JP6458041B2 - RORcモジュレーターとしてのアリールスルタム誘導体 - Google Patents
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Description
本発明は、式I:
[式中:
mは、0又は1であり;
nは、0又は1であり;
pは、0〜3であり;
qは、0、1又は2であり;
rは、1〜3であり;
Aは:
結合;
−(CRjRk)t−;
−C(O)−(CRjRk)t−;
−(CRjRk)t−C(O)−;
−NRa−(CRjRk)t−;
−(CRjRk)t−NRa−;
−C(O)NRa−(CRjRk)t−;
−(CRjRk)t−NRaC(O)−;
−O−(CRjRk)t−;
−(CRjRk)t−O−;
−S−(CRjRk)t−;
−(CRjRk)t−S−;
−SO2−(CRjRk)t−;
−(CRjRk)t−SO2−であり;又は
tは、0〜4であり;
Wは:
−CRbRc−;
−O−;
−S−;
−SO2−;又は
−NRd−であり;
X1、X2、X3及びX4の1つはNであり、そして、他のものはCReであるか;
又はX1、X2、X3及びX4の2つはNであり、そして、他のものはCReであるか;
又はX1、X2、X3及びX4の3つはNであり、そして、他のものはCReであるか;
又はX1、X2、X3及びX4の各々は、CReであり;
Yは:
−O−;
−S−;
−SO2−;
−CRfRg−;又は
−NRh−であり;
Zは:CRmであり;
R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7及びR8は、各々独立して:
水素;又はC1−6アルキル(非置換であっても又はハロで1回以上置換されていてもよい)であるか;
又はR3及びR4は、これらが連結している原子と一緒になって、エチレン基を形成してもよく;
又はR3及びR4は、これらが連結している原子と一緒になって、3、4、5、6又は7員の飽和又は部分飽和環(場合により−O−、−NRa−又は−S−から選択される1又は2個のヘテロ原子を含んでよく、かつ場合によりRiで1回以上置換されていてよい)を形成してもよく;
又はR5及びR6は、これらが連結している原子と一緒になって、3、4、5、6又は7員の飽和又は部分飽和環(場合により−O−、−NRa−又は−S−から選択される1又は2個のヘテロ原子を含んでよく、かつ場合によりRiで1回以上置換されていてよい)を形成してもよく;
又はR7及びR8は、これらが連結している原子と一緒になって、3、4、5、6又は7員の飽和又は部分飽和環(場合により−O−、−NRa−又は−S−から選択される1又は2個のヘテロ原子を含んでよく、かつ場合によりRiで1回以上置換されていてよい)を形成してもよく;
又はR3及びR4の1つは、R5及びR6の1つならびにこれらが連結している原子と一緒になって、3、4、5、6又は7員の飽和又は部分飽和環(場合により−O−、−NRa−又は−S−から選択される1又は2個のヘテロ原子を含んでよく、かつ場合によりRiで1回以上置換されていてよい)を形成してもよく;
又はR5及びR6の1つは、R7及びR8の1つならびにこれらが連結している原子と一緒になって、3、4、5、6又は7員の飽和又は部分飽和環(場合により−O−、−NRa−又は−S−から選択される1又は2個のヘテロ原子を含んでよく、かつ場合によりRiで1回以上置換されていてよい)を形成してもよく;
各R9は、独立して:
C1−6アルキル;
ハロ;
C1−6アルコキシ;又は
シアノであり;
ここで、C1−6アルキル部分は、非置換であっても又はハロで1回以上置換されていてもよく;
R10は:
水素;
カルボキシ;
C1−6アルキル−カルボニル;
C1−6アルコキシ−カルボニル;
オキソ;
ヒドロキシ;
アミノカルボニル;
N−C1−6アルキル−アミノカルボニル;
N,N−ジ−C1−6アルキル−アミノカルボニル;
シアノ;
ヒドロキシ−C1−6アルキル;
N−C1−6アルコキシ−C1−6アルキル−アミノカルボニル;
N−ヒドロキシ−C1−6アルキル−アミノカルボニル;
N−C1−6アルコキシ−アミノカルボニル;
ハロ;又は
C1−6アルキル(非置換であっても又はハロ若しくはオキソで1回以上置換されていてもよい)であり;
R11は:
水素;
ハロ;
カルボキシ;
C1−6アルキル−カルボニル;
C1−6アルコキシ−カルボニル;
オキソ;
ヒドロキシ;
アミノカルボニル;
N−C1−6アルキル−アミノカルボニル;
N,N−ジ−C1−6アルキル−アミノカルボニル;
C1−6アルキル−スルホニルアミノ;
C1−6アルキル−スルホニルアミノ−C1−6アルキル;
シアノ;
ヒドロキシ−C1−6アルキル;
N−C1−6アルコキシ−C1−6アルキル−アミノカルボニル;
N−ヒドロキシ−C1−6アルキル−アミノカルボニル;
N−C1−6アルコキシ−アミノカルボニル;又は
C1−6アルキル(非置換であっても又はハロ若しくはオキソで1回以上置換されていてもよい)であるか;
又はR10及びR11は、これらが連結している原子と一緒になって、3、4、5、6又は7員の飽和又は部分飽和環(場合により−O−、−NRa−又は−S−から選択される1又は2個のヘテロ原子を含んでよく、かつ場合によりRiで1回以上置換されていてよい)を形成してもよく;
又はR10及びR11は、これらが連結している原子と一緒になって、二重結合を形成してもよく;
R12は:
水素;
ハロ;
カルボキシ;
C1−6アルキル−カルボニル;
C1−6アルコキシ−カルボニル;
オキソ;
ヒドロキシ;
アミノカルボニル;
N−C1−6アルキル−アミノカルボニル;
N,N−ジ−C1−6アルキル−アミノカルボニル;
シアノ;
ヒドロキシ−C1−6アルキル;
N−C1−6アルコキシ−C1−6アルキル−アミノカルボニル;
N−ヒドロキシ−C1−6アルキル−アミノカルボニル;
N−C1−6アルコキシ−アミノカルボニル;又は
C1−6アルキル(非置換であっても又はハロ若しくはオキソで1回以上置換されていてもよい)であり;
R13は:
水素;又は
C1−6アルキル(非置換であっても又はハロで1回以上置換されていてもよい)であり;
Ra、Rb、Rc及びRdは、各々独立して:
水素;又は
C1−6アルキル(非置換であっても又はハロで1回以上置換されていてもよい)であるか;
又はRb及びRcは、これらが連結している原子と一緒になって、3、4、5、6又は7員の飽和又は部分飽和環(場合により−O−、−NRa−又は−S−から選択される1又は2個のヘテロ原子を含んでよく、かつ場合によりRiで1回以上置換されていてよい)を形成してもよく;
又はRb及びRcの1つは、R7及びR8の1つならびにこれらが連結している原子と一緒になって、3、4、5、6又は7員の飽和又は部分飽和環(場合により−O−、−NRa−又は−S−から選択される1又は2個のヘテロ原子を含んでよく、かつ場合によりRiで1回以上置換されていてよい)を形成してもよく;
又はRb及びRcの1つは、R5及びR6の1つならびにこれらが連結している原子と一緒になって、3、4、5、6又は7員の飽和又は部分飽和環(場合により−O−、−NRa−又は−S−から選択される1又は2個のヘテロ原子を含んでよく、かつ場合によりRiで1回以上置換されていてよい)を形成してもよく;
各Reは、独立して:
水素;
C1−6アルキル;
ハロ;
C1−6アルコキシ;又は
シアノであり;
ここで、C1−6アルキル部分は、非置換であっても又はハロ、ヒドロキシ若しくはC1−6アルコキシで1回以上置換されていてもよく;
Rfは:
水素;
ハロ;
C1−6アルコキシ;又は
C1−6アルキル(非置換であっても又はハロ、ヒドロキシ若しくはC1−6アルコキシで1回以上置換されていてもよい)であり;
Rgは:
水素;
C1−6アルキル;
C3−6シクロアルキル;
C3−6シクロアルケニル;
C3−6シクロアルキル−C1−6アルキル;
ハロ;
C1−6アルキル−カルボニル;
C3−6シクロアルキル−カルボニル;
C3−6シクロアルキル−C1−6アルキル−カルボニル;
シアノ−C1−6アルキル−カルボニル;
ヒドロキシ−C1−6アルキル−カルボニル;
C1−6アルコキシ−C1−6アルキル−カルボニル;
カルボキシ;
N−シアノ−アミノカルボニル;
N−シアノ−N−C1−6アルキル−アミノカルボニル;
N−C1−6アルキル−アセトイミドアミジル;
N,N’−ジ−C1−6アルキル−アセトイミドアミジル;
N’−シアノ−N−C1−6アルキル−アセトイミドアミジル;
N’−ヒドロキシ−アセトイミドアミジル;
N’−C1−6アルコキシ−アセトイミドアミジル;
N’−ヒドロキシ−N−C1−6アルキル−アセトイミドアミジル;
N’−C1−6アルコキシ−N−C1−6アルキル−アセトイミドアミジル;
2−ニトロ−1−N−C1−6アルキルアミノ−ビニル;ホルミル;
C1−6アルキル−スルホニル;
C3−6シクロアルキル−スルホニル;
C3−6シクロアルキル−C1−6アルキル−スルホニル;
C1−6アルキル−スルホニル−C1−6アルキル;
アミノカルボニル;
カルボニルアミノ;
N−ヒドロキシ−アミノカルボニル;
N−C1−6アルコキシ−アミノカルボニル;
N−C1−6アルキル−アミノカルボニル;
アミノカルボニル−C1−6アルキル;
N−C1−6アルキル−アミノカルボニル−C1−6アルキル;
N,N−ジ−C1−6アルキル−アミノカルボニル−C1−6アルキル;
C1−6アルコキシ−カルボニル;
N−ヒドロキシ−N−C1−6アルキル−アミノカルボニル;
N−C1−6アルコキシ−N−C1−6アルキル−アミノカルボニル;
N,N−ジ−C1−6アルキル−アミノカルボニル;
アミノスルホニル;
N−C1−6アルキル−アミノスルホニル;
N,N−ジ−C1−6アルキル−アミノスルホニル;
シアノ;
C1−6アルコキシ;
C1−6アルキル−スルホニルアミノ;
N−C1−6アルキル−スルホニルアミノカルボニル;
N−(C1−6アルキル−スルホニル)−N−C1−6アルキル−アミノカルボニル;
N−(C1−6アルキル−スルホニル)−アミノ−C1−6アルキル;アミノ;
N−C1−6アルキル−アミノ;
N,N−ジ−C1−6アルキル−アミノ;
ハロ−C1−6アルキル;
フェニル;
ヘテロシクリル;
ヘテロアリール;
C1−6アルキル−カルボニルアミノ;
カルボニルアミノ;又は
ヒドロキシであり;
ここで、C1−6アルキル部分は、非置換であっても又はハロで1回以上置換されていてもよく;そして
フェニル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、C3−6シクロアルキル、C3−6シクロアルケニル及びC3−6シクロアルキル−C1−6アルキル部分は、非置換であっても又はRiで1回以上置換されていてもよく;
又はRf及びRgは、一緒になって、オキソを形成してもよく;
又はRf及びRgは、これらが連結している原子と一緒になって、4、5、6又は7員の飽和又は部分飽和環(場合により−O−、−NRa−又は−S−から選択される1又は2個のヘテロ原子を含んでよく、かつ場合によりRiで1回以上置換されていてよい)を形成してもよく;
Rhは:
水素;
C1−6アルキル;
C3−6シクロアルキル;
C3−6シクロアルケニル;
C3−6シクロアルキル−C1−6アルキル;
C1−6アルキル−カルボニル;
C3−6シクロアルキル−カルボニル;
C3−6シクロアルキル−C1−6アルキル−カルボニル;
シアノ−C1−6アルキル−カルボニル;
ヒドロキシ−C1−6アルキル−カルボニル;
C1−6アルコキシ−C1−6アルキル−カルボニル;
N−シアノ−アミノカルボニル;
N−シアノ−N−C1−6アルキル−アミノカルボニル;
N−C1−6アルキル−アセトイミドアミジル;
N,N’−ジ−C1−6アルキル−アセトイミドアミジル;
N’−シアノ−N−C1−6アルキル−アセトイミドアミジル;
N’−ヒドロキシ−アセトイミドアミジル;
N’−C1−6アルコキシ−アセトイミドアミジル;
N’−ヒドロキシ−N−C1−6アルキル−アセトイミドアミジル;
N’−C1−6アルコキシ−N−C1−6アルキル−アセトイミドアミジル;
2−ニトロ−1−N−C1−6アルキルアミノ−ビニル;
ホルミル;
C1−6アルキル−スルホニル;
C3−6シクロアルキル−スルホニル;
C3−6シクロアルキル−C1−6アルキル−スルホニル;
C1−6アルキル−スルホニル−C1−6アルキル;
アミノカルボニル;
N−ヒドロキシ−アミノカルボニル;
N−C1−6アルコキシ−アミノカルボニル;
N−C1−6アルキル−アミノカルボニル;
N−ヒドロキシ−N−C1−6アルキル−アミノカルボニル;
N−C1−6アルコキシ−N−C1−6アルキル−アミノカルボニル;
N,N−ジ−C1−6アルキル−アミノカルボニル;
アミノスルホニル;
N−C1−6アルキル−アミノスルホニル;
N,N−ジ−C1−6アルキル−アミノスルホニル;
シアノ;
C1−6アルキル−スルホニルアミノ;
C1−6アルキル−スルホニルアミノ−C1−6アルキル;
N−(C1−6アルキル−スルホニル)アミノカルボニル;
N−(C1−6アルキル−スルホニル)−N−C1−6アルキル−アミノカルボニル;
N−(C1−6アルキル−スルホニル)−アミノ−C1−6アルキル;
アミノカルボニル−C1−6アルキル;
N−C1−6アルキル−アミノカルボニル−C1−6アルキル;
N,N−ジ−C1−6アルキル−アミノカルボニル−C1−6アルキル;
C1−6アルコキシ−カルボニル;
フェニル;
ヘテロシクリル;又は
ヘテロアリールであり;
ここで、C1−6アルキル部分は、非置換であっても又はハロで1回以上置換されていてもよく;そして
フェニル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、C3−6シクロアルキル、C3−6シクロアルケニル及びC3−6シクロアルキル−C1−6アルキル部分は、非置換であっても又はRiで1回以上置換されていてもよく;
又はRhならびにR10及びR11の1つは、これらが連結している原子と一緒になって、4、5、6又は7員の芳香族、部分飽和又は不飽和環(場合により−O−、−NRa−又は−S−から選択される1又は2個の追加のヘテロ原子を含んでよく、かつ場合によりRi−で1回以上置換されていてよい)を形成してもよく;
又はRf及びRgの1つならびにR10及びR11の1つは、これらが連結している原子と一緒になって、3、4、5、6又は7員の芳香族、部分飽和又は不飽和環(場合により−O−、−NRa−又は−S−から選択される追加のヘテロ原子を含んでよく、かつ場合によりRiで1回以上置換されていてよい)を形成してもよく;
Riは:
C1−6アルキル;
ハロ−C1−6アルキル;
C3−6シクロアルキル;
ハロ;
オキソ;
ヒドロキシ;
アセチル;
C1−6アルキル−カルボニル;
アミノ−カルボニル;
ヒドロキシ−C1−6アルキル;
シアノ;
シアノ−C1−6アルキル;
C1−6アルコキシ−C1−6アルキル;
カルボキシ;又は
C1−6アルコキシであり;
Rj及びRkは、各々独立して:
水素;又は
C1−6アルキル(非置換であっても又はハロで1回以上置換されていてもよい)であり;そして
Rmは:C1−6アルキル;
ヒドロキシ;
ハロ;
ヒドロキシ−C1−6アルキル;
C1−6アルキルスルホニル−C1−6アルキル;
シアノ;
C1−6アルキルスルホニル−アミノ−
C1−6アルキルスルフィニル−アミノ−
シアノ−C1−6アルキル;
シアノ−C2−6アルケニル;
アミノ−C1−6アルキル;
C1−6アルコキシ−C1−6アルキル;
C1−6アルコキシ−C1−6アルコキシ−C1−6アルキル;
ヒドロキシ−C1−6アルコキシ;
ヒドロキシ−C1−6アルコキシ−C1−6アルキル;
ヒドロキシ−C1−6アルキル−アミノ;
C1−6アルコキシ−C1−6アルキル−アミノ;
N−ヒドロキシ−カルボキシアミジニル;
C1−6アルコキシ−カルボニル−C2−6アルケニル;
アミノ;
N−C1−6アルキルアミノ;
N,N−ジ−C1−6アルキルアミノ;
−(CHRt)u−C(O)−NRpRq;
−(CHRs)u−O−(CHRs)v−C(O)−NRpRq;
−(CHRs)u−NRn−(CHRs)v−C(O)−NRpRq;
−(CHRt)u−C(O)−Ru;
−(CHRs)u−O−(CHRs)v−C(O)−Ru;又は
−(CHRs)u−NRn−(CHRs)v−C(O)−Ruであり;
uは、0〜2であり;
vは、0〜2であり;
各Rnは、独立して:
水素;又は
C1−6アルキルであり;
Rpは:
水素;又は
C1−6アルキルであり;
Rqは:
水素;
C1−6アルキル;
ヒドロキシ−C1−6アルキル;
N−(C1−6アルキルカルボニル)−アミノ−C1−6アルキル;
C1−6アルキルスルホニル−C1−6アルキル;
アミノ−C1−6アルキル;
N−C1−6アルキルアミノ−C1−6アルキル;
N,N−ジ−C1−6アルキルアミノ−C1−6アルキル;
N,N−ジ−C1−6アルキルアミノカルボニル−C1−6アルキル;
シアノ−C1−6アルキル;
カルボキシ−C1−6アルキル;
アミノカルボニル−C1−6アルキル;
N−C1−6アルキルアミノカルボニル−C1−6アルキル;
N,N−ジ−C1−6アルキルアミノカルボニル−C1−6アルキル;
C1−6アルキルスルホニル−C1−6アルキル;又は
C1−6アルコキシ−C1−6アルキルであり;
各Rsは、独立して:
水素;又は
C1−6アルキルであり;
各Rtは、独立して:
水素;
C1−6アルキル;
ハロ;又は
ヒドロキシであり;そして
Ruは:C1−6アルキル;
C1−6アルコキシ;
ヒドロキシ;又は
ヒドロキシ−C1−6アルキルである]
で表される化合物又はその薬学的に許容し得る塩を提供する。
定義
特に明記されない限り、明細書及び請求項を含む、本出願において用いられる以下の用語は、下記の定義を有する。本明細書及び添付の請求項において用いられるとおり、単数形「a」、「an」、及び「the」は、文脈が明確に指示しない限り、複数の指示対象を含むことに注意しなければならない。
一般的に、本出願において用いられる命名法及び化学名は、CambridgeSoft(登録商標)によるChembioOffice(商標)に基づく。構造中の炭素、酸素、硫黄、又は窒素原子上に現れる任意の原子価は、本明細書において、特に指定されない限り、水素原子の存在を示す。窒素含有ヘテロアリール環が、窒素原子上の原子価で示され、変化するもの(例えば、Ra、Rb、又はRc)がヘテロアリール環上に示される場合、かかる変化するものは、原子価窒素に結合するか、又は一緒になり得る。キラル中心が構造中に存在するが、特異的な立体化学がキラル中心について示されない場合、キラル中心と関連する両方のエナンチオマーが、構造により包含される。本明細書に示される構造が多数の互変異性型で存在し得る場合、かかる互変異性型すべてが、構造により包含される。構造中に表される原子は、本明細書において、すべての天然に存在するこのような原子のアイソトープを包含することが意図される。したがって、例えば、本明細書において表される水素原子は、ジュウテリウム及びトリチウムを含むことが意味され、炭素原子は、C13及びC14アイソトープを含むことが意味される。本発明の化合物の1個又は複数の炭素原子は、ケイ素原子(複数を含む)により置換されてもよく、本発明の化合物の1個又は複数の酸素原子は、硫黄又はセレン原子(複数を含む)により置換されてもよいことは予期される。
本発明は、式I:
[式中:
mは、0又は1であり;
nは、0又は1であり;
pは、0〜3であり;
qは、0、1又は2であり;
rは、1〜3であり;
Aは:
結合;
−(CRjRk)t−;
−C(O)−(CRjRk)t−;
−(CRjRk)t−C(O)−;
−NRa−(CRjRk)t−;
−(CRjRk)t−NRa−;
−C(O)NRa−(CRjRk)t−;
−(CRjRk)t−NRaC(O)−;
−O−(CRjRk)t−;
−(CRjRk)t−O−;
−S−(CRjRk)t−;
−(CRjRk)t−S−;
−SO2−(CRjRk)t−;
−(CRjRk)t−SO2−であり;又は
tは、0〜4であり;
Wは:
−CRbRc−;
−O−;
−S−;
−SO2−;又は
−NRd−であり;
X1、X2、X3及びX4の1つはNであり、そして、他のものはCReであるか;
又はX1、X2、X3及びX4の2つはNであり、そして、他のものはCReであるか;
又はX1、X2、X3及びX4の3つはNであり、そして、他のものはCReであるか;
又はX1、X2、X3及びX4の各々は、CReであり;
Yは:
−O−;
−S−;
−SO2−;
−CRfRg−;又は
−NRh−であり;
Zは:CRmであり;
R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7及びR8は、各々独立して:
水素;又はC1−6アルキル(非置換であっても又はハロで1回以上置換されていてもよい)であるか;
又はR3及びR4は、これらが連結している原子と一緒になって、エチレン基を形成してもよく;
又はR3及びR4は、これらが連結している原子と一緒になって、3、4、5、6又は7員の飽和又は部分飽和環(場合により−O−、−NRa−又は−S−から選択される1又は2個のヘテロ原子を含んでよく、かつ場合によりRiで1回以上置換されていてよい)を形成してもよく;
又はR5及びR6は、これらが連結している原子と一緒になって、3、4、5、6又は7員の飽和又は部分飽和環(場合により−O−、−NRa−又は−S−から選択される1又は2個のヘテロ原子を含んでよく、かつ場合によりRiで1回以上置換されていてよい)を形成してもよく;
又はR7及びR8は、これらが連結している原子と一緒になって、3、4、5、6又は7員の飽和又は部分飽和環(場合により−O−、−NRa−又は−S−から選択される1又は2個のヘテロ原子を含んでよく、かつ場合によりRiで1回以上置換されていてよい)を形成してもよく;
又はR3及びR4の1つは、R5及びR6の1つならびにこれらが連結している原子と一緒になって、3、4、5、6又は7員の飽和又は部分飽和環(場合により−O−、−NRa−又は−S−から選択される1又は2個のヘテロ原子を含んでよく、かつ場合によりRiで1回以上置換されていてよい)を形成してもよく;
又はR5及びR6の1つは、R7及びR8の1つならびにこれらが連結している原子と一緒になって、3、4、5、6又は7員の飽和又は部分飽和環(場合により−O−、−NRa−又は−S−から選択される1又は2個のヘテロ原子を含んでよく、かつ場合によりRiで1回以上置換されていてよい)を形成してもよく;
各R9は、独立して:
C1−6アルキル;
ハロ;
C1−6アルコキシ;又は
シアノであり;
ここで、C1−6アルキル部分は、非置換であっても又はハロで1回以上置換されていてもよく;
R10は:
水素;
カルボキシ;
C1−6アルキル−カルボニル;
C1−6アルコキシ−カルボニル;
オキソ;
ヒドロキシ;
アミノカルボニル;
N−C1−6アルキル−アミノカルボニル;
N,N−ジ−C1−6アルキル−アミノカルボニル;
シアノ;
ヒドロキシ−C1−6アルキル;
N−C1−6アルコキシ−C1−6アルキル−アミノカルボニル;
N−ヒドロキシ−C1−6アルキル−アミノカルボニル;
N−C1−6アルコキシ−アミノカルボニル;
ハロ;又は
C1−6アルキル(非置換であっても又はハロ若しくはオキソで1回以上置換されていてもよい)であり;
R11は:
水素;
ハロ;
カルボキシ;
C1−6アルキル−カルボニル;
C1−6アルコキシ−カルボニル;
オキソ;
ヒドロキシ;
アミノカルボニル;
N−C1−6アルキル−アミノカルボニル;
N,N−ジ−C1−6アルキル−アミノカルボニル;
C1−6アルキル−スルホニルアミノ;
C1−6アルキル−スルホニルアミノ−C1−6アルキル;
シアノ;
ヒドロキシ−C1−6アルキル;
N−C1−6アルコキシ−C1−6アルキル−アミノカルボニル;
N−ヒドロキシ−C1−6アルキル−アミノカルボニル;
N−C1−6アルコキシ−アミノカルボニル;又は
C1−6アルキル(非置換であっても又はハロ若しくはオキソで1回以上置換されていてもよい)であるか;
又はR10及びR11は、これらが連結している原子と一緒になって、3、4、5、6又は7員の飽和又は部分飽和環(場合により−O−、−NRa−又は−S−から選択される1又は2個のヘテロ原子を含んでよく、かつ場合によりRiで1回以上置換されていてよい)を形成してもよく;
又はR10及びR11は、これらが連結している原子と一緒になって、二重結合を形成してもよく;
R12は:
水素;
ハロ;
カルボキシ;
C1−6アルキル−カルボニル;
C1−6アルコキシ−カルボニル;
オキソ;
ヒドロキシ;
アミノカルボニル;
N−C1−6アルキル−アミノカルボニル;
N,N−ジ−C1−6アルキル−アミノカルボニル;
シアノ;
ヒドロキシ−C1−6アルキル;
N−C1−6アルコキシ−C1−6アルキル−アミノカルボニル;
N−ヒドロキシ−C1−6アルキル−アミノカルボニル;
N−C1−6アルコキシ−アミノカルボニル;又は
C1−6アルキル(非置換であっても又はハロ若しくはオキソで1回以上置換されていてもよい)であり;
R13は:
水素;又は
C1−6アルキル(非置換であっても又はハロで1回以上置換されていてもよい)であり;
Ra、Rb、Rc及びRdは、各々独立して:
水素;又は
C1−6アルキル(非置換であっても又はハロで1回以上置換されていてもよい)であるか;
又はRb及びRcは、これらが連結している原子と一緒になって、3、4、5、6又は7員の飽和又は部分飽和環(場合により−O−、−NRa−又は−S−から選択される1又は2個のヘテロ原子を含んでよく、かつ場合によりRiで1回以上置換されていてよい)を形成してもよく;
又はRb及びRcの1つは、R7及びR8の1つならびにこれらが連結している原子と一緒になって、3、4、5、6又は7員の飽和又は部分飽和環(場合により−O−、−NRa−又は−S−から選択される1又は2個のヘテロ原子を含んでよく、かつ場合によりRiで1回以上置換されていてよい)を形成してもよく;
又はRb及びRcの1つは、R5及びR6の1つならびにこれらが連結している原子と一緒になって、3、4、5、6又は7員の飽和又は部分飽和環(場合により−O−、−NRa−又は−S−から選択される1又は2個のヘテロ原子を含んでよく、かつ場合によりRiで1回以上置換されていてよい)を形成してもよく;
各Reは、独立して:
水素;
C1−6アルキル;
ハロ;
C1−6アルコキシ;又は
シアノであり;
ここで、C1−6アルキル部分は、非置換であっても又はハロ、ヒドロキシ若しくはC1−6アルコキシで1回以上置換されていてもよく;
Rfは:
水素;
ハロ;
C1−6アルコキシ;又は
C1−6アルキル(非置換であっても又はハロ、ヒドロキシ若しくはC1−6アルコキシで1回以上置換されていてもよい)であり;
Rgは:
水素;
C1−6アルキル;
C3−6シクロアルキル;
C3−6シクロアルケニル;
C3−6シクロアルキル−C1−6アルキル;
ハロ;
C1−6アルキル−カルボニル;
C3−6シクロアルキル−カルボニル;
C3−6シクロアルキル−C1−6アルキル−カルボニル;
シアノ−C1−6アルキル−カルボニル;
ヒドロキシ−C1−6アルキル−カルボニル;
C1−6アルコキシ−C1−6アルキル−カルボニル;
カルボキシ;
N−シアノ−アミノカルボニル;
N−シアノ−N−C1−6アルキル−アミノカルボニル;
N−C1−6アルキル−アセトイミドアミジル;
N,N’−ジ−C1−6アルキル−アセトイミドアミジル;
N’−シアノ−N−C1−6アルキル−アセトイミドアミジル;
N’−ヒドロキシ−アセトイミドアミジル;
N’−C1−6アルコキシ−アセトイミドアミジル;
N’−ヒドロキシ−N−C1−6アルキル−アセトイミドアミジル;
N’−C1−6アルコキシ−N−C1−6アルキル−アセトイミドアミジル;
2−ニトロ−1−N−C1−6アルキルアミノ−ビニル;ホルミル;
C1−6アルキル−スルホニル;
C3−6シクロアルキル−スルホニル;
C3−6シクロアルキル−C1−6アルキル−スルホニル;
C1−6アルキル−スルホニル−C1−6アルキル;
アミノカルボニル;
カルボニルアミノ;
N−ヒドロキシ−アミノカルボニル;
N−C1−6アルコキシ−アミノカルボニル;
N−C1−6アルキル−アミノカルボニル;
アミノカルボニル−C1−6アルキル;
N−C1−6アルキル−アミノカルボニル−C1−6アルキル;
N,N−ジ−C1−6アルキル−アミノカルボニル−C1−6アルキル;
C1−6アルコキシ−カルボニル;
N−ヒドロキシ−N−C1−6アルキル−アミノカルボニル;
N−C1−6アルコキシ−N−C1−6アルキル−アミノカルボニル;
N,N−ジ−C1−6アルキル−アミノカルボニル;
アミノスルホニル;
N−C1−6アルキル−アミノスルホニル;
N,N−ジ−C1−6アルキル−アミノスルホニル;
シアノ;
C1−6アルコキシ;
C1−6アルキル−スルホニルアミノ;
N−C1−6アルキル−スルホニルアミノカルボニル;
N−(C1−6アルキル−スルホニル)−N−C1−6アルキル−アミノカルボニル;
N−(C1−6アルキル−スルホニル)−アミノ−C1−6アルキル;アミノ;
N−C1−6アルキル−アミノ;
N,N−ジ−C1−6アルキル−アミノ;
ハロ−C1−6アルキル;
フェニル;
ヘテロシクリル;
ヘテロアリール;
C1−6アルキル−カルボニルアミノ;
カルボニルアミノ;又は
ヒドロキシであり;
ここで、C1−6アルキル部分は、非置換であっても又はハロで1回以上置換されていてもよく;そして
フェニル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、C3−6シクロアルキル、C3−6シクロアルケニル及びC3−6シクロアルキル−C1−6アルキル部分は、非置換であっても又はRiで1回以上置換されていてもよく;
又はRf及びRgは、一緒になって、オキソを形成してもよく;
又はRf及びRgは、これらが連結している原子と一緒になって、4、5、6又は7員の飽和又は部分飽和環(場合により−O−、−NRa−又は−S−から選択される1又は2個のヘテロ原子を含んでよく、かつ場合によりRiで1回以上置換されていてよい)を形成してもよく;
Rhは:
水素;
C1−6アルキル;
C3−6シクロアルキル;
C3−6シクロアルケニル;
C3−6シクロアルキル−C1−6アルキル;
C1−6アルキル−カルボニル;
C3−6シクロアルキル−カルボニル;
C3−6シクロアルキル−C1−6アルキル−カルボニル;
シアノ−C1−6アルキル−カルボニル;
ヒドロキシ−C1−6アルキル−カルボニル;
C1−6アルコキシ−C1−6アルキル−カルボニル;
N−シアノ−アミノカルボニル;
N−シアノ−N−C1−6アルキル−アミノカルボニル;
N−C1−6アルキル−アセトイミドアミジル;
N,N’−ジ−C1−6アルキル−アセトイミドアミジル;
N’−シアノ−N−C1−6アルキル−アセトイミドアミジル;
N’−ヒドロキシ−アセトイミドアミジル;
N’−C1−6アルコキシ−アセトイミドアミジル;
N’−ヒドロキシ−N−C1−6アルキル−アセトイミドアミジル;
N’−C1−6アルコキシ−N−C1−6アルキル−アセトイミドアミジル;
2−ニトロ−1−N−C1−6アルキルアミノ−ビニル;
ホルミル;
C1−6アルキル−スルホニル;
C3−6シクロアルキル−スルホニル;
C3−6シクロアルキル−C1−6アルキル−スルホニル;
C1−6アルキル−スルホニル−C1−6アルキル;
アミノカルボニル;
N−ヒドロキシ−アミノカルボニル;
N−C1−6アルコキシ−アミノカルボニル;
N−C1−6アルキル−アミノカルボニル;
N−ヒドロキシ−N−C1−6アルキル−アミノカルボニル;
N−C1−6アルコキシ−N−C1−6アルキル−アミノカルボニル;
N,N−ジ−C1−6アルキル−アミノカルボニル;
アミノスルホニル;
N−C1−6アルキル−アミノスルホニル;
N,N−ジ−C1−6アルキル−アミノスルホニル;
シアノ;
C1−6アルキル−スルホニルアミノ;
C1−6アルキル−スルホニルアミノ−C1−6アルキル;
N−(C1−6アルキル−スルホニル)アミノカルボニル;
N−(C1−6アルキル−スルホニル)−N−C1−6アルキル−アミノカルボニル;
N−(C1−6アルキル−スルホニル)−アミノ−C1−6アルキル;
アミノカルボニル−C1−6アルキル;
N−C1−6アルキル−アミノカルボニル−C1−6アルキル;
N,N−ジ−C1−6アルキル−アミノカルボニル−C1−6アルキル;
C1−6アルコキシ−カルボニル;
フェニル;
ヘテロシクリル;又は
ヘテロアリールであり;
ここで、C1−6アルキル部分は、非置換であっても又はハロで1回以上置換されていてもよく;そして
フェニル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、C3−6シクロアルキル、C3−6シクロアルケニル及びC3−6シクロアルキル−C1−6アルキル部分は、非置換であっても又はRiで1回以上置換されていてもよく;
又はRhならびにR10及びR11の1つは、これらが連結している原子と一緒になって、4、5、6又は7員の芳香族、部分飽和又は不飽和環(場合により−O−、−NRa−又は−S−から選択される1又は2個の追加のヘテロ原子を含んでよく、かつ場合によりRi−で1回以上置換されていてよい)を形成してもよく;
又はRf及びRgの1つならびにR10及びR11の1つは、これらが連結している原子と一緒になって、3、4、5、6又は7員の芳香族、部分飽和又は不飽和環(場合により−O−、−NRa−又は−S−から選択される追加のヘテロ原子を含んでよく、かつ場合によりRiで1回以上置換されていてよい)を形成してもよく;
Riは:
C1−6アルキル;
ハロ−C1−6アルキル;
C3−6シクロアルキル;
ハロ;
オキソ;
ヒドロキシ;
アセチル;
C1−6アルキル−カルボニル;
アミノ−カルボニル;
ヒドロキシ−C1−6アルキル;
シアノ;
シアノ−C1−6アルキル;
C1−6アルコキシ−C1−6アルキル;
カルボキシ;又は
C1−6アルコキシであり;
Rj及びRkは、各々独立して:
水素;又は
C1−6アルキル(非置換であっても又はハロで1回以上置換されていてもよい)であり;そして
Rmは:C1−6アルキル;
ヒドロキシ;
ハロ;
ヒドロキシ−C1−6アルキル;
C1−6アルキルスルホニル−C1−6アルキル;
シアノ;
C1−6アルキルスルホニル−アミノ−
C1−6アルキルスルフィニル−アミノ−
シアノ−C1−6アルキル;
シアノ−C2−6アルケニル;
アミノ−C1−6アルキル;
C1−6アルコキシ−C1−6アルキル;
C1−6アルコキシ−C1−6アルコキシ−C1−6アルキル;
ヒドロキシ−C1−6アルコキシ;
ヒドロキシ−C1−6アルコキシ−C1−6アルキル;
ヒドロキシ−C1−6アルキル−アミノ;
C1−6アルコキシ−C1−6アルキル−アミノ;
N−ヒドロキシ−カルボキシアミジニル;
C1−6アルコキシ−カルボニル−C2−6アルケニル;
アミノ;
N−C1−6アルキルアミノ;
N,N−ジ−C1−6アルキルアミノ;
−(CHRt)u−C(O)−NRpRq;
−(CHRs)u−O−(CHRs)v−C(O)−NRpRq;
−(CHRs)u−NRn−(CHRs)v−C(O)−NRpRq;
−(CHRt)u−C(O)−Ru;
−(CHRs)u−O−(CHRs)v−C(O)−Ru;又は
−(CHRs)u−NRn−(CHRs)v−C(O)−Ruであり;
uは、0〜2であり;
vは、0〜2であり;
各Rnは、独立して:
水素;又は
C1−6アルキルであり;
Rpは:
水素;又は
C1−6アルキルであり;
Rqは:
水素;
C1−6アルキル;
ヒドロキシ−C1−6アルキル;
N−(C1−6アルキルカルボニル)−アミノ−C1−6アルキル;
C1−6アルキルスルホニル−C1−6アルキル;
アミノ−C1−6アルキル;
N−C1−6アルキルアミノ−C1−6アルキル;
N,N−ジ−C1−6アルキルアミノ−C1−6アルキル;
N,N−ジ−C1−6アルキルアミノカルボニル−C1−6アルキル;
シアノ−C1−6アルキル;
カルボキシ−C1−6アルキル;
アミノカルボニル−C1−6アルキル;
N−C1−6アルキルアミノカルボニル−C1−6アルキル;
N,N−ジ−C1−6アルキルアミノカルボニル−C1−6アルキル;
C1−6アルキルスルホニル−C1−6アルキル;又は
C1−6アルコキシ−C1−6アルキルであり;
各Rsは、独立して:
水素;又は
C1−6アルキルであり;
各Rtは、独立して:
水素;
C1−6アルキル;
ハロ;又は
ヒドロキシであり;そして
Ruは:C1−6アルキル;
C1−6アルコキシ;
ヒドロキシ;又は
ヒドロキシ−C1−6アルキルである]
で表される化合物又はその薬学的に許容し得る塩を提供する。
[式中、sは、0〜3であり、そして、Reは:C1−6アルキル;C1−6アルコキシ;ヒドロキシ;ハロ;ヒドロキシ−C1−6アルキル;又はシアノであり;
そして、p、q、r、A、Y、Z、R1、R2、R3、R9、R10、R11及びRmは、本明細書に定義するとおりである]で表される化合物であり得る。
本発明はまた、RORc受容体によって媒介される又はそれに関連する疾患又は病態を処置するための方法であって、それを必要とする被験体に有効量の本発明の化合物を投与することを含む方法を提供する。
本発明の化合物は、以下に示され、記載される具体的合成反応スキームにおいて示される様々な方法により作成され得る。
本発明は、少なくとも1種の本発明の化合物、又は個々の異性体、異性体のラセミ若しくは非ラセミ混合物、又はその薬学的に許容し得る塩若しくは溶媒和物を、少なくとも1種の薬学的に許容し得る担体と場合により他の治療及び/又は予防成分と一緒に含む、医薬組成物を含む。
本発明の化合物は、一般に、免疫障害の処置に有用である。本化合物は、関節リウマチ、骨関節炎、乾癬性関節炎、敗血症性関節炎、脊椎関節炎、痛風性関節炎、全身性エリテマトーデス及び若年性関節炎、骨関節炎、及び他の関節炎病態を含む関節炎の処置に使用され得る。
AcOH 酢酸
AIBN 2,2’−アゾビス(2−メチルプロピオニトリル)
Atm. 気圧
(BOC)2O 二炭酸ジ−tert−ブチル
DCM ジクロロメタン/塩化メチレン
DIAD ジイソプロピルアゾジカルボキシラート
DIPEA ジイソプロピルエチルアミン
DMAP 4−ジメチルアミノピリジン
DME 1,2−ジメトキシエタン
DMF N,N−ジメチルホルムアミド
DMSO ジメチルスルホキシド
DPPF 1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン
Et2O ジエチルエーテル
EtOH エタノール/エチルアルコール
EtOAc 酢酸エチル
HATU 2−(1H−7−アザベンゾトリアゾール−1−イル)−−1,1,3,3−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファートメタンアミニウム
HBTU O−ベンゾトリアゾール−1−イル−N,N,N’,N’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファート
HOBT 1−ヒドロキシベンゾトリアゾール
HPLC 高圧液体クロマトグラフィー
RP HPLC 逆相高圧液体クロマトグラフィー
i−PrOH イソプロパノール/イソプロピルアルコール
LCMS 液体クロマトグラフ/質量分光法
MDAP 質量指向型自動精製(Mass directed auto purification)
MeOH メタノール/メチルアルコール
MW マイクロ波
NBS N−ブロモスクシンイミド
NMP 1−メチル−2−ピロリジノン
PSI ポンド毎平方インチ
r.t. 室温
TBDMS tert−ブチルジメチルシリル
TFA トリフルオロ酢酸
THF テトラヒドロフラン
TLC 薄層クロマトグラフィー
2000mLの四口丸底フラスコ中に、水(1000mL)中の3−アミノブタン酸(100g、969.75mmol、1.00当量)の溶液を入れ、続いて水酸化カリウム(136g、2.42mol、2.50当量)をいつくかのバッチで加えた。これに、クロロギ酸ベンジル(247g、1.45mol、1.50当量)を加え、0〜5℃で撹拌しながら滴下した。得られた溶液を25℃で5時間撹拌した。反応の進行をLCMSによりモニターした。得られた溶液をジクロロメタンで抽出し、水層を合わせた。水相のpH値を、塩化水素(2mol/L)で3に調整した。沈殿物を濾過により回収し、乾燥させて、白色の固体として3−[[(ベンジルオキシ)カルボニル]アミノ]ブタン酸102g(44%)を与えた。
窒素の不活性雰囲気でパージ及び維持した2000mLの三口丸底フラスコ中に、THF(300mL)中の3−[[(ベンジルオキシ)カルボニル]アミノ]ブタン酸(102g、429.92mmol、1.00当量)の溶液を入れ、続いて0〜5℃で撹拌しながらBH3/THF(1N)(645mL、1.50当量)を滴下した。得られた溶液を40℃で2時間撹拌し、メタノール200mLの添加によりクエンチし、真空下で濃縮した。残留物を、酢酸エチル:石油エーテル(1:2)で溶離するシリカゲルカラム上で精製した。粗生成物(70g)を、以下の条件((prep−SFC):カラム、Phenomenex Lux 5u Cellulose-4、2.12*25,5um;移動相、CO2(85%)、エタノール(15%);検出器、UV 254nm)でPrep−SFCにより精製した。これが、オフホワイトの固体としてベンジルN−[(2R)−4−ヒドロキシブタン−2−イル]カルバマート30g(31.5%)及びオフホワイトの固体としてベンジルN−[(2S)−4−ヒドロキシブタン−2−イル]カルバマート30g(31.5%)をもたらした。
1000mLの丸底フラスコ中に、メタノール(500mL)中のベンジルN−[(2S)−4−ヒドロキシブタン−2−イル]カルバマート(30g、134.4mmol、1.00当量)及びパラジウム炭素(3g、0.10当量)の溶液を入れた。得られた溶液を、水素雰囲気下、25℃で12時間撹拌した。固体を濾過し、濾液を真空下で濃縮して、(3S)−3−アミノブタン−1−オール11.7g(92%)を油状物として与えた。1H NMR (300MHz, DMSO, ppm): δ 4.48 (3H, s), 3.47 (2H, s), 2.96 (1H, s), 1.47-1.41 (2H, q), 1.02-0.99 (3H, d); LCMS (ESI)、m/z, 90 [M+H]+; 測定値 [α]D 20.2+11.65° (EtOH中 C=1.22g/100mL)、文献値 [α]D 20+16.3° (EtOH中 c=4.5) (J. Org. Chem. 1996, 61, 2293-2304.)。
0℃で、テトラヒドロフラン(37mL)中の(3R)−3−アミノブタン−1−オール(1.0g、11.2mmol)及びトリエチルアミン(3.3mL、23.6mmol)の溶液に、フェニルメタンスルホニルクロリド(4.49g、23.6mmol)をゆっくり加え、反応物を室温で16時間撹拌した。次に、MTBE(100mL)を加え、Et3N・HCl塩を濾過により除去した。次に、濾液を濃縮して、粗(R)−3−(フェニルメチルスルホンアミド)ブチルフェニルメタンスルホナートを与え、これを精製することなく使用した。LCMS (ESI)、m/z、398 [M+H]+。
粗(R)−3−(フェニルメチルスルホンアミド)ブチルフェニルメタンスルホナート(23.6mmol)に、塩化ナトリウム(984mg、16.8mmol)及びジメチルホルムアミド(37mL)を加え、反応物を80℃で16時間撹拌した。次に、反応物をEtOAcで希釈し、水(x2)及びブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘプタン中の0〜50%アセトン、216nM)により精製して、(R)−N−(4−クロロブタン−2−イル)−1−フェニルメタンスルホンアミドを与えた(1.71g、6.53mmol、2工程で収率58%)。LCMS (ESI), m/z, 261 [M+H]+。
K2CO3(8.7g、62mmol)を、DCM(100mL)中のフェニルメタンスルホニルクロリド(6g、31mmol)と2−ブロモエタンアミンヒドロブロミド(6.4g、31mmol)との混合物に0℃で加えた。そして得られた混合物を室温で4時間撹拌し、一晩静置した。反応が完了したら、水(100mL)を加え、DCM相を分離した。水相をDCMで抽出した。合わせた有機相をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮して、粗生成物を与え、これをカラムクロマトグラフィー(200〜300メッシュでのシリカゲル、石油エーテル中のEtOAcの0〜50%)で分離して、化合物 N−(2−ブロモエチル)(フェニル)メタンスルホンアミド(7.0g、80%)を淡黄色の固体として与えた。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.40 (m, 5H), 4.58 (m, 1H), 4.29 (s, 2H), 3.34-3.29 (m, 4H)。LCMS (ESI)、300、302 [M+Na]+、Brパターンが観察された。
N−(2−ブロモエチル)(4−フルオロフェニル)メタンスルホンアミドもまた、上記手順を用いて作成したが、フェニルメタンスルホニルクロリドを4−フルオロ−フェニルメタンスルホニルクロリドに置き換えた。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.43-7.38 (m, 2H), 7.13-7.07 (m, 2H), 4.62 (br s, 1H), 4.26 (s, 2H), 3.41-3.32 (m, 4H)。
フェニルメタンスルホニルクロリド(2.19g、10mmol)の溶液を、THF(50mL)中の3−ブロモプロパン−1−アミンヒドロブロミド(2.19g、10mmol)及びEt3N(2.02g、20mmol)の懸濁液に0℃で加えた。混合物を0℃で5分間撹拌した。TLCにて反応の完了を確認した。固体を吸入により濾過し、濾液を濃縮して、化合物 N−(3−ブロモプロピル)(フェニル)メタンスルホンアミド(2.7g、定量)を淡黄色の固体として与え、これを更に精製することなく次の工程で使用した。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.40 (m, 5H), 4.48 (m, 1H), 4.27 (s, 2H), 3.41 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 3.16 (q, 2H), 2.01 (m, 2H)。LCMS (ESI)、m/z、314 及び 316 [M+Na]+、Brパターンが観察された。
N−(3−ブロモプロピル)(4−フルオロフェニル)メタンスルホンアミドを、上記手順を用いて調製した。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.42-7.37 (m, 2H), 7.13-7.07 (m, 2H), 4.26 (m, 1H), 4.24 (s, 2H), 3.46-3.42 (m, 2H), 3.20-3.16 (m, 2H), 2.05-2.00 (m, 2H)。
−78℃で、テトラヒドロフラン(26mL)中のN−(3−ブロモプロピル)−1−フェニルメタンスルホンアミド(2.3g、7.9mmol)、ジイソプロピルアミン(0.28mL、2.0mmol)及び1,10−フェナントロリン(3.6mg、0.02mmol)の溶液に、n−BuLi(6.8mL、ヘキサン中2.5M)を滴下し、反応物を16時間撹拌した。次に、飽和NH4Clを加え、反応物をEtOAcで希釈し、水及びブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濃縮し、そしてシリカゲルカラムクロマトグラフィー(0〜50% EtOAc/ヘプタン)により精製して、6−フェニル−1,2−チアジナン 1,1−ジオキシドを与えた(1.3g、収率80%)。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 7.40-7.35 (m, 5H), 6.98 (m, 1H), 4.12 (dd, 1H), 3.26-3.20 (m, 2H), 2.40-2.30 (m, 1H), 2.16-2.12 (m, 1H), 1.77-1.65 (m, 2H)。LCMS (ESI)、m/z、234 [M+Na]+。(参照: D. Askin, et al. Org. Lett. 2003, 4175.)
0℃で、テトラヒドロフラン(222mL)中の2−((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)エタンアミン(11.7g、66.6mmol)及びトリエチルアミン(11.2mL、79.9mmol)の溶液に、フェニルメタンスルホニルクロリド(12.7g、66.6mmol)を少量ずつゆっくり加え、反応物を室温で16時間撹拌した。次に、MTBEを加え、Et3N・HCl塩を濾過により除去した。次に、濾液を濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘプタン中の0〜30%アセトン、216nM)により精製して、N−(2−((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)エチル)−1−フェニルメタンスルホンアミドを与えた(17.8g、収率81%)。LCMS (ESI)、m/z、330。[M+H]+。
−78℃で、テトラヒドロフラン(334mL)中のN−[2−[tert-ブチル(ジメチル)シリル]オキシエチル]−1−フェニル−メタンスルホンアミド(33g、100.2mmol)の溶液に、カニューレを介してn−BuLi(ヘキサン中2.5M)(100mL、250mmol)をゆっくりと加え、反応物を−78℃で2時間撹拌した。次に、クロロヨードメタン(8.3mL、110mmol)をゆっくりと加え、反応物を−78℃で1時間撹拌し、次に室温に放温して、16時間熟成させた。次に、反応物を飽和NH4Clでクエンチし、ジクロロメタンで抽出し、MgSO4で乾燥させ、濃縮し、そしてシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘプタン中の0〜60% EtOAc)により精製して、N−[2−[tert-ブチル(ジメチル)シリル]オキシエチル]−1−フェニル−エタンスルホンアミドを与えた(24g、収率70%)。LCMS (ESI)、m/z、342。[M+H]+。
0℃で、テトラヒドロフラン(7mL)中のN−(2−((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)エチル)−1−フェニルエタンスルホンアミド(717mg、2.1mmol)の溶液に、フッ化テトラブチルアンモニウム(THF中の1.0M)(2.2mL、2.2mmol)を滴下し、反応物を室温で16時間撹拌した。次に、飽和NH4Clを加え、生成物をジクロロメタン(x2)で抽出し、MgSO4で乾燥させ、濃縮し、そしてシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘプタン中の0〜100% EtOAc)により精製して、3−フェニル−1,4,5−オキサチアゼパン 4,4−ジオキシドを与えた(401mg、収率84%)(24g、収率70%)。LCMS (ESI)、m/z、228。[M+H]+。(参照: P. Hansen, et al. Org. Lett. 2008, 2951)。
エチル−2−フルオロ−4−ヨードベンゾアート(2.0g、6.8mmol)を、無水THF(20mL)に溶解し、N2下に置き、そして−30℃まで冷却した(イソプロパノール/ドライアイス)。イソプロピルマグネシウムクロリド(THF中の2M、4.1mL、8.2mmol、1.2当量)を加え、反応物を−30℃で3時間撹拌した。4−オキソ−ピペリジン−1−カルボン酸−tert−ブチルエステル(1.3g、6.8mmol)を、無水THF(5mL)に溶解し、反応混合物に加え、これを−30℃で30分間、そして室温で15分間撹拌した。次に、内容物を、EtOAcと水の1:1混合物に注いだ。水層をEtOAcで抽出し、有機層を合わせて、ブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、そして真空下で濃縮した。シリカ上のクロマトグラフィー(シクロヘキサン中の2〜40% EtOAc)による精製が、標記化合物を油状物として与えた(0.782g、32%)。1H NMR (300MHz, CHCl3-d): □ 7.92 (1H, t, J = 7.77 Hz), 7.30 (1 H, m), 7.26 (1H, m), 4.39 (2 H, q, J = 7.13 Hz), 4.08 (2H, m), 3.21 (2H, m), 1.98 (2H, m, ), 1.66-1.70 (2H, m), 1.43 (9H, s), 1.42 (3H, t, J = 7.14 Hz)。
工程1からの生成物(0.782g、2.14mmol)を、DMA(4mL)に溶解し、イミダゾール(0.37g、5.4mmol、2.5当量)を加え、続いてTMSCl(0.52mL、4.3mmol、2当量)を加えた。反応物を室温で16時間撹拌した。反応混合物を水に注ぎ、水層をEtOAcで抽出した。有機層を合わせ、水、ブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、そして真空下で濃縮した。シリカ上のクロマトグラフィー(シクロヘキサン中の2〜20% EtOAc)による精製が、標記化合物を無色の油状物として与えた(0.66g、70%)。1H NMR (300MHz, CHCl3-d): □ 7.92 (1H, t, J = 7.90 Hz), 7.26 (2H, m), 4.40 (2H, q, J = 7.13 Hz), 3.99 (2H, br m), 3.20 (2H, br m), 1.78-1.91 (4 H, m), 1.47 (9H, s), 1.40 (3H, t, J = 7.13 Hz), -0.06 (9 H, s)。
工程2からの生成物(1.05g、2.4mmol)を、DCM(10mL)に溶解し、窒素下で0℃に冷却した。水素化ジイソブチルアルミニウム(DCM中の1M、6mL)を加え、反応物を0℃で1時間撹拌した。反応物をMeOH(1mL)でクエンチし、飽和酒石酸ナトリウムカリウム溶液(Rochelle塩)に注いだ。生成物をEtOAcに抽出し、有機層を氷冷0.5M HCl、ブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、そして真空下で濃縮した。シリカ上のクロマトグラフィー(シクロヘキサン中の5〜40% EtOAc)による精製が、標記化合物を無色の油状物として与えた(0.529g、58%)。1H NMR (300 MHz, CHCl3-d): δ 7.40 (1H, t, J = 7.85 Hz), 7.24 (1H, m), 7.11 (1H, m), (4.76 (2 H, br s), 3.97 (2H, m), 3.21 (2H, t, J = 12.33 Hz), 1.78-1.92 (4H, m), 1.83 (9H, s), -0.09 (9 H, s)。
工程3からの生成物(0.529g、1.4mmol)を、無水THF(10mL)に溶解し、(3S,6R)−3−メチル−6−フェニル−[1,2]チアジン−1,1−ジオキシド(0.306g、1.4mmol)を加え、続いてN,N,N’,N’−テトラメチルアゾジカルボキサミド(0.361g、2.1mmol(1.5当量)及びn−ブチルホスフィン(0.7mL、2.8mmol、2当量)を加えた。反応物を窒素下で16時間撹拌した。次に、内容物をEtOAcと水との混合物に注いだ。水層をEtOAcで抽出し、有機層を合わせ、ブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、そして真空下で濃縮した。シリカ上のクロマトグラフィー(シクロヘキサン中の2〜40% EtOAc)による精製が、標記化合物を油状物として与えた(0.352g、42%)。1H NMR (300 MHz, CHCl3-d): δ 7.65 (1 H, t, J = 8.09 Hz), 7.31-7.50 (5 H, m), 7.21 (1H, dd, J = 7.89, 1.60 Hz), 7.06 (1H, dd, J = 11.98, 1.79 Hz), 4.49 (2H, dd, J = 39, 17 Hz), 4.23(1H, m), 3.98 (2H, dd, J = 12.84, 3.79 Hz), 3.20 (2H, br s), 2.57-2.66 (1 H, m), 2.22 (1H, dd, J = 14.12, 3.70 Hz), 1.79-1.87 (7H, m), 1.46 (9H, s), 1.11 (3H, d, J = 6.92 Hz), -0.12 (9 H, s)。LCMS 保持時間5.30分、m/z 627 [M+23]+。
工程4からの生成物(0.225g、0.37mmol)を、MeOH(10mL)に懸濁し、HCl(4N ジオキサン、4mL)を加え、反応物を室温で2時間撹拌した。溶媒を真空下で蒸発させ、残留物をDCM(5mL)に溶解し、窒素下で0℃に冷却し、トリエチルアミン(0.08mL、0.55mmol)を加え、続いて塩化アセチル(0.03mL、0.48mmol)を加えた。反応物を0℃で0.5時間撹拌し、次にDCM(30mL)及びK2CO3(2M、10mL)で希釈した。内容物を10分間撹拌し、相分離カートリッジに注いだ。水層をDCMで洗浄し、合わせた有機層を真空下で濃縮した。シリカ上のクロマトグラフィー(DCM中の0〜6% MeOH)による精製が、標記化合物を白色の固体として与えた(0.114g、65%)。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 7.23-7.48 (8 H, m), 5.22 (1H, s), 4.54 (2 H, m), 4.34 (2H, m), 4.13 (1H, dd, J = 11.96, 6.88 Hz), 3.69 (1H, d, J = 13.22 Hz), 3.41 (1H, t, J = 12.83 Hz), 2.89 (1H, t, J = 12.46 Hz), 2.43 (2H, dd, J = 14.64, 13.17 Hz), 2.10 (2H, dd, J = 13.93, 3.80 Hz), 2.02 (3H, s), 1.52-1.95 (4H, m), 1.09 (3H, d, J = 6.90 Hz)。LCMS 4.16分、m/z 475 [M+1]+。
4−ブロモ−2,5−ジフルオロヨードベンゼン(0.77g、2.4mmol)を、無水THF(6mL)に溶解し、−40℃(イソプロパノール/ドライアイス)に冷却した。イソプロピルマグネシウムクロリド(THF中2M、1.4mL、2.87mmol)を加え、反応物を−40℃で1時間撹拌した。次に、反応混合物を−60℃に冷却し、次にTHF(2mL)に溶解したシクロヘキサンジオンモノケタール(0.374g、2.4mmol)を加えた。反応物を−60℃で0.5時間、室温で更に0.5時間撹拌した。反応混合物を、1:1のNH4Cl(飽和)とEtOAcに注いだ。水層をEtOAcで抽出し、有機層を合わせ、ブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、そして真空下で濃縮した。シリカ上のクロマトグラフィー(シクロヘキサン中の7〜60% EtOAc)による精製が、標記化合物を白色の固体として与えた(0.84g、44%)。1H NMR (300MHz, CHCl3-d): □ 7.36 (1H, dd, J = 9.68, 6.87 Hz), 7.25 (1H, s), 3.98 (4H, s), 2.34 (2H, td, J = 13.60, 3.97 Hz), 2.04-2.07 (2H, m), 1.94 (2H, d, J = 3.22 Hz), 1.80 (2H, d, J = 13.71 Hz)。
工程1からの生成物(0.32g、0.91mmol)を、DCM(20mL)に溶解し、窒素下で0℃に冷却した。ルチジン(0.25mL、2.2当量)を加え、続いてトリメチルシリルトリフルオロメタンスルホナート(0.37mL、2.2当量)を加えた。反応物を0℃で1時間撹拌し、室温まで放温し、EtOAc:水(2:1)を加えた。水層をEtOAcで抽出し、有機層を合わせ、ブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、そして真空下で濃縮した。シリカ上のクロマトグラフィー(シクロヘキサン中の2〜20% EtOAc)による精製が、標記化合物を無色の油状物として与え、これを静置して結晶化させた(0.26g、68%)。1H NMR (300MHz, CHCl3-d): □ 7.12-7.26 (2 H, m), 3.96 (4 H, m), 2.15 (1 H, m), 2.04-2.08 (5 H, m), 1.65 (2 H, d, J = 8.94 Hz), -0.03 (9 H, s)。
工程2からの生成物(0.256g、0.6mmol)を、THF(10mL)に溶解し、窒素下で−78℃に冷却した。nBuLi(2.5M溶液、1.7mL、14.3mmol)を加え、反応物を−78℃で0.5時間撹拌した。DMF(0.14mL、1.7mmol)を加え、反応物を更に0.5時間撹拌し、次に室温に温めた。内容物を飽和NH4Cl溶液に注ぎ、水層をEtOAcで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、そして真空下で濃縮した。得られた油状物をMeOH(20mL)に溶解し、0℃に冷却した。水素化ホウ素ナトリウム(0.040g、1.1mmol)を加え、反応物を20分間撹拌した。反応物を水(50mL)でクエンチし、水層をEtOAcで抽出した。有機層を合わせ、ブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、そして真空下で濃縮した。シリカ上のクロマトグラフィー(シクロヘキサン中の5〜60% EtOAc)による精製が、標記化合物を無色の油状物として与えた(0.165g、55%)。1H NMR (300 MHz, CHCl3-d): □ 7.04-7.15 (2 H, m), 4.73 (2 H, br s), 3.97 (4H, dd, J = 6.29, 3.82 Hz), 2.10-2.14 (6H, m), 1.65 (2H, m), -0.04 (9 H, s)。
工程3からの生成物(0.107g、0.29mmol)を、DCMに溶解し、0℃に冷却し、トリエチルアミン(0.06mL、0.43mmol)を加え、続いてメタンスルホニルクロリド(0.03mL、0.377mmol)を加えた。反応物を0℃で0.5時間撹拌し、EtOAc及び水に注いだ。水層をEtOAcで抽出し、次に有機層を合わせ、ブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、そして真空下で濃縮した。シリカ上のクロマトグラフィー(シクロヘキサン中の5〜60% EtOAc)による精製が、標記化合物を油状物として与えた(0.097g、74%)。1H NMR (300 MHz, CHCl3-d): □ 7.07- 7.19 (2H, m), 5.24 (2H, br s), 3.97 (4H, dd, J = 6.69, 3.93 Hz), 3.03 (3H, s), 2.00-2.19 (6H, m), 1.66 (2H, d, J = 8.03 Hz), -0.04 (9 H, s)。
工程4からの生成物(0.9g、2mmol)を、DMA(15mL)に溶解し、窒素下で0℃に冷却した。(3S,6R)−3−メチル−6−フェニル−[1,2]チアジン−1,1−ジオキシド(0.585g、2.6mmol、1.3当量)を加え、続いて水素化ナトリウム(油中60%分散液、0.122g、3.0mmol、1.5当量)を加えた。反応物を0℃で15分間撹拌し、次に氷浴を取り除き、更に10分間撹拌した。反応物を氷/水(250mL)に注ぎ、生成物をEtOAcで抽出した。合わせた有機層を水、ブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、そして真空下で濃縮した。残留物をEtOAc及びシクロヘキサンから再結晶化して、標記化合物(スルタム異性体の約70:30混合物)と(3S,6R)−3−メチル−6−フェニル−[1,2]チアジン−1,1−ジオキシドとの混合物を含んだ白色の固体を与えた(0.600g)。LCMS 標記化合物 保持時間5.03分、m/z602 [M+23]+;(3S)−2−[(4−ブロモ−2−フルオロ−フェニル)メチル]−3−メチル−6−フェニル−チアジナン 1,1−ジオキシド 保持時間3.24分、m/z 224 [M-1]。濾液を濃縮し、もう一度再結晶化して、更に混合物0.210gを与えた。
工程5からの生成物(0.6g)を、アセトン(12mL)及び1M HCl(12mL)に溶解し、50℃で3時間加熱した。反応混合物を冷却し、アセトンを蒸発させた。水層をEtOAcで抽出し、合わせた有機層を飽和NaHCO3、ブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥させ、そして真空下で蒸発させた。シリカ上のクロマトグラフィー(シクロヘキサン中の12〜100% EtOAc)による精製が、標記化合物(スルタム異性体の約70:30混合物)を固体としてを与えた(0.249g、52%)。1H NMR (300 MHz, CHCl3-d): □ 7.42-7.44 (5H, m), 7.26 (2H, s), 4.45-4.47 (2H, m), 4.26-4.29 (1 H, m), 4.00 (1H, dd, J = 12.87, 3.55 Hz), 2.86-2.89 (2H, m), 2.62-2.67 (1H, m), 2.28-2.34 (8H, m), 1.76-1.79 (2H, m), 1.16 (2H, d, J = 6.90 Hz)。LCMS 保持時間3.92分、m/z 486 [M+23]+、400 [M-17]+。
工程6からの生成物(0.200g、0.43mmol)を、MeOH(4mL)及びDCM(2mL)に懸濁し、MeOH中のアンモニア溶液(2M、0.9mL、1.72mmol、4当量)を加え、続いてチタンイソプロポキシド(0.24mL、0.86mmol、2当量)を加えた。反応物を室温で16時間撹拌した。次に、反応物を−10℃に冷却し、水素化ホウ素ナトリウム(0.033g、0.86mmol、2当量)を加え、反応物を0.5時間撹拌した。水(10mL)及び水酸化アンモニウム(10mL)を加え、生成物をEtOAcに抽出した。合わせた有機層を水、ブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥させ、そして真空下で蒸発させた。残留物を、SCX(陽イオン交換)上で精製して、標記化合物(スルタム異性体の約70:30混合物)を油状物として与えた(0.154g、53%)。LCMS 保持時間2.86分、m/z 488 [M+23]+、447 [M-17]+)。
工程6からの生成物(0.154g、0.33mmol)を、トルエンに溶解し、p−トルエンスルホン酸一水和物(20mg)とともに、N,N’−ビス(ジメチルアミノメチレン)ヒドラジン(0.236g、1.66mmol、5当量)を加えた。次に、内容物を窒素下、100℃に16時間加熱した。反応混合物を冷却し、溶媒を真空下で蒸発させた。残留物を10% MeOH/EtOAcで希釈し、5% AcOH溶液で洗浄した。次に、有機層を、飽和NaHCO3溶液、ブラインで洗浄し、次にMgSO4で乾燥させ、そして蒸発させた。シリカ上のクロマトグラフィー(0〜10% MeOH/DCM)による精製が、標記化合物(異性体の約70:30混合物)を、白色の固体として与えた(0.070g、42%)。個々の異性体を、キラルSFCを用いた精製により得た。cis−1−(2,5−ジフルオロ−4−{[(3S,6R)−3−メチル−1,1−ジオキシド−6−フェニル−1,2−チアジナン−2−イル]メチル}フェニル)−4−(4H−1,2,4−トリアゾール−4−イル)シクロヘキサノール:1H NMR (400 MHz, DMSO-d6□□): 8.63 (2 H, s), 7.33-7.49 (6 H, m), 7.20 (1H, dd, J = 11.92, 6.06 Hz), 5.43 (1 H, s), 4.56 (1H, m), 4.43 (2H, dd, J = 15Hz), 4.30 (1H, br s), 4.12 (1H, m), 3.65 (1 H, t, J = 6.60 Hz), 2.44 (1 H, m), 2.10-2.18 (4H, m), 1.92 (2 H, s), 1.74-1.83 (2H, m), 1.66 (1H, m), 1.13 (3 H, d, J = 7.11 Hz)。LCMS 保持時間4.14分、m/z 517 [M+1]+。cis−1−(2,5−ジフルオロ−4−{[(3S,6S)−3−メチル−1,1−ジオキシド−6−フェニル−1,2−チアジナン−2−イル]メチル}フェニル)−4−(4H−1,2,4−トリアゾール−4−イル)シクロヘキサノール:1H NMR (400 MHz, DMSO-d6□□): 8.63 (2 H, s), 7.42-7.44 (6 H, m), 7.22 (1H, dd, J = 11.92, 6.06 Hz), 5.46 (1 H, s), 4.50-4.52 (3 H, m), 4.32 (1 H, br s), 3.65 (1 H, t, J = 6.60 Hz), 2.74 (1 H, d, J = 13.34 Hz), 2.0-2.23 (5 H, t, J = 9.11 Hz), 1.93 (2 H, s), 1.77 (2 H, d, J = 8.89 Hz), 1.65 (1H, d, J = 14.03 Hz), 1.41 (3 H, d, J = 7.11 Hz)。LCMS 保持時間4.10分、m/z 517 [M+1]+。
無水THF(30mL)中の(3−フルオロ−4−メチル−フェニル)−アセトニトリル(1.28g、8.58mmol)及びアクリル酸メチル(1.54mL、17.10mmol)の撹拌した溶液に、カリウムtert-ブトキシド(1.68g、14.97mmol)を加えた。20分後に水を加え(150mL)、得られた混合物を、還流下で2時間加熱した。混合物を室温に冷やし、水で希釈し、次にEtOAc(3x150mL)で抽出した。抽出物を合わせ、水そして次にブラインで洗浄し、最後に乾燥させ、真空下で蒸発させて、淡褐色の油状物を与えた。この物質をシクロヘキサンから結晶化させて、標記化合物(0.55g、28%)を淡黄色の固体として与えた。母液を蒸発させて、更なるバッチ(1.58g)を黄色の褐色の結晶として与えた。LCMS:保持時間3.75分、分子イオンでない。
無水DCM(80mL)中の工程1からの生成物(1.58g、6.83mmol)の撹拌した溶液に、ベンジルアミン(0.85mL、7.78mmol)を加え、続いてトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(2.25g、10.60mmol)、酢酸(0.61mL、10.60mmol)及び4Åモレキュラーシーブ(2g)を加えた。この混合物を室温で2時間静置し、次にDCMで希釈し、得られた混合物を飽和NaHCO3水溶液で洗浄した(x2)。有機相を分離し、蒸発乾固すると、粗生成物が褐色の油状物として残った。シリカ上のクロマトグラフィー(60〜100% EtOAC/シクロヘキサン)による精製が、標記化合物を淡黄色の油状物として与え、これを静置して結晶化させた(0.84g)。1H NMR (300 MHz, CHCl3-d): □ 7.34 (4 H, d, J = 4.19 Hz), 7.11-7.35 (4 H, m), 3.87 (2 H, s), 2.60 (1H, s), 2.21 (8 H, d, J = 27.76 Hz), 1.69-1.79 (4 H, m)。LCMS:保持時間2.64分、m/z 323 = [M+1]+。
工程2からの生成物(3.81g、11.81mmol)、ギ酸アンモニウム(2.17g、34.43mmol)、水酸化パラジウム(20%炭素上、0.82g)及びIMS(165mL)を、窒素下で20分間撹拌しながら還流下で加熱した。反応物を室温に冷やし、次にセライトパッドで濾過した。濾液を蒸発により濃縮し、次にSCXカートリッジを用いて精製し、淡黄色の固体を与えた(2.79g、99%)。固体をDCM(100mL)及びトリエチルアミン(3.86mL、27.72mmol)に溶解し、続いてジ−tert−ブチルジカルボナート(4.54g、20.79mmol)を加え、そして得られた溶液を室温で20時間静置した。反応物をDCMで希釈し、飽和NaHCO3そして次に水で洗浄した。有機相を分離し、蒸発乾固して、無色の油状物を与え、これを静置して結晶化させた。この物質をシクロヘキサンでトリチュレートし、次に固体を濾過により回収し、シクロヘキサンで洗浄し、真空下、40℃で乾燥させて、標記化合物(2.57g、56%)を白色の固体として与えた。母液を蒸発させて、オフホワイトの結晶質固体として与えた(3.0g)。1H NMR (300 MHz, CHCl3-d): □ 7.14-7.16 (1 H, m), 2.12-2.23 (2 H, m), 4.51 (1H, br s), 2.26 (3H, s), 1.84-1.87 (4 H, m), 1.67-1.71 (4 H, m), 1.46 (9 H, s)。LCMS:保持時間4.42分、m/z 333 [M+1]+。
クロロホルム(250mL)中の工程3からの生成物(4.48g、13.48mmol)、N−ブロモスクシンイミド(2.64g、14.82mmol)及び過酸化ベンゾイル(0.32g、1.35mmol)を、還流下で40分間加熱した。更にN−ブロモスクシンイミド(1.20g、6.75mmol)及び過酸化ベンゾイル(0.090g、0.37mmol)を加え、混合物を更に40分間再加熱還流した。反応混合物を室温に冷やし、得られた半溶液を蒸発乾固した。残留物をEtOAcに溶解し、得られた溶液を飽和NaHCO3で洗浄し、次にMgSO4で乾燥させ、蒸発させて、淡黄色の油状物を与えた(7.22g)。シリカ上のクロマトグラフィー(5〜30% EtOAC/シクロヘキサン)による精製が、標記化合物を白色の結晶質固体として与えた(1.34g、24%)。混合画分を再精製して、標記化合物の第2のバッチ(0.90g、16%)を白色の結晶質固体として与えた。1H NMR (300 MHz, CHCl3-d): □ 7.43 (1H, t, J = 7.93 Hz), 7.19-7.21 (2 H, m), 4.49 (2 H, s), 3.53 (1H, br s), 2.19 (4H, d, J = 12.15 Hz), 1.83-1.88 (2H, m), 1.66-1.71 (2H, m), 1.44 (9 H, s)。
DMA(12ml)中の工程4からの生成物(1.58g、3.84mmol)及び(3S,6R)−3−メチル−6−フェニル−[1,2]チアジン−1,1−ジオキシド(0.86g、3.84mmol)の撹拌した溶液に、炭酸セシウム(1.87g、5.76mmol)を加えた。得られた混合物を室温で20時間撹拌し、次にEtOAcと水に分配した。水相を分離し、EtOAcで再抽出した。有機相を合わせ、水及びブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥させ、蒸発させると、褐色の油状物が残った(3.78g)。シリカ上のクロマトグラフィー(5〜40% EtOAC/シクロヘキサン)による精製が、標記化合物を白色の結晶質固体として与えた(0.50g、23%)。1H NMR (300 MHz, CHCl3-d): □□7.73 (1H, d, J = 8.11 Hz), 7.41-7.43 (5 H, m), 7.26 (1H, s), 7.13 (1 H, dd, J = 11.43, 1.95 Hz), 4.47-4.50 (2H, m), 4.25-4.29 (1H, m), 4.00 (1H, dd, J = 12.86, 3.57 Hz), 3.53 (1H, br s), 2.61-2.68 (4H, m), 2.05-2.29 (4H, m), 1.6-1.94 (5H, m), 1.44 (9H, d, J = 8.65 Hz), 1.14 (3H, d, J = 6.90 Hz)。LCMS:保持時間4.59分、m/z 578 [M+Na]+。
HCl(4N ジオキサン、10mL)中の工程5からの生成物(0.50g、0.90mmol)の溶液を、室温で2時間撹拌した。反応混合物を蒸発乾固し、残留物をDCMと飽和NaHCO3水溶液に分配した。水相を分離し、DCMで再抽出した。有機相を合わせ、疎水性フリット(相分離器)に通し、次に蒸発させると、淡黄色の固体が残った(0.38g)。この物質を、N,N’−ビス(ジメチルアミノメチレン)ヒドラジン(0.59g、4.15mmol)、p−トルエンスルホン酸一水和物(0.017g、0.089mmol)及び乾燥トルエン(6mL)と合わせ、混合物を還流下で20時間加熱した。反応混合物を室温に冷やし、次にEtOAcと5%酢酸水溶液に分配した。有機相を分離し、5%酢酸水溶液で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、蒸発乾固させると、黄褐色の結晶質固体が残った。シリカ上のクロマトグラフィー(5〜20% EtOAC/シクロヘキサン)による精製が、標記化合物を白色の固体として与えた(0.15g、36%)。1H NMR (300 MHz, CHCl3-d): □□8.27 (2 H, s), 7.76 (1 H, t, J = 8.07 Hz), 7.15-7.48 (7H, s), 4.49-4.51 (2H, m), 4.28 (1H, m), 4.18 (1H, m), 4.00 (1H, m), 2.68 (3H, m), 2.30-2.36 (5 H, m), 2.01 (2H, d, J = 16.80 Hz), 1.77-1.79 (2H, m), 1.15 (3H, d, J = 6.91 Hz)。LCMS:保持時間3.69分、m/z 508 = [M+H]+。
4−オキソ−1−p−トリル−シクロヘキサンカルボン酸メチルエステル(J. Org. Chem., 2007, 7455に従って調製した;1.42g、5.8mmol)、ベンジルアミン(0.720mL、6.6mmol)、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(1.9g、9.0mmol)及びDCM(50mL)の撹拌した混合物に、氷酢酸(0.51mL、9.0mmol)を加えた。反応混合物を室温で20分間撹拌した。DCM(100mL)を加え、有機層を飽和NaHCO3(140mL)で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、真空下で蒸発させて、フラッシュクロマトグラフィー(EtOAc/シクロヘキサン2:1−EtOAc)を用いて精製し、より極性の小さいトランス異性体を白色の固体として(1.5g)、及びより極性の大きいシス異性体を白色の固体として(0.40g)与えた。(トランス異性体):1H NMR (400 MHz, DMSO-d6 □□□□7.26-7.27 (m, 6 H); 7.16-7.18 (m, 3 H); 3.64 (s, 2 H); 3.51 (s, 3 H); 2.58 (t, J = 5.1 Hz, 1 H); 2.27 (m, 5 H); 1.93 (t, J = 10.7 Hz, 3 H); 1.59-1.64 (m, 2 H); 1.35 (br s, 2 H)。LCMS 保持時間2.64分、m/z 338 [M+1]。(シス異性体):1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): □□7.29-7.30 (m, 4 H); 7.19-7.20 (m, 3 H); 7.12 (d, J = 8.1 Hz, 2 H); 3.71 (s, 2 H); 3.59 (s, 3 H); 2.49-2.50 (m, 4 H); 2.39-2.44 (m, 3 H); 1.91 (d, J = 13.5 Hz, 2 H); 1.52 (td, J = 13.2, 3.2 Hz, 2 H); 1.15 (q, J = 12.3 Hz, 2 H)。LCMS 保持時間2.71分、m/z 338 [M+1]。
メチルcis−1−(4−{[(3S,6R)−3−メチル−1,1−ジオキシド−6−フェニル−1,2−チアジナン−2−イル]メチル}フェニル)−4−(4H−1,2,4−トリアゾール−4−イル)シクロヘキサンカルボキシラートを、工程1からの生成物を用いて、実施例3におけるcis−1−(3−フルオロ−4−{[(3S,6R)−3−メチル−1,1−ジオキシド−6−フェニル−1,2−チアジナン−2−イル]メチル}フェニル)−4−(4H−1,2,4−トリアゾール−4−イル)シクロヘキサンカルボニトリルについて記載した方法に従って調製した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): □□8.62 (s, 2 H); 7.40-7.41 (m, 9 H); 4.29-4.31 (m, 5 H); 3.67 (s, 3 H); 2.64 (d, J = 9.2 Hz, 2 H); 2.44 (dd, J = 13.2, 3.5 Hz, 1 H); 2.10-2.17 (m, 3 H); 1.71-1.75 (m, 6 H); 1.09 (d, J = 6.9 Hz, 3 H)。LCMS 保持時間4.30分、523 [M+1]+。
メチルtrans−1−(4−{[(3S,6R)−3−メチル−1,1−ジオキシド−6−フェニル−1,2−チアジナン−2−イル]メチル}フェニル)−4−(4H−1,2,4−トリアゾール−4−イル)シクロヘキサンカルボキシラートを、上述のように調製したtrans−4−ベンジルアミノ−1−p−トリル−シクロヘキサンカルボン酸メチルエステルを用いて、実施例13におけるcis−1−(3−フルオロ−4−{[(3S,6R)−3−メチル−1,1−ジオキシド−6−フェニル−1,2−チアジナン−2−イル]メチル}フェニル)−4−(4H−1,2,4−トリアゾール−4−イル)シクロヘキサンカルボニトリルについて記載した方法に従って調製した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6 □□□□8.50 (s, 2 H); 7.41-7.43 (m, 9 H); 4.36-4.38 (m, 5 H); 3.54 (s, 3 H); 2.43 (m, 3 H); 2.09 (t, J = 13.2 Hz, 5 H); 1.66-1.79 (m, 4 H); 1.09 (d, J = 6.9 Hz, 3 H)。LCMS 保持時間4.12分、523 [M+1]+。
4−p−トリル−テトラヒドロ−ピラン−4−カルボン酸(0.250g、1.14mmol)とMeOH(15mL)との混合物に、塩化チオニル(0.5mL)を滴下した。得られた混合物を2時間還流し、蒸発乾固し、クロロホルムで再蒸発させて、標記化合物を白色のロウ状の固体として与えた(0.260g)。1H NMR (300 MHz, CHCl3-d): □□7.25-7.26 (m, 2 H); 7.15 (d, J = 8.1 Hz, 2 H); 3.92 (dt, J = 12.0, 3.7 Hz, 2 H); 3.66 (s, 3 H); 3.55 (td, J = 11.5, 2.0 Hz, 2 H); 2.50 (d, J = 13.6 Hz, 2 H); 2.33 (s, 3 H); 1.97-1.99 (m, 2 H)。LCMS:保持時間3.80分。分子イオンでない。
4−(4−ブロモメチル−フェニル)−テトラヒドロ−ピラン−4−カルボン酸メチルエステルを、[4−(4−ブロモメチル−3−フルオロ−フェニル)−4−シアノ−シクロヘキシル]−カルバミン酸tert-ブチルエステルについて上述のように調製した。処理後、得られた残留物をフラッシュクロマトグラフィー(EtOAc/シクロヘキサン 1:5〜1:3)を用いて精製し、標記化合物を白色のロウ状の固体として与えた(0.280g)。1H NMR (300 MHz, CHCl3-d): □ 7.36 (d, J = 3.0 Hz, 4 H); 4.48 (s, 2 H); 3.93 (dt, J = 12.0, 3.6 Hz, 2 H); 3.68 (s, 3 H); 3.55 (td, J = 11.6, 2.0 Hz, 2 H); 2.48-2.52 (m, 2 H); 1.97 (ddd, J = 13.5, 11.2, 4.3 Hz, 2 H)。LCMS:保持時間3.87分。分子イオンでない。
メチル 4−(4−{[(3S,6R)−3−メチル−1,1−ジオキシド−6−フェニル−1,2−チアジナン−2−イル]メチル}フェニル)テトラヒドロ−2H−ピラン−4−カルボキシラートを、実施例12 工程5における[4−(4−ブロモメチル−3−フルオロ−フェニル)−4−シアノ−シクロヘキシル]−カルバミン酸tert-ブチルエステルについて上述のように調製した。処理後、得られた残留物をフラッシュクロマトグラフィー(EtOAc/シクロヘキサン 1:5〜1:3)を用いて精製し、標記化合物を白色の固体(0.215g)として与えた。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6□□□□7.43 (dd, J = 7.5, 1.8 Hz, 2 H); 7.33-7.34 (m, 7 H); 4.42-4.44 (m, 2 H); 4.26-4.28 (m, 1 H); 4.06 (dd, J = 11.9, 6.8 Hz, 1 H); 3.78 (dt, J = 11.9, 3.7 Hz, 2 H); 3.58 (s, 3 H); 3.38 (t, J = 11.3 Hz, 2 H); 2.33-2.37 (m, 3 H); 2.06-2.08 (m, 1 H); 1.80-1.84 (m, 3 H); 1.62 (dd, J = 14.2, 3.1 Hz, 1 H); 1.03-1.04 (m, 3 H)。LCMS:保持時間4.90分、m/z 458 [M+1]。
p−トリル−アセトニトリル(0.66g、5.0mmol)、クロロ−2−(2−クロロエトキシ)エタン(0.586mL、5.0mmol)、ヘキサデシルトリブチルホスホニウムブロミド(0.130g、0.25mmol)及び50% NaOH水溶液(8mL)の混合物を、100℃で激しく撹拌しながら加熱した。反応混合物を冷却し、水(20mL)を加え、生成物をEt2O(40mL)に抽出し、MgSO4で乾燥させ、そして蒸発乾固した。残留物を、フラッシュクロマトグラフィー(EtOAc/シクロヘキサン 1:8〜1:4)を用いて精製し、標記化合物を黄色の油状物として与えた(0.400g)。1H NMR (300 MHz, CHCl3-d): □ 7.36-7.37 (m, 2 H); 7.23 (d, J = 7.8 Hz, 2 H); 4.07-4.10 (m, 2 H); 3.90 (td, J = 11.8, 2.5 Hz, 2 H); 2.36 (s, 3 H); 2.07-2.09 (m, 4 H)。
4−(4−ブロモメチル−フェニル)−テトラヒドロ−ピラン−4−カルボニトリルを、実施例12、工程4における[4−(4−ブロモメチル−3−フルオロ−フェニル)−4−シアノ−シクロヘキシル]−カルバミン酸tert-ブチルエステルについて記述するように調製した。処理後、得られた残留物をフラッシュクロマトグラフィー(EtOAc/シクロヘキサン 1:4)を用いて精製し、淡黄色の油状物を与えた(0.270g)。1H NMR (300 MHz, CHCl3-d): □7.46 (d, J = 1.2 Hz, 4 H); 4.49 (s, 2 H); 4.09 (dd, J = 12.3, 4.2 Hz, 2 H); 3.91 (td, J = 11.9, 2.4 Hz, 2 H); 2.09-2.12 (m, 4 H)。
(3S,6R)−3−メチル−6−フェニル−[1,2]チアジン−1,1−ジオキシド(0.191g、0.85mmol)、工程2からの生成物(0.252g、0.90mmol)、炭酸セシウム(0.417g、1.28mmol)及びDMA(3mL)の混合物を、室温で16時間撹拌した。EtOAc(70mL)を加え、有機層を水で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、そして真空下で濃縮した。残留物を、フラッシュクロマトグラフィー(EtOAc/シクロヘキサン 1:3)を用いて精製して白色の固体を得、これを濾別し、シクロヘキサンで洗浄して、標記化合物を得た(0.120g)。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) □□□7.42-7.43 (m, 9 H); 4.52 (d, J = 17.1 Hz, 1 H); 4.41 (dd, J = 12.7, 3.5 Hz, 1 H); 4.32 (d, J = 17.1 Hz, 1 H); 4.08 (dd, J = 12.0, 6.9 Hz, 1 H); 3.98 (dd, J = 11.9, 3.5 Hz, 2 H); 3.63 (td, J = 11.6, 2.8 Hz, 2 H); 2.40 (td, J = 13.2, 3.7 Hz, 1 H); 2.03-2.07 (m, 5 H); 1.77-1.81 (m, 1 H); 1.62-1.66 (m, 1 H); 1.06 (d, J = 6.9 Hz, 3 H)。LCMS:保持時間4.79分、m/z 425 [M+1]。
4−[4−((3S,6R)−3−メチル−1,1−ジオキソ−6−フェニル−1λ*6*−[1,2]チアジナン−2−イルメチル)−フェニル]−テトラヒドロ−ピラン−4−カルボニトリル(0.080g、0.19mmol)、ヒドリド(ジメチルホスフィン酸−kP)[水素ビス(ジメチルホスフィニト−kP)]白金(II)(4mg)、エタノール(10mL)及び水(3滴)の混合物を、24時間加熱還流した。溶媒を一部蒸発させ、得られた沈殿物を濾別し、乾燥させて、標記化合物を白色の固体として与えた(0.063g)。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6□□□□7.40-7.42 (m, 5 H); 7.32 (s, 4H); 7.14 (s, 1H); 6.94 (s, 1H); 4.48 (d, J = 17.0 Hz, 1H); 4.39 (dd, J = 12.7, 3.6 Hz, 1H); 4.26 (d, J = 17.0 Hz, 1H); 4.06 (dd, J = 11.9, 6.9 Hz, 1 H); 3.71 (d, J = 11.4 Hz, 2H); 3.44 (t, J = 11.0 Hz, 2H); 2.39-2.43 (m, 3H); 2.07 (dd, J = 13.9, 3.8 Hz, 1 H); 1.76 (t, J = 12.6 Hz, 3H); 1.62 (d, J = 14.2 Hz, 1H); 1.06 (d, J = 6.9 Hz, 3H)。LCMS 保持時間4.02分、m/z 443 [M+1]。
1−(3−フルオロ−4−メチル−フェニル)−4−オキソ−シクロヘキサンカルボニトリル(1.16g、5.0mmol)、エチレングリコール(0.36mL)、p−TsOH(0.016g)及びトルエン(10mL)の混合物を、Dean-Starkトラップを用いて、1.5時間加熱還流した。EtOAc(10mL)を加え、有機層を飽和NaHCO3(30mL)で洗浄し、次にMgSO4で乾燥させ、溶媒の大部分を蒸発させた。次に、ヘプタンを加え、得られた固体を濾別して、標記化合物を与えた(1.0g)。1H NMR (300 MHz, CHCl3-d): □□7.16-7.18 (m, 3 H); 3.98-3.99 (m, 4 H); 2.27 (d, J = 1.9 Hz, 3H); 2.12 (m, 6H); 1.83-1.87 (m, 2H)。LCMS 保持時間4.11分、276 [M+1]。
8−(4−ブロモメチル−3−フルオロ−フェニル)−1,4−ジオキサ−スピロ[4.5]デカン−8−カルボニトリルを、上記の工程1からの生成物を用いて、実施例12 工程4に記載するように調整した。処理後、得られた残留物をフラッシュクロマトグラフィー(EtOAc/シクロヘキサン 1:5〜1:3)を用いて精製し、標記化合物を白色の固体として与えた(0.25g)。1H NMR (300 MHz, CHCl3-d): □ 7.31 (dd, J = 8.1, 2.0 Hz, 1 H); 7.18-7.20 (m, 2 H); 4.50 (s, 2 H); 3.97-3.99 (m, 4 H); 2.13 (s, 6 H); 1.87 (d, J = 9.7 Hz, 2 H)。LCMS 保持時間4.12分 分子イオンでない。
8−(3−フルオロ−4−{[(3S,6R)−3−メチル−1,1−ジオキシド−6−フェニル−1,2−チアジナン−2−イル]メチル}フェニル)−1,4−ジオキサスピロ[4.5]デカン−8−カルボニトリルを、上記の工程2からの生成物を用いて、実施例15 工程3に記載したように調整した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6□□): 7.58 (t, J = 8.2 Hz, 1 H); 7.37-7.39 (m, 7 H); 4.52-4.55 (m, 2 H); 4.39 (d, J = 17.7 Hz, 1 H); 4.14 (dd, J = 12.0, 6.9 Hz, 1 H); 3.92 (t, J = 2.5 Hz, 4 H); 2.43-2.45 (m, 1 H); 2.19 (d, J = 13.2 Hz, 2 H); 2.04-2.07 (m, 3 H); 1.82-1.88 (m, 5 H); 1.66 (d, J = 14.2 Hz, 1 H); 1.10 (d, J = 6.9 Hz, 3 H)。LCMS 保持時間5.23分、m/z 499 [M+1]。
8−(3−フルオロ−4−{[(3S,6R)−3−メチル−1,1−ジオキシド−6−フェニル−1,2−チアジナン−2−イル]メチル}フェニル)−1,4−ジオキサスピロ[4.5]デカン−8−カルボキサミドを、8−(3−フルオロ−4−{[(3S,6R)−3−メチル−1,1−ジオキシド−6−フェニル−1,2−チアジナン−2−イル]メチル}フェニル)−1,4−ジオキサスピロ[4.5]デカン−8−カルボニトリルを用いて、実施例17に記載するように調整した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): □□7.58 (t, J = 8.2 Hz, 1 H); 7.37-7.39 (m, 7 H); 4.52-4.55 (m, 2 H); 4.39 (d, J = 17.7 Hz, 1 H); 4.14 (dd, J = 12.0, 6.9 Hz, 1 H); 3.92 (t, J = 2.5 Hz, 4 H); 2.43-2.45 (m, 1 H); 2.19 (d, J = 13.2 Hz, 2 H); 2.04-2.07 (m, 3 H); 1.82-1.88 (m, 5 H); 1.66 (d, J = 14.2 Hz, 1 H); 1.10 (d, J = 6.9 Hz, 3 H)。LCMS 保持時間5.23分、m/z 499 [M+1]。
8−(3−フルオロ−4−{[(3S,6R)−3−メチル−1,1−ジオキシド−6−フェニル−1,2−チアジナン−2−イル]メチル}フェニル)−1,4−ジオキサスピロ[4.5]デカン−8−カルボニトリル(実施例18、0.10g、0.20mmol)、アセトン(5ml)及び1N HCl溶液の混合物を、50℃で5時間加熱した。反応物を蒸発乾固し、EtOAc(40mL)を加え、有機層を水(20mL)で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、そして真空下で蒸発させた。残留物を、(EtOAc/シクロヘキサン1:2〜1:1)で溶離するシリカ上で精製し、続いてシクロヘキサンでトリチュレーションして、標記化合物を白色の固体として与える(0.070g)。LCMS 保持時間4.15分、m/z 477 [M+Na]+。
−78℃で、乾燥THF(5mL)中の工程1からの生成物(0.70g、0.15mmol)の溶液に、水素化ホウ素ナトリウム(0.010g、0.26mmol)を加え、混合物を−78℃で1.5時間撹拌した。混合物を室温に温め、1N HCl溶液(1mL)を加え、続いて水(20mL)を加えた。生成物をEtOAc(30mL)に抽出し、MgSO4で乾燥させた。溶媒を真空下で蒸発させ、分取HPLCを用いて精製し、凍結乾燥させて、標記化合物をcis/transスルタムの混合物としての白色の固体として与えた(0.038g)。LCMS 保持時間4.60分、457 [M+1]。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 7.54-7.56 (m, 1 H); 7.39-7.40 (m, 7 H); 4.81 (t, J = 4.1 Hz, 1 H); 4.51-4.53 (m, 2 H); 4.38 (d, J = 17.7 Hz, 1 H); 4.13 (d, J = 9.3 Hz, 1 H); 3.49-3.58 (m, 2 H); 2.38 (d, J = 42.0 Hz, 1 H); 2.10 (d, J = 13.3 Hz, 3 H); 1.94 (t, J = 12.0 Hz, 4 H); 1.57-1.62 (m, 3 H); 1.40 (d, J = 7.1 Hz, 1 H); 1.10 (d, J = 6.9 Hz, 2 H)。
メチル 4−(4−{[(3S,6R)−3−メチル−1,1−ジオキシド−6−フェニル−1,2−チアジナン−2−イル]メチル}フェニル)テトラヒドロ−2H−ピラン−4−カルボキシラート(0.070g、0.15mmol)、1N NaOH(3mL)及びMeOH(10ml)の混合物を、3時間加熱還流した。水(5mL)を加え、反応物を更に16時間加熱還流した。溶媒を一部蒸発させて、混合物を氷酢酸で酸性化した。得られた白色の沈殿物を濾別し、水で洗浄し、乾燥させて、標記化合物をcis/transスルタムの混合物としての白色の固体として与えた(0.050g)。LCMS 保持時間4.35分、m/z 444 [M+1]。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): □ 7.42-7.45 (m, 2 H); 7.34-7.36 (m, 7 H); 4.37-4.39 (m, 4 H); 3.76 (d, J = 11.5 Hz, 2 H); 3.43 (t, J = 11.9 Hz, 4 H); 2.31-2.37 (m, 2 H); 2.05-2.10 (m, 1 H); 1.67-1.73 (m, 4 H); 1.33 (d, J = 7.1 Hz, 1 H); 1.06 (d, J = 6.9 Hz, 2 H)。
乾燥THF(10ml)中のメチル 4−(4−{[(3S,6R)−3−メチル−1,1−ジオキシド−6−フェニル−1,2−チアジナン−2−イル]メチル}フェニル)テトラヒドロ−2H−ピラン−4−カルボキシラート(0.100g、0.22mmol)の溶液に、LiAlH4(THF中2M)(0.15mL、0.30mmol)を滴下した。反応物を室温で10分間撹拌し、次に泡立つのが止まるまで水を滴下した。1N NaOH(0.5ml)を加え、反応物を5分間撹拌し、次にセライトで濾過し、セライトを5% MeOH/DCMで洗浄した。濾液を蒸発乾固し、残留物をフラッシュクロマトグラフィー(EtOAc/シクロヘキサン 2:1−EtOAc)を用いて精製し、標記化合物を白色の固体として与えた(0.025g)。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6□□□□ 7.37-7.39 (m, 9 H); 4.60 (t, J = 5.4 Hz, 1 H); 4.51 (d, J = 16.9 Hz, 1 H); 4.41 (dd, J = 12.6, 3.6 Hz, 1 H); 4.28 (d, J = 16.9 Hz, 1 H); 4.06-4.10 (m, 1 H); 3.65-3.69 (m, 2 H); 3.35 (d, J = 6.3 Hz, 4 H); 2.42-2.44 (m, 1 H); 2.10 (dd, J = 13.9, 3.9 Hz, 1 H); 1.84-1.89 (m, 5 H); 1.65 (d, J = 14.1 Hz, 1 H); 1.10 (d, J = 6.9 Hz, 3 H)。LCMS 保持時間4.27分、m/z 430 [M+1]。
DCM(15mL)中の4−{4−[(3−メチル−1,1−ジオキシド−6−フェニル−1,2−チアジナン−2−イル)メチル]フェニル}テトラヒドロ−2H−ピラン−4−カルボン酸(0.81g、0.18mmol)、ジメチルアミン溶液(THF中2M)(0.30mL、0.60mmol)、HATU(0.081g、0.21mmol) DIPEA(0.051mL、0.30mmol)の混合物を、室温で16時間撹拌した。DCM(30mL)を加え、有機層を飽和NaHCO3で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、真空下で蒸発させた。得られた残留物を(EtOAc/シクロヘキサン2:1〜5:1)で溶離するシリカ上で精製して、標記化合物を白色の固体として与えた(0.030g)。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6□□□□ 7.46 (dd, J = 7.5, 1.8 Hz, 2 H); 7.39 (d, J = 8.0 Hz, 5 H); 7.21 (d, J = 8.2 Hz, 2 H); 4.52 (d, J = 16.8 Hz, 1 H); 4.41 (dd, J = 12.6, 3.6 Hz, 1 H); 4.29 (d, J = 16.9 Hz, 1 H); 4.05-4.08 (m, 1 H); 3.74 (d, J = 11.3 Hz, 2 H); 3.59 (t, J = 11.2 Hz, 2 H); 2.63 (br s, 6 H); 2.40-2.43 (m, 1 H); 2.10-2.14 (m, 3 H); 1.82-1.89 (m, 3 H); 1.63-1.67 (m, 1 H); 1.06 (d, J = 6.9 Hz, 3 H)。LCMS 保持時間4.5分、m/z 471 [M+1]。
4−{4−[(3−メチル−1,1−ジオキシド−6−フェニル−1,2−チアジナン−2−イル)メチル]フェニル}テトラヒドロ−2H−ピラン−4−カルボン酸(0.081g、0.18mmol)、メチルアミン溶液(THF中2M)(0.30mL、0.60mmol)、HATU(0.081g、0.21mmol)及びDIPEA(0.051mL、0.30mmol)の混合物を、DCM(15mL)中で、室温で16時間撹拌した。更にHATU(0.081g、0.21mmol)及びメチルアミン溶液(THF中2M、0.30mL、0.60mmol)を加え、反応物を更に24時間撹拌した。DCM(30mL)を加え、有機層を飽和NaHCO3(30mL)で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、そして真空下で蒸発させた。残留物を、(EtOAc/シクロヘキサン 4:1−EtOAc)で溶離するシリカ上で精製して、標記化合物を白色の固体として与えた(0.032g)。LCMS 保持時間4.16分、m/z 457 [M+1]。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): □ 7.36-7.37 (m, 9 H); 4.43-4.45 (m, 3 H); 4.28 (d, J = 17.0 Hz, 1 H); 4.07-4.12 (m, 1 H); 3.69-3.74 (m, 3 H); 3.42-3.47 (m, 3 H); 2.54-2.55 (m, 2 H); 2.40-2.43 (m, 2 H); 2.10 (dd, J = 14.2, 3.8 Hz, 1 H); 1.77-1.85 (m, 3 H); 1.36-1.40 (m, 1 H); 1.10 (d, J = 6.9 Hz, 3 H)。
0℃で、N,N−ジメチルホルムアミド(300mL)中の(3S,6R)−3−メチル−6−フェニル−チアジナン1,1−ジオキシド(22.9g、102mmol)及び4−ブロモ−1−(ブロモメチル)−2−フルオロ−ベンゼン(28.6g、107mmol)の溶液に、水素化ナトリウム(鉱油中60%、4.27g、107mmol)を少量ずつ加えた。次に、反応物を0℃で1時間撹拌し、その後室温に温め、その温度で更に4時間撹拌した。次に、水(500mL)を加え、沈殿物を濾過により回収し、真空下で3時間乾燥させ、粗物質を与えた。粗固体にヘプタン750mLを加え、懸濁液を加熱還流した。還流条件下、発生した物質の溶解が完了するまで、EtOAcをゆっくりと加えた(約250mLのEtOAc)。次に、溶液を熱濾過に付して固体の不純物を除去し、次に室温に冷やし、その後4℃で16時間保存した。結晶化が発生し、結晶を濾過により回収して、(3S,6R)−2−[(4−ブロモ−2−フルオロ−フェニル)メチル]−3−メチル−6−フェニル−チアジナン1,1−ジオキシドを与えた(34g、82.5mmol、収率81%)。1H NMR (300 MHz, DMSO) δ 7.55 - 7.31 (m, 8H), 4.61 - 4.43 (m, 2H), 4.41 - 4.29 (m, 1H), 4.23 - 4.00 (m, 1H), 2.48 - 2.34 (m, 1H), 2.18 - 2.03 (m, 1H), 1.92 - 1.72 (m, 1H), 1.72 - 1.58 (m, 1H), 1.12 - 1.03 (d, J = 6.8 Hz, 3H)。
フラスコに、(3S,6R)−2−[(4−ブロモ−2−フルオロ−フェニル)メチル]−3−メチル−6−フェニル−チアジナン1,1−ジオキシド(10.0g、24.3mmol)、ビス(ジベンジリデンアセトン)パラジウム(1.39g、2.43mmol)及び2−ジシクロヘキシルホスフィノ−2’,6’−ジ−i−プロポキシ−1,1’−ビフェニル(1.15g、2.43mmol)を入れ、窒素で2分間パージした。テトラヒドロフラン(120mL)、メチル テトラヒドロピラン−4−カルボキシラート(B、2.5当量、60.6mmol、100質量%)及び亜鉛クロロ 2,2,6,6−テトラメチルピペリジドリチウムクロリド錯体(THF中0.65M、93mL、60.6mmol)を続けて加え、反応物を60℃で2時間撹拌した。次に、反応物を室温に冷やし、飽和NH4Cl水溶液(100mL)でクエンチし、酢酸エチル(3x100mL)で抽出した。合わせた抽出物をMgSO4で乾燥させ、濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘプタン中の0%〜100% EtOAc)により精製して、メチル 4−[3−フルオロ−4−[[(3S,6R)−3−メチル−1,1−ジオキソ−6−フェニル−チアジナン−2−イル]メチル]フェニル]テトラヒドロピラン−4−カルボキシラートを与えた(6.5g、14mmol、収率56%)。1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 7.55 - 7.48 (m, 1H), 7.48 - 7.43 (m, 2H), 7.43 - 7.33 (m, 3H), 7.26 - 7.20 (m, 1H), 7.18 - 7.12 (m, 1H), 4.58 - 4.47 (m, 2H), 4.41 - 4.32 (m, 1H), 4.20 - 4.06 (m, 1H), 3.85 - 3.75 (m, 2H), 3.66 - 3.60 (s, 3H), 3.47 - 3.36 (m, 2H), 2.47 - 2.31 (m, 3H), 2.15 - 2.05 (m, 1H), 1.96 - 1.74 (m, 3H), 1.71 - 1.61 (m, 1H), 1.15 - 1.07 (d, J = 6.9 Hz, 3H)。
テトラヒドロフラン(60mL)及び水(20mL)中のメチル 4−[3−フルオロ−4−[[(3S,6R)−3−メチル−1,1−ジオキソ−6−フェニル−チアジナン−2−イル]メチル]フェニル]テトラヒドロピラン−4−カルボキシラート(5.67g、11.9mmol)の溶液に、水酸化リチウム水和物(5.0g、119mmol)を加え、反応物を室温で72時間撹拌した。次に、反応物を水(50mL)で希釈し、1N HClを用いてpHを約1に調整した。生成物をEtOAc(3x75mL)で抽出し、MgSO4で乾燥させ、濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー(ヘプタン中の0%〜100% EtOAc)により精製して、4−[3−フルオロ−4−[[(3S,6R)−3−メチル−1,1−ジオキソ−6−フェニル−チアジナン−2−イル]メチル]フェニル]テトラヒドロピラン−4−カルボン酸を与えた(4.0g、8.7mmol、収率73%)。1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 7.54 - 7.43 (m, 3H), 7.43 - 7.33 (m, 3H), 7.28 - 7.23 (m, 1H), 7.18 - 7.12 (m, 1H), 4.58 - 4.46 (m, 2H), 4.42 - 4.32 (m, 1H), 4.19 - 4.05 (m, 1H), 3.84 - 3.74 (m, 2H), 3.51 - 3.38 (m, 2H), 2.47 - 2.41 (m, 1H), 2.38 - 2.30 (m, 2H), 2.16 - 2.06 (m, 1H), 1.88 - 1.74 (m, 3H), 1.72 - 1.61 (m, 1H), 1.15 - 1.05 (d, J = 6.8 Hz, 3H)。
−30℃で、THF(50mL)中の2,5−ジフルオロ−4−ブロモヨードベンゼン(5.0g、15.7mmol)の撹拌した溶液に、iPrMgCl(8.65mL、17.3mmol、THF中2.0M)を加えた。1時間後に、THF(20mL)中のテトラヒドロピラン−4−オン(1.73mL、18.8mmol)の溶液を加え、反応物を0.5時間撹拌し、その後、室温に温めた。16時間後、反応物をNH4Cl(30mL)でクエンチし、EtOAcで抽出し、Na2SO4で乾燥させ、そして真空下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー(0〜80% EtOAc/シクロヘキサン)により精製して、標記化合物を橙色の油状物として与えた(740mg)。1H NMR (300 MHz, CDCl3) □□ 7.31 (2H, dt, J=7.0, 12.9 Hz), 3.90 (4H, ddd, J=5.0, 5.0, 3.4 Hz), 3.49 (1H, d, J=8.3 Hz), 2.36 (4H, qd, J=6.7, 11.5 Hz)。
0℃で、DME(12mL)中の工程1からの生成物(1.16g、3.96mmol)の撹拌した溶液に、NaH(鉱油中60%分散液の238mg、5.94mmol)を加えた。反応物を0.5時間撹拌し、その後、臭化アリル(0.51mL、5.94mmol)を加え、そして反応物を室温で1時間撹拌した。反応物をブライン(30mL)でクエンチし、EtOAcで抽出し、Na2SO4で乾燥させ、そして真空下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー(0〜80% EtOAc/シクロヘキサン)により精製して、標記化合物を油状物として与えた(1.19g)。1H NMR (300 MHz, CDCl3)□□ 7.26 (1H, s), 7.21 (1H, dq, J=6.0, 16.5 Hz), 5.97 - 5.83 (1H, m), 5.31 (1H, ddd, J=1.6, 3.3, 17.1 Hz), 5.17 (1H, dd, J=1.6, 10.3 Hz), 3.95 - 3.77 (4H, m), 3.72 - 3.68 (2H, m), 2.23 - 2.00 (4H, m)。
−78℃で、THF(32mL)中の工程2からの生成物(1.19g、3.57mmol)の撹拌した溶液に、nBuLi(2.14mL、5.36mmolのヘキサン中2.5M溶液)を加えた。反応物を0.5時間撹拌し、その後、DMF(1.16mL、14.28mmol)を加え、0.5時間後に、反応物を室温に温めた。1時間後室温で、反応物をNH4Cl(30mL)でクエンチし、EtOAcで抽出し、Na2SO4で乾燥させ、そして真空下で濃縮した。残留物をMeOH(20mL)に溶解し、0℃に冷却し、NaBH4(542mg、14.28mmol)を少量ずつ加えた。1時間後に、反応物をH2O(20mL)でクエンチし、EtOAcで抽出し、合わせた抽出物をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、そして真空下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー(0〜80% EtOAc/シクロヘキサン)により精製して、標記化合物を油状物として与えた(968mg)。1H NMR (300 MHz, CDCl3) □7.20 - 7.01 (2H, m), 5.98 - 5.84 (1H, m), 5.31 (1H, dd, J=1.7, 17.2 Hz), 5.18 - 5.13 (1H, m), 4.74 (2H, d, J=5.3 Hz), 3.97 - 3.76 (4H, m), 3.69 (2H, dd, J=1.5, 3.8 Hz), 2.14 (4H, ddd, J=7.3, 18.5, 24.8 Hz)。
0℃で、DCM(34mL)中の工程3からの生成物(968mg、3.41mmol)の撹拌した溶液に、メタンスルホニルクロリド(0.33mL、4.43mmol)を加え、続いてトリエチルアミン(0.71mL、5.12mmol)を加えた。1時間後に、反応物を真空下で濃縮し、残留物を相分離器で濾過し、フラッシュクロマトグラフィー(0〜70% EtOAc/シクロヘキサン)を用いて精製し、標記化合物を油状物として与えた(1.05mg)。1H NMR (300 MHz, CDCl3) □ 7.20 - 7.10 (2H, m), 5.98 - 5.84 (1H, m), 5.36 - 5.15 (4H, m), 3.94 - 3.69 (6H, m), 3.06 (3H, s), 2.21 - 2.00 (4H, m);
DMA(6mL)中の工程4からの生成物(1.05g、2.90mmol)の撹拌した溶液に、(3S,6R)−3−メチル−6−フェニル−[1,2]チアジン−1,1−ジオキシド(587mg、2.61mmol)を加え、続いてCs2CO3(1.42g、4.35mmol)を加え、反応物を16時間撹拌した。反応物をブライン(20mL)でクエンチし、EtOAcで抽出し、Na2SO4で乾燥させ、そして真空下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー(0〜80% EtOAc/シクロヘキサン)により精製して、標記化合物を泡状物として与えた(1.26g)。1H NMR (300 MHz, CDCl3) □□7.50 - 7.34 (6H, m), 7.01 (1H, dd, J=6.1, 11.2 Hz), 5.98 - 5.84 (1H, m), 5.30 (1H, ddd, J=1.7, 3.4, 17.2 Hz), 5.15 (1H, dd, J=1.7, 10.3 Hz), 4.45 (2H, dd, J=18.0, 40.4 Hz), 4.04 - 3.76 (5H, m), 3.72 - 3.66 (2H, m), 2.74 - 2.57 (1H, m), 2.27 - 2.01 (6H, m), 1.83 - 1.73 (2H, m), 1.43 (3H, s)。
EtOAc(3mL)、CH3CN(3mL)及びH2O(4.5mL)中の工程5からの生成物(0.3g、0.611mmol)の撹拌した溶液に、メタ過ヨウ素酸ナトリウム(915mg、4.28mmol)を加え、続いてRuCl3.2H2O(2.7mg、0.012mmol)を加え、反応物を1時間撹拌した。反応物を1N HCl(10mL)でクエンチし、EtOAcで抽出し、合わせた抽出物をメタ重亜硫酸ナトリウム(30mL)、ブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、真空下で濃縮して、標記化合物を白色の固体として与えた。LCMS 保持時間3.79分、m/z 532 [M+Na]。
DCM(10mL)中の工程6からの生成物(250mg、0.491mmol)の撹拌した溶液に、DMF(2滴)を加え、続いて塩化オキサリル(50uL、0.589mmol)を加えた。反応物を1時間撹拌し、真空下で濃縮し、残留物をDCM(5mL)に溶解し、2M NH3/MeOH(5mL)を加えた。1.5時間後、反応物を真空下で濃縮し、MDAPにより精製して、標記化合物を白色の固体として与えた(155mg)。1H NMR (400 MHz, DMSO) □ 7.46 - 7.15 (7H, m), 4.58 - 4.48 (1H, m), 4.37 (1H, d, J=17.8 Hz), 4.17 - 4.06 (1H, m), 3.80 - 3.63 (6H, m), 3.47 (2H, s), 2.46 - 2.37 (1H, m), 2.14 - 1.98 (6H, m), 1.85 - 1.73 (1H, m), 1.65 (1H, dd, J=2.1, 14.1 Hz), 1.11 (3H, d, J=6.9 Hz)。LCMS 保持時間3.66分、m/z 531 [M+Na]。
50% NaOH(w/w、8mL)中の(3−フルオロ−4−メチルフェニル)アセトニトリル、(745mg、5mmol)、クロロ−2−(2−クロロエトキシ)エタン(586uL、5.0mmol)及びヘキサデキシルトリブチルホスホニウムブロミド(130mg、0.25mmol)の混合物を、100℃で1.5時間加熱した。冷却した反応物を、H2O(30mL)でクエンチし、EtOAcで抽出し、MgSO4で乾燥させ、そして真空下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー(10〜20% EtOAc/シクロヘキサン)により精製して、標記化合物を黄色の固体として与えた(600mg)。LCMS 保持時間3.78分、分子イオンでない。
−78℃で、CH2Cl2(10mL)中の工程1からの生成物(929mg、4.2mmol)の撹拌した溶液に、DIBAL−H(4.4mL、4.4mmolのCH2Cl2中1M溶液)を3分間かけて加えた。2.5時間後、EtOH(5滴)を加え、続いて1N HCl(4mL)を加え、反応物を、室温に温めながら0.5時間かけて撹拌した。有機相及び抽出物をMgSO4で乾燥させ、真空下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー(20〜33% EtOAc/シクロヘキサン)により精製して、標記化合物を無色の油状物として与えた(650mg)。LCMS 保持時間3.79分、m/z 223.2 [M+1]。
無水THF(25mL)中の工程2からの生成物(650mg、2.9mmol)の溶液に、ジイソプロピルアミン(4.5mL、26mmol)及び臭化リチウム(750mg、8.67mmol)を加え、続いて20分間後にトリエチルホスホノアセタート(1.72mL、8.67mmol)を加えた。室温で一晩静置した後、更にジイソプロピルアミン(2mL)、臭化リチウム(300mg)及びトリエチルホスホノアセタート(0.6mL、8.67mmol)を加え、反応物を24時間静置した。反応物を1N HCl/EtOAcに分配し、1N HCl、H2Oで洗浄し、次にMgSO4で乾燥させ、そして真空下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー(0〜25% EtOAc/シクロヘキサン)により精製して、標記化合物を無色の油状物として与えた(750mg)。LCMS 保持時間4.19分、分子イオンでない。
EtOH中(40mL)中の工程3からの生成物(750mg)、10% Pd−C(300mg)とギ酸アンモニウム(1.6g、26mmol)との混合物を、還流下で10分間加熱した。冷却した反応物をHyFloのパットで濾過し、フィルターケーキをEtOHで洗浄した。濾液を真空下で濃縮し、EtOAc/H2Oに分配し、MgSO4で乾燥させ、そして真空下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー(0〜10% EtOAc/CH2Cl2)により精製して、標記化合物を無色の油状物として与えた(550mg)。1H NMR (300 MHz, CDCl3) □ 7.15 (1H, dd, J=8.2, 8.2 Hz), 4.06 - 3.99 (2H, m), 3.78 (2H, ddd, J=3.9, 5.3, 11.7 Hz), 3.58 - 3.48 (2H, m), 2.25 (3H, d, J=1.6 Hz), 2.13 - 2.03 (2H, m), 2.04 (2H, s), 1.99 - 1.89 (4H, m), 1.87 - 1.75 (2H, m), 1.19 (3H, t, J=7.5 Hz)。LCMS 保持時間4.18分、分子イオンでない。
工程4からの生成物(550mg、1.87mmol)を、実施例9に記載のように反応させて、標記化合物を白色の固体として与えた(220mg)。1H NMR (400 MHz, DMSO) □ 7.49 - 7.33 (6H, m), 7.18 - 7.09 (2H, m), 4.52 - 4.45 (2H, m), 4.35 (1H, d, J=17.5 Hz), 4.14 - 4.04 (1H, m), 3.89 (2H, q, J=7.1 Hz), 3.64 - 3.62 (2H, m), 3.37 - 3.30 (2H, m), 2.45 - 2.35 (1H, m), 2.11 - 1.98 (2H, m), 1.85 - 1.70 (9H, m), 1.09 - 1.04 (6H, m)。LCMS 保持時間5.27分、m/z 518.1 [M+1]。
無水THF(30mL)中の4−(3−フルオロ−4−メチル−フェニル)−テトラヒドロ−ピラン−4−カルボニトリル(700mg、3.2mmol)の溶液に、LiAlH4(THF中2M溶液の2.5ml、5mmol)を滴下し、反応物を18時間撹拌した。反応物をH2Oで注意深くクエンチし、1N NaOH(1mL)で10分間撹拌し、濾過し、濾液を真空下で濃縮して、標記化合物を油状物として与えた(720mg)。
工程1からの生成物(720mg、3.2mmol)を、DCM(50mL)及びトリエチルアミン(0.55mL、4mmol)に溶解し、続いてジ−tert−ブチルジカルボナート(0.76g、3.5mmol)に溶解し、反応物を室温で1.5時間静置した。反応物を真空下で濃縮し、残留物をフラッシュクロマトグラフィー(0〜25% EtOAc/シクロヘキサン)を用いて精製し、標記化合物を無色の油状物として与えた(600mg)。
工程2からの生成物(600mg、1.85mmol)を、実施例9に記載のように反応させて、標記化合物を白色の固体として与えた(270mg)。1H NMR (400 MHz, DMSO) □□ 7.46 - 7.33 (6H, m), 7.16 - 7.03 (2H, m), 6.66 (1H, dd, J=6.2, 6.2 Hz), 4.51 - 4.43 (2H, m), 4.33 (1H, d, J=17.4 Hz), 4.09 (1H, dd, J=6.8, 10.7 Hz), 3.69 - 3.65 (2H, m), 3.06 (2H, d, J=6.3 Hz), 2.46 - 2.36 (1H, m), 2.08 (1H, dd, J=3.2, 13.8 Hz), 1.94 (2H, d, J=13.7 Hz), 1.84 - 1.62 (4H, m), 1.25 (9H, s), 1.15 (1H, s), 1.06 (3H, d, J=6.8 Hz)。LCMS 保持時間5.21分、m/z 547.2 [M+1]。
工程3からの生成物(950mg、1.7mmol)を、4N HCl/ジオキサン(10mL)に溶解し、1時間静置した。固体を濾過により回収し、Et2Oで洗浄して、標記化合物を白色の固体として与えた(750mg)。1H NMR (400 MHz, DMSO) □ 7.49 - 7.34 (6H, m), 7.18 - 7.06 (2H, m), 4.52 - 4.45 (2H, m), 4.35 (1H, d, J=17.4 Hz), 4.14 - 4.06 (1H, m), 3.68 - 3.60 (2H, m), 3.38 - 3.32 (2H, m), 3.33 (2H, d, J=9.1 Hz), 2.61 (2H, s), 2.46 - 2.36 (1H, m), 2.11 - 1.90 (3H, m), 1.82 - 1.71 (3H, m), 1.64 (1H, dd, J=2.2, 14.2 Hz), 1.27 - 1.27 (2H, m), 1.07 (3H, d, J=6.9 Hz)。LCMS 保持時間3.23分、m/z 447.1 [M+1]。
PhCH3(15mL)中の4−(3−フルオロ−4−メチル−フェニル)−テトラヒドロ−ピラン−4−カルボアルデヒド(700mg、3.15mmol)、(トリフェニルホスホラニリデン)アセトニトリル(1.05g、3.5mmol)の溶液を、90℃で1時間加熱した。反応物を真空下で濃縮し、残留物をフラッシュクロマトグラフィー(20〜33% EtOAc/シクロヘキサン)を用いて精製し、標記化合物を無色の油状物として与えた(580mg)。LCMS 保持時間3.85分、m/z 246.2 [M+1]。
EtOH(30mL)中の工程1からの生成物(580mg、2.4mmol)、10% Pd−C(250mg)及びギ酸アンモニウム(1.5g、24mmol)の混合物を、還流下で5分間加熱した。冷却した反応物をHyFloのパットで濾過し、フィルターケーキをEtOHで洗浄した。濾液を真空下で濃縮し、残留物をフラッシュクロマトグラフィー(10〜20% EtOAc/シクロヘキサン)を用いて精製し、標記化合物を無色の油状物として与えた(550mg)。LCMS 保持時間3.75分、m/z 248.2 [M+1]。
工程2からの生成物(550mg、2.23mmol)を、実施例9に記載のように反応させて、標記化合物を白色の固体として与えた(350mg)。1H NMR (400 MHz, DMSO) □ 7.51 - 7.34 (6H, m), 7.20 - 7.12 (2H, m), 4.52 - 4.45 (2H, m), 4.35 (1H, d, J=17.4 Hz), 4.14 - 3.99 (1H, m), 3.69 - 3.63 (2H, m), 3.38 - 3.30 (2H, m), 2.45 - 2.30 (1H, m), 2.12 - 1.63 (12H, m)。LCMS 保持時間4.87分、m/z 471.1 [M+1]。
EtOH(10mL)中の3−[4−(3−フルオロ−4−{[(3S,6R)−3−メチル−1,1−ジオキシド−6−フェニル−1,2−チアジナン−2−イル]メチル}フェニル)テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル]プロパンニトリル(80mg、0.169mmol)とヒドリド(ジメチル亜ホスフィン酸−kP)[水素ビス(ジメチルホスフィニト−kP)]白金(II)(4mg)との混合物を、還流下で8時間加熱した。反応物を室温で一晩静置し、加熱還流し、H2O(4mL)を加え、そしてEtOHを蒸発させた。冷却により形成した白色の固体を回収して、標記化合物978mgを与えた。1H NMR (400 MHz, DMSO) □□ 7.49 - 7.33 (6H, m), 7.18 - 7.07 (3H, m), 6.58 (1H, s), 4.52 - 4.45 (2H, m), 4.35 (1H, d, J=17.4 Hz), 4.15 - 4.04 (1H, m), 3.69 - 3.60 (2H, m), 3.41 - 3.33 (2H, m), 2.45 - 2.36 (1H, m), 2.12 - 2.03 (1H, m), 1.98 (2H, dd, J=3.0, 13.1 Hz), 1.84 - 1.57 (8H, m), 1.07 (3H, d, J=6.9 Hz)。LCMS 保持時間4.87分、m/z 489.1 [M+1]。
0℃で、NMP(100mL)中のブロモ−2−(2−ブロモエトキシ)エタン(21.4g、92.2mmol)とNaH(鉱油中60%分散液の7.7g、192mmol)との混合物を、内部温度を25℃未満に保持しながら、NMP(50mL)中の(3−フルオロ−4−メチル−フェニル)−酢酸メチルエステル(14g、76.8mmol)の溶液で処理した。添加の完了により、冷却浴を取り外し、撹拌を18時間続けた。反応物をEtOAc/H2Oに分配し、EtOAcで抽出し、合わせた抽出物をH2O、ブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥させ、そして真空下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー(0〜20% EtOAc/シクロヘキサン)による精製が、標記化合物を無色の油状物として与え、これを静置して凝固させた(11.35g)。1H NMR (300 MHz, CDCl3) □ 7.18 - 7.11 (1H, m), 7.05 - 7.00 (2H, m), 3.96 - 3.87 (2H, m), 3.67 (3H, s), 3.66 - 3.49 (2H, m), 2.48 (2H, dd, J=2.9, 13.6 Hz), 2.25 (3H, d, J=1.8 Hz), 1.99 - 1.90 (2H, m)。
MeOH(40mL)中の工程1からの生成物(4.69g、18.5mmol)の溶液を、H2O(10mL)中のNaOH(2.23g、55.7mmol)で処理し、反応物を50℃に2時間加熱した。冷却した反応物を真空下で蒸発させ、残留物をH2Oに溶解し、そしてEt2Oで洗浄した。水相を2N HClで酸性化し、CH2Cl2に抽出し、Na2SO4で乾燥させ、真空下で濃縮して、標記化合物を白色の固体として与えた(4.05g)。 1H NMR (300 MHz, CDCl3) □ 7.18 - 7.03 (3H, m), 3.96 - 3.87 (2H, m), 3.66 - 3.56 (2H, m), 2.47 (2H, d, J=13.3 Hz), 2.25 (3H, d, J=1.7 Hz), 2.01 - 1.90 (2H, m)。
PhCH3(40mL)中の工程2からの生成物(4.05g、16.9mmol)、ジフェニルホスホリルアジド(5.15g、18.6mmol)、n−ブタノール(2.2g、20.3mmol)及びEt3N(2.06g、20.3mmol)の溶液を、90℃に18時間加熱した。冷却した反応物を真空下で蒸発させて、残留物をEtOAcに溶解し、そして0.5M クエン酸で洗浄した。有機相をH2O、NaHCO3、H2O、ブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、そして真空下で濃縮した。残留物を、フラッシュクロマトグラフィー(0〜40% EtOAc/シクロヘキサン)を用いて精製し、標記化合物を無色のガム状物として与えた(5.8g)。1H NMR (300 MHz, CDCl3) □ 7.40 - 7.28 (6H, m), 7.19 - 6.98 (3H, m), 5.11 (1H, s), 5.01 (2H, s), 3.89 - 3.68 (4H, m), 2.24 (3H, d, J=1.7 Hz), 2.21 - 2.05 (3H, m)。
IMS(60mL)中の工程2からの生成物(5.8g、16.8mmol)の溶液に、10% Pd−C(600mg)を加え、フラスコを排気し、バルーンから水素でパージし、そして18時間撹拌した。反応物をPTFEフィルターで濾過し、濾液を真空下で蒸発させて、標記化合物を粘着性固体(3.5g)として与えた。1H NMR (300 MHz, DMSO) □□7.33 - 7.22 (3H, m), 3.90 - 3.78 (2H, m), 3.57 - 3.50 (2H, m), 2.21 (3H, d, J=1.8 Hz), 2.07 - 1.95 (2H, m), 1.61 (2H, d, J=13.3 Hz)。
DCE(35mL)中の工程4からの生成物(3.5g、16.7mmol)、ジ−tert−ブチルジカルボナート(4.02g、18.3mmol)とEt3N(2.54g、25mmol)との混合物を、70℃に18時間加熱した。冷却した反応物を、EtOAc/0.5M クエン酸に分配し、有機相をNaHCO3、H2O、ブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、そして真空下で濃縮した。残留物を、フラッシュクロマトグラフィー(0〜40% EtOAc/シクロヘキサン)を用いて精製し、標記化合物を無色のガム状物として与え、これを静置して凝固させた(4.53g)。1H NMR (300 MHz, CDCl3) □ 7.18 - 7.00 (3H, m), 4.85 (1H, s), 3.90 - 3.70 (4H, m), 2.24 (3H, d, J=1.6 Hz), 2.17 - 2.06 (4H, m), 1.44 - 1.27 (9H, m)。
工程5からの生成物(5.5g、14.5mmol)を、実施例9そして次に実施例4、工程4に記載のように反応させ、その後、SCXカラムにより精製して、標記化合物を白色の固体として与えた(2.68g)。1H NMR (400 MHz, CDCl3) □□ 7.66 (1H, dd, J=8.1, 8.1 Hz), 7.46 (2H, dd, J=1.7, 7.7 Hz), 7.40 - 7.35 (3H, m), 7.25 (1H, s), 7.24 (1H, dd, J=2.0, 6.1 Hz), 7.11 (1H, dd, J=1.8, 12.3 Hz), 4.49 (2H, dd, J=14.8, 51.3 Hz), 4.30 - 4.22 (1H, m), 4.02 - 3.86 (3H, m), 3.81 - 3.74 (2H, m), 2.70 - 2.58 (1H, m), 2.26 - 2.08 (3H, m), 1.82 - 1.73 (2H, m), 1.61 (2H, dd, J=1.2, 11.6 Hz), 1.14 (3H, d, J=6.9 Hz)。LCMS 保持時間3.34分、m/z 416.1 [M+1]。
THF(15mL)中の2−フルオロ−4−ヨードトルエン(1.6g、6.65mmol)の溶液を、アルゴン雰囲気下で−30℃に冷却した。iPrMgCl(THF中2M、3.6mL、7.2mmol)を加えた。反応物を−30℃で1時間撹拌し、臭化銅(I)ジメチルスルフィド錯体(30mg)を加え、続いてTHF(5mL)に溶解したシアノ−(テトラヒドロ−ピラン−4−イリデン)−酢酸エチルエステル(1.1g、5.64mmol)を加えた。反応物を0.25時間そして室温で16時間撹拌した。反応物をEtOAc/NH4Clに分配し、有機相をブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥させ、そして真空下で濃縮した。
エチレングリコール(10mL)中の工程1からの生成物とKOH(0.63g)との混合物を、190℃で0.5時間加熱した。冷却した反応物をEtOAc/NH4Clに分配し、有機相をブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥させ、そして真空下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー(10〜60% EtOAc/シクロヘキサン)による精製が、標記化合物を淡黄色の油状物として与えた(1.31g)。1H NMR (300 MHz, CDCl3) □□ 7.22 (1H, t, J=7.8 Hz), 7.06 - 6.96 (2H, m), 3.83 - 3.74 (2H, m), 3.62 - 3.52 (2H, m), 2.57 (2H, s), 2.27 (4H, d, J=1.6 Hz), 2.22 - 2.19 (1H, m), 2.05 - 1.91 (2H, m)。
工程2からの生成物(162mg、0.52mmol)の溶液を、実施例9に記載のように反応させて、標記化合物を固体として与えた(125mg)。1H NMR (400 MHz, DMSO) □□ 7.54 - 7.22 (8H, m), 4.54 - 4.48 (2H, m), 4.37 (1H, d, J=17.5 Hz), 4.15 - 4.07 (1H, m), 3.72 - 3.66 (2H, m), 3.66 (2H, d, J=3.6 Hz), 2.91 (2H, s), 2.46 - 2.36 (1H, m), 2.13 - 2.05 (3H, m), 1.88 - 1.75 (3H, m), 1.64 (1H, dd, J=2.2, 14.2 Hz), 1.08 (3H, d, J=6.9 Hz)。LCMS 保持時間4.74 分、m/z 457.1 [M+1]。
このアッセイを使用して、Kiapp、IC50又は阻害率値を決定することにより、RORcの活性を阻害する際の化合物の効力を決定した。この実施例において使用される消耗品を以下の表5に示す。
アッセイ当日、0.05%CHAPS(脱イオンH2O中)100uLをGFBユニフィルタープレートのすべてのウェルに加え、1時間浸漬させた。50mM HEPES(pH7.4)、150mM NaCl及び5mM MgCl2の洗浄緩衝液を調製して、フィルタープレートを洗浄した。アッセイ緩衝液を調製するために、BSAを洗浄緩衝液に加えて0.01%を達成し、DTTを加えて1mMを達成した。
IC50モードのために、10mM 化合物ストックを、DMSO中、DMSOで段階希釈して、DMSO中の20×必要終濃度を与えた(化合物15uL+DMSO 30uL)。20×化合物ストックを、DMSO中、アッセイ緩衝液で4倍に希釈して、25% DMSO中の5×最終試験濃度を達成した(化合物10uL+アッセイ緩衝液30uL)。容量50uLに設定したピペットで数回吸引することによって溶液を混合した。アッセイのために、25% DMSO中の5×化合物ストック溶液10uLを、アッセイプレートに2連で加えた。
NSBシグナルのレベルを決定するために使用される25−ヒドロキシコレステロール(1uM)を、上記化合物と同様にDMSO中に調製し、次に、アッセイ緩衝液中で希釈して終濃度5uMを与えた。25% DMSO/75%アッセイ緩衝液中の25−ヒドロキシコレステロールについて;1ウェルあたり10uLをNSB試料のために使用した。総結合試料及び受容体なし試料の決定のためのウェルは、1ウェルあたり25% DMSO/75%アッセイ緩衝液10uLを含有した。
25−[3H]ヒドロキシコレステロールをアッセイ緩衝液中で希釈して15nMを得て、ボルテックスして混合した。20uLをすべてのウェルに加え、アッセイ液中終濃度6nMを達成する。
RORc受容体についての最適濃度は、0.6ug/mLであることが見いだされた。ストック受容体溶液をアッセイ緩衝液中で希釈して、アッセイ緩衝液中1.5ug/mLを得た。20uLをすべてのウェルに加えた。受容体なし試料については、アッセイ緩衝液20uLを受容体溶液と交換した。
アッセイプレートは、96ウェルポリプロピレンV底プレートであった。25% DMSO/75%アッセイ緩衝液中の5×化合物10uLを試験ウェルに加えた。25% DMSO/75%アッセイ緩衝液10uLを総結合ウェル又は受容体なしウェルに加えた。25% DMSO/75%アッセイ緩衝液中の5uM 25−ヒドロキシコレステロール10uLをNSBウェルに加えた。アッセイ緩衝液中に調製した15nM 25−[3H]ヒドロキシコレステロール20uLをすべてのウェルに加えた。1.5ug/mL RORc受容体20uLをウェルに加えた(又はアッセイ緩衝液40uLをNo Rウェルに)。ウェルへの添加後、プレートを25℃で3時間インキュベートした。
Packard Filtermate Harvesterを使用して、インキュベートした試料の輸送後にフィルタープレートを4回洗浄した。プレートを完全に乾燥濾過した(50℃で2時間又は室温で一晩)。Microscint 0 50uLをすべてのウェルに加え、Topcount protocol Invertedで読み取った。
終濃度は、以下のとおりであった:50mM HEPES緩衝液(pH7.4);150mM NaCl;1mM DTT;5mM MgCl2;0.01% BSA;5% DMSO;0.6ug/mL RORc受容体;6nM 25−[3H]ヒドロキシコレステロール。NSBウェルについては、1uM 25−ヒドロキシコレステロールも存在した。
黒色384 Plus F Proxiplates(Perkin-Elmer 6008269)中、反応容量16μLでアッセイを実施した。試験リガンドを除くすべてのアッセイ成分を、5mM DTTを含有するコレギュレーター緩衝液D(Invitrogen PV4420)中で混合し、プレートにその終濃度の2倍で8μLの容量で加えた。次いで、ウェルに、5mM DTT及び4% DMSOを含有するコレギュレーター緩衝液D 8□L中2×終濃度の試験リガンドを加えた。最終インキュベーション液は、1×コレギュレーター緩衝液D、5mM DTT、試験リガンド、2%DMSO、50nM ビオチニル-CPSSHSSLTERKHKILHRLLQEGSPS(American Peptide Company; Vista, CA)、2nM ユーロピウム抗GST(Cisbio 61GSTKLB)、12.5nM ストレプトアビジン−D2(Cisbio 610SADAB)、50mM KF、及び10nMの細菌で発現させたヒトRORcリガンド結合ドメインタンパク質(N末端6×His−GST−タグ及びAccession NP_005051の残基262〜507を含有する)を含有した。10種の試験リガンド濃度を2連で試験した。反応プレートを、暗所下、室温(22〜23℃)で3時間インキュベートした後、ユーロピウム/D2 HTRFプロトコル(励起320、発光615及び665、100□sのラグタイム、100回のフラッシュ、500μsのウインドウ)に従って、プレートをEnVisionプレートリーダー(PerkinElmer)で読み取った。665nmでの時間分解FRETシグナルを615nmでのシグナルで割って、各ウェルのシグナル比を生成した。RORc及びぺプチドを含有するが試験リガンドを含有しないウェルのシグナル比を平均してこれを効果0%とし、一方、コアクチベータペプチドを含有するがRORcを含有しないブランクウェルのシグナル比を平均してこれを効果−100%とした。RORcは、このアッセイで基礎(構成的)シグナルを示し、試験リガンドは、この基礎シグナルレベルに対してシグナル比を増大又は低下させ得る。RORcアゴニストは、このアッセイでシグナル比を増大させ、その結果として正の効果%値を生じる。インバースアゴニストはシグナル比を低下させ、その結果として負の効果%値を生じる。EC50値は、最大半量効果(増大又は低下したアッセイシグナル)を提供する試験化合物の濃度であり、これは以下の方程式を使用してGenedata Screener(登録商標)ソフトウェア(Genedata; Basel, Switzerland)によって算出される:
効果%=S0+{(Sinf−S0)/[1+(10logEC 50/10c)n]}
[式中、S0は、0濃度の試験化合物での活性レベルと等しく、Sinfは、無限濃度の試験化合物での活性レベルであり、EC50は、活性が最大効果の50%に達する濃度であり、cは、用量応答曲線プロットのx軸上の値に対応する対数単位の濃度であり、そして、nは、Hill係数(EC50での曲線の傾き)である]
8〜10週齢の雄性DBA/1(DBA/1OlaHsd, Harlan Laboratories)マウスを特定病原体フリー(SPF)動物施設に収容する。尾の付け根にコラーゲンを2回皮下注射することによって関節炎を誘発させる。最初の注射(0日目)は、4mg/mlの結核菌(M. tuberculosis)(Chondrex)を含有する等量のCFA中に乳化させたウシII型コラーゲン(Chondrex, Redmond, Wash.からの2mg/ml)を使用する。29日目のCII追加免疫注射液を不完全フロインドアジュバント(IFA)中に乳化する。各動物に、マウスの体から2〜3cmの尾に皮下/皮内注射によってエマルション0.1mlを与える。追加免疫の注射部位は、最初の注射部位の付近であるが、それとは異なりかつ動物の体により近い。上のようにOR−1050をHRC−6中に製剤化した。平日に、動物に、2用量(午前及び午後)のHRC−6又は50mg/kg OR−1050を経口(p.o.)(2.5ml/kg)で与えた。週末に、100mg/kgの単回用量を投与する(5ml/kg)。
体重17〜20gのC57BL/6系統に属する4〜6週齢の雌性マウスで実験を実施する。95%純粋な合成ミエリンオリゴデンドロサイト糖タンパク質ペプチド35−55(MOG35−55)(Invitrogen)を使用して、実験的自己免疫脳脊髄炎(EAE)を能動的に誘発させる。各マウスに麻酔をかけ、MOG35−55ペプチド200ug及びリン酸緩衝生理食塩水100uL中に乳化させたサポニン抽出物(Quilija barkから)15ugを与える。25uL容量を4つの腹部領域にわたり皮下注射する。また、マウスに、PBS200uL中の百日咳毒素200ngを腹腔内注射する。第二の同一の百日咳毒素注射を48時間後に与える。
このモデルでは、この研究の0日目に、イソフルランで雌性の齧歯動物に麻酔をかけ、背中の2つの部位に1mg/mLの神経抗原(例えば、ミエリン塩基性タンパク質、ミエリンオリゴデンドロサイト糖タンパク質、プロテオリピドタンパク質)及び4mg/mLの結核菌を含有するフロイント不完全アジュバントを注射する。次に、対象の化合物を、有効用量で、0日目から研究の最後まで、皮下、腹腔内又は経口的に毎日投薬する。麻痺の程度の毎日の観察を効力の尺度とする。
重症複合免疫不全(SCID)マウスモデルを使用して、ヒトの乾癬を処置するための化合物の効力を評価することができる(Boehncke, Ernst Schering Res Found Workshop 2005, 50, 213-34; and Bhagavathula et al., J Pharmacol Expt'l Therapeutics 2008, 324(3), 938-947)。簡潔に述べると、SCIDマウスを組織レシピエントとして使用する。各正常の又は乾癬のボランティア(ヒト)についての1つの生検をレシピエントマウスの背面に移植する。処置を移植の1〜2週間後に開始する。ヒトの皮膚を移植した動物を処置群に分ける。動物を14日間にわたり1日2回処置する。処置の終了時に、動物を撮像し、次に、安楽死させる。移植したヒトの組織を周囲のマウスの皮膚と一緒に外科的に取り出し、10%ホルマリン中で固定して、顕微鏡検査用の試料を得る。表皮の厚さを測定する。組織切片を、増殖関連抗原Ki−67に対する抗体及び抗ヒトCD3.sup.+モノクローナル抗体で染色して、移植した組織中のヒトTリンパ球を検出する。また、切片をc−myc及びβ−カテニンに対する抗体でプローブ化する。処置に対する陽性応答は、乾癬皮膚移植片の表皮の平均厚さの低下に反映される。また、陽性応答は、ケラチノサイト中のKi−67の低下した発現とも関連する。
皮膚炎症のイミキモド(Imidquimod)モデル(Fits et al, Journal of Immunology, 2009, 182: 5836-5845)を使用して、10〜12週齢のBALB/c、Il17c+/+若しくはIl17c-/-、又はIl17re+/+若しくはIl17re-/-マウスの剃毛した背部及び右の耳に、Aldaraクリーム(Graceway社の5%イミキモド、3M)50mgを5日間にわたり毎日投与した。臨床スコア化及び耳の厚さの測定を毎日実施した。スコア化は、紅斑、落屑及び厚さなどの乾癬症状の発現に基づいた:0、疾患なし。1、小さな領域に及ぶ極めて軽度の肥厚及び落屑を伴う極めて軽度の紅斑。2、小さな領域に及ぶ軽度の肥厚及び落屑を伴う軽度の紅斑。3、小さな領域(<25%)に及ぶ中度の肥厚及び落屑(不規則及び斑点状)を伴う中度の紅斑。4、中度の領域(25〜50%)に及ぶ顕著な肥厚及び落屑(不規則及び斑点状)を伴う重度の紅斑。5、広い領域(>50%)に及ぶ顕著な肥厚及び落屑(不規則及び斑点状)を伴う重度の紅斑。組織学的評価のために耳及び背部の組織を5日目に採取した。乾癬のイミキモド(IMQ)マウスモデルで化合物の効力を比較する。上述したように、Balb/cマウス(10匹の雄/群)の剃毛した背部及び右の耳に、局所IMQ(5%クリーム)を5日間にわたり毎日与えた。動物に、経口用量の代表化合物又はDMF(45又は90mg-eq MMF/kg、1日2回)又はビヒクルを−5日目〜+5日目で与えた。紅斑スコアは、主要評価項目である。雄性Balb/Cマウスにおいて10日間にわたり経口用量の90mg-eq MMF/kg BIDで試験した化合物の紅斑スコア値を以下の表3に記載する。データは、本開示の化合物がDMFに対して等効力であることを示す。
炎症性腸疾患の処置における有効性を、Jurjus et al., J Pharmaocol Toxicol Methods 2004, 50, 81-92; Villegas et al., Int'l Immunopharmacol 2003, 3, 1731-1741; 及び Murakami et al., Biochemical Pharmacol 2003, 66, 1253-1261 に記載されているように評価することができる。簡潔に述べると、雌性ICRマウスを、水(対照)、水道水中の5% DSS(大腸炎を誘発するために実験の開始時に与えられる)又は種々の濃度の試験化合物のいずれかを与える処置群に分ける。試験化合物を1週間投与した後、水道水中の5% DSSをまた、試験化合物を与えた群に1週間投与する。実験の終了時に、すべてのマウスを屠殺し、大腸を取り出す。結腸粘膜試料を得て、これをホモジナイズする。前炎症性メディエーター(例えば、IL−1α、IL−1β、TNFα、PGE2及びPGF2α)及びタンパク質濃度を定量化する。各々の摘出した大腸を組織学的に調べ、結腸に対する損傷をスコア化する。
気腫の処置における効力を評価するために、Martorana et al., Am J Respir Crit Care Med 2005, 172, 848-835; 及び Cavarra et al., Am J Respir Crit Care Med 2001, 164, 886-890 のタバコ煙モデルを使用することができる。簡潔に述べると、6週齢のC57B1/6J雄性マウスを、室内空気又は5つのタバコの煙のいずれかに20分間曝露させる。急性研究について、マウスを、各40匹の動物の3群に分ける。次に、これらの群を、以下のように、各10匹のマウスの4つのサブグループに分ける:(1)処置なし/空気曝露;(2)処置なし/煙曝露;(3)第一の用量の試験化合物+煙曝露;及び(4)第二の用量の試験化合物。第一群では、気管支肺胞洗浄液中の曝露の終了時におけるトロロックス等価抗酸化力を評価する。第二群では、市販のサイトカインパネルを使用して4時間の時点での気管支肺胞洗浄液中のサイトカイン及びケモカインを決定し;そして、第三群では、24時間の時点での気管支肺胞洗浄液の細胞数を評価する。
単回の吸入アレルゲンチャレンジは、いくつかの個体及び動物モデルにおいて気道反応性の急激な上昇を誘発することができる。しかしながら、繰り返しのアレルゲン吸入は、より顕著で一貫したかつ延長された気道反応性の上昇を実証した。この長期間のアレルゲンの繰り返し吸入のマウスモデルは、肺のアレルギー疾患の長期効果を研究するために、かつヒトの肺の気道過剰反応性の誘発に関与する細胞、機序、分子及びメディエーターを説明するために使用されている。
Claims (21)
- 式I:
[式中、
mは、0又は1であり;
nは、0又は1であり;
pは、0〜3であり;
qは、0、1又は2であり;
rは、1〜3であり;
Aは:
結合;
−(CRjRk)t−;
−C(O)−(CRjRk)t−;
−(CRjRk)t−C(O)−;
−NRa−(CRjRk)t−;
−(CRjRk)t−NRa−;
−C(O)NRa−(CRjRk)t−;
−(CRjRk)t−NRaC(O)−;
−O−(CRjRk)t−;
−(CRjRk)t−O−;
−S−(CRjRk)t−;
−(CRjRk)t−S−;
−SO2−(CRjRk)t−;
−(CRjRk)t−SO2−であり;
tは、0〜4であり;
Wは:
−CRbRc−;
−O−;
−S−;
−SO2−;又は
−NRd−であり;
X1、X2、X3及びX4のうち1つはNであり、そして、他のものはCReであるか;
又はX1、X2、X3及びX4のうち2つはNであり、そして、他のものはCReであるか;
又はX1、X2、X3及びX4のうち3つはNであり、そして、他のものはCReであるか;
又はX1、X2、X3及びX4の各々は、CReであり;
Yは:
−O−;
−S−;
−SO2−;
−CRfRg−;又は
−NRh−であり;
Zは:CRmであり;
R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7及びR8は、各々独立して:
水素;又は非置換であっても若しくはハロで1回以上置換されていてもよいC 1−6 アルキルであるか;
又はR3及びR4は、これらが連結している原子と一緒になって、エチレン基を形成してもよいか;
又はR3及びR4は、これらが連結している原子と一緒になって、場合により−O−、−NRa−又は−S−から選択される1又は2個のヘテロ原子を含んでもよく、かつ場合によりRiで1回以上置換されていてもよい、3、4、5、6又は7員の飽和又は部分飽和環を形成してもよいか;
又はR5及びR6は、これらが連結している原子と一緒になって、場合により−O−、−NRa−又は−S−から選択される1又は2個のヘテロ原子を含んでもよく、かつ場合によりRiで1回以上置換されていてもよい、3、4、5、6又は7員の飽和又は部分飽和環を形成してもよいか;
又はR7及びR8は、これらが連結している原子と一緒になって、場合により−O−、−NRa−又は−S−から選択される1又は2個のヘテロ原子を含んでもよく、かつ場合によりRiで1回以上置換されていてもよい、3、4、5、6又は7員の飽和又は部分飽和環を形成してもよいか;
又はR3及びR4のうちの1つは、R5及びR6のうちの1つならびにこれらが連結している原子と一緒になって、場合により−O−、−NRa−又は−S−から選択される1又は2個のヘテロ原子を含んでもよく、かつ場合によりRiで1回以上置換されていてもよい、3、4、5、6又は7員の飽和又は部分飽和環を形成してもよいか;
又はR5及びR6のうちの1つは、R7及びR8のうちの1つならびにこれらが連結している原子と一緒になって、場合により−O−、−NRa−又は−S−から選択される1又は2個のヘテロ原子を含んでもよく、かつ場合によりRiで1回以上置換されていてもよい、3、4、5、6又は7員の飽和又は部分飽和環を形成してもよく;
各R9は、独立して:
C1−6アルキル;
ハロ;
C1−6アルコキシ;又は
シアノであり;
ここで、C1−6アルキル部分は、非置換であっても又はハロで1回以上置換されていてもよく;
R10は:
水素;
カルボキシ;
C1−6アルキル−カルボニル;
C1−6アルコキシ−カルボニル;
オキソ;
ヒドロキシ;
アミノカルボニル;
N−C1−6アルキル−アミノカルボニル;
N,N−ジ−C1−6アルキル−アミノカルボニル;
シアノ;
ヒドロキシ−C1−6アルキル;
N−C1−6アルコキシ−C1−6アルキル−アミノカルボニル;
N−ヒドロキシ−C1−6アルキル−アミノカルボニル;
N−C1−6アルコキシ−アミノカルボニル;
ハロ;或いは
非置換であっても又はハロ若しくはオキソで1回以上置換されていてもよいC 1−6 アルキルであり;
R11は:
水素;
ハロ;
カルボキシ;
C1−6アルキル−カルボニル;
C1−6アルコキシ−カルボニル;
オキソ;
ヒドロキシ;
アミノカルボニル;
N−C1−6アルキル−アミノカルボニル;
N,N−ジ−C1−6アルキル−アミノカルボニル;
C1−6アルキル−スルホニルアミノ;
C1−6アルキル−スルホニルアミノ−C1−6アルキル;
シアノ;
ヒドロキシ−C1−6アルキル;
N−C1−6アルコキシ−C1−6アルキル−アミノカルボニル;
N−ヒドロキシ−C1−6アルキル−アミノカルボニル;
N−C1−6アルコキシ−アミノカルボニル;或いは
非置換であっても又はハロ若しくはオキソで1回以上置換されていてもよいC 1−6 アルキルであるか;
又はR10及びR11は、これらが連結している原子と一緒になって、場合により−O−、−NRa−又は−S−から選択される1又は2個のヘテロ原子を含んでもよく、かつ場合によりRiで1回以上置換されていてもよい、3、4、5、6又は7員の飽和又は部分飽和環を形成してもよいか;
又はR10及びR11は、これらが連結している原子と一緒になって、二重結合を形成してもよく;
R12は:
水素;
ハロ;
カルボキシ;
C1−6アルキル−カルボニル;
C1−6アルコキシ−カルボニル;
オキソ;
ヒドロキシ;
アミノカルボニル;
N−C1−6アルキル−アミノカルボニル;
N,N−ジ−C1−6アルキル−アミノカルボニル;
シアノ;
ヒドロキシ−C1−6アルキル;
N−C1−6アルコキシ−C1−6アルキル−アミノカルボニル;
N−ヒドロキシ−C1−6アルキル−アミノカルボニル;
N−C1−6アルコキシ−アミノカルボニル;或いは
非置換であっても又はハロ若しくはオキソで1回以上置換されていてもよいC 1−6 アルキルであり;
R13は:
水素;又は
非置換であっても若しくはハロで1回以上置換されていてもよいC 1−6 アルキルであり;
Ra、Rb、Rc及びRdは、各々独立して:
水素;又は
非置換であっても若しくはハロで1回以上置換されていてもよいC 1−6 アルキルであるか;
又はRb及びRcは、これらが連結している原子と一緒になって、場合により−O−、−NRa−又は−S−から選択される1又は2個のヘテロ原子を含んでもよく、かつ場合によりRiで1回以上置換されていてもよい、3、4、5、6又は7員の飽和又は部分飽和環を形成してもよいか;
又はRb及びRcのうちの1つは、R7及びR8のうちの1つならびにこれらが連結している原子と一緒になって、場合により−O−、−NRa−又は−S−から選択される1又は2個のヘテロ原子を含んでもよく、かつ場合によりRiで1回以上置換されていてもよい、3、4、5、6又は7員の飽和又は部分飽和環を形成してもよいか;
又はRb及びRcのうちの1つは、R5及びR6のうちの1つならびにこれらが連結している原子と一緒になって、場合により−O−、−NRa−又は−S−から選択される1又は2個のヘテロ原子を含んでもよく、かつ場合によりRiで1回以上置換されていてもよい、3、4、5、6又は7員の飽和又は部分飽和環を形成してもよく;
各Reは、独立して:
水素;
C1−6アルキル;
ハロ;
C1−6アルコキシ;又は
シアノであり;
ここで、C1−6アルキル部分は、非置換であっても又はハロ、ヒドロキシ若しくはC1−6アルコキシで1回以上置換されていてもよく;
Rfは:
水素;
ハロ;
C1−6アルコキシ;或いは
非置換であっても又はハロ、ヒドロキシ若しくはC1−6アルコキシで1回以上置換されていてもよいC 1−6 アルキルであり;
Rgは:
水素;
C1−6アルキル;
C3−6シクロアルキル;
C3−6シクロアルケニル;
C3−6シクロアルキル−C1−6アルキル;
ハロ;
C1−6アルキル−カルボニル;
C3−6シクロアルキル−カルボニル;
C3−6シクロアルキル−C1−6アルキル−カルボニル;
シアノ−C1−6アルキル−カルボニル;
ヒドロキシ−C1−6アルキル−カルボニル;
C1−6アルコキシ−C1−6アルキル−カルボニル;
カルボキシ;
N−シアノ−アミノカルボニル;
N−シアノ−N−C1−6アルキル−アミノカルボニル;
N−C1−6アルキル−アセトイミドアミジル;
N,N’−ジ−C1−6アルキル−アセトイミドアミジル;
N’−シアノ−N−C1−6アルキル−アセトイミドアミジル;
N’−ヒドロキシ−アセトイミドアミジル;
N’−C1−6アルコキシ−アセトイミドアミジル;
N’−ヒドロキシ−N−C1−6アルキル−アセトイミドアミジル;
N’−C1−6アルコキシ−N−C1−6アルキル−アセトイミドアミジル;
2−ニトロ−1−N−C1−6アルキルアミノ−ビニル;
ホルミル;
C1−6アルキル−スルホニル;
C3−6シクロアルキル−スルホニル;
C3−6シクロアルキル−C1−6アルキル−スルホニル;
C1−6アルキル−スルホニル−C1−6アルキル;
アミノカルボニル;
カルボニルアミノ;
N−ヒドロキシ−アミノカルボニル;
N−C1−6アルコキシ−アミノカルボニル;
N−C1−6アルキル−アミノカルボニル;
アミノカルボニル−C1−6アルキル;
N−C1−6アルキル−アミノカルボニル−C1−6アルキル;
N,N−ジ−C1−6アルキル−アミノカルボニル−C1−6アルキル;
C1−6アルコキシ−カルボニル;
N−ヒドロキシ−N−C1−6アルキル−アミノカルボニル;
N−C1−6アルコキシ−N−C1−6アルキル−アミノカルボニル;
N,N−ジ−C1−6アルキル−アミノカルボニル;
アミノスルホニル;
N−C1−6アルキル−アミノスルホニル;
N,N−ジ−C1−6アルキル−アミノスルホニル;
シアノ;
C1−6アルコキシ;
C1−6アルキル−スルホニルアミノ;
N−C1−6アルキル−スルホニルアミノカルボニル;
N−(C1−6アルキル−スルホニル)−N−C1−6アルキル−アミノカルボニル;
N−(C1−6アルキル−スルホニル)−アミノ−C1−6アルキル;アミノ;
N−C1−6アルキル−アミノ;
N,N−ジ−C1−6アルキル−アミノ;
ハロ−C1−6アルキル;
フェニル;
ヘテロシクリル;
ヘテロアリール;
C1−6アルキル−カルボニルアミノ;
カルボニルアミノ;又は
ヒドロキシであり;
ここで、C1−6アルキル部分は、非置換であっても又はハロで1回以上置換されていてもよく;そして
フェニル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、C3−6シクロアルキル、C3−6シクロアルケニル及びC3−6シクロアルキル−C1−6アルキル部分は、非置換であっても又はRiで1回以上置換されていてもよいか;
又はRf及びRgは、一緒になって、オキソを形成してもよいか;
又はRf及びRgは、これらが連結している原子と一緒になって、場合により−O−、−NRa−又は−S−から選択される1又は2個のヘテロ原子を含んでもよく、かつ場合によりRiで1回以上置換されていてもよい、4、5、6又は7員の飽和又は部分飽和環を形成してもよく;
Rhは:
水素;
C1−6アルキル;
C3−6シクロアルキル;
C3−6シクロアルケニル;
C3−6シクロアルキル−C1−6アルキル;
C1−6アルキル−カルボニル;
C3−6シクロアルキル−カルボニル;
C3−6シクロアルキル−C1−6アルキル−カルボニル;
シアノ−C1−6アルキル−カルボニル;
ヒドロキシ−C1−6アルキル−カルボニル;
C1−6アルコキシ−C1−6アルキル−カルボニル;
N−シアノ−アミノカルボニル;
N−シアノ−N−C1−6アルキル−アミノカルボニル;
N−C1−6アルキル−アセトイミドアミジル;
N,N’−ジ−C1−6アルキル−アセトイミドアミジル;
N’−シアノ−N−C1−6アルキル−アセトイミドアミジル;
N’−ヒドロキシ−アセトイミドアミジル;
N’−C1−6アルコキシ−アセトイミドアミジル;
N’−ヒドロキシ−N−C1−6アルキル−アセトイミドアミジル;
N’−C1−6アルコキシ−N−C1−6アルキル−アセトイミドアミジル;
2−ニトロ−1−N−C1−6アルキルアミノ−ビニル;
ホルミル;
C1−6アルキル−スルホニル;
C3−6シクロアルキル−スルホニル;
C3−6シクロアルキル−C1−6アルキル−スルホニル;
C1−6アルキル−スルホニル−C1−6アルキル;
アミノカルボニル;
N−ヒドロキシ−アミノカルボニル;
N−C1−6アルコキシ−アミノカルボニル;
N−C1−6アルキル−アミノカルボニル;
N−ヒドロキシ−N−C1−6アルキル−アミノカルボニル;
N−C1−6アルコキシ−N−C1−6アルキル−アミノカルボニル;
N,N−ジ−C1−6アルキル−アミノカルボニル;
アミノスルホニル;
N−C1−6アルキル−アミノスルホニル;
N,N−ジ−C1−6アルキル−アミノスルホニル;
シアノ;
C1−6アルキル−スルホニルアミノ;
C1−6アルキル−スルホニルアミノ−C1−6アルキル;
N−(C1−6アルキル−スルホニル)アミノカルボニル;
N−(C1−6アルキル−スルホニル)−N−C1−6アルキル−アミノカルボニル;
N−(C1−6アルキル−スルホニル)−アミノ−C1−6アルキル;
アミノカルボニル−C1−6アルキル;
N−C1−6アルキル−アミノカルボニル−C1−6アルキル;
N,N−ジ−C1−6アルキル−アミノカルボニル−C1−6アルキル;
C1−6アルコキシ−カルボニル;
フェニル;
ヘテロシクリル;又は
ヘテロアリールであり;
ここで、C1−6アルキル部分は、非置換であっても又はハロで1回以上置換されていてもよく;そして
フェニル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、C3−6シクロアルキル、C3−6シクロアルケニル及びC3−6シクロアルキル−C1−6アルキル部分は、非置換であっても又はRiで1回以上置換されていてもよいか;
又はRh とR10及びR11のうちの1つとは、これらが連結している原子と一緒になって、場合により−O−、−NRa−又は−S−から選択される1又は2個の追加のヘテロ原子を含んでもよく、かつ場合によりR i で1回以上置換されていてもよい、4、5、6又は7員の芳香族、部分飽和又は不飽和環を形成してもよいか;
又はRf及びRgのうちの1つとR10及びR11のうちの1つとは、これらが連結している原子と一緒になって、場合により−O−、−NRa−又は−S−から選択される追加のヘテロ原子を含んでもよく、かつ場合によりRiで1回以上置換されていてもよい、3、4、5、6又は7員の芳香族、部分飽和又は不飽和環を形成してもよく;
Riは:
C1−6アルキル;
ハロ−C1−6アルキル;
C3−6シクロアルキル;
ハロ;
オキソ;
ヒドロキシ;
アセチル;
C1−6アルキル−カルボニル;
アミノ−カルボニル;
ヒドロキシ−C1−6アルキル;
シアノ;
シアノ−C1−6アルキル;
C1−6アルコキシ−C1−6アルキル;
カルボキシ;又は
C1−6アルコキシであり;
Rj及びRkは、各々独立して:
水素;又は
非置換であっても若しくはハロで1回以上置換されていてもよいC 1−6 アルキルであり;そして
Rmは:C1−6アルキル;
ヒドロキシ;
ハロ;
ヒドロキシ−C1−6アルキル;
C1−6アルキルスルホニル−C1−6アルキル;
シアノ;
C1−6アルキルスルホニル−アミノ;
C1−6アルキルスルフィニル−アミノ;
シアノ−C1−6アルキル;
シアノ−C2−6アルケニル;
アミノ−C1−6アルキル;
C1−6アルコキシ−C1−6アルキル;
C1−6アルコキシ−C1−6アルコキシ−C1−6アルキル;
ヒドロキシ−C1−6アルコキシ;
ヒドロキシ−C1−6アルコキシ−C1−6アルキル;
ヒドロキシ−C1−6アルキル−アミノ;
C1−6アルコキシ−C1−6アルキル−アミノ;
N−ヒドロキシ−カルボキシアミジニル;
C1−6アルコキシ−カルボニル−C2−6アルケニル;
アミノ;
N−C1−6アルキルアミノ;
N,N−ジ−C1−6アルキルアミノ;
−(CHRt)u−C(O)−NRpRq;
−(CHRs)u−O−(CHRs)v−C(O)−NRpRq;
−(CHRs)u−NRn−(CHRs)v−C(O)−NRpRq;
−(CHRt)u−C(O)−Ru;
−(CHRs)u−O−(CHRs)v−C(O)−Ru;又は
−(CHRs)u−NRn−(CHRs)v−C(O)−Ruであり;
uは、0〜2であり;
vは、0〜2であり;
各Rnは、独立して:
水素;又は
C1−6アルキルであり;
Rpは:
水素;又は
C1−6アルキルであり;
Rqは:
水素;
C1−6アルキル;
ヒドロキシ−C1−6アルキル;
N−(C1−6アルキルカルボニル)−アミノ−C1−6アルキル;
C1−6アルキルスルホニル−C1−6アルキル;
アミノ−C1−6アルキル;
N−C1−6アルキルアミノ−C1−6アルキル;
N,N−ジ−C1−6アルキルアミノ−C1−6アルキル;
N,N−ジ−C1−6アルキルアミノカルボニル−C1−6アルキル;
シアノ−C1−6アルキル;
カルボキシ−C1−6アルキル;
アミノカルボニル−C1−6アルキル;
N−C1−6アルキルアミノカルボニル−C1−6アルキル;
N,N−ジ−C1−6アルキルアミノカルボニル−C1−6アルキル;
C1−6アルキルスルホニル−C1−6アルキル;又は
C1−6アルコキシ−C1−6アルキルであり;
各Rsは、独立して:
水素;又は
C1−6アルキルであり;
各Rtは、独立して:
水素;
C1−6アルキル;
ハロ;又は
ヒドロキシであり;そして
Ruは:C1−6アルキル;
C1−6アルコキシ;
ヒドロキシ;又は
ヒドロキシ−C1−6アルキルである]
で表される化合物(以下:
N−(1−シアノ−シクロブチル)−4−((3S)−メチル−1,1−ジオキソ−6−フェニル−[1,2]チアジナン−2−イルメチル)−ベンズアミド;
(3S)−メチル−2−[4−(3−メチル−オキセタン−3−イルメトキシ)−ベンジル]−6−フェニル−[1,2]チアジナン 1,1−ジオキシド;及び
カルバミン酸 1−アセチル−4−[3−フルオロ−4−((3S,6R)−3−メチル−1,1−ジオキソ−6−フェニル−[1,2]チアジナン−2−イルメチル)−フェニル]−ピペリジン−4−イルエステル
を除く)、又はその薬学的に許容し得る塩。 - R1、R2、R4、R5、R6、R7、R8、R13、Ra、Rb及びRcが、水素である、請求項1に記載の化合物、又はその薬学的に許容し得る塩。
- X1、X2、X3及びX4が、CReである、請求項1又は2に記載の化合物、又はその薬学的に許容し得る塩。
- pが、0である、請求項1〜3のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容し得る塩。
- mが、1である、請求項1〜4のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容し得る塩。
- nが、0である、請求項1〜5のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容し得る塩。
- Aが:結合;又は−(CRjRk)t−O−である、請求項1〜6のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容し得る塩。
- Wが、−CRbRc−である、請求項1〜7のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容し得る塩。
- Yが、−O−、−CRfRg−又は−NRh−である、請求項1〜8のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容し得る塩。
- R9が、ハロである、請求項1〜9のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容し得る塩。
- R10が:水素;ハロ;或いは非置換であっても又はハロ若しくはオキソで1回以上置換されていてもよいC 1−6 アルキルである、請求項1〜10のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容し得る塩。
- R11が:水素;ハロ;又はC1−6アルキルである、請求項1〜11のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容し得る塩。
- R12が:水素;又はC1−6アルキルである、請求項1〜12のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容し得る塩。
- 各Reが、独立して:水素;又はハロである、請求項1〜13のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容し得る塩。
- 以下:
(a)薬学的に許容し得る担体;及び
(b)請求項1〜17のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容し得る塩
を含む組成物。 - 関節炎、喘息、COPD、乾癬、ループス(紅斑性狼瘡)、シェーグレン症候群、過敏性腸疾患、特発性肺線維症又は筋硬化症を処置するための、請求項1〜17のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容し得る塩。
- 関節炎、喘息、COPD、乾癬、ループス(紅斑性狼瘡)、シェーグレン症候群、過敏性腸疾患、特発性肺線維症又は筋硬化症を処置するための、請求項1〜17のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容し得る塩を含む組成物。
- 関節炎、喘息、COPD、乾癬、ループス(紅斑性狼瘡)、シェーグレン症候群、過敏性腸疾患、特発性肺線維症又は筋硬化症を処置するための医薬を調製するための、請求項1〜17のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容し得る塩の使用。
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