ヒドロキシメチル、2−ヒドロキシエチル、2−ヒドロキシプロピル、3−ヒドロキシプロピル、1−(ヒドロキシメチル)−2−メチルプロピル、2−ヒドロキシブチル、3−ヒドロキシブチル、4−ヒドロキシブチル、2,3−ジヒドロキシプロピル、2−ヒドロキシ−1−ヒドロキシメチルエチル、2,3−ジヒドロキシブチル、3,4−ジヒドロキシブチル、及び2−(ヒドロキシメチル)−3−ヒドロキシプロピルを含むが、これらに限定されない。
「ヒドロキシシクロアルキル」は、本明細書に定義されたシクロアルキル部分を意味する(式中、シクロアルキル基中の1、2、又は3個の水素原子は、ヒドロキシ置換基で置換されている)。代表的な例は、2−、3−、又は4−ヒドロキシシクロヘキシルなどを含むが、これらに限定されない。
「オキソ」は、式=O(すなわち、2重結合を有する酸素)の基を意味する。したがって、例えば、1−オキソ−エチル基は、アセチル基である。
「アルコキシヒドロキシアルキル」、及び「ヒドロキシアルコキシアルキル」(これらは互換的に用いられ得る)は、少なくとも1回ヒドロキシで置換され、少なくとも1回アルコキシで置換されている、本明細書に定義されたアルキルを意味する。
したがって、「アルコキシヒドロキシアルキル」、及び「ヒドロキシアルコキシアルキル」は、例えば、2−ヒドロキシ−3−メトキシ−プロパン−1−イルなどを包含する。
「尿素」又は「ウレイド」は、式−NR’−C(O)−NR”R”’(式中、R’、R”、及びR”’は、それぞれ独立して、水素、又はアルキルである)の基を意味する。
「カルバメート」は、式−O−C(O)−NR’R”(式中、R’及びR”は、それぞれ独立して、水素又はアルキルである)の基を意味する。
「カルボキシ」は、式−O−C(O)−OHの基を意味する。
「スルホンアミド」は、式−SO2−NR’R”(式中、R’、R”、及びR”’は、それぞれ独立して、水素又はアルキルである)の基を意味する。
「場合により置換されている」は、「アリール」、「フェニル」、「ヘテロアリール」、「シクロアルキル」、又は「ヘテロシクリル」部分と関連して用いられるとき、かかる部分が置換されていなくてもよいか(すなわち、全原子価が水素原子により占められている)、又は本明細書において関連する特定の基で置換されていてもよいことを意味する。
「脱離基」は、合成有機化学においてこれと通常関連する意味を有する基、すなわち、置換反応条件下で置換可能な原子又は基を意味する。脱離基の例は、ハロゲン、アルカン−又はアリーレンスルホニルオキシ、例えば、メタンスルホニルオキシ、エタンスルホニルオキシ、チオメチル、ベンゼンスルホニルオキシ、トシルオキシ、及びチエニルオキシ)、ジハロホスフィノイルオキシ、場合により置換されているベンジルオキシ、イソプロピルオキシ、アシルオキシなどを含むが、これらに限定されない。
「モジュレーター」は、標的と相互作用する分子を意味する。相互作用は、本明細書に定義されたとおり、アゴニスト、アンタゴニストなどを含むが、これらに限定されない。
「場合の」又は「場合により」は、後に、所望の現象又は状況が生じる必要はなく、記載が、現象又は状況が生じる場合、及びそれが生じない場合を含むことを意味する。
「疾患」及び「疾患状態」は、任意の疾患、状態、症状、障害、又は兆候を意味する。
「不活性有機溶媒」又は「不活性溶媒」は、溶媒が、関連して記載された反応条件下で不活性であることを意味し、例えば、ベンゼン、トルエン、アセトニトリル、テトラヒドロフラン、N,N−ジメチルホルムアミド、クロロホルム、塩化メチレン、又はジクロロメタン、ジクロロエタン、ジエチルエーテル、酢酸エチル、アセトン、メチルエチルケトン、メタノール、エタノール、プロパノール、イソプロパノール、tert−ブタノール、ジオキサン、ピリジンなどを含む。逆に特定されない限り、本発明の反応において用いられる溶媒は、不活性溶媒である。
「薬学的に許容し得る」は、それが、一般的に安全であり、非毒性であり、生物学的にも、その他の面でも望ましくないことはない医薬組成物を調製する際に有用であることを意味し、獣医学的使用、ならびにヒトの医薬的使用に許容可能であるものを含む。
化合物の「薬学的に許容される塩」は、本明細書に定義されたとおり、薬学的に許容され、かつ親化合物の所望の薬理活性を有する塩を意味する。
薬学的に許容される塩へのすべての言及が、同一の酸付加塩の、本明細書に定義された溶媒付加形態(溶媒和物)又は結晶形態(多形)を含むことは、理解されるべきだ。
「保護用基」又は「保護基」は、化学反応が、合成化学においてこれと通常関連する意味の別の保護されていない反応性部位で選択的に行われ得るように、多機能の化合物における1個の反応性部位を選択的にブロックする基を意味する。本発明のある種のプロセスは、反応物中に存在する反応性の窒素原子及び/又は酸素原子をブロックするための保護基に依存する。例えば、用語「アミノ保護基」及び「窒素保護基」は、本明細書において互換的に用いられ、合成手法中に不所望の反応に対して窒素原子を保護することを意図された有機基を指す。典型的な窒素保護基は、トリフルオロアセチル、アセタミド、ベンジル(Bn)、ベンジルオキシカルボニル(カルボベンジルオキシ、CBZ)、p−メトキシベンジルオキシカルボニル、p−ニトロベンジルオキシカルボニル、tert−ブトキシカルボニル(BOC)などを含むが、これらに限定されない。当業者は、除去の容易さ、及び続く反応を妨げる能力について、どのように基を選択するかを知っているであろう。
「溶媒和物」は、溶媒の化学量論量又は非化学量論量のいずれかを含有する溶媒付加形態を意味する。いくつかの化合物は、結晶性固形状態の固定モル比の溶媒分子をトラップし、これにより溶媒和物を形成する傾向を有する。溶媒が水であれば、形成される溶媒和物は水和物であり、溶媒がアルコールであるとき、形成される溶媒和物はアルコラートである。水和物は、水の1個又は複数の分子の、物質の1個との組み合わせ(ここで、水は、その分子状態をH2Oとして保持し、かかる組み合わせが1種又は複数の水和物を形成することを可能にする)により形成される。
「関節炎」は、身体の関節に対して損傷を引き起こし、かかる関節の損傷と関連する疼痛を引き起こす疾患又は状態を意味する。関節炎は、関節リウマチ、骨関節炎、乾癬性関節炎、敗血症性関節炎、脊椎関節症、痛風性関節炎、全身性エリテマトーデス、及び若年性関節炎、骨関節炎、及び他の関節炎状態を含む。
「呼吸障害」は、限定することなく、慢性閉塞性肺疾患(COPD)、喘息、気管支けいれんなどに言及する。
「対象」は、哺乳類及び非哺乳類を意味する。哺乳類は、ヒト;非ヒト霊長類(例えば、チンパンジー、及び他の類人猿及びサル種);家畜(例えば、ウシ、ウマ、ヒツジ、ヤギ、及びブタ);家畜(例えば、ウサギ、イヌ、及びネコ);げっ歯類(例えば、ラット、マウス、及びモルモット)を含む実験動物などを含むが、これらに限定されない哺乳類種の任意のメンバーを意味する。非哺乳類の例は、トリなどを含むが、これらに限定されない。用語「対象」は、特定の年齢又は性別を示さない。
「治療上有効量」は、疾患状態を処置するために対象に投与されるとき、疾患状態のためかかる処置をもたらすのに十分である化合物の量を意味する。「治療上有効量」は、化合物、処置される疾患状態、処置される重要度又は疾患、対象の年齢及び関連する健康状態、投与の経路及び形態、主治医又は獣医の判断、及び他の因子に依存して、変動する。
用語「上で定義されるもの」、及び「本明細書に定義されたもの」は、変化するものに言及するとき、変化するものの広義の定義、ならびに、もしあれば特定の定義を参照することにより取り込む。
疾患状態の「処置すること」又は「処置」は、とりわけ、疾患状態の阻害、すなわち、疾患状態又はその臨床症状の発症の阻止、及び/又は疾患状態の緩和、すなわち、疾患状態又はその臨床症状の一時的又は永続的退行を引き起こすことを含む。
用語「処理すること」、「接触すること」、及び「反応させること」は、化学反応に言及するとき、所定及び/又は所望の生成物を生成するのに適当な条件下で2種以上の試薬を加えるか、又は混合することを意味する。所定及び/又は所望の生成物を生成する反応は、必ずしも、最初に加えられた2つの試薬の組み合わせから直接的に生じないこと、すなわち、所定の及び/又は所望の生成物の形成を最終的に導く混合物において生成される1つ又は複数の中間体が存在することは、解されるべきである。
命名法及び構造
一般的に、本出願において用いられる命名法及び化学名は、CambridgeSoft(登録商標)によるChembioOffice(商標)に基づく。構造中の炭素、酸素、硫黄、又は窒素原子上に現れる任意の原子価は、本明細書において、特に指定されない限り、水素原子の存在を示す。窒素含有ヘテロアリール環が、窒素原子上の原子価で示され、変化するもの(例えば、Ra、Rb、又はRc)がヘテロアリール環上に示される場合、かかる変化するものは、原子価窒素に結合するか、又は一緒になり得る。キラル中心が構造中に存在するが、特異的な立体化学がキラル中心について示されない場合、キラル中心と関連する両方のエナンチオマーが、構造により包含される。本明細書に示される構造が多数の互変異性型で存在し得る場合、かかる互変異性型すべてが、構造により包含される。構造中に表される原子は、本明細書において、すべての天然に存在するこのような原子のアイソトープを包含することが意図される。したがって、例えば、本明細書において表される水素原子は、ジュウテリウム及びトリチウムを含むことが意味され、炭素原子は、C13及びC14アイソトープを含むことが意味される。本発明の化合物の1個又は複数の炭素原子は、ケイ素原子(複数を含む)により置換されてもよく、本発明の化合物の1個又は複数の酸素原子は、硫黄又はセレン原子(複数を含む)により置換されてもよいことは予期される。
一般的に、本出願において用いられる命名法及び化学名は、CambridgeSoft(登録商標)によるChembioOffice(商標)に基づく。構造中の炭素、酸素、硫黄、又は窒素原子上に現れる任意の原子価は、本明細書において、特に指定されない限り、水素原子の存在を示す。窒素含有ヘテロアリール環が、窒素原子上の原子価で示され、変化するもの(例えば、Ra、Rb、又はRc)がヘテロアリール環上に示される場合、かかる変化するものは、原子価窒素に結合するか、又は一緒になり得る。キラル中心が構造中に存在するが、特異的な立体化学がキラル中心について示されない場合、キラル中心と関連する両方のエナンチオマーが、構造により包含される。本明細書に示される構造が多数の互変異性型で存在し得る場合、かかる互変異性型すべてが、構造により包含される。構造中に表される原子は、本明細書において、すべての天然に存在するこのような原子のアイソトープを包含することが意図される。したがって、例えば、本明細書において表される水素原子は、ジュウテリウム及びトリチウムを含むことが意味され、炭素原子は、C13及びC14アイソトープを含むことが意味される。本発明の化合物の1個又は複数の炭素原子は、ケイ素原子(複数を含む)により置換されてもよく、本発明の化合物の1個又は複数の酸素原子は、硫黄又はセレン原子(複数を含む)により置換されてもよいことは予期される。
本発明の化合物
本発明は、式I:
[式中、
mは、0又は1であり;
nは、0又は1であり;
qは、0、1又は2であり;
rは、1〜3であり;
Aは:結合;−(CRjRk)t−;−C(O)−(CRjRk)t−;−(CRjRk)t−C(O)−;−NRa−(CRjRk)t−;−(CRjRk)t−NRa−;−C(O)NRa−(CRjRk)t−;−(CRjRk)t−NRaC(O)−;−O−(CRjRk)t−;−(CRjRk)t−O−;−S−(CRjRk)t−;−(CRjRk)t−S−;−SO2−(CRjRk)t−;又は−(CRjRk)t−SO2−であり;
tは、0〜4であり;
Wは:−CRbRc−;−O−;−S−;−SO2−;又は−NRd−であり;
X1、X2、X3及びX4の1つはNであり、そして、他のものはCReであるか;又はX1、X2、X3及びX4の2つはNであり、そして、他のものはCReであるか;又はX1、X2、X3及びX4の3つはNであり、そして、他のものはCReであるか;又はX1、X2、X3及びX4の各々はCReであり;
Yは:−O−;−S−;SO2−;−CRfRg−;又は−NRh−であり;
Zは:CH;又はNであり;
R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7及びR8は、各々独立して:水素;又はC1−6アルキル(非置換であっても又はハロで1回以上置換されていてもよい)であるか;
又はR3及びR4は、これらが連結している原子と一緒になって、エチレン基を形成してよく;
又はR3及びR4は、これらが連結している原子と一緒になって、3、4、5、6又は7員の飽和又は部分飽和環(場合により−O−、−NRa−又は−S−から選択される1又は2個のヘテロ原子を含んでよく、かつ場合によりRiで1回以上置換されていてよい)を形成してよく;
又はR5及びR6は、これらが連結している原子と一緒になって、3、4、5、6又は7員の飽和又は部分飽和環(場合により−O−、−NRa−又は−S−から選択される1又は2個のヘテロ原子を含んでよく、かつ場合によりRiで1回以上置換されていてよい)を形成してよく;
又はR7及びR8は、これらが連結している原子と一緒になって、3、4、5、6又は7員の飽和又は部分飽和環(場合により−O−、−NRa−又は−S−から選択される1又は2個のヘテロ原子を含んでよく、かつ場合によりRiで1回以上置換されていてよい)を形成してよく;
又はR3及びR4の1つは、R5及びR6の1つならびにこれらが連結している原子と一緒になって、3、4、5、6又は7員の飽和又は部分飽和環(場合により−O−、−NRa−又は−S−から選択される1又は2個のヘテロ原子を含んでよく、かつ場合によりRiで1回以上置換されていてよい)を形成してよく;
又はR5及びR6の1つは、R7及びR8の1つならびにこれらが連結している原子と一緒になって、3、4、5、6又は7員の飽和又は部分飽和環(場合により−O−、−NRa−又は−S−から選択される1又は2個のヘテロ原子を含んでよく、かつ場合によりRiで1回以上置換されていてよい)を形成してよく;
R9は:C1−6アルキル;C3−シクロアルキル;ヘテロシクリル;又はヘテロアリールであり;その各々は、非置換であっても又はRiで1回以上置換されていてもよく;
R10は:水素;カルボキシ;C1−6アルキル−カルボニル;C1−6アルコキシ−カルボニル;オキソ;ヒドロキシ;アミノカルボニル;N−C1−6アルキル−アミノカルボニル;N,N−ジ−C1−6アルキル−アミノカルボニル;シアノ;ヒドロキシ−C16アルキル;N−C1−6アルコキシ−C1−6アルキル−アミノカルボニル;N−ヒドロキシ−C1−6アルキル−アミノカルボニル;N−C1−6アルコキシ−アミノカルボニル;ハロ;又はC1−6アルキル(非置換であっても又はハロ若しくはオキソで1回以上置換されていてもよい)であり;
R11は:水素;ハロ;カルボキシ;C1−6アルキル−カルボニル;C1−6アルコキシ−カルボニル;オキソ;ヒドロキシ;アミノカルボニル;N−C1−6アルキル−アミノカルボニル;N,N−ジ−C1−6アルキル−アミノカルボニル;C1−6アルキル−スルホニルアミノ;C1−6アルキル−スルホニルアミノ−C1−6アルキル;シアノ;ヒドロキシ−C16アルキル;N−C1−6アルコキシ−C1−6アルキル−アミノカルボニル;N−ヒドロキシ−C1−6アルキル−アミノカルボニル;N−C1−6アルコキシ−アミノカルボニル;又はC1−6アルキル(非置換であっても又はハロ若しくはオキソで1回以上置換されていてもよい)であり;
R12は:水素;ハロ;カルボキシ;C1−6アルキル−カルボニル;C1−6アルコキシ−カルボニル;オキソ;ヒドロキシ;アミノカルボニル;N−C1−6アルキル−アミノカルボニル;N,N−ジ−C1−6アルキル−アミノカルボニル;シアノ;ヒドロキシ−C16アルキル;N−C1−6アルコキシ−C1−6アルキル−アミノカルボニル;N−ヒドロキシ−C1−6アルキル−アミノカルボニル;N−C1−6アルコキシ−アミノカルボニル;又はC1−6アルキル(非置換であっても又はハロ若しくはオキソで1回以上置換されていてもよい)であるか;
又はR10及びR11は、これらが連結している原子と一緒になって、3、4、5、6又は7員の飽和又は部分飽和環(場合により−O−、−NRa−又は−S−から選択される1又は2個のヘテロ原子を含んでよく、かつ場合によりRiで1回以上置換されていてよい)を形成してよく;
Ra、Rb、Rc及びRdは、各々独立して:水素;又はC1−6アルキル(非置換であっても又はハロで1回以上置換されていてもよい)であるか;
又はRb及びRcは、これらが連結している原子と一緒になって、3、4、5、6又は7員の飽和又は部分飽和環(場合により−O−、−NRa−又は−S−から選択される1又は2個のヘテロ原子を含んでよく、かつ場合によりRiで1回以上置換されていてよい)を形成してよく;
又はRb及びRcの1つは、R7及びR8の1つならびにこれらが連結している原子と一緒になって、3、4、5、6又は7員の飽和又は部分飽和環(場合により−O−、−NRa−又は−S−から選択される1又は2個のヘテロ原子を含んでよく、かつ場合によりRiで1回以上置換されていてよい)を形成してよく;
又はRb及びRcの1つは、R5及びR6の1つならびにこれらが連結している原子と一緒になって、3、4、5、6又は7員の飽和又は部分飽和環(場合により−O−、−NRa−又は−S−から選択される1又は2個のヘテロ原子を含んでよく、かつ場合によりRiで1回以上置換されていてよい)を形成してよく;
各Reは、独立して:水素;C1−6アルキル;ハロ;C1−6アルコキシ;又はシアノであり;ここで、C1−6アルキル部分は、非置換であっても又はハロで1回以上置換されていてもよく;
Rfは:水素;ハロ;又はC1−6アルキル(非置換であっても又はハロで1回以上置換されていてもよい)であり;
Rgは:水素;C1−6アルキル;C3−6シクロアルキル;C3−6シクロアルケニル;C3−6シクロアルキル−C1−6アルキル;ハロ;C1−6アルキル−カルボニル;C3−6シクロアルキル−カルボニル;C3−6シクロアルキル−C1−6アルキル−カルボニル;シアノ−C1−6アルキル−カルボニル;ヒドロキシ−C1−6アルキル−カルボニル;C1−6アルコキシ−C1−6アルキル−カルボニル;カルボキシ;N−シアノ−アミノカルボニル;N−シアノ−N−C1−6アルキル−アミノカルボニル;N−C1−6アルキル−アセトイミドアミジル;N,N’−ジ−C1−6アルキル−アセトイミドアミジル;N’−シアノ−N−C1−6アルキル−アセトイミドアミジル;N’−ヒドロキシ−アセトイミドアミジル;N’−C1−6アルコキシ−アセトイミドアミジル;N’−ヒドロキシ−N−C1−6アルキル−アセトイミドアミジル;N’−C1−6アルコキシ−N−C1−6アルキル−アセトイミドアミジル;2−ニトロ−1−N−C1−6アルキルアミノ−ビニル;ホルミル;C1−6アルキル−スルホニル;C3−6シクロアルキル−スルホニル;C3−6シクロアルキル−C1−6アルキル−スルホニル;C1−6アルキル−スルホニル−C1−6アルキル;アミノカルボニル;N−ヒドロキシ−アミノカルボニル;N−C1−6アルコキシ−アミノカルボニル;N−C1−6アルキル−アミノカルボニル;アミノカルボニル−C1−6アルキル;N−C1−6アルキル−アミノカルボニル−C1−6アルキル;N,N−ジ−C1−6アルキル−アミノカルボニル−C1−6アルキル;C1−6アルコキシ−カルボニル;N−ヒドロキシ−N−C1−6アルキル−アミノカルボニル;N−C1−6アルコキシ−N−C1−6アルキル−アミノカルボニル;N,N−ジ−C1−6アルキル−アミノカルボニル;アミノスルホニル;N−C1−6アルキル−アミノスルホニル;N,N−ジ−C1−6アルキル−アミノスルホニル;シアノ;C1−6アルコキシ;C1−6アルキル−スルホニルアミノ;N−C1−6アルキル−スルホニルアミノカルボニル;N−(C1−6アルキル−スルホニル)−N−C1−6アルキル−アミノカルボニル;N−(C1−6アルキル−スルホニル)−アミノ−C1−6アルキル;アミノ;N−C1−6アルキル−アミノ;N,N−ジ−C1−6アルキル−アミノ;ハロ−C1−6アルキル;ヘテロシクリル;ヘテロアリール;又はヒドロキシルであり;ここで、C1−6アルキル部分は、非置換であっても又はハロで1回以上置換されていてもよく;そして、ここで、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、C3−6シクロアルキル、C3−6シクロアルケニル及びC3−6シクロアルキル−C1−6アルキル部分は、非置換であっても又はRiで1回以上置換されていてもよく;
又はRf及びRgは、これらが連結している原子と一緒になって、4、5、6又は7員の飽和又は部分飽和環(場合により−O−、−NRa−又は−S−から選択される1又は2個のヘテロ原子を含んでよく、かつ場合によりRiで1回以上置換されていてよい)を形成してよく;
Rhは:水素;C1−6アルキル;C3−6シクロアルキル;C3−6シクロアルケニル;C3−6シクロアルキル−C1−6アルキル;C1−6アルキル−カルボニル;C3−6シクロアルキル−カルボニル;C3−6シクロアルキル−C1−6アルキル−カルボニル;シアノ−C1−6アルキル−カルボニル;ヒドロキシ−C1−6アルキル−カルボニル;C1−6アルコキシ−C1−6アルキル−カルボニル;N−シアノ−アミノカルボニル;N−シアノ−N−C1−6アルキル−アミノカルボニル;N−C1−6アルキル−アセトイミドアミジル;N,N’−ジ−C1−6アルキル−アセトイミドアミジル;N’−シアノ−N−C1−6アルキル−アセトイミドアミジル;N’−ヒドロキシ−アセトイミドアミジル;N’−C1−6アルコキシ−アセトイミドアミジル;N’−ヒドロキシ−N−C1−6アルキル−アセトイミドアミジル;N’−C1−6アルコキシ−N−C1−6アルキル−アセトイミドアミジル;2−ニトロ−1−N−C1−6アルキルアミノ−ビニル;ホルミル;C1−6アルキル−スルホニル;C3−6シクロアルキル−スルホニル;C3−6シクロアルキル−C1−6アルキル−スルホニル;C1−6アルキル−スルホニル−C1−6アルキル;アミノカルボニル;N−ヒドロキシ−アミノカルボニル;N−C1−6アルコキシ−アミノカルボニル;N−C1−6アルキル−アミノカルボニル;N−ヒドロキシ−N−C1−6アルキル−アミノカルボニル;N−C1−6アルコキシ−N−C1−6アルキル−アミノカルボニル;N,N−ジ−C1−6アルキル−アミノカルボニル;アミノスルホニル;N−C1−6アルキル−アミノスルホニル;N,N−ジ−C1−6アルキル−アミノスルホニル;シアノ;C1−6アルキル−スルホニルアミノ;C1−6アルキル−スルホニルアミノ−C1−6アルキル;N−(C1−6アルキル−スルホニル)アミノカルボニル;N−(C1−6アルキル−スルホニル)−N−C1−6アルキル−アミノカルボニル;N−(C1−6アルキル−スルホニル)−アミノ−C1−6アルキル;アミノカルボニル−C1−6アルキル;N−C1−6アルキル−アミノカルボニル−C1−6アルキル;N,N−ジ−C1−6アルキル−アミノカルボニル−C1−6アルキル;C1−6アルコキシ−カルボニル;ハロ−C1−6アルキル;ヘテロシクリル;又はヘテロアリールであり;ここで、C1−6アルキル部分は、非置換であっても又はハロで1回以上置換されていてもよく;そして、ここで、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、C3−6シクロアルキル、C3−6シクロアルケニル及びC3−6シクロアルキル−C1−6アルキル部分は、非置換であっても又はRiで1回以上置換されていてもよく;
又はRhならびにR10及びR11の1つは、これらが連結している原子と一緒になって、4、5、6又は7員の芳香族部分飽和又は不飽和環(場合により−O−、−NRa−又は−S−から選択される1又は2個の追加のヘテロ原子を含んでよく、かつ場合によりRi−で1回以上置換されていてよい)を形成してよく;
又はRf及びRgの1つならびにR10及びR11の1つは、これらが連結している原子と一緒になって、3、4、5、6又は7員の芳香族部分飽和又は不飽和環(場合により−O−、−NRa−又は−S−から選択される追加のヘテロ原子を含んでよく、かつ場合によりRiで1回以上置換されていてよい)を形成してよく;
Riは:C1−6アルキル;ハロ;オキソ;ヒドロキシ;アセチル;C1−6アルキル−カルボニル;アミノ−カルボニル;ヒドロキシ−C1−6アルキル;シアノ;ヘテロアリール;又はC1−6アルコキシであり;ここで、C1−6アルキル部分は、非置換であっても又はハロで1回以上置換されていてもよく;そして
Rj及びRkは、各々独立して:水素;又はC1−6アルキル(非置換であっても又はハロで1回以上置換されていてもよい)である]
で表される化合物又はその薬学的に許容し得る塩を提供する。
本発明は、式I:
[式中、
mは、0又は1であり;
nは、0又は1であり;
qは、0、1又は2であり;
rは、1〜3であり;
Aは:結合;−(CRjRk)t−;−C(O)−(CRjRk)t−;−(CRjRk)t−C(O)−;−NRa−(CRjRk)t−;−(CRjRk)t−NRa−;−C(O)NRa−(CRjRk)t−;−(CRjRk)t−NRaC(O)−;−O−(CRjRk)t−;−(CRjRk)t−O−;−S−(CRjRk)t−;−(CRjRk)t−S−;−SO2−(CRjRk)t−;又は−(CRjRk)t−SO2−であり;
tは、0〜4であり;
Wは:−CRbRc−;−O−;−S−;−SO2−;又は−NRd−であり;
X1、X2、X3及びX4の1つはNであり、そして、他のものはCReであるか;又はX1、X2、X3及びX4の2つはNであり、そして、他のものはCReであるか;又はX1、X2、X3及びX4の3つはNであり、そして、他のものはCReであるか;又はX1、X2、X3及びX4の各々はCReであり;
Yは:−O−;−S−;SO2−;−CRfRg−;又は−NRh−であり;
Zは:CH;又はNであり;
R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7及びR8は、各々独立して:水素;又はC1−6アルキル(非置換であっても又はハロで1回以上置換されていてもよい)であるか;
又はR3及びR4は、これらが連結している原子と一緒になって、エチレン基を形成してよく;
又はR3及びR4は、これらが連結している原子と一緒になって、3、4、5、6又は7員の飽和又は部分飽和環(場合により−O−、−NRa−又は−S−から選択される1又は2個のヘテロ原子を含んでよく、かつ場合によりRiで1回以上置換されていてよい)を形成してよく;
又はR5及びR6は、これらが連結している原子と一緒になって、3、4、5、6又は7員の飽和又は部分飽和環(場合により−O−、−NRa−又は−S−から選択される1又は2個のヘテロ原子を含んでよく、かつ場合によりRiで1回以上置換されていてよい)を形成してよく;
又はR7及びR8は、これらが連結している原子と一緒になって、3、4、5、6又は7員の飽和又は部分飽和環(場合により−O−、−NRa−又は−S−から選択される1又は2個のヘテロ原子を含んでよく、かつ場合によりRiで1回以上置換されていてよい)を形成してよく;
又はR3及びR4の1つは、R5及びR6の1つならびにこれらが連結している原子と一緒になって、3、4、5、6又は7員の飽和又は部分飽和環(場合により−O−、−NRa−又は−S−から選択される1又は2個のヘテロ原子を含んでよく、かつ場合によりRiで1回以上置換されていてよい)を形成してよく;
又はR5及びR6の1つは、R7及びR8の1つならびにこれらが連結している原子と一緒になって、3、4、5、6又は7員の飽和又は部分飽和環(場合により−O−、−NRa−又は−S−から選択される1又は2個のヘテロ原子を含んでよく、かつ場合によりRiで1回以上置換されていてよい)を形成してよく;
R9は:C1−6アルキル;C3−シクロアルキル;ヘテロシクリル;又はヘテロアリールであり;その各々は、非置換であっても又はRiで1回以上置換されていてもよく;
R10は:水素;カルボキシ;C1−6アルキル−カルボニル;C1−6アルコキシ−カルボニル;オキソ;ヒドロキシ;アミノカルボニル;N−C1−6アルキル−アミノカルボニル;N,N−ジ−C1−6アルキル−アミノカルボニル;シアノ;ヒドロキシ−C16アルキル;N−C1−6アルコキシ−C1−6アルキル−アミノカルボニル;N−ヒドロキシ−C1−6アルキル−アミノカルボニル;N−C1−6アルコキシ−アミノカルボニル;ハロ;又はC1−6アルキル(非置換であっても又はハロ若しくはオキソで1回以上置換されていてもよい)であり;
R11は:水素;ハロ;カルボキシ;C1−6アルキル−カルボニル;C1−6アルコキシ−カルボニル;オキソ;ヒドロキシ;アミノカルボニル;N−C1−6アルキル−アミノカルボニル;N,N−ジ−C1−6アルキル−アミノカルボニル;C1−6アルキル−スルホニルアミノ;C1−6アルキル−スルホニルアミノ−C1−6アルキル;シアノ;ヒドロキシ−C16アルキル;N−C1−6アルコキシ−C1−6アルキル−アミノカルボニル;N−ヒドロキシ−C1−6アルキル−アミノカルボニル;N−C1−6アルコキシ−アミノカルボニル;又はC1−6アルキル(非置換であっても又はハロ若しくはオキソで1回以上置換されていてもよい)であり;
R12は:水素;ハロ;カルボキシ;C1−6アルキル−カルボニル;C1−6アルコキシ−カルボニル;オキソ;ヒドロキシ;アミノカルボニル;N−C1−6アルキル−アミノカルボニル;N,N−ジ−C1−6アルキル−アミノカルボニル;シアノ;ヒドロキシ−C16アルキル;N−C1−6アルコキシ−C1−6アルキル−アミノカルボニル;N−ヒドロキシ−C1−6アルキル−アミノカルボニル;N−C1−6アルコキシ−アミノカルボニル;又はC1−6アルキル(非置換であっても又はハロ若しくはオキソで1回以上置換されていてもよい)であるか;
又はR10及びR11は、これらが連結している原子と一緒になって、3、4、5、6又は7員の飽和又は部分飽和環(場合により−O−、−NRa−又は−S−から選択される1又は2個のヘテロ原子を含んでよく、かつ場合によりRiで1回以上置換されていてよい)を形成してよく;
Ra、Rb、Rc及びRdは、各々独立して:水素;又はC1−6アルキル(非置換であっても又はハロで1回以上置換されていてもよい)であるか;
又はRb及びRcは、これらが連結している原子と一緒になって、3、4、5、6又は7員の飽和又は部分飽和環(場合により−O−、−NRa−又は−S−から選択される1又は2個のヘテロ原子を含んでよく、かつ場合によりRiで1回以上置換されていてよい)を形成してよく;
又はRb及びRcの1つは、R7及びR8の1つならびにこれらが連結している原子と一緒になって、3、4、5、6又は7員の飽和又は部分飽和環(場合により−O−、−NRa−又は−S−から選択される1又は2個のヘテロ原子を含んでよく、かつ場合によりRiで1回以上置換されていてよい)を形成してよく;
又はRb及びRcの1つは、R5及びR6の1つならびにこれらが連結している原子と一緒になって、3、4、5、6又は7員の飽和又は部分飽和環(場合により−O−、−NRa−又は−S−から選択される1又は2個のヘテロ原子を含んでよく、かつ場合によりRiで1回以上置換されていてよい)を形成してよく;
各Reは、独立して:水素;C1−6アルキル;ハロ;C1−6アルコキシ;又はシアノであり;ここで、C1−6アルキル部分は、非置換であっても又はハロで1回以上置換されていてもよく;
Rfは:水素;ハロ;又はC1−6アルキル(非置換であっても又はハロで1回以上置換されていてもよい)であり;
Rgは:水素;C1−6アルキル;C3−6シクロアルキル;C3−6シクロアルケニル;C3−6シクロアルキル−C1−6アルキル;ハロ;C1−6アルキル−カルボニル;C3−6シクロアルキル−カルボニル;C3−6シクロアルキル−C1−6アルキル−カルボニル;シアノ−C1−6アルキル−カルボニル;ヒドロキシ−C1−6アルキル−カルボニル;C1−6アルコキシ−C1−6アルキル−カルボニル;カルボキシ;N−シアノ−アミノカルボニル;N−シアノ−N−C1−6アルキル−アミノカルボニル;N−C1−6アルキル−アセトイミドアミジル;N,N’−ジ−C1−6アルキル−アセトイミドアミジル;N’−シアノ−N−C1−6アルキル−アセトイミドアミジル;N’−ヒドロキシ−アセトイミドアミジル;N’−C1−6アルコキシ−アセトイミドアミジル;N’−ヒドロキシ−N−C1−6アルキル−アセトイミドアミジル;N’−C1−6アルコキシ−N−C1−6アルキル−アセトイミドアミジル;2−ニトロ−1−N−C1−6アルキルアミノ−ビニル;ホルミル;C1−6アルキル−スルホニル;C3−6シクロアルキル−スルホニル;C3−6シクロアルキル−C1−6アルキル−スルホニル;C1−6アルキル−スルホニル−C1−6アルキル;アミノカルボニル;N−ヒドロキシ−アミノカルボニル;N−C1−6アルコキシ−アミノカルボニル;N−C1−6アルキル−アミノカルボニル;アミノカルボニル−C1−6アルキル;N−C1−6アルキル−アミノカルボニル−C1−6アルキル;N,N−ジ−C1−6アルキル−アミノカルボニル−C1−6アルキル;C1−6アルコキシ−カルボニル;N−ヒドロキシ−N−C1−6アルキル−アミノカルボニル;N−C1−6アルコキシ−N−C1−6アルキル−アミノカルボニル;N,N−ジ−C1−6アルキル−アミノカルボニル;アミノスルホニル;N−C1−6アルキル−アミノスルホニル;N,N−ジ−C1−6アルキル−アミノスルホニル;シアノ;C1−6アルコキシ;C1−6アルキル−スルホニルアミノ;N−C1−6アルキル−スルホニルアミノカルボニル;N−(C1−6アルキル−スルホニル)−N−C1−6アルキル−アミノカルボニル;N−(C1−6アルキル−スルホニル)−アミノ−C1−6アルキル;アミノ;N−C1−6アルキル−アミノ;N,N−ジ−C1−6アルキル−アミノ;ハロ−C1−6アルキル;ヘテロシクリル;ヘテロアリール;又はヒドロキシルであり;ここで、C1−6アルキル部分は、非置換であっても又はハロで1回以上置換されていてもよく;そして、ここで、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、C3−6シクロアルキル、C3−6シクロアルケニル及びC3−6シクロアルキル−C1−6アルキル部分は、非置換であっても又はRiで1回以上置換されていてもよく;
又はRf及びRgは、これらが連結している原子と一緒になって、4、5、6又は7員の飽和又は部分飽和環(場合により−O−、−NRa−又は−S−から選択される1又は2個のヘテロ原子を含んでよく、かつ場合によりRiで1回以上置換されていてよい)を形成してよく;
Rhは:水素;C1−6アルキル;C3−6シクロアルキル;C3−6シクロアルケニル;C3−6シクロアルキル−C1−6アルキル;C1−6アルキル−カルボニル;C3−6シクロアルキル−カルボニル;C3−6シクロアルキル−C1−6アルキル−カルボニル;シアノ−C1−6アルキル−カルボニル;ヒドロキシ−C1−6アルキル−カルボニル;C1−6アルコキシ−C1−6アルキル−カルボニル;N−シアノ−アミノカルボニル;N−シアノ−N−C1−6アルキル−アミノカルボニル;N−C1−6アルキル−アセトイミドアミジル;N,N’−ジ−C1−6アルキル−アセトイミドアミジル;N’−シアノ−N−C1−6アルキル−アセトイミドアミジル;N’−ヒドロキシ−アセトイミドアミジル;N’−C1−6アルコキシ−アセトイミドアミジル;N’−ヒドロキシ−N−C1−6アルキル−アセトイミドアミジル;N’−C1−6アルコキシ−N−C1−6アルキル−アセトイミドアミジル;2−ニトロ−1−N−C1−6アルキルアミノ−ビニル;ホルミル;C1−6アルキル−スルホニル;C3−6シクロアルキル−スルホニル;C3−6シクロアルキル−C1−6アルキル−スルホニル;C1−6アルキル−スルホニル−C1−6アルキル;アミノカルボニル;N−ヒドロキシ−アミノカルボニル;N−C1−6アルコキシ−アミノカルボニル;N−C1−6アルキル−アミノカルボニル;N−ヒドロキシ−N−C1−6アルキル−アミノカルボニル;N−C1−6アルコキシ−N−C1−6アルキル−アミノカルボニル;N,N−ジ−C1−6アルキル−アミノカルボニル;アミノスルホニル;N−C1−6アルキル−アミノスルホニル;N,N−ジ−C1−6アルキル−アミノスルホニル;シアノ;C1−6アルキル−スルホニルアミノ;C1−6アルキル−スルホニルアミノ−C1−6アルキル;N−(C1−6アルキル−スルホニル)アミノカルボニル;N−(C1−6アルキル−スルホニル)−N−C1−6アルキル−アミノカルボニル;N−(C1−6アルキル−スルホニル)−アミノ−C1−6アルキル;アミノカルボニル−C1−6アルキル;N−C1−6アルキル−アミノカルボニル−C1−6アルキル;N,N−ジ−C1−6アルキル−アミノカルボニル−C1−6アルキル;C1−6アルコキシ−カルボニル;ハロ−C1−6アルキル;ヘテロシクリル;又はヘテロアリールであり;ここで、C1−6アルキル部分は、非置換であっても又はハロで1回以上置換されていてもよく;そして、ここで、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、C3−6シクロアルキル、C3−6シクロアルケニル及びC3−6シクロアルキル−C1−6アルキル部分は、非置換であっても又はRiで1回以上置換されていてもよく;
又はRhならびにR10及びR11の1つは、これらが連結している原子と一緒になって、4、5、6又は7員の芳香族部分飽和又は不飽和環(場合により−O−、−NRa−又は−S−から選択される1又は2個の追加のヘテロ原子を含んでよく、かつ場合によりRi−で1回以上置換されていてよい)を形成してよく;
又はRf及びRgの1つならびにR10及びR11の1つは、これらが連結している原子と一緒になって、3、4、5、6又は7員の芳香族部分飽和又は不飽和環(場合により−O−、−NRa−又は−S−から選択される追加のヘテロ原子を含んでよく、かつ場合によりRiで1回以上置換されていてよい)を形成してよく;
Riは:C1−6アルキル;ハロ;オキソ;ヒドロキシ;アセチル;C1−6アルキル−カルボニル;アミノ−カルボニル;ヒドロキシ−C1−6アルキル;シアノ;ヘテロアリール;又はC1−6アルコキシであり;ここで、C1−6アルキル部分は、非置換であっても又はハロで1回以上置換されていてもよく;そして
Rj及びRkは、各々独立して:水素;又はC1−6アルキル(非置換であっても又はハロで1回以上置換されていてもよい)である]
で表される化合物又はその薬学的に許容し得る塩を提供する。
式Iの特定の実施態様において、Aがヘテロ原子である場合、Xは−CH−である。
式Iの特定の実施態様において、Yがヘテロ原子である場合、qは1又は2である。
式Iの特定の実施態様において、Y及びZがヘテロ原子である場合、qは2であり、そして、rは2又は3である。
式Iの特定の実施態様において、Zがヘテロ原子であり、そして、Aが−(CRjRk)t−;−NRa−(CRjRk)t;−O−(CRjRk)t;−S−(CRjRk)t;又は−SO2−(CRjRk)tである場合;tは2〜4である。
式Iの特定の実施態様において、mは、0である。
式Iの特定の実施態様において、mは、1である。
式Iの特定の実施態様において、nは、0である。
式Iの特定の実施態様において、nは、1である。
式Iの特定の実施態様において、pは、0〜2である。
式Iの特定の実施態様において、qは、0である。
式Iの特定の実施態様において、qは、1である。
式Iの特定の実施態様において、qは、2である。
式Iの特定の実施態様において、rは、1である。
式Iの特定の実施態様において、rは、2である。
式Iの特定の実施態様において、rは、3である。
式Iの特定の実施態様において、tは、0〜3である。
式Iの特定の実施態様において、tは、0である。
式Iの特定の実施態様において、tは、1である。
式Iの特定の実施態様において、tは、2である。
式Iの特定の実施態様において、tは、3である。
式Iの特定の実施態様において、Aは:結合;−CH2−;−C(O)−;−NRa−;−O−;−S−;又は−SO2−である。
式Iの特定の実施態様において、Aは:結合;−(CRjRk)t−;−C(O)−(CRjRk)t−;−(CRjRk)t−C(O)−;−(CRjRk)t−NRa−;−C(O)NRa−(CRjRk)t−;−(CRjRk)t−NRaC(O)−;−(CRjRk)t−O−;−(CRjRk)t−S−;又は−(CRjRk)t−SO2−である。
式Iの特定の実施態様において、Aは:結合;−C(O)−(CRjRk)t−;−(CRjRk)t−C(O)−;−(CRjRk)t−NRa−;−C(O)NRa−(CRjRk)t−;(CRjRk)t−NRaC(O)−;又は−(CRjRk)t−O−である。
式Iの特定の実施態様において、Aは:結合;−NRa−;−O−;又は−S−である。
式Iの特定の実施態様において、Aは:結合;−NRa−;又は−O−である。
式Iの特定の実施態様において、Aは:結合である。
式Iの特定の実施態様において、Aは、−CH2−である。
式Iの特定の実施態様において、Aは、−C(O)−である。
式Iの特定の実施態様において、Aは、−NRa−である。
式Iの特定の実施態様において、Aは、−O−である。
式Iの特定の実施態様において、Aは、−S−である。
式Iの特定の実施態様において、Aは、−SO2−である。
式Iの特定の実施態様において、Aは、−C(O)NRa−(CH2)tである。
式Iの特定の実施態様において、Aは、−(CH2)t−NRaC(O)−である。
式Iの特定の実施態様において、Aは、−(CRjRk)t−である。
式Iの特定の実施態様において、Aは、−CRjRk−である。
式Iの特定の実施態様において、Aは、−C(O)−(CRjRk)t−である。
式Iの特定の実施態様において、Aは、−(CRjRk)t−C(O)−である。
式Iの特定の実施態様において、Aは、−NRa−(CRjRk)t−である。
式Iの特定の実施態様において、Aは、−(CRjRk)t−NRa−である。
式Iの特定の実施態様において、Aは、−C(O)NRa−(CRjRk)t−である。
式Iの特定の実施態様において、Aは、(CRjRk)t−NRaC(O)−である。
式Iの特定の実施態様において、Aは、−O−(CRjRk)t−である。
式Iの特定の実施態様において、Aは、−(CRjRk)t−O−である。
式Iの特定の実施態様において、Aは、−S−(CRjRk)t−である。
式Iの特定の実施態様において、Aは、−(CRjRk)t−S−である。
式Iの特定の実施態様において、Aは、−SO2−(CRjRk)t−である。
式Iの特定の実施態様において、Aは、−(CRjRk)t−SO2−である。
式Iの特定の実施態様において、Aは、−(CH2)2−O−である。
式Iの特定の実施態様において、Aは、−(CH2)−O−である。
式Iの特定の実施態様において、Aは、−O−(CH2)2−である。
式Iの特定の実施態様において、Aは、−O−(CH2)−である。
式Iの特定の実施態様において、Aは、−(CH2)2−C(O)−である。
式Iの特定の実施態様において、Aは、−(CH2)−C(O)−である。
式Iの特定の実施態様において、Aは、−C(O)−(CH2)2−である。
式Iの特定の実施態様において、Aは、−C(O)−(CH2)−である。
式Iの特定の実施態様において、Aは、−C(O)−NH−である。
式Iの特定の実施態様において、Aは、−CH2−C(O)−NH−である。
式Iの特定の実施態様において、Aは、−NH−である。
式Iの特定の実施態様において、Aは、−(CH2)2−NH−である。
式Iの特定の実施態様において、Aは、−CH2−NH−である。
式Iの特定の実施態様において、Aは、−NH−(CH2)2−である。
式Iの特定の実施態様において、Aは、−NH−CH2−である。
式Iの特定の実施態様において、Aは、−NH−C(O)−である。
式Iの特定の実施態様において、tは、0〜3である。
式Iの特定の実施態様において、tは、1〜3である。
式Iの特定の実施態様において、tは、0〜2である。
式Iの特定の実施態様において、tは、0である。
式Iの特定の実施態様において、tは、1である。
式Iの特定の実施態様において、tは、2である。
式Iの特定の実施態様において、tは、3である。
式Iの特定の実施態様において、tは、4である。
式Iの特定の実施態様において、Wは、−CRbRc−又は−O−である。
式Iの特定の実施態様において、Wは、−CRbRc−である。
式Iの特定の実施態様において、Wは、−O−である。
式Iの特定の実施態様において、Wは、−NRd−である。
式Iの特定の実施態様において、Wは、−S−である。
式Iの特定の実施態様において、Wは、−SO2−である。
式Iの特定の実施態様において、Wは、−CH2−である。
式Iの特定の実施態様において、X1、X2、X3及びX4の1つ又は2つは、Nであり、そして、他のものはCReである。
式Iの特定の実施態様において、X1、X2、X3及びX4の3つは、CReであり、そして、他のものはNである。
式Iの特定の実施態様において、X1、X2、X3及びX4は、CReである。
式Iの特定の実施態様において、X1は、Nであり、そして、X2、X3及びX4は、CReである。
式Iの特定の実施態様において、X2は、Nであり、そして、X1、X3及びX4は、CReである。
式Iの特定の実施態様において、X1及びX4は、Nであり、そして、X2及びX3は、CRaである。
式Iの特定の実施態様において、X2及びX3は、Nであり、そして、X1及びX4は、CReである。
式Iの特定の実施態様において、X1及びX2は、Nであり、そして、X3及びX4は、CReである。
式Iの特定の実施態様において、Yは、−O−、−CRfRg−又は−NRh−である。
式Iの特定の実施態様において、Yは、−CRfRg−又は−NRh−である。
式Iの特定の実施態様において、Yは、−O−である。
式Iの特定の実施態様において、Yは、−S−である。
式Iの特定の実施態様において、Yは、−SO2−である。
式Iの特定の実施態様において、Yは、−CRfRg−である。
式Iの特定の実施態様において、Yは、−NRh−である。
式Iの特定の実施態様において、Zは、CHである。
式Iの特定の実施態様において、Zは、Nである。
式Iの特定の実施態様において、各R1は、独立して:C1−6アルキル;ハロ;C1−6アルコキシ;シアノ;ハロ−C1−6アルキル;又はハロ−C1−6アルコキシである。
式Iの特定の実施態様において、R1は、水素である。
式Iの特定の実施態様において、R1は、C1−6アルキルである。
式Iの特定の実施態様において、R2は、水素である。
式Iの特定の実施態様において、R2は、C1−6アルキルである。
式Iの特定の実施態様において、R3は、水素である。
式Iの特定の実施態様において、R3は、C1−6アルキルである。
式Iの特定の実施態様において、R4は、水素である。
式Iの特定の実施態様において、R4は、C1−6アルキルである。
式Iの特定の実施態様において、R5は、水素である。
式Iの特定の実施態様において、R5は、C1−6アルキルである。
式Iの特定の実施態様において、R6は、水素である。
式Iの特定の実施態様において、R6は、C1−6アルキルである。
式Iの特定の実施態様において、R7は、水素である。
式Iの特定の実施態様において、R7は、C1−6アルキルである。
式Iの特定の実施態様において、R8は、水素である。
式Iの特定の実施態様において、R8は、C1−6アルキルである。
式Iの特定の実施態様において、R3及びR4は、これらが連結している原子と一緒になって、3、4、5、6又は7員の飽和又は部分飽和環(場合により−O−、−NRa−又は−S−から選択される1又は2個のヘテロ原子を含んでよく、かつ場合によりRiで1回以上置換されていてよい)を形成する。
式Iの特定の実施態様において、R3及びR4は、これらが連結している原子と一緒になって、3、4又は5員の飽和環を形成する。
式Iの特定の実施態様において、R5及びR6は、これらが連結している原子と一緒になって、3、4、5、6又は7員の飽和又は部分飽和環(場合により−O−、−NRa−又は−S−から選択される1又は2個のヘテロ原子を含んでよく、かつ場合によりRiで1回以上置換されていてよい)を形成する。
式Iの特定の実施態様において、R5及びR6は、これらが連結している原子と一緒になって、3、4又は5員の飽和環を形成する。
式Iの特定の実施態様において、R7及びR8は、これらが連結している原子と一緒になって、3、4、5、6又は7員の飽和又は部分飽和環(場合により−O−、−NRa−又は−S−から選択される1又は2個のヘテロ原子を含んでよく、かつ場合によりRiで1回以上置換されていてよい)を形成する。
式Iの特定の実施態様において、R7及びR8は、これらが連結している原子と一緒になって、3、4又は5員の飽和環を形成する。
式Iの特定の実施態様において、R3及びR4の1つは、R5及びR6の1つならびにこれらが連結している原子と一緒になって、3、4、5、6又は7員環(場合により−O−、−NRa−又は−S−から選択される1又は2個のヘテロ原子を含んでよく、かつ場合によりRiで1回以上置換されていてよい)を形成する。
式Iの特定の実施態様において、R5及びR6の1つは、R7及びR8の1つならびにこれらが連結している原子と一緒になって、3、4、5、6又は7員の飽和又は部分飽和環(場合により−O−、−NRa−又は−S−から選択される1又は2個のヘテロ原子を含んでよく、かつ場合によりRiで1回以上置換されていてよい)を形成する。
式Iの特定の実施態様において、各R9は、独立して:C1−6アルキル;ハロ;又はハロ−C1−6アルキルである。
式Iの特定の実施態様において、各R9は、独立して:C1−6アルキル;C3−シクロアルキル;ヘテロシクリル;又はヘテロアリールであり;その各々は、非置換であっても又はRiで1回以上置換されていてもよい。
式Iの特定の実施態様において、各R9は、独立して:C3−シクロアルキル;ヘテロシクリル;又はヘテロアリールであり;その各々は、非置換であっても又はRiで1回以上置換されていてもよい。
式Iの特定の実施態様において、R9は、非置換であっても又はRiで1回以上置換されていてもよい、C1−6アルキルである。
式Iの特定の実施態様において、R9は、非置換であっても又はRiで1回以上置換されていてもよい、C3−シクロアルキルである。
式Iの特定の実施態様において、R9は、シクロプロピル、シクロブチル(cyclopbutyl)、シクロペンチル及びシクロヘキシルから選択されるC3−シクロアルキルであり、その各々は、非置換であっても又はRiで1回以上置換されていてもよい。
式Iの特定の実施態様において、R9は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル及びシクロヘキシルから選択されるC3−シクロアルキルである。
式Iの特定の実施態様において、R9は、シクロヘキシルである。
式Iの特定の実施態様において、R9は、非置換であっても又はRiで1回以上置換されていてもよい、ヘテロシクリルである。
式Iの特定の実施態様において、R9は、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、アゼピニル、オキセタニル、テトラヒドロフラニル及びテトラヒドロピラニルから選択されるヘテロシクリルであり、その各々は、非置換であっても又はRiで1回以上置換されていてもよい。
式Iの特定の実施態様において、R9は、テトラヒドロピラニルである。
式Iの特定の実施態様において、R9は、非置換であっても又はRiで1回以上置換されていてもよい、ヘテロアリールである。
式Iの特定の実施態様において、R9は、チエニル、フラニル、ピロリル、ピラゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、トリアゾリル、ピリジニル又はピリミジニルから選択されるヘテロアリールであり、その各々は、非置換であっても又はRiで1回以上置換されていてもよい。
式Iの特定の実施態様において、R9は、チエニル、フラニル、ピリジニル又はピリミジニルから選択されるヘテロアリールであり、その各々は、非置換であっても又はRiで1回以上置換されていてもよい。
式Iの特定の実施態様において、R9は、チエニル、ピリジニル又はピリミジニルから選択されるヘテロアリールであり、その各々は、非置換であっても又はRiで1回以上置換されていてもよい。
式Iの特定の実施態様において、R9は、チエニル、ピリジニル又はピリミジニルから選択されるヘテロアリールである。
式Iの特定の実施態様において、R9は、チエニル、ピリジニル又はピリミジニルである。
式Iの特定の実施態様において、R9は、ピリジニルである。
式Iの特定の実施態様において、R9は、ピリミジニルである。
式Iの特定の実施態様において、R9は、チエニルである。
式Iの特定の実施態様において、R10は:水素;ハロ;又はC1−6アルキル(非置換であっても又はハロ若しくはオキソで1回以上置換されていてもよい)である。
式Iの特定の実施態様において、R10は:水素又はC1−6アルキルである。
式Iの特定の実施態様において、R10は、水素である。
式Iの特定の実施態様において、R10は、C1−6アルキルである。
式Iの特定の実施態様において、R10は、メチルである。
式Iの特定の実施態様において、R10は、ハロである。
式Iの特定の実施態様において、R10は、カルボキシである。
式Iの特定の実施態様において、R10は、C1−6アルキル−カルボニルである。
式Iの特定の実施態様において、R10は、C1−6アルコキシ−カルボニルである。式Iの特定の実施態様において、R10は、オキソである。
式Iの特定の実施態様において、R10は、ヒドロキシである。
式Iの特定の実施態様において、R10は、アミノカルボニルである。
式Iの特定の実施態様において、R10は、N−C1−6アルキル−アミノカルボニルである。
式Iの特定の実施態様において、R10は、N,N−ジ−C1−6アルキル−アミノカルボニルである。
式Iの特定の実施態様において、R10は、シアノである。
式Iの特定の実施態様において、R10は、ヒドロキシ−C16アルキルである。
式Iの特定の実施態様において、R10は、N−C1−6アルコキシ−C1−6アルキル−アミノカルボニルである。
式Iの特定の実施態様において、R10は、N−ヒドロキシ−C1−6アルキル−アミノカルボニルである。
式Iの特定の実施態様において、R10は、N−C1−6アルコキシ−アミノカルボニルである。
式Iの特定の実施態様において、R11は:水素;ハロ;オキソ;ヒドロキシ;又はC1−6アルキル(非置換であっても又はハロ;若しくはオキソで1回以上置換されていてもよい)である。
式Iの特定の実施態様において、R11は:水素;ハロ;カルボキシ;C1−6アルキル−カルボニル;C1−6アルコキシ−カルボニル;オキソ;ヒドロキシ;アミノカルボニル;N−C1−6アルキル−アミノカルボニル;N,N−ジ−C1−6アルキル−アミノカルボニル;又はC1−6アルキル(非置換であっても又はハロ若しくはオキソで1回以上置換されていてもよい)である。
式Iの特定の実施態様において、R11は:水素;ハロ;又はC1−6アルキルである。
式Iの特定の実施態様において、R11は:水素;C1−6アルキル;又はハロである。
式Iの特定の実施態様において、R11は:水素;又はC1−6アルキルである。
式Iの特定の実施態様において、R11は、水素である。
式Iの特定の実施態様において、R11は、C1−6アルキルである。
式Iの特定の実施態様において、R101は、メチルである。
式Iの特定の実施態様において、R11は、ハロである。
式Iの特定の実施態様において、R11は、オキソである。
式Iの特定の実施態様において、R11は、C1−6アルキル−スルホニルアミノである。
式Iの特定の実施態様において、R11は、C1−6アルキル−スルホニルアミノ−C1−6アルキルである。
式Iの特定の実施態様において、R11は、シアノである。
式Iの特定の実施態様において、R11は、ヒドロキシ−C16アルキルである。
式Iの特定の実施態様において、R11は、N−C1−6アルコキシ−C1−6アルキル−アミノカルボニルである。
式Iの特定の実施態様において、R11は、N−ヒドロキシ−C1−6アルキル−アミノカルボニルである。
式Iの特定の実施態様において、R11は、N−C1−6アルコキシ−アミノカルボニルである。
式Iの特定の実施態様において、R12は:水素;又はC1−6アルキルである。
式Iの特定の実施態様において、R12は、水素である。
式Iの特定の実施態様において、R12は、ハロである。
式Iの特定の実施態様において、R12は、カルボキシである。
式Iの特定の実施態様において、R12は、C1−6アルキル−カルボニルである。
式Iの特定の実施態様において、R12は、C1−6アルコキシ−カルボニルである。
式Iの特定の実施態様において、R12は、オキソである。
式Iの特定の実施態様において、R12は、ヒドロキシである。
式Iの特定の実施態様において、R12は、アミノカルボニルである。
式Iの特定の実施態様において、R12は、N−C1−6アルキル−アミノカルボニルである。
式Iの特定の実施態様において、R12は、N,N−ジ−C1−6アルキル−アミノカルボニルである。
式Iの特定の実施態様において、R12は、シアノである。
式Iの特定の実施態様において、R12は、ヒドロキシ−C16アルキルである。
式Iの特定の実施態様において、R12は、N−C1−6アルコキシ−C1−6アルキル−アミノカルボニルである。
式Iの特定の実施態様において、R12は、N−ヒドロキシ−C1−6アルキル−アミノカルボニルである。
式Iの特定の実施態様において、R12は、N−C1−6アルコキシ−アミノカルボニルである。
式Iの特定の実施態様において、R12は、C1−6アルキルである。
式Iの特定の実施態様において、R12は、メチルである。
式Iの特定の実施態様において、R10及びR11は、これらが連結している原子と一緒になって、3、4、5、6又は7員の飽和又は部分飽和環(場合により−O−、−NRa−又は−S−から選択される1又は2個のヘテロ原子を含んでよく、かつ場合によりRiで1回以上置換されていてよい)を形成する。
式Iの特定の実施態様において、R10及びR11は、これらが連結している原子と一緒になって、4、5、6又は7員環を形成する。
式Iの特定の実施態様において、Raは、水素である。
式Iの特定の実施態様において、Raは、C1−6アルキルである。
式Iの特定の実施態様において、Rbは、水素である。
式Iの特定の実施態様において、Rbは、C1−6アルキルである。
式Iの特定の実施態様において、Rcは、水素である。
式Iの特定の実施態様において、Rcは、C1−6アルキルである。
式Iの特定の実施態様において、Rb及びRcは、これらが連結している原子と一緒になって、3、4、5、6又は7員の飽和又は部分飽和環(場合により−O−、−NRa−又は−S−から選択される1又は2個のヘテロ原子を含んでよく、かつ場合によりRiで1回以上置換されていてよい)を形成する。
式Iの特定の実施態様において、Rb及びRcの1つは、R7及びR8の1つならびにこれらが連結している原子と一緒になって、3、4、5、6又は7員の飽和又は部分飽和環(場合により−O−、−NRa−又は−S−から選択される1又は2個のヘテロ原子を含んでよく、かつ場合によりRiで1回以上置換されていてよい)を形成する。
式Iの特定の実施態様において、Rb及びRcの1つは、R5及びR6の1つならびにこれらが連結している原子と一緒になって、3、4、5、6又は7員の飽和又は部分飽和環(場合により−O−、−NRa−又は−S−から選択される1又は2個のヘテロ原子を含んでよく、かつ場合によりRiで1回以上置換されていてよい)を形成する。
式Iの特定の実施態様において、Rdは、水素である。
式Iの特定の実施態様において、Rdは、C1−6アルキルである。
式Iの特定の実施態様において、各Reは、独立して:水素;C1−6アルキル;ハロ;又はハロ−C1−6アルキルである。
式Iの特定の実施態様において、各Reは、独立して:水素;C1−6アルキル;又はハロである。
式Iの特定の実施態様において、各Reは、独立して:水素;又はハロである。
式Iの特定の実施態様において、各Reは、独立して:水素;又はフルオロである。
式Iの特定の実施態様において、Reは、水素である。
式Iの特定の実施態様において、Reは、C1−6アルキルである。
式Iの特定の実施態様において、Reは、ハロである。
式Iの特定の実施態様において、Reは、C1−6アルコキシである。
式Iの特定の実施態様において、Reは、シアノである。
式Iの特定の実施態様において、Reは、ハロ−C1−6アルキルである。
式Iの特定の実施態様において、各Rfは、独立して:水素;又はC1−6アルキルである。
式Iの特定の実施態様において、Rfは、水素である。
式Iの特定の実施態様において、Rfは、C1−6アルキルである。
式Iの特定の実施態様において、Rfは、ハロである。
式Iの特定の実施態様において、Rgは:C1−6アルキル;C3−6シクロアルキル;C3−6シクロアルケニル;C3−6シクロアルキル−C1−6アルキル;ハロ;C1−6アルキル−カルボニル;C3−6シクロアルキル−カルボニル;C3−6シクロアルキル−C1−6アルキル−カルボニル;シアノ−C1−6アルキル−カルボニル;ヒドロキシ−C1−6アルキル−カルボニル;C1−6アルコキシ−C1−6アルキル−カルボニル;カルボキシ;N−シアノ−アミノカルボニル;N−シアノ−N−C1−6アルキル−アミノカルボニル;N−C1−6アルキル−アセトイミドアミジル;N,N’−ジ−C1−6アルキル−アセトイミドアミジル;N’−シアノ−N−C1−6アルキル−アセトイミドアミジル;N’−ヒドロキシ−アセトイミドアミジル;N’−C1−6アルコキシ−アセトイミドアミジル;N’−ヒドロキシ−N−C1−6アルキル−アセトイミドアミジル;N’−C1−6アルコキシ−N−C1−6アルキル−アセトイミドアミジル;2−ニトロ−1−N−C1−6アルキルアミノ−ビニル;ホルミル;C1−6アルキル−スルホニル;C3−6シクロアルキル−スルホニル;C3−6シクロアルキル−C1−6アルキル−スルホニル;C1−6アルキル−スルホニル−C1−6アルキル;アミノカルボニル;N−ヒドロキシ−アミノカルボニル;N−C1−6アルコキシ−アミノカルボニル;N−C1−6アルキル−アミノカルボニル;N−ヒドロキシ−N−C1−6アルキル−アミノカルボニル;N−C1−6アルコキシ−N−C1−6アルキル−アミノカルボニル;N,N−ジ−C1−6アルキル−アミノカルボニル;アミノスルホニル;N−C1−6アルキル−アミノスルホニル;N,N−ジ−C1−6アルキル−アミノスルホニル;シアノ;C1−6アルコキシ;C1−6アルキル−スルホニルアミノ;N−C1−6アルキル−スルホニルアミノカルボニル;N−(C1−6アルキル−スルホニル)−N−C1−6アルキル−アミノカルボニル;N−(C1−6アルキル−スルホニル)−アミノ−C1−6アルキル;アミノ;N−C1−6アルキル−アミノ;N,N−ジ−C1−6アルキル−アミノ;ハロ−C1−6アルキル;ヘテロシクリル;ヘテロアリール;又はヒドロキシルであり;ここで、C1−6アルキル部分は、非置換であっても又はハロで1回以上置換されていてもよく;そして、ここで、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、C3−6シクロアルキル、C3−6シクロアルケニル及びC3−6シクロアルキル−C1−6アルキル部分は、非置換であっても又はRiで1回以上置換されていてもよい。
式Iの特定の実施態様において、Rgは:水素;C1−6アルキル;C3−6シクロアルキル;C3−6シクロアルキル−C1−6アルキル;ハロ;C1−6アルキル−カルボニル;C3−6シクロアルキル−カルボニル;C3−6シクロアルキル−C1−6アルキル−カルボニル;C1−6アルキル−スルホニル;C3−6シクロアルキル−スルホニル;C3−6シクロアルキル−C1−6アルキル−スルホニル;アミノカルボニル;N−C1−6アルキル−アミノカルボニル;N,N−ジ−C1−6アルキル−アミノカルボニル;アミノスルホニル;N−C1−6アルキル−アミノスルホニル;N,N−ジ−C1−6アルキル−アミノスルホニル;シアノ;C1−6アルコキシ;C1−6アルキル−スルホニルアミノ;アミノ;N−C1−6アルキル−アミノ;N,N−ジ−C1−6アルキル−アミノ;ハロ−C1−6アルキル;又はヒドロキシルであり;ここで、C1−6アルキル部分は、非置換であっても又はハロで1回以上置換されていてもよく;そして、ここで、C3−6シクロアルキル及びC3−6シクロアルキル−C1−6アルキル部分は、非置換であっても又はRiで1回以上置換されていてもよい。
式Iの特定の実施態様において、Rgは、水素である。
式Iの特定の実施態様において、Rgは、C1−6アルキルである。
式Iの特定の実施態様において、Rgは、非置換であっても又はRiで1回以上置換されていてもよい、C3−6シクロアルキルである。
式Iの特定の実施態様において、Rgは、非置換であっても又はRiで1回以上置換されていてもよい、C3−6シクロアルキル−C1−6アルキルである。
式Iの特定の実施態様において、Rgは、ハロである。
式Iの特定の実施態様において、Rgは、C1−6アルキル−カルボニルである。
式Iの特定の実施態様において、Rgは、C3−6シクロアルキル−カルボニルであり、ここで、C3−6シクロアルキル部分は、非置換であっても又はRiで1回以上置換されていてもよい。
式Iの特定の実施態様において、Rgは、C3−6シクロアルキル−C1−6アルキル−カルボニルであり、ここで、C3−6シクロアルキル−C1−6アルキル部分は、非置換であっても又はRiで1回以上置換されていてもよい。
式Iの特定の実施態様において、Rgは、C1−6アルキル−スルホニルである。
式Iの特定の実施態様において、Rgは、C3−6シクロアルキル−スルホニルである。
式Iの特定の実施態様において、Rgは、C3−6シクロアルキル−C1−6アルキル−スルホニルである。
式Iの特定の実施態様において、Rgは、アミノカルボニルである。
式Iの特定の実施態様において、Rgは、N−C1−6アルキル−アミノカルボニルである。
式Iの特定の実施態様において、Rgは、N,N−ジ−C1−6アルキル−アミノカルボニルである。
式Iの特定の実施態様において、Rgは、アミノスルホニルである。
式Iの特定の実施態様において、Rgは、N−C1−6アルキル−アミノスルホニルである。
式Iの特定の実施態様において、Rgは、N,N−ジ−C1−6アルキル−アミノスルホニルである。
式Iの特定の実施態様において、Rgは、シアノである。
式Iの特定の実施態様において、Rgは、C1−6アルコキシである。
式Iの特定の実施態様において、Rgは、C1−6アルキル−スルホニルアミノである。
式Iの特定の実施態様において、Rgは、アミノである。
式Iの特定の実施態様において、Rgは、N−C1−6アルキル−アミノである。
式Iの特定の実施態様において、Rgは、N,N−ジ−C1−6アルキル−アミノである。
式Iの特定の実施態様において、Rgは、ハロ−C1−6アルキルである。
式Iの特定の実施態様において、Rgは、ヒドロキシである。
式Iの特定の実施態様において、Rgは、非置換であっても又はRiで1回以上置換されていてもよい、C3−6シクロアルケニルである。
式Iの特定の実施態様において、Rgは、シアノ−C1−6アルキル−カルボニルである。
式Iの特定の実施態様において、Rgは、ヒドロキシ−C1−6アルキル−カルボニルである。
式Iの特定の実施態様において、Rgは、C1−6アルコキシ−C1−6アルキル−カルボニルである。
式Iの特定の実施態様において、Rgは、カルボキシである。
式Iの特定の実施態様において、Rgは、N−シアノ−アミノカルボニルである。
式Iの特定の実施態様において、Rgは、N−シアノ−N−C1−6アルキル−アミノカルボニルである。
式Iの特定の実施態様において、Rgは、N−C1−6アルキル−アセトイミドアミジルである。
式Iの特定の実施態様において、Rgは、N,N’−ジ−C1−6アルキル−アセトイミドアミジルである。
式Iの特定の実施態様において、Rgは、N’−シアノ−N−C1−6アルキル−アセトイミドアミジルである。
式Iの特定の実施態様において、Rgは、N’−ヒドロキシ−アセトイミドアミジルである。
式Iの特定の実施態様において、Rgは、N’−C1−6アルコキシ−アセトイミドアミジルである。
式Iの特定の実施態様において、Rgは、N’−ヒドロキシ−N−C1−6アルキル−アセトイミドアミド;N’−C1−6アルコキシ−N−C1−6アルキル−アセトイミドアミジルである。
式Iの特定の実施態様において、Rgは、2−ニトロ−1−N−C1−6アルキルアミノ−ビニルである。
式Iの特定の実施態様において、Rgは、C1−6アルキル−スルホニル−C1−6アルキルである。
式Iの特定の実施態様において、Rgは、N−ヒドロキシ−アミノカルボニルである。
式Iの特定の実施態様において、Rgは、N−C1−6アルコキシ−アミノカルボニルである。
式Iの特定の実施態様において、Rgは、N−ヒドロキシ−N−C1−6アルキル−アミノカルボニルである。
式Iの特定の実施態様において、Rgは、N−C1−6アルコキシ−N−C1−6アルキル−アミノカルボニルである。
式Iの特定の実施態様において、Rgは、N−C1−6アルキル−スルホニルアミノカルボニルである。
式Iの特定の実施態様において、Rgは、N−(C1−6アルキル−スルホニル)−N−C1−6アルキル−アミノカルボニルである。
式Iの特定の実施態様において、Rgは、アミノカルボニル−C1−6アルキルである。
式Iの特定の実施態様において、Rgは、N−C1−6アルキル−アミノカルボニル−C1−6アルキルである。
式Iの特定の実施態様において、Rgは、N,N−ジ−C1−6アルキル−アミノカルボニル−C1−6アルキルである。
式Iの特定の実施態様において、Rgは、C1−6アルコキシ−カルボニルである。
式Iの特定の実施態様において、Rgは、非置換であっても又はRiで1回以上置換されていてもよい、ヘテロシクリルである。
Rgがヘテロシクリルである式Iの実施態様において、そのようなヘテロシクリルは、オキセタニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、アゼピニル又はピペラジニルであってよく、その各々は、非置換であっても又はRiで1回以上置換されていてもよい。
式Iの特定の実施態様において、Rgは、非置換であっても又はRiで1回以上置換されていてもよい、ヘテロアリールである。
Rgがヘテロアリールである式Iの実施態様において、そのようなヘテロアリールは、ピリジニル、ピリミジニル、トリアジニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾイル、トリアゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル又はテトラゾリルであってよく、その各々は、非置換であっても又はRiで1回以上置換されていてもよい。
Rgがヘテロアリールである式Iの実施態様において、そのようなヘテロアリールは、イミダゾリル、ピラゾイル、トリアゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル又はテトラゾリルであってよく、その各々は、非置換であっても又はRiで1回以上置換されていてもよい。
式Iの特定の実施態様において、Rgは、トリアゾリルである。
式Iの特定の実施態様において、Rgは、[1,2,4]トリアゾール−4−イルである。
式Iの特定の実施態様において、Rgは、[1,2,4]トリアゾール−3−イルである。
式Iの特定の実施態様において、Rgは、4−メチル−[1,2,4]トリアゾール−3−イルである。
式Iの特定の実施態様において、Rgは、[1,2,4]トリアゾール−1−イルである。
式Iの特定の実施態様において、Rgは、[1,2,3]トリアゾール−1−イルである。
式Iの特定の実施態様において、Rgは、[1,2,3]トリアゾール−4−イルである。
式Iの特定の実施態様において、Rgは、4−メチル−[1,2,4]トリアゾール−3−イルである。
式Iの特定の実施態様において、Rgは、ピラゾリルである。
式Iの特定の実施態様において、Rgは、ピラゾール−3−イルである。
式Iの特定の実施態様において、Rgは、ピラゾール−1−イルである。
式Iの特定の実施態様において、Rgは、ピラゾール−4−イルである。
式Iの特定の実施態様において、Rgは、イミダゾリルである。
式Iの特定の実施態様において、Rgは、イミダゾール−1−イルである。
式Iの特定の実施態様において、Rgは、1−メチル−イミダゾール−2−イルである。
式Iの特定の実施態様において、Rgは、イソオキサゾリルである。
式Iの特定の実施態様において、Rgは、3−ヒドロキシイソオキサゾール−5−イルである。
式Iの特定の実施態様において、Rgは、オキシジアゾリル(oxdiazolyl)である。
式Iの特定の実施態様において、Rgは、[1,2,4]オキサジアゾール−5−イルである。
式Iの特定の実施態様において、Rgは、[1,2,4]オキサジアゾール−3−イルである。
式Iの特定の実施態様において、Rgは、[1,2,3]オキサジアゾール−2−イルである。
式Iの特定の実施態様において、Rgは、[1,2,3]オキサジアゾール−2−オン−5−イルである。
式Iの特定の実施態様において、Rgは、テトラゾリルである。
式Iの特定の実施態様において、Rgは、テトラゾール−5−イルである。
式Iの特定の実施態様において、Rgは、テトラゾール−1−イルである。
式Iの特定の実施態様において、Rgは、テトラゾール−2−イルである。
式Iの特定の実施態様において、Rgは、ピラゾリルである。
式Iの特定の実施態様において、Rgは、ピリダジニルである。
式Iの特定の実施態様において、Rgは、トリアジニルである。
式Iの特定の実施態様において、Rf及びRgは、これらが連結している原子と一緒になって、3、4、5、6又は7員の飽和又は部分飽和環を形成する。
式Iの特定の実施態様において、Rf及びRgは、これらが連結している原子と一緒になって、3員環を形成する。
式Iの特定の実施態様において、Rf及びRgは、これらが連結している原子と一緒になって、4員環を形成する。
式Iの特定の実施態様において、Rf及びRgは、これらが連結している原子と一緒になって、5員環を形成する。
式Iの特定の実施態様において、Rf及びRgは、これらが連結している原子と一緒になって、6員環を形成する。
式Iの特定の実施態様において、Rf及びRgは、これらが連結している原子と一緒になって、7員環を形成する。
式Iの特定の実施態様において、Rhは:水素;C1−6アルキル;C3−6シクロアルキル;C3−6シクロアルケニル;C3−6シクロアルキル−C1−6アルキル;C1−6アルキル−カルボニル;C3−6シクロアルキル−カルボニル;C3−6シクロアルキル−C1−6アルキル−カルボニル;シアノ−C1−6アルキル−カルボニル;ヒドロキシ−C1−6アルキル−カルボニル;C1−6アルコキシ−C1−6アルキル−カルボニル;N−シアノ−アミノカルボニル;N−シアノ−N−C1−6アルキル−アミノカルボニル;N−C1−6アルキル−アセトイミドアミジル;N,N’−ジ−C1−6アルキル−アセトイミドアミジル;N’−シアノ−N−C1−6アルキル−アセトイミドアミジル;N’−ヒドロキシ−アセトイミドアミジル;N’−C1−6アルコキシ−アセトイミドアミジル;N’−ヒドロキシ−N−C1−6アルキル−アセトイミドアミジル;N’−C1−6アルコキシ−N−C1−6アルキル−アセトイミドアミジル;2−ニトロ−1−N−C1−6アルキルアミノ−ビニル;ホルミル;C1−6アルキル−スルホニル;C3−6シクロアルキル−スルホニル;C3−6シクロアルキル−C1−6アルキル−スルホニル;C1−6アルキル−スルホニル−C1−6アルキル;アミノカルボニル;N−ヒドロキシ−アミノカルボニル;N−C1−6アルコキシ−アミノカルボニル;N−C1−6アルキル−アミノカルボニル;N−ヒドロキシ−N−C1−6アルキル−アミノカルボニル;N−C1−6アルコキシ−N−C1−6アルキル−アミノカルボニル;N,N−ジ−C1−6アルキル−アミノカルボニル;アミノスルホニル;N−C1−6アルキル−アミノスルホニル;N,N−ジ−C1−6アルキル−アミノスルホニル;シアノ;C1−6アルキル−スルホニルアミノ;C1−6アルキル−スルホニルアミノ−C1−6アルキル;N−(C1−6アルキル−スルホニル)アミノカルボニル;N−(C1−6アルキル−スルホニル)−N−C1−6アルキル−アミノカルボニル;N−(C1−6アルキル−スルホニル)−アミノ−C1−6アルキル;ハロ−C1−6アルキル;ヘテロシクリル;又はヘテロアリールであり;ここで、C1−6アルキル部分は、非置換であっても又はハロで1回以上置換されていてもよく;そして、ここで、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、C3−6シクロアルキル、C3−6シクロアルケニル及びC3−6シクロアルキル−C1−6アルキル部分は、非置換であっても又はRiで1回以上置換されていてもよい。
式Iの特定の実施態様において、Rhは:水素;C1−6アルキル;C3−6シクロアルキル;C3−6シクロアルキル−C1−6アルキル;C1−6アルキル−カルボニル;C3−6シクロアルキル−カルボニル;C3−6シクロアルキル−C1−6アルキル−カルボニル;C1−6アルキル−スルホニル;C3−6シクロアルキル−スルホニル;C3−6シクロアルキル−C1−6アルキル−スルホニル;アミノカルボニル;N−C1−6アルキル−アミノカルボニル;N,N−ジ−C1−6アルキル−アミノカルボニル;アミノスルホニル;N−C1−6アルキル−アミノスルホニル;又はN,N−ジ−C1−6アルキル−アミノスルホニルであり;ここで、C1−6アルキル部分は、非置換であっても又はハロで1回以上置換されていてもよく;そして、ここで、C3−6シクロアルキル及びC3−6シクロアルキル−C1−6アルキル部分は、非置換であっても又はRiで1回以上置換されていてもよい。
式Iの特定の実施態様において、Rhは:C1−6アルキル−カルボニル;C3−6シクロアルキル−カルボニル;C3−6シクロアルキル−C1−6アルキル−カルボニル;C1−6アルキル−スルホニル;C3−6シクロアルキル−スルホニル;C3−6シクロアルキル−C1−6アルキル−スルホニル;アミノカルボニル;N−C1−6アルキル−アミノカルボニル;又はN,N−ジ−C1−6アルキル−アミノカルボニル;アミノスルホニル;N−C1−6アルキル−アミノスルホニル;又はN,N−ジ−C1−6アルキル−アミノスルホニルであり;ここで、C3−6シクロアルキル及びC3−6シクロアルキル−C1−6アルキル部分は各々、非置換であっても又はRiで1回以上置換されていてもよい。
式Iの特定の実施態様において、Rhは:C1−6アルキル−カルボニル;C3−6シクロアルキル−カルボニル;C3−6シクロアルキル−C1−6アルキル−カルボニル;C1−6アルキル−スルホニル;C3−6シクロアルキル−スルホニル;又はC3−6シクロアルキル−C1−6アルキル−スルホニルであり;ここで、C3−6シクロアルキル及びC3−6シクロアルキル−C1−6アルキル部分は各々、非置換であっても又はRiで1回以上置換されていてもよい。
式Iの特定の実施態様において、Rhは:C1−6アルキル−カルボニル;C3−6シクロアルキル−カルボニル;又はC3−6シクロアルキル−C1−6アルキル−カルボニルであり;ここで、C3−6シクロアルキル及びC3−6シクロアルキル−C1−6アルキル部分は各々、非置換であっても又はRiで1回以上置換されていてもよい。
式Iの特定の実施態様において、Rhは、水素である。
式Iの特定の実施態様において、Rhは、C1−6アルキルである。
式Iの特定の実施態様において、Rhは、非置換であっても又はRiで1回以上置換されていてもよい、C3−6シクロアルキルである。
式Iの特定の実施態様において、Rhは、C3−6シクロアルキル−C1−6アルキルである。
式Iの特定の実施態様において、Rhは、C1−6アルキル−カルボニルである。
式Iの特定の実施態様において、Rhは、C3−6シクロアルキル−カルボニルである。
式Iの特定の実施態様において、Rhは、C3−6シクロアルキル−C1−6アルキル−カルボニルである。
式Iの特定の実施態様において、Rhは、C1−6アルキル−スルホニルである。
式Iの特定の実施態様において、Rhは、C3−6シクロアルキル−スルホニルである。
式Iの特定の実施態様において、Rhは、C3−6シクロアルキル−C1−6アルキル−スルホニルである。
式Iの特定の実施態様において、Rhは、アミノカルボニルである。
式Iの特定の実施態様において、Rhは、N−C1−6アルキル−アミノカルボニルである。
式Iの特定の実施態様において、Rhは、N,N−ジ−C1−6アルキル−アミノカルボニルである。
式Iの特定の実施態様において、Rhは、アミノスルホニルである。
式Iの特定の実施態様において、Rhは、N−C1−6アルキル−アミノスルホニルである。
式Iの特定の実施態様において、Rhは、N,N−ジ−C1−6アルキル−アミノスルホニルである。
式Iの特定の実施態様において、Rhは、C3−6シクロアルケニルである。
式Iの特定の実施態様において、Rhは、シアノ−C1−6アルキル−カルボニルである。
式Iの特定の実施態様において、Rhは、ヒドロキシ−C1−6アルキル−カルボニルである。
式Iの特定の実施態様において、Rhは、C1−6アルコキシ−C1−6アルキル−カルボニルである。
式Iの特定の実施態様において、Rhは、N−シアノ−アミノカルボニルである。
式Iの特定の実施態様において、Rhは、N−シアノ−N−C1−6アルキル−アミノカルボニルである。
式Iの特定の実施態様において、Rhは、N−C1−6アルキル−アセトイミドアミジルである。
式Iの特定の実施態様において、Rhは、N,N’−ジ−C1−6アルキル−アセトイミドアミジルである。
式Iの特定の実施態様において、Rhは、N’−シアノ−N−C1−6アルキル−アセトイミドアミジルである。
式Iの特定の実施態様において、Rhは、N’−ヒドロキシ−アセトイミドアミジルである。
式Iの特定の実施態様において、Rhは、N’−C1−6アルコキシ−アセトイミドアミジルである。
式Iの特定の実施態様において、Rhは、N’−ヒドロキシ−N−C1−6アルキル−アセトイミドアミジルである。
式Iの特定の実施態様において、Rhは、N’−C1−6アルコキシ−N−C1−6アルキル−アセトイミドアミジルである。
式Iの特定の実施態様において、Rhは、2−ニトロ−1−N−C1−6アルキルアミノ−ビニルである。
式Iの特定の実施態様において、Rhは、C1−6アルキル−スルホニル−C1−6アルキルである。
式Iの特定の実施態様において、Rhは、N−ヒドロキシ−アミノカルボニルである。
式Iの特定の実施態様において、Rhは、N−C1−6アルコキシ−アミノカルボニルである。
式Iの特定の実施態様において、Rhは、N−ヒドロキシ−N−C1−6アルキル−アミノカルボニルである。
式Iの特定の実施態様において、Rhは、N−C1−6アルコキシ−N−C1−6アルキル−アミノカルボニルである。
式Iの特定の実施態様において、Rhは、C1−6アルキル−スルホニルアミノ−C1−6アルキルである。
式Iの特定の実施態様において、Rhは、N−(C1−6アルキル−スルホニル)アミノカルボニルである。
式Iの特定の実施態様において、Rhは、N−(C1−6アルキル−スルホニル)−N−C1−6アルキル−アミノカルボニルである。
式Iの特定の実施態様において、Rhは、アミノカルボニル−C1−6アルキルである。
式Iの特定の実施態様において、Rhは、N−C1−6アルキル−アミノカルボニル−C1−6アルキルである。
式Iの特定の実施態様において、Rhは、N,N−ジ−C1−6アルキル−アミノカルボニル−C1−6アルキルである。
式Iの特定の実施態様において、Rhは、C1−6アルコキシ−カルボニルである。
式Iの特定の実施態様において、Rhは、非置換であっても又はRiで1回以上置換されていてもよい、ヘテロシクリルである。
式Iの特定の実施態様において、Rhは、非置換であっても又はRiで1回以上置換されていてもよい、ヘテロアリールである。
Rhがヘテロアリールである式Iの実施態様において、そのようなヘテロアリールは、ピリジニル、ピリミジニル、ピロリル(pyrolyl)、イミダゾリル、ピラゾイル、トリアゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル又はテトラゾリルであってよく、その各々は、非置換であっても又はRiで1回以上置換されていてもよい。
Rhがヘテロアリールである式Iの実施態様において、そのようなヘテロアリールは、イミダゾリル、ピラゾイル、トリアゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル又はテトラゾリルであってよく、その各々は、非置換であっても又はRiで1回以上置換されていてもよい。
式Iの特定の実施態様において、Rhは、アセチルである。
式Iの特定の実施態様において、Rhは、メタンスルホニルである。
式Iの特定の実施態様において、Rhは、シクロプロピルカルボニルである。
式Iの特定の実施態様において、RhならびにR10及びR11の1つは、これらが連結している原子と一緒になって、4、5、6又は7員の芳香族部分飽和又は不飽和環を形成する。
式Iの特定の実施態様において、RhならびにR10及びR11の1つは、これらが連結している原子と一緒になって、4員環を形成する。
式Iの特定の実施態様において、RhならびにR10及びR11の1つは、これらが連結している原子と一緒になって、5員環を形成する。
式Iの特定の実施態様において、RhならびにR10及びR11の1つは、これらが連結している原子と一緒になって、6員環を形成する。
式Iの特定の実施態様において、RhならびにR10及びR11の1つは、これらが連結している原子と一緒になって、7員環を形成する。
式Iの特定の実施態様において、Rf及びRgの1つならびにR10及びR11の1つは、これらが連結している原子と一緒になって、4、5、6又は7員の芳香族部分飽和又は不飽和環を形成する。
式Iの特定の実施態様において、Rf及びRgの1つならびにR10及びR11の1つは、これらが連結している原子と一緒になって、5又は6員芳香族環を形成する。
式Iの特定の実施態様において、Rf及びRgの1つならびにR10及びR11の1つは、これらが連結している原子と一緒になって、5員芳香族環を形成する。
式Iの特定の実施態様において、Rf及びRgの1つならびにR10及びR11の1つは、これらが連結している原子と一緒になって、6員芳香族環を形成する。
式Iの特定の実施態様において、Rf及びRgの1つならびにR10及びR11の1つは、これらが連結している原子と一緒になって、5又は6員飽和環を形成する。
式Iの特定の実施態様において、Rf及びRgの1つならびにR10及びR11の1つは、これらが連結している原子と一緒になって、5員飽和環を形成する。
式Iの特定の実施態様において、Rf及びRgの1つならびにR10及びR11の1つは、これらが連結している原子と一緒になって、6員飽和環を形成する。
式Iの特定の実施態様において、Rf及びRgの1つならびにR10及びR11の1つは、これらが連結している原子と一緒になって、4員環を形成する。
式Iの特定の実施態様において、Rf及びRgの1つならびにR10及びR11の1つは、これらが連結している原子と一緒になって、5員環を形成する。
式Iの特定の実施態様において、Rf及びRgの1つならびにR10及びR11の1つは、これらが連結している原子と一緒になって、6員環を形成する。
式Iの特定の実施態様において、Rf及びRgの1つならびにR10及びR11の1つは、これらが連結している原子と一緒になって、7員環を形成する。
式Iの特定の実施態様において、Riは:C1−6アルキル;ハロ;オキソ;ヒドロキシ;アセチル;又はC1−6アルコキシである。
式Iの特定の実施態様において、Riは、C1−6アルキルである。
式Iの特定の実施態様において、Riは、ハロである。
式Iの特定の実施態様において、Riは、C1−6アルコキシである。
式Iの特定の実施態様において、Riは、ハロ−C1−6アルキルである。
式Iの特定の実施態様において、Riは、オキソである。
式Iの特定の実施態様において、Riは、ヒドロキシである。
式Iの特定の実施態様において、Riは、アセチルである。
式Iの特定の実施態様において、Riは、C1−6アルキル−カルボニルである。
式Iの特定の実施態様において、Riは、アミノ−カルボニルである。
式Iの特定の実施態様において、Riは、ヒドロキシ−C1−6アルキルである。
式Iの特定の実施態様において、Riは、シアノである。
式Iの特定の実施態様において、Riは、ヘテロアリールである;
式Iの特定の実施態様において、Rj及びRkは、各々独立して:水素;又はメチルである。
式Iの特定の実施態様において、Rjは、水素である。
式Iの特定の実施態様において、Rkは、水素である。
式Iの特定の実施態様において、対象の化合物は、式Ia又はIbの化合物であり得る:
[式中、m、n、q、r、A、W、X1、X2、X3、X4、Y、Z、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10及びR11、ならびに基:
は、本明細書に定義するとおりである]
[式中、m、n、q、r、A、W、X1、X2、X3、X4、Y、Z、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10及びR11、ならびに基:
は、本明細書に定義するとおりである]
特定の実施態様において、対象の化合物は、式Iaの化合物である。
特定の実施態様において、対象の化合物は、式Ibの化合物である。
式Iの特定の実施態様において、対象の化合物は、式IIa又はIIbの化合物であり得る:
[式中、sは、0〜3であり、
そして、m、n、q、r、A、W、Y、Z、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11及びRe、ならびに基:
は、本明細書に定義するとおりである]
[式中、sは、0〜3であり、
そして、m、n、q、r、A、W、Y、Z、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11及びRe、ならびに基:
は、本明細書に定義するとおりである]
特定の実施態様において、対象の化合物は、式IIaの化合物である。
特定の実施態様において、対象の化合物は、式IIbの化合物である。
式IIa又はIIbの特定の実施態様において、Reは、ハロである。
式IIa又はIIbの特定の実施態様において、Reは、フルオロである。
式IIa又はIIbの特定の実施態様において、sは、0又は1である。
式IIa又はIIbの特定の実施態様において、sは、0である。
式IIa又はIIbの特定の実施態様において、sは、1である。
式IIa又はIIbの特定の実施態様において、sは、1又は2である。
式IIa又はIIbの特定の実施態様において、sは、2である。
式IIa又はIIbの特定の実施態様において、sは、1、2又は3である。
式IIa又はIIbの特定の実施態様において、sは、2又は3である。
式IIa又はIIbの特定の実施態様において、sは、3である。
式Iの特定の実施態様において、対象の化合物は、式IIIa又はIIIbの化合物であり得る:
[式中、m、n、q、r、s、A、W、Y、Z、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11及びRe、ならびに基:
は、本明細書に定義するとおりである]
[式中、m、n、q、r、s、A、W、Y、Z、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11及びRe、ならびに基:
は、本明細書に定義するとおりである]
特定の実施態様において、対象の化合物は、式IIIaの化合物である。
特定の実施態様において、対象の化合物は、式IIIbの化合物である。
式Iの特定の実施態様において、対象の化合物は、式IVa又はIVの化合物であり得る:
[式中、m、n、q、r、s、A、W、Y、Z、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11及びRe、ならびに基:
は、本明細書に定義するとおりである]
[式中、m、n、q、r、s、A、W、Y、Z、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11及びRe、ならびに基:
は、本明細書に定義するとおりである]
特定の実施態様において、対象の化合物は、式IVaの化合物である。
特定の実施態様において、対象の化合物は、式IVbの化合物である。
式Iの特定の実施態様において、対象の化合物は、式Va又はVbの化合物であり得る:
[式中、m、n、q、r、s、A、W、Y、Z、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11及びRe、ならびに基:
は、本明細書に定義するとおりである]
[式中、m、n、q、r、s、A、W、Y、Z、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11及びRe、ならびに基:
は、本明細書に定義するとおりである]
特定の実施態様において、対象の化合物は、式Vaの化合物である。
特定の実施態様において、対象の化合物は、式Vbの化合物である。
式Iの特定の実施態様において、対象の化合物は、式VIa又はVIbの化合物であり得る:
[式中、m、n、q、r、s、A、W、Y、Z、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11及びRe、ならびに基:
は、本明細書に定義するとおりである]
[式中、m、n、q、r、s、A、W、Y、Z、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11及びRe、ならびに基:
は、本明細書に定義するとおりである]
特定の実施態様において、対象の化合物は、式VIaの化合物である。
特定の実施態様において、対象の化合物は、式VIbの化合物である。
式Iの特定の実施態様において、対象の化合物は、式VIIa又はVIIbの化合物であり得る:
[式中、m、n、q、r、s、A、W、Y、Z、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11及びRe、ならびに基:
は、本明細書に定義するとおりである]
[式中、m、n、q、r、s、A、W、Y、Z、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11及びRe、ならびに基:
は、本明細書に定義するとおりである]
特定の実施態様において、対象の化合物は、式VIIaの化合物である。
特定の実施態様において、対象の化合物は、式VIIbの化合物である。
式Iの特定の実施態様において、対象の化合物は、式VIIIa又はVIIIbの化合物であり得る:
[式中、m、n、q、r、s、A、W、Y、Z、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11及びRe、ならびに基:
は、本明細書に定義するとおりである]
[式中、m、n、q、r、s、A、W、Y、Z、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11及びRe、ならびに基:
は、本明細書に定義するとおりである]
特定の実施態様において、対象の化合物は、式VIIIaの化合物である。
特定の実施態様において、対象の化合物は、式VIIIbの化合物である。
式Iの特定の実施態様において、対象の化合物は、式IXa又はIXbの化合物であり得る:
[式中、m、n、q、r、s、W、Y、Z、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11及びRe、ならびに基:
は、本明細書に定義するとおりである]
[式中、m、n、q、r、s、W、Y、Z、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11及びRe、ならびに基:
は、本明細書に定義するとおりである]
特定の実施態様において、対象の化合物は、式IXaの化合物である。
特定の実施態様において、対象の化合物は、式IXbの化合物である。
式Iの特定の実施態様において、対象の化合物は、式Xa又はXbの化合物であり得る:
[式中、m、n、q、r、s、W、Y、Z、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、Re及びRhは、本明細書に定義するとおりである]
[式中、m、n、q、r、s、W、Y、Z、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、Re及びRhは、本明細書に定義するとおりである]
特定の実施態様において、対象の化合物は、式Xaの化合物である。
特定の実施態様において、対象の化合物は、式Xbの化合物である。
式Iの特定の実施態様において、対象の化合物は、式XIa又はXIbの化合物であり得る:
[式中、m、n、s、W、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、Re及びRhは、本明細書に定義するとおりである]
[式中、m、n、s、W、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、Re及びRhは、本明細書に定義するとおりである]
特定の実施態様において、対象の化合物は、式XIaの化合物である。
特定の実施態様において、対象の化合物は、式XIbの化合物である。
式Iの特定の実施態様において、対象の化合物は、式XIIa又はXIIbの化合物であり得る:
[式中、m、n、s、W、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、Re及びRhは、本明細書に定義するとおりである]
[式中、m、n、s、W、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、Re及びRhは、本明細書に定義するとおりである]
特定の実施態様において、対象の化合物は、式XIIaの化合物である。
特定の実施態様において、対象の化合物は、式XIIbの化合物である。
式Iの特定の実施態様において、対象の化合物は、式XIIIa又はXIIIbの化合物であり得る;
[式中、m、n、p、s、W、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、Ra、Re及びRhは、本明細書に定義するとおりである]
[式中、m、n、p、s、W、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、Ra、Re及びRhは、本明細書に定義するとおりである]
特定の実施態様において、対象の化合物は、式XIIIaの化合物である。
特定の実施態様において、対象の化合物は、式XIIIbの化合物である。
式Iの特定の実施態様において、対象の化合物は、式XIVa又はXIVbの化合物であり得る:
[式中、m、n、s、W、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、Re及びRhは、本明細書に定義するとおりである]
[式中、m、n、s、W、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、Re及びRhは、本明細書に定義するとおりである]
特定の実施態様において、対象の化合物は、式XIVaの化合物である。
特定の実施態様において、対象の化合物は、式XIVbの化合物である。
式Iの特定の実施態様において、対象の化合物は、式XVa又はXVbの化合物であり得る:
[式中、m、n、s、W、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、Ra、Re及びRhは、本明細書に定義するとおりである]
[式中、m、n、s、W、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、Ra、Re及びRhは、本明細書に定義するとおりである]
特定の実施態様において、対象の化合物は、式XVaの化合物である。
特定の実施態様において、対象の化合物は、式XVbの化合物である。
式Iの特定の実施態様において、対象の化合物は、式XVIa又はXVIbの化合物であり得る:
[式中、m、n、p、s、W、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、Re及びRgは、本明細書に定義するとおりである]
[式中、m、n、p、s、W、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、Re及びRgは、本明細書に定義するとおりである]
特定の実施態様において、対象の化合物は、式XVIaの化合物である。
特定の実施態様において、対象の化合物は、式XVIbの化合物である。
式Iの特定の実施態様において、対象の化合物は、式XVIIa又はXVIIbの化合物であり得る:
[式中、q、r、s、A、Y、Z、R1、R2、R3、R9、R10、R11及びRe、ならびに基:
は、本明細書に定義するとおりである]
[式中、q、r、s、A、Y、Z、R1、R2、R3、R9、R10、R11及びRe、ならびに基:
は、本明細書に定義するとおりである]
特定の実施態様において、対象の化合物は、式XVIIaの化合物である。
特定の実施態様において、対象の化合物は、式XVIIbの化合物である。
式Iの特定の実施態様において、対象の化合物は、式XVIIIa又はXVIIIbの化合物であり得る:
[式中、q、r、s、Y、Z、R1、R2、R3、R9、R10、R11及びRe、ならびに基:
は、本明細書に定義するとおりである]
[式中、q、r、s、Y、Z、R1、R2、R3、R9、R10、R11及びRe、ならびに基:
は、本明細書に定義するとおりである]
特定の実施態様において、対象の化合物は、式XVIIIaの化合物である。
特定の実施態様において、対象の化合物は、式XVIIIbの化合物である。
特定の実施態様において、対象の化合物は、式XIXaの化合物である。
特定の実施態様において、対象の化合物は、式XIXbの化合物である。
特定の実施態様において、対象の化合物は、式XXaの化合物である。
特定の実施態様において、対象の化合物は、式XXbの化合物である。
式Iの特定の実施態様において、対象の化合物は、式XXIa又はXXIbの化合物であり得る;
[式中、m、n、s、R1、R2、R3、R9、R10、R11、Ra、Re及びRhは、本明細書に定義するとおりである]
[式中、m、n、s、R1、R2、R3、R9、R10、R11、Ra、Re及びRhは、本明細書に定義するとおりである]
特定の実施態様において、対象の化合物は、式XXIaの化合物である。
特定の実施態様において、対象の化合物は、式XXIbの化合物である。
式Iの特定の実施態様において、対象の化合物は、式XXIIa又はXXIIbの化合物であり得る:
[式中、m、n、s、R1、R2、R3、R9、R10、R11、Re及びRgは、本明細書に定義するとおりである]
[式中、m、n、s、R1、R2、R3、R9、R10、R11、Re及びRgは、本明細書に定義するとおりである]
特定の実施態様において、対象の化合物は、式XXIIaの化合物である。
特定の実施態様において、対象の化合物は、式XXIIbの化合物である。
特定の実施態様において、対象の化合物は、式XXIIIa〜XIIIdの1つの化合物であり得る:
[式中、Rm1、Rm2、Rm3及びRm4は、各々独立して:水素;又はハロであり;
そして、q、r、A、Y、Z、R3、R9、R10及びR11、ならびに基:
は、本明細書に定義するとおりである]
[式中、Rm1、Rm2、Rm3及びRm4は、各々独立して:水素;又はハロであり;
そして、q、r、A、Y、Z、R3、R9、R10及びR11、ならびに基:
は、本明細書に定義するとおりである]
特定の実施態様において、対象の化合物は、式XXIIIaの化合物である。
特定の実施態様において、対象の化合物は、式XXIIIbの化合物である。
特定の実施態様において、対象の化合物は、式XXIIIcの化合物である。
特定の実施態様において、対象の化合物は、式XXIIIdの化合物である。
特定の実施態様において、Rm1、Rm2、Rm3及びRm4は、各々独立して:水素;又はフルオロである。
特定の実施態様において、Rm1は、フルオロであり、そして、Rm2、Rm3及びRm4は、水素である。
特定の実施態様において、Rm2は、フルオロであり、そして、Rm1、Rm3及びRm4は、水素である。
特定の実施態様において、Rm3は、フルオロであり、そして、Rm1、Rm2及びRm4は、水素である。
特定の実施態様において、Rm1及びRm2は、フルオロであり、そして、Rm3及びRm4は、水素である。
特定の実施態様において、Rm1及びRm3は、フルオロであり、そして、Rm2及びRm4は、水素である。
特定の実施態様において、Rm1及びRm4は、フルオロであり、そして、Rm2及びRm3は、水素である。
特定の実施態様において、Rm1、Rm2及びRm4は、フルオロであり、そして、Rm3は、水素である。
特定の実施態様において、Rm1、Rm2、Rm3及びRm4は、フルオロである。
特定の実施態様において、対象の化合物は、式XXIVa〜XXIVdの1つの化合物であり得る:
[式中、q、r、Y、Z、R3、R9、R10、R11、Rm1、Rm2、Rm3及びRm4、ならびに基:
は、本明細書に定義するとおりである]
[式中、q、r、Y、Z、R3、R9、R10、R11、Rm1、Rm2、Rm3及びRm4、ならびに基:
は、本明細書に定義するとおりである]
特定の実施態様において、対象の化合物は、式XXIXaの化合物である。
特定の実施態様において、対象の化合物は、式XXIXbの化合物である。
特定の実施態様において、対象の化合物は、式XXIXcの化合物である。
特定の実施態様において、対象の化合物は、式XXIXdの化合物である。
式Iの特定の実施態様において、対象の化合物は、式XXVa〜XXVdの1つの化合物であり得る:
[式中、R3、R9、R10、R11、Rh、Rm1、Rm2、Rm3及びRm4は、本明細書に定義するとおりである]
[式中、R3、R9、R10、R11、Rh、Rm1、Rm2、Rm3及びRm4は、本明細書に定義するとおりである]
特定の実施態様において、対象の化合物は、式XXVaの化合物である。
特定の実施態様において、対象の化合物は、式XXVbの化合物である。
特定の実施態様において、対象の化合物は、式XXVcの化合物である。
特定の実施態様において、対象の化合物は、式XXVdの化合物である。
式Iの特定の実施態様において、対象の化合物は、式XXVIa〜XXVIdの1つの化合物であり得る:
[式中、R3、R9、R10、R11、Rh、Rm1、Rm2、Rm3及びRm4は、本明細書に定義するとおりである]
[式中、R3、R9、R10、R11、Rh、Rm1、Rm2、Rm3及びRm4は、本明細書に定義するとおりである]
特定の実施態様において、対象の化合物は、式XXVIaの化合物である。
特定の実施態様において、対象の化合物は、式XXVIbの化合物である。
特定の実施態様において、対象の化合物は、式XXVIcの化合物である。
特定の実施態様において、対象の化合物は、式XXVIdの化合物である。
式Iの特定の実施態様において、対象の化合物は、式XXVIIa〜XXVIIdの1つの化合物であり得る;
[式中、R3、R9、R10、R11、Rh、Rm1、Rm2、Rm3及びRm4は、本明細書に定義するとおりである]
[式中、R3、R9、R10、R11、Rh、Rm1、Rm2、Rm3及びRm4は、本明細書に定義するとおりである]
特定の実施態様において、対象の化合物は、式XXVIIaの化合物である。
特定の実施態様において、対象の化合物は、式XXVIIbの化合物である。
特定の実施態様において、対象の化合物は、式XXVIIcの化合物である。
特定の実施態様において、対象の化合物は、式XXVIIdの化合物である。
式Iの特定の実施態様において、対象の化合物は、式XXVIIIa〜XXVIIIdの1つの化合物であり得る:
[式中、R3、R9、R10、R11、Rh、Rm1、Rm2、Rm3及びRm4は、本明細書に定義するとおりである]
[式中、R3、R9、R10、R11、Rh、Rm1、Rm2、Rm3及びRm4は、本明細書に定義するとおりである]
特定の実施態様において、対象の化合物は、式XXVIIIaの化合物である。
特定の実施態様において、対象の化合物は、式XXVIIIbの化合物である。
特定の実施態様において、対象の化合物は、式XXVIIIcの化合物である。
特定の実施態様において、対象の化合物は、式XXVIIIdの化合物である。
式Iの特定の実施態様において、対象の化合物は、式XXIXIa〜XXIXdの1つであり得る:
[式中:
R9は:水素;C1−6アルキル;C3−シクロアルキル;ヘテロシクリル;又はヘテロアリールであり;その各々は、非置換であっても又はRiで1回以上置換されていてもよく;そして
R3、R10、R11、Rh、Rm1、Rm2、Rm3及びRm4は、本明細書に定義するとおりである]
[式中:
R9は:水素;C1−6アルキル;C3−シクロアルキル;ヘテロシクリル;又はヘテロアリールであり;その各々は、非置換であっても又はRiで1回以上置換されていてもよく;そして
R3、R10、R11、Rh、Rm1、Rm2、Rm3及びRm4は、本明細書に定義するとおりである]
方法
本発明はまた、RORc受容体により仲介されるか、又はその他の態様で関連する疾患又は状態の処置方法であって、必要とする対象に有効量の本発明の化合物を投与することを含む方法を提供する。
本発明はまた、RORc受容体により仲介されるか、又はその他の態様で関連する疾患又は状態の処置方法であって、必要とする対象に有効量の本発明の化合物を投与することを含む方法を提供する。
疾患は、関節炎(例えば関節リウマチ又は骨関節炎)であり得る。
疾患は、喘息又はCOPDであり得る。
本発明の方法に基づく代表的な化合物は、以下の実施例に示される。
合成
本発明の化合物は、以下に示され、記載される具体的合成反応スキームにおいて示される様々な方法により作成され得る。
本発明の化合物は、以下に示され、記載される具体的合成反応スキームにおいて示される様々な方法により作成され得る。
これらの化合物を調製する際に用いられる出発材料及び試薬は、一般に、市販の供給源(例えば、Aldrich Chemical Co.)から入手されるか、又は当業者に既知の方法により、参考文献(例えば、Fieser and Fieser's Reagents for Organic Synthesis; Wiley & Sons: New York, 1991, Volumes 1-15; Rodd's Chemistry of Carbon Compounds, Elsevier Science Publishers, 1989, Volumes 1-5 and Supplementals;及びOrganic Reactions, Wiley & Sons: New York, 1991, Volumes 1-40)に説明される手法に従い、調製される。以下の合成反応スキームは、いくつかの方法(これにより、本発明の化合物が合成され得る)の単なる具体例であり、種々の改変は、これらの合成反応スキームに対して成され得、本出願に含まれる開示に対する当業者に示唆されるだろう。
合成反応スキームの出発材料及び中間体は、所望なら、濾過、蒸留、結晶化、クロマトグラフィーなどを含むがこれらに限定されない通常の技術を用いて、単離され、精製される。このような材料は、物理定数、及びスペクトルデータを含む、通常の手段を用いて特徴付けることができる。
逆に特定されない限り、本明細書に記載される反応は、不活性雰囲気下、大気圧で、約−78℃〜約150℃の反応温度範囲(例えば、約0℃〜約125℃)、又は通常、およそ室温(周囲温度)(例えば、約20℃)で行われ得る。
以下のスキームAは、式Iの特定の化合物を調製するために有用な1つの合成手順を説明しており、式中、LGは、ハロなどの脱離基であり、かつ出現ごとに同じであっても異なっていてもよく、そして、m、n、q、A、X1、X2、X3、X4、Y、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、Rb及びRcは、本明細書に定義するとおりである。
スキームAの工程1では、アルキルアミンaを塩化メタンスルホニルと反応させて、スルホンアミド化合物bを形成する。工程1の反応は、THFなどの極性非プロトン性溶媒中、第三級アミン塩基の存在下で行われ得る。化合物aの脱離基は、特定の実施態様において、ブロモ又はクロロであり得る。
環化反応が工程2において行われ、チアジナン化合物cを与える。環化は、無水条件下、極性非プロトン性溶媒を使用して、アルキルリチウム試薬などの強塩基の存在下で達成され得る。
工程3では、チアジナン化合物cをハロゲン化アリアルキル(aryalkyl halide)化合物dと反応させて、アラルキルチアジナンeを生成する。工程3の反応は、無水極性非プロトン性溶媒条件下、水素化ナトリウムなどの強塩基の存在下で行われ得る。化合物eのブロモ基は、当技術分野において使用される他の好適な脱離基に置き換わっていてよい。
チアジナン化合物eを工程4Aにおいて試薬fで処理して、スルタム化合物gを提供し得る。Aが酸素であり、よって試薬gが環状アルコールであるような実施態様において、工程4Aの反応は、炭酸セシウム又は同様の塩基の存在下、疎水性溶媒と共に銅触媒を利用し得る。
代替的に、工程4Bを行ってもよく、ここで、チアジナン化合物eが、環状アミンhとの反応によってアミノ化を受けて、本発明に係る式Iの化合物であるスルタム化合物jを与える。工程の反応は、ブッフバルト(Buchwald)反応条件下、好適なパラジウム触媒を利用し得る。
工程5では、スルタム化合物g又はiをアルキル化試薬jで処理して、本発明に係る式Iの化合物であるスルタムk又はlをそれぞれ与える。多くの実施態様において、試薬jは、ヨウ化チエニルなどのハロゲン化ヘテロアリールである。工程5の反応は、THFなどの極性非プロトン性溶媒中、好適なパラジウム触媒の存在下で行われ得る。
以下のスキームBは、式Iの特定の化合物を調製するために有用な別の合成手順を示しており、式中、m、n、q、A、X1、X2、X3、X4、Y、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R9及びR10は、本明細書に定義するとおりである。
スキームBの工程1では、ヒドロキシ−アルキルアミン化合物mをハロゲン化スルホニル試薬nと反応させて、ヒドロキシ−アルキルスルホンアミド化合物oを形成する。
工程2では、ヒドロキシ−アルキルスルホンアミド化合物oをNaClなどのハロゲン化アルカリ金属(alkalai metal halide)塩(示さない)と反応させて、ハロ−アルキルスルホンアミド化合物pを提供する。
工程3では、環化反応が作用し、チアジナン化合物qを提供する。環化は、極性非プロトン性溶媒条件下、アルキルリチウム試薬の存在下で行われ得る。
工程4では、チアジナン化合物qをハロゲン化アリアルキル化合物dと反応させて、アラルキルチアジナンrを生成する。工程4の反応は、無水極性非プロトン性溶媒条件下、水素化ナトリウムなどの強塩基の存在下で行われ得る。化合物のブロモ基dは、上述したように他の好適な脱離基に置き換わっていてよい。
次に、工程5A又は5Bは、スキームAに関して上述したような方法で、アラルキルチアジナンrと試薬f及びhとの反応によって行われ、本発明に係る式Iの化合物であるスルタム化合物s及びtをそれぞれ与え得る。
スキームA及びスキームBの手順に対する多くの変形が可能であり、これらは当業者に示唆されるであろう。本発明の化合物を製造するための具体的な詳細は、以下の実施例に記載される。
投与及び医薬組成物
本発明は、少なくとも一種の本発明の化合物、あるいはその各異性体、異性体のラセミ混合物若しくは非ラセミ混合物、又は薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物を、少なくとも一種の薬理学的に許容される担体及び場合により他の治療的及び/又は予防的成分と共に含む、医薬組成物を含む。
本発明は、少なくとも一種の本発明の化合物、あるいはその各異性体、異性体のラセミ混合物若しくは非ラセミ混合物、又は薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物を、少なくとも一種の薬理学的に許容される担体及び場合により他の治療的及び/又は予防的成分と共に含む、医薬組成物を含む。
一般に、本発明の化合物は、治療有効量で、類似の有用性をもたらす薬剤について許容される任意の投与形態により投与される。適切な用量範囲は、処置される疾患の重篤度、被験体の年齢及び相対的な健康状態、使用する化合物の効力、投与経路及び形態、投与が目的とする適応症ならびに担当する医師の選択及び経験のような数多くの要因に応じて、一般的には1日当たり1〜500mg、例えば1日当たり1〜100mg、最も好ましくは1日当たり1〜30mgである。そのような疾患を処置する当該技術における通常の技術のうちの一つにより、必要以上に試験を行うことなく、個人的な知識及び本出願の開示により、ある特定の疾患用の本発明の化合物の治療有効量を確定することが可能となる。
本発明の化合物は、経口(口腔及び舌下を含む)、直腸内、鼻腔内、局所、経肺、経膣若しくは非経口(筋肉内、動脈内、髄腔内、皮下及び静脈内を含む)投与に適切なものを含む医薬製剤として又は吸入若しくは通気による投与に適切な形態で投与してもよい。特定の投与方法は、一般的に、苦痛の程度に従って調整できる簡便な1日用量レジメンを使用する経口である。
本発明の化合物の一種又は複数を、慣用の佐剤、担体又は希釈剤の一種以上と一緒に、医薬組成物及び単位投薬の形態にすることができる。医薬組成物及び単位投薬形態は、慣用の成分を慣用の割合で、追加の活性化合物若しくは成分と共に又は無しで含むことができ、単位投薬形態は、使用される1日用量の意図される範囲に釣り合う有効成分のあらゆる適切な有効量を含むことができる。医薬組成物は、錠剤若しくは充填カプセル剤、半固形剤、粉末剤、持続性放出製剤のような固形剤として、又は液剤、懸濁剤、乳剤、エリキシル剤若しくは経口用の充填カプセル剤のような液剤として;又は直腸内若しくは膣内投与用の坐剤の形態;又は非経口的使用の注射用滅菌液剤の形態で使用することができる。したがって、活性成分を1錠当たり約1mg、より広くは約0.01〜約100mg含有する製剤が、適切で代表的な単位投薬形態である。
本発明の化合物は、多種多様な経口投与用の用量形態で処方されてもよい。医薬組成物及び用量形態は、活性成分として、1種若しくは複数の本発明の化合物、又は薬学的に許容されるその塩を含むことができる。薬学的に許容される担体は、固体又は液体のいずれかであってよい。固体製剤は、粉末剤、錠剤、丸剤、カプセル剤、カシェ剤、坐剤、及び分散性顆粒剤を含む。固体担体は、希釈剤、風味剤、可溶化剤、滑沢剤、懸濁剤、結合剤、防腐剤、錠剤崩解剤又はカプセル化材料としても作用することができる1種以上の物質であってよい。粉末剤では、担体は、一般に、微粉化した有効成分との混合物である微粉化固体である。錠剤では、有効成分は、一般的に、必要な結合能力を有する担体と適切な割合で混合され、所望の形状及び大きさに成形される。粉末剤及び錠剤は、活性化合物を約1〜約70%含有してもよい。適切な担体には、炭酸マグネシウム、ステアリン酸マグネシウム、タルク、糖、乳糖、ペクチン、デキストリン、デンプン、ゼラチン、トラガカント、メチルセルロース、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、低融点ロウ、ココアバター等が含まれるが、これらに限定されない。用語「製剤」は、担体を有するか又は有しない活性成分がそれと関連する担体により周囲を囲まれているカプセル剤を提供する、担体としてのカプセル化材料を有する活性化合物の製剤を含むことを意図している。同様に、カシェ剤及びトローチ剤も包含される。錠剤、粉末剤、カプセル剤、丸剤、カシェ剤及びトローチ剤は、経口投与に適切な固体形態であってよい。
経口投与に適切な他の形態は、乳剤、シロップ剤、エリキシル剤、水性液剤、水性懸濁剤のような液体形態の製剤、又は使用の直前に液体形態の製剤に変換されることが意図されている固体形態の製剤を含む。乳剤は、溶液、例えば、プロピレングリコール水溶液で調製されることができるか、又は例えばレシチン、ソルビタンモノオレアート若しくはアカシアのような乳化剤を含有することができる。水性液剤は、活性成分を水に溶解し、適切な着色剤、風味剤、安定剤及び増粘剤を加えることにより調製できる。水性懸濁剤は、微粉化した有効成分を、天然又は合成ガム、樹脂、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム及び他の周知の懸濁剤のような粘性材料と共に水に分散することにより調製できる。固体形態の製剤は、液剤、懸濁剤及び乳剤を含み、活性成分に加えて、着色剤、風味剤、安定剤、緩衝剤、人工及び天然甘味料、分散剤、増粘剤、可溶化剤等を含有することができる。
本発明の化合物は、非経口投与(例えば、注射、例としてはボーラス注射又は持続注入による)のために配合することができ、アンプル剤、充填済注射器、防腐剤を添加した小型注入容器又は多用量容器に単位用量形態で存在できる。組成物は、油性又は水性ビヒクル中の懸濁剤、液剤又は乳剤、例えばポリエチレングリコール水溶液中の液剤のような形態をとることができる。油性又は非水性の担体、希釈剤、溶媒又はビヒクルの例は、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、植物油(例えば、オリーブ油)及び注射用有機エステル類(例えば、オレイン酸エチル)を含み、防腐剤、湿潤剤、乳化剤又は懸濁剤、安定剤及び/又は分散剤のような配合剤を含有してよい。あるいはまた、有効成分は、滅菌固体の無菌分離によるか、又は適切なビヒクル、例えば滅菌した発熱物質を含まない水を用いて、使用前の構成用溶液から凍結乾燥することにより得られる粉末形態であってよい。
本発明の化合物を、軟膏剤、クリーム剤若しくはローション剤として又は経皮パッチ剤として表皮に局所投与するために製剤化することができる。例えば、軟膏剤及びクリーム剤を、適切な増粘剤及び/又はゲル化剤を加え、水性又は油性基剤を用いて製剤化することができる。ローション剤は、水性又は油性基剤を用いて製剤化することができ、また一般的に、1種以上の乳化剤、安定剤、分散剤、懸濁剤、増粘剤又は着色剤も含有する。口腔内の局所投与に適切な製剤には、風味付けした基剤、通常、スクロース及びアカシア又はトラガカント中に活性剤を含むトローチ剤;ゼラチン及びグリセリン又はスクロース及びアカシアのような不活性基剤中に活性成分を含むパステル剤;ならびに適切な液体担体中に活性成分を含む洗口剤が含まれる。
本発明の化合物は、坐剤として投与するために製剤化することもできる。脂肪酸グリセリド又はココアバターの混合物のような低融点ロウを、最初に溶融して、有効成分を例えば撹拌により均質に分散する。次に均質溶融混合物を、都合のよい大きさの成形型に注ぎ、冷却させ、凝固させる。
本発明の化合物は、膣内投与用に製剤化することができる。有効成分に加えて、当該技術で適切であることが既知である担体を含有するペッサリー剤、タンポン剤、クリーム剤、ゲル剤、ペースト剤、フォーム剤又はスプレー剤。
対象化合物は、経鼻投与用に製剤化することができる。液剤又は懸濁剤を、慣用の方法、例えば、滴瓶、ピペット又はスプレーを用いて直接鼻腔に適用する。製剤は、単回投与又は多回投与形態で提供することができる。滴瓶又はピペットの後者の場合、液剤又は懸濁剤の適切で所定の容量を患者が投与することで、それを達成することができる。スプレーの場合、例えば計量噴霧スプレーポンプを用いてこれを達成することができる。
本発明の化合物は、特に、鼻内投与を含む気道へのエアロゾル投与用に製剤化することができる。化合物は、一般的に、例えばほぼ5ミクロン以下程度の小さい粒径を有する。そのような粒径は、当該技術で既知の方法、例えば微粉砕により得ることができる。有効成分は、クロロフルオロカーボン(CFC)、例えばジクロロジフルオロメタン、トリクロロフルオロメタン若しくはジクロロテトラフルオロエタン、又は二酸化炭素、或いは他の適切なガスのような、適切な噴射剤を用いた加圧パックで提供される。エアロゾルはまた、レシチンのような界面活性剤を都合よく含有することができる。薬剤の用量は、計量弁により制御され得る。あるいはまた、有効成分は、乾燥粉末の形態で、例えば、乳糖、デンプン、デンプン誘導体、例えばヒドロキシプロピルメチルセルロース及びポリビニルピロリジン(PVP)のような適切な粉末基剤中の化合物の粉末混合物で提供され得る。粉末担体は、鼻腔内でゲルを形成する。粉末組成物は、例えばゼラチンのカプセル又はカートリッジ、又はブリスターパックのような単位用量形態で存在してよく、これから粉末剤が吸入器により投与される。
所望であれば、製剤は、有効成分の持続的又は制御的放出投与に適合する腸溶性コーティングを用いて調製できる。例えば、本発明の化合物は、経皮又は皮下薬剤送達装置に配合できる。これらの送達系は、化合物の持続放出が必要であり、患者の処置レジメンに対するコンプライアンスが重要である場合に有利である。経皮送達系における化合物は、多くの場合、皮膚付着固体支持体に結合されている。目的の化合物は、また、浸透向上剤、例えばアゾン(1−ドデシルアザシクロヘプタン−2−オン)と組み合わせることができる。持続的放出送達系は、手術又は注入により皮下層に皮下的に挿入される。皮下インプラントは、脂質可溶膜、例えばシリコーンゴム又は生物分解性ポリマー、例えばポリ酢酸中に化合物を包み込む。
医薬製剤は、好ましくは単位用量形態であってもよい。そのような形態では、製剤は、活性成分の適切な量を含有する単位用量に細分化されている。単位用量形態は、パッケージ製剤であることができ、そのパッケージは、パケット錠剤、カプセル剤及びバイアル又はアンプル中の粉末剤のような製剤の別個の分量を含有する。また、単位投薬形態は、それ自体カプセル剤、錠剤、カシェ剤又はトローチ剤であることができるか、又はパッケージ形態におけるこれらのうちのいずれかの適切な数であることができる。
他の適切な医薬担体及びその製剤は、Remington: The Science and Practice of Pharmacy 1995, edited by E. W. Martin, Mack Publishing Company, 19th edition, Easton, Pennsylvaniaに記載されている。本発明の化合物を含有する代表的な医薬製剤は、以下に記載されている。
有用性
本発明の化合物は、一般的に、免疫障害の処置に有用である。化合物は、関節リウマチ、骨関節炎、乾癬性関節炎、敗血症性関節炎、脊椎関節症、痛風性関節炎、全身性エリテマトーデス、及び若年性関節炎、骨関節炎、及び他の関節炎状態を含む関節炎の処置のために用いられ得る。
本発明の化合物は、一般的に、免疫障害の処置に有用である。化合物は、関節リウマチ、骨関節炎、乾癬性関節炎、敗血症性関節炎、脊椎関節症、痛風性関節炎、全身性エリテマトーデス、及び若年性関節炎、骨関節炎、及び他の関節炎状態を含む関節炎の処置のために用いられ得る。
化合物は、呼吸障害(例えば、慢性閉塞性肺疾患(COPD)、喘息、気管支けいれんなど)の処置のために用いられ得る。
化合物は、胃腸障害(「GI障害」)(例えば、過敏性腸症候群(IBS)、炎症性腸疾患(IBD)、胆道疝痛及び他の胆汁性障害、腎疝痛、下痢主徴IBS、GI膨満と関連する疼痛など)の処置のために用いられ得る。
化合物は、疼痛状態(例えば、炎症性疼痛;関節炎疼痛、術後疼痛;内臓疼痛;歯痛;月経前疼痛;中枢性疼痛;やけどに起因する疼痛;片頭痛又は群発性頭痛;神経損傷;神経炎;神経痛;中毒;虚血性損傷;間質性膀胱炎;癌性疼痛;ウイルス、寄生虫、又は細菌感染;外傷後損傷;又は過敏性腸症候群と関連する疼痛)の処置のために用いられ得る。
一般的な実験
LCMS方法:
保持時間(RT)を決めるための高圧液体クロマトグラフィー−質量分析(LCMS)実験、及び関連質量イオンを、以下の方法の1つを用いて行った:
LCMS方法:
保持時間(RT)を決めるための高圧液体クロマトグラフィー−質量分析(LCMS)実験、及び関連質量イオンを、以下の方法の1つを用いて行った:
方法A:化合物を、以下の条件を用いて分析した:実験を、UVダイオードアレイ検出器及び100ポジション・オートサンプラーを備えたHewlett Packard HP1100 LCシステムに繋げたWaters ZMDシングル四重極質量分析計にて行った。分析計は、陽イオン及び陰イオンモードで操作するエレクトロスプレー供給源を備えている。このシステムは、Phenomenex Luna3ミクロンC18(2)30×4.6mmカラムを、周囲温度、流速2.0mL/分で用いる。最初の溶媒系は、初めの0.5分間、0.1%ギ酸を含有する95%水(溶媒A)、及び0.1%ギ酸を含有する5%アセトニトリル(溶媒B)であり、続く4分間、5%溶媒A及び95%溶媒Bまでの勾配であった。これを1分間維持した後、続く0.5分間、95%溶媒A及び5%溶媒Bに戻した。通算可動時間は6分であった。
方法B:化合物を、以下の条件を用いて分析した:実験を、PDAUV検出器を備えたWaters Acquity UPLCシステムに繋げたWaters Micromass ZQ2000四重極質量分析計にて行った。分析計は、陽イオン及び陰イオンモードで操作するエレクトロスプレー供給源を備えている。このシステムは、40℃で維持した、Acquity BEH C18 1.7μm 100×2.1mmカラム、又は40℃かつ流速0.4mL/分で維持した、Acquity BEH Shield RP18 1.7μm 100×2.1mmカラムを用いる。最初の溶媒系は、初めの0.4分間、0.1%ギ酸を含有する95%水(溶媒A)、及び0.1%ギ酸を含有する5%アセトニトリル(溶媒B)であり、続く5.6分間、5%溶媒A及び95%溶媒Bまでの勾配であった。これを0.8分間維持した後、続く1.2分間、95%溶媒A及び5%溶媒Bに戻した。総実施時間は、8分間であった。
NMR法:
1H NMRスペクトルは、指定される場合は、以下の機器の1つを使用して、周囲温度又は80℃で記録した:三重共鳴5mmプローブを備えたVarian Unity Inova(400 MHz)分光計、三重共鳴5mmプローブを備えたBruker Avance DRX 400(400 MHz)分光計、1H及び13Cの検出用の標準5mm二重周波数プローブを搭載したBruker Avance DPX 300(300 MHz)、標準5mm 1H/13Cプローブを搭載したBruker Fourier 300MHz システム、BBI Broad Band Inverse 5mmプローブを使用するBruker AVIII(400 MHz)、又はQNP(Quad Nucleus detect)5mmプローブを使用するBruker AVIII(500 MHz)。化学シフトは、内部標準テトラメチルシラン(ppm=0.00)を基準としてppmで表される。以下の略語が使用される:br=ブロードシグナル、s=シングレット、d=ダブレット、dd=ダブルダブレット、t=トリプレット、td=トリプレットダブレット、dddd=ダブレットダブレットダブレットダブレット、q=カルテット、m=マルチプレット、又はそれらの任意の組み合わせ。
1H NMRスペクトルは、指定される場合は、以下の機器の1つを使用して、周囲温度又は80℃で記録した:三重共鳴5mmプローブを備えたVarian Unity Inova(400 MHz)分光計、三重共鳴5mmプローブを備えたBruker Avance DRX 400(400 MHz)分光計、1H及び13Cの検出用の標準5mm二重周波数プローブを搭載したBruker Avance DPX 300(300 MHz)、標準5mm 1H/13Cプローブを搭載したBruker Fourier 300MHz システム、BBI Broad Band Inverse 5mmプローブを使用するBruker AVIII(400 MHz)、又はQNP(Quad Nucleus detect)5mmプローブを使用するBruker AVIII(500 MHz)。化学シフトは、内部標準テトラメチルシラン(ppm=0.00)を基準としてppmで表される。以下の略語が使用される:br=ブロードシグナル、s=シングレット、d=ダブレット、dd=ダブルダブレット、t=トリプレット、td=トリプレットダブレット、dddd=ダブレットダブレットダブレットダブレット、q=カルテット、m=マルチプレット、又はそれらの任意の組み合わせ。
マイクロ波反応装置:
マイクロ波反応を、Biotage(登録商標)Initiator(登録商標)を用いて、反応スケールに適したバイアル中、実施例詳細に記載する温度及び時間で行った。
マイクロ波反応を、Biotage(登録商標)Initiator(登録商標)を用いて、反応スケールに適したバイアル中、実施例詳細に記載する温度及び時間で行った。
精製装置:
精製を、Teledyne ISCO CombiFlash(登録商標)、又はBiotage(登録商標)Isolera Four(登録商標)のいずれかの予めパックしたシリカゲルカートリッジを用いて、又は外圧を適用するための圧縮空気を用いて行った。実施例の詳細に示す溶媒及び勾配を用いた。
精製を、Teledyne ISCO CombiFlash(登録商標)、又はBiotage(登録商標)Isolera Four(登録商標)のいずれかの予めパックしたシリカゲルカートリッジを用いて、又は外圧を適用するための圧縮空気を用いて行った。実施例の詳細に示す溶媒及び勾配を用いた。
逆相高圧液体クロマトグラフィー(HPLC)を用いて、指定の化合物を精製した。Phenomenex Gemini C18カラム(250×21.2mm、5ミクロン)上の勾配溶出を固定相として用い、及び指定の移動相を用い、Gilson UV/Vis-155デュアルチャネル検出器、及びGilson GX-271自動液体取扱装置を用いて流速18mL/分で操作する、分離。
相分離カートリッジは、Biotage(登録商標)によりIsolute(登録商標)相分離カートリッジとして供給される。
略語の一覧
AcOH 酢酸
AIBN 2,2’−アゾビス(2−メチルプロピオニトリル)
Atm. 気圧
BOC tert−ブチルオキシカルボニル基
(BOC)2O 二炭酸ジ−tert−ブチル
CrO3 酸化クロム(VI)
CDCl3 重水素化クロロホルム
DavePhos 2−ジシクロヘキシルホスフィノ−2’−(N,N−ジメチルアミノ)ビフェニル
DCM ジクロロメタン/塩化メチレン
DMA N,N−ジメチルアセトアミド
DIAD ジイソプロピルアゾジカルボキシラート
DIPEA DIPEA
DMAP 4−ジメチルアミノピリジン
DME 1,2−ジメトキシエタン
DMF N,N−ジメチルホルムアミド
DMSO ジメチルスルホキシド
DPPF 1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン
ES エレクトロスプレー
Et2O ジエチルエーテル
Et3N トリエチルアミン
EtOH エタノール/エチルアルコール
EtOAc 酢酸エチル
H2O 水
H2SO4 硫酸
HATU 2−(1H−7−アザベンゾトリアゾール−1−イル)−−1,1,3,3−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファートメタンアミニウム
HBTU O−ベンゾトリアゾール−1−イル−N,N,N’,N’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファート
HCO2H ギ酸
HCl 塩酸
HOBT 1−ヒドロキシベンゾトリアゾール
HPLC 高圧液体クロマトグラフィー
RP HPLC 逆相高圧液体クロマトグラフィー
IBX 2−ヨードキシ安息香酸
IMS 工業用変性アルコール
KOH 水酸化カリウム
K2CO3 炭酸カリウム
LDA リチウムジイソプロピルアミド
i−PrOH イソプロパノール/イソプロピルアルコール/プロパン−2−オール
LCMS 液体クロマトグラフ/質量分析
LiOH 水酸化リチウム
MgSO4 硫酸マグネシウム
MeOH メタノール/メチルアルコール
MW マイクロ波
NaH 水素化ナトリウム
NaCl 塩化ナトリウム
NaOH 水酸化ナトリウム
Na2SO4 硫酸ナトリウム
Na2CO3 炭酸ナトリウム
NaHCO3 重炭酸ナトリウム/炭酸水素ナトリウム
NBS N−ブロモスクシンイミド
NH4Cl 塩化アンモニウム
NMP 1−メチル−2−ピロリジノン
POCl3 オキシ塩化リン
PhCH3 トルエン
Pd2(dba)3 トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)
PSI ポンド毎平方インチ
RT 室温
sat. 飽和
SCX−2 化学結合したプロピルスルホン酸官能基を有する、充填済みIsolute(登録商標)シリカ系吸着剤
TBDMS tert−ブチルジメチルシリル
TFA トリフルオロ酢酸
THF テトラヒドロフラン
TIPS トリイソプロピルシリル
TLC 薄層クロマトグラフィー
XantPhos 4,5−ビス(ジフェニルホスフィノ)−9,9−ジメチルキサンテン
AcOH 酢酸
AIBN 2,2’−アゾビス(2−メチルプロピオニトリル)
Atm. 気圧
BOC tert−ブチルオキシカルボニル基
(BOC)2O 二炭酸ジ−tert−ブチル
CrO3 酸化クロム(VI)
CDCl3 重水素化クロロホルム
DavePhos 2−ジシクロヘキシルホスフィノ−2’−(N,N−ジメチルアミノ)ビフェニル
DCM ジクロロメタン/塩化メチレン
DMA N,N−ジメチルアセトアミド
DIAD ジイソプロピルアゾジカルボキシラート
DIPEA DIPEA
DMAP 4−ジメチルアミノピリジン
DME 1,2−ジメトキシエタン
DMF N,N−ジメチルホルムアミド
DMSO ジメチルスルホキシド
DPPF 1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン
ES エレクトロスプレー
Et2O ジエチルエーテル
Et3N トリエチルアミン
EtOH エタノール/エチルアルコール
EtOAc 酢酸エチル
H2O 水
H2SO4 硫酸
HATU 2−(1H−7−アザベンゾトリアゾール−1−イル)−−1,1,3,3−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファートメタンアミニウム
HBTU O−ベンゾトリアゾール−1−イル−N,N,N’,N’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファート
HCO2H ギ酸
HCl 塩酸
HOBT 1−ヒドロキシベンゾトリアゾール
HPLC 高圧液体クロマトグラフィー
RP HPLC 逆相高圧液体クロマトグラフィー
IBX 2−ヨードキシ安息香酸
IMS 工業用変性アルコール
KOH 水酸化カリウム
K2CO3 炭酸カリウム
LDA リチウムジイソプロピルアミド
i−PrOH イソプロパノール/イソプロピルアルコール/プロパン−2−オール
LCMS 液体クロマトグラフ/質量分析
LiOH 水酸化リチウム
MgSO4 硫酸マグネシウム
MeOH メタノール/メチルアルコール
MW マイクロ波
NaH 水素化ナトリウム
NaCl 塩化ナトリウム
NaOH 水酸化ナトリウム
Na2SO4 硫酸ナトリウム
Na2CO3 炭酸ナトリウム
NaHCO3 重炭酸ナトリウム/炭酸水素ナトリウム
NBS N−ブロモスクシンイミド
NH4Cl 塩化アンモニウム
NMP 1−メチル−2−ピロリジノン
POCl3 オキシ塩化リン
PhCH3 トルエン
Pd2(dba)3 トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)
PSI ポンド毎平方インチ
RT 室温
sat. 飽和
SCX−2 化学結合したプロピルスルホン酸官能基を有する、充填済みIsolute(登録商標)シリカ系吸着剤
TBDMS tert−ブチルジメチルシリル
TFA トリフルオロ酢酸
THF テトラヒドロフラン
TIPS トリイソプロピルシリル
TLC 薄層クロマトグラフィー
XantPhos 4,5−ビス(ジフェニルホスフィノ)−9,9−ジメチルキサンテン
工程1:
N−[(1S)−3−クロロ−1−メチル−プロピル]メタンスルホンアミド
テトラヒドロフラン(100mL)中の(3S)−3−アミノブタン−1−オール(3.0g、34mmol)及びトリエチルアミン(12mL、84mmol)の溶液に、0℃で、塩化メタンスルホニル(6.6mL、84mmol)をゆっくり加えた。次に、反応物を室温まで放温し、その温度で16時間撹拌した。次に、メチルtert−ブチルエーテル(100mL)を加えて、トリエチルアミン塩酸塩を沈殿させ、その塩を濾過によって除去した。次に、濾液を濃縮して、粗ビス−スルホニル化中間体を与えた。
N−[(1S)−3−クロロ−1−メチル−プロピル]メタンスルホンアミド
テトラヒドロフラン(100mL)中の(3S)−3−アミノブタン−1−オール(3.0g、34mmol)及びトリエチルアミン(12mL、84mmol)の溶液に、0℃で、塩化メタンスルホニル(6.6mL、84mmol)をゆっくり加えた。次に、反応物を室温まで放温し、その温度で16時間撹拌した。次に、メチルtert−ブチルエーテル(100mL)を加えて、トリエチルアミン塩酸塩を沈殿させ、その塩を濾過によって除去した。次に、濾液を濃縮して、粗ビス−スルホニル化中間体を与えた。
粗中間体に、塩化ナトリウム(4.9g、84mmol)及びN,N−ジメチルホルムアミド(100mL)を加え、反応物を80℃で16時間撹拌した。次に、反応物を酢酸エチル(500mL)で希釈し、水及びブラインで洗浄し、無水MgSO4で乾燥させ、濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘプタン中0〜70%酢酸エチル)によって精製して、N−[(1S)−3−クロロ−1−メチル−プロピル]メタンスルホンアミド(2.41g、13.0mmol、収率39%)を与えた。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 4.99 - 4.77 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 3.82 - 3.52 (m, 3H), 3.06 - 2.95 (s, 3H), 1.99 - 1.86 (m, 2H), 1.37 - 1.27 (d, J = 6.6 Hz, 3H); LCMS (m/z) ES+ 186 [M+1]+。
工程2:
(3S)−3−メチルチアジナン1,1−ジオキシド
テトラヒドロフラン(43mL)中のN−[(1S)−3−クロロ−1−メチル−プロピル]メタンスルホンアミド(2.41g、13.0mmol)の溶液に、1,10−フェナントロリン(5.9mg、0.0325mmol)及びジイソプロピルアミン(0.46mL、3.25mmol)を加え、溶液を−78℃に冷却した。次に、N−ブチルリチウム(ヘキサン中2.5M、18mL、45.4mmol)を5分間かけて滴下した。反応物を室温まで放温し、その温度で16時間撹拌した。反応物を飽和NH4Cl(水溶液)(10mL)でクエンチし、ジクロロメタンで抽出し、無水MgSO4で乾燥させ、濃縮して、(3S)−3−メチルチアジナン1,1−ジオキシド(2.1g、14mmol、収率110%)を与えた。生成物を更に精製することなく使用した。LCMS (m/z) ES+ 150 [M+1]+。
(3S)−3−メチルチアジナン1,1−ジオキシド
テトラヒドロフラン(43mL)中のN−[(1S)−3−クロロ−1−メチル−プロピル]メタンスルホンアミド(2.41g、13.0mmol)の溶液に、1,10−フェナントロリン(5.9mg、0.0325mmol)及びジイソプロピルアミン(0.46mL、3.25mmol)を加え、溶液を−78℃に冷却した。次に、N−ブチルリチウム(ヘキサン中2.5M、18mL、45.4mmol)を5分間かけて滴下した。反応物を室温まで放温し、その温度で16時間撹拌した。反応物を飽和NH4Cl(水溶液)(10mL)でクエンチし、ジクロロメタンで抽出し、無水MgSO4で乾燥させ、濃縮して、(3S)−3−メチルチアジナン1,1−ジオキシド(2.1g、14mmol、収率110%)を与えた。生成物を更に精製することなく使用した。LCMS (m/z) ES+ 150 [M+1]+。
工程3:
(3S)−2−[(4−ブロモ−2−フルオロ−フェニル)メチル]−3−メチル−チアジナン1,1−ジオキシド
N,N−ジメチルアセトアミド(60mL)中の(3S)−3−メチルチアジナン1,1−ジオキシド(2.1g、14mmol)及び4−ブロモ−1−(ブロモメチル)−2−フルオロ−ベンゼン(5.28g、19.7mmol)の溶液に、0℃で、水素化ナトリウム(鉱油中60%、788mg、19.7mmol)を加え、反応物を室温まで放温し、その温度で2時間撹拌した。次に、水(10mL)を加え、反応物を酢酸エチル(350mL)で希釈し、水及びブラインで洗浄し、無水MgSO4で乾燥させ、濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘプタン中0〜70%酢酸エチル)によって精製して、(3S)−2−[(4−ブロモ−2−フルオロ−フェニル)メチル]−3−メチル−チアジナン1,1−ジオキシド(1.55g、4.62mmol、収率33%)を与えた。LCMS (m/z) ES+336 [M+1]+。
(3S)−2−[(4−ブロモ−2−フルオロ−フェニル)メチル]−3−メチル−チアジナン1,1−ジオキシド
N,N−ジメチルアセトアミド(60mL)中の(3S)−3−メチルチアジナン1,1−ジオキシド(2.1g、14mmol)及び4−ブロモ−1−(ブロモメチル)−2−フルオロ−ベンゼン(5.28g、19.7mmol)の溶液に、0℃で、水素化ナトリウム(鉱油中60%、788mg、19.7mmol)を加え、反応物を室温まで放温し、その温度で2時間撹拌した。次に、水(10mL)を加え、反応物を酢酸エチル(350mL)で希釈し、水及びブラインで洗浄し、無水MgSO4で乾燥させ、濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘプタン中0〜70%酢酸エチル)によって精製して、(3S)−2−[(4−ブロモ−2−フルオロ−フェニル)メチル]−3−メチル−チアジナン1,1−ジオキシド(1.55g、4.62mmol、収率33%)を与えた。LCMS (m/z) ES+336 [M+1]+。
工程4:
tert−ブチル4−[3−フルオロ−4−[[(3S)−3−メチル−1,1−ジオキソ−チアジナン−2−イル]メチル]フェニル]ピペラジン−1−カルボキシラート
20mLのバイアルに、(3S)−2−[(4−ブロモ−2−フルオロ−フェニル)メチル]−3−メチル−チアジナン1,1−ジオキシド(526mg、1.56mmol)、tert−ブチルピペラジン−1−カルボキシラート(437mg、2.34mmol)、酢酸パラジウム(II)(18mg、0.078mmol)、2−ジシクロヘキシルホスフィノ−2’,6’−ジ−i−プロポキシ−1,1’−ビフェニル(74mg、0.15mmol)及びナトリウムtert−ブトキシド(228mg、2.34mmol)を入れ、バイアルを窒素で1分間パージした。次に、1,4−ジオキサン(8mL)を加え、反応物を100℃で2時間撹拌した。
tert−ブチル4−[3−フルオロ−4−[[(3S)−3−メチル−1,1−ジオキソ−チアジナン−2−イル]メチル]フェニル]ピペラジン−1−カルボキシラート
20mLのバイアルに、(3S)−2−[(4−ブロモ−2−フルオロ−フェニル)メチル]−3−メチル−チアジナン1,1−ジオキシド(526mg、1.56mmol)、tert−ブチルピペラジン−1−カルボキシラート(437mg、2.34mmol)、酢酸パラジウム(II)(18mg、0.078mmol)、2−ジシクロヘキシルホスフィノ−2’,6’−ジ−i−プロポキシ−1,1’−ビフェニル(74mg、0.15mmol)及びナトリウムtert−ブトキシド(228mg、2.34mmol)を入れ、バイアルを窒素で1分間パージした。次に、1,4−ジオキサン(8mL)を加え、反応物を100℃で2時間撹拌した。
混合物をジクロロメタン(20mL)で希釈し、セライトに通して濾過した。濾液を濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(へプタン中0〜100%酢酸エチル)によって精製して、tert−ブチル4−[3−フルオロ−4−[[(3S)−3−メチル−1,1−ジオキソ−チアジナン−2−イル]メチル]フェニル]ピペラジン−1−カルボキシラート(610mg、1.38mmol、収率88%)を与えた。1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 7.32 - 7.25 (m, 1H), 6.81 - 6.76 (m, 1H), 6.75 - 6.68 (m, 1H), 4.27 - 4.19 (m, 1H), 4.19 - 4.12 (m, 1H), 3.85 - 3.74 (m, 1H), 3.48 -3.40 (m, 4H), 3.17 - 3.01 (m, 6H), 2.13 - 2.03 (m, 1H), 2.03 - 1.91 (m, 1H), 1.59 - 1.47 (m, 2H), 1.43 - 1.39 (s, 9H), 1.12 - 1.05 (d, J = 6.9 Hz, 3H); LCMS (m/z) ES+ 442 [M+1]+。
工程5:
tert−ブチル4−[3−フルオロ−4−[[(3S)−3−メチル−1,1−ジオキソ−6−(3−チエニル)チアジナン−2−イル]メチル]フェニル]ピペラジン−1−カルボキシラート
バイアルに、tert−ブチル4−[3−フルオロ−4−[[(3S)−3−メチル−1,1−ジオキソ−チアジナン−2−イル]メチル]フェニル]ピペラジン−1−カルボキシラート(68mg、0.15mmol)、3−ヨードチオフェン(36mg、0.17mmol)、ビス(ジベンジリデンアセトン)パラジウム(8.9mg、0.015mmol)及び2−ジシクロヘキシルホスフィノ−2’,6’−ジ−i−プロポキシ−1,1’−ビフェニル(7.3mg、0.015mmol)を入れ、バイアルを窒素でパージした。次に、テトラヒドロフラン(1.5mL)及び2,2,6,6−テトラメチルピペリジニル塩化亜鉛塩化リチウム錯体(THF中0.65M、0.59mL、0.39mmol)を加え、反応物を60℃で16時間撹拌した。反応物を飽和NH4Cl(水溶液)(1mL)でクエンチし、酢酸エチル(2×2mL)で抽出し、濃縮し、逆相分取HPLCによって精製して、tert−ブチル4−[3−フルオロ−4−[[(3S)−3−メチル−1,1−ジオキソ−6−(3−チエニル)チアジナン−2−イル]メチル]フェニル]ピペラジン−1−カルボキシラート(30mg、0.057mmol、収率38%)を与えた。LCMS (m/z) ES+ 524 [M+1]+。
tert−ブチル4−[3−フルオロ−4−[[(3S)−3−メチル−1,1−ジオキソ−6−(3−チエニル)チアジナン−2−イル]メチル]フェニル]ピペラジン−1−カルボキシラート
バイアルに、tert−ブチル4−[3−フルオロ−4−[[(3S)−3−メチル−1,1−ジオキソ−チアジナン−2−イル]メチル]フェニル]ピペラジン−1−カルボキシラート(68mg、0.15mmol)、3−ヨードチオフェン(36mg、0.17mmol)、ビス(ジベンジリデンアセトン)パラジウム(8.9mg、0.015mmol)及び2−ジシクロヘキシルホスフィノ−2’,6’−ジ−i−プロポキシ−1,1’−ビフェニル(7.3mg、0.015mmol)を入れ、バイアルを窒素でパージした。次に、テトラヒドロフラン(1.5mL)及び2,2,6,6−テトラメチルピペリジニル塩化亜鉛塩化リチウム錯体(THF中0.65M、0.59mL、0.39mmol)を加え、反応物を60℃で16時間撹拌した。反応物を飽和NH4Cl(水溶液)(1mL)でクエンチし、酢酸エチル(2×2mL)で抽出し、濃縮し、逆相分取HPLCによって精製して、tert−ブチル4−[3−フルオロ−4−[[(3S)−3−メチル−1,1−ジオキソ−6−(3−チエニル)チアジナン−2−イル]メチル]フェニル]ピペラジン−1−カルボキシラート(30mg、0.057mmol、収率38%)を与えた。LCMS (m/z) ES+ 524 [M+1]+。
工程6:
1−[4−[3−フルオロ−4−[[(3S)−3−メチル−1,1−ジオキソ−6−(3−チエニル)チアジナン−2−イル]メチル]フェニル]ピペラジン−1−イル]エタノン
1,4−ジオキサン(2mL)中のtert−ブチル4−[3−フルオロ−4−[[(3S)−3−メチル−1,1−ジオキソ−6−(3−チエニル)チアジナン−2−イル]メチル]フェニル]ピペラジン−1−カルボキシラート(30mg、0.057mmol)の溶液に、室温で、HCl(1,4−ジオキサン中4N、2mL)を加え、反応物をその温度で2時間撹拌した。次に、反応物を真空下で濃縮して、粗BOC脱保護中間体を与えた。
1−[4−[3−フルオロ−4−[[(3S)−3−メチル−1,1−ジオキソ−6−(3−チエニル)チアジナン−2−イル]メチル]フェニル]ピペラジン−1−イル]エタノン
1,4−ジオキサン(2mL)中のtert−ブチル4−[3−フルオロ−4−[[(3S)−3−メチル−1,1−ジオキソ−6−(3−チエニル)チアジナン−2−イル]メチル]フェニル]ピペラジン−1−カルボキシラート(30mg、0.057mmol)の溶液に、室温で、HCl(1,4−ジオキサン中4N、2mL)を加え、反応物をその温度で2時間撹拌した。次に、反応物を真空下で濃縮して、粗BOC脱保護中間体を与えた。
ジクロロメタン(2mL)中の粗中間体の溶液に、トリエチルアミン(0.1mL、0.77mmol)、続いて塩化アセチル(0.055mL、0.77mmol)を加え、反応物を室温で1時間撹拌した。次に、反応物を水(2mL)でクエンチし、ジクロロメタン(2×2mL)で抽出し、濃縮し、逆相分取HPLC、続いてキラル超臨界流体クロマトグラフィーによって精製して、1−[4−[3−フルオロ−4−[[(3S)−3−メチル−1,1−ジオキソ−6−(3−チエニル)チアジナン−2−イル]メチル]フェニル]ピペラジン−1−イル]エタノン(異性体A)(7.6mg、0.016mmol、収率28%)及び1−[4−[3−フルオロ−4−[[(3S)−3−メチル−1,1−ジオキソ−6−(3−チエニル)チアジナン−2−イル]メチル]フェニル]ピペラジン−1−イル]エタノン(異性体B)(5.2mg、0.011mmol、収率19%)を与えた。
1−[4−[3−フルオロ−4−[[(3S)−3−メチル−1,1−ジオキソ−6−(3−チエニル)チアジナン−2−イル]メチル]フェニル]ピペラジン−1−イル]エタノン(異性体A): 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 7.59 - 7.52 (m, 2H), 7.38 - 7.28 (m, 1H), 7.22 - 7.15 (m, 1H), 6.83 - 6.78 (m, 1H), 6.76 - 6.69 (m, 1H), 4.64 - 4.54 (m, 1H), 4.43 - 4.33 (m, 1H), 4.30 - 4.22 (m, 1H), 4.11 - 3.98 (m, 1H), 3.59 - 3.52 (m, 4H), 3.22 - 3.15 (m, 2H), 3.15 - 3.09 (m, 2H), 2.42 -2.29 (m, 1H), 2.20 - 2.09 (m, 1H), 2.07 - 2.00 (s, 3H), 1.84 - 1.69 (m, 1H), 1.68 - 1.58 (m, 1H), 1.12 -1.03 (d, J = 6.9 Hz, 3H); LCMS (m/z) ES+466.2 [M+1]+。
1−[4−[3−フルオロ−4−[[(3S)−3−メチル−1,1−ジオキソ−6−(3−チエニル)チアジナン−2−イル]メチル]フェニル]ピペラジン−1−イル]エタノン(異性体B):1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 7.61 - 7.57 (m, 1H), 7.57 - 7.53 (m, 1H), 7.31 - 7.24 (m, 1H), 7.22 - 7.19 (m, 1H), 6.83 - 6.74 (m, 2H), 4.54 -4.46 (m, 1H), 4.37 - 4.31 (m, 2H), 3.59 - 3.51 (m, 5H), 3.25 - 3.20 (m, 2H), 3.18 - 3.13 (m, 2H), 2.69 - 2.57 (m, 1H), 2.16 - 1.99 (m, 5H), 1.64 - 1.55 (m, 1H), 1.35 - 1.28 (d, J = 7.1 Hz, 3H); LCMS (m/z) ES+466.2 [M+1]+。
工程1:
N−[(1S)−3−クロロ−1−メチル−プロピル]−1−シクロヘキシル−メタンスルホンアミド
テトラヒドロフラン(7mL)中の(3S)−3−アミノブタン−1−オール(200mg、2.24mmol)及びトリエチルアミン(0.79mL、5.61mmol)の溶液に、0℃で、塩化シクロヘキシルメタンスルホニル(1.0g、5.16mmol)をゆっくり加え、反応物を室温で16時間撹拌した。次に、メチルtert−ブチルエーテル(20mL)を加えて、トリエチルアミン塩酸塩を沈殿させ、その塩を濾過によって除去した。次に、濾液を濃縮して、粗ビス−スルホニル化中間体を与えた。
N−[(1S)−3−クロロ−1−メチル−プロピル]−1−シクロヘキシル−メタンスルホンアミド
テトラヒドロフラン(7mL)中の(3S)−3−アミノブタン−1−オール(200mg、2.24mmol)及びトリエチルアミン(0.79mL、5.61mmol)の溶液に、0℃で、塩化シクロヘキシルメタンスルホニル(1.0g、5.16mmol)をゆっくり加え、反応物を室温で16時間撹拌した。次に、メチルtert−ブチルエーテル(20mL)を加えて、トリエチルアミン塩酸塩を沈殿させ、その塩を濾過によって除去した。次に、濾液を濃縮して、粗ビス−スルホニル化中間体を与えた。
粗中間体に、塩化ナトリウム(328mg、5.61mmol)及びN,N’−ジメチルホルムアミド(7mL)を加え、反応物を80℃で16時間撹拌した。次に、反応物を酢酸エチル(25mL)で希釈し、水(2×10mL)及びブライン(10mL)で洗浄し、無水MgSO4で乾燥させ、濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘプタン中0〜70%酢酸エチル)によって精製して、N−[(1S)−3−クロロ−1−メチル−プロピル]−1−シクロプロピル−メタンスルホンアミド(208mg、0.77mmol、収率35%)を与えた。LCMS (m/z) ES+ 268 [M+1]+。
工程2:
(3S)−6−シクロヘキシル−3−メチル−チアジナン1,1−ジオキシド
テトラヒドロフラン(5mL)中のN−[(1S)−3−クロロ−1−メチル−プロピル]−1−シクロヘキシル−メタンスルホンアミド(208mg、0.77mmol)の溶液に、1,10−フェナントロリン(0.3mg、0.002mmol)及びジイソプロピルアミン(0.03mL、0.2mmol)を加え、溶液を−78℃に冷却した。次に、N−ブチルリチウム(ヘキサン中2.5M、0.78mL、1.94mmol)を1分間かけて滴下した。反応物を室温まで放温し、その温度で16時間撹拌した。反応物を飽和NH4Cl(水溶液)(5mL)でクエンチし、ジクロロメタン(2×10mL)で抽出し、無水MgSO4で乾燥させ、濃縮して、(3S)−6−シクロヘキシル−3−メチル−チアジナン1,1−ジオキシド(200mg、0.86mmol、収率111%)を与えた。生成物を更に精製することなく使用した。LCMS (m/z) ES+ 232 [M+1]+。
(3S)−6−シクロヘキシル−3−メチル−チアジナン1,1−ジオキシド
テトラヒドロフラン(5mL)中のN−[(1S)−3−クロロ−1−メチル−プロピル]−1−シクロヘキシル−メタンスルホンアミド(208mg、0.77mmol)の溶液に、1,10−フェナントロリン(0.3mg、0.002mmol)及びジイソプロピルアミン(0.03mL、0.2mmol)を加え、溶液を−78℃に冷却した。次に、N−ブチルリチウム(ヘキサン中2.5M、0.78mL、1.94mmol)を1分間かけて滴下した。反応物を室温まで放温し、その温度で16時間撹拌した。反応物を飽和NH4Cl(水溶液)(5mL)でクエンチし、ジクロロメタン(2×10mL)で抽出し、無水MgSO4で乾燥させ、濃縮して、(3S)−6−シクロヘキシル−3−メチル−チアジナン1,1−ジオキシド(200mg、0.86mmol、収率111%)を与えた。生成物を更に精製することなく使用した。LCMS (m/z) ES+ 232 [M+1]+。
工程3:
(3S)−2−[(4−ブロモ−2,5−ジフルオロ−フェニル)メチル]−6−シクロヘキシル−3−メチル−チアジナン1,1−ジオキシド
N,N−ジメチルアセトアミド(5mL)中の(3S)−6−シクロヘキシル−3−メチル−チアジナン1,1−ジオキシド(200mg、0.86mmol)及び1−ブロモ−4−(クロロメチル)−2,5−ジフルオロ−ベンゼン(225mg、0.93mmol)の溶液に、0℃で、水素化ナトリウム(鉱油中60%、47mg、1.17mmol)を加え、反応物を室温まで放温し、その温度で2時間撹拌した。次に、水(5mL)を加え、反応物を酢酸エチル(20mL)で希釈し、水(2×10mL)及びブライン(5mL)で洗浄し、無水MgSO4で乾燥させ、濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘプタン中0〜70%酢酸エチル)によって精製して、(3S)−2−[(4−ブロモ−2,5−ジフルオロ−フェニル)メチル]−6−シクロヘキシル−3−メチル−チアジナン1,1−ジオキシド(335mg、0.77mmol、収率99%)を与えた。LCMS (m/z) ES+ 436 [M+1]+。
(3S)−2−[(4−ブロモ−2,5−ジフルオロ−フェニル)メチル]−6−シクロヘキシル−3−メチル−チアジナン1,1−ジオキシド
N,N−ジメチルアセトアミド(5mL)中の(3S)−6−シクロヘキシル−3−メチル−チアジナン1,1−ジオキシド(200mg、0.86mmol)及び1−ブロモ−4−(クロロメチル)−2,5−ジフルオロ−ベンゼン(225mg、0.93mmol)の溶液に、0℃で、水素化ナトリウム(鉱油中60%、47mg、1.17mmol)を加え、反応物を室温まで放温し、その温度で2時間撹拌した。次に、水(5mL)を加え、反応物を酢酸エチル(20mL)で希釈し、水(2×10mL)及びブライン(5mL)で洗浄し、無水MgSO4で乾燥させ、濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘプタン中0〜70%酢酸エチル)によって精製して、(3S)−2−[(4−ブロモ−2,5−ジフルオロ−フェニル)メチル]−6−シクロヘキシル−3−メチル−チアジナン1,1−ジオキシド(335mg、0.77mmol、収率99%)を与えた。LCMS (m/z) ES+ 436 [M+1]+。
工程4:
(3S)−6−シクロヘキシル−2−[[2,5−ジフルオロ−4−[(1S,5R)−6−(1,2,4−トリアゾール−4−イル)−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン−3−イル]フェニル]メチル]−3−メチル−チアジナン1,1−ジオキシド
バイアルに、(3S)−2−[(4−ブロモ−2,5−ジフルオロ−フェニル)メチル]−6−シクロヘキシル−3−メチル−チアジナン1,1−ジオキシド(146mg、0.33mmol)、(1S,5R)−6−(1,2,4−トリアゾール−4−イル)−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン塩酸塩(95mg、0.50mmol)、酢酸パラジウム(II)(7.6mg、0.033mmol)、2−ジシクロヘキシルホスフィノ−2’,6’−ジ−i−プロポキシ−1,1’−ビフェニル(32mg、0.066mmol)及び炭酸セシウム(546mg、1.67mmol)を入れ、バイアルを窒素で2分間パージした。次に、1,4−ジオキサン(2mL)を加え、反応物を100℃で16時間撹拌した。混合物をジクロロメタン(2mL)で希釈し、セライトに通して濾過した。濾液を濃縮し、逆相分取HPLC、続いてキラル超臨界流体クロマトグラフィーによって精製して、(3S)−6−シクロヘキシル−2−[[2,5−ジフルオロ−4−[(1S,5R)−6−(1,2,4−トリアゾール−4−イル)−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン−3−イル]フェニル]メチル]−3−メチル−チアジナン1,1−ジオキシド(異性体A)(5.6mg、0.011mmol、収率3.3%)及び(3S)−6−シクロヘキシル−2−[[2,5−ジフルオロ−4−[(1S,5R)−6−(1,2,4−トリアゾール−4−イル)−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン−3−イル]フェニル]メチル]−3−メチル−チアジナン1,1−ジオキシド(異性体B)(6.7mg、0.013mmol、収率4.0%)を与えた。
(3S)−6−シクロヘキシル−2−[[2,5−ジフルオロ−4−[(1S,5R)−6−(1,2,4−トリアゾール−4−イル)−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン−3−イル]フェニル]メチル]−3−メチル−チアジナン1,1−ジオキシド
バイアルに、(3S)−2−[(4−ブロモ−2,5−ジフルオロ−フェニル)メチル]−6−シクロヘキシル−3−メチル−チアジナン1,1−ジオキシド(146mg、0.33mmol)、(1S,5R)−6−(1,2,4−トリアゾール−4−イル)−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン塩酸塩(95mg、0.50mmol)、酢酸パラジウム(II)(7.6mg、0.033mmol)、2−ジシクロヘキシルホスフィノ−2’,6’−ジ−i−プロポキシ−1,1’−ビフェニル(32mg、0.066mmol)及び炭酸セシウム(546mg、1.67mmol)を入れ、バイアルを窒素で2分間パージした。次に、1,4−ジオキサン(2mL)を加え、反応物を100℃で16時間撹拌した。混合物をジクロロメタン(2mL)で希釈し、セライトに通して濾過した。濾液を濃縮し、逆相分取HPLC、続いてキラル超臨界流体クロマトグラフィーによって精製して、(3S)−6−シクロヘキシル−2−[[2,5−ジフルオロ−4−[(1S,5R)−6−(1,2,4−トリアゾール−4−イル)−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン−3−イル]フェニル]メチル]−3−メチル−チアジナン1,1−ジオキシド(異性体A)(5.6mg、0.011mmol、収率3.3%)及び(3S)−6−シクロヘキシル−2−[[2,5−ジフルオロ−4−[(1S,5R)−6−(1,2,4−トリアゾール−4−イル)−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン−3−イル]フェニル]メチル]−3−メチル−チアジナン1,1−ジオキシド(異性体B)(6.7mg、0.013mmol、収率4.0%)を与えた。
(3S)−6−シクロヘキシル−2−[[2,5−ジフルオロ−4−[(1S,5R)−6−(1,2,4−トリアゾール−4−イル)−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン−3−イル]フェニル]メチル]−3−メチル−チアジナン1,1−ジオキシド(異性体A):1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.62 - 8.58 (s, 2H), 7.10 - 7.02 (m, 1H), 6.64 - 6.55 (m, 1H), 4.92 - 4.85 (m, 1H), 3.97 - 3.88 (m, 1H), 3.87 - 3.78 (m, 2H), 3.54 - 3.48 (m, 1H), 3.39 - 3.33 (m, 2H), 3.02 - 2.90 (m, 2H), 2.40 - 2.35 (m, 2H), 2.30 - 2.19 (m, 1H), 2.09 - 1.98 (m, 1H), 1.91 - 1.72 (m, 4H), 1.70 - 1.46 (m, 4H), 1.36 - 1.29 (d, J = 6.3 Hz, 3H), 1.25 -1.00 (m, 5H); LCMS (m/z) ES+ 506.2 [M+1]+。
(3S)−6−シクロヘキシル−2−[[2,5−ジフルオロ−4−[(1S,5R)−6−(1,2,4−トリアゾール−4−イル)−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン−3−イル]フェニル]メチル]−3−メチル−チアジナン1,1−ジオキシド(異性体A):1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.61 - 8.58 (s, 2H), 7.04 - 6.96 (dd, J = 14.4, 7.2 Hz, 1H), 6.61 - 6.54 (m, 1H), 5.02 - 4.95 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 4.21 - 4.12 (m, 1H), 3.88 - 3.78 (m, 2H), 3.54 - 3.48 (t, J = 2.2 Hz, 1H), 3.38 - 3.33 (m, 2H), 3.13 - 3.07 (dd, J = 14.0, 5.1 Hz, 1H), 2.65 - 2.57 (dd, J = 14.0, 7.3 Hz, 1H), 2.40 - 2.35 (m, 2H), 2.19 - 2.05 (m, 1H), 1.90 - 1.82 (d, J = 13.2 Hz, 1H), 1.79 - 1.53 (m, 8H), 1.31 - 1.26 (d, J = 6.3 Hz, 3H), 1.19 - 0.90 (m, 5H); LCMS (m/z) ES+ 506.2 [M+1]+。
上記化合物と上記手順を使用して製造した追加の化合物を一緒に、選択した化合物のRORc IC50(マイクロモル)データと一緒に以下の表1に示す。表1に示されるキラル中心と関連する「波線」結合
を有する構造は、立体異性体が単離されているか又は合成されているがキラル中心の具体的な立体化学が明確に特定されていない、化合物を表す。
を有する構造は、立体異性体が単離されているか又は合成されているがキラル中心の具体的な立体化学が明確に特定されていない、化合物を表す。
実施例5:
インビトロRORcリガンド結合アッセイ
このアッセイを使用して、Kiapp、IC50又は阻害率値を決定することにより、RORcの活性を阻害する際の化合物の効力を決定した。この実施例において使用される消耗品を以下の表5に示す。
インビトロRORcリガンド結合アッセイ
このアッセイを使用して、Kiapp、IC50又は阻害率値を決定することにより、RORcの活性を阻害する際の化合物の効力を決定した。この実施例において使用される消耗品を以下の表5に示す。
フィルタープレートの調製
アッセイ当日、0.05% CHAPS(脱イオンH2O中)100uLをGFBユニフィルタープレートのすべてのウェルに加え、1時間浸漬させた。50mM HEPES(pH7.4)、150mM NaCl及び5mM MgCl2の洗浄緩衝液を調製して、フィルタープレートを洗浄した。アッセイ緩衝液を調製するために、BSAを洗浄緩衝液に加えて0.01%を達成し、DTTを加えて1mMを達成した。
アッセイ当日、0.05% CHAPS(脱イオンH2O中)100uLをGFBユニフィルタープレートのすべてのウェルに加え、1時間浸漬させた。50mM HEPES(pH7.4)、150mM NaCl及び5mM MgCl2の洗浄緩衝液を調製して、フィルタープレートを洗浄した。アッセイ緩衝液を調製するために、BSAを洗浄緩衝液に加えて0.01%を達成し、DTTを加えて1mMを達成した。
化合物
IC50モードのために、10mM 化合物ストックを、DMSO中、DMSOで段階希釈して、DMSO中の20×必要終濃度を与えた(化合物15uL+DMSO 30uL)。20×化合物ストックを、DMSO中、アッセイ緩衝液で4倍に希釈して、25% DMSO中の5×最終試験濃度を達成した(化合物10uL+アッセイ緩衝液30uL)。容量50uLに設定したピペットで数回吸引することによって溶液を混合した。アッセイのために、25% DMSO中の5×化合物ストック溶液10uLを、アッセイプレートに2連で加えた。
IC50モードのために、10mM 化合物ストックを、DMSO中、DMSOで段階希釈して、DMSO中の20×必要終濃度を与えた(化合物15uL+DMSO 30uL)。20×化合物ストックを、DMSO中、アッセイ緩衝液で4倍に希釈して、25% DMSO中の5×最終試験濃度を達成した(化合物10uL+アッセイ緩衝液30uL)。容量50uLに設定したピペットで数回吸引することによって溶液を混合した。アッセイのために、25% DMSO中の5×化合物ストック溶液10uLを、アッセイプレートに2連で加えた。
2点スクリーニングのために、10mM ストック化合物溶液をDMSO中で希釈して200uM(20×高試験濃度)を得て、次に、更に10倍希釈して20uM(20×低試験濃度)を達成した。20×ストックをアッセイ緩衝液で4倍希釈して(化合物10uL+アッセイ緩衝液30uL)、5×試験濃度(50uM及び5uM)を達成して、10uLを2つのアッセイプレートに2連ウェルで加えた。各濃度を2つのプレートで試験して、80種の化合物の各セットを4つのアッセイプレートで使用した(1uM及び10uM、n=2)。
非特異的結合(NSB)試料、総結合(TB)試料及び受容体なし(No R)試料
NSBシグナルのレベルを決定するために使用される25−ヒドロキシコレステロール(1uM)を、上記化合物と同様にDMSO中で調製し、次に、アッセイ緩衝液中で希釈して終濃度5uMを与えた。25% DMSO/75%アッセイ緩衝液中の25−ヒドロキシコレステロールについて;1ウェルあたり10uLをNSB試料のために使用した。総結合試料及び受容体なし試料の決定のためのウェルは、1ウェルあたり25%DMSO/75%アッセイ緩衝液10uLを含有した。
NSBシグナルのレベルを決定するために使用される25−ヒドロキシコレステロール(1uM)を、上記化合物と同様にDMSO中で調製し、次に、アッセイ緩衝液中で希釈して終濃度5uMを与えた。25% DMSO/75%アッセイ緩衝液中の25−ヒドロキシコレステロールについて;1ウェルあたり10uLをNSB試料のために使用した。総結合試料及び受容体なし試料の決定のためのウェルは、1ウェルあたり25%DMSO/75%アッセイ緩衝液10uLを含有した。
放射性リガンド(25−[3H]ヒドロキシコレステロール)の調製
25−[3H]ヒドロキシコレステロールをアッセイ緩衝液中で希釈して15nMを得て、ボルテックスして混合した。20uLをすべてのウェルに加え、アッセイ液中終濃度6nMを達成した。
25−[3H]ヒドロキシコレステロールをアッセイ緩衝液中で希釈して15nMを得て、ボルテックスして混合した。20uLをすべてのウェルに加え、アッセイ液中終濃度6nMを達成した。
受容体の調製
RORc受容体についての最適濃度は、0.6ug/mLであることが見いだされた。ストック受容体溶液をアッセイ緩衝液中で希釈して、アッセイ緩衝液中1.5ug/mLを得た。20uLをすべてのウェルに加えた。受容体なし試料については、アッセイ緩衝液20uLを受容体溶液と交換した。
RORc受容体についての最適濃度は、0.6ug/mLであることが見いだされた。ストック受容体溶液をアッセイ緩衝液中で希釈して、アッセイ緩衝液中1.5ug/mLを得た。20uLをすべてのウェルに加えた。受容体なし試料については、アッセイ緩衝液20uLを受容体溶液と交換した。
プレートへの試料添加及びインキュベーション
アッセイプレートは、96ウェルポリプロピレンV底プレートであった。25%DMSO/75%アッセイ緩衝液中の5×化合物10uLを試験ウェルに加えた。25%DMSO/75%アッセイ緩衝液10uLを総結合ウェル又は受容体なしウェルに加えた。25%DMSO/75%アッセイ緩衝液中の5uM 25−ヒドロキシコレステロール10uLをNSBウェルに加えた。アッセイ緩衝液中に調製した15nM 25−[3H]ヒドロキシコレステロール20uLをすべてのウェルに加えた。1.5ug/mL RORc受容体20uLをウェルに加えた(又はアッセイ緩衝液40uLをNo Rウェルに)。ウェルへの添加後、プレートを25℃で3時間インキュベートした。
アッセイプレートは、96ウェルポリプロピレンV底プレートであった。25%DMSO/75%アッセイ緩衝液中の5×化合物10uLを試験ウェルに加えた。25%DMSO/75%アッセイ緩衝液10uLを総結合ウェル又は受容体なしウェルに加えた。25%DMSO/75%アッセイ緩衝液中の5uM 25−ヒドロキシコレステロール10uLをNSBウェルに加えた。アッセイ緩衝液中に調製した15nM 25−[3H]ヒドロキシコレステロール20uLをすべてのウェルに加えた。1.5ug/mL RORc受容体20uLをウェルに加えた(又はアッセイ緩衝液40uLをNo Rウェルに)。ウェルへの添加後、プレートを25℃で3時間インキュベートした。
濾過
Packard Filtermate Harvesterを使用して、インキュベートした試料の輸送後にフィルタープレートを4回洗浄した。プレートを完全に乾燥濾過した(50℃で2時間又は室温で一晩)。Microscint 0 50uLをすべてのウェルに加え、Topcount protocol Invertedで読み取った。
Packard Filtermate Harvesterを使用して、インキュベートした試料の輸送後にフィルタープレートを4回洗浄した。プレートを完全に乾燥濾過した(50℃で2時間又は室温で一晩)。Microscint 0 50uLをすべてのウェルに加え、Topcount protocol Invertedで読み取った。
終濃度
終濃度は、以下のとおりであった:50mM HEPES緩衝液(pH7.4);150mM NaCl;1mM DTT;5mM MgCl2;0.01% BSA;5% DMSO;0.6ug/mL RORc受容体;6nM 25−[3H]ヒドロキシコレステロール。NSBウェルについては、1uM 25−ヒドロキシコレステロールも存在した。
終濃度は、以下のとおりであった:50mM HEPES緩衝液(pH7.4);150mM NaCl;1mM DTT;5mM MgCl2;0.01% BSA;5% DMSO;0.6ug/mL RORc受容体;6nM 25−[3H]ヒドロキシコレステロール。NSBウェルについては、1uM 25−ヒドロキシコレステロールも存在した。
実施例10 関節炎マウスモデル
8〜10週齢の雄性DBA/1(DBA/1OlaHsd, Harlan Laboratories)マウスを特定病原体フリー(SPF)動物施設に収容する。尾の付け根にコラーゲンを2回皮下注射することによって関節炎を誘発させた。最初の注射(0日目)は、4mg/mlの結核菌(M. tuberculosis)(Chondrex)を含有する等量のCFA中に乳化させたウシII型コラーゲン(Chondrex, Redmond, Wash.からの2mg/ml)を使用する。29日目のCII追加免疫注射液を不完全フロインドアジュバント(IFA)中に乳化する。各動物に、マウスの体から2〜3cmの尾に皮下/皮内注射によってエマルション0.1mlを与える。追加免疫の注射部位は、最初の注射部位とは異なるがその付近でありかつ動物の胴体により近い。上のようにOR−1050をHRC−6中に製剤化した。平日に、動物に、2用量(午前及び午後)のHRC−6又は50mg/kg OR−1050を経口(p.o.)(2.5ml/kg)で与えた。週末に、単回用量の100mg/kgを投与した(5ml/kg)。
8〜10週齢の雄性DBA/1(DBA/1OlaHsd, Harlan Laboratories)マウスを特定病原体フリー(SPF)動物施設に収容する。尾の付け根にコラーゲンを2回皮下注射することによって関節炎を誘発させた。最初の注射(0日目)は、4mg/mlの結核菌(M. tuberculosis)(Chondrex)を含有する等量のCFA中に乳化させたウシII型コラーゲン(Chondrex, Redmond, Wash.からの2mg/ml)を使用する。29日目のCII追加免疫注射液を不完全フロインドアジュバント(IFA)中に乳化する。各動物に、マウスの体から2〜3cmの尾に皮下/皮内注射によってエマルション0.1mlを与える。追加免疫の注射部位は、最初の注射部位とは異なるがその付近でありかつ動物の胴体により近い。上のようにOR−1050をHRC−6中に製剤化した。平日に、動物に、2用量(午前及び午後)のHRC−6又は50mg/kg OR−1050を経口(p.o.)(2.5ml/kg)で与えた。週末に、単回用量の100mg/kgを投与した(5ml/kg)。
マウスを、CIAの臨床症状について、以下の定性的尺度に基づいて毎日観察する。各脚を個別に調べ、スコアを付けた。等級0、正常;等級1、足首若しくは手首の軽度であるが明確な発赤及び膨張、又は個別の指に限定される明らかな発赤及び膨張(罹患した指の数にかかわらない);等級2、足首又は手首の中度の発赤及び膨張;等級3、指を含む脚全体の重度の発赤及び膨張;等級4、複数の関節が関与する最大限に炎症を起こした肢。各動物についての累積の疾患重症度を推定するために、24日目〜48日目までの毎日の後肢の測定値の合計を合算することによって、各動物についての曲線スコア下面積を計算した。
本発明をその特定の実施態様に関して記載してきたが、これに対して本発明の真の精神及び範囲から逸脱しない限り種々の変更を行ってよく、かつ同等物を置換してもよいことが、当業者によって理解されるべきである。加えて、多くの改変を、特定の状況、材料、物質の組成、プロセス、プロセス工程が本発明の客観的精神及び範囲に適合するように行ってもよい。そのような改変はすべて、本明細書に添付された特許請求の範囲の範囲内であることが意図される。
Claims (25)
- 式I:
[式中、
mは、0又は1であり;
nは、0又は1であり;
qは、0、1又は2であり;
rは、1〜3であり;
Aは:結合;−(CRjRk)t−;−C(O)−(CRjRk)t−;−(CRjRk)t−C(O)−;−NRa−(CRjRk)t−;−(CRjRk)t−NRa−;−C(O)NRa−(CRjRk)t−;−(CRjRk)t−NRaC(O)−;−O−(CRjRk)t−;−(CRjRk)t−O−;−S−(CRjRk)t−;−(CRjRk)t−S−;−SO2−(CRjRk)t−;又は−(CRjRk)t−SO2−であり;
tは、0〜4であり;
Wは:−CRbRc−;−O−;−S−;−SO2−;又は−NRd−であり;
X1、X2、X3及びX4の1つはNであり、そして、他のものはCReであるか;又はX1、X2、X3及びX4の2つはNであり、そして、他のものはCReであるか;又はX1、X2、X3及びX4の3つはNであり、そして、他のものはCReであるか;又はX1、X2、X3及びX4の各々はCReであり;
Yは:−O−;−S−;SO2−;−CRfRg−;又は−NRh−であり;
Zは:CH;又はNであり;
R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7及びR8は、各々独立して:水素;又はC1−6アルキル(非置換であっても又はハロで1回以上置換されていてもよい)であるか;
又はR3及びR4は、これらが連結している原子と一緒になって、エチレン基を形成してよく;
又はR3及びR4は、これらが連結している原子と一緒になって、3、4、5、6又は7員の飽和又は部分飽和環(場合により−O−、−NRa−又は−S−から選択される1又は2個のヘテロ原子を含んでよく、かつ場合によりRiで1回以上置換されていてよい)を形成してよく;
又はR5及びR6は、これらが連結している原子と一緒になって、3、4、5、6又は7員の飽和又は部分飽和環(場合により−O−、−NRa−又は−S−から選択される1又は2個のヘテロ原子を含んでよく、かつ場合によりRiで1回以上置換されていてよい)を形成してよく;
又はR7及びR8は、これらが連結している原子と一緒になって、3、4、5、6又は7員の飽和又は部分飽和環(場合により−O−、−NRa−又は−S−から選択される1又は2個のヘテロ原子を含んでよく、かつ場合によりRiで1回以上置換されていてよい)を形成してよく;
又はR3及びR4の1つは、R5及びR6の1つならびにこれらが連結している原子と一緒になって、3、4、5、6又は7員の飽和又は部分飽和環(場合により−O−、−NRa−又は−S−から選択される1又は2個のヘテロ原子を含んでよく、かつ場合によりRiで1回以上置換されていてよい)を形成してよく;
又はR5及びR6の1つは、R7及びR8の1つならびにこれらが連結している原子と一緒になって、3、4、5、6又は7員の飽和又は部分飽和環(場合により−O−、−NRa−又は−S−から選択される1又は2個のヘテロ原子を含んでよく、かつ場合によりRiで1回以上置換されていてよい)を形成してよく;
R9は:C1−6アルキル;C3−シクロアルキル;ヘテロシクリル;又はヘテロアリールであり;その各々は、非置換であっても又はRiで1回以上置換されていてもよく;
R10は:水素;カルボキシ;C1−6アルキル−カルボニル;C1−6アルコキシ−カルボニル;オキソ;ヒドロキシ;アミノカルボニル;N−C1−6アルキル−アミノカルボニル;N,N−ジ−C1−6アルキル−アミノカルボニル;シアノ;ヒドロキシ−C16アルキル;N−C1−6アルコキシ−C1−6アルキル−アミノカルボニル;N−ヒドロキシ−C1−6アルキル−アミノカルボニル;N−C1−6アルコキシ−アミノカルボニル;ハロ;又はC1−6アルキル(非置換であっても又はハロ若しくはオキソで1回以上置換されていてもよい)であり;
R11は:水素;ハロ;カルボキシ;C1−6アルキル−カルボニル;C1−6アルコキシ−カルボニル;オキソ;ヒドロキシ;アミノカルボニル;N−C1−6アルキル−アミノカルボニル;N,N−ジ−C1−6アルキル−アミノカルボニル;C1−6アルキル−スルホニルアミノ;C1−6アルキル−スルホニルアミノ−C1−6アルキル;シアノ;ヒドロキシ−C16アルキル;N−C1−6アルコキシ−C1−6アルキル−アミノカルボニル;N−ヒドロキシ−C1−6アルキル−アミノカルボニル;N−C1−6アルコキシ−アミノカルボニル;又はC1−6アルキル(非置換であっても又はハロ若しくはオキソで1回以上置換されていてもよい)であり;
R12は:水素;ハロ;カルボキシ;C1−6アルキル−カルボニル;C1−6アルコキシ−カルボニル;オキソ;ヒドロキシ;アミノカルボニル;N−C1−6アルキル−アミノカルボニル;N,N−ジ−C1−6アルキル−アミノカルボニル;シアノ;ヒドロキシ−C16アルキル;N−C1−6アルコキシ−C1−6アルキル−アミノカルボニル;N−ヒドロキシ−C1−6アルキル−アミノカルボニル;N−C1−6アルコキシ−アミノカルボニル;又はC1−6アルキル(非置換であっても又はハロ若しくはオキソで1回以上置換されていてもよい)であるか;
又はR10及びR11は、これらが連結している原子と一緒になって、3、4、5、6又は7員の飽和又は部分飽和環(場合により−O−、−NRa−又は−S−から選択される1又は2個のヘテロ原子を含んでよく、かつ場合によりRiで1回以上置換されていてよい)を形成してよく;
Ra、Rb、Rc及びRdは、各々独立して:水素;又はC1−6アルキル(非置換であっても又はハロで1回以上置換されていてもよい)であるか;
又はRb及びRcは、これらが連結している原子と一緒になって、3、4、5、6又は7員の飽和又は部分飽和環(場合により−O−、−NRa−又は−S−から選択される1又は2個のヘテロ原子を含んでよく、かつ場合によりRiで1回以上置換されていてよい)を形成してよく;
又はRb及びRcの1つは、R7及びR8の1つならびにこれらが連結している原子と一緒になって、3、4、5、6又は7員の飽和又は部分飽和環(場合により−O−、−NRa−又は−S−から選択される1又は2個のヘテロ原子を含んでよく、かつ場合によりRiで1回以上置換されていてよい)を形成してよく;
又はRb及びRcの1つは、R5及びR6の1つならびにこれらが連結している原子と一緒になって、3、4、5、6又は7員の飽和又は部分飽和環(場合により−O−、−NRa−又は−S−から選択される1又は2個のヘテロ原子を含んでよく、かつ場合によりRiで1回以上置換されていてよい)を形成してよく;
各Reは、独立して:水素;C1−6アルキル;ハロ;C1−6アルコキシ;又はシアノであり;ここで、C1−6アルキル部分は、非置換であっても又はハロで1回以上置換されていてもよく;
Rfは:水素;ハロ;又はC1−6アルキル(非置換であっても又はハロで1回以上置換されていてもよい)であり;
Rgは:水素;C1−6アルキル;C3−6シクロアルキル;C3−6シクロアルケニル;C3−6シクロアルキル−C1−6アルキル;ハロ;C1−6アルキル−カルボニル;C3−6シクロアルキル−カルボニル;C3−6シクロアルキル−C1−6アルキル−カルボニル;シアノ−C1−6アルキル−カルボニル;ヒドロキシ−C1−6アルキル−カルボニル;C1−6アルコキシ−C1−6アルキル−カルボニル;カルボキシ;N−シアノ−アミノカルボニル;N−シアノ−N−C1−6アルキル−アミノカルボニル;N−C1−6アルキル−アセトイミドアミジル;N,N’−ジ−C1−6アルキル−アセトイミドアミジル;N’−シアノ−N−C1−6アルキル−アセトイミドアミジル;N’−ヒドロキシ−アセトイミドアミジル;N’−C1−6アルコキシ−アセトイミドアミジル;N’−ヒドロキシ−N−C1−6アルキル−アセトイミドアミジル;N’−C1−6アルコキシ−N−C1−6アルキル−アセトイミドアミジル;2−ニトロ−1−N−C1−6アルキルアミノ−ビニル;ホルミル;C1−6アルキル−スルホニル;C3−6シクロアルキル−スルホニル;C3−6シクロアルキル−C1−6アルキル−スルホニル;C1−6アルキル−スルホニル−C1−6アルキル;アミノカルボニル;N−ヒドロキシ−アミノカルボニル;N−C1−6アルコキシ−アミノカルボニル;N−C1−6アルキル−アミノカルボニル;アミノカルボニル−C1−6アルキル;N−C1−6アルキル−アミノカルボニル−C1−6アルキル;N,N−ジ−C1−6アルキル−アミノカルボニル−C1−6アルキル;C1−6アルコキシ−カルボニル;N−ヒドロキシ−N−C1−6アルキル−アミノカルボニル;N−C1−6アルコキシ−N−C1−6アルキル−アミノカルボニル;N,N−ジ−C1−6アルキル−アミノカルボニル;アミノスルホニル;N−C1−6アルキル−アミノスルホニル;N,N−ジ−C1−6アルキル−アミノスルホニル;シアノ;C1−6アルコキシ;C1−6アルキル−スルホニルアミノ;N−C1−6アルキル−スルホニルアミノカルボニル;N−(C1−6アルキル−スルホニル)−N−C1−6アルキル−アミノカルボニル;N−(C1−6アルキル−スルホニル)−アミノ−C1−6アルキル;アミノ;N−C1−6アルキル−アミノ;N,N−ジ−C1−6アルキル−アミノ;ハロ−C1−6アルキル;ヘテロシクリル;ヘテロアリール;又はヒドロキシルであり;ここで、C1−6アルキル部分は、非置換であっても又はハロで1回以上置換されていてもよく;そして、ここで、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、C3−6シクロアルキル、C3−6シクロアルケニル及びC3−6シクロアルキル−C1−6アルキル部分は、非置換であっても又はRiで1回以上置換されていてもよく;
又はRf及びRgは、これらが連結している原子と一緒になって、4、5、6又は7員の飽和又は部分飽和環(場合により−O−、−NRa−又は−S−から選択される1又は2個のヘテロ原子を含んでよく、かつ場合によりRiで1回以上置換されていてよい)を形成してよく;
Rhは:水素;C1−6アルキル;C3−6シクロアルキル;C3−6シクロアルケニル;C3−6シクロアルキル−C1−6アルキル;C1−6アルキル−カルボニル;C3−6シクロアルキル−カルボニル;C3−6シクロアルキル−C1−6アルキル−カルボニル;シアノ−C1−6アルキル−カルボニル;ヒドロキシ−C1−6アルキル−カルボニル;C1−6アルコキシ−C1−6アルキル−カルボニル;N−シアノ−アミノカルボニル;N−シアノ−N−C1−6アルキル−アミノカルボニル;N−C1−6アルキル−アセトイミドアミジル;N,N’−ジ−C1−6アルキル−アセトイミドアミジル;N’−シアノ−N−C1−6アルキル−アセトイミドアミジル;N’−ヒドロキシ−アセトイミドアミジル;N’−C1−6アルコキシ−アセトイミドアミジル;N’−ヒドロキシ−N−C1−6アルキル−アセトイミドアミジル;N’−C1−6アルコキシ−N−C1−6アルキル−アセトイミドアミジル;2−ニトロ−1−N−C1−6アルキルアミノ−ビニル;ホルミル;C1−6アルキル−スルホニル;C3−6シクロアルキル−スルホニル;C3−6シクロアルキル−C1−6アルキル−スルホニル;C1−6アルキル−スルホニル−C1−6アルキル;アミノカルボニル;N−ヒドロキシ−アミノカルボニル;N−C1−6アルコキシ−アミノカルボニル;N−C1−6アルキル−アミノカルボニル;N−ヒドロキシ−N−C1−6アルキル−アミノカルボニル;N−C1−6アルコキシ−N−C1−6アルキル−アミノカルボニル;N,N−ジ−C1−6アルキル−アミノカルボニル;アミノスルホニル;N−C1−6アルキル−アミノスルホニル;N,N−ジ−C1−6アルキル−アミノスルホニル;シアノ;C1−6アルキル−スルホニルアミノ;C1−6アルキル−スルホニルアミノ−C1−6アルキル;N−(C1−6アルキル−スルホニル)アミノカルボニル;N−(C1−6アルキル−スルホニル)−N−C1−6アルキル−アミノカルボニル;N−(C1−6アルキル−スルホニル)−アミノ−C1−6アルキル;アミノカルボニル−C1−6アルキル;N−C1−6アルキル−アミノカルボニル−C1−6アルキル;N,N−ジ−C1−6アルキル−アミノカルボニル−C1−6アルキル;C1−6アルコキシ−カルボニル;ハロ−C1−6アルキル;ヘテロシクリル;又はヘテロアリールであり;ここで、C1−6アルキル部分は、非置換であっても又はハロで1回以上置換されていてもよく;そして、ここで、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、C3−6シクロアルキル、C3−6シクロアルケニル及びC3−6シクロアルキル−C1−6アルキル部分は、非置換であっても又はRiで1回以上置換されていてもよく;
又はRhならびにR10及びR11の1つは、これらが連結している原子と一緒になって、4、5、6又は7員の芳香族部分飽和又は不飽和環(場合により−O−、−NRa−又は−S−から選択される1又は2個の追加のヘテロ原子を含んでよく、かつ場合によりRi−で1回以上置換されていてよい)を形成してよく;
又はRf及びRgの1つならびにR10及びR11の1つは、これらが連結している原子と一緒になって、3、4、5、6又は7員の芳香族部分飽和又は不飽和環(場合により−O−、−NRa−又は−S−から選択される追加のヘテロ原子を含んでよく、かつ場合によりRiで1回以上置換されていてよい)を形成してよく;
Riは:C1−6アルキル;ハロ;オキソ;ヒドロキシ;アセチル;C1−6アルキル−カルボニル;アミノ−カルボニル;ヒドロキシ−C1−6アルキル;シアノ;ヘテロアリール;又はC1−6アルコキシであり;ここで、C1−6アルキル部分は、非置換であっても又はハロで1回以上置換されていてもよく;そして
Rj及びRkは、各々独立して:水素;又はC1−6アルキル(非置換であっても又はハロで1回以上置換されていてもよい)である]
で表される化合物又はその薬学的に許容し得る塩。 - mが1である、請求項1に記載の化合物。
- nが0である、請求項1に記載の化合物。
- Aが、結合;−NRa−;又は−O−である、請求項1〜3のいずれか一項に記載の化合物。
- Aが結合である、請求項1〜3のいずれか一項に記載の化合物。
- Wが−CH2−である、請求項1〜5のいずれか一項に記載の化合物。
- X1、X2、X3及びX4が、CReである、請求項1〜6のいずれか一項に記載の化合物。
- R1、R2、R4、R5、R6、R7及びR8が、水素である、請求項1〜7のいずれか一項に記載の化合物。
- R9が、非置換であっても又はRiで1回以上置換されていてもよい、C1−6アルキルである、請求項1〜8のいずれか一項に記載の化合物。
- R9が、非置換であっても又はRiで1回以上置換されていてもよい、C3−シクロアルキルである、請求項1〜9のいずれか一項に記載の化合物。
- R9が、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、アゼピニル、オキセタニル、テトラヒドロフラニル及びテトラヒドロピラニルから選択されるヘテロシクリルであり、その各々が、非置換であっても又はRiで1回以上置換されていてもよい、請求項1〜9のいずれか一項に記載の化合物。
- R9が、チエニル、フラニル、ピロリル、ピラゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、トリアゾリル、ピリジニル又はピリミジニルから選択されるヘテロアリールであり、その各々が、非置換であっても又はRiで1回以上置換されていてもよい、請求項1〜9のいずれか一項に記載の化合物。
- R9が、チエニル、ピリジニル又はピリミジニルである、請求項1〜9及び12のいずれか一項に記載の化合物。
- Reがハロである、請求項14に記載の化合物。
- sが1である、請求項15に記載の化合物。
- sが2である、請求項15に記載の化合物。
- 以下から選択される、請求項1〜18のいずれか一項に記載の化合物:
3−[4−(6−シクロヘキシル−3−メチル−1,1−ジオキソ−[1,2]チアジナン−2−イルメチル)−2,5−ジフルオロ−フェニル]−6−[1,2,4]トリアゾール−4−イル−3−アザ−ビシクロ[3.1.0]ヘキサン;
(1S,5R,6S)−3−[4−(6−シクロプロピル−3−メチル−1,1−ジオキソ−[1,2]チアジナン−2−イルメチル)−2,5−ジフルオロ−フェニル]−6−[1,2,4]トリアゾール−4−イル−3−アザ−ビシクロ[3.1.0]ヘキサン;
(1S,5R,6S)−3−[4−(3,6−ジメチル−1,1−ジオキソ−1,2]チアジナン−2−イルメチル)−2,5−ジフルオロ−フェニル]−6−[1,2,4]トリアゾール−4−イル−3−アザ−ビシクロ[3.1.0]ヘキサン;
1−{4−[3−フルオロ−4−(3−メチル−1,1−ジオキソ−6−チオフェン−2−イル−[1,2]チアジナン−2−イルメチル)−フェニル]−ピペラジン−1−イル}−エタノン;
1−{4−[3−フルオロ−4−(3−メチル−1,1−ジオキソ−6−ピリジン−4−イル−[1,2]チアジナン−2−イルメチル)−フェニル]−ピペラジン−1−イル}−エタノン;
1−{4−[3−フルオロ−4−(3−メチル−1,1−ジオキソ−6−ピリミジン−2−イル−[1,2]チアジナン−2−イルメチル)−フェニル]−ピペラジン−1−イル}−エタノン;
1−{4−[3−フルオロ−4−(3−メチル−1,1−ジオキソ−6−チオフェン−3−イル−[1,2]チアジナン−2−イルメチル)−フェニル]−ピペラジン−1−イル}−エタノン;
1−{4−[3−フルオロ−4−(3−メチル−1,1−ジオキソ−6−ピリジン−3−イル−[1,2]チアジナン−2−イルメチル)−フェニル]−ピペラジン−1−イル}−エタノン;
1−{4−[3−フルオロ−4−(3−メチル−1,1−ジオキソ−6−ピリジン−2−イル−[1,2]チアジナン−2−イルメチル)−フェニル]−ピペラジン−1−イル}−エタノン;
(3S)−2−(4−((1R,5S)−6−(4H−1,2,4−トリアゾール−4−イル)−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン−3−イル)−2,5−ジフルオロベンジル)−3−メチル−6−(2,2,2−トリフルオロエチル)−1,2−チアジナン1,1−ジオキシド;
(3S)−2−(4−((1R,5S)−6−(4H−1,2,4−トリアゾール−4−イル)−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン−3−イル)−2,5−ジフルオロベンジル)−3−メチル−6−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)−1,2−チアジナン1,1−ジオキシド;及び
(1S,5R,6S)−3−[2,5−ジフルオロ−4−((S)−3−メチル−1,1−ジオキソ−[1,2]チアジナン−2−イルメチル)−フェニル]−6−[1,2,4]トリアゾール−4−イル−3−アザ−ビシクロ[3.1.0]ヘキサン。 - 以下を含む組成物:
(a)薬学的に許容し得る担体;及び
(b)請求項1〜19のいずれか一項に記載の化合物。 - 関節炎を処置するための方法であって、それを必要とする被験体に有効量の請求項1〜19のいずれか一項に記載の化合物を投与することを含む方法。
- 関節炎の処置のための、請求項1〜19のいずれか一項に記載の化合物。
- 関節炎を処置するための、請求項1〜19のいずれか一項に記載の化合物の使用。
- 関節炎を処置するための医薬の調製のための、請求項1〜19のいずれか一項に記載の化合物の使用。
- 本明細書に記載したとおりの発明。
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