JP2017537966A - RORcモジュレーターとしてのヘテロアリールアルキレンアリールスルタム誘導体 - Google Patents
RORcモジュレーターとしてのヘテロアリールアルキレンアリールスルタム誘導体 Download PDFInfo
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- JRLPEMVDPFPYPJ-UHFFFAOYSA-N CCc1ccc(C)cc1 Chemical compound CCc1ccc(C)cc1 JRLPEMVDPFPYPJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
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Abstract
式(I)で示される化合物:又は薬学的なその塩(式中、m、n、p、q、Het、A、W、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R及びR10は本明細書中に定義されるとおりである)は、レチノイド受容体関連オーファン受容体RORc(RORy)のモジュレーターである。また、当該化合物を製造する方法及び当該化合物を関節炎等の炎症性疾患を処置するために使用する方法も開示される。
Description
発明の分野
本発明は、レチノイド受容体関連オーファン受容体RORc(RORγ)の機能を調節する化合物及び自己免疫疾患を処置するためのそのような化合物の使用に関する。
本発明は、レチノイド受容体関連オーファン受容体RORc(RORγ)の機能を調節する化合物及び自己免疫疾患を処置するためのそのような化合物の使用に関する。
発明の背景
Tヘルパー17細胞(Th17)は、自己免疫疾患(例えば、関節リウマチ、過敏性腸疾患、乾癬、乾癬性関節炎及び脊椎関節炎(spondyloarthridities))の病態形成に関与するインターロイキン(IL)−17分泌CD4+T細胞である。レチノイン酸関連オーファン受容体γ(RORγ又はRORc)は、Th17細胞の分化に必要な転写因子として理解されている。RORcは、RORα(RORa)及びRORβ(RORb)を含む核内ホルモン受容体サブファミリーのオーファンメンバーである。RORcは、単量体としてDNAに結合することによって遺伝子転写を制御する。RORcの選択的な調節は、Th17細胞に関連する自己免疫疾患の発見及び発症への経路として提案されてきた。
Tヘルパー17細胞(Th17)は、自己免疫疾患(例えば、関節リウマチ、過敏性腸疾患、乾癬、乾癬性関節炎及び脊椎関節炎(spondyloarthridities))の病態形成に関与するインターロイキン(IL)−17分泌CD4+T細胞である。レチノイン酸関連オーファン受容体γ(RORγ又はRORc)は、Th17細胞の分化に必要な転写因子として理解されている。RORcは、RORα(RORa)及びRORβ(RORb)を含む核内ホルモン受容体サブファミリーのオーファンメンバーである。RORcは、単量体としてDNAに結合することによって遺伝子転写を制御する。RORcの選択的な調節は、Th17細胞に関連する自己免疫疾患の発見及び発症への経路として提案されてきた。
したがって、自己免疫疾患(例えば、関節リウマチ、過敏性腸疾患、乾癬、乾癬性関節炎及び脊椎関節炎)の処置において使用するためのRORcを阻害する化合物の必要性が存在する。
発明の概要
本発明は、式I:
[式中、
mは、0又は1であり;
nは、0又は1であり;
pは、0〜3であり;
qは、0〜3であり;
Hetは:
以下:
ピロリル;
ピラゾリル(pyrrazolyl);
イミダゾリル;
オキサゾリル;
チアゾリル;
イソオキサゾリル;
イソチアゾリル;
トリアゾリル;
オキサジアゾリル;
チアジアゾリル;
テトラゾリル;
チオフェニル;
フラニル;
ピリジニル;
ピリミジニル;
ピリダジニル;若しくは
ピラジニル
より選択される5又は6員ヘテロアリールであるか;或いは
以下:
ピロリジニル;
オキサゾリジニル;
ジオキソラニル;又は
イミダゾリジニル
より選択される5員ヘテロシクリルであり;
Aは:
C1−6アルキレン;又は
C1−6アルケニレンであり、
その各々は、非置換であってもよいか又はRaで1回若しくは2回置換されていてもよく;
Wは:−CRbRc−;−O−;−S−;−SO2−;又は−NRd−であり;
X1、X2、X3及びX4のうちの1個はNであり、そしてその他はCReであるか;又はX1、X2、X3及びX4のうちの2個はNであり、そしてその他はCReであるか;又はX1、X2、X3及びX4のうちの3個はNであり、そしてその他はCReであるか;又はX1、X2、X3及びX4の各々はCReであり;
R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7及びR8は各々独立して:水素;又は非置換であってもよいか若しくはハロで1回以上置換されていてもよいC1−6アルキルであるか;
或いはR3及びR4は、それらが結合している原子と一緒になって、−O−、−NRd−若しくは−S−より選択される1又は2個のヘテロ原子を場合により含んでいてもよく、かつ非置換であってもよいか若しくはRfで1回以上置換されていてもよい、3、4、5、6又は7員の飽和或いは部分飽和環を形成してもよいか;
或いはR5及びR6は、それらが結合している原子と一緒になって、−O−、−NRd−若しくは−S−より選択される1又は2個のヘテロ原子を場合により含んでいてもよく、かつ非置換であってもよいか若しくはRfで1回以上置換されていてもよい、3、4、5、6又は7員の飽和或いは部分飽和環を形成してもよいか;
或いはR7及びR8は、それらが結合している原子と一緒になって、−O−、−NRd−若しくは−S−より選択される1又は2個のヘテロ原子を場合により含んでいてもよく、かつ非置換であってもよいか若しくはRfで1回以上置換されていてもよい、3、4、5、6又は7員の飽和或いは部分飽和環を形成してもよいか;
或いはR3及びR4のうちの1個は、R5及びR6のうちの1個並びにそれらが結合している原子と一緒になって、−O−、−NRd−若しくは−S−より選択される1又は2個のヘテロ原子を場合により含んでいてもよく、かつ非置換であってもよいか若しくはRfで1回以上置換されていてもよい、3、4、5、6又は7員の飽和或いは部分飽和環を形成してもよいか;
或いはR5及びR6のうちの1個は、R7及びR8のうちの1個並びにそれらが結合している原子と一緒になって、−O−、−NRd−若しくは−S−より選択される1又は2個のヘテロ原子を場合により含んでいてもよく、かつ非置換であってもよいか若しくはRfで1回以上置換されていてもよい、3、4、5、6又は7員の飽和或いは部分飽和環を形成してもよく;
各R9は独立して:
C1−6アルキル;
ハロ;
C1−6アルコキシ;又は
シアノであり;
ここで、C1−6アルキル部分は、非置換であってもよいか又はハロで1回以上置換されていてもよく;
各R10は独立して:
C1−6アルキル;
オキソ;
ヒドロキシ
ハロ;
シアノ;
ハロ−C1−6アルキル;
ヒドロキシ−C1−6アルキル;
C1−6アルコキシ−C1−6アルキル;又は
シアノ−C1−6アルキルであり;
Raは:
C1−6アルコキシ;
C1−6アルコキシ−C1−6アルキル;
ヒドロキシ−C1−6アルキル;
C3−6シクロアルキル;
C3−6シクロアルキル−C1−6アルキル;
C3−6シクロアルキルオキシ;
C3−6シクロアルキル−C1−6アルコキシ;
ヘテロシクリル;
ヘテロシクリル(heterocylyl)−C1−6アルキル;又は
ヘテロシクリル−C1−6アルコキシであり;
ここで、ヘテロシクリル部分は各々独立して、オキセタニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、アゼチジニル、ピロリジニル及びピペリジニルより選択され、そしてヘテロシクリル(heterocycyl)部分及びC3−6シクロアルキル部分は各々、非置換であってもよいか又はRfで1回以上置換されていてもよく;
各々独立しているRb、Rc及びRdは:
水素;
C1−6アルキル;又は
ハロ−C1−6アルキルであるか;
或いはRb及びRcは、それらが結合している原子と一緒になって、−O−、−NRa−若しくは−S−より選択される1又は2個のヘテロ原子を場合により含んでいてもよく、かつ非置換であってもよいか若しくはRfで1回以上置換されていてもよい、3、4、5、6又は7員の飽和或いは部分飽和環を形成してもよいか;
或いはRb及びRcのうちの1個は、R7及びR8のうちの1個並びにそれらが結合している原子と一緒になって、−O−、−NRa−若しくは−S−より選択される1又は2個のヘテロ原子を場合により含んでいてもよく、かつ非置換であってもよいか若しくはRfで1回以上置換されていてもよい、3、4、5、6又は7員の飽和或いは部分飽和環を形成してもよいか;
或いはRb及びRcのうちの1個は、R5及びR6のうちの1個並びにそれらが結合している原子と一緒になって、−O−、−NRa−若しくは−S−より選択される1又は2個のヘテロ原子を場合により含んでいてもよく、かつ非置換であってもよいか若しくはRfで1回以上置換されていてもよい、3、4、5、6又は7員の飽和或いは部分飽和環を形成してもよく;
各Reは独立して:
水素;
C1−6アルキル;
ハロ;
C1−6アルコキシ;又は
シアノであり;
ここで、C1−6アルキル部分は、非置換であってもよいか又はハロで1回以上置換されていてもよく;そして
Rfは:C1−6アルキル;ハロ−C1−6アルキル;ハロ;オキソ;ヒドロキシ;又はC1−6アルコキシである]で示される化合物、或いは薬学的に許容し得るその塩を提供する。
本発明は、式I:
[式中、
mは、0又は1であり;
nは、0又は1であり;
pは、0〜3であり;
qは、0〜3であり;
Hetは:
以下:
ピロリル;
ピラゾリル(pyrrazolyl);
イミダゾリル;
オキサゾリル;
チアゾリル;
イソオキサゾリル;
イソチアゾリル;
トリアゾリル;
オキサジアゾリル;
チアジアゾリル;
テトラゾリル;
チオフェニル;
フラニル;
ピリジニル;
ピリミジニル;
ピリダジニル;若しくは
ピラジニル
より選択される5又は6員ヘテロアリールであるか;或いは
以下:
ピロリジニル;
オキサゾリジニル;
ジオキソラニル;又は
イミダゾリジニル
より選択される5員ヘテロシクリルであり;
Aは:
C1−6アルキレン;又は
C1−6アルケニレンであり、
その各々は、非置換であってもよいか又はRaで1回若しくは2回置換されていてもよく;
Wは:−CRbRc−;−O−;−S−;−SO2−;又は−NRd−であり;
X1、X2、X3及びX4のうちの1個はNであり、そしてその他はCReであるか;又はX1、X2、X3及びX4のうちの2個はNであり、そしてその他はCReであるか;又はX1、X2、X3及びX4のうちの3個はNであり、そしてその他はCReであるか;又はX1、X2、X3及びX4の各々はCReであり;
R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7及びR8は各々独立して:水素;又は非置換であってもよいか若しくはハロで1回以上置換されていてもよいC1−6アルキルであるか;
或いはR3及びR4は、それらが結合している原子と一緒になって、−O−、−NRd−若しくは−S−より選択される1又は2個のヘテロ原子を場合により含んでいてもよく、かつ非置換であってもよいか若しくはRfで1回以上置換されていてもよい、3、4、5、6又は7員の飽和或いは部分飽和環を形成してもよいか;
或いはR5及びR6は、それらが結合している原子と一緒になって、−O−、−NRd−若しくは−S−より選択される1又は2個のヘテロ原子を場合により含んでいてもよく、かつ非置換であってもよいか若しくはRfで1回以上置換されていてもよい、3、4、5、6又は7員の飽和或いは部分飽和環を形成してもよいか;
或いはR7及びR8は、それらが結合している原子と一緒になって、−O−、−NRd−若しくは−S−より選択される1又は2個のヘテロ原子を場合により含んでいてもよく、かつ非置換であってもよいか若しくはRfで1回以上置換されていてもよい、3、4、5、6又は7員の飽和或いは部分飽和環を形成してもよいか;
或いはR3及びR4のうちの1個は、R5及びR6のうちの1個並びにそれらが結合している原子と一緒になって、−O−、−NRd−若しくは−S−より選択される1又は2個のヘテロ原子を場合により含んでいてもよく、かつ非置換であってもよいか若しくはRfで1回以上置換されていてもよい、3、4、5、6又は7員の飽和或いは部分飽和環を形成してもよいか;
或いはR5及びR6のうちの1個は、R7及びR8のうちの1個並びにそれらが結合している原子と一緒になって、−O−、−NRd−若しくは−S−より選択される1又は2個のヘテロ原子を場合により含んでいてもよく、かつ非置換であってもよいか若しくはRfで1回以上置換されていてもよい、3、4、5、6又は7員の飽和或いは部分飽和環を形成してもよく;
各R9は独立して:
C1−6アルキル;
ハロ;
C1−6アルコキシ;又は
シアノであり;
ここで、C1−6アルキル部分は、非置換であってもよいか又はハロで1回以上置換されていてもよく;
各R10は独立して:
C1−6アルキル;
オキソ;
ヒドロキシ
ハロ;
シアノ;
ハロ−C1−6アルキル;
ヒドロキシ−C1−6アルキル;
C1−6アルコキシ−C1−6アルキル;又は
シアノ−C1−6アルキルであり;
Raは:
C1−6アルコキシ;
C1−6アルコキシ−C1−6アルキル;
ヒドロキシ−C1−6アルキル;
C3−6シクロアルキル;
C3−6シクロアルキル−C1−6アルキル;
C3−6シクロアルキルオキシ;
C3−6シクロアルキル−C1−6アルコキシ;
ヘテロシクリル;
ヘテロシクリル(heterocylyl)−C1−6アルキル;又は
ヘテロシクリル−C1−6アルコキシであり;
ここで、ヘテロシクリル部分は各々独立して、オキセタニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、アゼチジニル、ピロリジニル及びピペリジニルより選択され、そしてヘテロシクリル(heterocycyl)部分及びC3−6シクロアルキル部分は各々、非置換であってもよいか又はRfで1回以上置換されていてもよく;
各々独立しているRb、Rc及びRdは:
水素;
C1−6アルキル;又は
ハロ−C1−6アルキルであるか;
或いはRb及びRcは、それらが結合している原子と一緒になって、−O−、−NRa−若しくは−S−より選択される1又は2個のヘテロ原子を場合により含んでいてもよく、かつ非置換であってもよいか若しくはRfで1回以上置換されていてもよい、3、4、5、6又は7員の飽和或いは部分飽和環を形成してもよいか;
或いはRb及びRcのうちの1個は、R7及びR8のうちの1個並びにそれらが結合している原子と一緒になって、−O−、−NRa−若しくは−S−より選択される1又は2個のヘテロ原子を場合により含んでいてもよく、かつ非置換であってもよいか若しくはRfで1回以上置換されていてもよい、3、4、5、6又は7員の飽和或いは部分飽和環を形成してもよいか;
或いはRb及びRcのうちの1個は、R5及びR6のうちの1個並びにそれらが結合している原子と一緒になって、−O−、−NRa−若しくは−S−より選択される1又は2個のヘテロ原子を場合により含んでいてもよく、かつ非置換であってもよいか若しくはRfで1回以上置換されていてもよい、3、4、5、6又は7員の飽和或いは部分飽和環を形成してもよく;
各Reは独立して:
水素;
C1−6アルキル;
ハロ;
C1−6アルコキシ;又は
シアノであり;
ここで、C1−6アルキル部分は、非置換であってもよいか又はハロで1回以上置換されていてもよく;そして
Rfは:C1−6アルキル;ハロ−C1−6アルキル;ハロ;オキソ;ヒドロキシ;又はC1−6アルコキシである]で示される化合物、或いは薬学的に許容し得るその塩を提供する。
本発明はまた、それら化合物を含む医薬組成物、それら化合物を使用する方法及びそれら化合物を調製する方法を提供する。
発明の詳細な説明
定義
別段の記載がない限り、本明細書及び特許請求の範囲を含む本願において使用される以下の用語は、以下に示される定義を有する。本明細書及び添付の特許請求の範囲において使用される場合、単数形の「a」、「an」及び「the」は、文脈がそうではないことを明らかに述べていなければ、複数の指示対象を包含することが留意されなければならない。幾つかの場合において、ダッシュ(「−」)は、定義の範囲内で互換可能に使用され得る(例えば、「アルコキシアルキル」は、同意義の用語「アルコキシ−アルキル」に見られるダッシュを省略している)。
定義
別段の記載がない限り、本明細書及び特許請求の範囲を含む本願において使用される以下の用語は、以下に示される定義を有する。本明細書及び添付の特許請求の範囲において使用される場合、単数形の「a」、「an」及び「the」は、文脈がそうではないことを明らかに述べていなければ、複数の指示対象を包含することが留意されなければならない。幾つかの場合において、ダッシュ(「−」)は、定義の範囲内で互換可能に使用され得る(例えば、「アルコキシアルキル」は、同意義の用語「アルコキシ−アルキル」に見られるダッシュを省略している)。
「アルキル」は、1〜12個の炭素原子を有する、炭素及び水素原子のみからなる、一価の、直鎖の又は分岐鎖の飽和炭化水素部分を意味する。「低級アルキル」は、1〜6個の炭素原子のアルキル基(即ちC1−C6アルキル)を指す。アルキル基の例は、限定されるものではないが、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、イソブチル、sec−ブチル、tert−ブチル、ペンチル、n−ヘキシル、オクチル、ドデシル等を含む。
「アルケニル」は、少なくとも1つの二重結合を含有する、2〜6個の炭素原子の直鎖の一価の炭化水素基又は3〜6個の炭素原子の分岐鎖の一価の炭化水素基(例えば、エテニル、プロペニル等)を意味する。
「アルキニル」は、少なくとも1つの三重結合を含有する、2〜6個の炭素原子の直鎖の一価の炭化水素基又は3〜6個の炭素原子の分岐鎖の一価の炭化水素基(例えば、エチニル、プロピニル等)を意味する。
「アルキレン」は、1〜6個の炭素原子の直鎖の二価の飽和炭化水素基又は3〜6個の炭素原子の分岐鎖の二価の飽和炭化水素基(例えば、メチレン、エチレン、2,2−ジメチルエチレン、プロピレン、2−メチルプロピレン、ブチレン、ペンチレン等)を意味する。
互換可能に使用され得る「アルコキシ」及び「アルキルオキシ」は、式−OR(式中、本明細書中で定義されるとおりの、Rはアルキル部分である)の部分を意味する。アルコキシ部分の例は、限定されるものではないが、メトキシ、エトキシ、イソプロポキシ等を含む。
「アルコキシアルキル」は、式Ra−O−Rb−(式中、本明細書中で定義されるとおりの、Raはアルキルであり、そしてRbはアルキレンである)の部分を意味する。例示的なアルコキシアルキル基は、例として、2−メトキシエチル、3−メトキシプロピル、1−メチル−2−メトキシエチル、1−(2−メトキシエチル)−3−メトキシプロピル及び1−(2−メトキシエチル)−3−メトキシプロピルを含む。
「アルコキシアルコキシ」は、式−O−R−R’(式中、本明細書中で定義されるとおりの、Rはアルキレンであり、そしてR’はアルコキシである)の基を意味する。
「アルキルカルボニル」は、式−C(O)−R(式中、本明細書中で定義されるとおりの、Rはアルキルである)の部分を意味する。
「アルコキシカルボニル」は、式−C(O)−R(式中、本明細書中で定義されるとおりの、Rはアルコキシである)の基を意味する。
「アルキルカルボニルアミノ」は、式−R−C(O)−NR’−(式中、Rはアルキルであり、そしてR’は水素又はアルキルである)の基を意味する。
「アルキルカルボニルアルキル」は、式−R−C(O)−R’(式中、本明細書中で定義されるとおりの、Rはアルキレンであり、そしてR’はアルキルである)の基を意味する。
「アルコキシアルキルカルボニル」は、式−C(O)−R−R’(式中、本明細書中で定義されるとおりの、Rはアルキレンであり、そしてR’はアルコキシである)の部分を意味する。
「アルコキシカルボニルアルキル」は、式−R−C(O)−R(式中、本明細書中で定義されるとおりの、Rはアルキレンであり、そしてR’はアルコキシである)の基を意味する。
「アルコキシカルボニルアミノ」は、式R−C(O)−NR’−(式中、本明細書中で定義されるとおりの、Rはアルコキシであり、そしてR’は水素又はアルキルである)の部分を意味する。
「アルコキシカルボニルアミノアルキル」は、式R−C(O)−NR’−R’’−(式中、本明細書中で定義されるとおりの、Rはアルコキシであり、R’は水素又はアルキルであり、そしてR’’はアルキレンである)の部分を意味する。
「アルコキシカルボニルアルコキシ」は、式−O−R−C(O)−R’(式中、本明細書中で定義されるとおりの、Rはアルキレンであり、そしてR’はアルコキシである)の基を意味する。
「ヒドロキシカルボニルアルコキシ」は、式−O−R−C(O)−OH(式中、本明細書中で定義されるとおりの、Rはアルキレンである)の基を意味する。
「アルキルアミノカルボニルアルコキシ」は、式−O−R−C(O)−NHR’(式中、本明細書中で定義されるとおりの、Rはアルキレンであり、そしてR’はアルキルである)の基を意味する。
「ジアルキルアミノカルボニルアルコキシ」は、式−O−R−C(O)−NR’R’’(式中、本明細書中で定義されるとおりの、Rはアルキレンであり、そしてR’及びR’’はアルキルである)の基を意味する。
「アルキルアミノアルコキシ」は、式−O−R−NHR’(式中、本明細書中で定義されるとおりの、Rはアルキレンであり、そしてR’はアルキルである)の基を意味する。
「ジアルキルアミノアルコキシ」は、式−O−R−NR’R’(式中、本明細書中で定義されるとおりの、Rはアルキレンであり、そしてR’及びR’’はアルキルである)の基を意味する。
「アルキルスルホニル」は、式−SO2−R(式中、本明細書中で定義されるとおりの、Rはアルキルである)の部分を意味する。
「アルキルスルホニルアルキル」は、式−R’−SO2−R’’(式中、本明細書中で定義されるとおりの、R’はアルキレンであり、そしてR’’はアルキルである)の部分を意味する。
「アルキルスルホニルアルコキシ」は、式−O−R−SO2−R’(式中、本明細書中で定義されるとおりの、Rはアルキレンであり、そしてR’はアルキルである)の基を意味する。
「アミノ」は、式−NRR’(式中、本明細書中で定義されるとおりの、R及びR’は各々独立して、水素又はアルキルである)の部分を意味する。したがって「アミノ」は、「アルキルアミノ(ここで、R及びR’のうちの1個はアルキルであり、そしてその他は水素である)」及び「ジアルキルアミノ(ここで、R及びR’は両方ともアルキルである)」を含む。
「アミノカルボニル」は、式−C(O)−R(式中、本明細書中で定義されるとおりの、Rはアミノである)の基を意味する。
「N−ヒドロキシ−アミノカルボニル」は、式−C(O)−NR−OH(式中、本明細書中で定義されるとおりの、Rは水素又はアルキルである)の基を意味する。
「N−アルコキシ−アミノカルボニル」は、式−C(O)−NR−R’(式中、本明細書中で定義されるとおりの、Rは水素又はアルキルであり、そしてR’はアルコキシである)の基を意味する。
「アミノカルボニルアミノアルキル」は、式R2N−C(O)−NR’−R’’−(式中、本明細書中で定義されるとおりの、各Rは独立して、水素又はアルキルであり、R’は水素又はアルキルであり、そしてR’’はアルキレンである)の基を意味する。
「N−アルキル−アミノカルボニル」は、式−C(O)−NH−R(式中、本明細書中で定義されるとおりの、Rはアルキルである)の基を意味する。
「N−ヒドロキシ−N−アルキルアミノカルボニル」は、式−C(O)−NRR’(式中、Rは本明細書中で定義されるとおりのアルキルであり、そしてR’は、ヒドロキシである)の基を意味する。
「N−アルコキシ−N−アルキルアミノカルボニル」は、式−C(O)−NRR’(式中、本明細書中で定義されるとおりの、Rはアルキルであり、そしてR’はアルコキシである)の基を意味する。
「N,N−ジ−C1−6アルキル−アミノカルボニル」は、式−C(O)−NRR’(式中、本明細書中で定義されるとおりの、R及びR’はアルキルである)の基を意味する。
「アミノスルホニル」は、式−SO2−NH2の基を意味する。
「N−アルキルアミノスルホニル」は、式−SO2−NHR(式中、本明細書中で定義されるとおりの、Rはアルキルである)の基を意味する。
「N,N−ジアルキルアミノスルホニル」は、式−SO2−NRR’(式中、本明細書中で定義されるとおりの、R及びR’はアルキルである)の基を意味する。
「アルキルスルホニルアミノ」は、式−NR’−SO2−R(式中、本明細書中で定義されるとおりの、Rはアルキルであり、そしてR’は水素又はアルキルである)の基を意味する。
「N−(アルキルスルホニル)−アミノアルキル」は、式−R−NH−SO2−R’(式中、本明細書中で定義されるとおりの、Rはアルキレンであり、そしてR’はアルキルである)の基を意味する。
「N−(アルキルスルホニル)アミノカルボニル」は、式−C(O)−NH−SO2−R(式中、本明細書中で定義されるとおりの、Rはアルキルである)の基を意味する。
「N−(アルキルスルホニル)−N−アルキルアミノカルボニル」は、式−C(O)−NR−SO2−R’(式中、本明細書中で定義されるとおりの、R及びR’はアルキルである)の基を意味する。
「N−アルコキシアルキル−アミノカルボニル」は、式−C(O)−NR−R’−OR’’(式中、本明細書中で定義されるとおりの、Rは水素又はアルキルであり、R’はアルキレンであり、そして、R’’はアルキルである)の基を意味する。
「N−ヒドロキシアルキル−アミノカルボニル」は、式−C(O)−NR−R’−OH’’(式中、本明細書中で定義されるとおりの、Rは水素又はアルキルであり、そしてR’はアルキレンである)の基を意味する。
「アルコキシアミノ」は、式−NR−OR’(式中、本明細書中で定義されるとおりの、Rは水素又はアルキルであり、そしてR’はアルキルである)の部分を意味する。
「アルキルスルファニル」は、式−SR(式中、本明細書中で定義されるとおりの、Rはアルキルである)の部分を意味する。
「アミノアルキル」は、基−R−R’(式中、本明細書中で定義されるとおりの、R’はアミノであり、そしてRはアルキレンである)を意味する。
「アミノアルキル」は、アミノメチル、アミノエチル、1−アミノプロピル、2−アミノプロピル等を含む。「アミノアルキル」のアミノ部分は、アルキルで1回又は2回置換されて、それぞれ「アルキルアミノアルキル」及び「ジアルキルアミノアルキル」を提供し得る。「アルキルアミノアルキル」は、メチルアミノメチル、メチルアミノエチル、メチルアミノプロピル、エチルアミノエチル等を含む。「ジアルキルアミノアルキル」は、ジメチルアミノメチル、ジメチルアミノエチル、ジメチルアミノプロピル、N−メチル−N−エチルアミノエチル等を含む。
「アミノアルコキシ」は、基−OR−R’(式中、本明細書中で定義されるとおりの、R’はアミノであり、そしてRはアルキレンである)を意味する。
「アルキルスルホニルアミド」は、式−NR’SO2−R(式中、Rはアルキルであり、そしてR’は水素又はアルキルである)の部分を意味する。
「アミノカルボニルオキシアルキル」又は「カルバミルアルキル」は、式−R−O−C(O)−NR’R’’(式中、本明細書中で定義されるとおりの、Rはアルキレンであり、そしてR’、R’’は各々独立して、水素又はアルキルである)の基を意味する。
「アルキニルアルコキシ」は、式−O−R−R’(式中、本明細書中で定義されるとおりの、Rはアルキレンであり、そしてR’はアルキニルである)の基を意味する。
「アリール」は、単環式の、二環式の又は三環式の芳香環からなる、一価の環状芳香族炭化水素部分を意味する。アリール基は、本明細書中で定義されるように場合により置換されていてもよい。アリール部分の例は、限定されるものではないが、フェニル、ナフチル、フェナントリル、フルオレニル、インデニル、ペンタレニル、アズレニル、オキシジフェニル、ビフェニル、メチレンジフェニル、アミノジフェニル、ジフェニルスルフィジル、ジフェニルスルホニル、ジフェニルイソプロピリデニル、ベンゾジオキサニル、ベンゾフラニル、ベンゾジオキシリル、ベンゾピラニル、ベンゾオキサジニル、ベンゾオキサジノニル、ベンゾピペラジニル、ベンゾピペラジニル、ベンゾピロリジニル、ベンゾモルホリニル、メチレンジオキシフェニル、エチレンジオキシフェニル等を含み、それらは本明細書中で定義されるように場合により置換されていてもよい。
互換可能に使用され得る「アリールアルキル」及び「アラルキル」は、基−RaRb(式中、本明細書中で定義されるとおりの、Raはアルキレン基であり、そしてRbはアリール基である)を意味し;例えば、フェニルアルキル(例えば、ベンジル、フェニルエチル、3−(3−クロロフェニル)−2−メチルペンチル)などが、アリールアルキルの例である。
「アリールスルホニル」は、式−SO2−R(式中、本明細書中で定義されるとおりの、Rはアリールである)の基を意味する。
「アリールオキシ」は、式−O−R(式中、本明細書中で定義されるとおりの、Rはアリールである)の基を意味する。
「アラルキルオキシ」は、式−O−R−R’’(式中、本明細書中で定義されるとおりの、Rはアルキレンであり、そしてR’はアリールである)の基を意味する。
互換可能に使用され得る「カルボキシ」又は「ヒドロキシカルボニル」は、式−C(O)−OHの基を意味する。
「シアノアルキル」は、式−R’−R’’(式中、R’は、本明細書中で定義されるとおりのアルキレンであり、そしてR’’はシアノ又はニトリルである)の部分を意味する。
「シクロアルキル」は、単環式の又は二環式の環からなる一価の飽和炭素環式部分を意味する。特定のシクロアルキルは、非置換であるか又はアルキルで置換されている。シクロアルキルは、本明細書中で定義されるように場合により置換され得る。別段の規定がされない限り、シクロアルキルは、1個以上の置換基で場合により置換されていてもよく、ここで、各置換基は独立して、ヒドロキシ、アルキル、アルコキシ、ハロ、ハロアルキル、アミノ、モノアルキルアミノ又はジアルキルアミノである。シクロアルキル部分の例は、限定されるものではないが、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル等(これらの部分不飽和(シクロアルケニル)誘導体を含む)を含む。
「シクロアルケニル」は、少なくとも1つの二重結合又は不飽和を含む、本明細書中で定義されるとおりのシクロアルキルを意味する。例示的なシクロアルケニルは、シクロヘキセニル、シクロペンテニル、シクロブテニル等を含む。
「シクロアルキルアルキル」は、式−R’−R’’(式中、本明細書中で定義されるとおりの、R’はアルキレンであり、そしてR’’はシクロアルキルである)の部分を意味する。
「シクロアルキルアルコキシ」は、式−O−R−R’(式中、本明細書中で定義されるとおりの、Rはアルキレンであり、そしてR’はシクロアルキルである)の基を意味する。
「シクロアルキルカルボニル」は、式−C(O)−R(式中、本明細書中で定義されるとおりの、Rはシクロアルキルである)の部分を意味する。
「C3−6シクロアルキル−C1−6アルキル−カルボニル」は、式−C(O)−R(式中、本明細書中で定義されるとおりの、Rはシクロアルキルアルキルである)の部分を意味する。
「シアノアルキルカルボニル」は、式−C(O)−R−R’(式中、Rは本明細書中で定義されるとおりのアルキレンであり、そして、R’はシアノ又はニトリルである)の部分を意味する。
「N−シアノ−アミノカルボニル」は、式−C(O)−NHR(式中、Rは、シアノ又はニトリルである)の部分を意味する。
「N−シアノ−N−アルキル−アミノカルボニル」は、式−C(O)−NRR’−R(式中、R’は本明細書中で定義されるとおりのアルキルであり、そしてRはシアノ又はニトリルである)の部分を意味する。
「シクロアルキルスルホニル」は、式−SO2−R(式中、本明細書中で定義されるとおりの、Rはシクロアルキルである)の基を意味する。
「シクロアルキルアルキルスルホニル」は、式−SO2−R(式中、本明細書中で定義されるとおりの、Rはシクロアルキルアルキルである)の基を意味する。
「ホルミル」は、式−C(O)−Hの部分を意味する。
「ヘテロアリール」は、ヘテロアリール基の結合点が芳香環上にあるとの理解で、N、O若しくはSより選択される1、2又は3個の環ヘテロ原子を含有し、残りの環原子がCである、少なくとも1個の芳香環を有する5〜12個の環原子の単環式の或いは二環式の基を意味する。ヘテロアリール環は、本明細書中で定義されるように場合により置換されていてもよい。ヘテロアリール部分の例は、限定されるものではないが、場合により置換されているイミダゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、ピラジニル、チエニル、ベンゾチエニル、チオフェニル、フラニル、ピラニル、ピリジル、ピロリル、ピラゾリル、ピリミジル、キノリニル、イソキノリニル、ベンゾフリル、ベンゾチオフェニル、ベンゾチオピラニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾオキサジアゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチアジアゾリル、ベンゾピラニル、インドリル、イソインドリル、トリアゾリル、トリアジニル、キノキサリニル、プリニル、キナゾリニル、キノリジニル、ナフチリジニル、プテリジニル、カルバゾリル、アゼピニル、ジアゼピニル、アクリジニル等(これらの各々が、本明細書中で定義されるように場合により置換されていてもよい)を含む。
「ヘテロアリールアルキル」又は「ヘテロアラルキル」は、式−R−R’(式中、本明細書中で定義されるとおりの、Rはアルキレンであり、そしてR’はヘテロアリールである)の基を意味する。
「ヘテロアリールスルホニル」は、式−SO2−R(式中、本明細書中で定義されるとおりの、Rはヘテロアリールである)の基を意味する。
「ヘテロアリールオキシ」は、式−O−R(式中、Rは、本明細書中で定義されるとおりのヘテロアリールである)の基を意味する。
「ヘテロアラルキルオキシ」は、式−O−R−R’’(式中、本明細書中で定義されるとおりの、Rはアルキレンであり、そしてR’はヘテロアリールである)の基を意味する。
互換可能に使用され得る用語「ハロ」、「ハロゲン」及び「ハライド」は、置換基であるフルオロ、クロロ、ブロモ又はヨードを指す。
「ハロアルキル」は、1個以上の水素が、同じか又は異なるハロゲンで置き換えられている、本明細書中で定義されるとおりのアルキルを意味する。例示的なハロアルキルは、−CH2Cl、−CH2CF3、−CH2CCl3、ペルフルオロアルキル(例えば、−CF3)等を含む。
「ハロアルコキシ」は、式−OR(式中、本明細書中で定義されるとおりの、Rはハロアルキル部分である)の部分を意味する。例示的なハロアルコキシは、ジフルオロメトキシである。
「ヘテロシクロアミノ」は、少なくとも1個の環原子がN、NH又はN−アルキルであり、かつ残りの環原子がアルキレン基を形成する、飽和環を意味する。
「ヘテロシクリル」は、1、2又は3、或いは4個のヘテロ原子(窒素、酸素又はイオウから選択される)を組み込んでいる、1〜3個の環からなる、一価の飽和部分を意味する。ヘテロシクリル環は、本明細書中で定義されるように場合により置換されていてもよい。ヘテロシクリル部分の例は、限定されるものではないが、場合により置換されているピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、アゼピニル、ピロリジニル、アゼチジニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロフラニル、オキセタニル等を含む。そのようなヘテロシクリルは、本明細書中で定義されるように場合により置換されていてもよい。
「ヘテロシクリルアルキル」は、式−R−R’(式中、本明細書中で定義されるとおりの、Rはアルキレンであり、そしてR’はヘテロシクリルである)の部分を意味する。
「ヘテロシクリルオキシ」は、式−OR(式中、本明細書中で定義されるとおりの、Rはヘテロシクリルである)の部分を意味する。
「ヘテロシクリルアルコキシ」は、式−OR−R’(式中、本明細書中で定義されるとおりの、Rはアルキレンであり、そしてR’はヘテロシクリルである)の部分を意味する。
「ヒドロキシアルコキシ」は、式−OR(式中、本明細書中で定義されるとおりの、Rはヒドロキシアルキルである)の部分を意味する。
「ヒドロキシアルキルアミノ」は、式−NR−R’(式中、本明細書中で定義されるとおりの、Rは水素又はアルキルであり、そしてR’はヒドロキシアルキルである)の部分を意味する。
「ヒドロキシアルキルアミノアルキル」は、式−R−NR’−R’’(式中、本明細書中で定義されるとおりの、Rはアルキレンであり、R’は水素又はアルキルであり、そしてR’’はヒドロキシアルキルである)の部分を意味する。
「ヒドロキシカルボニルアルキル」又は「カルボキシアルキル」は、式−R−(CO)−OH(式中、本明細書中で定義されるとおりの、Rはアルキレンである)の基を意味する。
「ヒドロキシカルボニルアルコキシ」は、式−O−R−C(O)−OH(式中、本明細書中で定義されるとおりの、Rはアルキレンである)の基を意味する。
「ヒドロキシアルキルカルボニル」は、式−C(O)−R−R’(式中、Rは本明細書中で定義されるとおりのアルキレンであり、そしてR’はヒドロキシである)の部分を意味する。
「ヒドロキシアルキルオキシカルボニルアルキル」又は「ヒドロキシアルコキシカルボニルアルキル」は、式−R−C(O)−O−R−OH(式中、各Rはアルキレンであり、同じであってもよく又は異なっていてもよい)の基を意味する。
「ヒドロキシアルキル」は、1個以上(例えば1、2又は3個)のヒドロキシ基で置換されている(但し、同じ炭素原子は、1個より多いヒドロキシ基を保有しない)、本明細書中で定義されるとおりのアルキル部分を意味する。代表的な例は、限定されるものではないが、ヒドロキシメチル、2−ヒドロキシエチル、2−ヒドロキシプロピル、3−ヒドロキシプロピル、1−(ヒドロキシメチル)−2−メチルプロピル、2−ヒドロキシブチル、3−ヒドロキシブチル、4−ヒドロキシブチル、2,3−ジヒドロキシプロピル、2−ヒドロキシ−1−ヒドロキシメチルエチル、2,3−ジヒドロキシブチル、3,4−ジヒドロキシブチル及び2−(ヒドロキシメチル)−3−ヒドロキシプロピルを含む。
「ヒドロキシシクロアルキル」は、シクロアルキル基中の1、2又は3個の水素原子がヒドロキシ置換基で置き換えられている、本明細書中で定義されるとおりのシクロアルキル部分を意味する。代表的な例は、限定されるものではないが、2−、3−又は4−ヒドロキシシクロヘキシル等を含む。
「オキソ」は、式=O(即ち、2重結合を有する酸素)の基を意味する。したがって、例えば、1−オキソ−エチル基は、アセチル基である。
互換可能に使用され得る「アルコキシヒドロキシアルキル」及び「ヒドロキシアルコキシアルキル」は、ヒドロキシで少なくとも1回、かつアルコキシで少なくとも1回置換されている、本明細書中で定義されるとおりのアルキルを意味する。
したがって、「アルコキシヒドロキシアルキル」及び「ヒドロキシアルコキシアルキル」は、例えば2−ヒドロキシ−3−メトキシ−プロパン−1−イル等を包含する。
「尿素」又は「ウレイド」は、式−NR’−C(O)−NR’’R ’’’(式中、R’、R’’及びR’’’は各々独立して、水素又はアルキルである)の基を意味する。
「カルバミン酸(carbamate)」は、式−O−C(O)−NR’R’’(式中、R’及びR’’は各々独立して、水素又はアルキルである)の基を意味する。
「カルボキシ」は、式−O−C(O)−OHの基を意味する。
「スルホンアミド」は、式−SO2−NR’R’’(式中、R’、R’’、及びR’’’は各々独立して、水素又はアルキルである)の基を意味する。
「場合により置換されている」は、「アリール」、「フェニル」、「ヘテロアリール」、「シクロアルキル」又は「ヘテロシクリル」部分と関連して使用される場合、そのような部分が非置換であってもよいか(即ち、空いている原子価(open valencies)の全てが水素原子により占められている)、或いは本明細書中において関連する具体的な基で置換されていてもよいことを意味する。
「脱離基」は、合成有機化学において、これと従来関連する意味を有する基(即ち、置換反応条件下で置換可能な原子又は基)を意味する。脱離基の例は、限定されるものではないが、ハロゲン、アルカンスルホニルオキシ又はアリーレンスルホニルオキシ(例えばメタンスルホニルオキシ、エタンスルホニルオキシ、チオメチル、ベンゼンスルホニルオキシ、トシルオキシ及びチエニルオキシ)、ジハロホスフィノイルオキシ、場合により置換されているベンジルオキシ、イソプロピルオキシ、アシルオキシ等を含む。
「モジュレーター」は、標的と相互作用する分子を意味する。相互作用物質は、限定されるものではないが、本明細書中で定義されるとおりのアゴニスト、アンタゴニスト等を含む。
「場合による」又は「場合により」は、その後に記載される事象又は状況が起こってもよいが起こる必要もなく、そして当該記載が、当該事象又は状況が起こる場合とそれが起こらない場合を含むことを意味する。
「疾患」及び「疾患状態」は、任意の疾患、状態、症状、障害又は兆候を意味する。
「不活性有機溶媒」又は「不活性溶媒」は、溶媒が、それに関連して記載されている反応の条件下で不活性であることを意味し、例えば、ベンゼン、トルエン、アセトニトリル、テトラヒドロフラン、N,N−ジメチルホルムアミド、クロロホルム、塩化メチレン(即ち、ジクロロメタン)、ジクロロエタン、ジエチルエーテル、酢酸エチル、アセトン、メチルエチルケトン、メタノール、エタノール、プロパノール、イソプロパノール、tert−ブタノール、ジオキサン、ピリジン等を含む。それと反対に特定されない限り、本発明の反応において使用される溶媒は、不活性溶媒である。
「薬学的に許容し得る」は、一般的に安全で、非毒性であり、かつ生物学的にもそれ以外でも非所望でない、医薬組成物を調製する際に有用であることを意味し、そしてヒトに対する薬学的使用だけでなく獣医学的にも許容し得ることを含む。
化合物の「薬学的に許容し得る塩」は、本明細書中で定義されるように薬学的に許容し得、かつ親化合物の所望の薬理活性を有する塩を意味する。
薬学的に許容し得る塩に対する全ての言及が、同じ酸付加塩の、本明細書中で定義されるとおりの溶媒付加形態(溶媒和物)又は結晶形態(多形)を含むことが理解されるべきである。
「保護基(Protective group)」又は「保護基(protecting group)」は、合成化学においてこれと従来から関連付けられている意味において、別の保護されていない反応部位で化学反応を選択的に行うことができるような、多官能性化合物において1つの反応部位を選択的にブロックする基を意味する。本発明の特定のプロセスは、反応物中に存在する反応性の窒素原子及び/又は酸素原子をブロックするための保護基に依存する。例えば、用語「アミノ保護基」及び「窒素保護基」は、本明細書中において互換可能に使用され、そして合成手順の間に望ましくない反応に対して窒素原子を保護することが意図されたそれらの有機基を指す。例示的な窒素保護基は、限定されるものではないが、トリフルオロアセチル、アセトアミド、ベンジル(Bn)、ベンジルオキシカルボニル(カルボベンジルオキシ、CBZ)、p−メトキシベンジルオキシカルボニル、p−ニトロベンジルオキシカルボニル、tert−ブトキシカルボニル(BOC)等を含む。当業者は、除去の容易さのため、及びその後の反応に耐える能力のために、どのように基を選択するかを知る。
「溶媒和物」は、化学量論的な又は非化学量論的な量のいずれかの溶媒を含有する溶媒付加形態を意味する。幾つかの化合物は、結晶性固形状態で一定モル比の溶媒分子を捕捉する傾向を有し、こうして溶媒和物を形成する。溶媒が水の場合、形成される溶媒和物は水和物であり、溶媒がアルコールの場合、形成される溶媒和物はアルコラートである。水和物は、1個以上の水分子と、水がその分子状態をH2Oとして保持される物質のうちの1つとの組み合わせによって形成され、そのような組み合わせは、一個以上の水和物を形成することができる。
「関節炎」は、身体の関節に対する損傷、及びそのような関節損傷に関連する疼痛を引き起こす疾患又は状態を意味する。関節炎は、関節リウマチ、変形性関節炎、乾癬性関節炎、敗血症性関節炎、脊椎関節症、痛風性関節炎、全身性エリテマトーデス及び若年性関節炎、変形性関節炎、並びに他の関節炎状態を含む。
「呼吸障害」は、限定されるものではないが、慢性閉塞性肺疾患(COPD)、喘息、気管支けいれん等を指す。
「対象」は、哺乳類及び非哺乳類を意味する。哺乳類は、限定されるものではないが、ヒト;非ヒト霊長類(チンパンジー及び他の類人猿、並びにサル種など);家畜(ウシ、ウマ、ヒツジ、ヤギ及びブタなど);飼育動物(ウサギ、イヌ及びネコなど);実験動物(ラット、マウス及びモルモットなどのげっ歯類を含む)等を含む哺乳綱の任意の構成員を意味する。非哺乳類の例は、限定されるものではないが、トリ等を含む。用語「対象」は、特定の年齢又は性別を示さない。
「治療有効量」は、疾患状態を処置するために対象に投与される場合、疾患状態についてそのような処置を遂げるために十分な化合物の量を意味する。「治療有効量」は、化合物、処置されている疾患状態、重症度又は処置される疾患、対象の年齢及び相対的な健康度、投与の経路及び形態、担当医師又は獣医の判断、並びに他の要素に依存して変わる。
用語「先に定義されるもの」及び「本明細書中で定義されるもの」は、変数(variables)に言及する場合、変数の広義の定義、並びにもしあれば特定の定義を参照により援用するものである。
疾患状態の「処置すること」又は「処置」は、とりわけ、疾患状態を阻害すること(即ち、疾患状態又はその臨床症状の発生を阻止すること)及び/又は疾患状態の緩和(即ち、疾患状態又はその臨床症状の一時的な或いは永久的な後退)を引き起こすことを含む。
用語「処理すること」、「接触すること」及び「反応すること」は、化学反応に言及する場合、目的の及び/又は所望の生成物を製造するために、2つ以上の試薬を適切な条件下で加えるか又は混合することを意味する。目的の及び/又は所望の生成物を製造する反応が、必ずしも最初に加えられた2つの試薬の組み合わせに直接的に由来しなくてもよいこと(即ち、最終的に目的の及び/又は所望の生成物の形成につながる、混合物中に製造される1つ以上の中間体が存在してもよいこと)が認識されるべきである。
命名法及び構造
概して、本願において使用される命名法及び化学名は、CambridgeSoft(商標)によるChembioOffice(商標)に基づく。本明細書中の構造における炭素、酸素、イオウ又は窒素原子上に現れる任意の空いている原子価は、別段の指示がない限り、水素原子の存在を示す。窒素含有ヘテロアリール環が窒素原子上の空いている原子価と共に示され、かつ変数(例えばRa、Rb又はRc)がヘテロアリール環上に示される場合、そのような変数は、窒素の空いている原子価に結合されるか、又は連結され得る。キラル中心が構造中に存在するが、具体的な立体化学がキラル中心について示されない場合、キラル中心と関連する両方のエナンチオマーが、その構造によって包含される。本明細書中において示される構造が多数の互変異性の形態で存在し得る場合、そのような互変異性の形態の全てが、その構造によって包含される。本明細書中の構造中に表される原子は、そのような原子の天然に生じているアイソトープの全てを包含することが意図される。したがって、例えば、本明細書中に表される水素原子は、ジュウテリウム及びトリチウムを含むことが意味され、そして炭素原子は、C13及びC14アイソトープを含むことが意味される。本発明の化合物の1個以上の炭素原子は、ケイ素原子によって置き換えられてもよく、そして本発明の化合物の1個以上の酸素原子は、イオウ又はセレン原子によって置き換えられてもよいと考えられる。
概して、本願において使用される命名法及び化学名は、CambridgeSoft(商標)によるChembioOffice(商標)に基づく。本明細書中の構造における炭素、酸素、イオウ又は窒素原子上に現れる任意の空いている原子価は、別段の指示がない限り、水素原子の存在を示す。窒素含有ヘテロアリール環が窒素原子上の空いている原子価と共に示され、かつ変数(例えばRa、Rb又はRc)がヘテロアリール環上に示される場合、そのような変数は、窒素の空いている原子価に結合されるか、又は連結され得る。キラル中心が構造中に存在するが、具体的な立体化学がキラル中心について示されない場合、キラル中心と関連する両方のエナンチオマーが、その構造によって包含される。本明細書中において示される構造が多数の互変異性の形態で存在し得る場合、そのような互変異性の形態の全てが、その構造によって包含される。本明細書中の構造中に表される原子は、そのような原子の天然に生じているアイソトープの全てを包含することが意図される。したがって、例えば、本明細書中に表される水素原子は、ジュウテリウム及びトリチウムを含むことが意味され、そして炭素原子は、C13及びC14アイソトープを含むことが意味される。本発明の化合物の1個以上の炭素原子は、ケイ素原子によって置き換えられてもよく、そして本発明の化合物の1個以上の酸素原子は、イオウ又はセレン原子によって置き換えられてもよいと考えられる。
本発明の化合物
本発明は、式I:
[式中、
mは、0又は1であり;
nは、0又は1であり;
pは、0〜3であり;
qは、0〜3であり;
Hetは:
以下:
ピロリル;
ピラゾリル;
イミダゾリル;
オキサゾリル;
チアゾリル;
イソオキサゾリル;
イソチアゾリル;
トリアゾリル;
オキサジアゾリル;
チアジアゾリル;
テトラゾリル;
チオフェニル;
フラニル;
ピリジニル;
ピリミジニル;
ピリダジニル;若しくは
ピラジニル
より選択される5又は6員ヘテロアリールであるか;或いは
以下:
ピロリジニル;
オキサゾリジニル;
ジオキソラニル;又は
イミダゾリジニル
より選択される5員ヘテロシクリルであり;
Aは:
C1−6アルキレン;又は
C1−6アルケニレンであり、
その各々は、非置換であってもよいか又はRaで1回若しくは2回置換されていてもよく;
Wは:−CRbRc−;−O−;−S−;−SO2−;又は−NRd−であり;
X1、X2、X3及びX4のうちの1個はNであり、そしてその他はCReであるか;又はX1、X2、X3及びX4のうちの2個はNであり、そしてその他はCReであるか;又はX1、X2、X3及びX4のうちの3個はNであり、そしてその他はCReであるか;又はX1、X2、X3及びX4の各々はCReであり;
R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7及びR8は各々独立して:水素;又は非置換であってもよいか若しくはハロで1回以上置換されていてもよいC1−6アルキルであるか;
或いはR3及びR4は、それらが結合している原子と一緒になって、−O−、−NRd−若しくは−S−より選択される1又は2個のヘテロ原子を場合により含んでいてもよく、かつ非置換であってもよいか若しくはRfで1回以上置換されていてもよい、3、4、5、6又は7員の飽和或いは部分飽和環を形成してもよいか;
或いはR5及びR6は、それらが結合している原子と一緒になって、−O−、−NRd−若しくは−S−より選択される1又は2個のヘテロ原子を場合により含んでいてもよく、かつ非置換であってもよいか若しくはRfで1回以上置換されていてもよい、3、4、5、6又は7員の飽和或いは部分飽和環を形成してもよいか;
或いはR7及びR8は、それらが結合している原子と一緒になって、−O−、−NRd−若しくは−S−より選択される1又は2個のヘテロ原子を場合により含んでいてもよく、かつ非置換であってもよいか若しくはRfで1回以上置換されていてもよい、3、4、5、6又は7員の飽和或いは部分飽和環を形成してもよいか;
或いはR3及びR4のうちの1個は、R5及びR6のうちの1個並びにそれらが結合している原子と一緒になって、−O−、−NRd−若しくは−S−より選択される1又は2個のヘテロ原子を場合により含んでいてもよく、かつ非置換であってもよいか若しくはRfで1回以上置換されていてもよい、3、4、5、6又は7員の飽和或いは部分飽和環を形成してもよいか;
或いはR5及びR6のうちの1個は、R7及びR8のうちの1個並びにそれらが結合している原子と一緒になって、−O−、−NRd−若しくは−S−より選択される1又は2個のヘテロ原子を場合により含んでいてもよく、かつ非置換であってもよいか若しくはRfで1回以上置換されていてもよい、3、4、5、6又は7員の飽和或いは部分飽和環を形成してもよく;
各R9は独立して:
C1−6アルキル;
ハロ;
C1−6アルコキシ;又は
シアノであり;
ここで、C1−6アルキル部分は、非置換であってもよいか又はハロで1回以上置換されていてもよく;
各R10は独立して:
C1−6アルキル;
オキソ;
ヒドロキシ
ハロ;
シアノ;
ハロ−C1−6アルキル;
ヒドロキシ−C1−6アルキル;
C1−6アルコキシ−C1−6アルキル;又は
シアノ−C1−6アルキルであり;
Raは:
C1−6アルコキシ;
C1−6アルコキシ−C1−6アルキル;
ヒドロキシ−C1−6アルキル;
C3−6シクロアルキル;
C3−6シクロアルキル−C1−6アルキル;
C3−6シクロアルキルオキシ;
C3−6シクロアルキル−C1−6アルコキシ;
ヘテロシクリル;
ヘテロシクリル−C1−6アルキル;又は
ヘテロシクリル−C1−6アルコキシであり;
ここで、ヘテロシクリル部分は各々独立して、オキセタニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、アゼチジニル、ピロリジニル及びピペリジニルより選択され、そしてヘテロシクリル部分及びC3−6シクロアルキル部分は各々、非置換であってもよいか又はRfで1回以上置換されていてもよく;
各々独立しているRb、Rc、及びRdは:
水素;
C1−6アルキル;又は
ハロ−C1−6アルキルであるか;
或いはRb及びRcは、それらが結合している原子と一緒になって、−O−、−NRa−若しくは−S−より選択される1又は2個のヘテロ原子を場合により含んでいてもよく、かつ非置換であってもよいか若しくはRfで1回以上置換されていてもよい、3、4、5、6又は7員の飽和或いは部分飽和環を形成してもよいか;
或いはRb及びRcのうちの1個は、R7及びR8のうちの1個並びにそれらが結合している原子と一緒になって、−O−、−NRa−若しくは−S−より選択される1又は2個のヘテロ原子を場合により含んでいてもよく、かつ非置換であってもよいか若しくはRfで1回以上置換されていてもよい、3、4、5、6又は7員の飽和或いは部分飽和環を形成してもよいか;
或いはRb及びRcのうちの1個は、R5及びR6のうちの1個並びにそれらが結合している原子と一緒になって、−O−、−NRa−若しくは−S−より選択される1又は2個のヘテロ原子を場合により含んでいてもよく、かつ非置換であってもよいか若しくはRfで1回以上置換されていてもよい、3、4、5、6又は7員の飽和或いは部分飽和環を形成してもよく;
各Reは独立して:
水素;
C1−6アルキル;
ハロ;
C1−6アルコキシ;又は
シアノであり;
ここで、C1−6アルキル部分は、非置換であってもよいか又はハロで1回以上置換されていてもよく;そして
Rfは:C1−6アルキル;ハロ−C1−6アルキル;ハロ;オキソ;ヒドロキシ;又はC1−6アルコキシである]で示される化合物、或いは薬学的に許容し得るその塩を提供する。
本発明は、式I:
[式中、
mは、0又は1であり;
nは、0又は1であり;
pは、0〜3であり;
qは、0〜3であり;
Hetは:
以下:
ピロリル;
ピラゾリル;
イミダゾリル;
オキサゾリル;
チアゾリル;
イソオキサゾリル;
イソチアゾリル;
トリアゾリル;
オキサジアゾリル;
チアジアゾリル;
テトラゾリル;
チオフェニル;
フラニル;
ピリジニル;
ピリミジニル;
ピリダジニル;若しくは
ピラジニル
より選択される5又は6員ヘテロアリールであるか;或いは
以下:
ピロリジニル;
オキサゾリジニル;
ジオキソラニル;又は
イミダゾリジニル
より選択される5員ヘテロシクリルであり;
Aは:
C1−6アルキレン;又は
C1−6アルケニレンであり、
その各々は、非置換であってもよいか又はRaで1回若しくは2回置換されていてもよく;
Wは:−CRbRc−;−O−;−S−;−SO2−;又は−NRd−であり;
X1、X2、X3及びX4のうちの1個はNであり、そしてその他はCReであるか;又はX1、X2、X3及びX4のうちの2個はNであり、そしてその他はCReであるか;又はX1、X2、X3及びX4のうちの3個はNであり、そしてその他はCReであるか;又はX1、X2、X3及びX4の各々はCReであり;
R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7及びR8は各々独立して:水素;又は非置換であってもよいか若しくはハロで1回以上置換されていてもよいC1−6アルキルであるか;
或いはR3及びR4は、それらが結合している原子と一緒になって、−O−、−NRd−若しくは−S−より選択される1又は2個のヘテロ原子を場合により含んでいてもよく、かつ非置換であってもよいか若しくはRfで1回以上置換されていてもよい、3、4、5、6又は7員の飽和或いは部分飽和環を形成してもよいか;
或いはR5及びR6は、それらが結合している原子と一緒になって、−O−、−NRd−若しくは−S−より選択される1又は2個のヘテロ原子を場合により含んでいてもよく、かつ非置換であってもよいか若しくはRfで1回以上置換されていてもよい、3、4、5、6又は7員の飽和或いは部分飽和環を形成してもよいか;
或いはR7及びR8は、それらが結合している原子と一緒になって、−O−、−NRd−若しくは−S−より選択される1又は2個のヘテロ原子を場合により含んでいてもよく、かつ非置換であってもよいか若しくはRfで1回以上置換されていてもよい、3、4、5、6又は7員の飽和或いは部分飽和環を形成してもよいか;
或いはR3及びR4のうちの1個は、R5及びR6のうちの1個並びにそれらが結合している原子と一緒になって、−O−、−NRd−若しくは−S−より選択される1又は2個のヘテロ原子を場合により含んでいてもよく、かつ非置換であってもよいか若しくはRfで1回以上置換されていてもよい、3、4、5、6又は7員の飽和或いは部分飽和環を形成してもよいか;
或いはR5及びR6のうちの1個は、R7及びR8のうちの1個並びにそれらが結合している原子と一緒になって、−O−、−NRd−若しくは−S−より選択される1又は2個のヘテロ原子を場合により含んでいてもよく、かつ非置換であってもよいか若しくはRfで1回以上置換されていてもよい、3、4、5、6又は7員の飽和或いは部分飽和環を形成してもよく;
各R9は独立して:
C1−6アルキル;
ハロ;
C1−6アルコキシ;又は
シアノであり;
ここで、C1−6アルキル部分は、非置換であってもよいか又はハロで1回以上置換されていてもよく;
各R10は独立して:
C1−6アルキル;
オキソ;
ヒドロキシ
ハロ;
シアノ;
ハロ−C1−6アルキル;
ヒドロキシ−C1−6アルキル;
C1−6アルコキシ−C1−6アルキル;又は
シアノ−C1−6アルキルであり;
Raは:
C1−6アルコキシ;
C1−6アルコキシ−C1−6アルキル;
ヒドロキシ−C1−6アルキル;
C3−6シクロアルキル;
C3−6シクロアルキル−C1−6アルキル;
C3−6シクロアルキルオキシ;
C3−6シクロアルキル−C1−6アルコキシ;
ヘテロシクリル;
ヘテロシクリル−C1−6アルキル;又は
ヘテロシクリル−C1−6アルコキシであり;
ここで、ヘテロシクリル部分は各々独立して、オキセタニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、アゼチジニル、ピロリジニル及びピペリジニルより選択され、そしてヘテロシクリル部分及びC3−6シクロアルキル部分は各々、非置換であってもよいか又はRfで1回以上置換されていてもよく;
各々独立しているRb、Rc、及びRdは:
水素;
C1−6アルキル;又は
ハロ−C1−6アルキルであるか;
或いはRb及びRcは、それらが結合している原子と一緒になって、−O−、−NRa−若しくは−S−より選択される1又は2個のヘテロ原子を場合により含んでいてもよく、かつ非置換であってもよいか若しくはRfで1回以上置換されていてもよい、3、4、5、6又は7員の飽和或いは部分飽和環を形成してもよいか;
或いはRb及びRcのうちの1個は、R7及びR8のうちの1個並びにそれらが結合している原子と一緒になって、−O−、−NRa−若しくは−S−より選択される1又は2個のヘテロ原子を場合により含んでいてもよく、かつ非置換であってもよいか若しくはRfで1回以上置換されていてもよい、3、4、5、6又は7員の飽和或いは部分飽和環を形成してもよいか;
或いはRb及びRcのうちの1個は、R5及びR6のうちの1個並びにそれらが結合している原子と一緒になって、−O−、−NRa−若しくは−S−より選択される1又は2個のヘテロ原子を場合により含んでいてもよく、かつ非置換であってもよいか若しくはRfで1回以上置換されていてもよい、3、4、5、6又は7員の飽和或いは部分飽和環を形成してもよく;
各Reは独立して:
水素;
C1−6アルキル;
ハロ;
C1−6アルコキシ;又は
シアノであり;
ここで、C1−6アルキル部分は、非置換であってもよいか又はハロで1回以上置換されていてもよく;そして
Rfは:C1−6アルキル;ハロ−C1−6アルキル;ハロ;オキソ;ヒドロキシ;又はC1−6アルコキシである]で示される化合物、或いは薬学的に許容し得るその塩を提供する。
式Iの特定の実施態様において、mは0である。
式Iの特定の実施態様において、mは1である。
式Iの特定の実施態様において、nは0である。
式Iの特定の実施態様において、nは1である。
式Iの特定の実施態様において、pは0〜2である。
式Iの特定の実施態様において、pは0又は1である。
式Iの特定の実施態様において、pは0である。
式Iの特定の実施態様において、pは1である。
式Iの特定の実施態様において、pは2である。
式Iの特定の実施態様において、pは3である。
式Iの特定の実施態様において、qは0である。
式Iの特定の実施態様において、qは1である。
式Iの特定の実施態様において、qは2である。
式Iの特定の実施態様において、qは0又は1である。
式Iの特定の実施態様において、qは0、1又は2である。
式Iの特定の実施態様において、Hetは以下:
ピロリル;
ピラゾリル;
イミダゾリル;
オキサゾリル;
チアゾリル;
イソオキサゾリル;
イソチアゾリル;
トリアゾリル;
オキサジアゾリル;
チアジアゾリル;
テトラゾリル;
チオフェニル;
フラニル;
ピリジニル;
ピリミジニル;
ピリダジニル;若しくは
ピラジニル
より選択される5又は6員ヘテロアリールである。
ピロリル;
ピラゾリル;
イミダゾリル;
オキサゾリル;
チアゾリル;
イソオキサゾリル;
イソチアゾリル;
トリアゾリル;
オキサジアゾリル;
チアジアゾリル;
テトラゾリル;
チオフェニル;
フラニル;
ピリジニル;
ピリミジニル;
ピリダジニル;若しくは
ピラジニル
より選択される5又は6員ヘテロアリールである。
式Iの特定の実施態様において、Hetはオキサジアゾリル又はチアジアゾリルである。
式Iの特定の実施態様において、Hetはイミダゾリルである。
式Iの特定の実施態様において、Hetはピラゾリルである。
式Iの特定の実施態様において、Hetはイソオキサゾリルである。
式Iの特定の実施態様において、Hetはオキサゾリルである。
式Iの特定の実施態様において、Hetはチアゾリルである。
式Iの特定の実施態様において、Hetはオキサジアゾリルである。
式Iの特定の実施態様において、Hetはトリアゾリルである。
式Iの特定の実施態様において、Hetはテトラゾリルである。
式Iの特定の実施態様において、Hetはチオフェニルである。
式Iの特定の実施態様において、Hetはフラニルである。
式Iの特定の実施態様において、Hetはピリジニルである。
式Iの特定の実施態様において、Hetはピリミジニルである。
式Iの特定の実施態様において、Hetはピリダジニルである。
式Iの特定の実施態様において、Hetはピラジニルである。
式Iの特定の実施態様において、Hetは3H−1,3,4−オキサジアゾール−2−オン−5−イルである。
式Iの特定の実施態様において、Hetは2−ヒドロキシメチル−1,3,4−オキサジアゾール−5−イルである。
式Iの特定の実施態様において、Hetは、以下:
ピロリジニル;
オキサゾリジニル;
ジオキソラニル;
イミダゾリジニル
より選択される5員ヘテロシクリルである。
ピロリジニル;
オキサゾリジニル;
ジオキソラニル;
イミダゾリジニル
より選択される5員ヘテロシクリルである。
式Iの特定の実施態様において、Hetはピロリジニルである。
式Iの特定の実施態様において、Hetはオキサゾリジニルである。
式Iの特定の実施態様において、Hetはジオキソラニルである。
式Iの特定の実施態様において、Hetはイミダゾリジニルである。
式Iの特定の実施態様において、Aは非置換であってもよいか、或いはRaで1回又は2回置換されていてもよい、C1−6アルキレンである。
式Iの特定の実施態様において、Aは非置換であってもよいか、或いはRaで1回又は2回置換されていてもよい、C1−6アルケニレンである。
式Iの特定の実施態様において、Aはメチレン又はエチレンであり、その各々は、非置換であってもよいか又はRaで置換されていてもよい。
式Iの特定の実施態様において、Aは−CH2−;−C(CH3)2−;−CHCH3−;又は−CHRa−である。
式Iの特定の実施態様において、Aは非置換であってもよいか又はRaで置換されていてもよい、メチレンである。
式Iの特定の実施態様において、Aは非置換であってもよいか又はRaで置換されていてもよい、エチレンである。
式Iの特定の実施態様において、Aはメチレンである。
式Iの特定の実施態様において、Aはエチレンである。
式Iの特定の実施態様において、Aは−CH2−である。
式Iの特定の実施態様において、Aは−CHCH3−である。
式Iの特定の実施態様において、Aは−C(CH3)2−である。
式Iの特定の実施態様において、Aは−CHRa−である。
式Iの特定の実施態様において、Wは、−CRbRc−又は−O−である。
式Iの特定の実施態様において、Wは−CRbRc−である。
式Iの特定の実施態様において、Wは−O−である。
式Iの特定の実施態様において、Wは−NRd−である。
式Iの特定の実施態様において、Wは−S−である。
式Iの特定の実施態様において、Wは−SO2−である。
式Iの特定の実施態様において、Wは−CH2−である。
式Iの特定の実施態様において、X1、X2、X3及びX4のうちの1又は2個はNであり、そしてその他はCReである。
式Iの特定の実施態様において、X1、X2、X3及びX4のうちの3個はCReであり、そしてその他はNである。
式Iの特定の実施態様において、X1、X2、X3及びX4はCReである。
式Iの特定の実施態様において、X1はNであり、そしてX2、X3及びX4はCReである。
式Iの特定の実施態様において、X2はNであり、そしてX1、X3及びX4はCReである。
式Iの特定の実施態様において、X1及びX4はNであり、そしてX2及びX3はCRaである。
式Iの特定の実施態様において、X2及びX3はNであり、そしてX1及びX4はCReである。
式Iの特定の実施態様において、X1及びX2はNであり、そしてX3及びX4はCReである。
式Iの特定の実施態様において、R1は水素である。
式Iの特定の実施態様において、R1はC1−6アルキルである。
式Iの特定の実施態様において、R2は水素である。
式Iの特定の実施態様において、R2はC1−6アルキルである。
式Iの特定の実施態様において、R3は水素である。
式Iの特定の実施態様において、R3はC1−6アルキルである。
式Iの特定の実施態様において、R4は水素である。
式Iの特定の実施態様において、R4はC1−6アルキルである。
式Iの特定の実施態様において、R5は水素である。
式Iの特定の実施態様において、R5はC1−6アルキルである。
式Iの特定の実施態様において、R6は水素である。
式Iの特定の実施態様において、R6はC1−6アルキルである。
式Iの特定の実施態様において、R7は水素である。
式Iの特定の実施態様において、R7はC1−6アルキルである。
式Iの特定の実施態様において、R8は水素である。
式Iの特定の実施態様において、R8はC1−6アルキルである。
式Iの特定の実施態様において、R3及びR4は、それらが結合している原子と一緒になって、−O−、−NRa−若しくは−S−より選択される1又は2個のヘテロ原子を場合により含んでいてもよく、かつRiで1回以上場合により置換されていてもよい、3、4、5、6又は7員の飽和或いは部分飽和環を形成する。
式Iの特定の実施態様において、R3及びR4は、それらが結合している原子と一緒になって、3、4又は5員の飽和環を形成する。
式Iの特定の実施態様において、R5及びR6は、それらが結合している原子と一緒になって、−O−、−NRa−若しくは−S−より選択される1又は2個のヘテロ原子を場合により含んでいてもよく、かつRiで1回以上場合により置換されていてもよい、3、4、5、6又は7員の飽和或いは部分飽和環を形成する。
式Iの特定の実施態様において、R5及びR6は、それらが結合している原子と一緒になって、3、4又は5員の飽和環を形成する。
式Iの特定の実施態様において、R7及びR8は、それらが結合している原子と一緒になって、−O−、−NRa−若しくは−S−より選択される1又は2個のヘテロ原子を場合により含んでいてもよく、かつRiで1回以上場合により置換されていてもよい、3、4、5、6又は7員の飽和或いは部分飽和環を形成する。
式Iの特定の実施態様において、R7及びR8は、それらが結合している原子と一緒になって、3、4又は5員の飽和環を形成する。
式Iの特定の実施態様において、R3及びR4のうちの1個は、R5及びR6のうちの1個並びにそれらが結合している原子と一緒になって、−O−、−NRa−若しくは−S−より選択される1又は2個のヘテロ原子を場合により含んでいてもよく、かつRiで1回以上場合により置換されていてもよい、3、4、5、6或いは7員環を形成する。
式Iの特定の実施態様において、R5及びR6のうちの1個は、R7及びR8のうちの1個並びにそれらが結合している原子と一緒になって、−O−、−NRa−若しくは−S−より選択される1又は2個のヘテロ原子を場合により含んでいてもよく、かつRiで1回以上場合により置換されていてもよい、3、4、5、6又は7員の飽和或いは部分飽和環を形成する。
式Iの特定の実施態様において、各R9は独立して:C1−6アルキル;ハロ;又はハロ−C1−6アルキルである。
式Iの特定の実施態様において、R9はC1−6アルキルである。
式Iの特定の実施態様において、R9はハロである。
式Iの特定の実施態様において、R9はC1−6アルコキシである。
式Iの特定の実施態様において、R9はシアノである。
式Iの特定の実施態様において、R9はハロ−C1−6アルキルである。
式Iの特定の実施態様において、各R9は独立して:フルオロ;クロロ;又はトリフルオロメチルである。
式Iの特定の実施態様において、R10は:C1−6アルキル;ヒドロキシ;オキソ;又はヒドロキシ−C1−6アルキルである。
式Iの特定の実施態様において、R10はヒドロキシである。
式Iの特定の実施態様において、R10はオキソである。
式Iの特定の実施態様において、R10はシアノである。
式Iの特定の実施態様において、R10はハロである。
式Iの特定の実施態様において、R10はヒドロキシ−C1−6アルキルである。
式Iの特定の実施態様において、R10はC1−6アルコキシ−C1−6アルキルである。
式Iの特定の実施態様において、R10はC1−6アルキルである。
式Iの特定の実施態様において、R10はハロ−C1−6アルキルである。
式Iの特定の実施態様において、R10はシアノ−C1−6アルキルである。
式Iの特定の実施態様において、Raは:C1−6アルコキシ;C3−6シクロアルキル−C1−6アルキル;C3−6シクロアルキルオキシ;C3−6シクロアルキル−C1−6アルコキシ;ヘテロシクリル−C1−6アルキル;又はヘテロシクリル−C1−6アルコキシであり;ここで、ヘテロシクリル部分は各々独立して、オキセタニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、アゼチジニル、ピロリジニル及びピペリジニルより選択され、そしてヘテロシクリル部分及びC3−6シクロアルキルは各々、非置換であってもよいか又はRfで1回以上置換されていてもよい。
式Iの特定の実施態様において、Raは:C1−6アルコキシ;ヘテロシクリル−C1−6アルキル;又はヘテロシクリル−C1−6アルコキシであり;ここで、ヘテロシクリル部分は各々独立して、オキセタニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、アゼチジニル、ピロリジニル及びピペリジニルより選択され、そしてヘテロシクリル部分は各々、非置換であってもよいか又はRfで1回以上置換されていてもよい。
式Iの特定の実施態様において、Raは:C1−6アルコキシ;ヘテロシクリル−C1−6アルキル;又はヘテロシクリル−C1−6アルコキシであり;ここで、ヘテロシクリル部分は各々独立して、オキセタニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル及びアゼチジニルより選択される。
式Iの特定の実施態様において、RaはC1−6アルコキシである。
式Iの特定の実施態様において、RaはC1−6アルコキシ−C1−6アルキルである。
式Iの特定の実施態様において、Raはヒドロキシ−C1−6アルキルである。
式Iの特定の実施態様において、Raは、非置換であってもよいか又はRfで1回以上置換されていてもよい、C3−6シクロアルキルである。
式Iの特定の実施態様において、RaはC3−6シクロアルキル−C1−6アルキルであり、ここで、C3−6シクロアルキル部分は、非置換であってもよいか又はRfで1回以上置換されていてもよい。
式Iの特定の実施態様において、Raは、C3−6シクロアルキルオキシ;C3−6シクロアルキル−C1−6アルコキシ;ヘテロシクリル;ヘテロシクリル−C1−6アルキル;又はヘテロシクリル−C1−6アルコキシであり;ここで、ヘテロシクリル部分は各々独立して、オキセタニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、アゼチジニル、ピロリジニル及びピペリジニルより選択され、そしてヘテロシクリル部分及びC3−6シクロアルキルは各々、非置換であってもよいか又はRfで1回以上置換されていてもよい。
式Iの特定の実施態様において、RaはC3−6シクロアルキル−C1−6アルコキシであり、ここで、C3−6シクロアルキル部分は、非置換であってもよいか又はRfで1回以上置換されていてもよい。
式Iの特定の実施態様において、Raは、オキセタニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、アゼチジニル、ピロリジニル及びピペリジニルより選択されるヘテロシクリルであり、その各々は、非置換であってもよいか又はRfで1回以上置換されていてもよい。
式Iの特定の実施態様において、Raはヘテロシクリル−C1−6アルキルであり、ここで、ヘテロシクリル部分は、オキセタニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、アゼチジニル、ピロリジニル及びピペリジニルより選択され、その各々は、非置換であってもよいか又はRfで1回以上置換されていてもよい。
式Iの特定の実施態様において、Raはヘテロシクリル−C1−6アルコキシであり、ここで、ヘテロシクリル部分は、オキセタニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、アゼチジニル、ピロリジニル及びピペリジニルより選択され、その各々は、非置換であってもよいか又はRfで1回以上置換されていてもよい。
式Iの特定の実施態様において、Rbは水素である。
式Iの特定の実施態様において、RbはC1−6アルキルである。
式Iの特定の実施態様において、Rcは水素である。
式Iの特定の実施態様において、RcはC1−6アルキルである。
式Iの特定の実施態様において、Rb及びRcは、それらが結合している原子と一緒になって、−O−、−NRa−若しくは−S−より選択される1又は2個のヘテロ原子を場合により含んでいてもよく、かつRiで1回以上場合により置換されていてもよい、3、4、5、6又は7員の飽和或いは部分飽和環を形成する。
式Iの特定の実施態様において、Rb及びRcのうちの1個は、R7及びR8のうちの1個並びにそれらが結合している原子と一緒になって、−O−、−NRa−若しくは−S−より選択される1又は2個のヘテロ原子を場合により含んでいてもよく、かつRiで1回以上場合により置換されていてもよい、3、4、5、6又は7員の飽和或いは部分飽和環を形成する。
式Iの特定の実施態様において、Rb及びRcのうちの1個は、R5及びR6のうちの1個並びにそれらが結合している原子と一緒になって、−O−、−NRa−若しくは−S−より選択される1又は2個のヘテロ原子を場合により含んでいてもよく、かつRiで1回以上場合により置換されていてもよい、3、4、5、6又は7員の飽和或いは部分飽和環を形成する。
式Iの特定の実施態様において、Rdは水素である。
式Iの特定の実施態様において、RdはC1−6アルキルである。
式Iの特定の実施態様において、各Reは独立して:水素;C1−6アルキル;ハロ;又はシアノであり;ここで、C1−6アルキル部分は、非置換であってもよいか又はハロで1回以上置換されていてもよい。
式Iの特定の実施態様において、各Reは独立して:水素;C1−6アルキル;ハロ;又はハロ−C1−6アルキルである。
式Iの特定の実施態様において、各Reは独立して:水素;C1−6アルキル;又はハロである。
式Iの特定の実施態様において、各Reは独立して:水素;又はハロである。
式Iの特定の実施態様において、各Reは独立して:水素;又はフルオロである。
式Iの特定の実施態様において、Reは水素である。
式Iの特定の実施態様において、ReはC1−6アルキルである。
式Iの特定の実施態様において、Reはハロである。
式Iの特定の実施態様において、ReはC1−6アルコキシである。
式Iの特定の実施態様において、Reはシアノである。
式Iの特定の実施態様において、Reはハロ−C1−6アルキルである。
式Iの特定の実施態様において、Rfは:C1−6アルキル;ハロ;オキソ;ヒドロキシ;アセチル;又はC1−6アルコキシである。
式Iの特定の実施態様において、RfはC1−6アルキルである。
式Iの特定の実施態様において、Rfはハロである。
式Iの特定の実施態様において、RfはC1−6アルコキシである。
式Iの特定の実施態様において、Rfはハロ−C1−6アルキルである。
式Iの特定の実施態様において、Rfはオキソである。
式Iの特定の実施態様において、Rfはヒドロキシである。
式Iの特定の実施態様において、Rfはアセチルである。
式Iの特定の実施態様において、RgはC1−6アルキルであるか;
式Iの特定の実施態様において、Rgはオキソであるか;
式Iの特定の実施態様において、Rgはハロであるか;
式Iの特定の実施態様において、Rgはハロ−C1−6アルキルであるか;
式Iの特定の実施態様において、Rgはヒドロキシ−C1−6アルキルであるか;
式Iの特定の実施態様において、RgはC1−6アルコキシ−C1−6アルキルであるか;又は
式Iの特定の実施態様において、Rgはシアノ−C1−6アルキルである。
式Iの特定の実施態様において、本対象化合物は、式II:
[式中、sは、0〜3であり、そしてm、n、p、q、Het、A、W、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9及びR10は、本明細書中で定義されるとおりである]で示されるものであり得る。
[式中、sは、0〜3であり、そしてm、n、p、q、Het、A、W、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9及びR10は、本明細書中で定義されるとおりである]で示されるものであり得る。
式IIで示される特定の実施態様において、Reはハロである。
式IIで示される特定の実施態様において、Reはフルオロである。
式IIで示される特定の実施態様において、sは0又は1である。
式IIで示される特定の実施態様において、sは0である。
式IIで示される特定の実施態様において、sは1である。
式IIで示される特定の実施態様において、sは1又は2である。
式IIで示される特定の実施態様において、sは2である。
式IIで示される特定の実施態様において、sは1、2又は3である。
式IIで示される特定の実施態様において、sは2又は3である。
式IIで示される特定の実施態様において、sは3である。
式Iの特定の実施態様において、本対象化合物は、式IIで示されるものであり得る。
特定の実施態様において、本発明はまた、以下:
[5−[[2,5−ジフルオロ−4−[[(3S,6R)−3−メチル−1,1−ジオキソ−6−フェニル−チアジナン−2−イル]メチル]フェニル]メチル]−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル]メタノール;
5−[[2,5−ジフルオロ−4−[[(3S,6R)−3−メチル−1,1−ジオキソ−6−フェニル−チアジナン−2−イル]メチル]フェニル]メチル]−3H−1,3,4−オキサジアゾール−2−オン;
5−[1−[2,5−ジフルオロ−4−[[(3S,6R)−3−メチル−1,1−ジオキソ−6−フェニル−チアジナン−2−イル]メチル]フェニル]エチル]−3H−1,3,4−オキサジアゾール−2−オン;
5−[1−[2,5−ジフルオロ−4−[[(3S,6R)−3−メチル−1,1−ジオキソ−6−フェニル−チアジナン−2−イル]メチル]フェニル]エチル]−3H−1,3,4−オキサジアゾール−2−オン;
5−[(1R)−1−[2,5−ジフルオロ−4−[[(3S,6R)−3−メチル−1,1−ジオキソ−6−フェニル−チアジナン−2−イル]メチル]フェニル]−2−(オキセタン−3−イル)エチル]−3H−1,3,4−オキサジアゾール−2−オン;
5−[(R)−[2,5−ジフルオロ−4−[[(3S,6R)−3−メチル−1,1−ジオキソ−6−フェニル−チアジナン−2−イル]メチル]フェニル]−(オキセタン−3−イルオキシ)メチル]−3H−1,3,4−オキサジアゾール−2−オン;
5−[(S)−[2,5−ジフルオロ−4−[[(3S,6R)−3−メチル−1,1−ジオキソ−6−フェニル−チアジナン−2−イル]メチル]フェニル]−(オキセタン−3−イルオキシ)メチル]−3H−1,3,4−オキサジアゾール−2−オン;
5−[1−[2,5−ジフルオロ−4−[[(3S,6S)−3−メチル−1,1−ジオキソ−6−フェニル−チアジナン−2−イル]メチル]フェニル]−1−メチル−エチル]−3H−1,3,4−オキサジアゾール−2−オン;
5−[1−[2,5−ジフルオロ−4−[[(3S,6R)−3−メチル−1,1−ジオキソ−6−フェニル−チアジナン−2−イル]メチル]フェニル]−1−メチル−エチル]−3H−1,3,4−オキサジアゾール−2−オン;
5−[(R)−[2,5−ジフルオロ−4−[[(3S,6R)−3−メチル−1,1−ジオキソ−6−フェニル−チアジナン−2−イル]メチル]フェニル]−テトラヒドロピラン−4−イルオキシ−メチル]−3H−1,3,4−オキサジアゾール−2−オン;
3−[[2,5−ジフルオロ−4−[[(3S,6S)−3−メチル−1,1−ジオキソ−6−フェニル−チアジナン−2−イル]メチル]フェニル]メチル]−1,4−ジヒドロ−1,2,4−トリアゾール−5−オン;
3−[[2,5−ジフルオロ−4−[[(3S,6R)−3−メチル−1,1−ジオキソ−6−フェニル−チアジナン−2−イル]メチル]フェニル]メチル]−1,4−ジヒドロ−1,2,4−トリアゾール−5−オン;
5−[1−[2,5−ジフルオロ−4−[[(3S,6R)−3−メチル−1,1−ジオキソ−6−フェニル−チアジナン−2−イル]メチル]フェニル]エチル]−1,2−ジヒドロピラゾール−3−オン;
3−[1−[2,5−ジフルオロ−4−[[(3S,6R)−3−メチル−1,1−ジオキソ−6−フェニル−チアジナン−2−イル]メチル]フェニル]エチル]−2H−イソオキサゾール−5−オン;
3−[1−[2,5−ジフルオロ−4−[[(3S,6R)−3−メチル−1,1−ジオキソ−6−フェニル−チアジナン−2−イル]メチル]フェニル]エチル]−1,4−ジヒドロ−1,2,4−トリアゾール−5−オン;
3−[1−[2,5−ジフルオロ−4−[[(3S,6R)−3−メチル−1,1−ジオキソ−6−フェニル−チアジナン−2−イル]メチル]フェニル]エチル]−4−メチル−1H−1,2,4−トリアゾール−5−オン;
5−[(1S)−1−[2,5−ジフルオロ−4−[[(3S,6R)−3−メチル−1,1−ジオキソ−6−フェニル−チアジナン−2−イル]メチル]フェニル]プロピル]−3H−1,3,4−オキサジアゾール−2−オン;
5−[(1R)−1−[2,5−ジフルオロ−4−[[(3S,6R)−3−メチル−1,1−ジオキソ−6−フェニル−チアジナン−2−イル]メチル]フェニル]プロピル]−3H−1,3,4−オキサジアゾール−2−オン;
5−[1−[2,5−ジフルオロ−4−[[(3S,6R)−3−メチル−1,1−ジオキソ−6−フェニル−チアジナン−2−イル]メチル]フェニル]エチル]−2−メチル−4H−1,2,4−トリアゾール−3−オン;
5−[1−[2,5−ジフルオロ−4−[[(3S,6R)−3−メチル−1,1−ジオキソ−6−フェニル−チアジナン−2−イル]メチル]フェニル]エチル]−2−メチル−4H−1,2,4−トリアゾール−3−オン;
3−[1−[2,5−ジフルオロ−4−[[(3S,6R)−3−メチル−1,1−ジオキソ−6−フェニル−チアジナン−2−イル]メチル]フェニル]エチル]−2−メチル−1H−1,2,4−トリアゾール−5−オン;
5−[(R)−[2,5−ジフルオロ−4−[[(3S,6R)−3−メチル−1,1−ジオキソ−6−フェニル−チアジナン−2−イル]メチル]フェニル]−イソプロポキシ−メチル]−3H−1,3,4−オキサジアゾール−2−オン;
5−[(S)−[2,5−ジフルオロ−4−[[(3S,6R)−3−メチル−1,1−ジオキソ−6−フェニル−チアジナン−2−イル]メチル]フェニル]−イソプロポキシ−メチル]−3H−1,3,4−オキサジアゾール−2−オン;
5−[(R)−[2,5−ジフルオロ−4−[[(3S,6R)−3−メチル−1,1−ジオキソ−6−フェニル−チアジナン−2−イル]メチル]フェニル]−メトキシ−メチル]−3H−1,3,4−オキサジアゾール−2−オン;
5−[(S)−[2,5−ジフルオロ−4−[[(3S,6R)−3−メチル−1,1−ジオキソ−6−フェニル−チアジナン−2−イル]メチル]フェニル]−メトキシ−メチル]−3H−1,3,4−オキサジアゾール−2−オン;
5−[1−[2,5−ジフルオロ−4−[[(3S,6R)−3−メチル−1,1−ジオキソ−6−フェニル−チアジナン−2−イル]メチル]フェニル]エチル]イソオキサゾール−3−オン;
3−[1−[2,5−ジフルオロ−4−[[(3S,6R)−3−メチル−1,1−ジオキソ−6−フェニル−チアジナン−2−イル]メチル]フェニル]エチル]−1H−イミダゾール−2−オン;
1−[1−[2,5−ジフルオロ−4−[[(3S,6R)−3−メチル−1,1−ジオキソ−6−フェニル−チアジナン−2−イル]メチル]フェニル]エチル]イミダゾリジン−2,4−ジオン;
5−[(1S)−1−[2,5−ジフルオロ−4−[[(3S,6R)−3−メチル−1,1−ジオキソ−6−フェニル−チアジナン−2−イル]メチル]フェニル]−3−メトキシ−プロピル]−3H−1,3,4−オキサジアゾール−2−オン;
5−[(1R)−1−[2,5−ジフルオロ−4−[[(3S,6R)−3−メチル−1,1−ジオキソ−6−フェニル−チアジナン−2−イル]メチル]フェニル]−3−メトキシ−プロピル]−3H−1,3,4−オキサジアゾール−2−オン;
2−[5−[1−[2,5−ジフルオロ−4−[[(3S,6R)−3−メチル−1,1−ジオキソ−6−フェニル−チアジナン−2−イル]メチル]フェニル]エチル]−2−オキソ−1,3,4−オキサジアゾール−3−イル]アセトニトリル;
5−[1−[2,5−ジフルオロ−4−[[(3S,6R)−3−メチル−1,1−ジオキソ−6−フェニル−チアジナン−2−イル]メチル]フェニル]エチル]−3−(2−ヒドロキシエチル)−1,3,4−オキサジアゾール−2−オン;
5−[1−[2,5−ジフルオロ−4−[[(3S,6R)−3−メチル−1,1−ジオキソ−6−フェニル−チアジナン−2−イル]メチル]フェニル]エチル]−3H−オキサゾール−2−オン;
5−[(1S)−1−[2,5−ジフルオロ−4−[[(3S,6R)−3−メチル−1,1−ジオキソ−6−フェニル−チアジナン−2−イル]メチル]フェニル]−3−ヒドロキシ−プロピル]−3H−1,3,4−オキサジアゾール−2−オン;
5−[(1R)−1−[2,5−ジフルオロ−4−[[(3S,6R)−3−メチル−1,1−ジオキソ−6−フェニル−チアジナン−2−イル]メチル]フェニル]−3−ヒドロキシ−プロピル]−3H−1,3,4−オキサジアゾール−2−オン;
5−[(R)−[2,5−ジフルオロ−4−[[(3S,6R)−3−メチル−1,1−ジオキソ−6−フェニル−チアジナン−2−イル]メチル]フェニル]−エトキシ−メチル]−3H−1,3,4−オキサジアゾール−2−オン;
5−[(S)−[2,5−ジフルオロ−4−[[(3S,6R)−3−メチル−1,1−ジオキソ−6−フェニル−チアジナン−2−イル]メチル]フェニル]−エトキシ−メチル]−3H−1,3,4−オキサジアゾール−2−オン;
2−[1−[2,5−ジフルオロ−4−[[(3S,6R)−3−メチル−1,1−ジオキソ−6−フェニル−チアジナン−2−イル]メチル]フェニル]エチル]−4H−1,2,4−トリアゾール−3−オン;
5−[1−[2,5−ジフルオロ−4−[[(3S,6R)−3−メチル−1,1−ジオキソ−6−フェニル−チアジナン−2−イル]メチル]フェニル]エチル]−3−(2,2,2−トリフルオロエチル)−1,3,4−オキサジアゾール−2−オン;
5−[1−[2,5−ジフルオロ−4−[[(3S,6R)−3−メチル−1,1−ジオキソ−6−フェニル−チアジナン−2−イル]メチル]フェニル]エチル]−3−エチル−1,3,4−オキサジアゾール−2−オン;
2−[5−[1−[2,5−ジフルオロ−4−[[(3S,6R)−3−メチル−1,1−ジオキソ−6−フェニル−チアジナン−2−イル]メチル]フェニル]エチル]−2−オキソ−1,3,4−オキサジアゾール−3−イル]アセトアミド;
5−[1−[2,5−ジフルオロ−4−[[(3S,6R)−3−メチル−1,1−ジオキソ−6−フェニル−チアジナン−2−イル]メチル]フェニル]エチル]−3−(2−メトキシエチル)−1,3,4−オキサジアゾール−2−オン;
1−[1−[2,5−ジフルオロ−4−[[(3S,6R)−3−メチル−1,1−ジオキソ−6−フェニル−チアジナン−2−イル]メチル]フェニル]エチル]イミダゾリジン−2−オン;
2−[1−[2,5−ジフルオロ−4−[[(3S,6R)−3−メチル−1,1−ジオキソ−6−フェニル−チアジナン−2−イル]メチル]フェニル]エチル]−1H−ピラゾール−3−オン;
5−[1−[2,5−ジフルオロ−4−[[(3S,6R)−3−メチル−1,1−ジオキソ−6−フェニル−チアジナン−2−イル]メチル]フェニル]エチル]−3−メチル−1,3,4−オキサジアゾール−2−オン;
2−[1−[2,5−ジフルオロ−4−[[(3S,6R)−3−メチル−1,1−ジオキソ−6−フェニル−チアジナン−2−イル]メチル]フェニル]エチル]イソオキサゾール−5−オン;
(3S,6R)−2−[[2,5−ジフルオロ−4−[1−(3−メトキシイソオキサゾール−5−イル)エチル]フェニル]メチル]−3−メチル−6−フェニル−チアジナン 1,1−ジオキシド;
5−[1−[2,5−ジフルオロ−4−[[(3S,6R)−3−メチル−1,1−ジオキソ−6−フェニル−チアジナン−2−イル]メチル]フェニル]エチル]−2−メチル−イソオキサゾール−3−オン;
4−[1−[2,5−ジフルオロ−4−[[(3S,6R)−3−メチル−1,1−ジオキソ−6−フェニル−チアジナン−2−イル]メチル]フェニル]エチリデン]−1,3−ジオキソラン−2−オン;
2−[1−[2,5−ジフルオロ−4−[[(3S,6R)−3−メチル−1,1−ジオキソ−6−フェニル−チアジナン−2−イル]メチル]フェニル]エチル]−1H−ピラゾール−5−オン;
5−[1−[2,5−ジフルオロ−4−[[(3S,6R)−3−メチル−1,1−ジオキソ−6−フェニル−チアジナン−2−イル]メチル]フェニル]エチル]−3−メチル−オキサゾール−2−オン;
5−[1−[2,5−ジフルオロ−4−[[(3S,6R)−3−メチル−1,1−ジオキソ−6−フェニル−チアジナン−2−イル]メチル]フェニル]エチル]オキサゾリジン−2−オン;
5−[1−[2,5−ジフルオロ−4−[[(3S,6R)−3−メチル−1,1−ジオキソ−6−フェニル−チアジナン−2−イル]メチル]フェニル]エチル]オキサゾリジン−2−オン;
N−[1−[2,5−ジフルオロ−4−[[(3S,6R)−3−メチル−1,1−ジオキソ−6−フェニル−チアジナン−2−イル]メチル]フェニル]エチル]−1H−ピラゾール−4−カルボキサミド;
1−[1−[2,5−ジフルオロ−4−[[(3S,6R)−3−メチル−1,1−ジオキソ−6−フェニル−チアジナン−2−イル]メチル]フェニル]エチル]−5,5−ジメチル−イミダゾール−4−オン;ギ酸;
2−[1−[2,5−ジフルオロ−4−[[(3S,6R)−3−メチル−1,1−ジオキソ−6−フェニル−チアジナン−2−イル]メチル]フェニル]エチル]−1H−1,2,4−トリアゾール−5−オン;
(3S,6R)−2−[[2,5−ジフルオロ−4−[1−(3−メトキシ−1,2,4−トリアゾール−1−イル)エチル]フェニル]メチル]−3−メチル−6−フェニル−チアジナン 1,1−ジオキシド;
4−[1−[2,5−ジフルオロ−4−[[(3S,6R)−3−メチル−1,1−ジオキソ−6−フェニル−チアジナン−2−イル]メチル]フェニル]エチル]−3H−オキサゾール−2−オン;
4−[1−[2,5−ジフルオロ−4−[[(3S,6R)−3−メチル−1,1−ジオキソ−6−フェニル−チアジナン−2−イル]メチル]フェニル]エチル]−3H−オキサゾール−2−オン;
1−[1−[2,5−ジフルオロ−4−[[(3S,6R)−3−メチル−1,1−ジオキソ−6−フェニル−チアジナン−2−イル]メチル]フェニル]エチル]−2−メチル−1,2,4−トリアゾール−3−オン;
(3S)−1−[1−[2,5−ジフルオロ−4−[[(3S,6R)−3−メチル−1,1−ジオキソ−6−フェニル−チアジナン−2−イル]メチル]フェニル]エチル]−3−ヒドロキシ−ピロリジン−2−オン;
より選択される化合物及び薬学的に許容し得るその塩を提供する。
[5−[[2,5−ジフルオロ−4−[[(3S,6R)−3−メチル−1,1−ジオキソ−6−フェニル−チアジナン−2−イル]メチル]フェニル]メチル]−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル]メタノール;
5−[[2,5−ジフルオロ−4−[[(3S,6R)−3−メチル−1,1−ジオキソ−6−フェニル−チアジナン−2−イル]メチル]フェニル]メチル]−3H−1,3,4−オキサジアゾール−2−オン;
5−[1−[2,5−ジフルオロ−4−[[(3S,6R)−3−メチル−1,1−ジオキソ−6−フェニル−チアジナン−2−イル]メチル]フェニル]エチル]−3H−1,3,4−オキサジアゾール−2−オン;
5−[1−[2,5−ジフルオロ−4−[[(3S,6R)−3−メチル−1,1−ジオキソ−6−フェニル−チアジナン−2−イル]メチル]フェニル]エチル]−3H−1,3,4−オキサジアゾール−2−オン;
5−[(1R)−1−[2,5−ジフルオロ−4−[[(3S,6R)−3−メチル−1,1−ジオキソ−6−フェニル−チアジナン−2−イル]メチル]フェニル]−2−(オキセタン−3−イル)エチル]−3H−1,3,4−オキサジアゾール−2−オン;
5−[(R)−[2,5−ジフルオロ−4−[[(3S,6R)−3−メチル−1,1−ジオキソ−6−フェニル−チアジナン−2−イル]メチル]フェニル]−(オキセタン−3−イルオキシ)メチル]−3H−1,3,4−オキサジアゾール−2−オン;
5−[(S)−[2,5−ジフルオロ−4−[[(3S,6R)−3−メチル−1,1−ジオキソ−6−フェニル−チアジナン−2−イル]メチル]フェニル]−(オキセタン−3−イルオキシ)メチル]−3H−1,3,4−オキサジアゾール−2−オン;
5−[1−[2,5−ジフルオロ−4−[[(3S,6S)−3−メチル−1,1−ジオキソ−6−フェニル−チアジナン−2−イル]メチル]フェニル]−1−メチル−エチル]−3H−1,3,4−オキサジアゾール−2−オン;
5−[1−[2,5−ジフルオロ−4−[[(3S,6R)−3−メチル−1,1−ジオキソ−6−フェニル−チアジナン−2−イル]メチル]フェニル]−1−メチル−エチル]−3H−1,3,4−オキサジアゾール−2−オン;
5−[(R)−[2,5−ジフルオロ−4−[[(3S,6R)−3−メチル−1,1−ジオキソ−6−フェニル−チアジナン−2−イル]メチル]フェニル]−テトラヒドロピラン−4−イルオキシ−メチル]−3H−1,3,4−オキサジアゾール−2−オン;
3−[[2,5−ジフルオロ−4−[[(3S,6S)−3−メチル−1,1−ジオキソ−6−フェニル−チアジナン−2−イル]メチル]フェニル]メチル]−1,4−ジヒドロ−1,2,4−トリアゾール−5−オン;
3−[[2,5−ジフルオロ−4−[[(3S,6R)−3−メチル−1,1−ジオキソ−6−フェニル−チアジナン−2−イル]メチル]フェニル]メチル]−1,4−ジヒドロ−1,2,4−トリアゾール−5−オン;
5−[1−[2,5−ジフルオロ−4−[[(3S,6R)−3−メチル−1,1−ジオキソ−6−フェニル−チアジナン−2−イル]メチル]フェニル]エチル]−1,2−ジヒドロピラゾール−3−オン;
3−[1−[2,5−ジフルオロ−4−[[(3S,6R)−3−メチル−1,1−ジオキソ−6−フェニル−チアジナン−2−イル]メチル]フェニル]エチル]−2H−イソオキサゾール−5−オン;
3−[1−[2,5−ジフルオロ−4−[[(3S,6R)−3−メチル−1,1−ジオキソ−6−フェニル−チアジナン−2−イル]メチル]フェニル]エチル]−1,4−ジヒドロ−1,2,4−トリアゾール−5−オン;
3−[1−[2,5−ジフルオロ−4−[[(3S,6R)−3−メチル−1,1−ジオキソ−6−フェニル−チアジナン−2−イル]メチル]フェニル]エチル]−4−メチル−1H−1,2,4−トリアゾール−5−オン;
5−[(1S)−1−[2,5−ジフルオロ−4−[[(3S,6R)−3−メチル−1,1−ジオキソ−6−フェニル−チアジナン−2−イル]メチル]フェニル]プロピル]−3H−1,3,4−オキサジアゾール−2−オン;
5−[(1R)−1−[2,5−ジフルオロ−4−[[(3S,6R)−3−メチル−1,1−ジオキソ−6−フェニル−チアジナン−2−イル]メチル]フェニル]プロピル]−3H−1,3,4−オキサジアゾール−2−オン;
5−[1−[2,5−ジフルオロ−4−[[(3S,6R)−3−メチル−1,1−ジオキソ−6−フェニル−チアジナン−2−イル]メチル]フェニル]エチル]−2−メチル−4H−1,2,4−トリアゾール−3−オン;
5−[1−[2,5−ジフルオロ−4−[[(3S,6R)−3−メチル−1,1−ジオキソ−6−フェニル−チアジナン−2−イル]メチル]フェニル]エチル]−2−メチル−4H−1,2,4−トリアゾール−3−オン;
3−[1−[2,5−ジフルオロ−4−[[(3S,6R)−3−メチル−1,1−ジオキソ−6−フェニル−チアジナン−2−イル]メチル]フェニル]エチル]−2−メチル−1H−1,2,4−トリアゾール−5−オン;
5−[(R)−[2,5−ジフルオロ−4−[[(3S,6R)−3−メチル−1,1−ジオキソ−6−フェニル−チアジナン−2−イル]メチル]フェニル]−イソプロポキシ−メチル]−3H−1,3,4−オキサジアゾール−2−オン;
5−[(S)−[2,5−ジフルオロ−4−[[(3S,6R)−3−メチル−1,1−ジオキソ−6−フェニル−チアジナン−2−イル]メチル]フェニル]−イソプロポキシ−メチル]−3H−1,3,4−オキサジアゾール−2−オン;
5−[(R)−[2,5−ジフルオロ−4−[[(3S,6R)−3−メチル−1,1−ジオキソ−6−フェニル−チアジナン−2−イル]メチル]フェニル]−メトキシ−メチル]−3H−1,3,4−オキサジアゾール−2−オン;
5−[(S)−[2,5−ジフルオロ−4−[[(3S,6R)−3−メチル−1,1−ジオキソ−6−フェニル−チアジナン−2−イル]メチル]フェニル]−メトキシ−メチル]−3H−1,3,4−オキサジアゾール−2−オン;
5−[1−[2,5−ジフルオロ−4−[[(3S,6R)−3−メチル−1,1−ジオキソ−6−フェニル−チアジナン−2−イル]メチル]フェニル]エチル]イソオキサゾール−3−オン;
3−[1−[2,5−ジフルオロ−4−[[(3S,6R)−3−メチル−1,1−ジオキソ−6−フェニル−チアジナン−2−イル]メチル]フェニル]エチル]−1H−イミダゾール−2−オン;
1−[1−[2,5−ジフルオロ−4−[[(3S,6R)−3−メチル−1,1−ジオキソ−6−フェニル−チアジナン−2−イル]メチル]フェニル]エチル]イミダゾリジン−2,4−ジオン;
5−[(1S)−1−[2,5−ジフルオロ−4−[[(3S,6R)−3−メチル−1,1−ジオキソ−6−フェニル−チアジナン−2−イル]メチル]フェニル]−3−メトキシ−プロピル]−3H−1,3,4−オキサジアゾール−2−オン;
5−[(1R)−1−[2,5−ジフルオロ−4−[[(3S,6R)−3−メチル−1,1−ジオキソ−6−フェニル−チアジナン−2−イル]メチル]フェニル]−3−メトキシ−プロピル]−3H−1,3,4−オキサジアゾール−2−オン;
2−[5−[1−[2,5−ジフルオロ−4−[[(3S,6R)−3−メチル−1,1−ジオキソ−6−フェニル−チアジナン−2−イル]メチル]フェニル]エチル]−2−オキソ−1,3,4−オキサジアゾール−3−イル]アセトニトリル;
5−[1−[2,5−ジフルオロ−4−[[(3S,6R)−3−メチル−1,1−ジオキソ−6−フェニル−チアジナン−2−イル]メチル]フェニル]エチル]−3−(2−ヒドロキシエチル)−1,3,4−オキサジアゾール−2−オン;
5−[1−[2,5−ジフルオロ−4−[[(3S,6R)−3−メチル−1,1−ジオキソ−6−フェニル−チアジナン−2−イル]メチル]フェニル]エチル]−3H−オキサゾール−2−オン;
5−[(1S)−1−[2,5−ジフルオロ−4−[[(3S,6R)−3−メチル−1,1−ジオキソ−6−フェニル−チアジナン−2−イル]メチル]フェニル]−3−ヒドロキシ−プロピル]−3H−1,3,4−オキサジアゾール−2−オン;
5−[(1R)−1−[2,5−ジフルオロ−4−[[(3S,6R)−3−メチル−1,1−ジオキソ−6−フェニル−チアジナン−2−イル]メチル]フェニル]−3−ヒドロキシ−プロピル]−3H−1,3,4−オキサジアゾール−2−オン;
5−[(R)−[2,5−ジフルオロ−4−[[(3S,6R)−3−メチル−1,1−ジオキソ−6−フェニル−チアジナン−2−イル]メチル]フェニル]−エトキシ−メチル]−3H−1,3,4−オキサジアゾール−2−オン;
5−[(S)−[2,5−ジフルオロ−4−[[(3S,6R)−3−メチル−1,1−ジオキソ−6−フェニル−チアジナン−2−イル]メチル]フェニル]−エトキシ−メチル]−3H−1,3,4−オキサジアゾール−2−オン;
2−[1−[2,5−ジフルオロ−4−[[(3S,6R)−3−メチル−1,1−ジオキソ−6−フェニル−チアジナン−2−イル]メチル]フェニル]エチル]−4H−1,2,4−トリアゾール−3−オン;
5−[1−[2,5−ジフルオロ−4−[[(3S,6R)−3−メチル−1,1−ジオキソ−6−フェニル−チアジナン−2−イル]メチル]フェニル]エチル]−3−(2,2,2−トリフルオロエチル)−1,3,4−オキサジアゾール−2−オン;
5−[1−[2,5−ジフルオロ−4−[[(3S,6R)−3−メチル−1,1−ジオキソ−6−フェニル−チアジナン−2−イル]メチル]フェニル]エチル]−3−エチル−1,3,4−オキサジアゾール−2−オン;
2−[5−[1−[2,5−ジフルオロ−4−[[(3S,6R)−3−メチル−1,1−ジオキソ−6−フェニル−チアジナン−2−イル]メチル]フェニル]エチル]−2−オキソ−1,3,4−オキサジアゾール−3−イル]アセトアミド;
5−[1−[2,5−ジフルオロ−4−[[(3S,6R)−3−メチル−1,1−ジオキソ−6−フェニル−チアジナン−2−イル]メチル]フェニル]エチル]−3−(2−メトキシエチル)−1,3,4−オキサジアゾール−2−オン;
1−[1−[2,5−ジフルオロ−4−[[(3S,6R)−3−メチル−1,1−ジオキソ−6−フェニル−チアジナン−2−イル]メチル]フェニル]エチル]イミダゾリジン−2−オン;
2−[1−[2,5−ジフルオロ−4−[[(3S,6R)−3−メチル−1,1−ジオキソ−6−フェニル−チアジナン−2−イル]メチル]フェニル]エチル]−1H−ピラゾール−3−オン;
5−[1−[2,5−ジフルオロ−4−[[(3S,6R)−3−メチル−1,1−ジオキソ−6−フェニル−チアジナン−2−イル]メチル]フェニル]エチル]−3−メチル−1,3,4−オキサジアゾール−2−オン;
2−[1−[2,5−ジフルオロ−4−[[(3S,6R)−3−メチル−1,1−ジオキソ−6−フェニル−チアジナン−2−イル]メチル]フェニル]エチル]イソオキサゾール−5−オン;
(3S,6R)−2−[[2,5−ジフルオロ−4−[1−(3−メトキシイソオキサゾール−5−イル)エチル]フェニル]メチル]−3−メチル−6−フェニル−チアジナン 1,1−ジオキシド;
5−[1−[2,5−ジフルオロ−4−[[(3S,6R)−3−メチル−1,1−ジオキソ−6−フェニル−チアジナン−2−イル]メチル]フェニル]エチル]−2−メチル−イソオキサゾール−3−オン;
4−[1−[2,5−ジフルオロ−4−[[(3S,6R)−3−メチル−1,1−ジオキソ−6−フェニル−チアジナン−2−イル]メチル]フェニル]エチリデン]−1,3−ジオキソラン−2−オン;
2−[1−[2,5−ジフルオロ−4−[[(3S,6R)−3−メチル−1,1−ジオキソ−6−フェニル−チアジナン−2−イル]メチル]フェニル]エチル]−1H−ピラゾール−5−オン;
5−[1−[2,5−ジフルオロ−4−[[(3S,6R)−3−メチル−1,1−ジオキソ−6−フェニル−チアジナン−2−イル]メチル]フェニル]エチル]−3−メチル−オキサゾール−2−オン;
5−[1−[2,5−ジフルオロ−4−[[(3S,6R)−3−メチル−1,1−ジオキソ−6−フェニル−チアジナン−2−イル]メチル]フェニル]エチル]オキサゾリジン−2−オン;
5−[1−[2,5−ジフルオロ−4−[[(3S,6R)−3−メチル−1,1−ジオキソ−6−フェニル−チアジナン−2−イル]メチル]フェニル]エチル]オキサゾリジン−2−オン;
N−[1−[2,5−ジフルオロ−4−[[(3S,6R)−3−メチル−1,1−ジオキソ−6−フェニル−チアジナン−2−イル]メチル]フェニル]エチル]−1H−ピラゾール−4−カルボキサミド;
1−[1−[2,5−ジフルオロ−4−[[(3S,6R)−3−メチル−1,1−ジオキソ−6−フェニル−チアジナン−2−イル]メチル]フェニル]エチル]−5,5−ジメチル−イミダゾール−4−オン;ギ酸;
2−[1−[2,5−ジフルオロ−4−[[(3S,6R)−3−メチル−1,1−ジオキソ−6−フェニル−チアジナン−2−イル]メチル]フェニル]エチル]−1H−1,2,4−トリアゾール−5−オン;
(3S,6R)−2−[[2,5−ジフルオロ−4−[1−(3−メトキシ−1,2,4−トリアゾール−1−イル)エチル]フェニル]メチル]−3−メチル−6−フェニル−チアジナン 1,1−ジオキシド;
4−[1−[2,5−ジフルオロ−4−[[(3S,6R)−3−メチル−1,1−ジオキソ−6−フェニル−チアジナン−2−イル]メチル]フェニル]エチル]−3H−オキサゾール−2−オン;
4−[1−[2,5−ジフルオロ−4−[[(3S,6R)−3−メチル−1,1−ジオキソ−6−フェニル−チアジナン−2−イル]メチル]フェニル]エチル]−3H−オキサゾール−2−オン;
1−[1−[2,5−ジフルオロ−4−[[(3S,6R)−3−メチル−1,1−ジオキソ−6−フェニル−チアジナン−2−イル]メチル]フェニル]エチル]−2−メチル−1,2,4−トリアゾール−3−オン;
(3S)−1−[1−[2,5−ジフルオロ−4−[[(3S,6R)−3−メチル−1,1−ジオキソ−6−フェニル−チアジナン−2−イル]メチル]フェニル]エチル]−3−ヒドロキシ−ピロリジン−2−オン;
より選択される化合物及び薬学的に許容し得るその塩を提供する。
方法
本発明はまた、RORc受容体により介在されるか又はその他でRORc受容体に関連する疾患或いは状態を処置するための方法であって、それを必要としている対象に有効量の本発明の化合物を投与することを含む、方法を提供する。
本発明はまた、RORc受容体により介在されるか又はその他でRORc受容体に関連する疾患或いは状態を処置するための方法であって、それを必要としている対象に有効量の本発明の化合物を投与することを含む、方法を提供する。
疾患は、関節炎(例えば関節リウマチ又は変形性関節炎)であり得る。
疾患は、喘息又はCOPDであり得る。
疾患は、乾癬であり得る。
疾患は、筋ジストロフィー(muscular distrophy)であり得る。
本発明の方法に係る代表的な化合物は、以降の実験例において示される。
合成
本発明の化合物は、以下に示され、そして記載される説明的な合成反応スキームにおいて表される様々な方法によって製造され得る。
本発明の化合物は、以下に示され、そして記載される説明的な合成反応スキームにおいて表される様々な方法によって製造され得る。
これらの化合物の調製において使用される出発物質及び試薬は一般に、販売業者(例えばAldrich Chemical Co.)から入手可能であるか、或いは参考文献(例えばFieser and Fieser’s Reagents for Organic Synthesis; Wiley & Sons: New York, 1991, Volumes 1-15; Rodd’s Chemistry of Carbon Compounds, Elsevier Science Publishers, 1989, Volumes 1-5及びSupplementals;並びにOrganic Reactions, Wiley & Sons: New York, 1991, Volumes 1-40)に記載される手順に従って、当業者に知られている方法によって調製されるかのいずれかである。以下の合成反応スキームは、それによって本発明の化合物が合成され得る幾つかの方法を単に説明するものであり、そして、これらの合成反応スキームに対する様々な改変は、なされ得るし、本願に含まれる開示を参照した当業者に示唆される。
合成反応スキームの出発物質及び中間体は、所望であれば、従来技術(限定されるものではないが、濾過、蒸留、結晶化、クロマトグラフィー等を含む)を使用して、単離され得、そして精製され得る。そのような物質は、従来の手段(物理定数及びスペクトルデータを含む)を使用して特徴付けられ得る。
反対に特定されていなければ、本明細書中に記載される反応は、不活性な雰囲気下、大気圧で、約−78℃〜約150℃の反応温度の範囲で(例えば、約0℃〜約125℃、又は好都合にはおよそ室温(即ち周囲温度)、例えば約20℃で)行われ得る。
以下のスキームAは、式Iで示される具体的な化合物を調製するために用いることができる1つの合成手順を説明している(ここで、LGは、ハロ、スルホン酸等などの脱離基であり、そしてm、n、p、q、X1、X2、X3、X4、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、Rb及びRcは、本明細書中で定義されるとおりである)。
スキームAの工程1において、アルキルアミンaとベンジルスルホニルクロリドbを反応させて、スルホンアミド化合物cを形成する。工程1の反応は、極性の非プロトン性溶媒(THF又は塩化メチレンなど)中、第三級アミン塩基又は弱塩基(炭酸カリウムなど)の存在下、実施され得る。化合物aの脱離基は、特定の実施態様において、ブロモであり得る。同様に、化合物bのクロロ基は、特定の実施態様において、他のハロ又は脱離基によって置き換えられ得る。
環化反応は、工程2において実施して、チアジナン化合物dを得る。環化は、無水条件下、極性の非プロトン性溶媒を使用して、強塩基(アルキルリチウム試薬など)の存在下で達成され得る。
工程3において、チアジナン化合物cとアリールアルキルハライド(aryalkyl halide)化合物eを反応させて、アラルキルチアジナンfを得る。工程3の反応は、無水極性の非プロトン性溶媒の条件下、強塩基(水素化ナトリウムなど)の存在下で実施され得る。化合物eのブロモ基は、当該技術分野において使用される他の適切な脱離基によって置き換えられ得る。
次に、工程4において、チアジナン化合物fとオキソエチル亜鉛ハライド試薬gを反応させて、エステル化合物hを得てもよい。この反応は、溶媒(脱水テトラヒドロフランなど)中、極性の非プロトン性条件下、適切なパラジウム触媒の存在下で実施され得る。
工程5において、エステル化合物とヒドラジンを反応させて、対応するヒドラジド化合物iを得る。
工程6において、ヒドラジド化合物とアシルハライド試薬jを反応させて、アシルヒドラジド化合物kを得る。
工程7において、環化を実施してオキサジアゾール基を形成し、結果として、本発明に係る式Iで示される化合物である化合物lを得る。
上記手順において多くの変形が可能であり、そしてそれら自体を当業者に示唆する。例えば、試薬gを、対応するチオノエステルに置き換えて、最終化合物中にチアジアゾール基を与えてもよい。基Raをアルキル基に置き換えてもよいか、或いは基Raを試薬gから取り除き、そして(所望であれば)後の工程で導入してもよい。同様に、基R10を、アシル試薬jから取り除き、そして(所望であれば)後の工程で導入してもよい。
以下のスキームBは、式Iで示される特定の化合物を調製するために用いることができる別の合成手順を示している(ここで、TBSはトリ−(tert−ブチル)−シリルであり、そしてm、n、p、q、X1、X2、X3、X4、Y、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R9及びR10は、本明細書中で定義されるとおりである)。
スキームBの工程1において、先にスキームAに関連して記載したように、トリ−(tert−ブチル)−シリルオキシアミン(tri-(tert-butyl)-slilyloxyamine)mとベンジルスルホニルクロリドbを反応させて、スルホンアミド化合物nを形成する。特定の実施態様において、トリ−(tert−ブチル)−シリルオキシ基は、他の脱離基に置き換えられ得る。
工程2において、スルホンアミド化合物nとヨードクロロメタンを反応させて、アルケニルスルホンアミド化合物oを得る。この反応は、無水条件下、極性の非プロトン性溶媒(THFなど)を使用し、強塩基(アルキルリチウム試薬など)の存在下で達成され得る。特定の実施態様において、ヨードクロロメタンは、他のメチレン試薬に置き換えられ得る。
工程3において、環化反応が作用して、オキサチアゼパン化合物pを得る。環化は、極性の非プロトン性溶媒の条件下、アミン塩基の存在下で実施され得る。
工程4において、先にスキームAに関連して記載した方法で、オキサチアゼパン化合物pとアリールアルキルハライド化合物eを反応させて、アラルキルオキサチアゼパン化合物qを得る。
次に、工程5〜8は、先にスキームAの工程4〜7について記載した方法で実施され得る。簡潔には、工程5においてオキサチアゼパン化合物qと亜鉛ハライド試薬gを反応させて、エステル化合物rを得、次にそれを工程6においてヒドラジンと反応させて、対応するヒドラジド化合物sを得る。次に、ヒドラジド化合物sを、工程7においてアシル化して化合物tを製造して、続いて工程8において閉環して、本発明による式Iで示される化合物である、スルタム化合物uを得てもよい。
手順スキームBにおける多くの変形が可能であり、そしてそれら自体を当業者に示唆する。本発明の化合物を製造するための具体的な詳細を、以降の実施例に記載する。
投与及び医薬組成物
本発明は、少なくとも1つの本発明の化合物又はその個々の異性体、異性体のラセミ混合物若しくは非ラセミ混合物、或いは薬学的に許容し得る塩又は溶媒和物を、少なくとも1つの薬学的に許容し得る担体及び場合により他の治療的並びに/又は予防的成分と共に含む、医薬組成物を含む。
本発明は、少なくとも1つの本発明の化合物又はその個々の異性体、異性体のラセミ混合物若しくは非ラセミ混合物、或いは薬学的に許容し得る塩又は溶媒和物を、少なくとも1つの薬学的に許容し得る担体及び場合により他の治療的並びに/又は予防的成分と共に含む、医薬組成物を含む。
一般的に、本発明の化合物は、治療有効量で、類似の有用性をもたらす薬剤に対して許容されるいずれかの投与手段によって投与される。適切な投与量範囲は、処置されるべき疾患の重篤度、対象の年齢及び相対的な健康度、使用される化合物の効力、投与の経路及び形態、投与が目的とする適応症、並びに関与する医師の選択及び経験などの数多くの要素に依存して、典型的には1日当たり1〜500mg、例えば1日当たり1〜100mg、そして最も好ましくは1日当たり1〜30mgである。そのような疾患を処置する当業者は、過度な実験なしに、そして個人的な知識及び本願の開示に基づいて、所与の疾患に対する本発明の化合物の治療有効量を確定することができる。
本発明の化合物は、経口(バッカル及び舌下を含む)、直腸、鼻腔、局所、経肺、膣内又は非経口(筋肉内、動脈内、髄腔内、皮下及び静脈内を含む)投与に適切なものを含む医薬製剤としてか、或いは、吸入又はガス注入(insufflation)による投与に適切な形態で投与され得る。投与の特定の方法は、一般的に、苦痛の程度により調整され得る好都合な1日投与量レジメンを使用する経口である。
本発明の1つ以上の化合物を、1つ以上の従来のアジュバンド、担体又は希釈剤と一緒に、医薬組成物及び単位投与量の形態にしてもよい。医薬組成物及び単位投与量の形態は、追加の活性化合物若しくは成分を伴うか又は伴わずに、従来の割合の従来成分から構成されてもよく、そして単位投与量の形態は、採用されるべき意図される1日投与量の範囲に見合う、任意の適切な有効量の活性成分を含有してもよい。医薬組成物は、経口使用のために固形剤(錠剤若しくは充填カプセル剤など)、半固形剤、粉末剤、持続性放出製剤又は液剤(溶液剤、懸濁剤、乳剤、エリキシル剤若しくは充填カプセル剤など)としてか;或いは直腸又は膣内投与のために坐剤の形態としてか;或いは非経口使用のために滅菌注射用液剤の形態として、使用され得る。したがって、活性成分を1錠当たり約1mg(又は、より広くは約0.01〜約100mg)含有する製剤が、適切な代表的な単位投与量の形態である。
本発明の化合物は、多種多様な経口投与の投与形態で製剤化され得る。医薬組成物及び投与形態は、活性成分として、1つ以上の本発明の化合物又は薬学的に許容し得るそれらの塩を含んでもよい。薬学的に許容し得る担体は、固体又は液体のいずれであってもよい。固体状の製剤は、粉末剤、錠剤、丸剤(pills)、カプセル剤、サッシェ剤(cachet)、坐剤及び分散性顆粒剤を含む。固体担体は、希釈剤、風味剤、可溶化剤、滑沢剤、懸濁化剤、結合剤、防腐剤、錠剤崩解剤又はカプセル封入材料としても作用し得る1つ以上の物質であってもよい。粉末剤では、担体は一般的に、微粉化した活性成分との混合物である微粉化した固体である。錠剤では、活性成分は一般的に、必要な結合能を有する担体と適切な割合で混合され、そして所望の形状及び大きさに圧縮される。粉末剤及び錠剤は、活性化合物を約1〜約70%含有してもよい。適切な担体は、限定されるものではないが、炭酸マグネシウム、ステアリン酸マグネシウム、タルク、糖、乳糖、ペクチン、デキストリン、デンプン、ゼラチン、トラガント、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、低融点のロウ、ココアバター等を含む。用語「製剤」は、担体としてカプセル封入材料(活性成分(担体を有するか又は有しない)がこれに伴う担体により囲まれているカプセル剤を提供する)を有する活性化合物の製剤を含むことが意図される。同様に、サッシェ剤及びトローチ剤(lozenges)も包含される。経口投与に適切な固形剤として、錠剤、粉末剤、カプセル剤、丸剤、サッシェ剤及びトローチ剤があり得る。
経口投与に適切な他の形態は、液体状の製剤(乳剤、シロップ剤、エリキシル剤、水性液剤、水性懸濁剤を含む)又は使用の直前に液体状の製剤に変換されることが意図されている固体状の製剤を含む。乳剤は、溶液で(例えばプロピレングリコール水溶液)で調製されてもよく、或いは乳化剤(例えば、レシチン、モノオレイン酸ソルビタン又はアラビアゴムなど)を含有してもよい。水性液剤は、活性成分を水に溶解し、そして適切な着色剤、風味剤、安定剤及び粘稠剤を加えることによって調製され得る。水性懸濁剤は、微粉化した活性成分を、粘性材料(天然の又は合成のガム、樹脂、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム及び他のよく知られている懸濁化剤など)と共に水に分散させることによって調製され得る。固体状の製剤は、溶液剤、懸濁剤及び乳剤を含み、そして活性成分に加えて、着色剤、風味剤、安定剤、緩衝剤、人工の及び天然の甘味料、分散剤、粘稠剤、可溶化剤等を含有してもよい。
本発明の化合物は、非経口投与用(例えば、注射(例としてはボーラス注射(bolus injection)又は持続注入)による)に製剤化され得、そして単位投与量の形態で、アンプル、プレフィルド注射器、小容量注入又は防腐剤を添加した複数回用量容器で存在し得る。組成物は、油性の又は水性のビヒクル中の懸濁剤、溶液剤又は乳剤(例えばポリエチレングリコール水溶液中の溶液剤)などの形態をとることもできる。油性の又は非水性の担体、希釈剤、溶媒又はビヒクルの例は、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、植物油(例えば、オリーブ油)及び注射用有機エステル類(例えば、オレイン酸エチル)を含み、そして防腐剤、湿潤剤、乳化剤又は懸濁化剤、安定化剤及び/或いは分散剤などの処方用の(formulatory)薬剤を含有してもよい。或いは、活性成分は、滅菌固形剤の無菌分離によるか又は溶液剤からの凍結乾燥よって得られる、適切なビヒクル(例えば滅菌した発熱物質フリーの水)で使用前に組成化するための粉末形態であってもよい。
本発明の化合物は、軟膏剤、クリーム剤又はローション剤としてか、或いは経皮パッチ剤として表皮への局所投与用に製剤化され得る。軟膏剤及びクリーム剤は、例えば、適切な粘稠剤及び/又はゲル化剤を加えた、水性の又は油性の基剤を用いて製剤化され得る。ローション剤は、水性の又は油性の基剤を用いて製剤化され得、そして一般に、1つ以上の乳化剤、安定化剤、分散剤、懸濁化剤、粘稠剤又は着色剤も含有する。口腔内の局所投与に適切な製剤は、風味付けした基剤中(通常、ショ糖及び、アラビアゴム又はトラガント)に活性剤を含むトローチ剤;不活性基剤中(ゼラチン及びグリセリン、又はショ糖及びアラビアゴムなど)に活性成分を含むパステル剤;並びに適切な液体担体中に活性成分を含む洗口剤を含む。
本発明の化合物は、坐剤としての投与用に製剤化され得る。低融点のロウ(脂肪酸グリセリド又はココアバターの混合物など)を最初に溶融し、そして活性成分を、例えば撹拌により均質に分散させる。次に、均質な溶融混合物を、好都合の大きさの成形型に注ぎ、冷えるにまかせ、そして凝固させる。
本発明の化合物は、膣内投与用に製剤化され得る。活性成分に加えて、そのような担体を含有するペッサリー剤、タンポン剤、クリーム剤、ゲル剤、ペースト剤、フォーム剤又はスプレー剤は、当該技術分野において適切であるとして知られている。
対象化合物は、鼻腔投与用に製剤化され得る。溶液剤又は懸濁剤は、従来の方法で(例えば、スポイト(dropper)、ピペット又はスプレーを用いて)直接鼻腔に適用される。製剤は、単回投与形態又は複数回投与形態で提供され得る。後者の(スポイト又はピペットの)場合、適切で所定の容量の溶液剤又は懸濁剤を患者が投与することでこれが達成され得る。スプレーの場合、例えば、計量噴霧スプレーポンプによる手段によってこれが達成され得る。
本発明の化合物は、鼻腔内投与を含む、特に気道へのエアロゾル投与用に製剤化され得る。化合物は、一般的に、小さい粒径(例えば5ミクロン以下のオーダー又はそれより小さい)を有する。そのような粒径は、当該技術分野において知られている手段によって(例えば微粒子化によって)得られ得る。活性成分は、適切な噴射剤(クロロフルオロカーボン(CFC)(例えばジクロロジフルオロメタン、トリクロロフルオロメタン若しくはジクロロテトラフルオロエタン)又は二酸化炭素、或いは他の適切なガスなど)を用いた加圧パックで提供される。エアロゾルはまた、レシチンなどの界面活性剤を好都合に含有してもよい。薬物の用量は、計量弁によって制御され得る。或いは、活性成分は、乾燥粉末の形態で(例えば、乳糖、デンプン、デンプン誘導体(例えばヒドロキシプロピルメチルセルロース)及びポリビニルピロリジン(PVP)などの適切な粉末基剤中での化合物の粉末混合物)提供され得る。粉末担体は、鼻腔内でゲルを形成する。粉末組成物は、例として、例えばゼラチンのカプセル若しくはカートリッジ、又はブリスターパック中に単位投与量の形態で提供されてもよく、粉末剤がそれらから吸入の手段によって投与され得る。
所望であれば、製剤は、活性成分の持続的又は制御的放出投与に適応する腸溶性コーティングを用いて調製され得る。例えば、本発明の化合物は、経皮の又は皮下の薬物送達デバイスに製剤化され得る。これらの送達系は、化合物の持続放出が必要である場合に、及び処置レジメンに伴う患者のコンプライアンスが重要である場合に、有利である。経皮送達系における化合物は、皮膚接着性の固形支持体に付着されることが多い。目的の化合物はまた、透過促進剤(例えばアゾン(1−ドデシルアザシクロヘプタン−2−オン))と組み合わされ得る。持続放出送達系は、手術又は注射により皮下層に皮下的に挿入される。皮下インプラントは、脂溶性膜内(例えばシリコーンゴム又は生物分解性ポリマー(例えばポリ乳酸))に化合物を封入する。
医薬製剤は、単位投与量の形態であってもよい。そのような形態では、製剤は、適切な量の活性成分を含有する単位投与量に細分されている。単位投与量の形態は、パッケージ製剤であることができ、そのパッケージは、パック化した錠剤、カプセル剤、及びバイアル又はアンプル内の粉末剤などの分離した量の製剤を含む。また、単位投与量の形態は、カプセル剤、錠剤、サッシェ剤又はトローチ剤それ自体であることができるか、或いは、それはこれらのいずれかの適切な数のパッケージ形態であり得る。
他の適切な医薬担体及びそれらの製剤は、Remington: The Science and Practice of Pharmacy 1995, edited by E. W. Martin, Mack Publishing Company, 19th edition, Easton, Pennsylvaniaに記載されている。本発明の化合物を含有する代表的な医薬製剤を以降に記載する。
有用性
本発明の化合物は、通常、免疫障害の処置に有用である。化合物は、関節リウマチ、変形性関節炎、乾癬性関節炎、敗血症性関節炎、脊椎関節症、痛風性関節炎、全身性エリテマトーデス及び若年性関節炎、変形性関節炎、並びに他の関節炎状態を含む関節炎を処置するために使用され得る。
本発明の化合物は、通常、免疫障害の処置に有用である。化合物は、関節リウマチ、変形性関節炎、乾癬性関節炎、敗血症性関節炎、脊椎関節症、痛風性関節炎、全身性エリテマトーデス及び若年性関節炎、変形性関節炎、並びに他の関節炎状態を含む関節炎を処置するために使用され得る。
化合物は、呼吸障害(例えば、慢性閉塞性肺疾患(COPD)、喘息、気管支けいれん等)を処置するために使用され得る。
化合物は、消化管障害(「GI障害」)(例えば、過敏性腸症候群(IBS)、炎症性腸疾患(IBD)、胆道疝痛及び他の胆道障害、腎疝痛、下痢型IBS、GIの膨満と関連する疼痛等)を処置するために使用され得る。
化合物は、乾癬、多発性硬化症(muscular sclerosis)、シェーグレン病、ループス及び肺線維症を処置するために使用され得る。
一般的実験
LCMS方法:
保持時間(RT)及び関連質量イオンを決定するための高圧液体クロマトグラフィー−質量分析(LCMS)実験を、以下の方法の1つを使用して実施した:
LCMS方法:
保持時間(RT)及び関連質量イオンを決定するための高圧液体クロマトグラフィー−質量分析(LCMS)実験を、以下の方法の1つを使用して実施した:
方法A:化合物を、以下の条件を使用して分析した:実験を、UVダイオードアレイ検出器及び100ポジション・オートサンプラーを備えたHewlett Packard HP1100 LCシステムに連結させたWaters ZMDシングル四重極型質量分析計で実施した。当該分析計は、陽イオン及び陰イオンモードで作動するエレクトロスプレー源を有する。このシステムは、Phenomenex Luna 3μm C18(2) 30×4.6mmカラムを、周囲温度かつ流速2.0mL/分で使用する。最初の溶媒系は、初めの0.5分間、0.1%ギ酸を含有する95%水(溶媒A)及び0.1%ギ酸を含有する5%アセトニトリル(溶媒B)であり、その後、次の4分間にわたって5%溶媒A及び95%溶媒Bまでの勾配とした。これを1分間維持した後、次の0.5分間にわたって95%溶媒A及び5%溶媒Bに戻した。合計稼働時間は6分間であった。
方法B:化合物を、以下の条件を使用して分析した:実験を、PDA UV検出器を備えたWaters Acquity UPLCシステムに連結させたWaters Micromass ZQ2000四重極型質量分析計で実施した。当該分析計は、陽イオン及び陰イオンモードで作動するエレクトロスプレー源を有する。このシステムは、40℃で維持されるAcquity BEH C18 1.7 μm 100×2.1mmカラム、又は40℃かつ流速0.4mL/分で維持されるAcquity BEH Shield RP18 1.7μm 100×2.1mmカラムを使用する。最初の溶媒系は、最初の0.4分間、0.1%ギ酸を含有する95%水(溶媒A)及び0.1%ギ酸を含有する5%アセトニトリル(溶媒B)であり、その後、次の5.6分間にわたって5%溶媒A及び95%溶媒Bまでの勾配とした。これを0.8分間維持した後、次の1.2分間にわたって95%溶媒A及び5%溶媒Bに戻した。合計稼働時間は8分間であった。
NMR方法:
1H NMRスペクトルを、周囲温度で又は指定された場合は80℃で、以下の機械の1つを使用して記録した:三重共鳴5mmプローブを備えたVarian Unity Inova(400MHz)分光計、三重共鳴5mmプローブを備えたBruker Avance DRX 400(400MHz)分光計、1H及び13Cの検出用の標準5mm二重周波数プローブを備えたBruker Avance DPX 300(300MHz)、標準5mm 1H/13Cプローブを装備したBruker Fourier 300MHzシステム、BBI Broad Band Inverse 5mmプローブを使用するBruker AVIII(400MHz)、又はQNP(Quad Nucleus detect)5mmプローブを使用するBruker AVIII(500MHz)。化学シフトを、内部標準のテトラメチルシラン(ppm=0.00)に対するppmで表す。下記の略語が使用されている:br=ブロードシグナル、s=シングレット、d=ダブレット、dd=二重のダブレット、t=トリプレット、td=トリプレット−ダブレット、dddd=ダブレット−ダブレット−ダブレット−ダブレット、q=クアルテット、m=マルチプレット、又は任意の組み合わせ。
1H NMRスペクトルを、周囲温度で又は指定された場合は80℃で、以下の機械の1つを使用して記録した:三重共鳴5mmプローブを備えたVarian Unity Inova(400MHz)分光計、三重共鳴5mmプローブを備えたBruker Avance DRX 400(400MHz)分光計、1H及び13Cの検出用の標準5mm二重周波数プローブを備えたBruker Avance DPX 300(300MHz)、標準5mm 1H/13Cプローブを装備したBruker Fourier 300MHzシステム、BBI Broad Band Inverse 5mmプローブを使用するBruker AVIII(400MHz)、又はQNP(Quad Nucleus detect)5mmプローブを使用するBruker AVIII(500MHz)。化学シフトを、内部標準のテトラメチルシラン(ppm=0.00)に対するppmで表す。下記の略語が使用されている:br=ブロードシグナル、s=シングレット、d=ダブレット、dd=二重のダブレット、t=トリプレット、td=トリプレット−ダブレット、dddd=ダブレット−ダブレット−ダブレット−ダブレット、q=クアルテット、m=マルチプレット、又は任意の組み合わせ。
マイクロ波反応器:
マイクロ波反応を、Biotage(登録商標)Initiator(登録商標)を使用して、反応の規模に適したバイアル中、実験の詳細において記載する温度及び時間で実施した。
マイクロ波反応を、Biotage(登録商標)Initiator(登録商標)を使用して、反応の規模に適したバイアル中、実験の詳細において記載する温度及び時間で実施した。
精製機器:
精製を、Teledyne ISCO CombiFlash(登録商標)又はBiotage(登録商標)Isolera Four(登録商標)のいずれかに予めパックしたシリカゲルカートリッジを使用するか、又は外圧を適用するために圧縮空気を使用して、実施した。実験の詳細に示される溶媒及び勾配を使用した。
精製を、Teledyne ISCO CombiFlash(登録商標)又はBiotage(登録商標)Isolera Four(登録商標)のいずれかに予めパックしたシリカゲルカートリッジを使用するか、又は外圧を適用するために圧縮空気を使用して、実施した。実験の詳細に示される溶媒及び勾配を使用した。
逆相高圧液体クロマトグラフィー(HPLC)を使用して、指定された化合物を精製した。固定相としてのPhenomenex Gemini C18カラム(250×21.2mm、5ミクロン)での勾配溶出を使用し、かつ指定された移動相を使用し、Gilson UV/Vis-155デュアルチャネル検出器及びGilson GX-271自動液体ハンドラーを使用して流速18mL/分で作動する、分離。
相分離カートリッジは、Biotage(登録商標)によりIsolute(登録商標)相分離カートリッジとして供給されている。
略語の一覧
AcOH 酢酸
AIBN 2,2’−アゾビス(2−メチルプロピオニトリル)
Atm. 雰囲気
BOC tert−ブチルオキシカルボニル基
(BOC)2O 重炭酸ジ−tert−ブチル
CrO3 酸化クロム(VI)
CDCl3 重水素化クロロホルム
DavePhos 2−ジシクロヘキシルホスフィノ−2’−(N,N−ジメチルアミノ)ビフェニル
DCM ジクロロメタン/塩化メチレン
DMA N,N−ジメチルアセトアミド
DIAD アゾジカルボン酸ジイソプロピル
DIPEA DIPEA
DMAP 4−ジメチルアミノピリジン
DME 1,2−ジメトキシエタン
DMF N,N−ジメチルホルムアミド
DMSO ジメチルスルホキシド
DPPF 1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン
ES エレクトロスプレー
Et2O ジエチルエーテル
Et3N トリエチルアミン
EtOH エタノール/エチルアルコール
EtOAc 酢酸エチル
H2O 水
H2SO4 硫酸
HATU 2−(1H−7−アザベンゾトリアゾール−1−イル)−1,1,3,3−テトラメチルウロニウムへキサフルオロホスファートメタンアミニウム
HBTU O−ベンゾトリアゾール−1−イル−N,N,N’,N’−テトラメチルウロニウムへキサフルオロホスファート
HCO2H ギ酸
HCl 塩酸
HOBT 1−ヒドロキシベンゾトリアゾール
HPLC 高圧液体クロマトグラフィー
RP HPLC 逆相高圧液体クロマトグラフィー
IBX 2−ヨードキシ安息香酸
IMS 工業用メチル化アルコール
KOH 水酸化カリウム
K2CO3 炭酸カリウム
LDA リチウムジイソプロピルアミド
i−PrOH イソプロパノール/イソプロピルアルコール/プロパン−2−オール
LCMS 液体クロマトグラフィー/質量分析
LiOH 水酸化リチウム
MgSO4 硫酸マグネシウム
MeOH メタノール/メチルアルコール
MW マイクロ波
NaH 水素化ナトリウム
NaCl 塩化ナトリウム
NaOH 水酸化ナトリウム
Na2SO4 硫酸ナトリウム
Na2CO3 炭酸ナトリウム
NaHCO3 重炭酸ナトリウム/炭酸水素ナトリウム
NBS N−ブロモスクシンイミド
NH4Cl 塩化アンモニウム
NMP 1−メチル−2−ピロリジノン
POCl3 オキシ塩化リン
PhCH3 トルエン
Pd2(dba)3 トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)
PSI ポンド毎平方インチ
RT 室温
sat. 飽和
SCX−2 予めパックした、化学結合プロピルスルホン酸官能基を有するIsolute(登録商標)シリカベース吸着剤
SFC 超臨界流体クロマトグラフィー
TBDMS tert−ブチルジメチルシリル
TFA トリフルオロ酢酸
THF テトラヒドロフラン
TIPS トリイソプロピルシリル
TLC 薄層クロマトグラフィー
TMSCl クロロトリメチルシラン
XantPhos 4,5−ビス(ジフェニルホスフィノ)−9,9−ジメチルキサンテン
AcOH 酢酸
AIBN 2,2’−アゾビス(2−メチルプロピオニトリル)
Atm. 雰囲気
BOC tert−ブチルオキシカルボニル基
(BOC)2O 重炭酸ジ−tert−ブチル
CrO3 酸化クロム(VI)
CDCl3 重水素化クロロホルム
DavePhos 2−ジシクロヘキシルホスフィノ−2’−(N,N−ジメチルアミノ)ビフェニル
DCM ジクロロメタン/塩化メチレン
DMA N,N−ジメチルアセトアミド
DIAD アゾジカルボン酸ジイソプロピル
DIPEA DIPEA
DMAP 4−ジメチルアミノピリジン
DME 1,2−ジメトキシエタン
DMF N,N−ジメチルホルムアミド
DMSO ジメチルスルホキシド
DPPF 1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン
ES エレクトロスプレー
Et2O ジエチルエーテル
Et3N トリエチルアミン
EtOH エタノール/エチルアルコール
EtOAc 酢酸エチル
H2O 水
H2SO4 硫酸
HATU 2−(1H−7−アザベンゾトリアゾール−1−イル)−1,1,3,3−テトラメチルウロニウムへキサフルオロホスファートメタンアミニウム
HBTU O−ベンゾトリアゾール−1−イル−N,N,N’,N’−テトラメチルウロニウムへキサフルオロホスファート
HCO2H ギ酸
HCl 塩酸
HOBT 1−ヒドロキシベンゾトリアゾール
HPLC 高圧液体クロマトグラフィー
RP HPLC 逆相高圧液体クロマトグラフィー
IBX 2−ヨードキシ安息香酸
IMS 工業用メチル化アルコール
KOH 水酸化カリウム
K2CO3 炭酸カリウム
LDA リチウムジイソプロピルアミド
i−PrOH イソプロパノール/イソプロピルアルコール/プロパン−2−オール
LCMS 液体クロマトグラフィー/質量分析
LiOH 水酸化リチウム
MgSO4 硫酸マグネシウム
MeOH メタノール/メチルアルコール
MW マイクロ波
NaH 水素化ナトリウム
NaCl 塩化ナトリウム
NaOH 水酸化ナトリウム
Na2SO4 硫酸ナトリウム
Na2CO3 炭酸ナトリウム
NaHCO3 重炭酸ナトリウム/炭酸水素ナトリウム
NBS N−ブロモスクシンイミド
NH4Cl 塩化アンモニウム
NMP 1−メチル−2−ピロリジノン
POCl3 オキシ塩化リン
PhCH3 トルエン
Pd2(dba)3 トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)
PSI ポンド毎平方インチ
RT 室温
sat. 飽和
SCX−2 予めパックした、化学結合プロピルスルホン酸官能基を有するIsolute(登録商標)シリカベース吸着剤
SFC 超臨界流体クロマトグラフィー
TBDMS tert−ブチルジメチルシリル
TFA トリフルオロ酢酸
THF テトラヒドロフラン
TIPS トリイソプロピルシリル
TLC 薄層クロマトグラフィー
TMSCl クロロトリメチルシラン
XantPhos 4,5−ビス(ジフェニルホスフィノ)−9,9−ジメチルキサンテン
工程1 3−[[(ベンジルオキシ)カルボニル]アミノ]ブタン酸
2000mLの四口丸底フラスコ中に、3−アミノブタン酸(100g、969.75mmol、1.00当量)の水(1000mL)中溶液を入れ、続いて何回かのバッチで水酸化カリウム(136g、2.42mol、2.50当量)を添加した。これに、クロロギ酸ベンジル(247g、1.45mol、1.50当量)を、撹拌しながら0〜5℃で滴下して加えた。得られた溶液を25℃で5時間撹拌した。反応の進行をLCMSによりモニターした。得られた溶液をジクロロメタン(3×250mL)で抽出し、水層を合わせた。水相のpH値を、塩化水素(2mol/L)で3に調整した。沈殿物を濾過により集め、乾燥して、3−[[(ベンジルオキシ)カルボニル]アミノ]ブタン酸102g(44%)を白色の固体として得た。
2000mLの四口丸底フラスコ中に、3−アミノブタン酸(100g、969.75mmol、1.00当量)の水(1000mL)中溶液を入れ、続いて何回かのバッチで水酸化カリウム(136g、2.42mol、2.50当量)を添加した。これに、クロロギ酸ベンジル(247g、1.45mol、1.50当量)を、撹拌しながら0〜5℃で滴下して加えた。得られた溶液を25℃で5時間撹拌した。反応の進行をLCMSによりモニターした。得られた溶液をジクロロメタン(3×250mL)で抽出し、水層を合わせた。水相のpH値を、塩化水素(2mol/L)で3に調整した。沈殿物を濾過により集め、乾燥して、3−[[(ベンジルオキシ)カルボニル]アミノ]ブタン酸102g(44%)を白色の固体として得た。
工程2:N−[(2S)−4−ヒドロキシブタン−2−イル]カルバミン酸ベンジル及びN−[(2R)−4−ヒドロキシブタン−2−イル]カルバミン酸ベンジル
窒素の不活性雰囲気でパージし、そして維持した2000mLの三口丸底フラスコ中に、3−[[(ベンジルオキシ)カルボニル]アミノ]ブタン酸(102g、429.92mmol、1.00当量)のTHF(300mL)中溶液を入れ、続いてBH3/THF(1N)(645mL、1.50当量)を、撹拌しながら0〜5℃で滴下して加えた。得られた溶液を40℃で2時間撹拌し、メタノール(200mL)の添加によりクエンチし、そして減圧下で濃縮した。残留物を酢酸エチル:石油エーテル(1:2)で溶離するシリカゲルカラム上で精製した。粗生成物(70g)を、以下の条件((分取SFC(prep SFC)):カラム、PhenomenexLux 5u セルロース−4、2.12*25、5um;移動相、CO2(85%)、エタノール(15%);検出器、UV254nm)で分取SFC(prep-SFC)にて精製した。これが、30gのN−[(2R)−4−ヒドロキシブタン−2−イル]カルバミン酸ベンジル(31.5%)をオフホワイトの固体として、及び30gのN−[(2S)−4−ヒドロキシブタン−2−イル]カルバミン酸ベンジル(31.5%)をオフホワイトの固体としてもたらした。
窒素の不活性雰囲気でパージし、そして維持した2000mLの三口丸底フラスコ中に、3−[[(ベンジルオキシ)カルボニル]アミノ]ブタン酸(102g、429.92mmol、1.00当量)のTHF(300mL)中溶液を入れ、続いてBH3/THF(1N)(645mL、1.50当量)を、撹拌しながら0〜5℃で滴下して加えた。得られた溶液を40℃で2時間撹拌し、メタノール(200mL)の添加によりクエンチし、そして減圧下で濃縮した。残留物を酢酸エチル:石油エーテル(1:2)で溶離するシリカゲルカラム上で精製した。粗生成物(70g)を、以下の条件((分取SFC(prep SFC)):カラム、PhenomenexLux 5u セルロース−4、2.12*25、5um;移動相、CO2(85%)、エタノール(15%);検出器、UV254nm)で分取SFC(prep-SFC)にて精製した。これが、30gのN−[(2R)−4−ヒドロキシブタン−2−イル]カルバミン酸ベンジル(31.5%)をオフホワイトの固体として、及び30gのN−[(2S)−4−ヒドロキシブタン−2−イル]カルバミン酸ベンジル(31.5%)をオフホワイトの固体としてもたらした。
工程3:(3R)−3−アミノブタン−1−オール及び(3S)−3−アミノブタン−1−オール
1000mLの丸底フラスコ中に、N−[(2S)−4−ヒドロキシブタン−2−イル]カルバミン酸ベンジル(30g、134.4mmol、1.00当量)及びパラジウム炭素(3g、0.10当量)のメタノール(500mL)中溶液を入れた。得られた溶液を水素の雰囲気下、25℃で12時間撹拌した。固体を濾取し、濾液を減圧下で濃縮して、11.7gの(3S)−3−アミノブタン−1−オール(92%)を油状物として得た。1H NMR (300MHz, DMSO, ppm): δ 4.48 (3H, s), 3.47 (2H, s), 2.96 (1H, s), 1.47- 1.41 (2H, q), 1.02 - 0.99 (3H, d); LCMS(ESI)、m/z、 90[M+H]+; 測定値 [α]D 20.2+11.65° (EtOH中 C=1.22g/100mL)、文献値 [α]D 20+16.3° (EtOH中 c=4.5) (J. Org. Chem. 1996, 61, 2293-2304.)。
1000mLの丸底フラスコ中に、N−[(2S)−4−ヒドロキシブタン−2−イル]カルバミン酸ベンジル(30g、134.4mmol、1.00当量)及びパラジウム炭素(3g、0.10当量)のメタノール(500mL)中溶液を入れた。得られた溶液を水素の雰囲気下、25℃で12時間撹拌した。固体を濾取し、濾液を減圧下で濃縮して、11.7gの(3S)−3−アミノブタン−1−オール(92%)を油状物として得た。1H NMR (300MHz, DMSO, ppm): δ 4.48 (3H, s), 3.47 (2H, s), 2.96 (1H, s), 1.47- 1.41 (2H, q), 1.02 - 0.99 (3H, d); LCMS(ESI)、m/z、 90[M+H]+; 測定値 [α]D 20.2+11.65° (EtOH中 C=1.22g/100mL)、文献値 [α]D 20+16.3° (EtOH中 c=4.5) (J. Org. Chem. 1996, 61, 2293-2304.)。
上記手順を用いて、12.0g(12g)の(3R)−3−アミノブタン−1−オール(94%)を油状物として単離した。1H NMR (300MHz, DMSO, ppm): δ 4.48 (3H, s), 3.47 (2H, s), 2.96 (1H, s), 1.47 - 1.41 (2H, q), 1.02 - 0.99 (3H, d); LCMS(ESI)、m/z、 90 [M+H]+; 測定値 [α]D 20.2-11.1° (EtOH中 C = 0.32g/100mL)、文献値 [α]D 25-25° (EtOH中 c=1.25) (Tetrahedron: Asymmetry 1999, 10, 2213-2224.)。
工程1:フェニルメタンスルホン酸(R)−3−(フェニルメタンスルホンアミド)ブチル
0℃で、(3R)−3−アミノブタン−1−オール(1.0g、11.2mmol)及びトリエチルアミン(3.3mL、23.6mmol)のテトラヒドロフラン(37mL)中溶液に、フェニルメタンスルホニルクロリド(4.49g、23.6mmol)をゆっくりと加え、反応物を室温で16時間撹拌した。次にMTBE(100mL)を加え、Et3N・HCl塩を濾過により取り除いた。次に濾液を濃縮して、粗フェニルメタンスルホン酸(R)−3−(フェニルメチルスルホンアミド)ブチルを得、これを精製することなく使用した。LCMS(ESI)、m/z、398[M+H]+。
0℃で、(3R)−3−アミノブタン−1−オール(1.0g、11.2mmol)及びトリエチルアミン(3.3mL、23.6mmol)のテトラヒドロフラン(37mL)中溶液に、フェニルメタンスルホニルクロリド(4.49g、23.6mmol)をゆっくりと加え、反応物を室温で16時間撹拌した。次にMTBE(100mL)を加え、Et3N・HCl塩を濾過により取り除いた。次に濾液を濃縮して、粗フェニルメタンスルホン酸(R)−3−(フェニルメチルスルホンアミド)ブチルを得、これを精製することなく使用した。LCMS(ESI)、m/z、398[M+H]+。
工程2:(R)−N−(4−クロロブタン−2−イル)−1−フェニルメタンスルホンアミド
粗フェニルメタンスルホン酸(R)−3−(フェニルメチルスルホンアミド)ブチル(23.6mmol)に、塩化ナトリウム(984mg、16.8mmol)及びジメチルホルムアミド(37mL)を加え、反応物を80℃で16時間撹拌した。次に反応物をEtOAcで希釈し、水(×2)及びブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥し、濃縮し、そしてシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘプタン中0〜50%アセトン、216nM)で精製し、(R)−N−(4−クロロブタン−2−イル)−1−フェニルメタンスルホンアミド(1.71g、6.53mmol、2工程で収率58%)を得た。LCMS(ESI)、m/z、261[M+H]+。
粗フェニルメタンスルホン酸(R)−3−(フェニルメチルスルホンアミド)ブチル(23.6mmol)に、塩化ナトリウム(984mg、16.8mmol)及びジメチルホルムアミド(37mL)を加え、反応物を80℃で16時間撹拌した。次に反応物をEtOAcで希釈し、水(×2)及びブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥し、濃縮し、そしてシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘプタン中0〜50%アセトン、216nM)で精製し、(R)−N−(4−クロロブタン−2−イル)−1−フェニルメタンスルホンアミド(1.71g、6.53mmol、2工程で収率58%)を得た。LCMS(ESI)、m/z、261[M+H]+。
調製7:N−(2−ブロモエチル)(フェニル)メタンスルホンアミド
K2CO3(8.7g、62mmol)を、フェニルメタンスルホニルクロリド(6g、31mmol)と2−ブロモエタンアミンヒドロブロミド(6.4g、31mmol)のDCM(100mL)中混合物に0℃で加えた。そして、得られた混合物を室温で4時間撹拌し、一晩静置した。反応完了後、水(100mL)を加え、DCM相を分離した。水相をDCMで抽出した。合わせた有機相をNa2SO4で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して、粗生成物を得、これをカラムクロマトグラフィー(200〜300メッシュのシリカゲル、石油エーテル中EtOAc 0〜50%)で分離して、化合物 N−(2−ブロモエチル)(フェニル)メタンスルホンアミド(7.0g、80%)を淡黄色の固体として得た。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.40 (m, 5H), 4.58 (m, 1H), 4.29 (s, 2H), 3.34 - 3.29 (m, 4H)。LCMS(ESI)、300、302[M+Na]+、Brパターン実測値。
K2CO3(8.7g、62mmol)を、フェニルメタンスルホニルクロリド(6g、31mmol)と2−ブロモエタンアミンヒドロブロミド(6.4g、31mmol)のDCM(100mL)中混合物に0℃で加えた。そして、得られた混合物を室温で4時間撹拌し、一晩静置した。反応完了後、水(100mL)を加え、DCM相を分離した。水相をDCMで抽出した。合わせた有機相をNa2SO4で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して、粗生成物を得、これをカラムクロマトグラフィー(200〜300メッシュのシリカゲル、石油エーテル中EtOAc 0〜50%)で分離して、化合物 N−(2−ブロモエチル)(フェニル)メタンスルホンアミド(7.0g、80%)を淡黄色の固体として得た。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.40 (m, 5H), 4.58 (m, 1H), 4.29 (s, 2H), 3.34 - 3.29 (m, 4H)。LCMS(ESI)、300、302[M+Na]+、Brパターン実測値。
調製8 N−(2−ブロモエチル)(4−フルオロフェニル)メタンスルホンアミド
N−(2−ブロモエチル)(4−フルオロフェニル)メタンスルホンアミドもまた、上記手順を用い、フェニルメタンスルホニルクロリドを4−フルオロ−フェニルメタンスルホニルクロリドに代えて、製造した。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.43 - 7.38 (m, 2H), 7.13 - 7.07 (m, 2H), 4.62 (br s, 1H), 4.26 (s, 2H), 3.41 - 3.32 (m, 4H)。
N−(2−ブロモエチル)(4−フルオロフェニル)メタンスルホンアミドもまた、上記手順を用い、フェニルメタンスルホニルクロリドを4−フルオロ−フェニルメタンスルホニルクロリドに代えて、製造した。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.43 - 7.38 (m, 2H), 7.13 - 7.07 (m, 2H), 4.62 (br s, 1H), 4.26 (s, 2H), 3.41 - 3.32 (m, 4H)。
調製9:N−(3−ブロモプロピル)(フェニル)メタンスルホンアミド
フェニルメタンスルホニルクロリド(2.19g、10mmol)の溶液を、3−ブロモプロパン−1−アミンヒドロブロミド(2.19g、10mmol)とEt3N(2.02g、20mmol)のTHF(50mL)中懸濁液に、0℃で加えた。混合物を0℃で5分間撹拌した。TLCで反応の完了を確認した。固体を吸引で濾取し、濾液を濃縮して、化合物 N−(3−ブロモプロピル)(フェニル)メタンスルホンアミド(2.7g、定量(quant.))を淡黄色の固体として得、これを更に精製することなく次の工程で使用した。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.40 (m, 5H), 4.48 (m, 1H), 4.27 (s, 2H), 3.41 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 3.16 (q, 2H), 2.01 (m, 2H)。LCMS(ESI)、m/z、314及び316[M+Na]+、Brパターン実測値。
フェニルメタンスルホニルクロリド(2.19g、10mmol)の溶液を、3−ブロモプロパン−1−アミンヒドロブロミド(2.19g、10mmol)とEt3N(2.02g、20mmol)のTHF(50mL)中懸濁液に、0℃で加えた。混合物を0℃で5分間撹拌した。TLCで反応の完了を確認した。固体を吸引で濾取し、濾液を濃縮して、化合物 N−(3−ブロモプロピル)(フェニル)メタンスルホンアミド(2.7g、定量(quant.))を淡黄色の固体として得、これを更に精製することなく次の工程で使用した。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.40 (m, 5H), 4.48 (m, 1H), 4.27 (s, 2H), 3.41 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 3.16 (q, 2H), 2.01 (m, 2H)。LCMS(ESI)、m/z、314及び316[M+Na]+、Brパターン実測値。
調製10:N−(3−ブロモプロピル)(4−フルオロフェニル)メタンスルホンアミド
N−(3−ブロモプロピル)(4−フルオロフェニル)メタンスルホンアミドを、上記手順を用いて調製した。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.42 - 7.37 (m, 2H), 7.13 - 7.07 (m, 2H), 4.26 (m, 1H), 4.24 (s, 2H), 3.46 - 3.42 (m, 2H), 3.20 - 3.16 (m, 2H), 2.05 - 2.00 (m, 2H)。
N−(3−ブロモプロピル)(4−フルオロフェニル)メタンスルホンアミドを、上記手順を用いて調製した。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.42 - 7.37 (m, 2H), 7.13 - 7.07 (m, 2H), 4.26 (m, 1H), 4.24 (s, 2H), 3.46 - 3.42 (m, 2H), 3.20 - 3.16 (m, 2H), 2.05 - 2.00 (m, 2H)。
調製11:6−フェニル−1,2−チアジナン 1,1−ジオキシド
−78℃で、N−(3−ブロモプロピル)−1−フェニルメタンスルホンアミド(2.3g、7.9mmol)、ジイソプロピルアミン(0.28mL、2.0mmol)及び1,10−フェナントロリン(3.6mg、0.02mmol)のテトラヒドロフラン(26mL)中溶液に、n−BuLi(6.8mL、ヘキサン中2.5M)を滴下して加え、反応物を16時間撹拌した。次に、飽和NH4Clを加え、反応物をEtOAcで希釈し、水及びブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥し、濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(0〜50%EtOAc/ヘプタン)で精製して、6−フェニル−1,2−チアジナン 1,1−ジオキシド(1.3g、収率80%)に。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 7.40 - 7.35 (m, 5H), 6.98 (m, 1H), 4.12 (dd, 1H), 3.26 - 3.20 (m, 2H), 2.40 - 2.30 (m, 1H), 2.16 - 2.12 (m, 1H), 1.77 - 1.65 (m, 2H)。LCMS(ESI)、m/z、234[M+Na]+。(参照:D. Askin, et al. Org. Lett. 2003, 4175.)
−78℃で、N−(3−ブロモプロピル)−1−フェニルメタンスルホンアミド(2.3g、7.9mmol)、ジイソプロピルアミン(0.28mL、2.0mmol)及び1,10−フェナントロリン(3.6mg、0.02mmol)のテトラヒドロフラン(26mL)中溶液に、n−BuLi(6.8mL、ヘキサン中2.5M)を滴下して加え、反応物を16時間撹拌した。次に、飽和NH4Clを加え、反応物をEtOAcで希釈し、水及びブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥し、濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(0〜50%EtOAc/ヘプタン)で精製して、6−フェニル−1,2−チアジナン 1,1−ジオキシド(1.3g、収率80%)に。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 7.40 - 7.35 (m, 5H), 6.98 (m, 1H), 4.12 (dd, 1H), 3.26 - 3.20 (m, 2H), 2.40 - 2.30 (m, 1H), 2.16 - 2.12 (m, 1H), 1.77 - 1.65 (m, 2H)。LCMS(ESI)、m/z、234[M+Na]+。(参照:D. Askin, et al. Org. Lett. 2003, 4175.)
工程1:N−(2−((Tert−ブチルジメチルシリル)オキシ)エチル)−1−フェニルメタンスルホンアミド
0℃で、2−((tert−ブチルジメチルシリル)オキシ)エタンアミン(11.7g、66.6mmol)及びトリエチルアミン(11.2mL、79.9mmol)のテトラヒドロフラン(222mL)中溶液に、フェニルメタンスルホニルクロリド(12.7g、66.6mmol)を少量ずつゆっくりと加え、反応物を室温で16時間撹拌した。次に、MTBEを加え、Et3N・HCl塩を濾過により除去した。次に、濾液を濃縮し、シリカゲルカラム(solumn)クロマトグラフィー(ヘプタン中0〜30%アセトン、216nM)で精製して、N−(2−((tert−ブチルジメチルシリル)オキシ)エチル)−1−フェニルメタンスルホンアミド(17.8g、収率81%)に。LCMS(ESI)、m/z、330.[M+H]+。
0℃で、2−((tert−ブチルジメチルシリル)オキシ)エタンアミン(11.7g、66.6mmol)及びトリエチルアミン(11.2mL、79.9mmol)のテトラヒドロフラン(222mL)中溶液に、フェニルメタンスルホニルクロリド(12.7g、66.6mmol)を少量ずつゆっくりと加え、反応物を室温で16時間撹拌した。次に、MTBEを加え、Et3N・HCl塩を濾過により除去した。次に、濾液を濃縮し、シリカゲルカラム(solumn)クロマトグラフィー(ヘプタン中0〜30%アセトン、216nM)で精製して、N−(2−((tert−ブチルジメチルシリル)オキシ)エチル)−1−フェニルメタンスルホンアミド(17.8g、収率81%)に。LCMS(ESI)、m/z、330.[M+H]+。
工程2:N−(2−((Tert−ブチルジメチルシリル)オキシ)エチル)−1−フェニルエテンスルホンアミド
−78℃で、N−[2−[tert−ブチル(ジメチル)シリル]オキシエチル]−1−フェニル−メタンスルホンアミド(33g、100.2mmol)のテトラヒドロフラン(334mL)中溶液に、カニューレを介してn−BuLi(ヘキサン中2.5M)(100mL、250mmol)をゆっくりと加え、反応物を−78℃で撹拌し、2時間であった。次に、クロロヨードメタン(8.3mL、110mmol)をゆっくりと加え、反応物を−78℃で1時間撹拌し、次に室温まで温まるにまかせ、そして16時間熟成した。次に、反応物を飽和NH4Clでクエンチし、ジクロロメタンで抽出し、MgSO4で乾燥し、濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘプタン中0〜60% EtOAc)で精製して、N−[2−[tert−ブチル(ジメチル)シリル]オキシエチル]−1−フェニル−エテンスルホンアミド(24g、収率70%)を得た。LCMS(ESI)、m/z、342.[M+H]+。
−78℃で、N−[2−[tert−ブチル(ジメチル)シリル]オキシエチル]−1−フェニル−メタンスルホンアミド(33g、100.2mmol)のテトラヒドロフラン(334mL)中溶液に、カニューレを介してn−BuLi(ヘキサン中2.5M)(100mL、250mmol)をゆっくりと加え、反応物を−78℃で撹拌し、2時間であった。次に、クロロヨードメタン(8.3mL、110mmol)をゆっくりと加え、反応物を−78℃で1時間撹拌し、次に室温まで温まるにまかせ、そして16時間熟成した。次に、反応物を飽和NH4Clでクエンチし、ジクロロメタンで抽出し、MgSO4で乾燥し、濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘプタン中0〜60% EtOAc)で精製して、N−[2−[tert−ブチル(ジメチル)シリル]オキシエチル]−1−フェニル−エテンスルホンアミド(24g、収率70%)を得た。LCMS(ESI)、m/z、342.[M+H]+。
工程3:3−フェニル−1,4,5−オキサチアゼパン 4,4−ジオキシド
0℃で、N−(2−((Tert−ブチルジメチルシリル)オキシ)エチル)−1−フェニルエテンスルホンアミド(717mg、2.1mmol)のテトラヒドロフラン(7mL)中溶液に、フッ化テトラブチルアンモニウム(THF中1.0M)(2.2mL、2.2mmol)を滴下して加え、反応物を室温で16時間撹拌した。次に、飽和NH4Clを加え、生成物をジクロロメタン(×2)で抽出し、MgSO4で乾燥し、濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘプタン中0〜100% EtOAc)で精製して、3−フェニル−1,4,5−オキサチアゼパン 4,4−ジオキシド(401mg、収率84%)を得た。(24g、収率70%)。LCMS(ESI)、m/z、228.[M+H]+。(参照:P. Hansen, et al. Org. Lett. 2008, 2951)。
0℃で、N−(2−((Tert−ブチルジメチルシリル)オキシ)エチル)−1−フェニルエテンスルホンアミド(717mg、2.1mmol)のテトラヒドロフラン(7mL)中溶液に、フッ化テトラブチルアンモニウム(THF中1.0M)(2.2mL、2.2mmol)を滴下して加え、反応物を室温で16時間撹拌した。次に、飽和NH4Clを加え、生成物をジクロロメタン(×2)で抽出し、MgSO4で乾燥し、濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘプタン中0〜100% EtOAc)で精製して、3−フェニル−1,4,5−オキサチアゼパン 4,4−ジオキシド(401mg、収率84%)を得た。(24g、収率70%)。LCMS(ESI)、m/z、228.[M+H]+。(参照:P. Hansen, et al. Org. Lett. 2008, 2951)。
調製24 2−(4−ブロモ−2−フルオロベンジル)−6−フェニル−1,2−チアジナン 1,1−ジオキシド
0℃で、6−フェニル−1,2−チアジナン 1,1−ジオキシド(300mg、1.42mmol)及び4−ブロモ−1−(ブロモメチル)−2−フルオロベンゼン(456mg、1.7mmol)のN,N−ジメチルアセトアミド(5mL)中溶液に、水素化ナトリウム(鉱油中60%)(68mg、1.85mmol)を加え、反応物を室温で2時間撹拌した。水を加え、反応物をEtOAcで希釈し、ブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥し、濾過し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(0〜60% EtOAc/ヘプタン)で精製して、2−(4−ブロモ−2−フルオロベンジル)−6−フェニル−1,2−チアジナン 1,1−ジオキシドをジアステレオマーの混合物として得た(396mg、収率70%)。LCMS(ESI)、m/z、398[M+H]+。
0℃で、6−フェニル−1,2−チアジナン 1,1−ジオキシド(300mg、1.42mmol)及び4−ブロモ−1−(ブロモメチル)−2−フルオロベンゼン(456mg、1.7mmol)のN,N−ジメチルアセトアミド(5mL)中溶液に、水素化ナトリウム(鉱油中60%)(68mg、1.85mmol)を加え、反応物を室温で2時間撹拌した。水を加え、反応物をEtOAcで希釈し、ブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥し、濾過し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(0〜60% EtOAc/ヘプタン)で精製して、2−(4−ブロモ−2−フルオロベンジル)−6−フェニル−1,2−チアジナン 1,1−ジオキシドをジアステレオマーの混合物として得た(396mg、収率70%)。LCMS(ESI)、m/z、398[M+H]+。
(3S)−2−(4−ブロモ−2−フルオロベンジル)−3−メチル−6−フェニル−1,2−チアジナン 1,1−ジオキシドを同様に調製した。
実施例1及び2:[1−[2,5−ジフルオロ−4−[[(3S,6R)−3−メチル−1,1−ジオキソ−6−フェニル−チアジナン−2−イル]メチル]フェニル]エチル]−3H−1,3,4−オキサジアゾール−2−オン(異性体A及び異性体B)
工程1:(3S,6R)−2−(4−ブロモ−2,5−ジフルオロベンジル)−3−メチル−6−フェニル−1,2−チアジナン 1,1−ジオキシド
3Lのフラスコを機械式撹拌機に据え付け、N,N−ジメチルホルムアミド(800mL)中の(3S,6R)−3−メチル−6−フェニル−チアジナン 1,1−ジオキシド(100g、444mmol)、1−ブロモ−4−(クロロメチル)−2,5−ジフルオロベンゼン(122g、488mmol)を窒素雰囲気下で入れ、溶液を0℃まで冷却した。機械式撹拌の下、水素化ナトリウム(鉱油中60%、18.6g、466mmol)を少量ずつ加え、反応物を0℃で30分間撹拌した後、室温まで温まるにまかせた。反応物をその温度で更に2時間撹拌した。次に、水(1.5L)を加え、沈殿物を濾過により集め、減圧下で16時間乾燥して、粗物質を得た。沈殿物を、ヘプタン:酢酸エチル:メタノール(1:1:0.5)2.5Lに懸濁し、懸濁液を加熱して還流した。次に、アセトン(100mL)を加えて、物質の溶解を完了させ、溶液を1時間かけて室温までゆっくりと冷却し、次に−23℃で16時間保存した。得られた結晶を濾過により集めて、(3S,6R)−2−[(4−ブロモ−2,5−ジフルオロ−フェニル)メチル]−3−メチル−6−フェニル−チアジナン 1,1−ジオキシド(145g、収率76%)を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.71 (dd, J = 9.2, 5.6 Hz, 1H), 7.50 - 7.44 (m, 2H), 7.44 - 7.33 (m, 4H), 4.58 (dd, J = 12.8, 3.5 Hz, 1H), 4.51 (d, J = 17.9 Hz, 1H), 4.37 (d, J = 17.8 Hz, 1H), 4.20 - 4.06 (m, 1H), 2.48 - 2.38 (m, 1H), 2.15 - 2.07 (m, 1H), 1.90 - 1.73 (m, 1H), 1.72 - 1.62 (m, 1H), 1.12 (d, J = 6.8 Hz, 3H)。
工程1:(3S,6R)−2−(4−ブロモ−2,5−ジフルオロベンジル)−3−メチル−6−フェニル−1,2−チアジナン 1,1−ジオキシド
3Lのフラスコを機械式撹拌機に据え付け、N,N−ジメチルホルムアミド(800mL)中の(3S,6R)−3−メチル−6−フェニル−チアジナン 1,1−ジオキシド(100g、444mmol)、1−ブロモ−4−(クロロメチル)−2,5−ジフルオロベンゼン(122g、488mmol)を窒素雰囲気下で入れ、溶液を0℃まで冷却した。機械式撹拌の下、水素化ナトリウム(鉱油中60%、18.6g、466mmol)を少量ずつ加え、反応物を0℃で30分間撹拌した後、室温まで温まるにまかせた。反応物をその温度で更に2時間撹拌した。次に、水(1.5L)を加え、沈殿物を濾過により集め、減圧下で16時間乾燥して、粗物質を得た。沈殿物を、ヘプタン:酢酸エチル:メタノール(1:1:0.5)2.5Lに懸濁し、懸濁液を加熱して還流した。次に、アセトン(100mL)を加えて、物質の溶解を完了させ、溶液を1時間かけて室温までゆっくりと冷却し、次に−23℃で16時間保存した。得られた結晶を濾過により集めて、(3S,6R)−2−[(4−ブロモ−2,5−ジフルオロ−フェニル)メチル]−3−メチル−6−フェニル−チアジナン 1,1−ジオキシド(145g、収率76%)を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.71 (dd, J = 9.2, 5.6 Hz, 1H), 7.50 - 7.44 (m, 2H), 7.44 - 7.33 (m, 4H), 4.58 (dd, J = 12.8, 3.5 Hz, 1H), 4.51 (d, J = 17.9 Hz, 1H), 4.37 (d, J = 17.8 Hz, 1H), 4.20 - 4.06 (m, 1H), 2.48 - 2.38 (m, 1H), 2.15 - 2.07 (m, 1H), 1.90 - 1.73 (m, 1H), 1.72 - 1.62 (m, 1H), 1.12 (d, J = 6.8 Hz, 3H)。
工程2:2−[2,5−ジフルオロ−4−[[(3S,6R)−3−メチル−1,1−ジオキソ−6−フェニル−チアジナン−2−イル]メチル]フェニル]酢酸tert−ブチル
500mLのフラスコに、(3S,6R)−2−[(4−ブロモ−2,5−ジフルオロ−フェニル)メチル]−3−メチル−6−フェニル−チアジナン 1,1−ジオキシド(10.0g、23.2mmol)、ビス(ジベンジリデン)パラジウム(352mg、0.58mmol)及び1,2,3,4,5−ペンタフェニル−1’−(ジ−tert−ブチルホスフィノ)フェロセン(435mg、0.58mmol)を入れて、フラスコを窒素で2分間パージした。次に、テトラヒドロフラン(50mL)及び2−tert−ブトキシ−2−オキソエチル亜鉛クロリド(Et2O中0.5M、60mL、30mmol)を加え、反応物を室温で4時間撹拌した。完了後、反応物を飽和水性NH4Clでクエンチし、ジクロロメタン(×2)で抽出し、MgSO4で乾燥し、濾過し、濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘプタン中0%〜60% アセトン)で精製して、2−[2,5−ジフルオロ−4−[[(3S,6R)−3−メチル−1,1−ジオキソ−6−フェニル−チアジナン−2−イル]メチル]フェニル]酢酸tert−ブチル(10.6g、収率98%)を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.50 - 7.43 (m, 2H), 7.43 - 7.33 (m, 4H), 6.94 (dd, J = 10.0, 5.8 Hz, 1H), 4.52 (d, J = 17.0 Hz, 1H), 4.39 (d, J = 17.1 Hz, 1H), 4.33 - 4.20 (m, 1H), 3.98 (dd, J = 13.0, 3.5 Hz, 1H), 3.53 (s, 2H), 2.74 - 2.58 (m, 1H), 2.28 - 2.18 (m, 1H), 1.81 - 1.72 (m, 2H), 1.44 (s, 9H), 1.14 (d, J = 6.9 Hz, 3H)
500mLのフラスコに、(3S,6R)−2−[(4−ブロモ−2,5−ジフルオロ−フェニル)メチル]−3−メチル−6−フェニル−チアジナン 1,1−ジオキシド(10.0g、23.2mmol)、ビス(ジベンジリデン)パラジウム(352mg、0.58mmol)及び1,2,3,4,5−ペンタフェニル−1’−(ジ−tert−ブチルホスフィノ)フェロセン(435mg、0.58mmol)を入れて、フラスコを窒素で2分間パージした。次に、テトラヒドロフラン(50mL)及び2−tert−ブトキシ−2−オキソエチル亜鉛クロリド(Et2O中0.5M、60mL、30mmol)を加え、反応物を室温で4時間撹拌した。完了後、反応物を飽和水性NH4Clでクエンチし、ジクロロメタン(×2)で抽出し、MgSO4で乾燥し、濾過し、濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘプタン中0%〜60% アセトン)で精製して、2−[2,5−ジフルオロ−4−[[(3S,6R)−3−メチル−1,1−ジオキソ−6−フェニル−チアジナン−2−イル]メチル]フェニル]酢酸tert−ブチル(10.6g、収率98%)を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.50 - 7.43 (m, 2H), 7.43 - 7.33 (m, 4H), 6.94 (dd, J = 10.0, 5.8 Hz, 1H), 4.52 (d, J = 17.0 Hz, 1H), 4.39 (d, J = 17.1 Hz, 1H), 4.33 - 4.20 (m, 1H), 3.98 (dd, J = 13.0, 3.5 Hz, 1H), 3.53 (s, 2H), 2.74 - 2.58 (m, 1H), 2.28 - 2.18 (m, 1H), 1.81 - 1.72 (m, 2H), 1.44 (s, 9H), 1.14 (d, J = 6.9 Hz, 3H)
工程3:2−[2,5−ジフルオロ−4−[[(3S,6R)−3−メチル−1,1−ジオキソ−6−フェニル−チアジナン−2−イル]メチル]フェニル]酢酸メチル
2−[2,5−ジフルオロ−4−[[(3S,6R)−3−メチル−1,1−ジオキソ−6−フェニル−チアジナン−2−イル]メチル]フェニル]酢酸tert−ブチル(2.68g、5.76mmol)を、塩化水素のメタノール(100mL)中溶液に懸濁した。HCl溶液(塩化ナトリウムに硫酸をゆっくりと添加することにより生成した)を、メタノール中にHClガスを15分間バブリングすることにより調製した。反応物を55℃に加熱し、生じた物質の溶解が完了するまで、その温度で16時間撹拌した。溶媒を減圧下でエバポレートして、得られた固体を酢酸エチル(250mL)に溶解し、水性の飽和重炭酸ナトリウム(100mL)及びブライン(100mL)で洗浄し、MgSO4で乾燥し、濾過し、濃縮して、2−[2,5−ジフルオロ−4−[[(3S,6R)−3−メチル−1,1−ジオキソ−6−フェニル−チアジナン−2−イル]メチル]フェニル]酢酸メチル(2.46g、収率>99%)を得、これを更に精製することなく使用した。LCMS(ESI)、m/z、424.3[M+H]+。
2−[2,5−ジフルオロ−4−[[(3S,6R)−3−メチル−1,1−ジオキソ−6−フェニル−チアジナン−2−イル]メチル]フェニル]酢酸tert−ブチル(2.68g、5.76mmol)を、塩化水素のメタノール(100mL)中溶液に懸濁した。HCl溶液(塩化ナトリウムに硫酸をゆっくりと添加することにより生成した)を、メタノール中にHClガスを15分間バブリングすることにより調製した。反応物を55℃に加熱し、生じた物質の溶解が完了するまで、その温度で16時間撹拌した。溶媒を減圧下でエバポレートして、得られた固体を酢酸エチル(250mL)に溶解し、水性の飽和重炭酸ナトリウム(100mL)及びブライン(100mL)で洗浄し、MgSO4で乾燥し、濾過し、濃縮して、2−[2,5−ジフルオロ−4−[[(3S,6R)−3−メチル−1,1−ジオキソ−6−フェニル−チアジナン−2−イル]メチル]フェニル]酢酸メチル(2.46g、収率>99%)を得、これを更に精製することなく使用した。LCMS(ESI)、m/z、424.3[M+H]+。
工程4:2−[2,5−ジフルオロ−4−[[(3S,6R)−3−メチル−1,1−ジオキソ−6−フェニル−チアジナン−2−イル]メチル]フェニル]プロパン酸メチル
バイアルに、2−[2,5−ジフルオロ−4−[[(3S,6R)−3−メチル−1,1−ジオキソ−6−フェニル−チアジナン−2−イル]メチル]フェニル]酢酸メチル(300mg、0.71mmol)及びN,N−ジメチルホルムアミド(3.5mL)を入れて、溶液を0℃まで冷却した。水素化ナトリウム(鉱油中60%、40mg、0.99mmol)を加え、溶液を0℃で15分間撹拌した。次に、ヨードメタン(0.055mL、0.89mmol)を加え、反応物を室温まで温め、その温度で30分間撹拌した。反応物を飽和水性塩化アンモニウム(15mL)でクエンチし、生成物を酢酸エチル(2×15mL)で抽出し、MgSO4で乾燥し、濾過し、濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘプタン中0%〜60% EtOAc)で精製して、2−[2,5−ジフルオロ−4−[[(3S,6R)−3−メチル−1,1−ジオキソ−6−フェニル−チアジナン−2−イル]メチル]フェニル]プロパン酸メチル(184mg、収率59%)を得た。LCMS(ESI)、m/z、438.3[M+H]+。
バイアルに、2−[2,5−ジフルオロ−4−[[(3S,6R)−3−メチル−1,1−ジオキソ−6−フェニル−チアジナン−2−イル]メチル]フェニル]酢酸メチル(300mg、0.71mmol)及びN,N−ジメチルホルムアミド(3.5mL)を入れて、溶液を0℃まで冷却した。水素化ナトリウム(鉱油中60%、40mg、0.99mmol)を加え、溶液を0℃で15分間撹拌した。次に、ヨードメタン(0.055mL、0.89mmol)を加え、反応物を室温まで温め、その温度で30分間撹拌した。反応物を飽和水性塩化アンモニウム(15mL)でクエンチし、生成物を酢酸エチル(2×15mL)で抽出し、MgSO4で乾燥し、濾過し、濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘプタン中0%〜60% EtOAc)で精製して、2−[2,5−ジフルオロ−4−[[(3S,6R)−3−メチル−1,1−ジオキソ−6−フェニル−チアジナン−2−イル]メチル]フェニル]プロパン酸メチル(184mg、収率59%)を得た。LCMS(ESI)、m/z、438.3[M+H]+。
工程5:2−[2,5−ジフルオロ−4−[[(3S,6R)−3−メチル−1,1−ジオキソ−6−フェニル−チアジナン−2−イル]メチル]フェニル]プロパンヒドラジド
2−[2,5−ジフルオロ−4−[[(3S,6R)−3−メチル−1,1−ジオキソ−6−フェニル−チアジナン−2−イル]メチル]フェニル]プロパン酸メチル(184mg、0.42mmol)のメタノール(3mL)中懸濁液に、ヒドラジン水和物(0.13mL、4.2mmol)を加え、反応物を65℃で48時間撹拌した。次に、反応物を減圧下で濃縮して、2−[2,5−ジフルオロ−4−[[(3S,6R)−3−メチル−1,1−ジオキソ−6−フェニル−チアジナン−2−イル]メチル]フェニル]プロパンヒドラジド(184mg、収率>99%)を得、これを更に精製することなく使用した。LCMS(ESI)、m/z、438.3[M+H]+。
2−[2,5−ジフルオロ−4−[[(3S,6R)−3−メチル−1,1−ジオキソ−6−フェニル−チアジナン−2−イル]メチル]フェニル]プロパン酸メチル(184mg、0.42mmol)のメタノール(3mL)中懸濁液に、ヒドラジン水和物(0.13mL、4.2mmol)を加え、反応物を65℃で48時間撹拌した。次に、反応物を減圧下で濃縮して、2−[2,5−ジフルオロ−4−[[(3S,6R)−3−メチル−1,1−ジオキソ−6−フェニル−チアジナン−2−イル]メチル]フェニル]プロパンヒドラジド(184mg、収率>99%)を得、これを更に精製することなく使用した。LCMS(ESI)、m/z、438.3[M+H]+。
工程6:5−[1−[2,5−ジフルオロ−4−[[(3S,6R)−3−メチル−1,1−ジオキソ−6−フェニル−チアジナン−2−イル]メチル]フェニル]エチル]−3H−1,3,4−オキサジアゾール−2−オン
2−[2,5−ジフルオロ−4−[[(3S,6R)−3−メチル−1,1−ジオキソ−6−フェニル−チアジナン−2−イル]メチル]フェニル]プロパンヒドラジド(184mg、0.42mmol)及びトリエチルアミン(0.089mL、0.63mmol)のN,N−ジメチルホルムアミド(3mL)中溶液を、0℃まで冷却した。次に、1,1’−カルボニルジイミダゾール(139mg、0.84mmol)を加え、反応物を0℃で1時間撹拌し、室温まで温めて、その温度で更に1時間撹拌した。反応混合物を逆相分取HPLCにより直接精製して、5−[1−[2,5−ジフルオロ−4−[[(3S,6R)−3−メチル−1,1−ジオキソ−6−フェニル−チアジナン−2−イル]メチル]フェニル]エチル]−3H−1,3,4−オキサジアゾール−2−オン(91mg、0.20mmol、収率47%)を得た。異性体をキラルカラムクロマトグラフィーにより分離して、5−[1−[2,5−ジフルオロ−4−[[(3S,6R)−3−メチル−1,1−ジオキソ−6−フェニル−チアジナン−2−イル]メチル]フェニル]エチル]−3H−1,3,4−オキサジアゾール−2−オン(35.1mg、収率18%)(異性体A)及び5−[1−[2,5−ジフルオロ−4−[[(3S,6R)−3−メチル−1,1−ジオキソ−6−フェニル−チアジナン−2−イル]メチル]フェニル]エチル]−3H−1,3,4−オキサジアゾール−2−オン(異性体B)(40.0mg、収率21%)を得た。
2−[2,5−ジフルオロ−4−[[(3S,6R)−3−メチル−1,1−ジオキソ−6−フェニル−チアジナン−2−イル]メチル]フェニル]プロパンヒドラジド(184mg、0.42mmol)及びトリエチルアミン(0.089mL、0.63mmol)のN,N−ジメチルホルムアミド(3mL)中溶液を、0℃まで冷却した。次に、1,1’−カルボニルジイミダゾール(139mg、0.84mmol)を加え、反応物を0℃で1時間撹拌し、室温まで温めて、その温度で更に1時間撹拌した。反応混合物を逆相分取HPLCにより直接精製して、5−[1−[2,5−ジフルオロ−4−[[(3S,6R)−3−メチル−1,1−ジオキソ−6−フェニル−チアジナン−2−イル]メチル]フェニル]エチル]−3H−1,3,4−オキサジアゾール−2−オン(91mg、0.20mmol、収率47%)を得た。異性体をキラルカラムクロマトグラフィーにより分離して、5−[1−[2,5−ジフルオロ−4−[[(3S,6R)−3−メチル−1,1−ジオキソ−6−フェニル−チアジナン−2−イル]メチル]フェニル]エチル]−3H−1,3,4−オキサジアゾール−2−オン(35.1mg、収率18%)(異性体A)及び5−[1−[2,5−ジフルオロ−4−[[(3S,6R)−3−メチル−1,1−ジオキソ−6−フェニル−チアジナン−2−イル]メチル]フェニル]エチル]−3H−1,3,4−オキサジアゾール−2−オン(異性体B)(40.0mg、収率21%)を得た。
5−[1−[2,5−ジフルオロ−4−[[(3S,6R)−3−メチル−1,1−ジオキソ−6−フェニル−チアジナン−2−イル]メチル]フェニル]エチル]−3H−1,3,4−オキサジアゾール−2−オン(異性体A):1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.21 (s, 1H), 7.49 - 7.44 (m, 2H), 7.44 - 7.34 (m, 3H), 7.31 - 7.23 (m, 2H), 4.60 - 4.48 (m, 2H), 4.42 - 4.30 (m, 2H), 4.19 - 4.06 (m, 1H), 2.48 - 2.37 (m, 1H), 2.18 - 2.04 (m, 1H), 1.89 - 1.72 (m, 1H), 1.72 - 1.61 (m, 1H), 1.52 (d, J = 7.1 Hz, 3H), 1.12 (d, J = 6.9 Hz, 3H);LCMS(ESI)、m/z、464.2[M+H]+。
5−[1−[2,5−ジフルオロ−4−[[(3S,6R)−3−メチル−1,1−ジオキソ−6−フェニル−チアジナン−2−イル]メチル]フェニル]エチル]−3H−1,3,4−オキサジアゾール−2−オン(異性体B):1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.21 (s, 1H), 7.50 - 7.44 (m, 2H), 7.44 - 7.33 (m, 3H), 7.27 (dd, J = 10.0, 6.5 Hz, 2H), 4.63 - 4.48 (m, 2H), 4.43 - 4.29 (m, 2H), 4.20 - 4.08 (m, 1H), 2.47 - 2.37 (m, 1H), 2.16 - 2.04 (m, 1H), 1.88 - 1.73 (m, 1H), 1.72 - 1.63 (m, 1H), 1.52 (d, J = 7.2 Hz, 3H), 1.13 (d, J = 6.8 Hz, 3H);LCMS(ESI)、m/z、464.2[M+H]+。
実施例3:5−[2,5−ジフルオロ−4−((3S,6R)−3−メチル−1,1−ジオキソ−6−フェニル−1ラムダ
*
6
*
−[1,2]−チアジナン−2−イルメチル)−ベンジル)−3H−[1,3,4]オキサジアゾール−2−オン
工程1:[2,5−ジフルオロ−4−((3S,6R)−3−メチル−1,1−ジオキソ−6−フェニル−1ラムダ * 6 * −[1,2]チアジナン−2−イルメチル)−フェニル]−酢酸
[2,5−ジフルオロ−4−((3S,6R)−3−メチル−1,1−ジオキソ−6−フェニル−1ラムダ*6*−[1,2]チアジナン−2−イルメチル)−フェニル]−酢酸tert−ブチルエステル(実施例1、工程2);300mg、0.64mmol)とp−トルエンスルホン酸一水和物(25mg、0.13mmol)のトルエン(15mL)中混合物を、撹拌し、90℃で加熱した。1.5時間後、溶媒を減圧下で除去し、残留物を、H2Oを用いてトリチュレートした。固体を濾過により除去し、次にH2Oで洗浄し、乾燥して、白色の固体(245mg、収率93%)を得た。1H NMR (300 MHz, CDCl3) □ 7.49 - 7.34 (6H, m), 7.00 - 6.92 (1H, m), 4.52 (1H, d, J = 17.2 Hz), 4.39 (1H, d, J = 17.1 Hz), 4.33 - 4.19 (1H, m), 3.98 (1H, dd, J = 12.9, 3.5 Hz), 3.67 (2H, s), 2.73 - 2.56 (1H, m), 2.28 - 2.17 (1H, m), 1.82 - 1.71 (2H, m), 1.14 (3H, d, J = 6.9 Hz)。LCMS(方法A)、m/z、432[M+Na]+。
[2,5−ジフルオロ−4−((3S,6R)−3−メチル−1,1−ジオキソ−6−フェニル−1ラムダ*6*−[1,2]チアジナン−2−イルメチル)−フェニル]−酢酸tert−ブチルエステル(実施例1、工程2);300mg、0.64mmol)とp−トルエンスルホン酸一水和物(25mg、0.13mmol)のトルエン(15mL)中混合物を、撹拌し、90℃で加熱した。1.5時間後、溶媒を減圧下で除去し、残留物を、H2Oを用いてトリチュレートした。固体を濾過により除去し、次にH2Oで洗浄し、乾燥して、白色の固体(245mg、収率93%)を得た。1H NMR (300 MHz, CDCl3) □ 7.49 - 7.34 (6H, m), 7.00 - 6.92 (1H, m), 4.52 (1H, d, J = 17.2 Hz), 4.39 (1H, d, J = 17.1 Hz), 4.33 - 4.19 (1H, m), 3.98 (1H, dd, J = 12.9, 3.5 Hz), 3.67 (2H, s), 2.73 - 2.56 (1H, m), 2.28 - 2.17 (1H, m), 1.82 - 1.71 (2H, m), 1.14 (3H, d, J = 6.9 Hz)。LCMS(方法A)、m/z、432[M+Na]+。
工程2:N’−{2−[2,5−ジフルオロ−4−((3S,6R)−3−メチル−1,1−ジオキソ−6−フェニル−1ラムダ * 6 * −[1,2]チアジナン−2−イルメチル(lmethyl))−フェニル]−アセチル}−ヒドラジンカルボン酸tert−ブチルエステル
アルゴン下、室温で、[2,5−ジフルオロ−4−((3S,6R)−3−メチル−1,1−ジオキソ−6−フェニル−1ラムダ*6*−[1,2]チアジナン−2−イルメチル)−フェニル]−酢酸(0.32g、0.78mmol)のDCM(7mL)中撹拌溶液を、DMF(1滴)、続いて塩化オキサリル(136□L、1.56mmol)で処理した。1時間後、溶媒を減圧下で除去し、得られた固体をDCM(5mL)に再溶解した。アルゴン下、0℃で撹拌した、DCM(5mL)中のカルバジン酸tert−ブチル(155mg、1.17mmol)及びトリエチルアミン(327□L、2.35mmol)に、この溶液を加えた。混合物を室温まで温まるにまかせ、2時間後、溶媒を減圧下で除去した。残留物をEtOAcとH2Oとの間で分配し、EtOAc抽出物を水性の0.5M クエン酸、H2O、NaHCO3、ブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥し、濾過して、濃縮した。残留物をDCM(0〜4%)中のMeOHの勾配を用いたフラッシュクロマトグラフィーで精製して、標題化合物(0.35g、収率85%)のオフホワイトの固体を得た。LCMS(方法A)、m/z、522[M−1]−。
アルゴン下、室温で、[2,5−ジフルオロ−4−((3S,6R)−3−メチル−1,1−ジオキソ−6−フェニル−1ラムダ*6*−[1,2]チアジナン−2−イルメチル)−フェニル]−酢酸(0.32g、0.78mmol)のDCM(7mL)中撹拌溶液を、DMF(1滴)、続いて塩化オキサリル(136□L、1.56mmol)で処理した。1時間後、溶媒を減圧下で除去し、得られた固体をDCM(5mL)に再溶解した。アルゴン下、0℃で撹拌した、DCM(5mL)中のカルバジン酸tert−ブチル(155mg、1.17mmol)及びトリエチルアミン(327□L、2.35mmol)に、この溶液を加えた。混合物を室温まで温まるにまかせ、2時間後、溶媒を減圧下で除去した。残留物をEtOAcとH2Oとの間で分配し、EtOAc抽出物を水性の0.5M クエン酸、H2O、NaHCO3、ブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥し、濾過して、濃縮した。残留物をDCM(0〜4%)中のMeOHの勾配を用いたフラッシュクロマトグラフィーで精製して、標題化合物(0.35g、収率85%)のオフホワイトの固体を得た。LCMS(方法A)、m/z、522[M−1]−。
工程3:[2,5−ジフルオロ−4−((3S,6R)−3−メチル−1,1−ジオキソ−6−フェニル−1ラムダ * 6 * −[1,2]チアジナン−2−イルメチル)−フェニル(henyl)]−酢酸ヒドラジド
室温で、N’−{2−[2,5−ジフルオロ−4−((3S,6R)−3−メチル−1,1−ジオキソ−6−フェニル−1ラムダ*6*−[1,2]チアジナン−2−イルメチル)−フェニル]−アセチル}−ヒドラジンカルボン酸tert−ブチルエステル(0.35g、0.67mmol)のMeOH(8mL)中撹拌溶液を、HCl(1,4−ジオキサン中4N、3mL)で処理した。2時間後、溶媒を減圧下で除去し、残留物をMeOHに再溶解し、SCX−2カートリッジにかけ、MeOHを通して洗浄し、次に生成物をMeOH中の2M アンモニア溶液を用いて回収した。エバポレートにより標題化合物(0.18g、収率64%)の黄色の固体を得た。LCMS(方法A)、m/z、424[M+H]+。
室温で、N’−{2−[2,5−ジフルオロ−4−((3S,6R)−3−メチル−1,1−ジオキソ−6−フェニル−1ラムダ*6*−[1,2]チアジナン−2−イルメチル)−フェニル]−アセチル}−ヒドラジンカルボン酸tert−ブチルエステル(0.35g、0.67mmol)のMeOH(8mL)中撹拌溶液を、HCl(1,4−ジオキサン中4N、3mL)で処理した。2時間後、溶媒を減圧下で除去し、残留物をMeOHに再溶解し、SCX−2カートリッジにかけ、MeOHを通して洗浄し、次に生成物をMeOH中の2M アンモニア溶液を用いて回収した。エバポレートにより標題化合物(0.18g、収率64%)の黄色の固体を得た。LCMS(方法A)、m/z、424[M+H]+。
工程4:5−[2,5−ジフルオロ−4−((3S,6R)−3−メチル−1,1−ジオキソ−6−フェニル−1ラムダ * 6 * −[1,2]−チアジナン−2−イルメチル)−ベンジル)−3H−[1,3,4]オキサジアゾール−2−オン
アルゴン下、0℃で、[2,5−ジフルオロ−4−((3S,6R)−3−メチル−1,1−ジオキソ−6−フェニル−1ラムダ*6*−[1,2]チアジナン−2−イルメチル)−フェニル]−酢酸ヒドラジド(90mg、0.21mmol)及びトリエチルアミン(45□L、0.32mmol)のDMF(1.5mL)中撹拌溶液を、1,1’−カルボニルジイミダゾール(69mg、0.42mmol)で処理した。1時間後、混合物をEtOAcとH2Oとの間で分配し、EtOAc抽出物をH2O、ブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥し、濾過して、濃縮した。残留物を、DCM中のEtOAcの勾配(0〜10%)を用いたフラッシュクロマトグラフィーで精製して、標題化合物(38mg、収率40%)の白色の固体を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) □ 12.20 (1H, br s), 7.44 (2H, m), 7.36 (3H, m), 7.26 (2H, m), 4.52 (2H, m, J = 13.9 Hz), 4.36 (1H, d, J = 16.2 Hz), 4.14 - 4.06 (1H, m), 3.96 (2H, s), 2.41 (1H, m), 2.08 (1H, m), 1.78 (1H, m), 1.64 (1H, m), 1.09 (3H, d, J = 5.0 Hz);LCMS(方法B)、m/z、450.1[M+H]+。
アルゴン下、0℃で、[2,5−ジフルオロ−4−((3S,6R)−3−メチル−1,1−ジオキソ−6−フェニル−1ラムダ*6*−[1,2]チアジナン−2−イルメチル)−フェニル]−酢酸ヒドラジド(90mg、0.21mmol)及びトリエチルアミン(45□L、0.32mmol)のDMF(1.5mL)中撹拌溶液を、1,1’−カルボニルジイミダゾール(69mg、0.42mmol)で処理した。1時間後、混合物をEtOAcとH2Oとの間で分配し、EtOAc抽出物をH2O、ブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥し、濾過して、濃縮した。残留物を、DCM中のEtOAcの勾配(0〜10%)を用いたフラッシュクロマトグラフィーで精製して、標題化合物(38mg、収率40%)の白色の固体を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) □ 12.20 (1H, br s), 7.44 (2H, m), 7.36 (3H, m), 7.26 (2H, m), 4.52 (2H, m, J = 13.9 Hz), 4.36 (1H, d, J = 16.2 Hz), 4.14 - 4.06 (1H, m), 3.96 (2H, s), 2.41 (1H, m), 2.08 (1H, m), 1.78 (1H, m), 1.64 (1H, m), 1.09 (3H, d, J = 5.0 Hz);LCMS(方法B)、m/z、450.1[M+H]+。
実施例4:{5−[2,5−ジフルオロ−4−((3S,6R)−3−メチル−1,1−ジオキソ−6−フェニル−1ラムダ * 6 * −[1,2]チアジナン−2−イルメチル)−ベンジル]−[1,3,4]オキサジアゾール−2−イル)メタノール
工程1:2−(N’−{2−[2,5−ジフルオロ−4−((3S,6R)−3−メチル−1,1−ジオキソ−6−フェニル−1ラムダ * 6 * −[1,2]チアジナン−2−イルメチル)−フェニル]−アセチル}−ヒドラジノ)−2−オキソ−酢酸エチルエステル
アルゴン下、室温で、[2,5−ジフルオロ−4−((3S,6R)−3−メチル−1,1−ジオキソ−6−フェニル−1ラムダ*6*−[1,2]チアジナン−2−イルメチル)−フェニル]−酢酸ヒドラジド(実施例1、工程5);228mg、0.54mmol)及びトリエチルアミン(150□L、1.07mmol)のDCM(7mL)中撹拌溶液を、アセトキシアセチルクロリド(60□L、0.54mmol)で処理した。1.5時間後、溶媒を減圧下で除去し、残留物をEtOAcと0.5M 水性クエン酸との間で分配した。EtOAc抽出物をH2O、ブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥し、濾過して、濃縮した。残留物をDCM中のMeOHの勾配(0〜2.5%)を用いたフラッシュクロマトグラフィーで精製して、標題化合物(0.10g、収率35%)の白色の固体を得た。LCMS(方法A)、m/z、522[M−1]−。
工程1:2−(N’−{2−[2,5−ジフルオロ−4−((3S,6R)−3−メチル−1,1−ジオキソ−6−フェニル−1ラムダ * 6 * −[1,2]チアジナン−2−イルメチル)−フェニル]−アセチル}−ヒドラジノ)−2−オキソ−酢酸エチルエステル
アルゴン下、室温で、[2,5−ジフルオロ−4−((3S,6R)−3−メチル−1,1−ジオキソ−6−フェニル−1ラムダ*6*−[1,2]チアジナン−2−イルメチル)−フェニル]−酢酸ヒドラジド(実施例1、工程5);228mg、0.54mmol)及びトリエチルアミン(150□L、1.07mmol)のDCM(7mL)中撹拌溶液を、アセトキシアセチルクロリド(60□L、0.54mmol)で処理した。1.5時間後、溶媒を減圧下で除去し、残留物をEtOAcと0.5M 水性クエン酸との間で分配した。EtOAc抽出物をH2O、ブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥し、濾過して、濃縮した。残留物をDCM中のMeOHの勾配(0〜2.5%)を用いたフラッシュクロマトグラフィーで精製して、標題化合物(0.10g、収率35%)の白色の固体を得た。LCMS(方法A)、m/z、522[M−1]−。
工程2:5−[2,5−ジフルオロ−4−((3S,6R)−3−メチル−1,1−ジオキソ−6−フェニル−1ラムダ * 6 * −[1,2]チアジナン−2−イルメチル)−ベンジル]−[1,3,4]オキサジアゾール−2−イル 酢酸メチルエステル
2−(N’−{2−[2,5−ジフルオロ−4−((3S,6R)−3−メチル−1,1−ジオキソ−6−フェニル−1ラムダ*6*−[1,2]チアジナン−2−イルメチル)−フェニル]−アセチル}−ヒドラジノ)−2−オキソ−酢酸エチルエステル(0.10g、0.19mmol)、トリエチルアミン(55□L、0.39mmol)及びp−トルエンスルホニルクロリド(73mg、0.38mmol)のDCM(4mL)中混合物を、アルゴン下、室温で18時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、残留物をEtOAcと0.5M 水性クエン酸との間で分配した。EtOAc抽出物をH2O、ブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥し、濾過して、濃縮した。残留物をDCM中のEtOAcの勾配(0〜25%)を用いたフラッシュクロマトグラフィーで精製して、標題化合物(61mg、収率63%)の白色の固体を得た。LCMS(方法A)、m/z、506[M+H]+。
2−(N’−{2−[2,5−ジフルオロ−4−((3S,6R)−3−メチル−1,1−ジオキソ−6−フェニル−1ラムダ*6*−[1,2]チアジナン−2−イルメチル)−フェニル]−アセチル}−ヒドラジノ)−2−オキソ−酢酸エチルエステル(0.10g、0.19mmol)、トリエチルアミン(55□L、0.39mmol)及びp−トルエンスルホニルクロリド(73mg、0.38mmol)のDCM(4mL)中混合物を、アルゴン下、室温で18時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、残留物をEtOAcと0.5M 水性クエン酸との間で分配した。EtOAc抽出物をH2O、ブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥し、濾過して、濃縮した。残留物をDCM中のEtOAcの勾配(0〜25%)を用いたフラッシュクロマトグラフィーで精製して、標題化合物(61mg、収率63%)の白色の固体を得た。LCMS(方法A)、m/z、506[M+H]+。
工程3:{5−[2,5−ジフルオロ−4−((3S,6R)−3−メチル−1,1−ジオキソ−6−フェニル−1ラムダ * 6 * −[1,2]チアジナン−2−イルメチル)−ベンジル]−[1,3,4]オキサジアゾール−2−イル)メタノール
室温で、5−[2,5−ジフルオロ−4−((3S,6R)−3−メチル−1,1−ジオキソ−6−フェニル−1ラムダ*6*−[1,2]チアジナン−2−イルメチル)−ベンジル]−[1,3,4]オキサジアゾール−2−イル 酢酸メチルエステル(61mg、0.12mmol)のMeOH(3mL)中撹拌溶液を、1M 水性NaOH(130□L、0.13mmol)で処理した。1時間後、0.5M クエン酸水溶液を加えて、溶媒を減圧下で除去した。残留物をEtOAcと0.5M 水性クエン酸との間で分配した。EtOAc抽出物をH2O、ブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥し、濾過して、濃縮した。粗生成物をDCM中のEtOAcの勾配(0〜20%)を用いたフラッシュクロマトグラフィーで精製して、標題化合物(37mg、収率66%)の白色の固体を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) □□ 7.43 (2H, m), 7.36 (3H, m), 7.27 (2H, m), 5.79 (1H, t, J = 7.1 Hz), 4.53 (4H, m), 4.36 (1H, d, J = 17.2 Hz), 4.27 (2H, s), 4.09 (1H, m), 2.43 (1H, m), 2.06 (1H, m), 1.78 (1H, m), 1.65 (1H, m), 1.10 (3H, d, J = 6.7 Hz);LCMS(方法B)、m/z、464.1[M+H]+。
室温で、5−[2,5−ジフルオロ−4−((3S,6R)−3−メチル−1,1−ジオキソ−6−フェニル−1ラムダ*6*−[1,2]チアジナン−2−イルメチル)−ベンジル]−[1,3,4]オキサジアゾール−2−イル 酢酸メチルエステル(61mg、0.12mmol)のMeOH(3mL)中撹拌溶液を、1M 水性NaOH(130□L、0.13mmol)で処理した。1時間後、0.5M クエン酸水溶液を加えて、溶媒を減圧下で除去した。残留物をEtOAcと0.5M 水性クエン酸との間で分配した。EtOAc抽出物をH2O、ブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥し、濾過して、濃縮した。粗生成物をDCM中のEtOAcの勾配(0〜20%)を用いたフラッシュクロマトグラフィーで精製して、標題化合物(37mg、収率66%)の白色の固体を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) □□ 7.43 (2H, m), 7.36 (3H, m), 7.27 (2H, m), 5.79 (1H, t, J = 7.1 Hz), 4.53 (4H, m), 4.36 (1H, d, J = 17.2 Hz), 4.27 (2H, s), 4.09 (1H, m), 2.43 (1H, m), 2.06 (1H, m), 1.78 (1H, m), 1.65 (1H, m), 1.10 (3H, d, J = 6.7 Hz);LCMS(方法B)、m/z、464.1[M+H]+。
実施例5及び6:5−{(R)−[2,5−ジフルオロ−4−((3S,6R)−3−メチル−1,1−ジオキソ−6−フェニル−1ラムダ
*
6
*
−[1,2]チアジナン−2−イルメチル)−フェニル]−オキセタン−3−イル−メチル}−3H−[1,3,4]オキサジアゾール−2−オン及び5−{(S)−[2,5−ジフルオロ−4−((3S,6R)−3−メチル−1,1−ジオキソ−6−フェニル−1ラムダ
*
6
*
−[1,2]チアジナン−2−イルメチル)−フェニル]オキセタン−3−イル−メチル}−3H−[1,3,4]オキサジアゾール−2−オン
工程1:[2,5−ジフルオロ−4−((3S,6R)−3−メチル−1,1−ジオキソ−6−フェニル−1ラムダ * 6 * −[1,2]チアジナン−2−イルメチル)−フェニル]−酢酸
[2,5−ジフルオロ−4−((3S,6R)−3−メチル−1,1−ジオキソ−6−フェニル−1ラムダ*6*−[1,2]チアジナン−2−イルメチル)−フェニル]−酢酸tert−ブチルエステル(300mg、0.64mmol)とp−トルエンスルホン酸一水和物(25mg、0.13mmol)のPhCH3(15mL)中混合物を、撹拌し、90℃で加熱した。1.5時間後、溶媒を減圧下で除去し、残留物をH2Oでトリチュレートした。固体を濾過により除去し、H2Oで洗浄し、MgSO4で乾燥して、標題化合物(245mg、93%)を白色の固体として得た。1H NMR (300 MHz, CDCl3) □ 7.49 - 7.34 (6H, m), 7.00 - 6.92 (1H, m), 4.52 (1H, d, J = 17.2 Hz), 4.39 (1H, d, J = 17.1 Hz), 4.33 - 4.19 (1H, m), 3.98 (1H, dd, J = 12.9, 3.5 Hz), 3.67 (2H, s), 2.73 - 2.56 (1H, m), 2.28 - 2.17 (1H, m), 1.82 - 1.71 (2H, m), 1.14 (3H, d, J = 6.9 Hz)。LCMS(方法A):m/z、432[M+Na]+。
[2,5−ジフルオロ−4−((3S,6R)−3−メチル−1,1−ジオキソ−6−フェニル−1ラムダ*6*−[1,2]チアジナン−2−イルメチル)−フェニル]−酢酸tert−ブチルエステル(300mg、0.64mmol)とp−トルエンスルホン酸一水和物(25mg、0.13mmol)のPhCH3(15mL)中混合物を、撹拌し、90℃で加熱した。1.5時間後、溶媒を減圧下で除去し、残留物をH2Oでトリチュレートした。固体を濾過により除去し、H2Oで洗浄し、MgSO4で乾燥して、標題化合物(245mg、93%)を白色の固体として得た。1H NMR (300 MHz, CDCl3) □ 7.49 - 7.34 (6H, m), 7.00 - 6.92 (1H, m), 4.52 (1H, d, J = 17.2 Hz), 4.39 (1H, d, J = 17.1 Hz), 4.33 - 4.19 (1H, m), 3.98 (1H, dd, J = 12.9, 3.5 Hz), 3.67 (2H, s), 2.73 - 2.56 (1H, m), 2.28 - 2.17 (1H, m), 1.82 - 1.71 (2H, m), 1.14 (3H, d, J = 6.9 Hz)。LCMS(方法A):m/z、432[M+Na]+。
工程2:[2,5−ジフルオロ−4−((3S,6R)−3−メチル−1,1−ジオキソ−6−フェニル−1ラムダ * 6 * −[1,2]チアジナン−2−イルメチル)−フェニル]−酢酸メチルエステル
アルゴン下、室温で、工程1からの生成物(1.0g、2.2mmol)のDCM(15mL)中撹拌溶液を、DMF(1滴)、続いて塩化オキサリル(220□L、2.6mmol)で処理した。1時間後、溶媒を減圧下で除去し、得られた固体をDCM(5mL)に再溶解し、無水MeOH(10mL)に滴下して加えた。0.5時間の撹拌後、溶媒を減圧下で除去し、得られた固体をエーテルでトリチュレートし、濾過して、標題化合物(780mg、84%、2工程)をベージュ色の固体として得た。1H NMR (300 MHz, CDCl3) □□ 7.49 - 7.43 (2H), 7.41 - 7.36 (3H, m), 6.99 - 6.93 (2H, m), 4.46 (2H, dd, J = 16.6, 39.9), 4.26 (1H, m), 3.99 (1H, dd, J = 3.7, 13.0 Hz), 3.72 (3H, s), 3.62 (2H, s), 2.65 (1H, m), 2.23 (1H, m), 1.77 (2H, m), 1.15 (3H, d, J = 7.3 Hz)。
アルゴン下、室温で、工程1からの生成物(1.0g、2.2mmol)のDCM(15mL)中撹拌溶液を、DMF(1滴)、続いて塩化オキサリル(220□L、2.6mmol)で処理した。1時間後、溶媒を減圧下で除去し、得られた固体をDCM(5mL)に再溶解し、無水MeOH(10mL)に滴下して加えた。0.5時間の撹拌後、溶媒を減圧下で除去し、得られた固体をエーテルでトリチュレートし、濾過して、標題化合物(780mg、84%、2工程)をベージュ色の固体として得た。1H NMR (300 MHz, CDCl3) □□ 7.49 - 7.43 (2H), 7.41 - 7.36 (3H, m), 6.99 - 6.93 (2H, m), 4.46 (2H, dd, J = 16.6, 39.9), 4.26 (1H, m), 3.99 (1H, dd, J = 3.7, 13.0 Hz), 3.72 (3H, s), 3.62 (2H, s), 2.65 (1H, m), 2.23 (1H, m), 1.77 (2H, m), 1.15 (3H, d, J = 7.3 Hz)。
工程3:ジアゾ−[2,5−ジフルオロ−4−((3S,6R)−3−メチル−1,1−ジオキソ−6−フェニル−1ラムダ * 6 * −[1,2]チアジナン−2−イルメチル)−フェニル]−酢酸メチルエステル
アルゴン下、工程2からの生成物(0.360g、0.85mmol)及びp−アセトアミドベンゼンスルホニルアジド(0.245g、1.02mmol)のCH3CN(8mL)中撹拌溶液に、DBU(0.18mL、1.2mmol)を滴下して加えた。反応物を4時間撹拌し、減圧下で濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(5%〜40% EtOAc/シクロヘキサン)で精製して、標題化合物(0.350g、92%)を黄色の固体として得た。
アルゴン下、工程2からの生成物(0.360g、0.85mmol)及びp−アセトアミドベンゼンスルホニルアジド(0.245g、1.02mmol)のCH3CN(8mL)中撹拌溶液に、DBU(0.18mL、1.2mmol)を滴下して加えた。反応物を4時間撹拌し、減圧下で濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(5%〜40% EtOAc/シクロヘキサン)で精製して、標題化合物(0.350g、92%)を黄色の固体として得た。
工程4:[2,5−ジフルオロ−4−((3S,6R)−3−メチル−1,1−ジオキソ−6−フェニル−1ラムダ * 6 * −[1,2]チアジナン−2−イルメチル)−フェニル]−オキセタン−3−イル−酢酸メチルエステル
アルゴン下、3−ヒドロキシオキセタン(0.065g、0.88mmol)及びRh(OAc)4(9mg、0.02mmol)の脱気した溶液に、工程3からの生成物(0.200g、0.44mmol)の脱気したDCM(3mL)中溶液を滴下して加えた。緑色の溶液を1時間撹拌し、減圧下で濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(7%〜40% EtOAc/シクロヘキサン)で精製して、標題化合物(生成物A)を副生成物(生成物B)(合わせた収率:0.180g、A:B−2.5:1)と一緒に得た。LC/MS(方法A):生成物A、m/z、518[M+Na]+;生成物B、m/z、462[M+Na]+。
アルゴン下、3−ヒドロキシオキセタン(0.065g、0.88mmol)及びRh(OAc)4(9mg、0.02mmol)の脱気した溶液に、工程3からの生成物(0.200g、0.44mmol)の脱気したDCM(3mL)中溶液を滴下して加えた。緑色の溶液を1時間撹拌し、減圧下で濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(7%〜40% EtOAc/シクロヘキサン)で精製して、標題化合物(生成物A)を副生成物(生成物B)(合わせた収率:0.180g、A:B−2.5:1)と一緒に得た。LC/MS(方法A):生成物A、m/z、518[M+Na]+;生成物B、m/z、462[M+Na]+。
工程5:[2,5−ジフルオロ−4−((3S,6R)−3−メチル−1,1−ジオキソ−6−フェニル−1ラムダ * 6 * −[1,2]チアジナン−2−イルメチル)−フェニル]−オキセタン−3−イル−酢酸ヒドラジド
工程4からの生成物(0.102g)のIMS(5mL)中溶液を、ヒドラジン一水和物(0.1mL)に加え、溶液を16時間、80℃まで加熱した。溶媒を減圧下で除去し、残留物を10% MeOH/EtOAcと水(3:1、100mL)との間で分配した。有機層をH2O、ブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して、白色の固体(0.1g)を得、これを次の工程に直接用いた。LC/MS(方法A):m/z、518[M+Na]+。
工程4からの生成物(0.102g)のIMS(5mL)中溶液を、ヒドラジン一水和物(0.1mL)に加え、溶液を16時間、80℃まで加熱した。溶媒を減圧下で除去し、残留物を10% MeOH/EtOAcと水(3:1、100mL)との間で分配した。有機層をH2O、ブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して、白色の固体(0.1g)を得、これを次の工程に直接用いた。LC/MS(方法A):m/z、518[M+Na]+。
工程6:5−{(R)−[2,5−ジフルオロ−4−((3S,6R)−3−メチル−1,1−ジオキソ−6−フェニル−1ラムダ * 6 * −[1,2]チアジナン−2−イルメチル)−フェニル]−オキセタン−3−イル−メチル}−3H−[1,3,4]オキサジアゾール−2−オン及び5−{(S)−[2,5−ジフルオロ−4−((3S,6R)−3−メチル−1,1−ジオキソ−6−フェニル−1ラムダ * 6 * −[1,2]チアジナン−2−イルメチル)−フェニル]オキセタン−3−イル−メチル}−3H−[1,3,4]オキサジアゾール−2−オン
0℃で、工程5からの生成物(0.1g)のDMF(5mL)中溶液を、Et3N(0.04mL、0.3mmol)及び1,1’−カルボニルジイミダゾール(0.1g、0.6mmol)で処理した。1時間撹拌した後、混合物をEtOAcとH2Oとの間で分配し、EtOAc抽出物をH2O、ブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥し、濾過して、減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(0%〜10% EtOAc/DCM)で精製して、標題化合物をジアステレオマーの混合物(32mg)として得、これを、SFCを用いて分離した。
0℃で、工程5からの生成物(0.1g)のDMF(5mL)中溶液を、Et3N(0.04mL、0.3mmol)及び1,1’−カルボニルジイミダゾール(0.1g、0.6mmol)で処理した。1時間撹拌した後、混合物をEtOAcとH2Oとの間で分配し、EtOAc抽出物をH2O、ブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥し、濾過して、減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(0%〜10% EtOAc/DCM)で精製して、標題化合物をジアステレオマーの混合物(32mg)として得、これを、SFCを用いて分離した。
立体異性体A:1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) □ 12.5 (1H, br s), 7.48-7.45 (2H, m), 7.42 - 7.37 (3H, m), 7.33 - 7.29 (2H, m), 5.72 (1H, s), 4.84 - 4.78 (1H, m), 4.68 - 4.54 (4H, m), 4.47 - 4.38 (3H, m), 4.17 - 4.09 (1H, m), 2.45 (1H, m), 2.11 (1H, m), 1.86 - 1.75 (1H, m), 1.70 - 1.65 (1H, m), 1.13 (3H, d, J = 6.9 Hz)。LC/MS(方法B):m/z、522[M+H]+、521[M−H]−。
立体異性体B:1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) □□ 12.5 (1H, br s), 7.47 - 7.45(2H, m), 7.40 - 7.35 (3H, m), 7.32 - 7.28 (2H, m), 5.71 (1H, s), 4.84 - 4.78 (1H, m), 4.68 - 4.52 (4H, m), 4.47 - 4.39 (3H, m), 4.18 - 4.08 (1H, m), 2.45 (1H, m), 2.11 (1H, m), 1.87 - 1.76 (1H, m), 1.70 - 1.60 (1H, m), 1.12 (3H, d, J = 6.9 Hz)。LC/MS(方法B):m/z、522[M+H]+、521[M−H]−。
実施例7及び8:5−(2−(2,5−ジフルオロ−4−(((3S,6R)−3−メチル−1,1−ジオキシド−6−フェニル−1,2−チアジナン−2−イル)メチル)フェニル)プロパン−2−イル)−1,3,4−オキサジアゾール−2(3H)−オン及び5−(2−(2,5−ジフルオロ−4−(((3S,6S)−3−メチル−1,1−ジオキシド−6−フェニル−1,2−チアジナン−2−イル)メチル)フェニル)プロパン−2−イル)−1,3,4−オキサジアゾール−2(3H)−オン
工程1:2−(2,5−ジフルオロ−4−(((3S)−3−メチル−1,1−ジオキシド−6−フェニル−1,2−チアジナン−2−イル)メチル)フェニル)−2−メチルプロパン酸メチル
バイアルに、2−[2,5−ジフルオロ−4−[[(3S,6R)−3−メチル−1,1−ジオキソ−6−フェニル−チアジナン−2−イル]メチル]フェニル]酢酸メチル(300mg、0.71mmol)及びN,N−ジメチルホルムアミド(3.5mL)を入れ、溶液を0℃まで冷却した。水素化ナトリウム(鉱油中60%、142mg、3.5mmol)を加え、溶液を0℃で15分間撹拌した。次に、ヨードメタン(0.266mL、4.2mmol)を加え、反応物を室温まで温め、その温度で30分間撹拌した。反応物を飽和水性塩化アンモニウム(15mL)でクエンチし、生成物を酢酸エチル(2×15mL)で抽出し、MgSO4で乾燥し、濾過し、濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、標題化合物(203mg、収率63%)を得た。LCMS(ESI):m/z=452[M+H]+。
バイアルに、2−[2,5−ジフルオロ−4−[[(3S,6R)−3−メチル−1,1−ジオキソ−6−フェニル−チアジナン−2−イル]メチル]フェニル]酢酸メチル(300mg、0.71mmol)及びN,N−ジメチルホルムアミド(3.5mL)を入れ、溶液を0℃まで冷却した。水素化ナトリウム(鉱油中60%、142mg、3.5mmol)を加え、溶液を0℃で15分間撹拌した。次に、ヨードメタン(0.266mL、4.2mmol)を加え、反応物を室温まで温め、その温度で30分間撹拌した。反応物を飽和水性塩化アンモニウム(15mL)でクエンチし、生成物を酢酸エチル(2×15mL)で抽出し、MgSO4で乾燥し、濾過し、濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、標題化合物(203mg、収率63%)を得た。LCMS(ESI):m/z=452[M+H]+。
工程2:2−(2,5−ジフルオロ−4−(((3S)−3−メチル−1,1−ジオキシド−6−フェニル−1,2−チアジナン−2−イル)メチル)フェニル)−2−メチルプロパンヒドラジド
工程1からの生成物を、実施例1、工程5に記載されているとおりに反応させて、標題化合物を得た。LCMS(ESI):m/z=452[M+H]+。
工程1からの生成物を、実施例1、工程5に記載されているとおりに反応させて、標題化合物を得た。LCMS(ESI):m/z=452[M+H]+。
工程3:5−(2−(2,5−ジフルオロ−4−(((3S,6R)−3−メチル−1,1−ジオキシド−6−フェニル−1,2−チアジナン−2−イル)メチル)フェニル)プロパン−2−イル)−1,3,4−オキサジアゾール−2(3H)−オン及び5−(2−(2,5−ジフルオロ−4−(((3S,6S)−3−メチル−1,1−ジオキシド−6−フェニル−1,2−チアジナン−2−イル)メチル)フェニル)プロパン−2−イル)−1,3,4−オキサジアゾール−2(3H)−オン
工程2からの生成物を、実施例1、工程6に記載されているとおりに反応させて、標題化合物を得た。2つのエピマーをキラルSFCにより分離した。5−(2−(2,5−ジフルオロ−4−(((3S,6R)−3−メチル−1,1−ジオキシド−6−フェニル−1,2−チアジナン−2−イル)メチル)フェニル)プロパン−2−イル)−1,3,4−オキサジアゾール−2(3H)−オン:1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.21 (s, 1H), 7.50 - 7.44 (m, 2H), 7.43 - 7.35 (m, 3H), 7.32 (dd, J = 11.1, 6.6 Hz, 1H), 7.22 (dd, J = 12.2, 6.3 Hz, 1H), 4.64 - 4.47 (m, 2H), 4.38 (d, J = 17.8 Hz, 1H), 4.21 - 4.04 (m, 1H), 2.47 - 2.36 (m, 1H), 2.18 - 2.06 (m, 1H), 1.89 - 1.75 (m, 1H), 1.72 - 1.52 (m, 7H), 1.13 (d, J = 6.8 Hz, 3H)。5−(2−(2,5−ジフルオロ−4−(((3S,6S)−3−メチル−1,1−ジオキシド−6−フェニル−1,2−チアジナン−2−イル)メチル)フェニル)プロパン−2−イル)−1,3,4−オキサジアゾール−2(3H)−オン:1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.24 (s, 1H), 7.50 - 7.44 (m, 2H), 7.43 - 7.32 (m, 4H), 7.25 (dd, J = 11.8, 6.2 Hz, 1H), 4.54 (dd, J = 12.6, 3.3 Hz, 1H), 4.48 (s, 2H), 3.73 - 3.56 (m, 1H), 2.83 - 2.66 (m, 1H), 2.28 - 2.12 (m, 1H), 2.12 - 2.02 (m, 1H), 1.73 - 1.55 (m, 7H), 1.41 (d, J = 7.0 Hz, 3H)。
工程2からの生成物を、実施例1、工程6に記載されているとおりに反応させて、標題化合物を得た。2つのエピマーをキラルSFCにより分離した。5−(2−(2,5−ジフルオロ−4−(((3S,6R)−3−メチル−1,1−ジオキシド−6−フェニル−1,2−チアジナン−2−イル)メチル)フェニル)プロパン−2−イル)−1,3,4−オキサジアゾール−2(3H)−オン:1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.21 (s, 1H), 7.50 - 7.44 (m, 2H), 7.43 - 7.35 (m, 3H), 7.32 (dd, J = 11.1, 6.6 Hz, 1H), 7.22 (dd, J = 12.2, 6.3 Hz, 1H), 4.64 - 4.47 (m, 2H), 4.38 (d, J = 17.8 Hz, 1H), 4.21 - 4.04 (m, 1H), 2.47 - 2.36 (m, 1H), 2.18 - 2.06 (m, 1H), 1.89 - 1.75 (m, 1H), 1.72 - 1.52 (m, 7H), 1.13 (d, J = 6.8 Hz, 3H)。5−(2−(2,5−ジフルオロ−4−(((3S,6S)−3−メチル−1,1−ジオキシド−6−フェニル−1,2−チアジナン−2−イル)メチル)フェニル)プロパン−2−イル)−1,3,4−オキサジアゾール−2(3H)−オン:1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.24 (s, 1H), 7.50 - 7.44 (m, 2H), 7.43 - 7.32 (m, 4H), 7.25 (dd, J = 11.8, 6.2 Hz, 1H), 4.54 (dd, J = 12.6, 3.3 Hz, 1H), 4.48 (s, 2H), 3.73 - 3.56 (m, 1H), 2.83 - 2.66 (m, 1H), 2.28 - 2.12 (m, 1H), 2.12 - 2.02 (m, 1H), 1.73 - 1.55 (m, 7H), 1.41 (d, J = 7.0 Hz, 3H)。
実施例9:5−(1−(2,5−ジフルオロ−4−(((3S,6R)−3−メチル−1,1−ジオキシド−6−フェニル−1,2−チアジナン−2−イル)メチル)フェニル)エチル)−1,2−ジヒドロ−3H−ピラゾール−3−オン
工程1:2−(2,5−ジフルオロ−4−(((3S,6R)−3−メチル−1,1−ジオキシド−6−フェニル−1,2−チアジナン−2−イル)メチル)フェニル)酢酸
2−(2,5−ジフルオロ−4−(((3S,6R)−3−メチル−1,1−ジオキシド−6−フェニル−1,2−チアジナン−2−イル)メチル)フェニル)プロパン酸tert−ブチル(5g、10.4mmol)のDCM(100mL)中溶液に、トリフルオロ酢酸(10mL)を加え、反応物を室温で2時間撹拌した。反応物を濃縮し、メチルtert−ブチルエーテル(20mL)及びDCM(2mL)に溶解した。ヘプタン(500mL)を溶液に加え、形成された沈殿物を濾過により集め、減圧下で乾燥して、標題化合物(4.20g、収率95%)を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.54 (s, 1H), 7.50 - 7.43 (m, 2H), 7.43 - 7.33 (m, 3H), 7.26 - 7.15 (m, 2H), 4.63 - 4.45 (m, 2H), 4.36 (d, J = 17.8 Hz, 1H), 4.19 - 4.05 (m, 1H), 3.87 (q, J = 7.2 Hz, 1H), 2.48 - 2.37 (m, 1H), 2.16 - 2.04 (m, 1H), 1.87 - 1.72 (m, 1H), 1.71 - 1.62 (m, 1H), 1.39 (dd, J = 7.5, 1.3 Hz, 3H), 1.12 (dd, J = 7.0, 3.5 Hz, 3H)。
2−(2,5−ジフルオロ−4−(((3S,6R)−3−メチル−1,1−ジオキシド−6−フェニル−1,2−チアジナン−2−イル)メチル)フェニル)プロパン酸tert−ブチル(5g、10.4mmol)のDCM(100mL)中溶液に、トリフルオロ酢酸(10mL)を加え、反応物を室温で2時間撹拌した。反応物を濃縮し、メチルtert−ブチルエーテル(20mL)及びDCM(2mL)に溶解した。ヘプタン(500mL)を溶液に加え、形成された沈殿物を濾過により集め、減圧下で乾燥して、標題化合物(4.20g、収率95%)を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.54 (s, 1H), 7.50 - 7.43 (m, 2H), 7.43 - 7.33 (m, 3H), 7.26 - 7.15 (m, 2H), 4.63 - 4.45 (m, 2H), 4.36 (d, J = 17.8 Hz, 1H), 4.19 - 4.05 (m, 1H), 3.87 (q, J = 7.2 Hz, 1H), 2.48 - 2.37 (m, 1H), 2.16 - 2.04 (m, 1H), 1.87 - 1.72 (m, 1H), 1.71 - 1.62 (m, 1H), 1.39 (dd, J = 7.5, 1.3 Hz, 3H), 1.12 (dd, J = 7.0, 3.5 Hz, 3H)。
工程2:4−(2,5−ジフルオロ−4−(((3S,6R)−3−メチル−1,1−ジオキシド−6−フェニル−1,2−チアジナン−2−イル)メチル)フェニル)−3−オキソペンタン酸メチル
工程1の生成物のTHF(20mL)中溶液(2.73g、6.4mmol)に、1,1’−カルボニルジイミダゾール(1.12g、6.7mmol)を加え、反応物を室温で2時間撹拌した。次に、塩化マグネシウム(706mg、7.4mmol)及び3−メトキシ−3−オキソプロパン酸カリウム(1.18g、7.4mmol)を加え、反応物を50℃で16時間撹拌した。反応混合物を濾過し、シリカゲル上で濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、標題化合物(1.78g、収率58%)を白色の固体として得た。LCMS(ESI):m/z=480[M+H]+。
工程1の生成物のTHF(20mL)中溶液(2.73g、6.4mmol)に、1,1’−カルボニルジイミダゾール(1.12g、6.7mmol)を加え、反応物を室温で2時間撹拌した。次に、塩化マグネシウム(706mg、7.4mmol)及び3−メトキシ−3−オキソプロパン酸カリウム(1.18g、7.4mmol)を加え、反応物を50℃で16時間撹拌した。反応混合物を濾過し、シリカゲル上で濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、標題化合物(1.78g、収率58%)を白色の固体として得た。LCMS(ESI):m/z=480[M+H]+。
工程3:5−(1−(2,5−ジフルオロ−4−(((3S,6R)−3−メチル−1,1−ジオキシド−6−フェニル−1,2−チアジナン−2−イル)メチル)フェニル)エチル)−1,2−ジヒドロ−3H−ピラゾール−3−オン
工程2の生成物(75mg、0.16mmol)のメタノール(0.5mL)中溶液に、ヒドラジン水和物(0.04mL、0.8mmol)を加え、溶液を60℃で2時間撹拌した。次に、反応混合物を分取HPLCで精製して、標題化合物(9mg、0.020mmol、収率12%)を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.42 (br s, 1H), 9.45 (br s, 1H), 7.50 - 7.43 (m, 2H), 7.43 - 7.34 (m, 3H), 7.20 (dd, J = 10.2, 6.5 Hz, 1H), 7.08 - 6.99 (m, 1H), 5.30 (s, 1H), 4.59 - 4.45 (m, 2H), 4.40 - 4.30 (m, 1H), 4.29 - 4.21 (m, 1H), 4.18 - 4.06 (m, 1H), 2.46 - 2.38 (m, 1H), 2.14 - 2.05 (m, 1H), 1.86 - 1.72 (m, 1H), 1.71 - 1.61 (m, 1H), 1.49 (d, J = 6.7 Hz, 3H), 1.10 (dd, J = 6.9, 4.3 Hz, 3H)。
工程2の生成物(75mg、0.16mmol)のメタノール(0.5mL)中溶液に、ヒドラジン水和物(0.04mL、0.8mmol)を加え、溶液を60℃で2時間撹拌した。次に、反応混合物を分取HPLCで精製して、標題化合物(9mg、0.020mmol、収率12%)を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.42 (br s, 1H), 9.45 (br s, 1H), 7.50 - 7.43 (m, 2H), 7.43 - 7.34 (m, 3H), 7.20 (dd, J = 10.2, 6.5 Hz, 1H), 7.08 - 6.99 (m, 1H), 5.30 (s, 1H), 4.59 - 4.45 (m, 2H), 4.40 - 4.30 (m, 1H), 4.29 - 4.21 (m, 1H), 4.18 - 4.06 (m, 1H), 2.46 - 2.38 (m, 1H), 2.14 - 2.05 (m, 1H), 1.86 - 1.72 (m, 1H), 1.71 - 1.61 (m, 1H), 1.49 (d, J = 6.7 Hz, 3H), 1.10 (dd, J = 6.9, 4.3 Hz, 3H)。
実施例10:3−(1−(2,5−ジフルオロ−4−(((3S,6R)−3−メチル−1,1−ジオキシド−6−フェニル−1,2−チアジナン−2−イル)メチル)フェニル)エチル)イソオキサゾール−5(2H)−オン
4−(2,5−ジフルオロ−4−(((3S,6R)−3−メチル−1,1−ジオキシド−6−フェニル−1,2−チアジナン−2−イル)メチル)フェニル)−3−オキソペンタン酸メチル(110mg、0.23mmol)及びヒドロキシルアミン塩酸塩(42mg、0.57mmol)のメタノール(1mL)中溶液に、トリエチルアミン(0.08mL、0.6mmol)を加え、反応物を60℃で16時間撹拌した。次に、反応物を分取HPLCで精製して、標題化合物(10mg、収率9%)を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.50 - 7.44 (m, 2H), 7.44 - 7.35 (m, 3H), 7.26 - 7.13 (m, 2H), 6.51 (s, 1H), 4.59 - 4.46 (m, 2H), 4.41 - 4.31 (m, 1H), 4.20 - 4.05 (m, 2H), 2.47 - 2.37 (m, 1H), 2.15 - 2.04 (m, 1H), 1.88 - 1.74 (m, 1H), 1.71 - 1.63 (m, 1H), 1.49 - 1.41 (m, 3H), 1.11 (d, J = 7.0 Hz, 3H)。
4−(2,5−ジフルオロ−4−(((3S,6R)−3−メチル−1,1−ジオキシド−6−フェニル−1,2−チアジナン−2−イル)メチル)フェニル)−3−オキソペンタン酸メチル(110mg、0.23mmol)及びヒドロキシルアミン塩酸塩(42mg、0.57mmol)のメタノール(1mL)中溶液に、トリエチルアミン(0.08mL、0.6mmol)を加え、反応物を60℃で16時間撹拌した。次に、反応物を分取HPLCで精製して、標題化合物(10mg、収率9%)を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.50 - 7.44 (m, 2H), 7.44 - 7.35 (m, 3H), 7.26 - 7.13 (m, 2H), 6.51 (s, 1H), 4.59 - 4.46 (m, 2H), 4.41 - 4.31 (m, 1H), 4.20 - 4.05 (m, 2H), 2.47 - 2.37 (m, 1H), 2.15 - 2.04 (m, 1H), 1.88 - 1.74 (m, 1H), 1.71 - 1.63 (m, 1H), 1.49 - 1.41 (m, 3H), 1.11 (d, J = 7.0 Hz, 3H)。
実施例11:5−(1−(2,5−ジフルオロ−4−(((3S,6R)−3−メチル−1,1−ジオキシド−6−フェニル−1,2−チアジナン−2−イル)メチル)フェニル)エチル)−2,4−ジヒドロ−3H−1,2,4−トリアゾール−3−オン
工程1:2−(2−(2,5−ジフルオロ−4−(((3S,6R)−3−メチル−1,1−ジオキシド−6−フェニル−1,2−チアジナン−2−イル)メチル)フェニル)プロパノイル)ヒドラジン−1−カルボキサミド
0℃で、2−[2,5−ジフルオロ−4−[[(3S,6R)−3−メチル−1,1−ジオキソ−6−フェニル−チアジナン−2−イル]メチル]フェニル]プロパン酸(300mg、0.71mmol)及びトリエチルアミン(0.5mL、3.5mmol)のDMF(3.5mL)中溶液に、HATU(416mg、1.1mmol)を加え、反応物をその温度で10分間撹拌した。次に、セミカルバジド(Semibarbazide)塩酸塩(118mg、1.1mmol)を加え、反応物を室温で1時間撹拌した。飽和水性NaHCO3を加え、混合物をi−PrOAcで希釈し、水及びブラインで洗浄し、濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、標題化合物(216mg、収率64%)を得た。LCMS(ESI):m/z=481[M+H]+。
0℃で、2−[2,5−ジフルオロ−4−[[(3S,6R)−3−メチル−1,1−ジオキソ−6−フェニル−チアジナン−2−イル]メチル]フェニル]プロパン酸(300mg、0.71mmol)及びトリエチルアミン(0.5mL、3.5mmol)のDMF(3.5mL)中溶液に、HATU(416mg、1.1mmol)を加え、反応物をその温度で10分間撹拌した。次に、セミカルバジド(Semibarbazide)塩酸塩(118mg、1.1mmol)を加え、反応物を室温で1時間撹拌した。飽和水性NaHCO3を加え、混合物をi−PrOAcで希釈し、水及びブラインで洗浄し、濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、標題化合物(216mg、収率64%)を得た。LCMS(ESI):m/z=481[M+H]+。
工程2:5−(1−(2,5−ジフルオロ−4−(((3S,6R)−3−メチル−1,1−ジオキシド−6−フェニル−1,2−チアジナン−2−イル)メチル)フェニル)エチル)−2,4−ジヒドロ−3H−1,2,4−トリアゾール−3−オン
工程1の生成物(216mg、0.45mmol)を1M NaOH(10mL)に溶解し、反応物を110℃で3時間撹拌した。反応物を濃HClでpH=1に酸性化し、DCM(×3)で抽出し、MgSO4で乾燥し、濾過し、濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、標題化合物(31mg、収率15%)を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.33 (s, 1H), 11.25 - 11.20 (m, 1H), 7.49 - 7.45 (m, 2H), 7.42 - 7.36 (m, 3H), 7.23 (dd, J = 10.6, 6.2 Hz, 1H), 7.14 - 7.06 (m, 1H), 4.58 - 4.46 (m, 2H), 4.36 (d, J = 17.8 Hz, 1H), 4.20 - 4.09 (m, 2H), 2.47 - 2.42 (m, 1H), 2.13 - 2.06 (m, 1H), 1.85 - 1.73 (m, 1H), 1.72 - 1.60 (m, 1H), 1.48 (dd, J = 7.3, 5.0 Hz, 3H), 1.12 (d, J = 6.9 Hz, 3H)。
工程1の生成物(216mg、0.45mmol)を1M NaOH(10mL)に溶解し、反応物を110℃で3時間撹拌した。反応物を濃HClでpH=1に酸性化し、DCM(×3)で抽出し、MgSO4で乾燥し、濾過し、濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、標題化合物(31mg、収率15%)を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.33 (s, 1H), 11.25 - 11.20 (m, 1H), 7.49 - 7.45 (m, 2H), 7.42 - 7.36 (m, 3H), 7.23 (dd, J = 10.6, 6.2 Hz, 1H), 7.14 - 7.06 (m, 1H), 4.58 - 4.46 (m, 2H), 4.36 (d, J = 17.8 Hz, 1H), 4.20 - 4.09 (m, 2H), 2.47 - 2.42 (m, 1H), 2.13 - 2.06 (m, 1H), 1.85 - 1.73 (m, 1H), 1.72 - 1.60 (m, 1H), 1.48 (dd, J = 7.3, 5.0 Hz, 3H), 1.12 (d, J = 6.9 Hz, 3H)。
実施例12:5−(1−(2,5−ジフルオロ−4−(((3S,6R)−3−メチル−1,1−ジオキシド−6−フェニル−1,2−チアジナン−2−イル)メチル)フェニル)エチル)−4−メチル−2,4−ジヒドロ−3H−1,2,4−トリアゾール−3−オン
工程1:2−(2−(2,5−ジフルオロ−4−(((3S,6R)−3−メチル−1,1−ジオキシド−6−フェニル−1,2−チアジナン−2−イル)メチル)フェニル)プロパノイル)−N−メチルヒドラジン−1−カルボキサミド
実施例5、工程1に記載されているとおりに、2−(2,5−ジフルオロ−4−(((3S,6R)−3−メチル−1,1−ジオキシド−6−フェニル−1,2−チアジナン−2−イル)メチル)フェニル)プロパン酸と、N−メチルヒドラジンカルボキサミドを反応させて、標題化合物を得た。LCMS(ESI):m/z=495[M+H]+。
実施例5、工程1に記載されているとおりに、2−(2,5−ジフルオロ−4−(((3S,6R)−3−メチル−1,1−ジオキシド−6−フェニル−1,2−チアジナン−2−イル)メチル)フェニル)プロパン酸と、N−メチルヒドラジンカルボキサミドを反応させて、標題化合物を得た。LCMS(ESI):m/z=495[M+H]+。
工程2:5−(1−(2,5−ジフルオロ−4−(((3S,6R)−3−メチル−1,1−ジオキシド−6−フェニル−1,2−チアジナン−2−イル)メチル)フェニル)エチル)−4−メチル−2,4−ジヒドロ−3H−1,2,4−トリアゾール−3−オン
実施例5、工程2に記載されているとおりに、工程1の生成物を反応させて、標題化合物を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.58 (s, 1H), 7.50 - 7.43 (m, 2H), 7.43 - 7.33 (m, 3H), 7.27 (dd, J = 10.6, 6.1 Hz, 1H), 6.98 (dd, J = 10.3, 6.0 Hz, 1H), 4.60 - 4.44 (m, 2H), 4.43 - 4.26 (m, 2H), 4.18 - 4.03 (m, 1H), 2.88 (d, J = 2.5 Hz, 3H), 2.47 - 2.37 (m, 1H), 2.15 - 2.04 (m, 1H), 1.86 - 1.73 (m, 1H), 1.70 - 1.62 (m, 1H), 1.49 (d, J = 6.9 Hz, 3H), 1.11 (d, J = 6.8 Hz, 3H)。
実施例5、工程2に記載されているとおりに、工程1の生成物を反応させて、標題化合物を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.58 (s, 1H), 7.50 - 7.43 (m, 2H), 7.43 - 7.33 (m, 3H), 7.27 (dd, J = 10.6, 6.1 Hz, 1H), 6.98 (dd, J = 10.3, 6.0 Hz, 1H), 4.60 - 4.44 (m, 2H), 4.43 - 4.26 (m, 2H), 4.18 - 4.03 (m, 1H), 2.88 (d, J = 2.5 Hz, 3H), 2.47 - 2.37 (m, 1H), 2.15 - 2.04 (m, 1H), 1.86 - 1.73 (m, 1H), 1.70 - 1.62 (m, 1H), 1.49 (d, J = 6.9 Hz, 3H), 1.11 (d, J = 6.8 Hz, 3H)。
実施例13:5−(1−(2,5−ジフルオロ−4−(((3S,6R)−3−メチル−1,1−ジオキシド−6−フェニル−1,2−チアジナン−2−イル)メチル)フェニル)エチル)−2−メチル−2,4−ジヒドロ−3H−1,2,4−トリアゾール−3−オン
工程1:2−(2−(2,5−ジフルオロ−4−(((3S,6R)−3−メチル−1,1−ジオキシド−6−フェニル−1,2−チアジナン−2−イル)メチル)フェニル)プロパノイル)−1−メチルヒドラジン−1−カルボキサミド
実施例5、工程1に記載されているとおりに、2−(2,5−ジフルオロ−4−(((3S,6R)−3−メチル−1,1−ジオキシド−6−フェニル−1,2−チアジナン−2−イル)メチル)フェニル)プロパン酸と、1−メチルヒドラジン−1−カルボキサミドを反応させて、標題化合物を得た。LCMS(ESI):m/z=495[M+H]+。
実施例5、工程1に記載されているとおりに、2−(2,5−ジフルオロ−4−(((3S,6R)−3−メチル−1,1−ジオキシド−6−フェニル−1,2−チアジナン−2−イル)メチル)フェニル)プロパン酸と、1−メチルヒドラジン−1−カルボキサミドを反応させて、標題化合物を得た。LCMS(ESI):m/z=495[M+H]+。
工程2:5−(1−(2,5−ジフルオロ−4−(((3S,6R)−3−メチル−1,1−ジオキシド−6−フェニル−1,2−チアジナン−2−イル)メチル)フェニル)エチル)−2−メチル−2,4−ジヒドロ−3H−1,2,4−トリアゾール−3−オン
実施例5、工程2に記載されているとおりに、工程1の生成物を反応させて、標題化合物を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.51 (s, 1H), 7.53 - 7.43 (m, 2H), 7.43 - 7.33 (m, 3H), 7.24 (dd, J = 10.6, 6.1 Hz, 1H), 7.13 (dd, J = 10.5, 6.0 Hz, 1H), 4.66 - 4.45 (m, 2H), 4.41 - 4.28 (m, 1H), 4.26 - 4.02 (m, 2H), 3.22 (d, J = 2.4 Hz, 3H), 2.44 - 2.35 (m, 1H), 2.21 - 2.03 (m, 1H), 1.94 - 1.72 (m, 1H), 1.72 - 1.55 (m, 1H), 1.48 (d, J = 7.3 Hz, 3H), 1.12 (d, J = 6.9 Hz, 3H)。
実施例5、工程2に記載されているとおりに、工程1の生成物を反応させて、標題化合物を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.51 (s, 1H), 7.53 - 7.43 (m, 2H), 7.43 - 7.33 (m, 3H), 7.24 (dd, J = 10.6, 6.1 Hz, 1H), 7.13 (dd, J = 10.5, 6.0 Hz, 1H), 4.66 - 4.45 (m, 2H), 4.41 - 4.28 (m, 1H), 4.26 - 4.02 (m, 2H), 3.22 (d, J = 2.4 Hz, 3H), 2.44 - 2.35 (m, 1H), 2.21 - 2.03 (m, 1H), 1.94 - 1.72 (m, 1H), 1.72 - 1.55 (m, 1H), 1.48 (d, J = 7.3 Hz, 3H), 1.12 (d, J = 6.9 Hz, 3H)。
実施例14:5−(1−(2,5−ジフルオロ−4−(((3S,6R)−3−メチル−1,1−ジオキシド−6−フェニル−1,2−チアジナン−2−イル)メチル)フェニル)エチル)−1−メチル−1,2−ジヒドロ−3H−1,2,4−トリアゾール−3−オン
工程1:2−(2−(2,5−ジフルオロ−4−(((3S,6R)−3−メチル−1,1−ジオキシド−6−フェニル−1,2−チアジナン−2−イル)メチル)フェニル)プロパノイル)−2−メチルヒドラジン−1−カルボキサミド
実施例5、工程1に記載されているとおりに、2−(2,5−ジフルオロ−4−(((3S,6R)−3−メチル−1,1−ジオキシド−6−フェニル−1,2−チアジナン−2−イル)メチル)フェニル)プロパン酸と、2−メチルヒドラジン−1−カルボキサミドを反応させて、標題化合物を得た。LCMS(ESI):m/z=495[M+H]+。
実施例5、工程1に記載されているとおりに、2−(2,5−ジフルオロ−4−(((3S,6R)−3−メチル−1,1−ジオキシド−6−フェニル−1,2−チアジナン−2−イル)メチル)フェニル)プロパン酸と、2−メチルヒドラジン−1−カルボキサミドを反応させて、標題化合物を得た。LCMS(ESI):m/z=495[M+H]+。
工程2:5−(1−(2,5−ジフルオロ−4−(((3S,6R)−3−メチル−1,1−ジオキシド−6−フェニル−1,2−チアジナン−2−イル)メチル)フェニル)エチル)−1−メチル−1,2−ジヒドロ−3H−1,2,4−トリアゾール−3−オン
実施例5、工程2に記載されているとおりに、工程1からの生成物を反応させて、標題化合物を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.77 (s, 1H), 7.49 - 7.43 (m, 2H), 7.42 - 7.34 (m, 3H), 7.27 - 7.20 (m, 1H), 7.15 - 7.07 (m, 1H), 4.62 - 4.45 (m, 3H), 4.35 (dd, J = 17.8, 4.0 Hz, 1H), 4.18 - 4.05 (m, 1H), 3.53 (d, J = 2.8 Hz, 3H), 2.47 - 2.37 (m, 1H), 2.15 - 2.06 (m, 1H), 1.86 - 1.72 (m, 1H), 1.70 - 1.62 (m, 1H), 1.53 (dd, J = 7.0, 1.3 Hz, 3H), 1.11 (dd, J = 7.0, 2.4 Hz, 3H)。
実施例5、工程2に記載されているとおりに、工程1からの生成物を反応させて、標題化合物を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.77 (s, 1H), 7.49 - 7.43 (m, 2H), 7.42 - 7.34 (m, 3H), 7.27 - 7.20 (m, 1H), 7.15 - 7.07 (m, 1H), 4.62 - 4.45 (m, 3H), 4.35 (dd, J = 17.8, 4.0 Hz, 1H), 4.18 - 4.05 (m, 1H), 3.53 (d, J = 2.8 Hz, 3H), 2.47 - 2.37 (m, 1H), 2.15 - 2.06 (m, 1H), 1.86 - 1.72 (m, 1H), 1.70 - 1.62 (m, 1H), 1.53 (dd, J = 7.0, 1.3 Hz, 3H), 1.11 (dd, J = 7.0, 2.4 Hz, 3H)。
実施例15:5−(1−(2,5−ジフルオロ−4−(((3S,6R)−3−メチル−1,1−ジオキシド−6−フェニル−1,2−チアジナン−2−イル)メチル)フェニル)エチル)イソオキサゾール−3(2H)−オン
工程1:4−(2,5−ジフルオロ−4−(((3S,6R)−3−メチル−1,1−ジオキシド−6−フェニル−1,2−チアジナン−2−イル)メチル)フェニル)−N−ヒドロキシ−3−オキソペンタンアミド
4−[2,5−ジフルオロ−4−[[(3S,6R)−3−メチル−1,1−ジオキソ−6−フェニル−チアジナン−2−イル]メチル]フェニル]−3−オキソ−ペンタン酸メチル(1.78g、3.7mmol)の−30℃メタノール(15mL)中懸濁液に、水酸化ナトリウム(16mL、MeOH中0.25M)を加えて、反応物を−30℃で10分間撹拌した。次に、ヒドロキシルアミン塩酸塩(672mg、9.3mmol)、水酸化ナトリウム(37mL、MeOH中0.25M)及び水(5mL)の溶液を、−30℃で滴下して加え、反応物をその温度で2時間撹拌した。反応物を水で希釈し、濃HClで酸性化し、DCM(×3)で抽出し、濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、標題化合物(1.06g、収率59%)を得た。LCMS(ESI):m/z=481[M+H]+。
工程1:4−(2,5−ジフルオロ−4−(((3S,6R)−3−メチル−1,1−ジオキシド−6−フェニル−1,2−チアジナン−2−イル)メチル)フェニル)−N−ヒドロキシ−3−オキソペンタンアミド
4−[2,5−ジフルオロ−4−[[(3S,6R)−3−メチル−1,1−ジオキソ−6−フェニル−チアジナン−2−イル]メチル]フェニル]−3−オキソ−ペンタン酸メチル(1.78g、3.7mmol)の−30℃メタノール(15mL)中懸濁液に、水酸化ナトリウム(16mL、MeOH中0.25M)を加えて、反応物を−30℃で10分間撹拌した。次に、ヒドロキシルアミン塩酸塩(672mg、9.3mmol)、水酸化ナトリウム(37mL、MeOH中0.25M)及び水(5mL)の溶液を、−30℃で滴下して加え、反応物をその温度で2時間撹拌した。反応物を水で希釈し、濃HClで酸性化し、DCM(×3)で抽出し、濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、標題化合物(1.06g、収率59%)を得た。LCMS(ESI):m/z=481[M+H]+。
工程2:5−(1−(2,5−ジフルオロ−4−(((3S,6R)−3−メチル−1,1−ジオキシド−6−フェニル−1,2−チアジナン−2−イル)メチル)フェニル)エチル)イソオキサゾール−3(2H)−オン
工程1の生成物(150mg、0.31mmol)を、MeOH(5mL)及び濃HCl(1.5mL)に溶解した。反応物を80℃で2時間撹拌した。冷却した上で、混合物を水で希釈し、i−PrOAc(×3)で抽出し、MgSO4で乾燥し、濾過し、分取HPLCで精製して、標題化合物(93.5mg、収率65%)を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.18 (s, 1H), 7.50 - 7.43 (m, 2H), 7.43 - 7.30 (m, 3H), 7.25 (dd, J = 10.4, 6.4 Hz, 1H), 7.21 - 7.11 (m, 1H), 5.87 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 4.62 - 4.46 (m, 2H), 4.45 - 4.32 (m, 2H),4.19 - 4.06 (m, 1H), 2.47 - 2.37 (m, 1H), 2.15 - 2.06 (m, 1H), 1.86 - 1.73 (m, 1H), 1.71 - 1.62 (m, 1H), 1.54 (d, J = 7.2 Hz, 3H), 1.12 (d, J = 6.8 Hz, 3H)。
工程1の生成物(150mg、0.31mmol)を、MeOH(5mL)及び濃HCl(1.5mL)に溶解した。反応物を80℃で2時間撹拌した。冷却した上で、混合物を水で希釈し、i−PrOAc(×3)で抽出し、MgSO4で乾燥し、濾過し、分取HPLCで精製して、標題化合物(93.5mg、収率65%)を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.18 (s, 1H), 7.50 - 7.43 (m, 2H), 7.43 - 7.30 (m, 3H), 7.25 (dd, J = 10.4, 6.4 Hz, 1H), 7.21 - 7.11 (m, 1H), 5.87 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 4.62 - 4.46 (m, 2H), 4.45 - 4.32 (m, 2H),4.19 - 4.06 (m, 1H), 2.47 - 2.37 (m, 1H), 2.15 - 2.06 (m, 1H), 1.86 - 1.73 (m, 1H), 1.71 - 1.62 (m, 1H), 1.54 (d, J = 7.2 Hz, 3H), 1.12 (d, J = 6.8 Hz, 3H)。
実施例16:5−(1−(2,5−ジフルオロ−4−(((3S,6R)−3−メチル−1,1−ジオキシド−6−フェニル−1,2−チアジナン−2−イル)メチル)フェニル)エチル)オキサゾール−2(3H)−オン
0℃で、4−[2,5−ジフルオロ−4−[[(3S,6R)−3−メチル−1,1−ジオキソ−6−フェニル−チアジナン−2−イル]メチル]フェニル]−3−オキソ−ペンタヒドロキサム酸(1.1g、2.2mmol)のTHF(22mL)中溶液に、N,N−ジイソプロピルエチルアミン(0.97mL、5.5mmol)、続いて4−ニトロベンゼンスルホニルクロリド(598mg、2.4mmol)を加え、反応物を0℃〜室温で3時間かけて撹拌した。反応物を飽和NH4Cl水溶液でクエンチし、DCM(×3)で抽出し、MgSO4で乾燥し、濾過し、分取HPLCで精製して、標題化合物(390mg、収率38%)を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.41 (s, 1H), 7.51 - 7.44 (m, 2H), 7.44 - 7.31 (m, 3H), 7.24 (dd, J = 10.6, 6.1 Hz, 1H), 7.16 - 7.05 (m, 1H), 6.73 (dd, J = 9.1, 1.3 Hz, 1H), 4.61 - 4.46 (m, 2H), 4.36 (dd, J = 17.8, 3.1 Hz, 1H), 4.18 - 4.07 (m, 2H), 2.48 - 2.37 (m, 1H), 2.15 - 2.06 (m, 1H), 1.87 - 1.73 (m, 1H), 1.71 - 1.61 (m, 1H), 1.41 (dd, J = 7.1, 3.0 Hz, 3H), 1.12 (dd, J = 7.0, 3.0 Hz, 3H)。
0℃で、4−[2,5−ジフルオロ−4−[[(3S,6R)−3−メチル−1,1−ジオキソ−6−フェニル−チアジナン−2−イル]メチル]フェニル]−3−オキソ−ペンタヒドロキサム酸(1.1g、2.2mmol)のTHF(22mL)中溶液に、N,N−ジイソプロピルエチルアミン(0.97mL、5.5mmol)、続いて4−ニトロベンゼンスルホニルクロリド(598mg、2.4mmol)を加え、反応物を0℃〜室温で3時間かけて撹拌した。反応物を飽和NH4Cl水溶液でクエンチし、DCM(×3)で抽出し、MgSO4で乾燥し、濾過し、分取HPLCで精製して、標題化合物(390mg、収率38%)を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.41 (s, 1H), 7.51 - 7.44 (m, 2H), 7.44 - 7.31 (m, 3H), 7.24 (dd, J = 10.6, 6.1 Hz, 1H), 7.16 - 7.05 (m, 1H), 6.73 (dd, J = 9.1, 1.3 Hz, 1H), 4.61 - 4.46 (m, 2H), 4.36 (dd, J = 17.8, 3.1 Hz, 1H), 4.18 - 4.07 (m, 2H), 2.48 - 2.37 (m, 1H), 2.15 - 2.06 (m, 1H), 1.87 - 1.73 (m, 1H), 1.71 - 1.61 (m, 1H), 1.41 (dd, J = 7.1, 3.0 Hz, 3H), 1.12 (dd, J = 7.0, 3.0 Hz, 3H)。
実施例17:5−(1−(2,5−ジフルオロ−4−(((3S,6R)−3−メチル−1,1−ジオキシド−6−フェニル−1,2−チアジナン−2−イル)メチル)フェニル)エチル)−3−メチル−1,3,4−オキサジアゾール−2(3H)−オン
5−[1−[2,5−ジフルオロ−4−[[(3S,6R)−3−メチル−1,1−ジオキソ−6−フェニル−チアジナン−2−イル]メチル]フェニル]エチル]−3H−1,3,4−オキサジアゾール−2−オン(150mg、0.32mmol)のDMF中溶液に、炭酸カリウム(112mg、0.81mmol)及びヨードメタン(91mg、0.64mmol)を加え、反応物を室温で2時間撹拌した。塩基を濾過により除去し、濾液を分取HPLCで精製して、標題化合物(34mg、収率22%)を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.50 - 7.43 (m, 2H), 7.43 - 7.34 (m, 3H), 7.34 - 7.23 (m, 2H), 4.61 - 4.47 (m, 2H), 4.43 - 4.33 (m, 2H), 4.20 - 4.06 (m, 1H), 3.29 (d, J = 1.8 Hz, 3H), 2.48 - 2.36 (m, 1H), 2.15 - 2.05 (m, 1H), 1.87 - 1.73 (m, 1H), 1.72 - 1.62 (m, 1H), 1.52 (dd, J = 7.2, 2.1 Hz, 3H), 1.13 (dd, J = 6.9, 2.6 Hz, 3H)。
5−[1−[2,5−ジフルオロ−4−[[(3S,6R)−3−メチル−1,1−ジオキソ−6−フェニル−チアジナン−2−イル]メチル]フェニル]エチル]−3H−1,3,4−オキサジアゾール−2−オン(150mg、0.32mmol)のDMF中溶液に、炭酸カリウム(112mg、0.81mmol)及びヨードメタン(91mg、0.64mmol)を加え、反応物を室温で2時間撹拌した。塩基を濾過により除去し、濾液を分取HPLCで精製して、標題化合物(34mg、収率22%)を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.50 - 7.43 (m, 2H), 7.43 - 7.34 (m, 3H), 7.34 - 7.23 (m, 2H), 4.61 - 4.47 (m, 2H), 4.43 - 4.33 (m, 2H), 4.20 - 4.06 (m, 1H), 3.29 (d, J = 1.8 Hz, 3H), 2.48 - 2.36 (m, 1H), 2.15 - 2.05 (m, 1H), 1.87 - 1.73 (m, 1H), 1.72 - 1.62 (m, 1H), 1.52 (dd, J = 7.2, 2.1 Hz, 3H), 1.13 (dd, J = 6.9, 2.6 Hz, 3H)。
実施例18:2−(5−(1−(2,5−ジフルオロ−4−(((3S,6R)−3−メチル−1,1−ジオキシド−6−フェニル−1,2−チアジナン−2−イル)メチル)フェニル)エチル)−2−オキソ−1,3,4−オキサジアゾール−3(2H)−イル)アセトニトリル
実施例11に記載されているとおりに、5−[1−[2,5−ジフルオロ−4−[[(3S,6R)−3−メチル−1,1−ジオキソ−6−フェニル−チアジナン−2−イル]メチル]フェニル]エチル]−3H−1,3,4−オキサジアゾール−2−オンと、2−ブロモアセトニトリルを反応させて、標題化合物を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.49 - 7.43 (m, 2H), 7.43 - 7.25 (m, 5H), 5.03 (d, J = 1.7 Hz, 2H), 4.61 - 4.47 (m, 2H), 4.47 - 4.32 (m, 2H), 4.19 - 4.05 (m, 1H), 2.48 - 2.35 (m, 1H), 2.15 - 2.03 (m, 1H), 1.86 - 1.72 (m, 1H), 1.71 - 1.62 (m, 1H), 1.54 (dd, J = 7.1, 2.4 Hz, 3H), 1.13 (dd, J = 7.0, 2.6 Hz, 3H)。
実施例11に記載されているとおりに、5−[1−[2,5−ジフルオロ−4−[[(3S,6R)−3−メチル−1,1−ジオキソ−6−フェニル−チアジナン−2−イル]メチル]フェニル]エチル]−3H−1,3,4−オキサジアゾール−2−オンと、2−ブロモアセトニトリルを反応させて、標題化合物を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.49 - 7.43 (m, 2H), 7.43 - 7.25 (m, 5H), 5.03 (d, J = 1.7 Hz, 2H), 4.61 - 4.47 (m, 2H), 4.47 - 4.32 (m, 2H), 4.19 - 4.05 (m, 1H), 2.48 - 2.35 (m, 1H), 2.15 - 2.03 (m, 1H), 1.86 - 1.72 (m, 1H), 1.71 - 1.62 (m, 1H), 1.54 (dd, J = 7.1, 2.4 Hz, 3H), 1.13 (dd, J = 7.0, 2.6 Hz, 3H)。
実施例19:5−(1−(2,5−ジフルオロ−4−(((3S,6R)−3−メチル−1,1−ジオキシド−6−フェニル−1,2−チアジナン−2−イル)メチル)フェニル)エチル)−3−(2−ヒドロキシエチル)−1,3,4−オキサジアゾール−2(3H)−オン
実施例11に記載されているとおりに、5−[1−[2,5−ジフルオロ−4−[[(3S,6R)−3−メチル−1,1−ジオキソ−6−フェニル−チアジナン−2−イル]メチル]フェニル]エチル]−3H−1,3,4−オキサジアゾール−2−オンを、2−ブロモエタノールと反応させて、標題化合物を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.49 - 7.44 (m, 2H), 7.43 - 7.35 (m, 3H), 7.32 - 7.19 (m, 2H), 4.87 (s, 1H), 4.63 - 4.47 (m, 2H), 4.44 - 4.31 (m, 2H), 4.19 - 4.06 (m, 1H), 3.76 - 3.55 (m, 4H), 2.47 - 2.38 (m, 1H), 2.16 - 2.04 (m, 1H), 1.87 - 1.72 (m, 1H), 1.73 - 1.62 (m, 1H), 1.53 (dd, J = 7.1, 2.4 Hz, 3H), 1.17 - 1.07 (m, 3H)。
実施例11に記載されているとおりに、5−[1−[2,5−ジフルオロ−4−[[(3S,6R)−3−メチル−1,1−ジオキソ−6−フェニル−チアジナン−2−イル]メチル]フェニル]エチル]−3H−1,3,4−オキサジアゾール−2−オンを、2−ブロモエタノールと反応させて、標題化合物を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.49 - 7.44 (m, 2H), 7.43 - 7.35 (m, 3H), 7.32 - 7.19 (m, 2H), 4.87 (s, 1H), 4.63 - 4.47 (m, 2H), 4.44 - 4.31 (m, 2H), 4.19 - 4.06 (m, 1H), 3.76 - 3.55 (m, 4H), 2.47 - 2.38 (m, 1H), 2.16 - 2.04 (m, 1H), 1.87 - 1.72 (m, 1H), 1.73 - 1.62 (m, 1H), 1.53 (dd, J = 7.1, 2.4 Hz, 3H), 1.17 - 1.07 (m, 3H)。
実施例20:5−(1−(2,5−ジフルオロ−4−(((3S,6R)−3−メチル−1,1−ジオキシド−6−フェニル−1,2−チアジナン−2−イル)メチル)フェニル)エチル)−3−(2,2,2−トリフルオロエチル)−1,3,4−オキサジアゾール−2(3H)−オン
実施例11に記載されているとおりに、5−[1−[2,5−ジフルオロ−4−[[(3S,6R)−3−メチル−1,1−ジオキソ−6−フェニル−チアジナン−2−イル]メチル]フェニル]エチル]−3H−1,3,4−オキサジアゾール−2−オンと、トリフルオロメタンスルホン酸 2,2,2−トリフルオロエチルを反応させて、標題化合物を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.49 - 7.43 (m, 2H), 7.43 - 7.35 (m, 3H), 7.35 - 7.25 (m, 2H), 4.71 - 4.61 (m, 2H), 4.61 - 4.49 (m, 2H), 4.48 - 4.34 (m, 2H), 4.19 - 4.07 (m, 1H), 2.47 - 2.37 (m, 1H), 2.15 - 2.05 (m, 1H), 1.88 - 1.72 (m, 1H), 1.72 - 1.62 (m, 1H), 1.53 (dd, J = 7.2, 2.4 Hz, 3H), 1.13 (dd, J = 7.0, 2.5 Hz, 3H)。
実施例11に記載されているとおりに、5−[1−[2,5−ジフルオロ−4−[[(3S,6R)−3−メチル−1,1−ジオキソ−6−フェニル−チアジナン−2−イル]メチル]フェニル]エチル]−3H−1,3,4−オキサジアゾール−2−オンと、トリフルオロメタンスルホン酸 2,2,2−トリフルオロエチルを反応させて、標題化合物を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.49 - 7.43 (m, 2H), 7.43 - 7.35 (m, 3H), 7.35 - 7.25 (m, 2H), 4.71 - 4.61 (m, 2H), 4.61 - 4.49 (m, 2H), 4.48 - 4.34 (m, 2H), 4.19 - 4.07 (m, 1H), 2.47 - 2.37 (m, 1H), 2.15 - 2.05 (m, 1H), 1.88 - 1.72 (m, 1H), 1.72 - 1.62 (m, 1H), 1.53 (dd, J = 7.2, 2.4 Hz, 3H), 1.13 (dd, J = 7.0, 2.5 Hz, 3H)。
実施例21:5−(1−(2,5−ジフルオロ−4−(((3S,6R)−3−メチル−1,1−ジオキシド−6−フェニル−1,2−チアジナン−2−イル)メチル)フェニル)エチル)−3−エチル−1,3,4−オキサジアゾール−2(3H)−オン
実施例11に記載されているとおりに、5−[1−[2,5−ジフルオロ−4−[[(3S,6R)−3−メチル−1,1−ジオキソ−6−フェニル−チアジナン−2−イル]メチル]フェニル]エチル]−3H−1,3,4−オキサジアゾール−2−オンと、ブロモエタンを反応させて、標題化合物を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.51 - 7.43 (m, 2H), 7.43 - 7.33 (m, 3H), 7.33 - 7.23 (m, 2H), 4.62 - 4.47 (m, 2H), 4.44 - 4.33 (m, 2H), 4.22 - 4.04 (m, 1H), 3.73 - 3.60 (m, 2H), 2.48 - 2.36 (m, 1H), 2.16 - 2.04 (m, 1H), 1.89 - 1.73 (m, 1H), 1.72 - 1.62 (m, 1H), 1.53 (dd, J = 7.0, 2.2 Hz, 3H), 1.21 (td, J = 7.2, 2.3 Hz, 3H), 1.13 (dd, J = 6.8, 2.6 Hz, 3H)。
実施例11に記載されているとおりに、5−[1−[2,5−ジフルオロ−4−[[(3S,6R)−3−メチル−1,1−ジオキソ−6−フェニル−チアジナン−2−イル]メチル]フェニル]エチル]−3H−1,3,4−オキサジアゾール−2−オンと、ブロモエタンを反応させて、標題化合物を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.51 - 7.43 (m, 2H), 7.43 - 7.33 (m, 3H), 7.33 - 7.23 (m, 2H), 4.62 - 4.47 (m, 2H), 4.44 - 4.33 (m, 2H), 4.22 - 4.04 (m, 1H), 3.73 - 3.60 (m, 2H), 2.48 - 2.36 (m, 1H), 2.16 - 2.04 (m, 1H), 1.89 - 1.73 (m, 1H), 1.72 - 1.62 (m, 1H), 1.53 (dd, J = 7.0, 2.2 Hz, 3H), 1.21 (td, J = 7.2, 2.3 Hz, 3H), 1.13 (dd, J = 6.8, 2.6 Hz, 3H)。
実施例22:2−(5−(1−(2,5−ジフルオロ−4−(((3S,6R)−3−メチル−1,1−ジオキシド−6−フェニル−1,2−チアジナン−2−イル)メチル)フェニル)エチル)−2−オキソ−1,3,4−オキサジアゾール−3(2H)−イル)アセトアミド
実施例11に記載されているとおりに、5−[1−[2,5−ジフルオロ−4−[[(3S,6R)−3−メチル−1,1−ジオキソ−6−フェニル−チアジナン−2−イル]メチル]フェニル]エチル]−3H−1,3,4−オキサジアゾール−2−オンと、2−ブロモアセトアミドを反応させて、標題化合物を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.62 (s, 1H), 7.53 - 7.43 (m, 2H), 7.43 - 7.35 (m, 3H), 7.35 - 7.22 (m, 3H), 4.61 - 4.48 (m, 2H), 4.44 - 4.33 (m, 2H), 4.26 (d, J = 2.7 Hz, 2H), 4.19 - 4.06 (m, 1H), 2.48 - 2.38 (m, 1H), 2.15 - 2.08 (m, 1H), 1.88 - 1.72 (m, 1H), 1.72 - 1.63 (m, 1H), 1.52 (dd, J = 7.1, 2.6 Hz, 3H), 1.13 (dd, J = 6.8, 3.2 Hz, 3H)。
実施例11に記載されているとおりに、5−[1−[2,5−ジフルオロ−4−[[(3S,6R)−3−メチル−1,1−ジオキソ−6−フェニル−チアジナン−2−イル]メチル]フェニル]エチル]−3H−1,3,4−オキサジアゾール−2−オンと、2−ブロモアセトアミドを反応させて、標題化合物を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.62 (s, 1H), 7.53 - 7.43 (m, 2H), 7.43 - 7.35 (m, 3H), 7.35 - 7.22 (m, 3H), 4.61 - 4.48 (m, 2H), 4.44 - 4.33 (m, 2H), 4.26 (d, J = 2.7 Hz, 2H), 4.19 - 4.06 (m, 1H), 2.48 - 2.38 (m, 1H), 2.15 - 2.08 (m, 1H), 1.88 - 1.72 (m, 1H), 1.72 - 1.63 (m, 1H), 1.52 (dd, J = 7.1, 2.6 Hz, 3H), 1.13 (dd, J = 6.8, 3.2 Hz, 3H)。
実施例23:5−(1−(2,5−ジフルオロ−4−(((3S,6R)−3−メチル−1,1−ジオキシド−6−フェニル−1,2−チアジナン−2−イル)メチル)フェニル)エチル)−3−(2−メトキシエチル)−1,3,4−オキサジアゾール−2(3H)−オン
実施例11に記載されているとおりに、5−[1−[2,5−ジフルオロ−4−[[(3S,6R)−3−メチル−1,1−ジオキソ−6−フェニル−チアジナン−2−イル]メチル]フェニル]エチル]−3H−1,3,4−オキサジアゾール−2−オンと、1−ブロモ−2−メトキシ−エタンを反応させて、標題化合物を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.49 - 7.43 (m, 2H), 7.43 - 7.34 (m, 3H), 7.31 - 7.23 (m, 2H), 4.61 - 4.48 (m, 2H), 4.46 - 4.31 (m, 2H), 4.20 - 4.06 (m, 1H), 3.79 (td, J = 5.2, 1.9 Hz, 2H), 3.56 (td, J = 5.3, 2.3 Hz, 2H), 3.23 (d, J = 1.0 Hz, 3H), 2.47 - 2.35 (m, 1H), 2.17 - 2.03 (m, 1H), 1.89 - 1.72 (m, 1H), 1.72 - 1.62 (m, 1H), 1.53 (dd, J = 7.1, 2.0 Hz, 3H), 1.13 (dd, J = 7.0, 2.4 Hz, 3H)。
実施例11に記載されているとおりに、5−[1−[2,5−ジフルオロ−4−[[(3S,6R)−3−メチル−1,1−ジオキソ−6−フェニル−チアジナン−2−イル]メチル]フェニル]エチル]−3H−1,3,4−オキサジアゾール−2−オンと、1−ブロモ−2−メトキシ−エタンを反応させて、標題化合物を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.49 - 7.43 (m, 2H), 7.43 - 7.34 (m, 3H), 7.31 - 7.23 (m, 2H), 4.61 - 4.48 (m, 2H), 4.46 - 4.31 (m, 2H), 4.20 - 4.06 (m, 1H), 3.79 (td, J = 5.2, 1.9 Hz, 2H), 3.56 (td, J = 5.3, 2.3 Hz, 2H), 3.23 (d, J = 1.0 Hz, 3H), 2.47 - 2.35 (m, 1H), 2.17 - 2.03 (m, 1H), 1.89 - 1.72 (m, 1H), 1.72 - 1.62 (m, 1H), 1.53 (dd, J = 7.1, 2.0 Hz, 3H), 1.13 (dd, J = 7.0, 2.4 Hz, 3H)。
実施例24:5−(1−(2,5−ジフルオロ−4−(((3S,6R)−3−メチル−1,1−ジオキシド−6−フェニル−1,2−チアジナン−2−イル)メチル)フェニル)エチル)−2−メチルイソオキサゾール−3(2H)−オン及び(3S,6R)−2−(2,5−ジフルオロ−4−(1−(3−メトキシイソオキサゾール−5−イル)エチル)ベンジル)−3−メチル−6−フェニル−1,2−チアジナン 1,1−ジオキシド
5−[1−[2,5−ジフルオロ−4−[[(3S,6R)−3−メチル−1,1−ジオキソ−6−フェニル−チアジナン−2−イル]メチル]フェニル]エチル]イソオキサゾール−3−オン(93.5mg、0.20mmol)のメタノール(1mL)及びテトラヒドロフラン(1mL)中溶液に、(トリメチルシリル)ジアゾメタン(ヘキサン中2.0M、約0.5mL)を、黄色が10秒以上持続するまで滴下して加えた。反応物を室温で30分間撹拌し、次に水とi−PrOAcとの間で分配して、i−PrOAcで抽出した。有機抽出物をMgSO4で乾燥し、濾過し、濃縮し、超臨界流体クロマトグラフィーで精製して、5−[1−[2,5−ジフルオロ−4−[[(3S,6R)−3−メチル−1,1−ジオキソ−6−フェニル−チアジナン−2−イル]メチル]フェニル]エチル]−2−メチル−イソオキサゾール−3−オン(11.6mg、収率12%):1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.51 - 7.43 (m, 2H), 7.43 - 7.32 (m, 3H), 7.31 - 7.17 (m, 2H), 5.81 (s, 1H), 4.62 - 4.48 (m, 2H), 4.37 (d, J = 18.0 Hz, 1H), 4.30 (q, J = 7.1 Hz, 1H), 4.19 - 4.05 (m, 1H), 3.32 (s, 3H), 2.48 - 2.36 (m, 1H), 2.15 - 2.05 (m, 1H), 1.90 - 1.72 (m, 1H), 1.72 - 1.62 (m, 1H), 1.52 (dd, J = 7.3, 1.4 Hz, 3H), 1.12 (dd, J = 6.8, 3.3 Hz, 3H);及び(3S,6R)−2−[[2,5−ジフルオロ−4−[1−(3−メトキシイソオキサゾール−5−イル)エチル]フェニル]メチル]−3−メチル−6−フェニル−チアジナン 1,1−ジオキシド(17.7mg、収率18%):1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.50 - 7.43 (m, 2H), 7.43 - 7.33 (m, 3H), 7.29 - 7.11 (m, 2H), 6.14 (d, J = 6.5 Hz, 1H), 4.59 - 4.47 (m, 2H), 4.43 (q, J = 7.1 Hz, 1H), 4.36 (dd, J = 17.6, 2.5 Hz, 1H), 4.18 - 4.07 (m, 1H), 3.85 (d, J = 3.6 Hz, 3H), 2.47 - 2.37 (m, 1H), 2.14 - 2.05 (m, 1H), 1.88 - 1.72 (m, 1H), 1.71 - 1.62 (m, 1H), 1.56 (dd, J = 7.2, 1.6 Hz, 3H), 1.12 (d, J = 6.9 Hz, 3H)を得た。
5−[1−[2,5−ジフルオロ−4−[[(3S,6R)−3−メチル−1,1−ジオキソ−6−フェニル−チアジナン−2−イル]メチル]フェニル]エチル]イソオキサゾール−3−オン(93.5mg、0.20mmol)のメタノール(1mL)及びテトラヒドロフラン(1mL)中溶液に、(トリメチルシリル)ジアゾメタン(ヘキサン中2.0M、約0.5mL)を、黄色が10秒以上持続するまで滴下して加えた。反応物を室温で30分間撹拌し、次に水とi−PrOAcとの間で分配して、i−PrOAcで抽出した。有機抽出物をMgSO4で乾燥し、濾過し、濃縮し、超臨界流体クロマトグラフィーで精製して、5−[1−[2,5−ジフルオロ−4−[[(3S,6R)−3−メチル−1,1−ジオキソ−6−フェニル−チアジナン−2−イル]メチル]フェニル]エチル]−2−メチル−イソオキサゾール−3−オン(11.6mg、収率12%):1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.51 - 7.43 (m, 2H), 7.43 - 7.32 (m, 3H), 7.31 - 7.17 (m, 2H), 5.81 (s, 1H), 4.62 - 4.48 (m, 2H), 4.37 (d, J = 18.0 Hz, 1H), 4.30 (q, J = 7.1 Hz, 1H), 4.19 - 4.05 (m, 1H), 3.32 (s, 3H), 2.48 - 2.36 (m, 1H), 2.15 - 2.05 (m, 1H), 1.90 - 1.72 (m, 1H), 1.72 - 1.62 (m, 1H), 1.52 (dd, J = 7.3, 1.4 Hz, 3H), 1.12 (dd, J = 6.8, 3.3 Hz, 3H);及び(3S,6R)−2−[[2,5−ジフルオロ−4−[1−(3−メトキシイソオキサゾール−5−イル)エチル]フェニル]メチル]−3−メチル−6−フェニル−チアジナン 1,1−ジオキシド(17.7mg、収率18%):1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.50 - 7.43 (m, 2H), 7.43 - 7.33 (m, 3H), 7.29 - 7.11 (m, 2H), 6.14 (d, J = 6.5 Hz, 1H), 4.59 - 4.47 (m, 2H), 4.43 (q, J = 7.1 Hz, 1H), 4.36 (dd, J = 17.6, 2.5 Hz, 1H), 4.18 - 4.07 (m, 1H), 3.85 (d, J = 3.6 Hz, 3H), 2.47 - 2.37 (m, 1H), 2.14 - 2.05 (m, 1H), 1.88 - 1.72 (m, 1H), 1.71 - 1.62 (m, 1H), 1.56 (dd, J = 7.2, 1.6 Hz, 3H), 1.12 (d, J = 6.9 Hz, 3H)を得た。
実施例25:3−[1−[2,5−ジフルオロ−4−[[(3S,6R)−3−メチル−1,1−ジオキソ−6−フェニル−チアジナン−2−イル]メチル]フェニル]エチル]−1H−イミダゾール−2−オン
工程1:N−(1−(4−(((tert−ブチルジメチルシリル)オキシ)メチル)−2,5−ジフルオロフェニル)エチル)−2−メチルプロパン−2−スルフィンアミド
−78℃で、((4−ブロモ−2,5−ジフルオロベンジル)オキシ)(tert−ブチル)ジメチルシラン(10g、29.8mmol)のジエチルエーテル(200mL)中溶液に、n−ブチルリチウム(2.5M、14.2mL、35.6mmol)を滴下して加えた。得られた混合物を−78℃で1時間撹拌し、次に(E)−N−エチリデン−2−メチルプロパン−2−スルフィンアミド(5.8g、39.4mmol)のジエチルエーテル(30mL)中溶液を、−78℃で滴下して加え、反応混合物を−78℃で30分間撹拌した。反応物を飽和塩化アンモニウム溶液(100mL)でクエンチし、EtOAc(2×100mL)で抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過して、減圧下で濃縮した。残留物をBiotageフラッシュカラム(40gシリカ、UV254、0〜30% PE/EA)で精製して、標題生成物(10g、収率83%)を無色の油状物として得た。LCMS(ESI):m/z=406.2[M+H]+。
工程1:N−(1−(4−(((tert−ブチルジメチルシリル)オキシ)メチル)−2,5−ジフルオロフェニル)エチル)−2−メチルプロパン−2−スルフィンアミド
−78℃で、((4−ブロモ−2,5−ジフルオロベンジル)オキシ)(tert−ブチル)ジメチルシラン(10g、29.8mmol)のジエチルエーテル(200mL)中溶液に、n−ブチルリチウム(2.5M、14.2mL、35.6mmol)を滴下して加えた。得られた混合物を−78℃で1時間撹拌し、次に(E)−N−エチリデン−2−メチルプロパン−2−スルフィンアミド(5.8g、39.4mmol)のジエチルエーテル(30mL)中溶液を、−78℃で滴下して加え、反応混合物を−78℃で30分間撹拌した。反応物を飽和塩化アンモニウム溶液(100mL)でクエンチし、EtOAc(2×100mL)で抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過して、減圧下で濃縮した。残留物をBiotageフラッシュカラム(40gシリカ、UV254、0〜30% PE/EA)で精製して、標題生成物(10g、収率83%)を無色の油状物として得た。LCMS(ESI):m/z=406.2[M+H]+。
工程2:N−(1−(2,5−ジフルオロ−4−(ヒドロキシメチル)フェニル)エチル)−2−メチルプロパン−2−スルフィンアミド
工程1の生成物(7.7g、19mmol)のTHF(100mL)中溶液に、TBAF(38mL、38mmol)を加え、反応混合物を25℃で1時間撹拌した。溶媒を除去し、EtOAc(100mL)で希釈し、次に水(50mL×3)で洗浄し、硫酸ナトリウム無水物で乾燥し、濾過して、減圧下で濃縮した。残留物を、PE中の0〜50% EtOAcで溶離するフラッシュクロマトグラフィーで精製して、標題化合物(4.9g、収率76%)を無色の油状物として得た。LCMS(ESI):m/z=292.1[M+H]+。
工程1の生成物(7.7g、19mmol)のTHF(100mL)中溶液に、TBAF(38mL、38mmol)を加え、反応混合物を25℃で1時間撹拌した。溶媒を除去し、EtOAc(100mL)で希釈し、次に水(50mL×3)で洗浄し、硫酸ナトリウム無水物で乾燥し、濾過して、減圧下で濃縮した。残留物を、PE中の0〜50% EtOAcで溶離するフラッシュクロマトグラフィーで精製して、標題化合物(4.9g、収率76%)を無色の油状物として得た。LCMS(ESI):m/z=292.1[M+H]+。
工程3:N−(1−(4−(クロロメチル)−2,5−ジフルオロフェニル)エチル)−2−メチルプロパン−2−スルフィンアミド
工程2の生成物(4.9g、16.8mmol)のDCM(100mL)中溶液に、トリエチルアミン(5.1g、50.5mmol)及びメタンスルホニルクロリド(3.9g、33.6mmol)を0℃で加えた。反応混合物を25℃で一晩撹拌し、次に水(50mL)でクエンチし、DCM(2×50mL)で抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過して、減圧下で濃縮した。残留物をBiotageフラッシュカラム(40gシリカ、UV254、PE/EA=1:0〜2:3)で精製して、標題化合物(3.4g、収率65%)を白色の固体として得た。LCMS(ESI):m/z=310.0[M+H]+。
工程2の生成物(4.9g、16.8mmol)のDCM(100mL)中溶液に、トリエチルアミン(5.1g、50.5mmol)及びメタンスルホニルクロリド(3.9g、33.6mmol)を0℃で加えた。反応混合物を25℃で一晩撹拌し、次に水(50mL)でクエンチし、DCM(2×50mL)で抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過して、減圧下で濃縮した。残留物をBiotageフラッシュカラム(40gシリカ、UV254、PE/EA=1:0〜2:3)で精製して、標題化合物(3.4g、収率65%)を白色の固体として得た。LCMS(ESI):m/z=310.0[M+H]+。
工程4:N−(1−(2,5−ジフルオロ−4−(((3S,6R)−3−メチル−1,1−ジオキシド−6−フェニル−1,2−チアジナン−2−イル)メチル)フェニル)エチル)−2−メチルプロパン−2−スルフィンアミド
工程3の生成物(3.4g、11mmol)のDMF(50mL)中溶液に、(3S,6R)−3−メチル−6−フェニル−チアジナン 1,1−ジオキシド(2.9g、13mmol)及び炭酸セシウム(12.4g、38mmol)を加えた。反応物を25℃で16時間撹拌し、飽和NH4Cl溶液(100mL)でクエンチし、EtOAc(50mL×3)で抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過して、減圧下で濃縮した。残留物をBiotageフラッシュカラム(40gシリカ、UV254、0〜50% PE/EA)で精製して、標題化合物(4.6g、収率84%)を明黄色の油状物として得た。LCMS(ESI):m/z=499.2[M+H]+。
工程3の生成物(3.4g、11mmol)のDMF(50mL)中溶液に、(3S,6R)−3−メチル−6−フェニル−チアジナン 1,1−ジオキシド(2.9g、13mmol)及び炭酸セシウム(12.4g、38mmol)を加えた。反応物を25℃で16時間撹拌し、飽和NH4Cl溶液(100mL)でクエンチし、EtOAc(50mL×3)で抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過して、減圧下で濃縮した。残留物をBiotageフラッシュカラム(40gシリカ、UV254、0〜50% PE/EA)で精製して、標題化合物(4.6g、収率84%)を明黄色の油状物として得た。LCMS(ESI):m/z=499.2[M+H]+。
工程5:1−(2,5−ジフルオロ−4−(((3S,6R)−3−メチル−1,1−ジオキシド−6−フェニル−1,2−チアジナン−2−イル)メチル)フェニル)エタン−1−アミニウムクロリド
工程4の生成物(4.6g、9.2mmol)のMeOH(20mL)中溶液に、1,4−ジオキサン中の無水HCl(4M、6.9mL、27.7mmol)を0℃で滴下して加えた。反応物を0℃で30分間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、粗生成物をジエチルエーテルでトリチュレートし、濾過し、更なるジエチルエーテルで洗浄し、高減圧システム下で1時間乾燥して、標題化合物(3.8g、収率96%)を白色の固体として得た。
LCMS(ESI):m/z=395.2[M+H]+;1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.46 (s, 3H), 7.54 - 7.50 (m, 1H), 7.47 - 7.46 (m, 2H), 7.40 - 7.31 (m, 4H), 4.61 - 4.52 (m, 3H), 4.43 - 4.37 (m, 1H), 4.16 - 4.10 (m, 1H), 2.47 - 2.44 (m, 1H), 2.13 - 2.08 (m, 1H), 1.82 - 1.79 (m, 1H), 1.69 - 1.66 (m, 1H), 1.52 - 1.50 (m, 3H),1.15 - 1.11 (m, 3H)。
工程4の生成物(4.6g、9.2mmol)のMeOH(20mL)中溶液に、1,4−ジオキサン中の無水HCl(4M、6.9mL、27.7mmol)を0℃で滴下して加えた。反応物を0℃で30分間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、粗生成物をジエチルエーテルでトリチュレートし、濾過し、更なるジエチルエーテルで洗浄し、高減圧システム下で1時間乾燥して、標題化合物(3.8g、収率96%)を白色の固体として得た。
LCMS(ESI):m/z=395.2[M+H]+;1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.46 (s, 3H), 7.54 - 7.50 (m, 1H), 7.47 - 7.46 (m, 2H), 7.40 - 7.31 (m, 4H), 4.61 - 4.52 (m, 3H), 4.43 - 4.37 (m, 1H), 4.16 - 4.10 (m, 1H), 2.47 - 2.44 (m, 1H), 2.13 - 2.08 (m, 1H), 1.82 - 1.79 (m, 1H), 1.69 - 1.66 (m, 1H), 1.52 - 1.50 (m, 3H),1.15 - 1.11 (m, 3H)。
工程6:N−(1−(2,5−ジフルオロ−4−(((3S,6R)−3−メチル−1,1−ジオキシド−6−フェニル−1,2−チアジナン−2−イル)メチル)フェニル)エチル)−1H−イミダゾール−1−カルボキサミド
工程5の生成物(150mg、0.38mmol)のTHF(10mL)中溶液に、CDI(74mg、0.46mmol)を加えた。反応物を20℃で2時間撹拌し、次に水(20mL)でクエンチし、EA(2×30mL)で抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過して、減圧下で濃縮した。残留物を、PE中の0〜30% EtOAcで溶離するフラッシュクロマトグラフィーで精製して、標題化合物(250mg、収率98%)を無色の油状物として得た。LCMS(ESI):m/z=489.1[M+H]+。
工程5の生成物(150mg、0.38mmol)のTHF(10mL)中溶液に、CDI(74mg、0.46mmol)を加えた。反応物を20℃で2時間撹拌し、次に水(20mL)でクエンチし、EA(2×30mL)で抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過して、減圧下で濃縮した。残留物を、PE中の0〜30% EtOAcで溶離するフラッシュクロマトグラフィーで精製して、標題化合物(250mg、収率98%)を無色の油状物として得た。LCMS(ESI):m/z=489.1[M+H]+。
工程7:3−[1−[2,5−ジフルオロ−4−[[(3S,6R)−3−メチル−1,1−ジオキソ−6−フェニル−チアジナン−2−イル]メチル]フェニル]エチル]−1H−イミダゾール−2−オン
工程6の生成物(250mg、0.45mmol)のTHF(15mL)中溶液に、2,2−ジメトキシエタン−1−アミン(568mg、5.4mmol)を加えた。反応物を20℃で2時間撹拌し、次に溶媒を減圧下で除去し、残留物をMeOH(4mL)及び水(2mL)に溶解し、メタノール中の無水HCl(1.1mL、4.2mmol)を加えた。反応混合物を25℃で48時間撹拌した。溶媒を除去し、EA及びH2O(20mL、1:1)で希釈し、EA(20mL×2)で抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥して、減圧下で濃縮した。残留物を、25〜55% CH3CN/H2O(H2O中0.1% NH4HCO3)で溶離する分取HPLCで精製して、標題化合物(180mg、収率93%)を白色の固体として得た。LCMS(ESI):m/z=462.0[M+H]+;1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.02 (s, 1H), 7.47 - 7.45 (m, 2H), 7.41 - 7.36 (m, 3H), 7.25 - 7.21 (m, 1H), 7.11 - 7.06 (m, 1H), 6.68 - 6.65 (m, 1H), 6.42 - 6.39 (m, 1H), 5.42 - 5.37 (m, 1H), 4.59 - 4.48 (m, 2H), 4.38 - 4.33 (m, 1H), 4.15 - 4.08 (m, 1H), 2.46 - 2.39 (m, 1H), 2.11 - 2.08 (m, 1H), 1.81 - 1.73 (m, 1H), 1.68 - 1.63 (m, 1H), 1.59 (d, J = 7.2 Hz, 3H), 1.11 (d, J = 6.8 Hz, 3H)。
工程6の生成物(250mg、0.45mmol)のTHF(15mL)中溶液に、2,2−ジメトキシエタン−1−アミン(568mg、5.4mmol)を加えた。反応物を20℃で2時間撹拌し、次に溶媒を減圧下で除去し、残留物をMeOH(4mL)及び水(2mL)に溶解し、メタノール中の無水HCl(1.1mL、4.2mmol)を加えた。反応混合物を25℃で48時間撹拌した。溶媒を除去し、EA及びH2O(20mL、1:1)で希釈し、EA(20mL×2)で抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥して、減圧下で濃縮した。残留物を、25〜55% CH3CN/H2O(H2O中0.1% NH4HCO3)で溶離する分取HPLCで精製して、標題化合物(180mg、収率93%)を白色の固体として得た。LCMS(ESI):m/z=462.0[M+H]+;1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.02 (s, 1H), 7.47 - 7.45 (m, 2H), 7.41 - 7.36 (m, 3H), 7.25 - 7.21 (m, 1H), 7.11 - 7.06 (m, 1H), 6.68 - 6.65 (m, 1H), 6.42 - 6.39 (m, 1H), 5.42 - 5.37 (m, 1H), 4.59 - 4.48 (m, 2H), 4.38 - 4.33 (m, 1H), 4.15 - 4.08 (m, 1H), 2.46 - 2.39 (m, 1H), 2.11 - 2.08 (m, 1H), 1.81 - 1.73 (m, 1H), 1.68 - 1.63 (m, 1H), 1.59 (d, J = 7.2 Hz, 3H), 1.11 (d, J = 6.8 Hz, 3H)。
実施例26:1−[1−[2,5−ジフルオロ−4−[[(3S,6R)−3−メチル−1,1−ジオキソ−6−フェニル−チアジナン−2−イル]メチル]フェニル]エチル]イミダゾリジン−2−オン
1−(1−(2,5−ジフルオロ−4−(((3S,6R)−3−メチル−1,1−ジオキシド−6−フェニル−1,2−チアジナン−2−イル)メチル)フェニル)エチル)−1,3−ジヒドロ−2H−イミダゾール−2−オン(150mg、0.33mmol)のMeOH(10mL)中溶液に、Pd/C(50mg)を加え、反応物を水素ガス雰囲気下(1気圧)、25℃で12時間撹拌した。反応混合物をceliteパッドで濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。残留物を、25〜55% CH3CN/H2O(H2O中0.1% NH4HCO3)で溶離する分取HPLCで精製して、標題生成物(70mg、収率46%)を白色の固体として得た。LCMS(ESI):m/z=464.1[M+H]+;1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.47 - 7.46 (m, 2H), 7.42 - 7.36 (m, 3H),7.28 - 7.22 (m, 2H), 6.35 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 5.16 - 5.11 (m, 1H), 4.59 - 4.49 (m, 2H) , 4.39 - 4.35 (m, 1H), 4.15 - 4.10 (m, 1H), 3.43 - 3.37 (m, 1H), 3.23 - 3.18 (m, 2H), 3.14 - 3.05 (m, 1H), 2.47 - 2.39 (m, 1H), 2.12 - 2.07 (m, 1H), 1.82 - 1.75 (m, 1H), 1.68 - 1.65 (m , 1H), 1.42 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 1.13 - 1.10 (m, 3H);
1−(1−(2,5−ジフルオロ−4−(((3S,6R)−3−メチル−1,1−ジオキシド−6−フェニル−1,2−チアジナン−2−イル)メチル)フェニル)エチル)−1,3−ジヒドロ−2H−イミダゾール−2−オン(150mg、0.33mmol)のMeOH(10mL)中溶液に、Pd/C(50mg)を加え、反応物を水素ガス雰囲気下(1気圧)、25℃で12時間撹拌した。反応混合物をceliteパッドで濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。残留物を、25〜55% CH3CN/H2O(H2O中0.1% NH4HCO3)で溶離する分取HPLCで精製して、標題生成物(70mg、収率46%)を白色の固体として得た。LCMS(ESI):m/z=464.1[M+H]+;1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.47 - 7.46 (m, 2H), 7.42 - 7.36 (m, 3H),7.28 - 7.22 (m, 2H), 6.35 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 5.16 - 5.11 (m, 1H), 4.59 - 4.49 (m, 2H) , 4.39 - 4.35 (m, 1H), 4.15 - 4.10 (m, 1H), 3.43 - 3.37 (m, 1H), 3.23 - 3.18 (m, 2H), 3.14 - 3.05 (m, 1H), 2.47 - 2.39 (m, 1H), 2.12 - 2.07 (m, 1H), 1.82 - 1.75 (m, 1H), 1.68 - 1.65 (m , 1H), 1.42 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 1.13 - 1.10 (m, 3H);
工程1:N−(1−(2,5−ジフルオロ−4−(((3S,6R)−3−メチル−1,1−ジオキシド−6−フェニル−1,2−チアジナン−2−イル)メチル)フェニル)エチル)シアナミド
(3S,6R)−2−(4−(1−アミノエチル)−2,5−ジフルオロベンジル)−3−メチル−6−フェニル−1,2−チアジナン 1,1−ジオキシド(120mg、0.3mmol)のMeOH(20mL)中溶液に、BrCN(35mg、0.33mmol)及びNaOAc(50mg、0.61mmol)を加えた。反応混合物を25℃で16時間撹拌した。溶媒を除去し、残留物をDCM中の0〜5% MeOHの溶離を用いたシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、標題化合物(100mg、78%)を白色の固体として得た。LCMS(ESI):m/z=437[M+Na]+。
(3S,6R)−2−(4−(1−アミノエチル)−2,5−ジフルオロベンジル)−3−メチル−6−フェニル−1,2−チアジナン 1,1−ジオキシド(120mg、0.3mmol)のMeOH(20mL)中溶液に、BrCN(35mg、0.33mmol)及びNaOAc(50mg、0.61mmol)を加えた。反応混合物を25℃で16時間撹拌した。溶媒を除去し、残留物をDCM中の0〜5% MeOHの溶離を用いたシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、標題化合物(100mg、78%)を白色の固体として得た。LCMS(ESI):m/z=437[M+Na]+。
工程2:N−シアノ−N−(1−(2,5−ジフルオロ−4−(((3S,6R)−3−メチル−1,1−ジオキシド−6−フェニル−1,2−チアジナン−2−イル)メチル)フェニル)エチル)グリシンメチル
工程1の生成物(100mg、0.24mmol)のTHF(10mL)中溶液に、NaH(60%、10.4mg、0.26mmol)を加え、反応混合物を0℃で1時間撹拌し、次に2−ブロモ酢酸メチル(36mg、0.24mmol)を加え、反応混合物を25℃で16時間撹拌した。反応物をH2O(2mL)でクエンチし、EA(2×10mL)で抽出し、硫酸ナトリウム無水物で乾燥し、濾過して、減圧下で濃縮した。残留物を、溶離溶媒として0〜5% MeOH/DCMを用いたシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、標題化合物(115mg、98%)を白色の固体として得た。LCMS(ESI):m/z=509[M+Na]+。
工程1の生成物(100mg、0.24mmol)のTHF(10mL)中溶液に、NaH(60%、10.4mg、0.26mmol)を加え、反応混合物を0℃で1時間撹拌し、次に2−ブロモ酢酸メチル(36mg、0.24mmol)を加え、反応混合物を25℃で16時間撹拌した。反応物をH2O(2mL)でクエンチし、EA(2×10mL)で抽出し、硫酸ナトリウム無水物で乾燥し、濾過して、減圧下で濃縮した。残留物を、溶離溶媒として0〜5% MeOH/DCMを用いたシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、標題化合物(115mg、98%)を白色の固体として得た。LCMS(ESI):m/z=509[M+Na]+。
工程3:1−[1−[2,5−ジフルオロ−4−[[(3S,6R)−3−メチル−1,1−ジオキソ−6−フェニル−チアジナン−2−イル]メチル]フェニル]エチル]イミダゾリジン−2,4−ジオン
工程2の生成物(80mg、0.16mmol)のTHF(10mL)中溶液に、H2SO4(32mg、0.16mmol)を加え、反応混合物を25℃で16時間撹拌した。次に、混合物をEA(20mL)で希釈し、飽和NaHCO3溶液(50mL×2)で洗浄し、硫酸ナトリウム無水物で乾燥し、濾過して、減圧下で濃縮した。残留物を、25〜55% CH3CN/H2O(H2O中0.1% NH4HCO3)で溶離する分取HPLCで精製して、標題生成物(40mg、収率52%)を得た。LCMS(ESI):m/z=495.2[M+NH4]+;1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 7.52 - 7.50 (m, 2H), 7.40 - 7.34 (m, 4H), 7.24 - 7.19 (m, 1H), 5.46 - 5.44 (m, 1H), 4.59 - 4.46 (m, 2H), 4.38 - 4.34 (m, 1H), 4.28 - 4.23 (m, 1H), 4.13 - 4.07 (m, 1H), 3.80 - 3.73 (m, 1H), 2.64 - 2.60 (m, 1H), 2.24 - 2.19 (m, 1H), 1.91 - 1.87 (m, 1H), 1.79 - 1.74 (m, 1H), 1.61 (d, J = 7.2 Hz, 3H), 1.18 (d, J = 6.8 Hz, 3H)。
工程2の生成物(80mg、0.16mmol)のTHF(10mL)中溶液に、H2SO4(32mg、0.16mmol)を加え、反応混合物を25℃で16時間撹拌した。次に、混合物をEA(20mL)で希釈し、飽和NaHCO3溶液(50mL×2)で洗浄し、硫酸ナトリウム無水物で乾燥し、濾過して、減圧下で濃縮した。残留物を、25〜55% CH3CN/H2O(H2O中0.1% NH4HCO3)で溶離する分取HPLCで精製して、標題生成物(40mg、収率52%)を得た。LCMS(ESI):m/z=495.2[M+NH4]+;1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 7.52 - 7.50 (m, 2H), 7.40 - 7.34 (m, 4H), 7.24 - 7.19 (m, 1H), 5.46 - 5.44 (m, 1H), 4.59 - 4.46 (m, 2H), 4.38 - 4.34 (m, 1H), 4.28 - 4.23 (m, 1H), 4.13 - 4.07 (m, 1H), 3.80 - 3.73 (m, 1H), 2.64 - 2.60 (m, 1H), 2.24 - 2.19 (m, 1H), 1.91 - 1.87 (m, 1H), 1.79 - 1.74 (m, 1H), 1.61 (d, J = 7.2 Hz, 3H), 1.18 (d, J = 6.8 Hz, 3H)。
実施例28:2−[1−[2,5−ジフルオロ−4−[[(3S,6R)−3−メチル−1,1−ジオキソ−6−フェニル−チアジナン−2−イル]メチル]フェニル]エチル]−4H−1,2,4−トリアゾール−3−オン
工程1:(3S,6R)−2−(4−(1−エトキシビニル)−2,5−ジフルオロベンジル)−3−メチル−6−フェニル−1,2−チアジナン 1,1−ジオキシド
(3S,6R)−2−[(4−ブロモ−2,5−ジフルオロ−フェニル)メチル]−3−メチル−6−フェニル−チアジナン 1,1−ジオキシド(6.8g、15.8mmol)及びジクロロビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)(1.66g、2.37mmol)のDMF(200mL)中溶液に、トリブチル(1−エトキシビニル)スズ(8.56g、23.7mmol)を加え、混合物を窒素下、80℃で16時間撹拌した。反応物を飽和KF(300mL)でクエンチし、25℃で6時間撹拌した。得られた黒色の固体を濾過により除去し、濾液をEtOAc(50mL×3)で抽出し、ブライン(50mL×3)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過して、減圧下で濃縮した。得られた残留物を、Biotageフラッシュカラム(40gシリカ、UV254、PE/EA=1:0〜1:1)で精製して、標題化合物(6g、収率79%)を褐色の固体として得た。LCMS(ESI):m/z=422.2[M+Na]+。
(3S,6R)−2−[(4−ブロモ−2,5−ジフルオロ−フェニル)メチル]−3−メチル−6−フェニル−チアジナン 1,1−ジオキシド(6.8g、15.8mmol)及びジクロロビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)(1.66g、2.37mmol)のDMF(200mL)中溶液に、トリブチル(1−エトキシビニル)スズ(8.56g、23.7mmol)を加え、混合物を窒素下、80℃で16時間撹拌した。反応物を飽和KF(300mL)でクエンチし、25℃で6時間撹拌した。得られた黒色の固体を濾過により除去し、濾液をEtOAc(50mL×3)で抽出し、ブライン(50mL×3)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過して、減圧下で濃縮した。得られた残留物を、Biotageフラッシュカラム(40gシリカ、UV254、PE/EA=1:0〜1:1)で精製して、標題化合物(6g、収率79%)を褐色の固体として得た。LCMS(ESI):m/z=422.2[M+Na]+。
工程2:1−(2,5−ジフルオロ−4−(((3S,6R)−3−メチル−1,1−ジオキシド−6−フェニル−1,2−チアジナン−2−イル)メチル)フェニル)エタン−1−オン
工程1からの生成物(6.0g、14.2mmol)のTHF(200mL)中溶液に、2M 水性HCl(200mL)を加え、溶液を10℃で16時間撹拌した。飽和NaHCO3溶液でpHを8に調整し、次にEtOAc(40mL×3)で抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して、所望の生成物(5.5g、収率96.2%)を褐色の油状物として得た。LCMS(ESI):m/z=394.2[M+Na]+。
工程1からの生成物(6.0g、14.2mmol)のTHF(200mL)中溶液に、2M 水性HCl(200mL)を加え、溶液を10℃で16時間撹拌した。飽和NaHCO3溶液でpHを8に調整し、次にEtOAc(40mL×3)で抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して、所望の生成物(5.5g、収率96.2%)を褐色の油状物として得た。LCMS(ESI):m/z=394.2[M+Na]+。
工程3:(3S,6R)−2−(2,5−ジフルオロ−4−(1−ヒドロキシエチル)ベンジル)−3−メチル−6−フェニル−1,2−チアジナン 1,1−ジオキシド
工程2の生成物(5.8g、14.7mmol)のTHF(60mL)及びMeOH(60mL)中溶液に、NaBH4(1.4g、36.9mmol)を一部ずつ加え、混合物を10℃で1時間撹拌した。反応物をH2O(40mL)でクエンチし、EtOAc(30mL×3)で抽出し、有機相をNa2SO4で乾燥し、濾過して、エバポレートした。残留物をBiotageフラッシュカラム(40gシリカ、UV254、PE/EtOAc 1:0〜1:1)で精製して、標題化合物(5.1g、収率85%)を明黄色の油状物として得た。LCMS(ESI):m/z=418.2[M+Na]+。
工程2の生成物(5.8g、14.7mmol)のTHF(60mL)及びMeOH(60mL)中溶液に、NaBH4(1.4g、36.9mmol)を一部ずつ加え、混合物を10℃で1時間撹拌した。反応物をH2O(40mL)でクエンチし、EtOAc(30mL×3)で抽出し、有機相をNa2SO4で乾燥し、濾過して、エバポレートした。残留物をBiotageフラッシュカラム(40gシリカ、UV254、PE/EtOAc 1:0〜1:1)で精製して、標題化合物(5.1g、収率85%)を明黄色の油状物として得た。LCMS(ESI):m/z=418.2[M+Na]+。
工程4:メタンスルホン酸 1−(2,5−ジフルオロ−4−(((3S,6R)−3−メチル−1,1−ジオキシド−6−フェニル−1,2−チアジナン−2−イル)メチル)フェニル)エチル
0℃で、工程3の生成物(800mg、2.0mmol)のDCM(40mL)中溶液に、NEt3(0.84mL、6.1mmol)を加え、次にメタンスルホニルクロリド(0.31mL、4.1mmol)を滴下して加えた。混合物を15℃で2時間撹拌し、次に飽和NaHCO3(20mL)でクエンチし、DCM(2×30mL)で抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して、粗生成物を明黄色の油状物として得、これを更に精製することなく次の工程で使用した。LCMS(ESI):m/z=496.1[M+Na]+。
0℃で、工程3の生成物(800mg、2.0mmol)のDCM(40mL)中溶液に、NEt3(0.84mL、6.1mmol)を加え、次にメタンスルホニルクロリド(0.31mL、4.1mmol)を滴下して加えた。混合物を15℃で2時間撹拌し、次に飽和NaHCO3(20mL)でクエンチし、DCM(2×30mL)で抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して、粗生成物を明黄色の油状物として得、これを更に精製することなく次の工程で使用した。LCMS(ESI):m/z=496.1[M+Na]+。
工程5:2−(1−(2,5−ジフルオロ−4−(((3S,6R)−3−メチル−1,1−ジオキシド−6−フェニル−1,2−チアジナン−2−イル)メチル)フェニル)エチル)ヒドラジン−1−カルボン酸tert−ブチル
工程4の生成物(500mg、1.1mmol)のアセトニトリル(30mL)中溶液に、ヒドラジンカルボン酸tert−ブチル(277mg、2.1mmol)及びCs2CO3(1g、3.1mmol)を加えた。混合物を130℃で3時間撹拌した。固体を濾過により除去し、濾液をエバポレートした。得られた残留物を、Biotageフラッシュカラム(20gシリカ、UV254、PE/EtOAc=1:0〜2:1)で精製して、標題化合物(279mg、収率50%)を白色の固体として得た。
LCMS(ESI):m/z=510.1[M+Na]+。
工程4の生成物(500mg、1.1mmol)のアセトニトリル(30mL)中溶液に、ヒドラジンカルボン酸tert−ブチル(277mg、2.1mmol)及びCs2CO3(1g、3.1mmol)を加えた。混合物を130℃で3時間撹拌した。固体を濾過により除去し、濾液をエバポレートした。得られた残留物を、Biotageフラッシュカラム(20gシリカ、UV254、PE/EtOAc=1:0〜2:1)で精製して、標題化合物(279mg、収率50%)を白色の固体として得た。
LCMS(ESI):m/z=510.1[M+Na]+。
工程6:2−カルバモイル−2−(1−(2,5−ジフルオロ−4−(((3S,6R)−3−メチル−1,1−ジオキシド−6−フェニル−1,2−チアジナン−2−イル)メチル)フェニル)エチル)ヒドラジン−1−カルボン酸tert−ブチル
工程5の生成物(120mg、0.24mmol)のDCM(10mL)中溶液に、トリエチルアミン(0.1mL、0.71mmol)を0℃で加え、次にDCM(1mL)中の炭酸ビス(トリクロロメチル)(22.8mg、0.08mmol)を滴下して加えた。混合物を0℃で1時間撹拌し、次に1,4−ジオキサン中のNH3(6.0mL、12mmol)を加え、混合物を15℃で2時間撹拌した。反応物を飽和NaHCO3(3mL)でクエンチし、DCM(2×10mL)で抽出し、硫酸ナトリウム無水物で乾燥して、減圧下で濃縮した。次に、粗生成物をBiotageフラッシュカラム(12gシリカ、UV254、DCM/MeOH=1:0〜20:1)で精製して、標題化合物(116mg、収率42%)を褐色の固体として得た。LCMS(ESI):m/z=575.0[M+Na]+。
工程5の生成物(120mg、0.24mmol)のDCM(10mL)中溶液に、トリエチルアミン(0.1mL、0.71mmol)を0℃で加え、次にDCM(1mL)中の炭酸ビス(トリクロロメチル)(22.8mg、0.08mmol)を滴下して加えた。混合物を0℃で1時間撹拌し、次に1,4−ジオキサン中のNH3(6.0mL、12mmol)を加え、混合物を15℃で2時間撹拌した。反応物を飽和NaHCO3(3mL)でクエンチし、DCM(2×10mL)で抽出し、硫酸ナトリウム無水物で乾燥して、減圧下で濃縮した。次に、粗生成物をBiotageフラッシュカラム(12gシリカ、UV254、DCM/MeOH=1:0〜20:1)で精製して、標題化合物(116mg、収率42%)を褐色の固体として得た。LCMS(ESI):m/z=575.0[M+Na]+。
工程7:1−(1−(2,5−ジフルオロ−4−(((3S,6R)−3−メチル−1,1−ジオキシド−6−フェニル−1,2−チアジナン−2−イル)メチル)フェニル)エチル)ヒドラジン−1−カルボキサミド
工程6の生成物(116mg、0.21mmol)の溶液に、MeOH中の4M HCl(4.0mL、16mmol)を加えた。混合物を15℃で16時間撹拌し、次に溶媒をエバポレートして、DCM及びH2O(20mL、1:1)で希釈し、飽和NaHCO3溶液でpH値を8〜9に調整し、DCM(20mL×2)で抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して、生成物(89mg、収率94%)を褐色の固体として得た。LCMS(ESI):m/z=453.1[M+1]+。
工程6の生成物(116mg、0.21mmol)の溶液に、MeOH中の4M HCl(4.0mL、16mmol)を加えた。混合物を15℃で16時間撹拌し、次に溶媒をエバポレートして、DCM及びH2O(20mL、1:1)で希釈し、飽和NaHCO3溶液でpH値を8〜9に調整し、DCM(20mL×2)で抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して、生成物(89mg、収率94%)を褐色の固体として得た。LCMS(ESI):m/z=453.1[M+1]+。
工程8:2−[1−[2,5−ジフルオロ−4−[[(3S,6R)−3−メチル−1,1−ジオキソ−6−フェニル−チアジナン−2−イル]メチル]フェニル]エチル]−4H−1,2,4−トリアゾール−3−オン
工程7の生成物(100mg、0.22mmol)の溶液に、トリエトキシメタン(6.0mL、0.22mmol)を加え、反応混合物を85℃で6時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、残留物をBiotageフラッシュカラム(12gシリカ、UV254、DCM/MeOH=1:0〜10:1)で精製して、粗生成物を得た。粗生成物を、25〜55% CH3CN/H2O(H2O中0.1% NH4HCO3)で溶離する分取HPLCで精製して、標題化合物(35mg、収率34%)を白色の固体として得た。LCMS(ESI):m/z=463.1[M+Na]+;1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ 7.89 - 7.88 (m, 1H), 7.47 - 7.36 (m, 5H), 7.26 - 7.23 (m, 1H), 7.19 - 7.14 (m, 1H), 5.54 - 5.49 (m, 1H), 4.59 - 4.33 (m, 3H), 4.14 - 4.10 (m, 1H), 2.50 - 2.40 (m, 2H), 2.11 - 2.08 (m, 1H), 1.86 - 1.73 (m, 1H), 1.68 - 1.59 (m, 4H), 1.12 - 1.10 (m, 3H)。
工程7の生成物(100mg、0.22mmol)の溶液に、トリエトキシメタン(6.0mL、0.22mmol)を加え、反応混合物を85℃で6時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、残留物をBiotageフラッシュカラム(12gシリカ、UV254、DCM/MeOH=1:0〜10:1)で精製して、粗生成物を得た。粗生成物を、25〜55% CH3CN/H2O(H2O中0.1% NH4HCO3)で溶離する分取HPLCで精製して、標題化合物(35mg、収率34%)を白色の固体として得た。LCMS(ESI):m/z=463.1[M+Na]+;1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ 7.89 - 7.88 (m, 1H), 7.47 - 7.36 (m, 5H), 7.26 - 7.23 (m, 1H), 7.19 - 7.14 (m, 1H), 5.54 - 5.49 (m, 1H), 4.59 - 4.33 (m, 3H), 4.14 - 4.10 (m, 1H), 2.50 - 2.40 (m, 2H), 2.11 - 2.08 (m, 1H), 1.86 - 1.73 (m, 1H), 1.68 - 1.59 (m, 4H), 1.12 - 1.10 (m, 3H)。
工程1:((tert−ブトキシカルボニル)オキシ)(1−(2,5−ジフルオロ−4−(((3S,6R)−3−メチル−1,1−ジオキシド−6−フェニル−1,2−チアジナン−2−イル)メチル)フェニル)エチル)カルバミン酸tert−ブチル
メタンスルホン酸1−(2,5−ジフルオロ−4−(((3S,6R)−3−メチル−1,1−ジオキシド−6−フェニル−1,2−チアジナン−2−イル)メチル)フェニル)エチル(500mg、1.1mmol)のアセトニトリル(30mL)中溶液に、tert−ブトキシカルボニルオキシカルバミン酸tert−ブチル(492mg、2.1mmol)及びCs2CO3(1g、3.1mmol)を加えた。混合物を130℃で3時間撹拌した。固体を濾過により除去し、濾液をエバポレートした。得られた残留物をBiotageフラッシュカラム(20gシリカ、UV254、PE/EA=1:0〜2:1)で精製して、標題化合物(363mg、収率50%)を白色の固体として得た。LCMS(ESI):m/z=633.0[M+Na]+。
メタンスルホン酸1−(2,5−ジフルオロ−4−(((3S,6R)−3−メチル−1,1−ジオキシド−6−フェニル−1,2−チアジナン−2−イル)メチル)フェニル)エチル(500mg、1.1mmol)のアセトニトリル(30mL)中溶液に、tert−ブトキシカルボニルオキシカルバミン酸tert−ブチル(492mg、2.1mmol)及びCs2CO3(1g、3.1mmol)を加えた。混合物を130℃で3時間撹拌した。固体を濾過により除去し、濾液をエバポレートした。得られた残留物をBiotageフラッシュカラム(20gシリカ、UV254、PE/EA=1:0〜2:1)で精製して、標題化合物(363mg、収率50%)を白色の固体として得た。LCMS(ESI):m/z=633.0[M+Na]+。
工程2:(1−(2,5−ジフルオロ−4−(((3S,6R)−3−メチル−1,1−ジオキシド−6−フェニル−1,2−チアジナン−2−イル)メチル)フェニル)エチル)(ヒドロキシ)カルバミン酸tert−ブチル
密閉したチューブ内において工程1の生成物(100mg、0.16mmol)の溶液に、MeOH中の7M NH3(6.3mL、43.8mmol)を加えた。反応混合物を密閉し、100℃で2時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、粗標題化合物(80mg、収率85%)を明黄色の固体として得、粗生成物を更に精製することなく次の工程に使用した。LCMS(ESI):m/z=533.0[M+Na]+。
密閉したチューブ内において工程1の生成物(100mg、0.16mmol)の溶液に、MeOH中の7M NH3(6.3mL、43.8mmol)を加えた。反応混合物を密閉し、100℃で2時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、粗標題化合物(80mg、収率85%)を明黄色の固体として得、粗生成物を更に精製することなく次の工程に使用した。LCMS(ESI):m/z=533.0[M+Na]+。
工程3:(1−(2,5−ジフルオロ−4−(((3S,6R)−3−メチル−1,1−ジオキシド−6−フェニル−1,2−チアジナン−2−イル)メチル)フェニル)エチル)(プロピオニルオキシ)カルバミン酸tert−ブチル
プロピオン酸(22mg、0.31mmol)のDCM(10mL)中溶液に、DCC(80mg、0.39mmol)及び工程2の生成物(80mg、0.16mmol)を加えた。反応混合物を20℃で16時間撹拌した。次に溶媒を除去し、残留物をBiotageフラッシュカラム(12gシリカ、UV254、PE/EA=1:0〜1:1)で精製して、標題化合物(60mg、収率56%)を明黄色の固体として得た。LCMS(ESI):m/z=585.1[M+Na]+。
プロピオン酸(22mg、0.31mmol)のDCM(10mL)中溶液に、DCC(80mg、0.39mmol)及び工程2の生成物(80mg、0.16mmol)を加えた。反応混合物を20℃で16時間撹拌した。次に溶媒を除去し、残留物をBiotageフラッシュカラム(12gシリカ、UV254、PE/EA=1:0〜1:1)で精製して、標題化合物(60mg、収率56%)を明黄色の固体として得た。LCMS(ESI):m/z=585.1[M+Na]+。
工程4:2−[1−[2,5−ジフルオロ−4−[[(3S,6R)−3−メチル−1,1−ジオキソ−6−フェニル−チアジナン−2−イル]メチル]フェニル]エチル]イソオキサゾール−5−オン
ギ酸の溶液(2mL)に、工程3の生成物(60mg、0.11mmol)を加え、反応混合物を20℃で3時間撹拌した。溶媒を除去し、得られた残留物を飽和NaHCO3水溶液(10mL)及びEA(10mL)で希釈し、次にEA(30mL×2)で抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過して、減圧下で濃縮した。残留物をBiotageフラッシュカラム(12gシリカ、UV254、PE/EtOAc=1:0〜1:1)で精製して、粗生成物を得た。粗生成物を、25〜55% CH3CN/H2O(H2O中0.1% NH4HCO3)で溶離する分取HPLCで精製して、標題化合物(40mg、収率78%)を白色の固体として得た。LCMS(ESI):m/z=463.1[M+H]+;1H NMR(400 MHz, DMSO-d6)δ 8.69 - 8.63 (m, 1H), 7.46 - 7.24 (m, 7H), 5.43-5.37 (m, 1H), 5.32 - 5.30 (m, 1H), 4.62 - 4.56 (m, 2H), 4.40 - 4.39 (m, 1H), 4.17 - 4.08 (m, 1H), 2.50 - 2.38 (m, 1H), 2.11 - 2.06 (m, 1H), 1.82 - 1.77 (m, 1H), 1.68 - 1.62 (m, 4H), 1.13 - 1.09 (m, 3H)。
ギ酸の溶液(2mL)に、工程3の生成物(60mg、0.11mmol)を加え、反応混合物を20℃で3時間撹拌した。溶媒を除去し、得られた残留物を飽和NaHCO3水溶液(10mL)及びEA(10mL)で希釈し、次にEA(30mL×2)で抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過して、減圧下で濃縮した。残留物をBiotageフラッシュカラム(12gシリカ、UV254、PE/EtOAc=1:0〜1:1)で精製して、粗生成物を得た。粗生成物を、25〜55% CH3CN/H2O(H2O中0.1% NH4HCO3)で溶離する分取HPLCで精製して、標題化合物(40mg、収率78%)を白色の固体として得た。LCMS(ESI):m/z=463.1[M+H]+;1H NMR(400 MHz, DMSO-d6)δ 8.69 - 8.63 (m, 1H), 7.46 - 7.24 (m, 7H), 5.43-5.37 (m, 1H), 5.32 - 5.30 (m, 1H), 4.62 - 4.56 (m, 2H), 4.40 - 4.39 (m, 1H), 4.17 - 4.08 (m, 1H), 2.50 - 2.38 (m, 1H), 2.11 - 2.06 (m, 1H), 1.82 - 1.77 (m, 1H), 1.68 - 1.62 (m, 4H), 1.13 - 1.09 (m, 3H)。
表4中の選択した化合物についてのプロトンNMRデータを、表4で示されたそれらに対応する化合物番号と共に、以下に示す。
化合物17:1H NMR (400 MHz, DMSO) 7.48 - 7.23 (6H, m), 4.60 - 4.49 (2H, m), 4.41 - 4.35 (1H, m), 4.16 - 4.08 (2H, m), 2.47 - 2.33 (1H, m), 2.14 - 2.05 (2H, m), 1.90 - 1.75 (2H, m), 1.67 (1H, dd, J=2.2, 14.3 Hz), 1.14 - 1.10 (3H, m), 0.86 (3H, t, J=7.3 Hz)。
化合物18:1H NMR (400 MHz, DMSO) 7.48 - 7.23 (6H, m), 4.60 - 4.50 (2H, m), 4.38 (1H, d, J=17.9 Hz), 4.16 - 4.08 (2H, m), 2.14 - 2.05 (2H, m), 1.91 - 1.74 (2H, m), 1.70 - 1.63 (1H, m), 1.12 (3H, d, J=6.9 Hz), 0.85 (3H, t, J=7.3 Hz)。
化合物24:1H NMR (400 MHz, DMSO) 12.56 - 12.46 (1H, m), 7.49 - 7.28 (6H, m), 5.56 (1H, s), 4.62 - 4.53 (2H, m), 4.40 (1H, d, J=18.0 Hz), 4.17 - 4.09 (1H, m), 3.40 (3H, s), 2.48 - 2.38 (1H, m), 2.14 - 2.07 (1H, m), 1.87 - 1.74 (1H, m), 1.67 (1H, dd, J=2.3, 14.2 Hz), 1.13 (3H, d, J=6.9 Hz)。
化合物25:1H NMR (400 MHz, DMSO) 7.49 - 7.27 (6H, m), 5.56 (1H, s), 4.61 - 4.52 (2H, m), 4.41 (1H, d, J=17.9 Hz), 4.17 - 4.08 (1H, m), 3.29 (1H, s), 3.23 - 3.22 (1H, m), 2.48 - 2.39 (1H, m), 2.08 - 2.07 (2H, m), 1.91 - 1.75 (1H, m), 1.67 (1H, dd, J=2.2, 14.2 Hz), 1.12 (3H, d, J=6.9 Hz)。
化合物29:1H NMR (400 MHz, DMSO) 7.48 - 7.24 (6H, m), 4.60 - 4.50 (2H, m), 4.41 - 4.28 (2H, m), 4.17 - 4.09 (1H, m), 3.40 - 3.35 (1H, m), 3.26 - 3.19 (2H, m), 3.17 (3H, s), 2.48 - 2.27 (2H, m), 2.14 - 2.04 (2H, m), 1.91 - 1.74 (1H, m), 1.67 (1H, dd, J=2.2, 14.2 Hz), 1.12 (3H, d, J=6.8 Hz)。
化合物30:1H NMR (400 MHz, DMSO) 7.48 - 7.24 (6H, m), 4.60 - 4.49 (2H, m), 4.41 - 4.28 (2H, m), 4.17 - 4.08 (1H, m), 3.26 - 3.19 (2H, m), 3.16 (3H, s), 2.48 - 2.28 (2H, m), 2.14 - 2.02 (2H, m), 1.91 - 1.74 (2H, m), 1.71 - 1.63 (1H, m), 1.12 (3H, d, J=6.8 Hz)。
化合物36:1H NMR (400 MHz, DMSO) 7.49 - 7.27 (6H, m), 5.63 - 5.61 (1H, m), 4.62 - 4.52 (2H, m), 4.40 (1H, d, J=17.9 Hz), 4.17 - 4.02 (1H, m), 3.66 - 3.53 (3H, m), 2.48 - 2.39 (1H, m), 2.14 - 2.06 (1H, m), 1.86 - 1.74 (1H, m), 1.67 (1H, dd, J=2.2, 14.1 Hz), 1.20 - 1.11 (6H, m)。
化合物37:1H NMR (400 MHz, DMSO) 7.48 - 7.26 (6H, m), 5.60 (1H, s), 4.61 - 4.51 (2H, m), 4.40 (1H, d, J=17.9 Hz), 4.17 - 4.09 (1H, m), 3.65 - 3.53 (3H, m), 2.48 - 2.39 (1H, m), 2.13 - 2.08 (1H, m), 1.88 - 1.75 (1H, m), 1.71 - 1.63 (1H, m), 1.20 - 1.10 (6H, m)。
実施例30 インビトロRORcリガンド結合アッセイ
Kiapp、IC50又はパーセント阻害値を測定することによってRORcの活性を阻害する際の化合物の効力を決定するために、このアッセイを使用した。この実施例において使用される消耗品を、以下の表5に示す。
Kiapp、IC50又はパーセント阻害値を測定することによってRORcの活性を阻害する際の化合物の効力を決定するために、このアッセイを使用した。この実施例において使用される消耗品を、以下の表5に示す。
フィルタープレートの調製
アッセイ当日、0.05%CHAPS(脱イオンH2O中) 100uLを、GFB Unifilterプレートの全てのウェルに加え、そして1時間浸漬させた。フィルタープレートを洗浄するために、50mM HEPES(pH7.4)、150mM NaCl及び5mM MgCl2の洗浄緩衝液を調製した。アッセイ緩衝液を調製するために、BSAを0.01%に達するように洗浄緩衝液に加え、そしてDTTを1mMに達するように加えた。
アッセイ当日、0.05%CHAPS(脱イオンH2O中) 100uLを、GFB Unifilterプレートの全てのウェルに加え、そして1時間浸漬させた。フィルタープレートを洗浄するために、50mM HEPES(pH7.4)、150mM NaCl及び5mM MgCl2の洗浄緩衝液を調製した。アッセイ緩衝液を調製するために、BSAを0.01%に達するように洗浄緩衝液に加え、そしてDTTを1mMに達するように加えた。
化合物
IC50モードのために、DMSO中での20×必要最終濃度が得られるように、DMSOを用いて、10mM化合物ストックをDMSO中に段階的に希釈した(化合物 15uL+DMSO 30uL)。25%DMSO中での5×最終試験濃度に達するように、アッセイ緩衝液を用いて、この20×化合物ストックをDMSO中に4倍希釈した(化合物 10uL+アッセイ緩衝液 30uL)。溶液を、50uL容量に設定したピペットを用いた数回の吸引により混合した。アッセイのために、25%DMSO中での5×化合物ストック溶液 10uLを、デュプリケイトでアッセイプレートに加えた。
IC50モードのために、DMSO中での20×必要最終濃度が得られるように、DMSOを用いて、10mM化合物ストックをDMSO中に段階的に希釈した(化合物 15uL+DMSO 30uL)。25%DMSO中での5×最終試験濃度に達するように、アッセイ緩衝液を用いて、この20×化合物ストックをDMSO中に4倍希釈した(化合物 10uL+アッセイ緩衝液 30uL)。溶液を、50uL容量に設定したピペットを用いた数回の吸引により混合した。アッセイのために、25%DMSO中での5×化合物ストック溶液 10uLを、デュプリケイトでアッセイプレートに加えた。
二点スクリーンングのために、10mMストック化合物溶液をDMSO中に希釈して、200uM(20×高試験濃度)を得、そして次に、20uM(20×低試験濃度)に達するように更に10倍希釈した。5×試験濃度(50uM及び5uM)に達するように、これら20×ストックをアッセイ緩衝液で4倍希釈し(化合物 10uL+アッセイ緩衝液 30uL)、そしてデュプリケイトのウェルに対して、10uLを2つのアッセイプレートに加えた。2つのプレート上で試験される各濃度と共に、80の化合物の各セットに、4つのアッセイプレートを使用した(1uM及び10uM、n=2)。
非特異的結合(NSB)試料、総結合(TB)試料及び受容体なし(No R)試料
上記化合物について、NSBシグナルのレベルを決定するために使用した25−ヒドロキシコレステロール(1uM)をDMSO中に調製し、次に5uMの最終濃度が得られるようにアッセイ緩衝液中に希釈する。25%DMSO/75%アッセイ緩衝液中の25−ヒドロキシコレステロールについては、1ウェル当たり10uLをNSB試料に使用した。総結合及び受容体なし試料の測定用のウェルは、1ウェル当たり25%DMSO/75%アッセイ緩衝液 10uLを含有した。
上記化合物について、NSBシグナルのレベルを決定するために使用した25−ヒドロキシコレステロール(1uM)をDMSO中に調製し、次に5uMの最終濃度が得られるようにアッセイ緩衝液中に希釈する。25%DMSO/75%アッセイ緩衝液中の25−ヒドロキシコレステロールについては、1ウェル当たり10uLをNSB試料に使用した。総結合及び受容体なし試料の測定用のウェルは、1ウェル当たり25%DMSO/75%アッセイ緩衝液 10uLを含有した。
放射性リガンド(25−[ 3 H]ヒドロキシコレステロール)調製
25−[3H]ヒドロキシコレステロールを、アッセイ緩衝液中に希釈して15nMを得、そして混合するためにボルテックスした。アッセイにおいて6nM最終濃度に達するように、20uLを全てのウェルに加える。
25−[3H]ヒドロキシコレステロールを、アッセイ緩衝液中に希釈して15nMを得、そして混合するためにボルテックスした。アッセイにおいて6nM最終濃度に達するように、20uLを全てのウェルに加える。
受容体調製
RORc受容体に最適な濃度は、0.6ug/mLであることが見出された。ストック受容体溶液を、アッセイ緩衝液中に希釈して、アッセイ緩衝液中、1.5ug/mLを得た。20uLを全てのウェルに加えた。受容体なし試料については、アッセイ緩衝液 20uLを、受容体溶液の代わりとした。
RORc受容体に最適な濃度は、0.6ug/mLであることが見出された。ストック受容体溶液を、アッセイ緩衝液中に希釈して、アッセイ緩衝液中、1.5ug/mLを得た。20uLを全てのウェルに加えた。受容体なし試料については、アッセイ緩衝液 20uLを、受容体溶液の代わりとした。
プレートへの試料添加及びインキュベーション
アッセイプレートは、96ウェルポリプロピレンV字底プレートであった。25%DMSO/75%アッセイ緩衝液中の5×化合物 10uLを、試験ウェルに加えた。25%DMSO/75%アッセイ緩衝液 10uLを、総結合又は受容体なしウェルに加えた。25%DMSO/75%アッセイ緩衝液中5uM 25−ヒドロキシコレステロール 10uLをNSBウェルに加えた。アッセイ緩衝液中に調製した15nM 25−[3H]ヒドロキシコレステロール 20uLを全てのウェルに加えた。1.5ug/mL RORc受容体 20uLをウェルに(又はアッセイ緩衝液 40uLをNo Rウェルに)加えた。ウェルへの添加に続いて、プレートを25℃で3時間インキュベートした。
アッセイプレートは、96ウェルポリプロピレンV字底プレートであった。25%DMSO/75%アッセイ緩衝液中の5×化合物 10uLを、試験ウェルに加えた。25%DMSO/75%アッセイ緩衝液 10uLを、総結合又は受容体なしウェルに加えた。25%DMSO/75%アッセイ緩衝液中5uM 25−ヒドロキシコレステロール 10uLをNSBウェルに加えた。アッセイ緩衝液中に調製した15nM 25−[3H]ヒドロキシコレステロール 20uLを全てのウェルに加えた。1.5ug/mL RORc受容体 20uLをウェルに(又はアッセイ緩衝液 40uLをNo Rウェルに)加えた。ウェルへの添加に続いて、プレートを25℃で3時間インキュベートした。
濾過
Packard Filtermate Harvesterを使用して、インキュベートした試料を取り除いた後にフィルタープレートを4回洗浄した。プレートを完全に乾式濾過した(dry-filtered)(50℃で2時間又は室温で一晩)。Microscint 0 50uLを全てのウェルに加え、そしてTopcount protocol Invertedで読み取った。
Packard Filtermate Harvesterを使用して、インキュベートした試料を取り除いた後にフィルタープレートを4回洗浄した。プレートを完全に乾式濾過した(dry-filtered)(50℃で2時間又は室温で一晩)。Microscint 0 50uLを全てのウェルに加え、そしてTopcount protocol Invertedで読み取った。
最終濃度
最終濃度は次のとおりであった:50mM HEPES緩衝液(pH7.4);150mM NaCl;1mM DTT;5mM MgCl2;0.01%BSA;5%DMSO;0.6ug/mL RORc受容体;6nM 25−[3H]ヒドロキシコレステロール。NSBウェルについては、1uM 25−ヒドロキシコレステロールも存在した。
最終濃度は次のとおりであった:50mM HEPES緩衝液(pH7.4);150mM NaCl;1mM DTT;5mM MgCl2;0.01%BSA;5%DMSO;0.6ug/mL RORc受容体;6nM 25−[3H]ヒドロキシコレステロール。NSBウェルについては、1uM 25−ヒドロキシコレステロールも存在した。
実施例31:RORcコアクチベーターペプチド結合アッセイ
アッセイを、黒色の384 Plus F Proxiplates(Perkin-Elmer 6008269)内、16マイクロL反応容量で実施した。試験リガンドを除く全てのアッセイ成分を、5mM DTTを含有するコレギュレーター緩衝液D(Invitrogen PV4420)中で混合し、そしてそれらの最終濃度の2倍で、8マイクロLの容量でプレートに加えた。次に、2×最終濃度の試験リガンドを、5mM DTT及び4%DMSOを含有するコレギュレーター緩衝液D 8□L中のウェルに加えた。最終インキュベーションは、1×コレギュレーター緩衝液D、5mM DTT、試験リガンド、2%DMSO、50nM ビオチニル-CPSSHSSLTERKHKILHRLLQEGSPS(American Peptide Company; Vista, CA)、2nM ユーロピウム抗GST(Cisbio 61GSTKLB)、12.5nM ストレプトアビジン−D2(Cisbio 610SADAB)、50mM KF、並びに細菌で発現させた10nMのヒトRORcリガンド結合領域タンパク質(N末端6xHis−GST−タグ及びAccession NP_005051の残基262〜507を含有する)を含有した。10の試験リガンド濃度をデュプリケイトで試験した。反応プレートを暗所中、室温(22〜23℃)で3時間インキュベートした後、プレートを、ユーロピウム/D2 HTRFプロトコルに従ってEnVisionプレートリーダー(PerkinElmer)で読み取った(励起320、発光615及び665、遅延時間100□秒、100フラッシュ、開口(window)500μs)。665nmでの時間分解FRETシグナルを、615nmでのそれで割って、各ウェルのシグナル比をもたらした。RORc及びペプチドを含有するが試験リガンドを含有しないウェルのシグナル比を平均化して0%効果に設定し、一方、コアクチベーターペプチドを含有するがRORcを含有しないブランクウェルのシグナル比を平均化して−100%効果に設定した。RORcは、このアッセイにおけるベーサル(恒常的)シグナルを示し、そして試験リガンドは、このベーサルシグナルレベルに対するシグナル比を上昇させ又は低下させ得る。RORcアゴニストは、このアッセイにおけるシグナル比を上昇させ、そして正の%効果値をもたらす。インバースアゴニストは、シグナル比を低下させ、そして負の%効果値をもたらす。EC50値は、最大効果の半分(上昇又は低下したアッセイシグナル)を与える試験化合物の濃度であり、そして以下の式を使用してGenedata Screener(登録商標)ソフトウェア(Genedata; Basel, Switzerland)によって計算する:
%効果=S0+{(Sinf−S0)/[1+(10logEC 50/10c)n]}
ここでは、S0は、試験化合物のゼロ濃度での活性レベルに等しく、Sinfは、試験化合物の無限濃度での活性レベルであり、EC50は、活性が最大効果の50%に達する濃度であり、cは、用量反応曲線プロットのx軸上の値に対応する対数単位での濃度であり、そしてnは、ヒル係数である(EC50での曲線の傾き)。
アッセイを、黒色の384 Plus F Proxiplates(Perkin-Elmer 6008269)内、16マイクロL反応容量で実施した。試験リガンドを除く全てのアッセイ成分を、5mM DTTを含有するコレギュレーター緩衝液D(Invitrogen PV4420)中で混合し、そしてそれらの最終濃度の2倍で、8マイクロLの容量でプレートに加えた。次に、2×最終濃度の試験リガンドを、5mM DTT及び4%DMSOを含有するコレギュレーター緩衝液D 8□L中のウェルに加えた。最終インキュベーションは、1×コレギュレーター緩衝液D、5mM DTT、試験リガンド、2%DMSO、50nM ビオチニル-CPSSHSSLTERKHKILHRLLQEGSPS(American Peptide Company; Vista, CA)、2nM ユーロピウム抗GST(Cisbio 61GSTKLB)、12.5nM ストレプトアビジン−D2(Cisbio 610SADAB)、50mM KF、並びに細菌で発現させた10nMのヒトRORcリガンド結合領域タンパク質(N末端6xHis−GST−タグ及びAccession NP_005051の残基262〜507を含有する)を含有した。10の試験リガンド濃度をデュプリケイトで試験した。反応プレートを暗所中、室温(22〜23℃)で3時間インキュベートした後、プレートを、ユーロピウム/D2 HTRFプロトコルに従ってEnVisionプレートリーダー(PerkinElmer)で読み取った(励起320、発光615及び665、遅延時間100□秒、100フラッシュ、開口(window)500μs)。665nmでの時間分解FRETシグナルを、615nmでのそれで割って、各ウェルのシグナル比をもたらした。RORc及びペプチドを含有するが試験リガンドを含有しないウェルのシグナル比を平均化して0%効果に設定し、一方、コアクチベーターペプチドを含有するがRORcを含有しないブランクウェルのシグナル比を平均化して−100%効果に設定した。RORcは、このアッセイにおけるベーサル(恒常的)シグナルを示し、そして試験リガンドは、このベーサルシグナルレベルに対するシグナル比を上昇させ又は低下させ得る。RORcアゴニストは、このアッセイにおけるシグナル比を上昇させ、そして正の%効果値をもたらす。インバースアゴニストは、シグナル比を低下させ、そして負の%効果値をもたらす。EC50値は、最大効果の半分(上昇又は低下したアッセイシグナル)を与える試験化合物の濃度であり、そして以下の式を使用してGenedata Screener(登録商標)ソフトウェア(Genedata; Basel, Switzerland)によって計算する:
%効果=S0+{(Sinf−S0)/[1+(10logEC 50/10c)n]}
ここでは、S0は、試験化合物のゼロ濃度での活性レベルに等しく、Sinfは、試験化合物の無限濃度での活性レベルであり、EC50は、活性が最大効果の50%に達する濃度であり、cは、用量反応曲線プロットのx軸上の値に対応する対数単位での濃度であり、そしてnは、ヒル係数である(EC50での曲線の傾き)。
実施例32:関節炎マウスモデル
8〜10週齢の雄DBA/1(DBA/1OlaHsd, Harlan Laboratories)マウスを、特定病原体除去(SPF)動物施設内に収容する。関節炎を、尾の付け根に皮下的にコラーゲンを二回注射することによって誘導する。初回注射(0日目に)は、等容量のCFA(4mg/mLの結核菌(M. tuberculosis)(Chondrex)を含有する)に乳化したウシII型コラーゲン(2mg/mL Chondrex, Redmond, Wash.より)を使用する。29日目のCIIブースター注射を、フロイント不完全アジュバント(IFA)に乳化する。各動物に、マウスの胴体から2〜3cmの尾における皮下/皮内注射によって、乳濁液 0.1mLを投与する。ブースター注射部位は、初回注射部位の近辺であるが異なり、かつ動物の胴体により近い。OR−1050を、上記のようにHRC−6中に製剤化した。平日には、動物に、2用量(午前及び午後)のHRC−6又は50mg/kg OR−1050を経口で投与する(2.5mL/kg)。週末には、単一用量の100mg/kgを投与する(5mLs/kg)。
8〜10週齢の雄DBA/1(DBA/1OlaHsd, Harlan Laboratories)マウスを、特定病原体除去(SPF)動物施設内に収容する。関節炎を、尾の付け根に皮下的にコラーゲンを二回注射することによって誘導する。初回注射(0日目に)は、等容量のCFA(4mg/mLの結核菌(M. tuberculosis)(Chondrex)を含有する)に乳化したウシII型コラーゲン(2mg/mL Chondrex, Redmond, Wash.より)を使用する。29日目のCIIブースター注射を、フロイント不完全アジュバント(IFA)に乳化する。各動物に、マウスの胴体から2〜3cmの尾における皮下/皮内注射によって、乳濁液 0.1mLを投与する。ブースター注射部位は、初回注射部位の近辺であるが異なり、かつ動物の胴体により近い。OR−1050を、上記のようにHRC−6中に製剤化した。平日には、動物に、2用量(午前及び午後)のHRC−6又は50mg/kg OR−1050を経口で投与する(2.5mL/kg)。週末には、単一用量の100mg/kgを投与する(5mLs/kg)。
マウスを、以下の質的尺度に基づいて、CIAの臨床症状について毎日観察する。各足を個別に調べ、そしてスコア化した。グレード0、正常;グレード1、足首又は手首の軽度だが明確な発赤及び腫脹か、或いは、冒された指の数にかかわらず、個々の指に限定される明らかな発赤及び腫脹;グレード2、足首又は手首の中程度の発赤及び腫脹;グレード3、指を含む足全体の重度の発赤及び腫脹;グレード4、最大限に炎症を起こした肢(複数の関節を含む)。各動物についての累積的な疾患重症度を推定するために、24日目〜48日目の間の日々の後足測定のすべてを合計することによって、各動物について曲線下面積のスコアを計算する。
実施例33:多発性硬化症マウスモデルI
実験を、体重17〜20gのC57BL/6系統に属する4〜6週齢の雌マウスで実施する。実験的自己免疫性脳脊髄炎(EAE)を、95%純度の合成ミエリンオリゴデンドロサイト糖タンパク質ペプチド35−55(MOG35−55)(Invitrogen)を使用して能動的に誘導する。各マウスに、麻酔をかけ、そしてリン酸緩衝食塩水 100uL中に乳化させたMOG35−55ペプチド 200ug及びキラヤ(Quilija)の樹皮からのサポニン抽出物 15ugを投与する。25uL容量を、4つの側腹領域にわたって皮下に注射する。また、マウスに、PBS 200uL中の百日咳毒素 200ngを腹腔内注射する。二回目の、百日咳毒素の同一注射を、48時間後に与える。
実験を、体重17〜20gのC57BL/6系統に属する4〜6週齢の雌マウスで実施する。実験的自己免疫性脳脊髄炎(EAE)を、95%純度の合成ミエリンオリゴデンドロサイト糖タンパク質ペプチド35−55(MOG35−55)(Invitrogen)を使用して能動的に誘導する。各マウスに、麻酔をかけ、そしてリン酸緩衝食塩水 100uL中に乳化させたMOG35−55ペプチド 200ug及びキラヤ(Quilija)の樹皮からのサポニン抽出物 15ugを投与する。25uL容量を、4つの側腹領域にわたって皮下に注射する。また、マウスに、PBS 200uL中の百日咳毒素 200ngを腹腔内注射する。二回目の、百日咳毒素の同一注射を、48時間後に与える。
本発明の化合物を、選択された容量で投与する。対照動物に、DMSO 25uLを投与する。日々の処理は、免疫した後26日目から36日目に及ぶ。臨床スコアを、免疫した後0日目から60日目まで毎日取得する。臨床徴候を以下のプロトコルを使用してスコア化する:0、検出可能な徴候なし;0.5、遠位尾部の下垂、背中を丸めた様相及び静かな様子;1、尾の下垂;1.5、尾の下垂及び後肢の脱力(不安定歩行及び後肢での貧弱な握り);2、片側性の部分的な後肢麻痺;2.5、両側性の後肢麻痺;3、完全な両側性の後肢麻痺;3.5、完全な後肢麻痺及び片側性の前肢麻痺;4、後肢及び前肢の完全な麻痺(Eugster et al., Eur J Immunol 2001, 31, 2302-2312)。
炎症及び脱髄は、EAEマウスのCNS由来の切片における組織学的検査によって評価され得る。マウスを、30又は60日後に供死し、そして全脊髄を取り出し、4℃で一晩0.32M ショ糖溶液中に置く。組織を調製し、そして薄片にする。脱髄の領域を観察するために、ルクソールファストブルー染色を使用した。単核細胞の核を暗く染色することによって炎症の領域を目立たせるために、ヘマトキシリン及びエオシン染色を使用した。H&Eで染色された免疫細胞を、光学顕微鏡の下、盲検法でカウントする。切片を灰白質及び白質に分離し、そして各領域を手動でカウントし、その後、合わせて、その切片についての合計を得る。T細胞を、抗CD3+モノクローナル抗体で免疫標識する。洗浄後、切片を、ヤギ抗ラットHRP二次抗体と共にインキュベートする。次に、切片を洗浄し、そしてメチルグリーンで対比染色する。赤血球を除去するために、免疫した後30日及び60日のマウスから単離された脾細胞を溶解緩衝液で処理した。次に、細胞をPBSに再懸濁し、そしてカウントする。約3×106個細胞/mLの密度の細胞を、20ug/mLのMOGペプチドと共に一晩インキュベートする。刺激された細胞からの上清を、適切なマウスIFNガンマイムノアッセイ系を使用して、IFNガンマタンパク質レベルについてアッセイする。
実施例34:多発性硬化症マウスモデルII
このモデルにおいて、雌げっ歯動物をイソフルランで麻酔し、そして1mg/mL 神経抗原(例えば、ミエリン塩基性タンパク質、ミエリンオリゴデンドロサイト糖タンパク質、プロテオリピドタンパク質)及び4mg/mL マイコバクテリウム・ツベルクローシスを含有するフロイント不完全アジュバントを、この研究の0日目に背中の2つの部位に注射する。次に、目的の化合物を、皮下の、腹腔内の又は経口の手法で0日目から研究の終了まで効果的な用量で毎日投与する。麻痺の程度を毎日観察することで、有効性の尺度としてみなす。
このモデルにおいて、雌げっ歯動物をイソフルランで麻酔し、そして1mg/mL 神経抗原(例えば、ミエリン塩基性タンパク質、ミエリンオリゴデンドロサイト糖タンパク質、プロテオリピドタンパク質)及び4mg/mL マイコバクテリウム・ツベルクローシスを含有するフロイント不完全アジュバントを、この研究の0日目に背中の2つの部位に注射する。次に、目的の化合物を、皮下の、腹腔内の又は経口の手法で0日目から研究の終了まで効果的な用量で毎日投与する。麻痺の程度を毎日観察することで、有効性の尺度としてみなす。
実施例35:乾癬マウスモデルI
重症複合免疫不全(SCID)マウスモデルは、ヒトにおける乾癬を処置するための化合物の有効性を評価することに使用され得る(Boehncke, Ernst Schering Res Found Workshop 2005, 50, 213-34;及びBhagavathula et al., J Pharmacol Expt’l Therapeutics 2008, 324(3), 938-947)。簡潔には、SCIDマウスを組織レシピエントとして使用する。正常又は乾癬ボランティア(ヒト)各々について1つの生検材料を、レシピエントマウスの背面に移植する。移植後1〜2週間に処理を始める。ヒト皮膚移植片を有する動物を、処理群に分ける。動物を14日間1日2回処理する。処理の最後に、動物を写真に撮り、そして次に安楽死させる。移植されたヒト組織を周囲のマウス皮膚と一緒に、外科的に取り除き、そして10%ホルマリン中で固定し、そして顕微鏡観察のための試料を得る。表皮の厚さを測定する。移植された組織内のヒトTリンパ球を検出するために、組織切片を、増殖に関連する抗原Ki−67に対する抗体で、及び抗ヒトCD3.sup.+モノクローナル抗体で、染色した。また、切片をc−mycに対する抗体及びβカテニンに対する抗体を用いてプローブする。処理に対する陽性応答は、乾癬皮膚移植片の平均表皮厚の減少によって反映される。陽性応答はまた、ケラチノサイトにおけるKi−67の発現低下に関連する。
重症複合免疫不全(SCID)マウスモデルは、ヒトにおける乾癬を処置するための化合物の有効性を評価することに使用され得る(Boehncke, Ernst Schering Res Found Workshop 2005, 50, 213-34;及びBhagavathula et al., J Pharmacol Expt’l Therapeutics 2008, 324(3), 938-947)。簡潔には、SCIDマウスを組織レシピエントとして使用する。正常又は乾癬ボランティア(ヒト)各々について1つの生検材料を、レシピエントマウスの背面に移植する。移植後1〜2週間に処理を始める。ヒト皮膚移植片を有する動物を、処理群に分ける。動物を14日間1日2回処理する。処理の最後に、動物を写真に撮り、そして次に安楽死させる。移植されたヒト組織を周囲のマウス皮膚と一緒に、外科的に取り除き、そして10%ホルマリン中で固定し、そして顕微鏡観察のための試料を得る。表皮の厚さを測定する。移植された組織内のヒトTリンパ球を検出するために、組織切片を、増殖に関連する抗原Ki−67に対する抗体で、及び抗ヒトCD3.sup.+モノクローナル抗体で、染色した。また、切片をc−mycに対する抗体及びβカテニンに対する抗体を用いてプローブする。処理に対する陽性応答は、乾癬皮膚移植片の平均表皮厚の減少によって反映される。陽性応答はまた、ケラチノサイトにおけるKi−67の発現低下に関連する。
実施例36:乾癬マウスモデルII
皮膚炎症のイミキモド(Imidquimod)モデル(Fits et al, Journal of Immunology, 2009, 182: 5836-5845)を使用して、10〜12週齢のBALB/cマウス(Il17c+/+又はIl17c−/−、或いはIl17re+/+又はIl17re−/−)に、Aldaraクリーム剤(Gracewayにおける5%イミキモド、3M)50mgを、剪毛した背中及び右耳へ5日間毎日投与した。臨床スコア付け及び耳厚測定を毎日実施した。スコア付けは、紅斑、鱗屑及び肥厚などの乾癬症状の出現に基づいた:0、疾患なし。1、狭い面積に関わる非常に軽度の肥厚及び鱗屑を伴う、非常に軽度の紅斑。2、狭い面積に関わる軽度の肥厚及び鱗屑を伴う、軽度の紅斑。3、狭い面積(<25%)に関わる中程度の肥厚及び鱗屑(不規則及び斑状)を伴う、中程度の紅斑。4、中程度の面積(25〜50%)に関わる顕著な肥厚及び鱗屑(不規則及び斑状)を伴う、重度の紅斑。5、広い面積(>50%)に関わる顕著な肥厚及び鱗屑(不規則及び斑状)を伴う、重度の紅斑。耳及び背中の組織を、組織学的評価のために5日目に採取した。化合物の有効性を、乾癬のイミキモド(IMQ)マウスモデルにおいて比較する。Balb/cマウス(雄10匹/群)に、先に記載したように、剪毛した背中及び右耳に5日間、局所IMQ(5%クリーム剤)を毎日投与した。動物に、経口用量の代表的な化合物又はDMF(45又は90mg等価MMF/kg、1日2回)又はビヒクルを−5日目から+5日目まで投与した。紅斑スコアは、第一の結果の尺度である。雄Balb/Cマウスにおいて10日間、90mg等価MMF/kg、1日2回、経口用量での試験された化合物の紅斑スコア値を、以降の表3に記載する。データは、本開示の化合物がDMFと等しい効力を有することを示す。
皮膚炎症のイミキモド(Imidquimod)モデル(Fits et al, Journal of Immunology, 2009, 182: 5836-5845)を使用して、10〜12週齢のBALB/cマウス(Il17c+/+又はIl17c−/−、或いはIl17re+/+又はIl17re−/−)に、Aldaraクリーム剤(Gracewayにおける5%イミキモド、3M)50mgを、剪毛した背中及び右耳へ5日間毎日投与した。臨床スコア付け及び耳厚測定を毎日実施した。スコア付けは、紅斑、鱗屑及び肥厚などの乾癬症状の出現に基づいた:0、疾患なし。1、狭い面積に関わる非常に軽度の肥厚及び鱗屑を伴う、非常に軽度の紅斑。2、狭い面積に関わる軽度の肥厚及び鱗屑を伴う、軽度の紅斑。3、狭い面積(<25%)に関わる中程度の肥厚及び鱗屑(不規則及び斑状)を伴う、中程度の紅斑。4、中程度の面積(25〜50%)に関わる顕著な肥厚及び鱗屑(不規則及び斑状)を伴う、重度の紅斑。5、広い面積(>50%)に関わる顕著な肥厚及び鱗屑(不規則及び斑状)を伴う、重度の紅斑。耳及び背中の組織を、組織学的評価のために5日目に採取した。化合物の有効性を、乾癬のイミキモド(IMQ)マウスモデルにおいて比較する。Balb/cマウス(雄10匹/群)に、先に記載したように、剪毛した背中及び右耳に5日間、局所IMQ(5%クリーム剤)を毎日投与した。動物に、経口用量の代表的な化合物又はDMF(45又は90mg等価MMF/kg、1日2回)又はビヒクルを−5日目から+5日目まで投与した。紅斑スコアは、第一の結果の尺度である。雄Balb/Cマウスにおいて10日間、90mg等価MMF/kg、1日2回、経口用量での試験された化合物の紅斑スコア値を、以降の表3に記載する。データは、本開示の化合物がDMFと等しい効力を有することを示す。
実施例37:過敏性腸疾患マウスモデルI
炎症性腸疾患の処置における有効性は、Jurjus et al., J Pharmaocol Toxicol Methods 2004, 50, 81-92; Villegas et al., Int’l Immunopharmacol 2003, 3, 1731-1741;及びMurakami et al., Biochemical Pharmacol 2003, 66, 1253-1261によって記載されているように評価され得る。簡潔には、雌ICRマウスを、水(対照)か、結腸炎を誘導するために実験の開始時に与えられる水道水中5%DSSか、又は種々の濃度の試験化合物のいずれかを与える処理群に分ける。試験化合物を1週間投与した後、水道水中5%DSSも1週間、試験化合物を投与する群に投与する。実験の最後に、全てのマウスを供死し、そして大腸を取り除いた。結腸粘膜試料を得、そしてホモジナイズする。炎症促進性メディエーター(例えば、IL−1アルファ、IL−1ベータ、TNFアルファ、PGE2及びPGF2α。)及びタンパク質濃度を、定量化する。各切除大腸を、組織学的に検査し、そして結腸に対する損傷をスコア化する。
炎症性腸疾患の処置における有効性は、Jurjus et al., J Pharmaocol Toxicol Methods 2004, 50, 81-92; Villegas et al., Int’l Immunopharmacol 2003, 3, 1731-1741;及びMurakami et al., Biochemical Pharmacol 2003, 66, 1253-1261によって記載されているように評価され得る。簡潔には、雌ICRマウスを、水(対照)か、結腸炎を誘導するために実験の開始時に与えられる水道水中5%DSSか、又は種々の濃度の試験化合物のいずれかを与える処理群に分ける。試験化合物を1週間投与した後、水道水中5%DSSも1週間、試験化合物を投与する群に投与する。実験の最後に、全てのマウスを供死し、そして大腸を取り除いた。結腸粘膜試料を得、そしてホモジナイズする。炎症促進性メディエーター(例えば、IL−1アルファ、IL−1ベータ、TNFアルファ、PGE2及びPGF2α。)及びタンパク質濃度を、定量化する。各切除大腸を、組織学的に検査し、そして結腸に対する損傷をスコア化する。
実施例38:慢性閉塞性肺疾患マウスモデル
Martorana et al., Am J Respir Crit Care Med 2005, 172, 848-835;及びCavarra et al., Am J Respir Crit Care Med 2001, 164, 886-890のタバコ喫煙モデルを、肺気腫を処置する際の有効性を評価するために使用することができる。簡潔には、6週齢C57B1/6J雄マウスを、室内空気に、又はタバコ5本の煙に、のいずれかに20分間曝露する。急性試験のために、マウスを、動物各40匹の3つの群に分ける。次にこれらの群を、以下のように、マウス各10匹の4つの小群に分ける:(1)無処理/空気曝露;(2)無処理/煙曝露;(3)第一の用量の試験化合物+煙曝露;及び(4)第二の用量の試験化合物。第一の群において、気管支肺胞洗浄液中のトロロックス等価抗酸化能を、曝露の最後に評価する。第二の群において、4時間での気管支肺胞洗浄液中のサイトカイン及びケモカインを、市販のサイトカインパネルを使用して決定し;そして第三の群において、24時間での気管支肺胞洗浄液の細胞数を評価する。
Martorana et al., Am J Respir Crit Care Med 2005, 172, 848-835;及びCavarra et al., Am J Respir Crit Care Med 2001, 164, 886-890のタバコ喫煙モデルを、肺気腫を処置する際の有効性を評価するために使用することができる。簡潔には、6週齢C57B1/6J雄マウスを、室内空気に、又はタバコ5本の煙に、のいずれかに20分間曝露する。急性試験のために、マウスを、動物各40匹の3つの群に分ける。次にこれらの群を、以下のように、マウス各10匹の4つの小群に分ける:(1)無処理/空気曝露;(2)無処理/煙曝露;(3)第一の用量の試験化合物+煙曝露;及び(4)第二の用量の試験化合物。第一の群において、気管支肺胞洗浄液中のトロロックス等価抗酸化能を、曝露の最後に評価する。第二の群において、4時間での気管支肺胞洗浄液中のサイトカイン及びケモカインを、市販のサイトカインパネルを使用して決定し;そして第三の群において、24時間での気管支肺胞洗浄液の細胞数を評価する。
慢性試験において、マウスを、7ヶ月間、1週間当たり5日間、室内空気に、又は1日当たりタバコ3本の煙に、のいずれかに曝露する。5つの群の動物を使用する:(1)無処理/空気曝露;(2)第一の用量の試験化合物+空気曝露;(3)無処理/煙曝露;(4)第二の用量の試験化合物+煙曝露;及び(5)第一の用量の試験化合物+煙曝露。室内空気又はタバコ煙に対する慢性曝露の7か月後、各群から5〜12匹の動物を供死し、そして肺を経気管的にホルマリンで固定する。肺容量を水の置換によって測定する。肺を染色する。肺気腫の評価は、平均肺胞径(mean linear intercept)及び内部表面積を含む。抗マウスMac−3モノクローナル抗体を用いて免疫組織化学的に標識したマクロファージの体積密度を、点計数(point counting)によって決定する。マウスは、少なくとも1つ以上の中型の気管支/肺が、デスモシンの測定のための過ヨウ素酸シッフ染色に陽性を示す場合に、杯状細胞の異形成を有するとみなされる(採取直後の肺をホモジナイズし、処理し、そして高圧液体クロマトグラフィーによって分析する)。
実施例39:喘息マウスモデル
単回吸入性アレルゲン曝露は、いくらかの個人及び動物モデルにおいて気道反応性における急激な上昇を誘導することがある。しかしながら、反復アレルゲン吸入は、気道反応性において、より明白で、一貫した、そして長期にわたる上昇を示した。アレルゲンの長期反復吸入のこのマウスモデルは、肺におけるアレルギー疾患の長期影響を研究するために、そしてヒトにおける肺の気道反応性亢進の誘導に関与する細胞、機構、分子及びメディエーターを示すために、使用されている。
単回吸入性アレルゲン曝露は、いくらかの個人及び動物モデルにおいて気道反応性における急激な上昇を誘導することがある。しかしながら、反復アレルゲン吸入は、気道反応性において、より明白で、一貫した、そして長期にわたる上昇を示した。アレルゲンの長期反復吸入のこのマウスモデルは、肺におけるアレルギー疾患の長期影響を研究するために、そしてヒトにおける肺の気道反応性亢進の誘導に関与する細胞、機構、分子及びメディエーターを示すために、使用されている。
結晶質OVAをPierce Chem. Co.(Rockford, Ill.)から、硫酸アルミニウムカリウム(ミョウバン)をSigma Chem. Co.(St. Louis, Mo.)から、発熱物質フリーの蒸留水をBaxter, Healthcare Corporation(Deerfield, Ill.)から、0.9%塩化ナトリウム(通常の生理食塩水)をLymphomed(Deerfield, Ill.)から、そしてTrappsol(商標)HPB-L100(水性のヒドロキシプロピルベータシクロデキストリン;45wt/vol%水溶液)をCyclodextrin Technologies Development, Inc.(Gainesville, Fla.)から得る。OVA(通常の生理食塩水中500ug/mL)と等容量の蒸留水中10%(wt/vol)ミョウバンを混合する。室温で60分間のインキュベーション後の混合物(pH6.5、10N NaOHを使用)を、750gで5分間遠心分離し;ペレットを、蒸留水中に元の容量で再懸濁し、そして1時間以内に使用する。選択的5−リポキシゲナーゼ(5-lipoxtgenase)阻害剤(Zileuton(N−[1−ベンゾ[b]チエン−2−イルエチル]−N−ヒドロキシウレア;J. Pharmacol Exp Ther. 1991; 256: 929-937)を、Trappsol(商標) Histatek, Inc.(Seattle, Wash.))に溶解して、マスト細胞の脱顆粒阻害剤(f−Met−Leu−Phe−Phe(「HK−X」))を得る。
雌BALB/c(6〜8週齢)に、標準の様々なプロトコル(J. Exp Med. 1996; 184: 1483-1494)で、ミョウバンを含むOVA 0.2mL(100ug)の腹腔内注射を1回投与する。マウスに、通常の生理食塩水中のケタミン(0.44mg/mL)/キシラジン(6.3mg/mL) 0.2mLにより腹腔内で麻酔をかけ、その後、通常の生理食塩水 0.05mL中OVA 100ugの鼻腔内(i.n.)用量及び通常の生理食塩水 0.05mL中OVA 50ugの鼻腔内用量を異なる日に別々に投与する。2つの対照群を使用する:第一の群は、ミョウバンを含む通常の生理食塩水を腹腔内に、そしてミョウバンを含まない通常の生理食塩水を鼻腔内に投与する;そして、第二の群は、ミョウバンを含むOVAを腹腔内に、ミョウバンを含まないOVAを鼻腔内に、そして通常の生理食塩水を単独で投与する。
気管及び左肺(右肺は、以降に記載するように、気管支肺胞洗浄(「BAL」)のために使用され得る)を得、そして10%中性ホルムアルデヒド溶液中、室温で約15時間固定する。パラフィン中に包埋した後、組織を5um切片に切断し、そして異なる染色又は免疫標識で更に処理する。Discombeの好酸球染色を、メチレンブルーの対比染色と共に、細胞数をカウントするために使用する。単位気道面積(2,200um2)当たりの好酸球数を、形態計測によって決定する(J. Pathol. 1992; 166: 395-404; Am Rev Respir Dis. 1993; 147:448-456)。線維症を、マッソントリクローム染色を用いて同定する。気道粘液を、以下の染色方法によって同定する:メチレンブルー、ヘマトキシリン及びエオシン、ムシカルミン、アルシアンブルー、並びにアルシアンブルー/過ヨウ素酸シッフ(PAS)反応(Troyer, H., “Carbohydrates” in Principles and Techniques of Histochemistry, Little, Brown and Company, Boston, Mass., 1980: 89-121; Sheehan, D. C., et al., “Carbohydrates” in Theory and Practice of Histotechnology, Battle Press, Columbus, Ohio, 1980: 159-179)。ムチンを、ムシカルミン溶液で染色する;メタニルイエロー対比染色を利用する。酸性ムチン及び硫酸化粘液物質を、アルシアンブルー、pH2.5で染色する;ヌクレアファストレッド対比染色を使用する。中性及び酸性粘液物質を、アルシアンブルー(pH2.5)及びPAS反応によって同定する。気道(直径0.5〜0.8mm)の粘液栓塞の程度も形態計測によって評価する。粘液による気道直径のパーセント閉塞を、0〜4+の準定量的(semiquantitive)尺度で分類する。組織学的な及び形態計測学的な分析は、プロトコル設計を知らない個人によって実施され得る。
28日目に、通常の生理食塩水又はOVAのいずれかの最終鼻腔内投与の24時間後、メタコリンの静脈内注入に対する肺機能を、前述のようなプレチスモグラフィの手段によって、マウスにおいてインビボで決定してもよい(10, 1958; 192: 364-368; J. Appl. Physiol. 1988; 64: 2318-2323; J. Exp. Med. 1996; 184: 1483-1494)。
左肺を主気管支において結紮した後、右肺を通常の生理食塩水 0.4mLで3回洗浄してもよい。プールした試料の0.05mLアリコートからの気管支肺胞洗浄(BAL)液細胞を、血球計数器を使用してカウントし、そして残りの液体を、200gで、4℃で10分間遠心分離する。上清を、エイコサノイド分析を実施するまで70℃で保存してもよい。10%ウシ血清アルブミン(「BSA」)を含有する通常の生理食塩水に細胞ペレットを再懸濁後、BAL細胞のスメアをスライドガラス上に作製する。好酸球を染色するために、乾燥したスライドを、Discombe希釈液(蒸留水中、0.05%水性エオシン及び5%アセトン(vol/vol);J. Exp. Med. 1970; 131: 1271-1287)で5〜8分間染色し、水で0.5分間すすぎ、そして0.07%メチレンブルーで2分間対比染色する。
本発明をその具体的な実施態様を参照して記載しているが、本発明の真の精神及び範囲から逸脱することなく、種々の変更がなされ得、等価物を置換し得ることは、当業者により理解されるべきである。加えて、特定の状況、材料、物質の組成、方法、方法工程又は工程を本発明の目的の精神及び範囲に適合させるために、多くの改変がなされ得る。そのような改変の全ては、本明細書に添付された特許請求の範囲の範囲内であることが意図される。
Claims (25)
- 式I:
[式中、
mは、0又は1であり;
nは、0又は1であり;
pは、0〜3であり;
qは、0〜3であり;
Hetは:
以下:
ピロリル;
ピラゾリル;
イミダゾリル;
オキサゾリル;
チアゾリル;
イソオキサゾリル;
イソチアゾリル;
トリアゾリル;
オキサジアゾリル;
チアジアゾリル;
テトラゾリル;
チオフェニル;
フラニル;
ピリジニル;
ピリミジニル;
ピリダジニル;若しくは
ピラジニル
より選択される5又は6員ヘテロアリールであるか;或いは
以下:
ピロリジニル;
オキサゾリジニル;
ジオキソラニル;又は
イミダゾリジニル
より選択される5員ヘテロシクリルであり;
Aは:
C1−6アルキレン;又は
C1−6アルケニレンであり、
その各々は、非置換であってもよいか又はRaで1回若しくは2回置換されていてもよく;
Wは:−CRbRc−;−O−;−S−;−SO2−;又は−NRd−であり;
X1、X2、X3及びX4のうちの1個はNであり、そしてその他はCReであるか;又はX1、X2、X3及びX4のうちの2個はNであり、そしてその他はCReであるか;又はX1、X2、X3及びX4のうちの3個はNであり、そしてその他はCReであるか;又はX1、X2、X3及びX4の各々はCReであり;
R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7及びR8は各々独立して:水素;又は非置換であってもよいか若しくはハロで1回以上置換されていてもよいC1−6アルキルであるか;
或いはR3及びR4は、それらが結合している原子と一緒になって、−O−、−NRd−若しくは−S−より選択される1又は2個のヘテロ原子を場合により含んでいてもよく、かつ非置換であってもよいか若しくはRfで1回以上置換されていてもよい、3、4、5、6又は7員の飽和或いは部分飽和環を形成してもよいか;
或いはR5及びR6は、それらが結合している原子と一緒になって、−O−、−NRd−若しくは−S−より選択される1又は2個のヘテロ原子を場合により含んでいてもよく、かつ非置換であってもよいか若しくはRfで1回以上置換されていてもよい、3、4、5、6又は7員の飽和或いは部分飽和環を形成してもよいか;
或いはR7及びR8は、それらが結合している原子と一緒になって、−O−、−NRd−若しくは−S−より選択される1又は2個のヘテロ原子を場合により含んでいてもよく、かつ非置換であってもよいか若しくはRfで1回以上置換されていてもよい、3、4、5、6又は7員の飽和或いは部分飽和環を形成してもよいか;
或いはR3及びR4のうちの1個は、R5及びR6のうちの1個並びにそれらが結合している原子と一緒になって、−O−、−NRd−若しくは−S−より選択される1又は2個のヘテロ原子を場合により含んでいてもよく、かつ非置換であってもよいか若しくはRfで1回以上置換されていてもよい、3、4、5、6又は7員の飽和或いは部分飽和環を形成してもよいか;
或いはR5及びR6のうちの1個は、R7及びR8のうちの1個並びにそれらが結合している原子と一緒になって、−O−、−NRd−若しくは−S−より選択される1又は2個のヘテロ原子を場合により含んでいてもよく、かつ非置換であってもよいか若しくはRfで1回以上置換されていてもよい、3、4、5、6又は7員の飽和或いは部分飽和環を形成してもよく;
各R9は独立して:
C1−6アルキル;
ハロ;
C1−6アルコキシ;又は
シアノであり;
ここで、C1−6アルキル部分は、非置換であってもよいか又はハロで1回以上置換されていてもよく;
各R10は独立して:
C1−6アルキル;
オキソ;
ヒドロキシ
ハロ;
シアノ;
ハロ−C1−6アルキル;
ヒドロキシ−C1−6アルキル;
C1−6アルコキシ−C1−6アルキル;又は
シアノ−C1−6アルキルであり;
Raは:
C1−6アルコキシ;
C1−6アルコキシ−C1−6アルキル;
ヒドロキシ−C1−6アルキル;
C3−6シクロアルキル;
C3−6シクロアルキル−C1−6アルキル;
C3−6シクロアルキルオキシ;
C3−6シクロアルキル−C1−6アルコキシ;
ヘテロシクリル;
ヘテロシクリル−C1−6アルキル;又は
ヘテロシクリル−C1−6アルコキシであり;
ここで、ヘテロシクリル部分は各々独立して、オキセタニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、アゼチジニル、ピロリジニル及びピペリジニルより選択され、そしてヘテロシクリル部分及びC3−6シクロアルキル部分は各々、非置換であってもよいか又はRfで1回以上置換されていてもよく;
各々独立しているRb、Rc及びRdは:
水素;
C1−6アルキル;又は
ハロ−C1−6アルキルであるか;
或いはRb及びRcは、それらが結合している原子と一緒になって、−O−、−NRa−若しくは−S−より選択される1又は2個のヘテロ原子を場合により含んでいてもよく、かつ非置換であってもよいか若しくはRfで1回以上置換されていてもよい、3、4、5、6又は7員の飽和或いは部分飽和環を形成してもよいか;
或いはRb及びRcのうちの1個は、R7及びR8のうちの1個並びにそれらが結合している原子と一緒になって、−O−、−NRa−若しくは−S−より選択される1又は2個のヘテロ原子を場合により含んでいてもよく、かつ非置換であってもよいか若しくはRfで1回以上置換されていてもよい、3、4、5、6又は7員の飽和或いは部分飽和環を形成してもよいか;
或いはRb及びRcのうちの1個は、R5及びR6のうちの1個並びにそれらが結合している原子と一緒になって、−O−、−NRa−若しくは−S−より選択される1又は2個のヘテロ原子を場合により含んでいてもよく、かつ非置換であってもよいか若しくはRfで1回以上置換されていてもよい、3、4、5、6又は7員の飽和或いは部分飽和環を形成してもよく;
各Reは独立して:
水素;
C1−6アルキル;
ハロ;
C1−6アルコキシ;又は
シアノであり;
ここで、C1−6アルキル部分は、非置換であってもよいか又はハロで1回以上置換されていてもよく;そして
Rfは:C1−6アルキル;ハロ−C1−6アルキル;ハロ;オキソ;ヒドロキシ;又はC1−6アルコキシである]で示される化合物、或いは薬学的に許容し得るその塩。 - nが0である、請求項1記載の化合物。
- R1、R2、R4、R5、R6、R7及びR8が水素である、請求項1又は2記載の化合物。
- Wが−CRbRc−であり、そしてRb及びRcが水素である、請求項1〜3のいずれかに記載の化合物。
- X1、X2、X3及びX4がCReである、請求項1〜4のいずれかに記載の化合物。
- pが0である、請求項1〜5のいずれかに記載の化合物。
- qが0又は1である、請求項1〜6のいずれかに記載の化合物。
- pが0である、請求項1〜7のいずれかに記載の化合物。
- Hetが以下:
ピロリル;
ピラゾリル;
イミダゾリル;
オキサゾリル;
チアゾリル;
イソオキサゾリル;
イソチアゾリル;
トリアゾリル;
オキサジアゾリル;
チアジアゾリル;
テトラゾリル;
チオフェニル;
フラニル;
ピリジニル;
ピリミジニル;
ピリダジニル;若しくは
ピラジニル
より選択される5又は6員ヘテロアリールである、請求項1〜8のいずれかに記載の化合物。 - Aが、非置換であってもよいか又はRaで置換されていてもよいC1−6アルキレンである、請求項1〜9のいずれかに記載の化合物。
- Aが:−CH2−;−CHCH3−;−C(CH3)2−;又は−CHRa−である、請求項1〜10のいずれかに記載の化合物。
- R3がC1−6アルキルである、請求項1〜11のいずれかに記載の化合物。
- R10が:C1−6アルキル;ヒドロキシ;オキソ;又はヒドロキシ−C1−6アルキルである、請求項1〜12のいずれかに記載の化合物。
- Raが:C1−6アルコキシ;ヘテロシクリル−C1−6アルキル;又はヘテロシクリル−C1−6アルコキシであり;ここで、ヘテロシクリル部分が各々独立して、オキセタニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、アゼチジニル、ピロリジニル及びピペリジニルより選択され、そしてヘテロシクリル部分が各々、非置換であってもよいか又はRfで1回以上置換されていてもよい、請求項1〜13のいずれかに記載の化合物。
- 以下:
[5−[[2,5−ジフルオロ−4−[[(3S,6R)−3−メチル−1,1−ジオキソ−6−フェニル−チアジナン−2−イル]メチル]フェニル]メチル]−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル]メタノール;
5−[[2,5−ジフルオロ−4−[[(3S,6R)−3−メチル−1,1−ジオキソ−6−フェニル−チアジナン−2−イル]メチル]フェニル]メチル]−3H−1,3,4−オキサジアゾール−2−オン;
5−[1−[2,5−ジフルオロ−4−[[(3S,6R)−3−メチル−1,1−ジオキソ−6−フェニル−チアジナン−2−イル]メチル]フェニル]エチル]−3H−1,3,4−オキサジアゾール−2−オン;
5−[1−[2,5−ジフルオロ−4−[[(3S,6R)−3−メチル−1,1−ジオキソ−6−フェニル−チアジナン−2−イル]メチル]フェニル]エチル]−3H−1,3,4−オキサジアゾール−2−オン;
5−[(1R)−1−[2,5−ジフルオロ−4−[[(3S,6R)−3−メチル−1,1−ジオキソ−6−フェニル−チアジナン−2−イル]メチル]フェニル]−2−(オキセタン−3−イル)エチル]−3H−1,3,4−オキサジアゾール−2−オン;
5−[(R)−[2,5−ジフルオロ−4−[[(3S,6R)−3−メチル−1,1−ジオキソ−6−フェニル−チアジナン−2−イル]メチル]フェニル]−(オキセタン−3−イルオキシ)メチル]−3H−1,3,4−オキサジアゾール−2−オン;
5−[(S)−[2,5−ジフルオロ−4−[[(3S,6R)−3−メチル−1,1−ジオキソ−6−フェニル−チアジナン−2−イル]メチル]フェニル]−(オキセタン−3−イルオキシ)メチル]−3H−1,3,4−オキサジアゾール−2−オン;
5−[1−[2,5−ジフルオロ−4−[[(3S,6S)−3−メチル−1,1−ジオキソ−6−フェニル−チアジナン−2−イル]メチル]フェニル]−1−メチル−エチル]−3H−1,3,4−オキサジアゾール−2−オン;
5−[1−[2,5−ジフルオロ−4−[[(3S,6R)−3−メチル−1,1−ジオキソ−6−フェニル−チアジナン−2−イル]メチル]フェニル]−1−メチル−エチル]−3H−1,3,4−オキサジアゾール−2−オン;
5−[(R)−[2,5−ジフルオロ−4−[[(3S,6R)−3−メチル−1,1−ジオキソ−6−フェニル−チアジナン−2−イル]メチル]フェニル]−テトラヒドロピラン−4−イルオキシ−メチル]−3H−1,3,4−オキサジアゾール−2−オン;
3−[[2,5−ジフルオロ−4−[[(3S,6S)−3−メチル−1,1−ジオキソ−6−フェニル−チアジナン−2−イル]メチル]フェニル]メチル]−1,4−ジヒドロ−1,2,4−トリアゾール−5−オン;
3−[[2,5−ジフルオロ−4−[[(3S,6R)−3−メチル−1,1−ジオキソ−6−フェニル−チアジナン−2−イル]メチル]フェニル]メチル]−1,4−ジヒドロ−1,2,4−トリアゾール−5−オン;
5−[1−[2,5−ジフルオロ−4−[[(3S,6R)−3−メチル−1,1−ジオキソ−6−フェニル−チアジナン−2−イル]メチル]フェニル]エチル]−1,2−ジヒドロピラゾール−3−オン;
3−[1−[2,5−ジフルオロ−4−[[(3S,6R)−3−メチル−1,1−ジオキソ−6−フェニル−チアジナン−2−イル]メチル]フェニル]エチル]−2H−イソオキサゾール−5−オン;
3−[1−[2,5−ジフルオロ−4−[[(3S,6R)−3−メチル−1,1−ジオキソ−6−フェニル−チアジナン−2−イル]メチル]フェニル]エチル]−1,4−ジヒドロ−1,2,4−トリアゾール−5−オン;
3−[1−[2,5−ジフルオロ−4−[[(3S,6R)−3−メチル−1,1−ジオキソ−6−フェニル−チアジナン−2−イル]メチル]フェニル]エチル]−4−メチル−1H−1,2,4−トリアゾール−5−オン;
5−[(1S)−1−[2,5−ジフルオロ−4−[[(3S,6R)−3−メチル−1,1−ジオキソ−6−フェニル−チアジナン−2−イル]メチル]フェニル]プロピル]−3H−1,3,4−オキサジアゾール−2−オン;
5−[(1R)−1−[2,5−ジフルオロ−4−[[(3S,6R)−3−メチル−1,1−ジオキソ−6−フェニル−チアジナン−2−イル]メチル]フェニル]プロピル]−3H−1,3,4−オキサジアゾール−2−オン;
5−[1−[2,5−ジフルオロ−4−[[(3S,6R)−3−メチル−1,1−ジオキソ−6−フェニル−チアジナン−2−イル]メチル]フェニル]エチル]−2−メチル−4H−1,2,4−トリアゾール−3−オン;
5−[1−[2,5−ジフルオロ−4−[[(3S,6R)−3−メチル−1,1−ジオキソ−6−フェニル−チアジナン−2−イル]メチル]フェニル]エチル]−2−メチル−4H−1,2,4−トリアゾール−3−オン;
3−[1−[2,5−ジフルオロ−4−[[(3S,6R)−3−メチル−1,1−ジオキソ−6−フェニル−チアジナン−2−イル]メチル]フェニル]エチル]−2−メチル−1H−1,2,4−トリアゾール−5−オン;
5−[(R)−[2,5−ジフルオロ−4−[[(3S,6R)−3−メチル−1,1−ジオキソ−6−フェニル−チアジナン−2−イル]メチル]フェニル]−イソプロポキシ−メチル]−3H−1,3,4−オキサジアゾール−2−オン;
5−[(S)−[2,5−ジフルオロ−4−[[(3S,6R)−3−メチル−1,1−ジオキソ−6−フェニル−チアジナン−2−イル]メチル]フェニル]−イソプロポキシ−メチル]−3H−1,3,4−オキサジアゾール−2−オン;
5−[(R)−[2,5−ジフルオロ−4−[[(3S,6R)−3−メチル−1,1−ジオキソ−6−フェニル−チアジナン−2−イル]メチル]フェニル]−メトキシ−メチル]−3H−1,3,4−オキサジアゾール−2−オン;
5−[(S)−[2,5−ジフルオロ−4−[[(3S,6R)−3−メチル−1,1−ジオキソ−6−フェニル−チアジナン−2−イル]メチル]フェニル]−メトキシ−メチル]−3H−1,3,4−オキサジアゾール−2−オン;
5−[1−[2,5−ジフルオロ−4−[[(3S,6R)−3−メチル−1,1−ジオキソ−6−フェニル−チアジナン−2−イル]メチル]フェニル]エチル]イソオキサゾール−3−オン;
3−[1−[2,5−ジフルオロ−4−[[(3S,6R)−3−メチル−1,1−ジオキソ−6−フェニル−チアジナン−2−イル]メチル]フェニル]エチル]−1H−イミダゾール−2−オン;
1−[1−[2,5−ジフルオロ−4−[[(3S,6R)−3−メチル−1,1−ジオキソ−6−フェニル−チアジナン−2−イル]メチル]フェニル]エチル]イミダゾリジン−2,4−ジオン;
5−[(1S)−1−[2,5−ジフルオロ−4−[[(3S,6R)−3−メチル−1,1−ジオキソ−6−フェニル−チアジナン−2−イル]メチル]フェニル]−3−メトキシ−プロピル]−3H−1,3,4−オキサジアゾール−2−オン;
5−[(1R)−1−[2,5−ジフルオロ−4−[[(3S,6R)−3−メチル−1,1−ジオキソ−6−フェニル−チアジナン−2−イル]メチル]フェニル]−3−メトキシ−プロピル]−3H−1,3,4−オキサジアゾール−2−オン;
2−[5−[1−[2,5−ジフルオロ−4−[[(3S,6R)−3−メチル−1,1−ジオキソ−6−フェニル−チアジナン−2−イル]メチル]フェニル]エチル]−2−オキソ−1,3,4−オキサジアゾール−3−イル]アセトニトリル;
5−[1−[2,5−ジフルオロ−4−[[(3S,6R)−3−メチル−1,1−ジオキソ−6−フェニル−チアジナン−2−イル]メチル]フェニル]エチル]−3−(2−ヒドロキシエチル)−1,3,4−オキサジアゾール−2−オン;
5−[1−[2,5−ジフルオロ−4−[[(3S,6R)−3−メチル−1,1−ジオキソ−6−フェニル−チアジナン−2−イル]メチル]フェニル]エチル]−3H−オキサゾール−2−オン;
5−[(1S)−1−[2,5−ジフルオロ−4−[[(3S,6R)−3−メチル−1,1−ジオキソ−6−フェニル−チアジナン−2−イル]メチル]フェニル]−3−ヒドロキシ−プロピル]−3H−1,3,4−オキサジアゾール−2−オン;
5−[(1R)−1−[2,5−ジフルオロ−4−[[(3S,6R)−3−メチル−1,1−ジオキソ−6−フェニル−チアジナン−2−イル]メチル]フェニル]−3−ヒドロキシ−プロピル]−3H−1,3,4−オキサジアゾール−2−オン;
5−[(R)−[2,5−ジフルオロ−4−[[(3S,6R)−3−メチル−1,1−ジオキソ−6−フェニル−チアジナン−2−イル]メチル]フェニル]−エトキシ−メチル]−3H−1,3,4−オキサジアゾール−2−オン;
5−[(S)−[2,5−ジフルオロ−4−[[(3S,6R)−3−メチル−1,1−ジオキソ−6−フェニル−チアジナン−2−イル]メチル]フェニル]−エトキシ−メチル]−3H−1,3,4−オキサジアゾール−2−オン;
2−[1−[2,5−ジフルオロ−4−[[(3S,6R)−3−メチル−1,1−ジオキソ−6−フェニル−チアジナン−2−イル]メチル]フェニル]エチル]−4H−1,2,4−トリアゾール−3−オン;
5−[1−[2,5−ジフルオロ−4−[[(3S,6R)−3−メチル−1,1−ジオキソ−6−フェニル−チアジナン−2−イル]メチル]フェニル]エチル]−3−(2,2,2−トリフルオロエチル)−1,3,4−オキサジアゾール−2−オン;
5−[1−[2,5−ジフルオロ−4−[[(3S,6R)−3−メチル−1,1−ジオキソ−6−フェニル−チアジナン−2−イル]メチル]フェニル]エチル]−3−エチル−1,3,4−オキサジアゾール−2−オン;
2−[5−[1−[2,5−ジフルオロ−4−[[(3S,6R)−3−メチル−1,1−ジオキソ−6−フェニル−チアジナン−2−イル]メチル]フェニル]エチル]−2−オキソ−1,3,4−オキサジアゾール−3−イル]アセトアミド;
5−[1−[2,5−ジフルオロ−4−[[(3S,6R)−3−メチル−1,1−ジオキソ−6−フェニル−チアジナン−2−イル]メチル]フェニル]エチル]−3−(2−メトキシエチル)−1,3,4−オキサジアゾール−2−オン;
1−[1−[2,5−ジフルオロ−4−[[(3S,6R)−3−メチル−1,1−ジオキソ−6−フェニル−チアジナン−2−イル]メチル]フェニル]エチル]イミダゾリジン−2−オン;
2−[1−[2,5−ジフルオロ−4−[[(3S,6R)−3−メチル−1,1−ジオキソ−6−フェニル−チアジナン−2−イル]メチル]フェニル]エチル]−1H−ピラゾール−3−オン;
5−[1−[2,5−ジフルオロ−4−[[(3S,6R)−3−メチル−1,1−ジオキソ−6−フェニル−チアジナン−2−イル]メチル]フェニル]エチル]−3−メチル−1,3,4−オキサジアゾール−2−オン;
2−[1−[2,5−ジフルオロ−4−[[(3S,6R)−3−メチル−1,1−ジオキソ−6−フェニル−チアジナン−2−イル]メチル]フェニル]エチル]イソオキサゾール−5−オン;
(3S,6R)−2−[[2,5−ジフルオロ−4−[1−(3−メトキシイソオキサゾール−5−イル)エチル]フェニル]メチル]−3−メチル−6−フェニル−チアジナン 1,1−ジオキシド;
5−[1−[2,5−ジフルオロ−4−[[(3S,6R)−3−メチル−1,1−ジオキソ−6−フェニル−チアジナン−2−イル]メチル]フェニル]エチル]−2−メチル−イソオキサゾール−3−オン;
4−[1−[2,5−ジフルオロ−4−[[(3S,6R)−3−メチル−1,1−ジオキソ−6−フェニル−チアジナン−2−イル]メチル]フェニル]エチリデン]−1,3−ジオキソラン−2−オン;
2−[1−[2,5−ジフルオロ−4−[[(3S,6R)−3−メチル−1,1−ジオキソ−6−フェニル−チアジナン−2−イル]メチル]フェニル]エチル]−1H−ピラゾール−5−オン;
5−[1−[2,5−ジフルオロ−4−[[(3S,6R)−3−メチル−1,1−ジオキソ−6−フェニル−チアジナン−2−イル]メチル]フェニル]エチル]−3−メチル−オキサゾール−2−オン;
5−[1−[2,5−ジフルオロ−4−[[(3S,6R)−3−メチル−1,1−ジオキソ−6−フェニル−チアジナン−2−イル]メチル]フェニル]エチル]オキサゾリジン−2−オン;
5−[1−[2,5−ジフルオロ−4−[[(3S,6R)−3−メチル−1,1−ジオキソ−6−フェニル−チアジナン−2−イル]メチル]フェニル]エチル]オキサゾリジン−2−オン;
N−[1−[2,5−ジフルオロ−4−[[(3S,6R)−3−メチル−1,1−ジオキソ−6−フェニル−チアジナン−2−イル]メチル]フェニル]エチル]−1H−ピラゾール−4−カルボキサミド;
1−[1−[2,5−ジフルオロ−4−[[(3S,6R)−3−メチル−1,1−ジオキソ−6−フェニル−チアジナン−2−イル]メチル]フェニル]エチル]−5,5−ジメチル−イミダゾール−4−オン;ギ酸;
2−[1−[2,5−ジフルオロ−4−[[(3S,6R)−3−メチル−1,1−ジオキソ−6−フェニル−チアジナン−2−イル]メチル]フェニル]エチル]−1H−1,2,4−トリアゾール−5−オン;
(3S,6R)−2−[[2,5−ジフルオロ−4−[1−(3−メトキシ−1,2,4−トリアゾール−1−イル)エチル]フェニル]メチル]−3−メチル−6−フェニル−チアジナン 1,1−ジオキシド;
4−[1−[2,5−ジフルオロ−4−[[(3S,6R)−3−メチル−1,1−ジオキソ−6−フェニル−チアジナン−2−イル]メチル]フェニル]エチル]−3H−オキサゾール−2−オン;
4−[1−[2,5−ジフルオロ−4−[[(3S,6R)−3−メチル−1,1−ジオキソ−6−フェニル−チアジナン−2−イル]メチル]フェニル]エチル]−3H−オキサゾール−2−オン;
1−[1−[2,5−ジフルオロ−4−[[(3S,6R)−3−メチル−1,1−ジオキソ−6−フェニル−チアジナン−2−イル]メチル]フェニル]エチル]−2−メチル−1,2,4−トリアゾール−3−オン;
(3S)−1−[1−[2,5−ジフルオロ−4−[[(3S,6R)−3−メチル−1,1−ジオキソ−6−フェニル−チアジナン−2−イル]メチル]フェニル]エチル]−3−ヒドロキシ−ピロリジン−2−オン;
及び薬学的に許容し得るそれらの塩
より選択される、請求項1〜16のいずれかに記載の化合物。 - (a)薬学的に許容し得る担体;及び
(b)請求項1〜18のいずれかに記載の化合物
を含む組成物。 - 関節リウマチ、変形性関節炎、乾癬性関節炎、敗血症性関節炎、脊椎関節症、痛風性関節炎、若年性関節炎、慢性閉塞性肺疾患(COPD)、喘息、気管支けいれん、過敏性腸症候群(IBS)、炎症性腸疾患(IBD)、乾癬、胆道疝痛、腎疝痛、下痢型IBS、多発性硬化症(mascular sclerosis)、シェーグレン病、ループス及び肺線維症より選択される疾患を処置するための方法であって、それを必要としている対象に有効量の請求項1〜18のいずれかに記載の化合物を投与することを含む、方法。
- 治療活性物質として使用するための、請求項1〜18のいずれか一項記載の化合物。
- 関節リウマチ、変形性関節炎、乾癬性関節炎、敗血症性関節炎、脊椎関節症、痛風性関節炎、若年性関節炎、慢性閉塞性肺疾患(COPD)、喘息、気管支けいれん、過敏性腸症候群(IBS)、炎症性腸疾患(IBD)、乾癬、胆道疝痛、腎疝痛、下痢型IBS、多発性硬化症(mascular sclerosis)、シェーグレン病、ループス及び肺線維症より選択される疾患を処置するための、請求項1〜18のいずれか一項記載の化合物の使用。
- 関節リウマチ、変形性関節炎、乾癬性関節炎、敗血症性関節炎、脊椎関節症、痛風性関節炎、若年性関節炎、慢性閉塞性肺疾患(COPD)、喘息、気管支けいれん、過敏性腸症候群(IBS)、炎症性腸疾患(IBD)、乾癬、胆道疝痛、腎疝痛、下痢型IBS、多発性硬化症(mascular sclerosis)、シェーグレン病、ループス及び肺線維症より選択される疾患を処置するための、請求項1〜18のいずれか一項記載の化合物。
- 関節リウマチ、変形性関節炎、乾癬性関節炎、敗血症性関節炎、脊椎関節症、痛風性関節炎、若年性関節炎、慢性閉塞性肺疾患(COPD)、喘息、気管支けいれん、過敏性腸症候群(IBS)、炎症性腸疾患(IBD)、乾癬、胆道疝痛、腎疝痛、下痢型IBS、多発性硬化症(mascular sclerosis)、シェーグレン病、ループス及び肺線維症より選択される疾患を処置するための医薬を調製するための、請求項1〜18のいずれか一項記載の化合物の使用。
- 本明細書中に上述のとおりの発明。
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