JP6458041B2 - ＲＯＲｃモジュレーターとしてのアリールスルタム誘導体 - Google Patents

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Description

本発明は、レチノイド受容体関連オーファン受容体ＲＯＲｃ（ＲＯＲγ）の機能を調節する化合物、及び自己免疫疾患の処置のためのかかる化合物の使用に関する。
Ｔヘルパー１７細胞（Ｔｈ１７）は、自己免疫疾患（例えば、関節リウマチ、炎症性腸疾患、乾癬、乾癬性関節炎、及び脊椎関節炎（spondyloarthridities）の発病に関与するインターロイキン（ＩＬ）−１７分泌ＣＤ４＋Ｔ細胞である。レチノイン酸関連オーファン受容体γ（ＲＯＲγ又はＲＯＲｃ）は、Ｔｈ１７細胞の分化に必須の転写因子として認識されている。ＲＯＲｃは、ＲＯＲα（ＲＯＲａ）及びＲＯＲβ（ＲＯＲｂ）を含む核ホルモン受容体サブファミリーのオーファンメンバーである。ＲＯＲｃは、ＤＮＡにモノマーとして結合することにより、遺伝子の転写を制御する。ＲＯＲｃの選択的調節は、Ｔｈ１７細胞に関連する自己免疫疾患の発見及び発展への経路として提案された。
したがって、関節リウマチ、骨関節炎、乾癬性関節炎、過敏性腸疾患、喘息、ＣＯＰＤ、乾癬、ループス、シェーグレン症候群、特発性肺線維症、筋硬化症及び脊椎関節炎などの自己免疫疾患の処置における使用のための、ＲＯＲｃを阻害する化合物に対するニーズがある。
発明の概要
本発明は、式Ｉ：
Figure 0006458041
［式中：
ｍは、０又は１であり；
ｎは、０又は１であり；
ｐは、０〜３であり；
ｑは、０、１又は２であり；
ｒは、１〜３であり；
Ａは：
結合；
−（ＣＲｊＲｋ）ｔ−；
−Ｃ（Ｏ）−（ＣＲｊＲｋ）ｔ−；
−（ＣＲｊＲｋ）ｔ−Ｃ（Ｏ）−；
−ＮＲａ−（ＣＲｊＲｋ）ｔ−；
−（ＣＲｊＲｋ）ｔ−ＮＲａ−；
−Ｃ（Ｏ）ＮＲａ−（ＣＲｊＲｋ）ｔ−；
−（ＣＲｊＲｋ）ｔ−ＮＲａＣ（Ｏ）−；
−Ｏ−（ＣＲｊＲｋ）ｔ−；
−（ＣＲｊＲｋ）ｔ−Ｏ−；
−Ｓ−（ＣＲｊＲｋ）ｔ−；
−（ＣＲｊＲｋ）ｔ−Ｓ−；
−ＳＯ２−（ＣＲｊＲｋ）ｔ−；
−（ＣＲｊＲｋ）ｔ−ＳＯ２−であり；又は
ｔは、０〜４であり；
Ｗは：
−ＣＲｂＲｃ−；
−Ｏ−；
−Ｓ−；
−ＳＯ２−；又は
−ＮＲｄ−であり；
Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３及びＸ４の１つはＮであり、そして、他のものはＣＲｅであるか；
又はＸ１、Ｘ２、Ｘ３及びＸ４の２つはＮであり、そして、他のものはＣＲｅであるか；
又はＸ１、Ｘ２、Ｘ３及びＸ４の３つはＮであり、そして、他のものはＣＲｅであるか；
又はＸ１、Ｘ２、Ｘ３及びＸ４の各々は、ＣＲｅであり；
Ｙは：
−Ｏ−；
−Ｓ−；
−ＳＯ２−；
−ＣＲｆＲｇ−；又は
−ＮＲｈ−であり；
Ｚは：ＣＲｍであり；
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７及びＲ８は、各々独立して：
水素；又はＣ１−６アルキル（非置換であっても又はハロで１回以上置換されていてもよい）であるか；
又はＲ３及びＲ４は、これらが連結している原子と一緒になって、エチレン基を形成してもよく；
又はＲ３及びＲ４は、これらが連結している原子と一緒になって、３、４、５、６又は７員の飽和又は部分飽和環（場合により−Ｏ−、−ＮＲａ−又は−Ｓ−から選択される１又は２個のヘテロ原子を含んでよく、かつ場合によりＲｉで１回以上置換されていてよい）を形成してもよく；
又はＲ５及びＲ６は、これらが連結している原子と一緒になって、３、４、５、６又は７員の飽和又は部分飽和環（場合により−Ｏ−、−ＮＲａ−又は−Ｓ−から選択される１又は２個のヘテロ原子を含んでよく、かつ場合によりＲｉで１回以上置換されていてよい）を形成してもよく；
又はＲ７及びＲ８は、これらが連結している原子と一緒になって、３、４、５、６又は７員の飽和又は部分飽和環（場合により−Ｏ−、−ＮＲａ−又は−Ｓ−から選択される１又は２個のヘテロ原子を含んでよく、かつ場合によりＲｉで１回以上置換されていてよい）を形成してもよく；
又はＲ３及びＲ４の１つは、Ｒ５及びＲ６の１つならびにこれらが連結している原子と一緒になって、３、４、５、６又は７員の飽和又は部分飽和環（場合により−Ｏ−、−ＮＲａ−又は−Ｓ−から選択される１又は２個のヘテロ原子を含んでよく、かつ場合によりＲｉで１回以上置換されていてよい）を形成してもよく；
又はＲ５及びＲ６の１つは、Ｒ７及びＲ８の１つならびにこれらが連結している原子と一緒になって、３、４、５、６又は７員の飽和又は部分飽和環（場合により−Ｏ−、−ＮＲａ−又は−Ｓ−から選択される１又は２個のヘテロ原子を含んでよく、かつ場合によりＲｉで１回以上置換されていてよい）を形成してもよく；
各Ｒ９は、独立して：
Ｃ１−６アルキル；
ハロ；
Ｃ１−６アルコキシ；又は
シアノであり；
ここで、Ｃ１−６アルキル部分は、非置換であっても又はハロで１回以上置換されていてもよく；
Ｒ１０は：
水素；
カルボキシ；
Ｃ１−６アルキル−カルボニル；
Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル；
オキソ；
ヒドロキシ；
アミノカルボニル；
Ｎ−Ｃ１−６アルキル−アミノカルボニル；
Ｎ，Ｎ−ジ−Ｃ１−６アルキル−アミノカルボニル；
シアノ；
ヒドロキシ−Ｃ１−６アルキル；
Ｎ−Ｃ１−６アルコキシ−Ｃ１−６アルキル−アミノカルボニル；
Ｎ−ヒドロキシ−Ｃ１−６アルキル−アミノカルボニル；
Ｎ−Ｃ１−６アルコキシ−アミノカルボニル；
ハロ；又は
Ｃ１−６アルキル（非置換であっても又はハロ若しくはオキソで１回以上置換されていてもよい）であり；
Ｒ１１は：
水素；
ハロ；
カルボキシ；
Ｃ１−６アルキル−カルボニル；
Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル；
オキソ；
ヒドロキシ；
アミノカルボニル；
Ｎ−Ｃ１−６アルキル−アミノカルボニル；
Ｎ，Ｎ−ジ−Ｃ１−６アルキル−アミノカルボニル；
Ｃ１−６アルキル−スルホニルアミノ；
Ｃ１−６アルキル−スルホニルアミノ−Ｃ１−６アルキル；
シアノ；
ヒドロキシ−Ｃ１−６アルキル；
Ｎ−Ｃ１−６アルコキシ−Ｃ１−６アルキル−アミノカルボニル；
Ｎ−ヒドロキシ−Ｃ１−６アルキル−アミノカルボニル；
Ｎ−Ｃ１−６アルコキシ−アミノカルボニル；又は
Ｃ１−６アルキル（非置換であっても又はハロ若しくはオキソで１回以上置換されていてもよい）であるか；
又はＲ１０及びＲ１１は、これらが連結している原子と一緒になって、３、４、５、６又は７員の飽和又は部分飽和環（場合により−Ｏ−、−ＮＲａ−又は−Ｓ−から選択される１又は２個のヘテロ原子を含んでよく、かつ場合によりＲｉで１回以上置換されていてよい）を形成してもよく；
又はＲ１０及びＲ１１は、これらが連結している原子と一緒になって、二重結合を形成してもよく；
Ｒ１２は：
水素；
ハロ；
カルボキシ；
Ｃ１−６アルキル−カルボニル；
Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル；
オキソ；
ヒドロキシ；
アミノカルボニル；
Ｎ−Ｃ１−６アルキル−アミノカルボニル；
Ｎ，Ｎ−ジ−Ｃ１−６アルキル−アミノカルボニル；
シアノ；
ヒドロキシ−Ｃ１−６アルキル；
Ｎ−Ｃ１−６アルコキシ−Ｃ１−６アルキル−アミノカルボニル；
Ｎ−ヒドロキシ−Ｃ１−６アルキル−アミノカルボニル；
Ｎ−Ｃ１−６アルコキシ−アミノカルボニル；又は
Ｃ１−６アルキル（非置換であっても又はハロ若しくはオキソで１回以上置換されていてもよい）であり；
Ｒ１３は：
水素；又は
Ｃ１−６アルキル（非置換であっても又はハロで１回以上置換されていてもよい）であり；
Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ及びＲｄは、各々独立して：
水素；又は
Ｃ１−６アルキル（非置換であっても又はハロで１回以上置換されていてもよい）であるか；
又はＲｂ及びＲｃは、これらが連結している原子と一緒になって、３、４、５、６又は７員の飽和又は部分飽和環（場合により−Ｏ−、−ＮＲａ−又は−Ｓ−から選択される１又は２個のヘテロ原子を含んでよく、かつ場合によりＲｉで１回以上置換されていてよい）を形成してもよく；
又はＲｂ及びＲｃの１つは、Ｒ７及びＲ８の１つならびにこれらが連結している原子と一緒になって、３、４、５、６又は７員の飽和又は部分飽和環（場合により−Ｏ−、−ＮＲａ−又は−Ｓ−から選択される１又は２個のヘテロ原子を含んでよく、かつ場合によりＲｉで１回以上置換されていてよい）を形成してもよく；
又はＲｂ及びＲｃの１つは、Ｒ５及びＲ６の１つならびにこれらが連結している原子と一緒になって、３、４、５、６又は７員の飽和又は部分飽和環（場合により−Ｏ−、−ＮＲａ−又は−Ｓ−から選択される１又は２個のヘテロ原子を含んでよく、かつ場合によりＲｉで１回以上置換されていてよい）を形成してもよく；
各Ｒｅは、独立して：
水素；
Ｃ１−６アルキル；
ハロ；
Ｃ１−６アルコキシ；又は
シアノであり；
ここで、Ｃ１−６アルキル部分は、非置換であっても又はハロ、ヒドロキシ若しくはＣ１−６アルコキシで１回以上置換されていてもよく；
Ｒｆは：
水素；
ハロ；
Ｃ１−６アルコキシ；又は
Ｃ１−６アルキル（非置換であっても又はハロ、ヒドロキシ若しくはＣ１−６アルコキシで１回以上置換されていてもよい）であり；
Ｒｇは：
水素；
Ｃ１−６アルキル；
Ｃ３−６シクロアルキル；
Ｃ３−６シクロアルケニル；
Ｃ３−６シクロアルキル−Ｃ１−６アルキル；
ハロ；
Ｃ１−６アルキル−カルボニル；
Ｃ３−６シクロアルキル−カルボニル；
Ｃ３−６シクロアルキル−Ｃ１−６アルキル−カルボニル；
シアノ−Ｃ１−６アルキル−カルボニル；
ヒドロキシ−Ｃ１−６アルキル−カルボニル；
Ｃ１−６アルコキシ−Ｃ１−６アルキル−カルボニル；
カルボキシ；
Ｎ−シアノ−アミノカルボニル；
Ｎ−シアノ−Ｎ−Ｃ１−６アルキル−アミノカルボニル；
Ｎ−Ｃ１−６アルキル−アセトイミドアミジル；
Ｎ，Ｎ’−ジ−Ｃ１−６アルキル−アセトイミドアミジル；
Ｎ’−シアノ−Ｎ−Ｃ１−６アルキル−アセトイミドアミジル；
Ｎ’−ヒドロキシ−アセトイミドアミジル；
Ｎ’−Ｃ１−６アルコキシ−アセトイミドアミジル；
Ｎ’−ヒドロキシ−Ｎ−Ｃ１−６アルキル−アセトイミドアミジル；
Ｎ’−Ｃ１−６アルコキシ−Ｎ−Ｃ１−６アルキル−アセトイミドアミジル；
２−ニトロ−１−Ｎ−Ｃ１−６アルキルアミノ−ビニル；ホルミル；
Ｃ１−６アルキル−スルホニル；
Ｃ３−６シクロアルキル−スルホニル；
Ｃ３−６シクロアルキル−Ｃ１−６アルキル−スルホニル；
Ｃ１−６アルキル−スルホニル−Ｃ１−６アルキル；
アミノカルボニル；
カルボニルアミノ；
Ｎ−ヒドロキシ−アミノカルボニル；
Ｎ−Ｃ１−６アルコキシ−アミノカルボニル；
Ｎ−Ｃ１−６アルキル−アミノカルボニル；
アミノカルボニル−Ｃ１−６アルキル；
Ｎ−Ｃ１−６アルキル−アミノカルボニル−Ｃ１−６アルキル；
Ｎ，Ｎ−ジ−Ｃ１−６アルキル−アミノカルボニル−Ｃ１−６アルキル；
Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル；
Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−Ｃ１−６アルキル−アミノカルボニル；
Ｎ−Ｃ１−６アルコキシ−Ｎ−Ｃ１−６アルキル−アミノカルボニル；
Ｎ，Ｎ−ジ−Ｃ１−６アルキル−アミノカルボニル；
アミノスルホニル；
Ｎ−Ｃ１−６アルキル−アミノスルホニル；
Ｎ，Ｎ−ジ−Ｃ１−６アルキル−アミノスルホニル；
シアノ；
Ｃ１−６アルコキシ；
Ｃ１−６アルキル−スルホニルアミノ；
Ｎ−Ｃ１−６アルキル−スルホニルアミノカルボニル；
Ｎ−（Ｃ１−６アルキル−スルホニル）−Ｎ−Ｃ１−６アルキル−アミノカルボニル；
Ｎ−（Ｃ１−６アルキル−スルホニル）−アミノ−Ｃ１−６アルキル；アミノ；
Ｎ−Ｃ１−６アルキル−アミノ；
Ｎ，Ｎ−ジ−Ｃ１−６アルキル−アミノ；
ハロ−Ｃ１−６アルキル；
フェニル；
ヘテロシクリル；
ヘテロアリール；
Ｃ１−６アルキル−カルボニルアミノ；
カルボニルアミノ；又は
ヒドロキシであり；
ここで、Ｃ１−６アルキル部分は、非置換であっても又はハロで１回以上置換されていてもよく；そして
フェニル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ３−６シクロアルケニル及びＣ３−６シクロアルキル−Ｃ１−６アルキル部分は、非置換であっても又はＲｉで１回以上置換されていてもよく；
又はＲｆ及びＲｇは、一緒になって、オキソを形成してもよく；
又はＲｆ及びＲｇは、これらが連結している原子と一緒になって、４、５、６又は７員の飽和又は部分飽和環（場合により−Ｏ−、−ＮＲａ−又は−Ｓ−から選択される１又は２個のヘテロ原子を含んでよく、かつ場合によりＲｉで１回以上置換されていてよい）を形成してもよく；
Ｒｈは：
水素；
Ｃ１−６アルキル；
Ｃ３−６シクロアルキル；
Ｃ３−６シクロアルケニル；
Ｃ３−６シクロアルキル−Ｃ１−６アルキル；
Ｃ１−６アルキル−カルボニル；
Ｃ３−６シクロアルキル−カルボニル；
Ｃ３−６シクロアルキル−Ｃ１−６アルキル−カルボニル；
シアノ−Ｃ１−６アルキル−カルボニル；
ヒドロキシ−Ｃ１−６アルキル−カルボニル；
Ｃ１−６アルコキシ−Ｃ１−６アルキル−カルボニル；
Ｎ−シアノ−アミノカルボニル；
Ｎ−シアノ−Ｎ−Ｃ１−６アルキル−アミノカルボニル；
Ｎ−Ｃ１−６アルキル−アセトイミドアミジル；
Ｎ，Ｎ’−ジ−Ｃ１−６アルキル−アセトイミドアミジル；
Ｎ’−シアノ−Ｎ−Ｃ１−６アルキル−アセトイミドアミジル；
Ｎ’−ヒドロキシ−アセトイミドアミジル；
Ｎ’−Ｃ１−６アルコキシ−アセトイミドアミジル；
Ｎ’−ヒドロキシ−Ｎ−Ｃ１−６アルキル−アセトイミドアミジル；
Ｎ’−Ｃ１−６アルコキシ−Ｎ−Ｃ１−６アルキル−アセトイミドアミジル；
２−ニトロ−１−Ｎ−Ｃ１−６アルキルアミノ−ビニル；
ホルミル；
Ｃ１−６アルキル−スルホニル；
Ｃ３−６シクロアルキル−スルホニル；
Ｃ３−６シクロアルキル−Ｃ１−６アルキル−スルホニル；
Ｃ１−６アルキル−スルホニル−Ｃ１−６アルキル；
アミノカルボニル；
Ｎ−ヒドロキシ−アミノカルボニル；
Ｎ−Ｃ１−６アルコキシ−アミノカルボニル；
Ｎ−Ｃ１−６アルキル−アミノカルボニル；
Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−Ｃ１−６アルキル−アミノカルボニル；
Ｎ−Ｃ１−６アルコキシ−Ｎ−Ｃ１−６アルキル−アミノカルボニル；
Ｎ，Ｎ−ジ−Ｃ１−６アルキル−アミノカルボニル；
アミノスルホニル；
Ｎ−Ｃ１−６アルキル−アミノスルホニル；
Ｎ，Ｎ−ジ−Ｃ１−６アルキル−アミノスルホニル；
シアノ；
Ｃ１−６アルキル−スルホニルアミノ；
Ｃ１−６アルキル−スルホニルアミノ−Ｃ１−６アルキル；
Ｎ−（Ｃ１−６アルキル−スルホニル）アミノカルボニル；
Ｎ−（Ｃ１−６アルキル−スルホニル）−Ｎ−Ｃ１−６アルキル−アミノカルボニル；
Ｎ−（Ｃ１−６アルキル−スルホニル）−アミノ−Ｃ１−６アルキル；
アミノカルボニル−Ｃ１−６アルキル；
Ｎ−Ｃ１−６アルキル−アミノカルボニル−Ｃ１−６アルキル；
Ｎ，Ｎ−ジ−Ｃ１−６アルキル−アミノカルボニル−Ｃ１−６アルキル；
Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル；
フェニル；
ヘテロシクリル；又は
ヘテロアリールであり；
ここで、Ｃ１−６アルキル部分は、非置換であっても又はハロで１回以上置換されていてもよく；そして
フェニル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ３−６シクロアルケニル及びＣ３−６シクロアルキル−Ｃ１−６アルキル部分は、非置換であっても又はＲｉで１回以上置換されていてもよく；
又はＲｈならびにＲ１０及びＲ１１の１つは、これらが連結している原子と一緒になって、４、５、６又は７員の芳香族、部分飽和又は不飽和環（場合により−Ｏ−、−ＮＲａ−又は−Ｓ−から選択される１又は２個の追加のヘテロ原子を含んでよく、かつ場合によりＲｉ−で１回以上置換されていてよい）を形成してもよく；
又はＲｆ及びＲｇの１つならびにＲ１０及びＲ１１の１つは、これらが連結している原子と一緒になって、３、４、５、６又は７員の芳香族、部分飽和又は不飽和環（場合により−Ｏ−、−ＮＲａ−又は−Ｓ−から選択される追加のヘテロ原子を含んでよく、かつ場合によりＲｉで１回以上置換されていてよい）を形成してもよく；
Ｒｉは：
Ｃ１−６アルキル；
ハロ−Ｃ１−６アルキル；
Ｃ３−６シクロアルキル；
ハロ；
オキソ；
ヒドロキシ；
アセチル；
Ｃ１−６アルキル−カルボニル；
アミノ−カルボニル；
ヒドロキシ−Ｃ１−６アルキル；
シアノ；
シアノ−Ｃ１−６アルキル；
Ｃ１−６アルコキシ−Ｃ１−６アルキル；
カルボキシ；又は
Ｃ１−６アルコキシであり；
Ｒｊ及びＲｋは、各々独立して：
水素；又は
Ｃ１−６アルキル（非置換であっても又はハロで１回以上置換されていてもよい）であり；そして
Ｒｍは：Ｃ１−６アルキル；
ヒドロキシ；
ハロ；
ヒドロキシ−Ｃ１−６アルキル；
Ｃ１−６アルキルスルホニル−Ｃ１−６アルキル；
シアノ；
Ｃ１−６アルキルスルホニル−アミノ−
Ｃ１−６アルキルスルフィニル−アミノ−
シアノ−Ｃ１−６アルキル；
シアノ−Ｃ２−６アルケニル；
アミノ−Ｃ１−６アルキル；
Ｃ１−６アルコキシ−Ｃ１−６アルキル；
Ｃ１−６アルコキシ−Ｃ１−６アルコキシ−Ｃ１−６アルキル；
ヒドロキシ−Ｃ１−６アルコキシ；
ヒドロキシ−Ｃ１−６アルコキシ−Ｃ１−６アルキル；
ヒドロキシ−Ｃ１−６アルキル−アミノ；
Ｃ１−６アルコキシ−Ｃ１−６アルキル−アミノ；
Ｎ−ヒドロキシ−カルボキシアミジニル；
Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル−Ｃ２−６アルケニル；
アミノ；
Ｎ−Ｃ１−６アルキルアミノ；
Ｎ，Ｎ−ジ−Ｃ１−６アルキルアミノ；
−（ＣＨＲｔ）ｕ−Ｃ（Ｏ）−ＮＲｐＲｑ；
−（ＣＨＲｓ）ｕ−Ｏ−（ＣＨＲｓ）ｖ−Ｃ（Ｏ）−ＮＲｐＲｑ；
−（ＣＨＲｓ）ｕ−ＮＲｎ−（ＣＨＲｓ）ｖ−Ｃ（Ｏ）−ＮＲｐＲｑ；
−（ＣＨＲｔ）ｕ−Ｃ（Ｏ）−Ｒｕ；
−（ＣＨＲｓ）ｕ−Ｏ−（ＣＨＲｓ）ｖ−Ｃ（Ｏ）−Ｒｕ；又は
−（ＣＨＲｓ）ｕ−ＮＲｎ−（ＣＨＲｓ）ｖ−Ｃ（Ｏ）−Ｒｕであり；
ｕは、０〜２であり；
ｖは、０〜２であり；
各Ｒｎは、独立して：
水素；又は
Ｃ１−６アルキルであり；
Ｒｐは：
水素；又は
Ｃ１−６アルキルであり；
Ｒｑは：
水素；
Ｃ１−６アルキル；
ヒドロキシ−Ｃ１−６アルキル；
Ｎ−（Ｃ１−６アルキルカルボニル）−アミノ−Ｃ１−６アルキル；
Ｃ１−６アルキルスルホニル−Ｃ１−６アルキル；
アミノ−Ｃ１−６アルキル；
Ｎ−Ｃ１−６アルキルアミノ−Ｃ１−６アルキル；
Ｎ，Ｎ−ジ−Ｃ１−６アルキルアミノ−Ｃ１−６アルキル；
Ｎ，Ｎ−ジ−Ｃ１−６アルキルアミノカルボニル−Ｃ１−６アルキル；
シアノ−Ｃ１−６アルキル；
カルボキシ−Ｃ１−６アルキル；
アミノカルボニル−Ｃ１−６アルキル；
Ｎ−Ｃ１−６アルキルアミノカルボニル−Ｃ１−６アルキル；
Ｎ，Ｎ−ジ−Ｃ１−６アルキルアミノカルボニル−Ｃ１−６アルキル；
Ｃ１−６アルキルスルホニル−Ｃ１−６アルキル；又は
Ｃ１−６アルコキシ−Ｃ１−６アルキルであり；
各Ｒｓは、独立して：
水素；又は
Ｃ１−６アルキルであり；
各Ｒｔは、独立して：
水素；
Ｃ１−６アルキル；
ハロ；又は
ヒドロキシであり；そして
Ｒｕは：Ｃ１−６アルキル；
Ｃ１−６アルコキシ；
ヒドロキシ；又は
ヒドロキシ−Ｃ１−６アルキルである］
で表される化合物又はその薬学的に許容し得る塩を提供する。
本発明はまた、本化合物を含む医薬組成物、本化合物を使用する方法、及び本化合物を調製する方法を提供する。
本発明の化合物において、Ｚ基は、Ｒｍ置換基を有する四級炭素である。驚くべきことにかつ予想外に、本発明に従うＺ基におけるＲｍ基の導入は、Ｚ基においてＲｍ置換基を有さない類似化合物と比較し、他の受容体サブタイプＲＯＲａ及びＲＯＲｂ（ＲＯＲα及びＲＯＲβ）によりもＲＯＲｃ（ＲＯＲγ）に対する改善された選択性を有する化合物を生じる。
発明の詳細な説明
定義
特に明記されない限り、明細書及び請求項を含む、本出願において用いられる以下の用語は、下記の定義を有する。本明細書及び添付の請求項において用いられるとおり、単数形「ａ」、「ａｎ」、及び「ｔｈｅ」は、文脈が明確に指示しない限り、複数の指示対象を含むことに注意しなければならない。
「アルキル」は、１〜１２個の炭素原子を有する、単に、炭素及び水素原子からなる、１価の直鎖又は分岐の飽和炭化水素部分を意味する。「低級アルキル」は、１〜６個の炭素原子のアルキル基、すなわち、Ｃ１−Ｃ６アルキルに言及する。アルキル基の例は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、イソブチル、sec−ブチル、tert−ブチル、ペンチル、ｎ−ヘキシル、オクチル、ドデシルなどを含むが、これらに限定されない。
「アルケニル」は、少なくとも１個の２重結合を含有する、２〜６個の炭素原子の直鎖の１価の炭化水素ラジカル、又は３〜６個の炭素原子の分岐の１価の炭化水素ラジカル（例えば、エテニル、プロペニルなど）を意味する。
「アルキニル」は、少なくとも１個の３重結合を含有する、２〜６個の炭素原子の直鎖の１価の炭化水素ラジカル、又は３〜６個の炭素原子の分岐の１価の炭化水素ラジカル（例えば、エチニル、プロピニルなど）を意味する。
「アルキレン」は、１〜６個の炭素原子の直鎖の飽和の２価の炭化水素ラジカル、又は３〜６個の炭素原子の分岐の飽和の２価の炭化水素ラジカル（例えば、メチレン、エチレン、２，２−ジメチルエチレン、プロピレン、２−メチルプロピレン、ブチレン、ペンチレンなど）を意味する。
「アルコキシ」及び「アルキルオキシ」（これらは互換的に用いられ得る）は、式−ＯＲ（式中、Ｒは、本明細書に定義されるアルキル部分である）の部分を意味する。アルコキシ部分の例は、メトキシ、エトキシ、イソプロポキシなどを含むが、これらに限定されない。
「アルコキシアルキル」は、式Ｒａ−Ｏ−Ｒｂ−（式中、Ｒａはアルキルであり、Ｒｂは、本明細書に定義されるアルキレンである）の部分を意味する。典型的なアルコキシアルキル基は、例えば、２−メトキシエチル、３−メトキシプロピル、１−メチル−２−メトキシエチル、１−（２−メトキシエチル）−３−メトキシプロピル、及び１−（２−メトキシエチル）−３−メトキシプロピルを含む。
「アルコキシアルコキシ」は、式−Ｏ−Ｒ−Ｒ’（式中、Ｒはアルキレンであり、Ｒ’は、本明細書に定義されるアルコキシである）の基を意味する。
「アルキルカルボニル」は、式−Ｃ（Ｏ）−Ｒ（式中、Ｒは、本明細書に定義されるアルキルである）の部分を意味する。
「アルコキシカルボニル」は、式−Ｃ（Ｏ）−Ｒ（式中、Ｒは、本明細書に定義されるアルコキシである）の基を意味する。
「アルキルカルボニルアルキル」は、式−Ｒ−Ｃ（Ｏ）−Ｒ（式中、Ｒはアルキレンであり、Ｒ’は、本明細書に定義されるアルキルである）の基を意味する。
「アルコキシアルキルカルボニル」は、式−Ｃ（Ｏ）−Ｒ−Ｒ’（式中、Ｒはアルキレンであり、Ｒ’は、本明細書に定義されるアルコキシである）の部分を意味する。
「アルコキシカルボニルアルキル」は、式−Ｒ−Ｃ（Ｏ）−Ｒ（式中、Ｒはアルキレンであり、Ｒ’は、本明細書に定義されるアルコキシである）の基を意味する。
「アルコキシカルボニルアルコキシ」は、式−Ｏ−Ｒ−Ｃ（Ｏ）−Ｒ’（式中、Ｒはアルキレンであり、Ｒ’は、本明細書に定義されるアルコキシである）の基を意味する。
「ヒドロキシカルボニルアルコキシ」は、式−Ｏ−Ｒ−Ｃ（Ｏ）−ＯＨ（式中、Ｒは、本明細書に定義されるアルキレンである）の基を意味する。
「アルキルアミノカルボニルアルコキシ」は、式−Ｏ−Ｒ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨＲ’（式中、Ｒはアルキレンであり、Ｒ’は、本明細書に定義されるアルキルである）の基を意味する。
「ジアルキルアミノカルボニルアルコキシ」は、式−Ｏ−Ｒ−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ’Ｒ”（式中、Ｒはアルキレンであり、Ｒ’及びＲ”は、本明細書に定義されるアルキルである）の基を意味する。
「アルキルアミノアルコキシ」は、式−Ｏ−Ｒ−ＮＨＲ’（式中、Ｒはアルキレンであり、Ｒ’は、本明細書に定義されるアルキルである）の基を意味する。
「ジアルキルアミノアルコキシ」は、式−Ｏ−Ｒ−ＮＲ’Ｒ’（式中、Ｒはアルキレンであり、Ｒ’及びＲ”は、本明細書に定義されるアルキルである）の基を意味する。
「アルキルスルホニル」は、式−ＳＯ２−Ｒ（式中、Ｒは、本明細書に定義されるアルキルである）の部分を意味する。
「アルキルスルホニルアルキル」は、式−Ｒ’−ＳＯ２−Ｒ”（式中、Ｒ’は、アルキレンであり、Ｒ”は、本明細書に定義されるアルキルである）の部分を意味する。
「アルキルスルホニルアルコキシ」は、式−Ｏ−Ｒ−ＳＯ２−Ｒ’（式中、Ｒは、アルキレンであり、Ｒ’は、本明細書に定義されるアルキルである）の基を意味する。
「アミノ」は、式−ＮＲＲ’（式中、Ｒ及びＲ’は、各々独立して、水素（hyrdogen）又は本明細書に定義されるアルキルである）の部分を意味する。したがって、「アミノ」は、「アルキルアミノ」（ここで、Ｒ及びＲ’の一方がアルキルであり、他は水素である）」及び「ジアルキルアミノ」（ここで、Ｒ及びＲ’は共にアルキルである）を含む。
「アミノカルボニル」は、式−Ｃ（Ｏ）−Ｒ（式中、Ｒは、本明細書に定義されるアミノである）の基を意味する。
「Ｎ−ヒドロキシ−アミノカルボニル」は、式−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ−ＯＨ（式中、Ｒは、水素又は本明細書に定義されるアルキルである）の基を意味する。
「Ｎ−アルコキシ−アミノカルボニル」は、式−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ−Ｒ’（式中、Ｒは、水素又はアルキルであり、Ｒ’は、本明細書に定義されるアルコキシである）の基を意味する。
「Ｎ−アルキル−アミノカルボニル」は、式−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−Ｒ（式中、Ｒは、本明細書に定義されるアルキルである）の基を意味する。
「Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−アルキルアミノカルボニル」は、式−Ｃ（Ｏ）−ＮＲＲ’（式中、Ｒは、本明細書に定義されるアルキルであり、Ｒ’は、ヒドロキシである）の基を意味する。
「Ｎ−アルコキシ−Ｎ−アルキルアミノカルボニル」は、式−Ｃ（Ｏ）−ＮＲＲ’（式中、Ｒは、アルキルであり、Ｒ’は、本明細書に定義されるアルコキシである）の基を意味する。
「Ｎ，Ｎ−ジ−Ｃ１−６アルキル−アミノカルボニル」は、式−Ｃ（Ｏ）−ＮＲＲ’（式中、Ｒ及びＲ’は、本明細書に定義されるアルキルである）の基を意味する。
「アミノスルホニル」は、式−ＳＯ２−ＮＨ２の基を意味する。
「Ｎ−アルキルアミノスルホニル」は、式−ＳＯ２−ＮＨＲ（式中、Ｒは、本明細書に定義されるアルキルである）の基を意味する。
「Ｎ，Ｎ−ジアルキルアミノスルホニル」は、式−ＳＯ２−ＮＲＲ’（式中、Ｒ及びＲ’は、本明細書に定義されるアルキルである）の基を意味する。
「アルキルスルホニルアミノ」は、式−ＮＲ’−ＳＯ２−Ｒ（式中、Ｒは、アルキルであり、Ｒ’は、水素又は本明細書に定義されるアルキルである）の基を意味する。
「Ｎ−（アルキルスルホニル）−アミノアルキル」は、式−Ｒ−ＮＨ−ＳＯ２−Ｒ’（式中、Ｒは、アルキレンであり、Ｒ’は、本明細書に定義されるアルキルである）の基を意味する。
「Ｎ−（アルキルスルホニル）アミノカルボニル」は、式−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−ＳＯ２−Ｒ（式中、Ｒは、本明細書に定義されるアルキルである）の基を意味する。
「Ｎ−（アルキルスルホニル）−Ｎ−アルキルアミノカルボニル」は、式−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ−ＳＯ２−Ｒ’（式中、Ｒ及びＲ’は、本明細書に定義されるアルキルである）の基を意味する。
「Ｎ−アルコキシアルキル−アミノカルボニル」は、式−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ−Ｒ’−ＯＲ”（式中、Ｒは、水素又はアルキルであり、Ｒ’は、アルキレンであり、Ｒ”は、本明細書に定義されるアルキルである）の基を意味する。
「Ｎ−ヒドロキシアルキル−アミノカルボニル」は、式−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ−Ｒ’−ＯＨ（式中、Ｒは、水素又はアルキルであり、Ｒ’は、本明細書に定義されるアルキレンである）の基を意味する。
「アルコキシアミノ」は、式−ＮＲ−ＯＲ’（式中、Ｒは、水素又はアルキルであり、Ｒ’は、本明細書に定義されるアルキルである）の部分を意味する。
「アルキルスルファニル」は、式−ＳＲ（式中、Ｒは、本明細書に定義されるアルキルである）の部分を意味する。
「アミノアルキル」は、基−Ｒ−Ｒ’（式中、Ｒ’はアミノであり、Ｒは、本明細書に定義されるアルキレンである）を意味する。
「アミノアルキル」は、アミノメチル、アミノエチル、１−アミノプロピル、２−アミノプロピルなどを含む。「アミノアルキル」のアミノ部分は、アルキルで１回又は２回置換されて、それぞれ「アルキルアミノアルキル」及び「ジアルキルアミノアルキル」を提供し得る。「アルキルアミノアルキル」は、メチルアミノメチル、メチルアミノエチル、メチルアミノプロピル、エチルアミノエチルなどを含む。「ジアルキルアミノアルキル」は、ジメチルアミノメチル、ジメチルアミノエチル、ジメチルアミノプロピル、Ｎ−メチル−Ｎ−エチルアミノエチルなどを含む。
「アミノアルコキシ」は、基−ＯＲ−Ｒ’（式中、Ｒ’はアミノであり、Ｒは、本明細書に定義されるアルキレンである）を意味する。
「アルキルスルホニルアミド」は、式−ＮＲ’ＳＯ２−Ｒ（式中、Ｒはアルキルであり、Ｒ’は、水素又はアルキルである）の部分を意味する。
「アミノカルボニルオキシアルキル」又は「カルバミルアルキル」は、式−Ｒ−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ’Ｒ”（式中、Ｒはアルキレンであり、Ｒ’、Ｒ”は、それぞれ独立して、水素、又は本明細書に定義されるアルキルである）の基を意味する。
「アルキニルアルコキシ」は、式−Ｏ−Ｒ−Ｒ’（式中、Ｒはアルキレンであり、Ｒ’は、本明細書に定義されるアルキニルである）の基を意味する。
「アリール」は、単、二、又は三環式芳香環からなる１価の環状芳香族炭化水素を意味する。アリール基は、本明細書に定義されるとおり場合により置換され得る。アリール部分の例は、フェニル、ナフチル、フェナントリル、フルオレニル、インデニル、ペンタレニル、アズレニル、オキシジフェニル、ビフェニル、メチレンジフェニル、アミノジフェニル、ジフェニルスルフィジル、ジフェニルスルホニル、ジフェニルイソプロピリデニル、ベンゾジオキサニル、ベンゾフラニル、ベンゾジオキシリル、ベンゾピラニル、ベンゾオキサジニル、ベンゾオキサジノニル、ベンゾピペラジニル、ベンゾピペラジニル、ベンゾピロリジニル、ベンゾモルホリニル、メチレンジオキシフェニル、エチレンジオキシフェニルなど（これらは本明細書に定義されるとおり場合により置換されていてもよい）を含むが、これらに限定されない。
「アリールアルキル」及び「アラルキル」は、互換的に使用してよく、基−ＲａＲｂ（式中、Ｒａは、アルキレン基であり、Ｒｂは、本明細書に定義されるアリール基である）を意味し；例えば、フェニルアルキル、例えば、ベンジル、フェニルエチル、３−（３−クロロフェニル）−２−メチルペンチルなどがアリールアルキルの例である。
「アリールスルホニル」は、式−ＳＯ２−Ｒ（式中、Ｒは、本明細書に定義されるアリールである）の基を意味する。
「アリールオキシ」は、式−Ｏ−Ｒ（式中、Ｒは、本明細書に定義されるアリールである）の基を意味する。
「アラルキルオキシ」は、式−Ｏ−Ｒ−Ｒ”（式中、Ｒはアルキレンであり、Ｒ’は、本明細書に定義されるアリールである）の基を意味する。
「カルボキシ」又は「ヒドロキシカルボニル」（これらは互換的に用いられ得る）は、式−Ｃ（Ｏ）−ＯＨの基を意味する。
「シアノアルキル」は、式−Ｒ’−Ｒ”（式中、Ｒ’は、本明細書に定義されるアルキレンであり、Ｒ”は、シアノ又はニトリルである）の部分を意味する。
「シクロアルキル」は、単又は二環式環からなる１価の飽和炭素環式部分を意味する。特定のシクロアルキルは、置換されていないか、又はアルキルで置換されている。シクロアルキルは、本明細書に定義されるとおり場合により置換され得る。特に定義されない限り、シクロアルキルは、１個又は複数の置換基（ここで、それぞれの置換基は、独立して、ヒドロキシ、アルキル、アルコキシ、ハロ、ハロアルキル、アミノ、モノアルキルアミノ、又はジアルキルアミノである）で場合により置換されていてもよい。シクロアルキル部分の例は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルなど（部分的に不飽和のその（シクロアルケニル）誘導体を含む）を含むが、これらに限定されない。
「シクロアルケニル」は、少なくとも１つの二重結合又は不飽和を含む、本明細書に定義されるシクロアルキルを意味する。例示的なシクロアルケニルは、シクロヘキセニル、シクロペンテニル、シクロブテニルなどを含む。
「シクロアルキルアルキル」は、式−Ｒ’−Ｒ”（式中、Ｒ’は、アルキレンであり、Ｒ”は、本明細書に定義されるシクロアルキルである）の部分を意味する。
「シクロアルキルアルコキシ」は、式−Ｏ−Ｒ−Ｒ’（式中、Ｒは、アルキレンであり、Ｒ’は、本明細書に定義されるシクロアルキルである）の基を意味する。
「シクロアルキルカルボニル」は、式−Ｃ（Ｏ）−Ｒ（式中、Ｒは、本明細書に定義されるシクロアルキルである）の部分を意味する。
「Ｃ３−６シクロアルキル−Ｃ１−６アルキル−カルボニル」は、式−Ｃ（Ｏ）−Ｒ（式中、Ｒは、本明細書に定義されるシクロアルキルアルキルである）の部分を意味する。
「シアノアルキルカルボニル」は、式−Ｃ（Ｏ）−Ｒ−Ｒ’（式中、Ｒは、本明細書に定義されるアルキレンであり、Ｒ’は、シアノ又はニトリルである）の部分を意味する。
「Ｎ−シアノ−アミノカルボニル」は、式−Ｃ（Ｏ）−ＮＨＲ（式中、Ｒは、シアノ又はニトリルである）の部分を意味する。
「Ｎ−シアノ−Ｎ−アルキル−アミノカルボニル」は、式−Ｃ（Ｏ）−ＮＲＲ’−Ｒ（式中、Ｒ’は、本明細書に定義されるアルキルであり、Ｒは、シアノ又はニトリルである）の部分を意味する。
「シクロアルキルスルホニル」は、式−ＳＯ２−Ｒ（式中、Ｒは、本明細書に定義されるシクロアルキルである）の基を意味する。
「シクロアルキルアルキルスルホニル」は、式−ＳＯ２−Ｒ（式中、Ｒは、本明細書に定義されるシクロアルキルアルキルである）の基を意味する。
「ホルミル」は、式−Ｃ（Ｏ）−Ｈの部分を意味する。
「ヘテロアリール」は、ヘテロアリールラジカルの結合点は芳香環上であるとの理解の下、Ｎ、Ｏ、又はＳから選択される１、２、又は３個の環のヘテロ原子、Ｃである残りの環原子を含有する少なくとも１個の芳香環を有する５〜１２個の環原子の単環式又は二環式ラジカルを意味する。ヘテロアリール環は、本明細書に定義されるとおり場合により置換されていてもよい。ヘテロアリール部分の例は、場合により置換されているイミダゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、ピラジニル、チエニル、ベンゾチエニル、チオフェニル、フラニル、ピラニル、ピリジル、ピロリル、ピラゾリル、ピリミジル、キノリニル、イソキノリニル、ベンゾフリル、ベンゾチオフェニル、ベンゾチオピラニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾオキサジアゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチアジアゾリル、ベンゾピラニル、インドリル、イソインドリル、トリアゾリル、トリアジニル、キノキサリニル、プリニル、キナゾリニル、キノリジニル、ナフチリジニル、プテリジニル、カルバゾリル、アゼピニル、ジアゼピニル、アクリジニルなど（それぞれが、本明細書に定義されるとおり場合により置換されていてもよい）を含むが、これらに限定されない。
「ヘテロアリールアルキル」又は「ヘテロアラルキル」は、式−Ｒ−Ｒ’（式中、Ｒはアルキレンであり、Ｒ’は、本明細書に定義されるヘテロアリールである）の基を意味する。
「ヘテロアリールスルホニル」は、式−ＳＯ２−Ｒ（式中、Ｒは、本明細書に定義されるヘテロアリールである）の基を意味する。
「ヘテロアリールオキシ」は、式−Ｏ−Ｒ（式中、Ｒは、本明細書に定義されるヘテロアリールである）の基を意味する。
「ヘテロアラルキルオキシ」は、式−Ｏ−Ｒ−Ｒ”（式中、Ｒはアルキレンであり、Ｒ’は、本明細書に定義されるヘテロアリールである）の基を意味する。
用語「ハロ」、「ハロゲン」、及び「ハロゲン化物」（これらは互換的に用いられ得る）は、置換基であるフルオロ、クロロ、ブロモ、又はヨードに言及する。
「ハロアルキル」は、本明細書に定義されるアルキルを意味する（ここで、１個又は複数の水素が、同一又は異なるハロゲンで置換されている）。典型的なハロアルキルは、−ＣＨ２Ｃｌ、−ＣＨ２ＣＦ３、−ＣＨ２ＣＣｌ３、ペルフルオロアルキル（例えば、−ＣＦ３）などを含む。
「ハロアルコキシ」は、式−ＯＲ（式中、Ｒは、本明細書に定義されるハロアルキル部分である）の部分を意味する。典型的なハロアルコキシは、ジフルオロメトキシである。
「ヘテロシクロアミノ」は、飽和環（ここで、少なくとも１個の環原子は、Ｎ、ＮＨ、又はＮ−アルキルであり、残りの環原子は、アルキレン基を形成する）を意味する。
「ヘテロシクリル」は、１、２、又は３又は４個のヘテロ原子（窒素、酸素、又は硫黄から選択される）を合体させた、１〜３個の環からなる、１価の飽和部分を意味する。ヘテロシクリル環は、本明細書に定義されるとおり場合により置換されていてもよい。ヘテロシクリル部分の例は、場合により置換されているピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、アゼピニル、ピロリジニル、アゼチジニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロフラニル、オキセタニルなどを含むが、これらに限定されない。このようなヘテロシクリルは、本明細書に定義されるとおり場合により置換されていてもよい。
「ヘテロシクリルアルキル」は、式−Ｒ−Ｒ’（式中、Ｒはアルキレンであり、Ｒ’は、本明細書に定義されるヘテロシクリルである）の部分を意味する。
「ヘテロシクリルオキシ」は、式−ＯＲ（式中、Ｒは、本明細書に定義されるヘテロシクリルである）の部分を意味する。
「ヘテロシクリルアルコキシ」は、式−ＯＲ−Ｒ’（式中、Ｒはアルキレンであり、Ｒ’は、本明細書に定義されるヘテロシクリルである）の部分を意味する。
「ヒドロキシアルコキシ」は、式−ＯＲ（式中、Ｒは、本明細書に定義されるヒドロキシアルキルである）の部分を意味する。
「ヒドロキシアルキルアミノ」は、式−ＮＲ−Ｒ’（式中、Ｒは、水素又はアルキルであり、Ｒ’は、本明細書に定義されるヒドロキシアルキルである）の部分を意味する。
「ヒドロキシアルキルアミノアルキル」は、式−Ｒ−ＮＲ’−Ｒ”（式中、Ｒはアルキレンであり、Ｒ’は、水素又はアルキルであり、Ｒ”は、本明細書に定義されるヒドロキシアルキルである）の部分を意味する。
「ヒドロキシカルボニルアルキル」、又は「カルボキシアルキル」は、式−Ｒ−（ＣＯ）−ＯＨ（式中、Ｒは、本明細書に定義されるアルキレンである）の基を意味する。
「ヒドロキシカルボニルアルコキシ」は、式−Ｏ−Ｒ−Ｃ（Ｏ）−ＯＨ（式中、Ｒは、本明細書に定義されるアルキレンである）の基を意味する。
「ヒドロキシアルキルカルボニル」は、式−Ｃ（Ｏ）−Ｒ−Ｒ’（式中、Ｒは、本明細書に定義されるアルキレンであり、Ｒ’は、ヒドロキシである）の部分を意味する。
「ヒドロキシアルキルオキシカルボニルアルキル」、又は「ヒドロキシアルコキシカルボニルアルキル」は、式−Ｒ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ−ＯＨ（式中、それぞれのＲはアルキレンであり、同一であるか、又は異なっていてもよい）の基を意味する。
「ヒドロキシアルキル」は、１個又は複数（例えば、１、２、又は３個）のヒドロキシ基で置換された（但し、同一の炭素原子は、１個より多いヒドロキシ基を有さない）、本明細書に定義されるアルキル部分を意味する。代表的な例は、ヒドロキシメチル、２−ヒドロキシエチル、２−ヒドロキシプロピル、３−ヒドロキシプロピル、１−（ヒドロキシメチル）−２−メチルプロピル、２−ヒドロキシブチル、３−ヒドロキシブチル、４−ヒドロキシブチル、２，３−ジヒドロキシプロピル、２−ヒドロキシ−１−ヒドロキシメチルエチル、２，３−ジヒドロキシブチル、３，４−ジヒドロキシブチル、及び２−（ヒドロキシメチル）−３−ヒドロキシプロピルを含むが、これらに限定されない。
「ヒドロキシシクロアルキル」は、本明細書に定義されるシクロアルキル部分を意味する（式中、シクロアルキルラジカル中の１、２、又は３個の水素原子は、ヒドロキシ置換基で置換されている）。代表的な例は、２−、３−、又は４−ヒドロキシシクロヘキシルなどを含むが、これらに限定されない。
「オキソ」は、式＝Ｏ（すなわち、２重結合を有する酸素）の基を意味する。したがって、例えば、１−オキソ−エチル基は、アセチル基である。
「アルコキシヒドロキシアルキル」、及び「ヒドロキシアルコキシアルキル」（これらは互換的に用いられ得る）は、少なくとも１回ヒドロキシで置換され、少なくとも１回アルコキシで置換されている、本明細書に定義されるアルキルを意味する。
したがって、「アルコキシヒドロキシアルキル」、及び「ヒドロキシアルコキシアルキル」は、例えば、２−ヒドロキシ−３−メトキシ−プロパン−１−イルなどを包含する。
「尿素」又は「ウレイド」は、式−ＮＲ’−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ”Ｒ”’（式中、Ｒ’、Ｒ”、及びＲ”’は、それぞれ独立して、水素、又はアルキルである）の基を意味する。
「カルバメート」は、式−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ’Ｒ”（式中、Ｒ’及びＲ”は、それぞれ独立して、水素又はアルキルである）の基を意味する。
「カルボキシ」は、式−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−ＯＨの基を意味する。
「スルホンアミド」は、式−ＳＯ２−ＮＲ’Ｒ”（式中、Ｒ’、Ｒ”、及びＲ”’は、それぞれ独立して、水素又はアルキルである）の基を意味する。
「場合により置換されている」は、「アリール」、「フェニル」、「ヘテロアリール」、「シクロアルキル」、又は「ヘテロシクリル」部分と関連して用いられるとき、かかる部分が置換されていなくてもよいか（すなわち、全原子価が水素原子により占められている）、又は本明細書において関連する特定の基で置換されていてもよいことを意味する。
「脱離基」は、合成有機化学においてこれと通常関連する意味を有する基、すなわち、置換反応条件下で置換可能な原子又は基を意味する。脱離基の例は、ハロゲン、アルカン−又はアリーレンスルホニルオキシ、例えば、メタンスルホニルオキシ、エタンスルホニルオキシ、チオメチル、ベンゼンスルホニルオキシ、トシルオキシ、及びチエニルオキシ）、ジハロホスフィノイルオキシ、場合により置換されているベンジルオキシ、イソプロピルオキシ、アシルオキシなどを含むが、これらに限定されない。
「モジュレーター」は、標的と相互作用する分子を意味する。相互作用は、本明細書に定義されるとおり、アゴニスト、アンタゴニストなどを含むが、これらに限定されない。
「場合の」又は「場合により」は、後に、所望の現象又は状況が生じる必要はなく、記載が、現象又は状況が生じる場合、及びそれが生じない場合を含むことを意味する。
「疾患」及び「疾患状態」は、任意の疾患、状態、症状、障害、又は兆候を意味する。
「不活性有機溶媒」又は「不活性溶媒」は、溶媒が、関連して記載された反応条件下で不活性であることを意味し、例えば、ベンゼン、トルエン、アセトニトリル、テトラヒドロフラン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、クロロホルム、塩化メチレン、又はジクロロメタン、ジクロロエタン、ジエチルエーテル、酢酸エチル、アセトン、メチルエチルケトン、メタノール、エタノール、プロパノール、イソプロパノール、tert−ブタノール、ジオキサン、ピリジンなどを含む。逆に特定されない限り、本発明の反応において用いられる溶媒は、不活性溶媒である。
「薬学的に許容し得る」は、それが、一般的に安全であり、非毒性であり、生物学的にも、その他の面でも望ましくないことはない医薬組成物を調製する際に有用であることを意味し、獣医学的使用、ならびにヒトの医薬的使用に許容可能であるものを含む。
化合物の「薬学的に許容し得る塩」は、本明細書に定義されるとおり、薬学的に許容し得て、かつ親化合物の所望の薬理活性を有する塩を意味する。
薬学的に許容し得る塩へのすべての言及が、同一の酸付加塩の、本明細書に定義される溶媒付加形態（溶媒和物）又は結晶形態（多形）を含むことは、理解されるべきだ。
「保護用基」又は「保護基」は、化学反応が、合成化学においてこれと通常関連する意味の別の保護されていない反応性部位で選択的に行われ得るように、多機能の化合物における１個の反応性部位を選択的にブロックする基を意味する。本発明のある種のプロセスは、反応物中に存在する反応性の窒素原子及び／又は酸素原子をブロックするための保護基に依存する。例えば、用語「アミノ保護基」及び「窒素保護基」は、本明細書において互換的に用いられ、合成手法中に不所望の反応に対して窒素原子を保護することを意図された有機基に言及する。典型的な窒素保護基は、トリフルオロアセチル、アセタミド、ベンジル（Ｂｎ）、ベンジルオキシカルボニル（カルボベンジルオキシ、ＣＢＺ）、ｐ−メトキシベンジルオキシカルボニル、ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニル、tert−ブトキシカルボニル（ＢＯＣ）などを含むが、これらに限定されない。当業者は、除去の容易さ、及び続く反応を妨げる能力について、どのように基を選択するかを知っているであろう。
「溶媒和物」は、溶媒の化学量論量又は非化学量論量のいずれかを含有する溶媒付加形態を意味する。いくつかの化合物は、結晶性固形状態の固定モル比の溶媒分子をトラップし、これにより溶媒和物を形成する傾向を有する。溶媒が水であれば、形成される溶媒和物は水和物であり、溶媒がアルコールであるとき、形成される溶媒和物はアルコラートである。水和物は、水の１個又は複数の分子の、物質の１個との組み合わせ（ここで、水は、その分子状態をＨ２Ｏとして保持し、かかる組み合わせが１種又は複数の水和物を形成することを可能にする）により形成される。
「関節炎」は、身体の関節に対して損傷を引き起こし、かかる関節の損傷と関連する疼痛を引き起こす疾患又は状態を意味する。関節炎は、関節リウマチ、骨関節炎、乾癬性関節炎、敗血症性関節炎、脊椎関節症、痛風性関節炎、全身性エリテマトーデス、及び若年性関節炎、骨関節炎、及び他の関節炎状態を含む。
「呼吸障害」は、限定することなく、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、喘息、気管支けいれんなどに言及する。
「対象」は、哺乳類及び非哺乳類を意味する。哺乳類は、ヒト；非ヒト霊長類（例えば、チンパンジー、及び他の類人猿及びサル種）；家畜（例えば、ウシ、ウマ、ヒツジ、ヤギ、及びブタ）；家畜（例えば、ウサギ、イヌ、及びネコ）；げっ歯類（例えば、ラット、マウス、及びモルモット）を含む実験動物などを含むが、これらに限定されない哺乳類種の任意のメンバーを意味する。非哺乳類の例は、トリなどを含むが、これらに限定されない。用語「対象」は、特定の年齢又は性別を示さない。
「治療上有効量」は、疾患状態を処置するために対象に投与されるとき、疾患状態のためかかる処置をもたらすのに十分である化合物の量を意味する。「治療上有効量」は、化合物、処置される疾患状態、処置される重要度又は疾患、対象の年齢及び関連する健康状態、投与の経路及び形態、主治医又は獣医の判断、及び他の因子に依存して、変動する。
用語「上で定義されるもの」、及び「本明細書に定義されるもの」は、変化するものに言及するとき、変化するものの広義の定義、ならびにもしあれば特定の定義を参照することにより取り込む。
疾患状態の「処置すること」又は「処置」は、とりわけ、疾患状態の阻害、すなわち、疾患状態又はその臨床症状の発症の阻止、及び／又は疾患状態の緩和、すなわち、疾患状態又はその臨床症状の一時的又は永続的退行を引き起こすことを含む。
用語「処理すること」、「接触すること」、及び「反応させること」は、化学反応に言及するとき、所定及び／又は所望の生成物を生成するのに適当な条件下で２種以上の試薬を加えるか、又は混合することを意味する。所定及び／又は所望の生成物を生成する反応は、必ずしも、最初に加えられた２つの試薬の組み合わせから直接的に生じないこと、すなわち、所定及び／又は所望の生成物の形成を最終的に導く混合物において生成される１つ又は複数の中間体が存在することは、解されるべきである。
命名法及び構造
一般的に、本出願において用いられる命名法及び化学名は、CambridgeSoft（登録商標）によるChembioOffice（商標）に基づく。構造中の炭素、酸素、硫黄、又は窒素原子上に現れる任意の原子価は、本明細書において、特に指定されない限り、水素原子の存在を示す。窒素含有ヘテロアリール環が、窒素原子上の原子価で示され、変化するもの（例えば、Ｒａ、Ｒｂ、又はＲｃ）がヘテロアリール環上に示される場合、かかる変化するものは、原子価窒素に結合するか、又は一緒になり得る。キラル中心が構造中に存在するが、特異的な立体化学がキラル中心について示されない場合、キラル中心と関連する両方のエナンチオマーが、構造により包含される。本明細書に示される構造が多数の互変異性型で存在し得る場合、かかる互変異性型すべてが、構造により包含される。構造中に表される原子は、本明細書において、すべての天然に存在するこのような原子のアイソトープを包含することが意図される。したがって、例えば、本明細書において表される水素原子は、ジュウテリウム及びトリチウムを含むことが意味され、炭素原子は、Ｃ１３及びＣ１４アイソトープを含むことが意味される。本発明の化合物の１個又は複数の炭素原子は、ケイ素原子（複数を含む）により置換されてもよく、本発明の化合物の１個又は複数の酸素原子は、硫黄又はセレン原子（複数を含む）により置換されてもよいことは予期される。
本発明の化合物
本発明は、式Ｉ：
Figure 0006458041
［式中：
ｍは、０又は１であり；
ｎは、０又は１であり；
ｐは、０〜３であり；
ｑは、０、１又は２であり；
ｒは、１〜３であり；
Ａは：
結合；
−（ＣＲｊＲｋ）ｔ−；
−Ｃ（Ｏ）−（ＣＲｊＲｋ）ｔ−；
−（ＣＲｊＲｋ）ｔ−Ｃ（Ｏ）−；
−ＮＲａ−（ＣＲｊＲｋ）ｔ−；
−（ＣＲｊＲｋ）ｔ−ＮＲａ−；
−Ｃ（Ｏ）ＮＲａ−（ＣＲｊＲｋ）ｔ−；
−（ＣＲｊＲｋ）ｔ−ＮＲａＣ（Ｏ）−；
−Ｏ−（ＣＲｊＲｋ）ｔ−；
−（ＣＲｊＲｋ）ｔ−Ｏ−；
−Ｓ−（ＣＲｊＲｋ）ｔ−；
−（ＣＲｊＲｋ）ｔ−Ｓ−；
−ＳＯ２−（ＣＲｊＲｋ）ｔ−；
−（ＣＲｊＲｋ）ｔ−ＳＯ２−であり；又は
ｔは、０〜４であり；
Ｗは：
−ＣＲｂＲｃ−；
−Ｏ−；
−Ｓ−；
−ＳＯ２−；又は
−ＮＲｄ−であり；
Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３及びＸ４の１つはＮであり、そして、他のものはＣＲｅであるか；
又はＸ１、Ｘ２、Ｘ３及びＸ４の２つはＮであり、そして、他のものはＣＲｅであるか；
又はＸ１、Ｘ２、Ｘ３及びＸ４の３つはＮであり、そして、他のものはＣＲｅであるか；
又はＸ１、Ｘ２、Ｘ３及びＸ４の各々は、ＣＲｅであり；
Ｙは：
−Ｏ−；
−Ｓ−；
−ＳＯ２−；
−ＣＲｆＲｇ−；又は
−ＮＲｈ−であり；
Ｚは：ＣＲｍであり；
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７及びＲ８は、各々独立して：
水素；又はＣ１−６アルキル（非置換であっても又はハロで１回以上置換されていてもよい）であるか；
又はＲ３及びＲ４は、これらが連結している原子と一緒になって、エチレン基を形成してもよく；
又はＲ３及びＲ４は、これらが連結している原子と一緒になって、３、４、５、６又は７員の飽和又は部分飽和環（場合により−Ｏ−、−ＮＲａ−又は−Ｓ−から選択される１又は２個のヘテロ原子を含んでよく、かつ場合によりＲｉで１回以上置換されていてよい）を形成してもよく；
又はＲ５及びＲ６は、これらが連結している原子と一緒になって、３、４、５、６又は７員の飽和又は部分飽和環（場合により−Ｏ−、−ＮＲａ−又は−Ｓ−から選択される１又は２個のヘテロ原子を含んでよく、かつ場合によりＲｉで１回以上置換されていてよい）を形成してもよく；
又はＲ７及びＲ８は、これらが連結している原子と一緒になって、３、４、５、６又は７員の飽和又は部分飽和環（場合により−Ｏ−、−ＮＲａ−又は−Ｓ−から選択される１又は２個のヘテロ原子を含んでよく、かつ場合によりＲｉで１回以上置換されていてよい）を形成してもよく；
又はＲ３及びＲ４の１つは、Ｒ５及びＲ６の１つならびにこれらが連結している原子と一緒になって、３、４、５、６又は７員の飽和又は部分飽和環（場合により−Ｏ−、−ＮＲａ−又は−Ｓ−から選択される１又は２個のヘテロ原子を含んでよく、かつ場合によりＲｉで１回以上置換されていてよい）を形成してもよく；
又はＲ５及びＲ６の１つは、Ｒ７及びＲ８の１つならびにこれらが連結している原子と一緒になって、３、４、５、６又は７員の飽和又は部分飽和環（場合により−Ｏ−、−ＮＲａ−又は−Ｓ−から選択される１又は２個のヘテロ原子を含んでよく、かつ場合によりＲｉで１回以上置換されていてよい）を形成してもよく；
各Ｒ９は、独立して：
Ｃ１−６アルキル；
ハロ；
Ｃ１−６アルコキシ；又は
シアノであり；
ここで、Ｃ１−６アルキル部分は、非置換であっても又はハロで１回以上置換されていてもよく；
Ｒ１０は：
水素；
カルボキシ；
Ｃ１−６アルキル−カルボニル；
Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル；
オキソ；
ヒドロキシ；
アミノカルボニル；
Ｎ−Ｃ１−６アルキル−アミノカルボニル；
Ｎ，Ｎ−ジ−Ｃ１−６アルキル−アミノカルボニル；
シアノ；
ヒドロキシ−Ｃ１−６アルキル；
Ｎ−Ｃ１−６アルコキシ−Ｃ１−６アルキル−アミノカルボニル；
Ｎ−ヒドロキシ−Ｃ１−６アルキル−アミノカルボニル；
Ｎ−Ｃ１−６アルコキシ−アミノカルボニル；
ハロ；又は
Ｃ１−６アルキル（非置換であっても又はハロ若しくはオキソで１回以上置換されていてもよい）であり；
Ｒ１１は：
水素；
ハロ；
カルボキシ；
Ｃ１−６アルキル−カルボニル；
Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル；
オキソ；
ヒドロキシ；
アミノカルボニル；
Ｎ−Ｃ１−６アルキル−アミノカルボニル；
Ｎ，Ｎ−ジ−Ｃ１−６アルキル−アミノカルボニル；
Ｃ１−６アルキル−スルホニルアミノ；
Ｃ１−６アルキル−スルホニルアミノ−Ｃ１−６アルキル；
シアノ；
ヒドロキシ−Ｃ１−６アルキル；
Ｎ−Ｃ１−６アルコキシ−Ｃ１−６アルキル−アミノカルボニル；
Ｎ−ヒドロキシ−Ｃ１−６アルキル−アミノカルボニル；
Ｎ−Ｃ１−６アルコキシ−アミノカルボニル；又は
Ｃ１−６アルキル（非置換であっても又はハロ若しくはオキソで１回以上置換されていてもよい）であるか；
又はＲ１０及びＲ１１は、これらが連結している原子と一緒になって、３、４、５、６又は７員の飽和又は部分飽和環（場合により−Ｏ−、−ＮＲａ−又は−Ｓ−から選択される１又は２個のヘテロ原子を含んでよく、かつ場合によりＲｉで１回以上置換されていてよい）を形成してもよく；
又はＲ１０及びＲ１１は、これらが連結している原子と一緒になって、二重結合を形成してもよく；
Ｒ１２は：
水素；
ハロ；
カルボキシ；
Ｃ１−６アルキル−カルボニル；
Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル；
オキソ；
ヒドロキシ；
アミノカルボニル；
Ｎ−Ｃ１−６アルキル−アミノカルボニル；
Ｎ，Ｎ−ジ−Ｃ１−６アルキル−アミノカルボニル；
シアノ；
ヒドロキシ−Ｃ１−６アルキル；
Ｎ−Ｃ１−６アルコキシ−Ｃ１−６アルキル−アミノカルボニル；
Ｎ−ヒドロキシ−Ｃ１−６アルキル−アミノカルボニル；
Ｎ−Ｃ１−６アルコキシ−アミノカルボニル；又は
Ｃ１−６アルキル（非置換であっても又はハロ若しくはオキソで１回以上置換されていてもよい）であり；
Ｒ１３は：
水素；又は
Ｃ１−６アルキル（非置換であっても又はハロで１回以上置換されていてもよい）であり；
Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ及びＲｄは、各々独立して：
水素；又は
Ｃ１−６アルキル（非置換であっても又はハロで１回以上置換されていてもよい）であるか；
又はＲｂ及びＲｃは、これらが連結している原子と一緒になって、３、４、５、６又は７員の飽和又は部分飽和環（場合により−Ｏ−、−ＮＲａ−又は−Ｓ−から選択される１又は２個のヘテロ原子を含んでよく、かつ場合によりＲｉで１回以上置換されていてよい）を形成してもよく；
又はＲｂ及びＲｃの１つは、Ｒ７及びＲ８の１つならびにこれらが連結している原子と一緒になって、３、４、５、６又は７員の飽和又は部分飽和環（場合により−Ｏ−、−ＮＲａ−又は−Ｓ−から選択される１又は２個のヘテロ原子を含んでよく、かつ場合によりＲｉで１回以上置換されていてよい）を形成してもよく；
又はＲｂ及びＲｃの１つは、Ｒ５及びＲ６の１つならびにこれらが連結している原子と一緒になって、３、４、５、６又は７員の飽和又は部分飽和環（場合により−Ｏ−、−ＮＲａ−又は−Ｓ−から選択される１又は２個のヘテロ原子を含んでよく、かつ場合によりＲｉで１回以上置換されていてよい）を形成してもよく；
各Ｒｅは、独立して：
水素；
Ｃ１−６アルキル；
ハロ；
Ｃ１−６アルコキシ；又は
シアノであり；
ここで、Ｃ１−６アルキル部分は、非置換であっても又はハロ、ヒドロキシ若しくはＣ１−６アルコキシで１回以上置換されていてもよく；
Ｒｆは：
水素；
ハロ；
Ｃ１−６アルコキシ；又は
Ｃ１−６アルキル（非置換であっても又はハロ、ヒドロキシ若しくはＣ１−６アルコキシで１回以上置換されていてもよい）であり；
Ｒｇは：
水素；
Ｃ１−６アルキル；
Ｃ３−６シクロアルキル；
Ｃ３−６シクロアルケニル；
Ｃ３−６シクロアルキル−Ｃ１−６アルキル；
ハロ；
Ｃ１−６アルキル−カルボニル；
Ｃ３−６シクロアルキル−カルボニル；
Ｃ３−６シクロアルキル−Ｃ１−６アルキル−カルボニル；
シアノ−Ｃ１−６アルキル−カルボニル；
ヒドロキシ−Ｃ１−６アルキル−カルボニル；
Ｃ１−６アルコキシ−Ｃ１−６アルキル−カルボニル；
カルボキシ；
Ｎ−シアノ−アミノカルボニル；
Ｎ−シアノ−Ｎ−Ｃ１−６アルキル−アミノカルボニル；
Ｎ−Ｃ１−６アルキル−アセトイミドアミジル；
Ｎ，Ｎ’−ジ−Ｃ１−６アルキル−アセトイミドアミジル；
Ｎ’−シアノ−Ｎ−Ｃ１−６アルキル−アセトイミドアミジル；
Ｎ’−ヒドロキシ−アセトイミドアミジル；
Ｎ’−Ｃ１−６アルコキシ−アセトイミドアミジル；
Ｎ’−ヒドロキシ−Ｎ−Ｃ１−６アルキル−アセトイミドアミジル；
Ｎ’−Ｃ１−６アルコキシ−Ｎ−Ｃ１−６アルキル−アセトイミドアミジル；
２−ニトロ−１−Ｎ−Ｃ１−６アルキルアミノ−ビニル；ホルミル；
Ｃ１−６アルキル−スルホニル；
Ｃ３−６シクロアルキル−スルホニル；
Ｃ３−６シクロアルキル−Ｃ１−６アルキル−スルホニル；
Ｃ１−６アルキル−スルホニル−Ｃ１−６アルキル；
アミノカルボニル；
カルボニルアミノ；
Ｎ−ヒドロキシ−アミノカルボニル；
Ｎ−Ｃ１−６アルコキシ−アミノカルボニル；
Ｎ−Ｃ１−６アルキル−アミノカルボニル；
アミノカルボニル−Ｃ１−６アルキル；
Ｎ−Ｃ１−６アルキル−アミノカルボニル−Ｃ１−６アルキル；
Ｎ，Ｎ−ジ−Ｃ１−６アルキル−アミノカルボニル−Ｃ１−６アルキル；
Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル；
Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−Ｃ１−６アルキル−アミノカルボニル；
Ｎ−Ｃ１−６アルコキシ−Ｎ−Ｃ１−６アルキル−アミノカルボニル；
Ｎ，Ｎ−ジ−Ｃ１−６アルキル−アミノカルボニル；
アミノスルホニル；
Ｎ−Ｃ１−６アルキル−アミノスルホニル；
Ｎ，Ｎ−ジ−Ｃ１−６アルキル−アミノスルホニル；
シアノ；
Ｃ１−６アルコキシ；
Ｃ１−６アルキル−スルホニルアミノ；
Ｎ−Ｃ１−６アルキル−スルホニルアミノカルボニル；
Ｎ−（Ｃ１−６アルキル−スルホニル）−Ｎ−Ｃ１−６アルキル−アミノカルボニル；
Ｎ−（Ｃ１−６アルキル−スルホニル）−アミノ−Ｃ１−６アルキル；アミノ；
Ｎ−Ｃ１−６アルキル−アミノ；
Ｎ，Ｎ−ジ−Ｃ１−６アルキル−アミノ；
ハロ−Ｃ１−６アルキル；
フェニル；
ヘテロシクリル；
ヘテロアリール；
Ｃ１−６アルキル−カルボニルアミノ；
カルボニルアミノ；又は
ヒドロキシであり；
ここで、Ｃ１−６アルキル部分は、非置換であっても又はハロで１回以上置換されていてもよく；そして
フェニル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ３−６シクロアルケニル及びＣ３−６シクロアルキル−Ｃ１−６アルキル部分は、非置換であっても又はＲｉで１回以上置換されていてもよく；
又はＲｆ及びＲｇは、一緒になって、オキソを形成してもよく；
又はＲｆ及びＲｇは、これらが連結している原子と一緒になって、４、５、６又は７員の飽和又は部分飽和環（場合により−Ｏ−、−ＮＲａ−又は−Ｓ−から選択される１又は２個のヘテロ原子を含んでよく、かつ場合によりＲｉで１回以上置換されていてよい）を形成してもよく；
Ｒｈは：
水素；
Ｃ１−６アルキル；
Ｃ３−６シクロアルキル；
Ｃ３−６シクロアルケニル；
Ｃ３−６シクロアルキル−Ｃ１−６アルキル；
Ｃ１−６アルキル−カルボニル；
Ｃ３−６シクロアルキル−カルボニル；
Ｃ３−６シクロアルキル−Ｃ１−６アルキル−カルボニル；
シアノ−Ｃ１−６アルキル−カルボニル；
ヒドロキシ−Ｃ１−６アルキル−カルボニル；
Ｃ１−６アルコキシ−Ｃ１−６アルキル−カルボニル；
Ｎ−シアノ−アミノカルボニル；
Ｎ−シアノ−Ｎ−Ｃ１−６アルキル−アミノカルボニル；
Ｎ−Ｃ１−６アルキル−アセトイミドアミジル；
Ｎ，Ｎ’−ジ−Ｃ１−６アルキル−アセトイミドアミジル；
Ｎ’−シアノ−Ｎ−Ｃ１−６アルキル−アセトイミドアミジル；
Ｎ’−ヒドロキシ−アセトイミドアミジル；
Ｎ’−Ｃ１−６アルコキシ−アセトイミドアミジル；
Ｎ’−ヒドロキシ−Ｎ−Ｃ１−６アルキル−アセトイミドアミジル；
Ｎ’−Ｃ１−６アルコキシ−Ｎ−Ｃ１−６アルキル−アセトイミドアミジル；
２−ニトロ−１−Ｎ−Ｃ１−６アルキルアミノ−ビニル；
ホルミル；
Ｃ１−６アルキル−スルホニル；
Ｃ３−６シクロアルキル−スルホニル；
Ｃ３−６シクロアルキル−Ｃ１−６アルキル−スルホニル；
Ｃ１−６アルキル−スルホニル−Ｃ１−６アルキル；
アミノカルボニル；
Ｎ−ヒドロキシ−アミノカルボニル；
Ｎ−Ｃ１−６アルコキシ−アミノカルボニル；
Ｎ−Ｃ１−６アルキル−アミノカルボニル；
Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−Ｃ１−６アルキル−アミノカルボニル；
Ｎ−Ｃ１−６アルコキシ−Ｎ−Ｃ１−６アルキル−アミノカルボニル；
Ｎ，Ｎ−ジ−Ｃ１−６アルキル−アミノカルボニル；
アミノスルホニル；
Ｎ−Ｃ１−６アルキル−アミノスルホニル；
Ｎ，Ｎ−ジ−Ｃ１−６アルキル−アミノスルホニル；
シアノ；
Ｃ１−６アルキル−スルホニルアミノ；
Ｃ１−６アルキル−スルホニルアミノ−Ｃ１−６アルキル；
Ｎ−（Ｃ１−６アルキル−スルホニル）アミノカルボニル；
Ｎ−（Ｃ１−６アルキル−スルホニル）−Ｎ−Ｃ１−６アルキル−アミノカルボニル；
Ｎ−（Ｃ１−６アルキル−スルホニル）−アミノ−Ｃ１−６アルキル；
アミノカルボニル−Ｃ１−６アルキル；
Ｎ−Ｃ１−６アルキル−アミノカルボニル−Ｃ１−６アルキル；
Ｎ，Ｎ−ジ−Ｃ１−６アルキル−アミノカルボニル−Ｃ１−６アルキル；
Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル；
フェニル；
ヘテロシクリル；又は
ヘテロアリールであり；
ここで、Ｃ１−６アルキル部分は、非置換であっても又はハロで１回以上置換されていてもよく；そして
フェニル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ３−６シクロアルケニル及びＣ３−６シクロアルキル−Ｃ１−６アルキル部分は、非置換であっても又はＲｉで１回以上置換されていてもよく；
又はＲｈならびにＲ１０及びＲ１１の１つは、これらが連結している原子と一緒になって、４、５、６又は７員の芳香族、部分飽和又は不飽和環（場合により−Ｏ−、−ＮＲａ−又は−Ｓ−から選択される１又は２個の追加のヘテロ原子を含んでよく、かつ場合によりＲｉ−で１回以上置換されていてよい）を形成してもよく；
又はＲｆ及びＲｇの１つならびにＲ１０及びＲ１１の１つは、これらが連結している原子と一緒になって、３、４、５、６又は７員の芳香族、部分飽和又は不飽和環（場合により−Ｏ−、−ＮＲａ−又は−Ｓ−から選択される追加のヘテロ原子を含んでよく、かつ場合によりＲｉで１回以上置換されていてよい）を形成してもよく；
Ｒｉは：
Ｃ１−６アルキル；
ハロ−Ｃ１−６アルキル；
Ｃ３−６シクロアルキル；
ハロ；
オキソ；
ヒドロキシ；
アセチル；
Ｃ１−６アルキル−カルボニル；
アミノ−カルボニル；
ヒドロキシ−Ｃ１−６アルキル；
シアノ；
シアノ−Ｃ１−６アルキル；
Ｃ１−６アルコキシ−Ｃ１−６アルキル；
カルボキシ；又は
Ｃ１−６アルコキシであり；
Ｒｊ及びＲｋは、各々独立して：
水素；又は
Ｃ１−６アルキル（非置換であっても又はハロで１回以上置換されていてもよい）であり；そして
Ｒｍは：Ｃ１−６アルキル；
ヒドロキシ；
ハロ；
ヒドロキシ−Ｃ１−６アルキル；
Ｃ１−６アルキルスルホニル−Ｃ１−６アルキル；
シアノ；
Ｃ１−６アルキルスルホニル−アミノ−
Ｃ１−６アルキルスルフィニル−アミノ−
シアノ−Ｃ１−６アルキル；
シアノ−Ｃ２−６アルケニル；
アミノ−Ｃ１−６アルキル；
Ｃ１−６アルコキシ−Ｃ１−６アルキル；
Ｃ１−６アルコキシ−Ｃ１−６アルコキシ−Ｃ１−６アルキル；
ヒドロキシ−Ｃ１−６アルコキシ；
ヒドロキシ−Ｃ１−６アルコキシ−Ｃ１−６アルキル；
ヒドロキシ−Ｃ１−６アルキル−アミノ；
Ｃ１−６アルコキシ−Ｃ１−６アルキル−アミノ；
Ｎ−ヒドロキシ−カルボキシアミジニル；
Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル−Ｃ２−６アルケニル；
アミノ；
Ｎ−Ｃ１−６アルキルアミノ；
Ｎ，Ｎ−ジ−Ｃ１−６アルキルアミノ；
−（ＣＨＲｔ）ｕ−Ｃ（Ｏ）−ＮＲｐＲｑ；
−（ＣＨＲｓ）ｕ−Ｏ−（ＣＨＲｓ）ｖ−Ｃ（Ｏ）−ＮＲｐＲｑ；
−（ＣＨＲｓ）ｕ−ＮＲｎ−（ＣＨＲｓ）ｖ−Ｃ（Ｏ）−ＮＲｐＲｑ；
−（ＣＨＲｔ）ｕ−Ｃ（Ｏ）−Ｒｕ；
−（ＣＨＲｓ）ｕ−Ｏ−（ＣＨＲｓ）ｖ−Ｃ（Ｏ）−Ｒｕ；又は
−（ＣＨＲｓ）ｕ−ＮＲｎ−（ＣＨＲｓ）ｖ−Ｃ（Ｏ）−Ｒｕであり；
ｕは、０〜２であり；
ｖは、０〜２であり；
各Ｒｎは、独立して：
水素；又は
Ｃ１−６アルキルであり；
Ｒｐは：
水素；又は
Ｃ１−６アルキルであり；
Ｒｑは：
水素；
Ｃ１−６アルキル；
ヒドロキシ−Ｃ１−６アルキル；
Ｎ−（Ｃ１−６アルキルカルボニル）−アミノ−Ｃ１−６アルキル；
Ｃ１−６アルキルスルホニル−Ｃ１−６アルキル；
アミノ−Ｃ１−６アルキル；
Ｎ−Ｃ１−６アルキルアミノ−Ｃ１−６アルキル；
Ｎ，Ｎ−ジ−Ｃ１−６アルキルアミノ−Ｃ１−６アルキル；
Ｎ，Ｎ−ジ−Ｃ１−６アルキルアミノカルボニル−Ｃ１−６アルキル；
シアノ−Ｃ１−６アルキル；
カルボキシ−Ｃ１−６アルキル；
アミノカルボニル−Ｃ１−６アルキル；
Ｎ−Ｃ１−６アルキルアミノカルボニル−Ｃ１−６アルキル；
Ｎ，Ｎ−ジ−Ｃ１−６アルキルアミノカルボニル−Ｃ１−６アルキル；
Ｃ１−６アルキルスルホニル−Ｃ１−６アルキル；又は
Ｃ１−６アルコキシ−Ｃ１−６アルキルであり；
各Ｒｓは、独立して：
水素；又は
Ｃ１−６アルキルであり；
各Ｒｔは、独立して：
水素；
Ｃ１−６アルキル；
ハロ；又は
ヒドロキシであり；そして
Ｒｕは：Ｃ１−６アルキル；
Ｃ１−６アルコキシ；
ヒドロキシ；又は
ヒドロキシ−Ｃ１−６アルキルである］
で表される化合物又はその薬学的に許容し得る塩を提供する。
式Ｉの特定の実施態様において、ｍは、０である。
式Ｉの特定の実施態様において、ｍは、１である。
式Ｉの特定の実施態様において、ｎは、０である。
式Ｉの特定の実施態様において、ｎは、１である。
式Ｉの特定の実施態様において、ｐは、０〜２である。
式Ｉの特定の実施態様において、ｐは、０又は１である。
式Ｉの特定の実施態様において、ｐは、０である。
式Ｉの特定の実施態様において、ｐは、１である。
式Ｉの特定の実施態様において、ｐは、２である。
式Ｉの特定の実施態様において、ｐは、３である。
式Ｉの特定の実施態様において、ｑは、０である。
式Ｉの特定の実施態様において、ｑは、１である。
式Ｉの特定の実施態様において、ｑは、２である。
式Ｉの特定の実施態様において、ｒは、１である。
式Ｉの特定の実施態様において、ｒは、２である。
式Ｉの特定の実施態様において、ｒは、３である。
式Ｉの特定の実施態様において、ｔは、０〜３である。
式Ｉの特定の実施態様において、ｔは、０である。
式Ｉの特定の実施態様において、ｔは、１である。
式Ｉの特定の実施態様において、ｔは、２である。
式Ｉの特定の実施態様において、ｔは、３である。
式Ｉの特定の実施態様において、Ａは：結合；−ＣＨ２−；−Ｃ（Ｏ）−；−ＮＲａ−；−Ｏ−；−Ｓ−；又は−ＳＯ２−である。
式Ｉの特定の実施態様において、Ａは：結合；−（ＣＲｊＲｋ）ｔ−；−Ｃ（Ｏ）−（ＣＲｊＲｋ）ｔ−；−（ＣＲｊＲｋ）ｔ−Ｃ（Ｏ）−；−（ＣＲｊＲｋ）ｔ−ＮＲａ−；−Ｃ（Ｏ）ＮＲａ−（ＣＲｊＲｋ）ｔ−；−（ＣＲｊＲｋ）ｔ−ＮＲａＣ（Ｏ）−；−（ＣＲｊＲｋ）ｔ−Ｏ−；−（ＣＲｊＲｋ）ｔ−Ｓ−；−又は−（ＣＲｊＲｋ）ｔ−ＳＯ２−である。
式Ｉの特定の実施態様において、Ａは：結合；−Ｃ（Ｏ）−（ＣＲｊＲｋ）ｔ−；−（ＣＲｊＲｋ）ｔ−Ｃ（Ｏ）−；−（ＣＲｊＲｋ）ｔ−ＮＲａ−；−Ｃ（Ｏ）ＮＲａ−（ＣＲｊＲｋ）ｔ−；（ＣＲｊＲｋ）ｔ−ＮＲａＣ（Ｏ）−；又は−（ＣＲｊＲｋ）ｔ−Ｏ−である。
式Ｉの特定の実施態様において、Ａは：結合；−ＮＲａ−；−Ｏ−；又は−Ｓ−である。
式Ｉの特定の実施態様において、Ａは：結合；−ＮＲａ−；又は−Ｏ−である。
式Ｉの特定の実施態様において、Ａは：結合；又は−（ＣＲｊＲｋ）ｔ−Ｏ−である。
式Ｉの特定の実施態様において、Ａは、結合である。
式Ｉの特定の実施態様において、Ａは、−ＣＨ２−である。
式Ｉの特定の実施態様において、Ａは、−Ｃ（Ｏ）−である。
式Ｉの特定の実施態様において、Ａは、−ＮＲａ−である。
式Ｉの特定の実施態様において、Ａは、−Ｏ−である。
式Ｉの特定の実施態様において、Ａは、−Ｓ−である。
式Ｉの特定の実施態様において、Ａは、−ＳＯ２−である。
式Ｉの特定の実施態様において、Ａは、−Ｃ（Ｏ）ＮＲａ−（ＣＨ２）ｔである。
式Ｉの特定の実施態様において、Ａは、−（ＣＨ２）ｔ−ＮＲａＣ（Ｏ）−である。
式Ｉの特定の実施態様において、Ａは、−（ＣＲｊＲｋ）ｔ−である。
式Ｉの特定の実施態様において、Ａは、−ＣＲｊＲｋ−である。
式Ｉの特定の実施態様において、Ａは、−Ｃ（Ｏ）−（ＣＲｊＲｋ）ｔ−である。
式Ｉの特定の実施態様において、Ａは、−（ＣＲｊＲｋ）ｔ−Ｃ（Ｏ）−である。
式Ｉの特定の実施態様において、Ａは、−ＮＲａ−（ＣＲｊＲｋ）ｔ−である。
式Ｉの特定の実施態様において、Ａは、−（ＣＲｊＲｋ）ｔ−ＮＲａ−である。
式Ｉの特定の実施態様において、Ａは、−Ｃ（Ｏ）ＮＲａ−（ＣＲｊＲｋ）ｔ−である。
式Ｉの特定の実施態様において、Ａは、（ＣＲｊＲｋ）ｔ−ＮＲａＣ（Ｏ）−である。
式Ｉの特定の実施態様において、Ａは、−Ｏ−（ＣＲｊＲｋ）ｔ−である。
式Ｉの特定の実施態様において、Ａは、−（ＣＲｊＲｋ）ｔ−Ｏ−である。
式Ｉの特定の実施態様において、Ａは、−Ｓ−（ＣＲｊＲｋ）ｔ−である。
式Ｉの特定の実施態様において、Ａは、−（ＣＲｊＲｋ）ｔ−Ｓ−である。
式Ｉの特定の実施態様において、Ａは、−ＳＯ２−（ＣＲｊＲｋ）ｔ−である。
式Ｉの特定の実施態様において、Ａは、−（ＣＲｊＲｋ）ｔ−ＳＯ２−である。
式Ｉの特定の実施態様において、Ａは、−（ＣＨ２）２−Ｏ−である。
式Ｉの特定の実施態様において、Ａは、−（ＣＨ２）−Ｏ−である。
式Ｉの特定の実施態様において、Ａは、−Ｏ−（ＣＨ２）２−である。
式Ｉの特定の実施態様において、Ａは、−Ｏ−（ＣＨ２）−である。
式Ｉの特定の実施態様において、Ａは、−（ＣＨ２）２−Ｃ（Ｏ）−である。
式Ｉの特定の実施態様において、Ａは、−（ＣＨ２）−Ｃ（Ｏ）−である。
式Ｉの特定の実施態様において、Ａは、−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）２−である。
式Ｉの特定の実施態様において、Ａは、−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）−である。
式Ｉの特定の実施態様において、Ａは、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−である。
式Ｉの特定の実施態様において、Ａは、−ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−である。
式Ｉの特定の実施態様において、Ａは、−ＮＨ−である。
式Ｉの特定の実施態様において、Ａは、−（ＣＨ２）２−ＮＨ−である。
式Ｉの特定の実施態様において、Ａは、−ＣＨ２−ＮＨ−である。
式Ｉの特定の実施態様において、Ａは、−ＮＨ−（ＣＨ２）２−である。
式Ｉの特定の実施態様において、Ａは、−ＮＨ−ＣＨ２−である。
式Ｉの特定の実施態様において、Ａは、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−である。
式Ｉの特定の実施態様において、ｔは、０〜３である。
式Ｉの特定の実施態様において、ｔは、１〜３である。
式Ｉの特定の実施態様において、ｔは、０〜２である。
式Ｉの特定の実施態様において、ｔは、０である。
式Ｉの特定の実施態様において、ｔは、１である。
式Ｉの特定の実施態様において、ｔは、２である。
式Ｉの特定の実施態様において、ｔは、３である。
式Ｉの特定の実施態様において、ｔは、４である。
式Ｉの特定の実施態様において、Ｗは、−ＣＲｂＲｃ−又は−Ｏ−である。
式Ｉの特定の実施態様において、Ｗは、−ＣＲｂＲｃ−である。
式Ｉの特定の実施態様において、Ｗは、−Ｏ−である。
式Ｉの特定の実施態様において、Ｗは、−ＮＲｄ−である。
式Ｉの特定の実施態様において、Ｗは、−Ｓ−である。
式Ｉの特定の実施態様において、Ｗは、−ＳＯ２−である。
式Ｉの特定の実施態様において、Ｗは、−ＣＨ２−である。
式Ｉの特定の実施態様において、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３及びＸ４の１つ又は２つはＮであり、そして、他のものはＣＲｅである。
式Ｉの特定の実施態様において、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３及びＸ４の３つはＣＲｅであり、そして、他のものはＮである。
式Ｉの特定の実施態様において、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３及びＸ４は、ＣＲｅである。
式Ｉの特定の実施態様において、Ｘ１はＮであり、そして、Ｘ２、Ｘ３及びＸ４はＣＲｅである。
式Ｉの特定の実施態様において、Ｘ２はＮであり、そして、Ｘ１、Ｘ３及びＸ４はＣＲｅである。
式Ｉの特定の実施態様において、Ｘ１及びＸ４はＮであり、そして、Ｘ２及びＸ３はＣＲａである。
式Ｉの特定の実施態様において、Ｘ２及びＸ３はＮであり、そして、Ｘ１及びＸ４はＣＲｅである。
式Ｉの特定の実施態様において、Ｘ１及びＸ２はＮであり、そして、Ｘ３及びＸ４はＣＲｅである。
式Ｉの特定の実施態様において、Ｙは、−Ｏ−、−ＣＲｆＲｇ−又は−ＮＲｈ−である。
式Ｉの特定の実施態様において、Ｙは、−ＣＲｆＲｇ−又は−ＮＲｈ−である。
式Ｉの特定の実施態様において、Ｙは、−Ｏ−である。
式Ｉの特定の実施態様において、Ｙは、−Ｓ−である。
式Ｉの特定の実施態様において、Ｙは、−ＳＯ２−である。
式Ｉの特定の実施態様において、Ｙは、−ＣＲｆＲｇ−である。
式Ｉの特定の実施態様において、Ｙは、−ＮＲｈ−である。
式Ｉの特定の実施態様において、Ｒ１は、水素である。
式Ｉの特定の実施態様において、Ｒ１は、Ｃ１−６アルキルである。
式Ｉの特定の実施態様において、Ｒ２は、水素である。
式Ｉの特定の実施態様において、Ｒ２は、Ｃ１−６アルキルである。
式Ｉの特定の実施態様において、Ｒ３は、水素である。
式Ｉの特定の実施態様において、Ｒ３は、Ｃ１−６アルキルである。
式Ｉの特定の実施態様において、Ｒ３は、ハロ−Ｃ１−６アルキルである。
式Ｉの特定の実施態様において、Ｒ３は、ジフルオロメチルである。
式Ｉの特定の実施態様において、Ｒ３は、トリフルオロメチルである。
式Ｉの特定の実施態様において、Ｒ４は、水素である。
式Ｉの特定の実施態様において、Ｒ４は、Ｃ１−６アルキルである。
式Ｉの特定の実施態様において、Ｒ５は、水素である。
式Ｉの特定の実施態様において、Ｒ５は、Ｃ１−６アルキルである。
式Ｉの特定の実施態様において、Ｒ６は、水素である。
式Ｉの特定の実施態様において、Ｒ６は、Ｃ１−６アルキルである。
式Ｉの特定の実施態様において、Ｒ７は、水素である。
式Ｉの特定の実施態様において、Ｒ７は、Ｃ１−６アルキルである。
式Ｉの特定の実施態様において、Ｒ８は、水素である。
式Ｉの特定の実施態様において、Ｒ８は、Ｃ１−６アルキルである。
式Ｉの特定の実施態様において、Ｒ３及びＲ４は、これらが連結している原子と一緒になって、３、４、５、６又は７員の飽和又は部分飽和環（場合により−Ｏ−、−ＮＲａ−又は−Ｓ−から選択される１又は２個のヘテロ原子を含んでよく、かつ場合によりＲｉで１回以上置換されていてよい）を形成する。
式Ｉの特定の実施態様において、Ｒ３及びＲ４は、これらが連結している原子と一緒になって、３、４又は５員飽和環を形成する。
式Ｉの特定の実施態様において、Ｒ５及びＲ６は、これらが連結している原子と一緒になって、３、４、５、６又は７員の飽和又は部分飽和環（場合により−Ｏ−、−ＮＲａ−又は−Ｓ−から選択される１又は２個のヘテロ原子を含んでよく、かつ場合によりＲｉで１回以上置換されていてよい）を形成する。
式Ｉの特定の実施態様において、Ｒ５及びＲ６は、これらが連結している原子と一緒になって、３、４又は５員飽和環を形成する。
式Ｉの特定の実施態様において、Ｒ７及びＲ８は、これらが連結している原子と一緒になって、３、４、５、６又は７員の飽和又は部分飽和環（場合により−Ｏ−、−ＮＲａ−又は−Ｓ−から選択される１又は２個のヘテロ原子を含んでよく、かつ場合によりＲｉで１回以上置換されていてよい）を形成する。
式Ｉの特定の実施態様において、Ｒ７及びＲ８は、これらが連結している原子と一緒になって、３、４又は５員飽和環を形成する。
式Ｉの特定の実施態様において、Ｒ３及びＲ４の１つは、Ｒ５及びＲ６の１つならびにこれらが連結している原子と一緒になって、３、４、５、６又は７員環（場合により−Ｏ−、−ＮＲａ−又は−Ｓ−から選択される１又は２個のヘテロ原子を含んでよく、かつ場合によりＲｉで１回以上置換されていてよい）を形成する。
式Ｉの特定の実施態様において、Ｒ５及びＲ６の１つは、Ｒ７及びＲ８の１つならびにこれらが連結している原子と一緒になって、３、４、５、６又は７員の飽和又は部分飽和環（場合により−Ｏ−、−ＮＲａ−又は−Ｓ−から選択される１又は２個のヘテロ原子を含んでよく、かつ場合によりＲｉで１回以上置換されていてよい）を形成する。
式Ｉの特定の実施態様において、各Ｒ９は、独立して：Ｃ１−６アルキル；ハロ；又はハロ−Ｃ１−６アルキルである。
式Ｉの特定の実施態様において、Ｒ９は、Ｃ１−６アルキルである。
式Ｉの特定の実施態様において、Ｒ９は、ハロである。
式Ｉの特定の実施態様において、Ｒ９は、Ｃ１−６アルコキシである。
式Ｉの特定の実施態様において、Ｒ９は、シアノである。
式Ｉの特定の実施態様において、Ｒ９は、ハロ−Ｃ１−６アルキルである。
式Ｉの特定の実施態様において、各Ｒ９は、独立して：フルオロ；クロロ；又はトリフルオロメチルである。
式Ｉの特定の実施態様において、Ｒ１０は：水素；ハロ；又はＣ１−６アルキル（非置換であっても又はハロ若しくはオキソで１回以上置換されていてもよい）である。
式Ｉの特定の実施態様において、Ｒ１０は：水素又はＣ１−６アルキルである。
式Ｉの特定の実施態様において、Ｒ１０は、水素である。
式Ｉの特定の実施態様において、Ｒ１０は、Ｃ１−６アルキルである。
式Ｉの特定の実施態様において、Ｒ１０は、メチルである。
式Ｉの特定の実施態様において、Ｒ１０は、ハロである。
式Ｉの特定の実施態様において、Ｒ１０は、カルボキシである。
式Ｉの特定の実施態様において、Ｒ１０は、Ｃ１−６アルキル−カルボニルである。
式Ｉの特定の実施態様において、Ｒ１０は、Ｃ１−６アルコキシ−カルボニルである。式Ｉの特定の実施態様において、Ｒ１０は、オキソである。
式Ｉの特定の実施態様において、Ｒ１０は、ヒドロキシである。
式Ｉの特定の実施態様において、Ｒ１０は、アミノカルボニルである。
式Ｉの特定の実施態様において、Ｒ１０は、Ｎ−Ｃ１−６アルキル−アミノカルボニルである。
式Ｉの特定の実施態様において、Ｒ１０は、Ｎ，Ｎ−ジ−Ｃ１−６アルキル−アミノカルボニルである。
式Ｉの特定の実施態様において、Ｒ１０は、シアノである。
式Ｉの特定の実施態様において、Ｒ１０は、ヒドロキシ−Ｃ１−６アルキルである。
式Ｉの特定の実施態様において、Ｒ１０は、Ｎ−Ｃ１−６アルコキシ−Ｃ１−６アルキル−アミノカルボニルである。
式Ｉの特定の実施態様において、Ｒ１０は、Ｎ−ヒドロキシ−Ｃ１−６アルキル−アミノカルボニルである。
式Ｉの特定の実施態様において、Ｒ１０は、Ｎ−Ｃ１−６アルコキシ−アミノカルボニルである。
式Ｉの特定の実施態様において、Ｒ１１は：水素；ハロ；オキソ；ヒドロキシ；又はＣ１−６アルキル（非置換であっても又はハロ；若しくはオキソで１回以上置換されていてもよい）である。
式Ｉの特定の実施態様において、Ｒ１１は：水素；ハロ；カルボキシ；Ｃ１−６アルキル−カルボニル；Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル；オキソ；ヒドロキシ；アミノカルボニル；Ｎ−Ｃ１−６アルキル−アミノカルボニル；Ｎ，Ｎ−ジ−Ｃ１−６アルキル−アミノカルボニル；又はＣ１−６アルキル（非置換であっても又はハロ若しくはオキソで１回以上置換されていてもよい）である。
式Ｉの特定の実施態様において、Ｒ１１は：水素；ハロ；又はＣ１−６アルキルである。
式Ｉの特定の実施態様において、Ｒ１１は：水素；Ｃ１−６アルキル；又はハロである。
式Ｉの特定の実施態様において、Ｒ１１は：水素；又はＣ１−６アルキルである。
式Ｉの特定の実施態様において、Ｒ１１は、水素である。
式Ｉの特定の実施態様において、Ｒ１１は、Ｃ１−６アルキルである。
式Ｉの特定の実施態様において、Ｒ１０１は、メチルである。
式Ｉの特定の実施態様において、Ｒ１１は、ハロである。
式Ｉの特定の実施態様において、Ｒ１１は、オキソである。
式Ｉの特定の実施態様において、Ｒ１１は、Ｃ１−６アルキル−スルホニルアミノである。
式Ｉの特定の実施態様において、Ｒ１１は、Ｃ１−６アルキル−スルホニルアミノ−Ｃ１−６アルキルである。
式Ｉの特定の実施態様において、Ｒ１１は、シアノである。
式Ｉの特定の実施態様において、Ｒ１１は、ヒドロキシ−Ｃ１６アルキルである。
式Ｉの特定の実施態様において、Ｒ１１は、Ｎ−Ｃ１−６アルコキシ−Ｃ１−６アルキル−アミノカルボニルである。
式Ｉの特定の実施態様において、Ｒ１１は、Ｎ−ヒドロキシ−Ｃ１−６アルキル−アミノカルボニルである。
式Ｉの特定の実施態様において、Ｒ１１は、Ｎ−Ｃ１−６アルコキシ−アミノカルボニルである。
式Ｉの特定の実施態様において、Ｒ１２は：水素；又はＣ１−６アルキルである。
式Ｉの特定の実施態様において、Ｒ１２は、水素である。
式Ｉの特定の実施態様において、Ｒ１２は、ハロである。
式Ｉの特定の実施態様において、Ｒ１２は、カルボキシである。
式Ｉの特定の実施態様において、Ｒ１２は、Ｃ１−６アルキル−カルボニルである。
式Ｉの特定の実施態様において、Ｒ１２は、Ｃ１−６アルコキシ−カルボニルである。
式Ｉの特定の実施態様において、Ｒ１２は、オキソである。
式Ｉの特定の実施態様において、Ｒ１２は、ヒドロキシである。
式Ｉの特定の実施態様において、Ｒ１２は、アミノカルボニルである。
式Ｉの特定の実施態様において、Ｒ１２は、Ｎ−Ｃ１−６アルキル−アミノカルボニルである。
式Ｉの特定の実施態様において、Ｒ１２は、Ｎ，Ｎ−ジ−Ｃ１−６アルキル−アミノカルボニルである。
式Ｉの特定の実施態様において、Ｒ１２は、シアノである。
式Ｉの特定の実施態様において、Ｒ１２は、ヒドロキシ−Ｃ１−６アルキルである。
式Ｉの特定の実施態様において、Ｒ１２は、Ｎ−Ｃ１−６アルコキシ−Ｃ１−６アルキル−アミノカルボニルである。
式Ｉの特定の実施態様において、Ｒ１２は、Ｎ−ヒドロキシ−Ｃ１−６アルキル−アミノカルボニルである。
式Ｉの特定の実施態様において、Ｒ１２は、Ｎ−Ｃ１−６アルコキシ−アミノカルボニルである。
式Ｉの特定の実施態様において、Ｒ１２は、Ｃ１−６アルキルである。
式Ｉの特定の実施態様において、Ｒ１２は、メチルである。
式Ｉの特定の実施態様において、Ｒ１０及びＲ１１は、これらが連結している原子と一緒になって、３、４、５、６又は７員の飽和又は部分飽和環（場合により−Ｏ−、−ＮＲａ−又は−Ｓ−から選択される１又は２個のヘテロ原子を含んでよく、かつ場合によりＲｉで１回以上置換されていてよい）を形成する。
式Ｉの特定の実施態様において、Ｒ１０及びＲ１１は、これらが連結している原子と一緒になって、４、５、６又は７員環を形成する。
式Ｉの特定の実施態様において、Ｒ１０及びＲ１１は、これらが連結している原子と一緒になって、二重結合を形成する。
式Ｉの特定の実施態様において、Ｒ１３は、水素である。
式Ｉの特定の実施態様において、Ｒ１３は、Ｃ１−６アルキルである。
式Ｉの特定の実施態様において、Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ及びＲｄは、各々独立して：水素；又はＣ１−６アルキルである。
式Ｉの特定の実施態様において、Ｒａは、水素である。
式Ｉの特定の実施態様において、Ｒａは、Ｃ１−６アルキルである。
式Ｉの特定の実施態様において、Ｒｂは、水素である。
式Ｉの特定の実施態様において、Ｒｂは、Ｃ１−６アルキルである。
式Ｉの特定の実施態様において、Ｒｃは、水素である。
式Ｉの特定の実施態様において、Ｒｃは、Ｃ１−６アルキルである。
式Ｉの特定の実施態様において、Ｒｂ及びＲｃは、これらが連結している原子と一緒になって、３、４、５、６又は７員の飽和又は部分飽和環（場合により−Ｏ−、−ＮＲａ−又は−Ｓ−から選択される１又は２個のヘテロ原子を含んでよく、かつ場合によりＲｉで１回以上置換されていてよい）を形成する。
式Ｉの特定の実施態様において、Ｒｂ及びＲｃの１つは、Ｒ７及びＲ８の１つならびにこれらが連結している原子と一緒になって、３、４、５、６又は７員の飽和又は部分飽和環（場合により−Ｏ−、−ＮＲａ−又は−Ｓ−から選択される１又は２個のヘテロ原子を含んでよく、かつ場合によりＲｉで１回以上置換されていてよい）を形成する。
式Ｉの特定の実施態様において、Ｒｂ及びＲｃの１つは、Ｒ５及びＲ６の１つならびにこれらが連結している原子と一緒になって、３、４、５、６又は７員の飽和又は部分飽和環（場合により−Ｏ−、−ＮＲａ−又は−Ｓ−から選択される１又は２個のヘテロ原子を含んでよく、かつ場合によりＲｉで１回以上置換されていてよい）を形成する。
式Ｉの特定の実施態様において、Ｒｄは、水素である。
式Ｉの特定の実施態様において、Ｒｄは、Ｃ１−６アルキルである。
式Ｉの特定の実施態様において、各Ｒｅは、独立して：水素；Ｃ１−６アルキル；ハロ；又はハロ−Ｃ１−６アルキルである。
式Ｉの特定の実施態様において、各Ｒｅは、独立して：水素；Ｃ１−６アルキル；又はハロである。
式Ｉの特定の実施態様において、各Ｒｅは、独立して：水素；又はハロである。
式Ｉの特定の実施態様において、各Ｒｅは、独立して：水素；又はフルオロである。
式Ｉの特定の実施態様において、Ｒｅは、水素である。
式Ｉの特定の実施態様において、Ｒｅは、Ｃ１−６アルキルである。
式Ｉの特定の実施態様において、Ｒｅは、ハロである。
式Ｉの特定の実施態様において、Ｒｅは、Ｃ１−６アルコキシである。
式Ｉの特定の実施態様において、Ｒｅは、シアノである。
式Ｉの特定の実施態様において、Ｒｅは、ハロ−Ｃ１−６アルキルである。
式Ｉの特定の実施態様において、各Ｒｆは、独立して：水素；又はＣ１−６アルキルである。
式Ｉの特定の実施態様において、Ｒｆは、水素である。
式Ｉの特定の実施態様において、Ｒｆは、Ｃ１−６アルキルである。
式Ｉの特定の実施態様において、Ｒｆは、ハロである。
式Ｉの特定の実施態様において、Ｒｆは、Ｃ１−６アルコキシである。
式Ｉの特定の実施態様において、Ｒｇは：Ｃ１−６アルキル；Ｃ３−６シクロアルキル；Ｃ３−６シクロアルケニル；Ｃ３−６シクロアルキル−Ｃ１−６アルキル；ハロ；Ｃ１−６アルキル−カルボニル；Ｃ３−６シクロアルキル−カルボニル；Ｃ３−６シクロアルキル−Ｃ１−６アルキル−カルボニル；シアノ−Ｃ１−６アルキル−カルボニル；ヒドロキシ−Ｃ１−６アルキル−カルボニル；Ｃ１−６アルコキシ−Ｃ１−６アルキル−カルボニル；カルボキシ；Ｎ−シアノ−アミノカルボニル；Ｎ−シアノ−Ｎ−Ｃ１−６アルキル−アミノカルボニル；Ｎ−Ｃ１−６アルキル−アセトイミドアミジル；Ｎ，Ｎ’−ジ−Ｃ１−６アルキル−アセトイミドアミジル；Ｎ’−シアノ−Ｎ−Ｃ１−６アルキル−アセトイミドアミジル；Ｎ’−ヒドロキシ−アセトイミドアミジル；Ｎ’−Ｃ１−６アルコキシ−アセトイミドアミジル；Ｎ’−ヒドロキシ−Ｎ−Ｃ１−６アルキル−アセトイミドアミジル；Ｎ’−Ｃ１−６アルコキシ−Ｎ−Ｃ１−６アルキル−アセトイミドアミジル；２−ニトロ−１−Ｎ−Ｃ１−６アルキルアミノ−ビニル；ホルミル；Ｃ１−６アルキル−スルホニル；Ｃ３−６シクロアルキル−スルホニル；Ｃ３−６シクロアルキル−Ｃ１−６アルキル−スルホニル；Ｃ１−６アルキル−スルホニル−Ｃ１−６アルキル；アミノカルボニル；Ｎ−ヒドロキシ−アミノカルボニル；Ｎ−Ｃ１−６アルコキシ−アミノカルボニル；Ｎ−Ｃ１−６アルキル−アミノカルボニル；Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−Ｃ１−６アルキル−アミノカルボニル；Ｎ−Ｃ１−６アルコキシ−Ｎ−Ｃ１−６アルキル−アミノカルボニル；Ｎ，Ｎ−ジ−Ｃ１−６アルキル−アミノカルボニル；アミノスルホニル；Ｎ−Ｃ１−６アルキル−アミノスルホニル；Ｎ，Ｎ−ジ−Ｃ１−６アルキル−アミノスルホニル；シアノ；Ｃ１−６アルコキシ；Ｃ１−６アルキル−スルホニルアミノ；Ｎ−Ｃ１−６アルキル−スルホニルアミノカルボニル；Ｎ−（Ｃ１−６アルキル−スルホニル）−Ｎ−Ｃ１−６アルキル−アミノカルボニル；Ｎ−（Ｃ１−６アルキル−スルホニル）−アミノ−Ｃ１−６アルキル；アミノ；Ｎ−Ｃ１−６アルキル−アミノ；Ｎ，Ｎ−ジ−Ｃ１−６アルキル−アミノ；ハロ−Ｃ１−６アルキル；ヘテロシクリル；ヘテロアリール；又はヒドロキシルであり；ここで、Ｃ１−６アルキル部分は、非置換であっても又はハロで１回以上置換されていてもよく；そして、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ３−６シクロアルケニル及びＣ３−６シクロアルキル−Ｃ１−６アルキル部分は、非置換であっても又はＲｉで１回以上置換されていてもよい。
式Ｉの特定の実施態様において、Ｒｇは：水素；Ｃ１−６アルキル；Ｃ３−６シクロアルキル；Ｃ３−６シクロアルキル−Ｃ１−６アルキル；ハロ；Ｃ１−６アルキル−カルボニル；Ｃ３−６シクロアルキル−カルボニル；Ｃ３−６シクロアルキル−Ｃ１−６アルキル−カルボニル；Ｃ１−６アルキル−スルホニル；Ｃ３−６シクロアルキル−スルホニル；Ｃ３−６シクロアルキル−Ｃ１−６アルキル−スルホニル；アミノカルボニル；Ｎ−Ｃ１−６アルキル−アミノカルボニル；Ｎ，Ｎ−ジ−Ｃ１−６アルキル−アミノカルボニル；アミノスルホニル；Ｎ−Ｃ１−６アルキル−アミノスルホニル；Ｎ，Ｎ−ジ−Ｃ１−６アルキル−アミノスルホニル；シアノ；Ｃ１−６アルコキシ；Ｃ１−６アルキル−スルホニルアミノ；アミノ；Ｎ−Ｃ１−６アルキル−アミノ；Ｎ，Ｎ−ジ−Ｃ１−６アルキル−アミノ；ハロ−Ｃ１−６アルキル；又はヒドロキシルであり；ここで、Ｃ１−６アルキル部分は、非置換であっても又はハロで１回以上置換されていてもよく；そして、Ｃ３−６シクロアルキル及びＣ３−６シクロアルキル−Ｃ１−６アルキル部分は、非置換であっても又はＲｉで１回以上置換されていてもよい。
式Ｉの特定の実施態様において、Ｒｇは：水素；Ｃ１−６アルキル；ハロ；カルボニルアミノ；Ｃ１−６アルコキシ；ヘテロアリール；Ｃ１−６アルキル−カルボニルアミノ；カルボニルアミノ；又はヒドロキシルである。
式Ｉの特定の実施態様において、Ｒｇは、水素である。
式Ｉの特定の実施態様において、Ｒｇは、Ｃ１−６アルキルである。
式Ｉの特定の実施態様において、Ｒｇは、Ｃ３−６シクロアルキル（非置換であっても又はＲｉで１回以上置換されていてもよい）である。
式Ｉの特定の実施態様において、Ｒｇは、Ｃ３−６シクロアルキル−Ｃ１−６アルキル（非置換であっても又はＲｉで１回以上置換されていてもよい）である。
式Ｉの特定の実施態様において、Ｒｇは、ハロである。
式Ｉの特定の実施態様において、Ｒｇは、Ｃ１−６アルキル−カルボニルである。
式Ｉの特定の実施態様において、Ｒｇは、Ｃ３−６シクロアルキル−カルボニルであり、ここで、Ｃ３−６シクロアルキル部分は、非置換であっても又はＲｉで１回以上置換されていてもよい。
式Ｉの特定の実施態様において、Ｒｇは、Ｃ３−６シクロアルキル−Ｃ１−６アルキル−カルボニルであり、ここで、Ｃ３−６シクロアルキル−Ｃ１−６アルキル部分は、非置換であっても又はＲｉで１回以上置換されていてもよい。
式Ｉの特定の実施態様において、Ｒｇは、Ｃ１−６アルキル−スルホニルである。
式Ｉの特定の実施態様において、Ｒｇは、Ｃ３−６シクロアルキル−スルホニルである。
式Ｉの特定の実施態様において、Ｒｇは、Ｃ３−６シクロアルキル−Ｃ１−６アルキル−スルホニルである。
式Ｉの特定の実施態様において、Ｒｇは、アミノカルボニルである。
式Ｉの特定の実施態様において、Ｒｇは、Ｎ−Ｃ１−６アルキル−アミノカルボニルである。
式Ｉの特定の実施態様において、Ｒｇは、Ｎ，Ｎ−ジ−Ｃ１−６アルキル−アミノカルボニルである。
式Ｉの特定の実施態様において、Ｒｇは、アミノスルホニルである。
式Ｉの特定の実施態様において、Ｒｇは、Ｎ−Ｃ１−６アルキル−アミノスルホニルである。
式Ｉの特定の実施態様において、Ｒｇは、Ｎ，Ｎ−ジ−Ｃ１−６アルキル−アミノスルホニルである。
式Ｉの特定の実施態様において、Ｒｇは、シアノである。
式Ｉの特定の実施態様において、Ｒｇは、Ｃ１−６アルコキシである。
式Ｉの特定の実施態様において、Ｒｇは、Ｃ１−６アルキル−スルホニルアミノである。
式Ｉの特定の実施態様において、Ｒｇは、アミノである。
式Ｉの特定の実施態様において、Ｒｇは、Ｎ−Ｃ１−６アルキル−アミノである。
式Ｉの特定の実施態様において、Ｒｇは、Ｎ，Ｎ−ジ−Ｃ１−６アルキル−アミノである。
式Ｉの特定の実施態様において、Ｒｇは、ハロ−Ｃ１−６アルキルである。
式Ｉの特定の実施態様において、Ｒｇは、ヒドロキシである。
式Ｉの特定の実施態様において、Ｒｇは、Ｃ３−６シクロアルケニル（非置換であっても又はＲｉで１回以上置換されていてもよい）である。
式Ｉの特定の実施態様において、Ｒｇは、シアノ−Ｃ１−６アルキル−カルボニルである。
式Ｉの特定の実施態様において、Ｒｇは、ヒドロキシ−Ｃ１−６アルキル−カルボニルである。
式Ｉの特定の実施態様において、Ｒｇは、Ｃ１−６アルコキシ−Ｃ１−６アルキル−カルボニルである。
式Ｉの特定の実施態様において、Ｒｇは、カルボキシである。
式Ｉの特定の実施態様において、Ｒｇは、Ｎ−シアノ−アミノカルボニルである。
式Ｉの特定の実施態様において、Ｒｇは、Ｎ−シアノ−Ｎ−Ｃ１−６アルキル−アミノカルボニルである。
式Ｉの特定の実施態様において、Ｒｇは、Ｎ−Ｃ１−６アルキル−アセトイミドアミジルである。
式Ｉの特定の実施態様において、Ｒｇは、Ｎ，Ｎ’−ジ−Ｃ１−６アルキル−アセトイミドアミジルである。
式Ｉの特定の実施態様において、Ｒｇは、Ｎ’−シアノ−Ｎ−Ｃ１−６アルキル−アセトイミドアミジルである。
式Ｉの特定の実施態様において、Ｒｇは、Ｎ’−ヒドロキシ−アセトイミドアミジルである。
式Ｉの特定の実施態様において、Ｒｇは、Ｎ’−Ｃ１−６アルコキシ−アセトイミドアミジルである。
式Ｉの特定の実施態様において、Ｒｇは、Ｎ’−ヒドロキシ−Ｎ−Ｃ１−６アルキル−アセトイミドアミド；Ｎ’−Ｃ１−６アルコキシ−Ｎ−Ｃ１−６アルキル−アセトイミドアミジルである。
式Ｉの特定の実施態様において、Ｒｇは、２−ニトロ−１−Ｎ−Ｃ１−６アルキルアミノ−ビニルである。
式Ｉの特定の実施態様において、Ｒｇは、Ｃ１−６アルキル−スルホニル−Ｃ１−６アルキルである。
式Ｉの特定の実施態様において、Ｒｇは、Ｎ−ヒドロキシ−アミノカルボニルである。
式Ｉの特定の実施態様において、Ｒｇは、Ｎ−Ｃ１−６アルコキシ−アミノカルボニルである。
式Ｉの特定の実施態様において、Ｒｇは、Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−Ｃ１−６アルキル−アミノカルボニルである。
式Ｉの特定の実施態様において、Ｒｇは、Ｎ−Ｃ１−６アルコキシ−Ｎ−Ｃ１−６アルキル−アミノカルボニルである。
式Ｉの特定の実施態様において、Ｒｇは、Ｎ−Ｃ１−６アルキル−スルホニルアミノカルボニルである。
式Ｉの特定の実施態様において、Ｒｇは、Ｎ−（Ｃ１−６アルキル−スルホニル）−Ｎ−Ｃ１−６アルキル−アミノカルボニルである。
式Ｉの特定の実施態様において、Ｒｇは、アミノカルボニル−Ｃ１−６アルキルである。
式Ｉの特定の実施態様において、Ｒｇは、Ｎ−Ｃ１−６アルキル−アミノカルボニル−Ｃ１−６アルキルである。
式Ｉの特定の実施態様において、Ｒｇは、Ｎ，Ｎ−ジ−Ｃ１−６アルキル−アミノカルボニル−Ｃ１−６アルキルである。
式Ｉの特定の実施態様において、Ｒｇは、Ｃ１−６アルコキシ−カルボニルである。
式Ｉの特定の実施態様において、Ｒｇは、カルボニルアミノである。
式Ｉの特定の実施態様において、Ｒｇは、ヘテロシクリル（非置換であっても又はＲｉで１回以上置換されていてもよい）である。
Ｒｇがヘテロシクリルである式Ｉの実施態様において、そのようなヘテロシクリルは、オキセタニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、アゼピニル又はピペラジニルであってよく、その各々は、非置換であっても又はＲｉで１回以上置換されていてもよい。
式Ｉの特定の実施態様において、Ｒｇは、ヘテロアリール（非置換であっても又はＲｉで１回以上置換されていてもよい）である。
Ｒｇがヘテロアリールである式Ｉの実施態様において、そのようなヘテロアリールは、ピリジニル、ピリミジニル、トリアジニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル又はテトラゾリルであってよく、その各々は、非置換であっても又はＲｉで１回以上置換されていてもよい。
Ｒｇがヘテロアリールである式Ｉの実施態様において、そのようなヘテロアリールは、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル又はテトラゾリルであってよく、その各々は、非置換であっても又はＲｉで１回以上置換されていてもよい。
式Ｉの特定の実施態様において、Ｒｇは、トリアゾリルである。
式Ｉの特定の実施態様において、Ｒｇは、［１，２，４］トリアゾール−４−イルである。
式Ｉの特定の実施態様において、Ｒｇは、［１，２，４］トリアゾール−３−イルである。
式Ｉの特定の実施態様において、Ｒｇは、４−メチル−［１，２，４］トリアゾール−３−イルである。
式Ｉの特定の実施態様において、Ｒｇは、［１，２，４］トリアゾール−１−イルである。
式Ｉの特定の実施態様において、Ｒｇは、［１，２，３］トリアゾール−１−イルである。
式Ｉの特定の実施態様において、Ｒｇは、［１，２，３］トリアゾール−４−イルである。
式Ｉの特定の実施態様において、Ｒｇは、４−メチル−［１，２，４］トリアゾール−３−イルである。
式Ｉの特定の実施態様において、Ｒｇは、ピラゾリルである。
式Ｉの特定の実施態様において、Ｒｇは、ピラゾール−３−イルである。
式Ｉの特定の実施態様において、Ｒｇは、ピラゾール−１−イルである。
式Ｉの特定の実施態様において、Ｒｇは、ピラゾール−４−イルである。
式Ｉの特定の実施態様において、Ｒｇは、イミダゾリルである。
式Ｉの特定の実施態様において、Ｒｇは、イミダゾール−１−イルである。
式Ｉの特定の実施態様において、Ｒｇは、１−メチル−イミダゾール−２−イルである。
式Ｉの特定の実施態様において、Ｒｇは、イソオキサゾリルである。
式Ｉの特定の実施態様において、Ｒｇは、３−ヒドロキシイソオキサゾール−５−イルである。
式Ｉの特定の実施態様において、Ｒｇは、オキシジアゾリル（oxdiazolyl）である。
式Ｉの特定の実施態様において、Ｒｇは、［１，２，４］オキサジアゾール−５−イルである。
式Ｉの特定の実施態様において、Ｒｇは、［１，２，４］オキサジアゾール−３−イルである。
式Ｉの特定の実施態様において、Ｒｇは、［１，２，３］オキサジアゾール−２−イルである。
式Ｉの特定の実施態様において、Ｒｇは、［１，２，３］オキサジアゾール−２−オン−５−イルである。
式Ｉの特定の実施態様において、Ｒｇは、テトラゾリルである。
式Ｉの特定の実施態様において、Ｒｇは、テトラゾール−５−イルである。
式Ｉの特定の実施態様において、Ｒｇは、テトラゾール−１−イルである。
式Ｉの特定の実施態様において、Ｒｇは、テトラゾール−２−イルである。
式Ｉの特定の実施態様において、Ｒｇは、ピラゾリルである。
式Ｉの特定の実施態様において、Ｒｇは、ピリダジニルである。
式Ｉの特定の実施態様において、Ｒｇは、トリアジニルである。
式Ｉの特定の実施態様において、Ｒｆ及びＲｇは、これらが連結している原子と一緒になって、３、４、５、６又は７員の飽和又は部分飽和環を形成する。
式Ｉの特定の実施態様において、Ｒｆ及びＲｇは、これらが連結している原子と一緒になって、３員環を形成する。
式Ｉの特定の実施態様において、Ｒｆ及びＲｇは、これらが連結している原子と一緒になって、４員環を形成する。
式Ｉの特定の実施態様において、Ｒｆ及びＲｇは、これらが連結している原子と一緒になって、５員環を形成する。
式Ｉの特定の実施態様において、Ｒｆ及びＲｇは、これらが連結している原子と一緒になって、６員環を形成する。
式Ｉの特定の実施態様において、Ｒｆ及びＲｇは、これらが連結している原子と一緒になって、７員環を形成する。
式Ｉの特定の実施態様において、Ｒｆ及びＲｇは、これらが連結している原子と一緒になって、オキソを形成する。
式Ｉの特定の実施態様において、Ｒｈは：水素；Ｃ１−６アルキル；Ｃ３−６シクロアルキル；Ｃ３−６シクロアルケニル；Ｃ３−６シクロアルキル−Ｃ１−６アルキル；Ｃ１−６アルキル−カルボニル；Ｃ３−６シクロアルキル−カルボニル；Ｃ３−６シクロアルキル−Ｃ１−６アルキル−カルボニル；シアノ−Ｃ１−６アルキル−カルボニル；ヒドロキシ−Ｃ１−６アルキル−カルボニル；Ｃ１−６アルコキシ−Ｃ１−６アルキル−カルボニル；Ｎ−シアノ−アミノカルボニル；Ｎ−シアノ−Ｎ−Ｃ１−６アルキル−アミノカルボニル；Ｎ−Ｃ１−６アルキル−アセトイミドアミジル；Ｎ，Ｎ’−ジ−Ｃ１−６アルキル−アセトイミドアミジル；Ｎ’−シアノ−Ｎ−Ｃ１−６アルキル−アセトイミドアミジル；Ｎ’−ヒドロキシ−アセトイミドアミジル；Ｎ’−Ｃ１−６アルコキシ−アセトイミドアミジル；Ｎ’−ヒドロキシ−Ｎ−Ｃ１−６アルキル−アセトイミドアミジル；Ｎ’−Ｃ１−６アルコキシ−Ｎ−Ｃ１−６アルキル−アセトイミドアミジル；２−ニトロ−１−Ｎ−Ｃ１−６アルキルアミノ−ビニル；ホルミル；Ｃ１−６アルキル−スルホニル；Ｃ３−６シクロアルキル−スルホニル；Ｃ３−６シクロアルキル−Ｃ１−６アルキル−スルホニル；Ｃ１−６アルキル−スルホニル−Ｃ１−６アルキル；アミノカルボニル；Ｎ−ヒドロキシ−アミノカルボニル；Ｎ−Ｃ１−６アルコキシ−アミノカルボニル；Ｎ−Ｃ１−６アルキル−アミノカルボニル；Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−Ｃ１−６アルキル−アミノカルボニル；Ｎ−Ｃ１−６アルコキシ−Ｎ−Ｃ１−６アルキル−アミノカルボニル；Ｎ，Ｎ−ジ−Ｃ１−６アルキル−アミノカルボニル；アミノスルホニル；Ｎ−Ｃ１−６アルキル−アミノスルホニル；Ｎ，Ｎ−ジ−Ｃ１−６アルキル−アミノスルホニル；シアノ；Ｃ１−６アルキル−スルホニルアミノ；Ｃ１−６アルキル−スルホニルアミノ−Ｃ１−６アルキル；Ｎ−（Ｃ１−６アルキル−スルホニル）アミノカルボニル；Ｎ−（Ｃ１−６アルキル−スルホニル）−Ｎ−Ｃ１−６アルキル−アミノカルボニル；Ｎ−（Ｃ１−６アルキル−スルホニル）−アミノ−Ｃ１−６アルキル；ハロ−Ｃ１−６アルキル；ヘテロシクリル；又はヘテロアリールであり；ここで、Ｃ１−６アルキル部分は、非置換であっても又はハロで１回以上置換されていてもよく；そして、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ３−６シクロアルケニル及びＣ３−６シクロアルキル−Ｃ１−６アルキル部分は、非置換であっても又はＲｉで１回以上置換されていてもよい。
式Ｉの特定の実施態様において、Ｒｈは：水素；Ｃ１−６アルキル；Ｃ３−６シクロアルキル；Ｃ３−６シクロアルキル−Ｃ１−６アルキル；Ｃ１−６アルキル−カルボニル；Ｃ３−６シクロアルキル−カルボニル；Ｃ３−６シクロアルキル−Ｃ１−６アルキル−カルボニル；Ｃ１−６アルキル−スルホニル；Ｃ３−６シクロアルキル−スルホニル；Ｃ３−６シクロアルキル−Ｃ１−６アルキル−スルホニル；アミノカルボニル；Ｎ−Ｃ１−６アルキル−アミノカルボニル；Ｎ，Ｎ−ジ−Ｃ１−６アルキル−アミノカルボニル；アミノスルホニル；Ｎ−Ｃ１−６アルキル−アミノスルホニル；又はＮ，Ｎ−ジ−Ｃ１−６アルキル−アミノスルホニルであり；ここで、Ｃ１−６アルキル部分は、非置換であっても又はハロで１回以上置換されていてもよく；そして、Ｃ３−６シクロアルキル及びＣ３−６シクロアルキル−Ｃ１−６アルキル部分は、非置換であっても又はＲｉで１回以上置換されていてもよい。
式Ｉの特定の実施態様において、Ｒｈは：Ｃ１−６アルキル−カルボニル；Ｃ３−６シクロアルキル−カルボニル；Ｃ３−６シクロアルキル−Ｃ１−６アルキル−カルボニル；Ｃ１−６アルキル−スルホニル；Ｃ３−６シクロアルキル−スルホニル；Ｃ３−６シクロアルキル−Ｃ１−６アルキル−スルホニル；アミノカルボニル；Ｎ−Ｃ１−６アルキル−アミノカルボニル；又はＮ，Ｎ−ジ−Ｃ１−６アルキル−アミノカルボニル；アミノスルホニル；Ｎ−Ｃ１−６アルキル−アミノスルホニル；又はＮ，Ｎ−ジ−Ｃ１−６アルキル−アミノスルホニルであり；ここで、Ｃ３−６シクロアルキル及びＣ３−６シクロアルキル−Ｃ１−６アルキル部分は各々、非置換であっても又はＲｉで１回以上置換されていてもよい。
式Ｉの特定の実施態様において、Ｒｈは：Ｃ１−６アルキル−カルボニル；Ｃ３−６シクロアルキル−カルボニル；Ｃ３−６シクロアルキル−Ｃ１−６アルキル−カルボニル；Ｃ１−６アルキル−スルホニル；Ｃ３−６シクロアルキル−スルホニル；又はＣ３−６シクロアルキル−Ｃ１−６アルキル−スルホニルであり；ここで、Ｃ３−６シクロアルキル及びＣ３−６シクロアルキル−Ｃ１−６アルキル部分は各々、非置換であっても又はＲｉで１回以上置換されていてもよい。
式Ｉの特定の実施態様において、Ｒｈは：Ｃ１−６アルキル−カルボニル；Ｃ３−６シクロアルキル−カルボニル；又はＣ３−６シクロアルキル−Ｃ１−６アルキル−カルボニルであり；ここで、Ｃ３−６シクロアルキル及びＣ３−６シクロアルキル−Ｃ１−６アルキル部分は各々、非置換であっても又はＲｉで１回以上置換されていてもよい。
式Ｉの特定の実施態様において、Ｒｈは、水素である。
式Ｉの特定の実施態様において、Ｒｈは、Ｃ１−６アルキルである。
式Ｉの特定の実施態様において、Ｒｈは、Ｃ３−６シクロアルキル（非置換であっても又はＲｉで１回以上置換されていてもよい）である。
式Ｉの特定の実施態様において、Ｒｈは、Ｃ３−６シクロアルキル−Ｃ１−６アルキルである。
式Ｉの特定の実施態様において、Ｒｈは、Ｃ１−６アルキル−カルボニルである。
式Ｉの特定の実施態様において、Ｒｈは、Ｃ３−６シクロアルキル−カルボニルである。
式Ｉの特定の実施態様において、Ｒｈは、Ｃ３−６シクロアルキル−Ｃ１−６アルキル−カルボニルである。
式Ｉの特定の実施態様において、Ｒｈは、Ｃ１−６アルキル−スルホニルである。
式Ｉの特定の実施態様において、Ｒｈは、Ｃ３−６シクロアルキル−スルホニルである。
式Ｉの特定の実施態様において、Ｒｈは、Ｃ３−６シクロアルキル−Ｃ１−６アルキル−スルホニルである。
式Ｉの特定の実施態様において、Ｒｈは、アミノカルボニルである。
式Ｉの特定の実施態様において、Ｒｈは、Ｎ−Ｃ１−６アルキル−アミノカルボニルである。
式Ｉの特定の実施態様において、Ｒｈは、Ｎ，Ｎ−ジ−Ｃ１−６アルキル−アミノカルボニルである。
式Ｉの特定の実施態様において、Ｒｈは、アミノスルホニルである。
式Ｉの特定の実施態様において、Ｒｈは、Ｎ−Ｃ１−６アルキル−アミノスルホニルである。
式Ｉの特定の実施態様において、Ｒｈは、Ｎ，Ｎ−ジ−Ｃ１−６アルキル−アミノスルホニルである。
式Ｉの特定の実施態様において、Ｒｈは、Ｃ３−６シクロアルケニルである。
式Ｉの特定の実施態様において、Ｒｈは、シアノ−Ｃ１−６アルキル−カルボニルである。
式Ｉの特定の実施態様において、Ｒｈは、ヒドロキシ−Ｃ１−６アルキル−カルボニルである。
式Ｉの特定の実施態様において、Ｒｈは、Ｃ１−６アルコキシ−Ｃ１−６アルキル−カルボニルである。
式Ｉの特定の実施態様において、Ｒｈは、Ｎ−シアノ−アミノカルボニルである。
式Ｉの特定の実施態様において、Ｒｈは、Ｎ−シアノ−Ｎ−Ｃ１−６アルキル−アミノカルボニルである。
式Ｉの特定の実施態様において、Ｒｈは、Ｎ−Ｃ１−６アルキル−アセトイミドアミジルである。
式Ｉの特定の実施態様において、Ｒｈは、Ｎ，Ｎ’−ジ−Ｃ１−６アルキル−アセトイミドアミジルである。
式Ｉの特定の実施態様において、Ｒｈは、Ｎ’−シアノ−Ｎ−Ｃ１−６アルキル−アセトイミドアミジルである。
式Ｉの特定の実施態様において、Ｒｈは、Ｎ’−ヒドロキシ−アセトイミドアミジルである。
式Ｉの特定の実施態様において、Ｒｈは、Ｎ’−Ｃ１−６アルコキシ−アセトイミドアミジルである。
式Ｉの特定の実施態様において、Ｒｈは、Ｎ’−ヒドロキシ−Ｎ−Ｃ１−６アルキル−アセトイミドアミジルである。
式Ｉの特定の実施態様において、Ｒｈは、Ｎ’−Ｃ１−６アルコキシ−Ｎ−Ｃ１−６アルキル−アセトイミドアミジルである。
式Ｉの特定の実施態様において、Ｒｈは、２−ニトロ−１−Ｎ−Ｃ１−６アルキルアミノ−ビニルである。
式Ｉの特定の実施態様において、Ｒｈは、Ｃ１−６アルキル−スルホニル−Ｃ１−６アルキルである。
式Ｉの特定の実施態様において、Ｒｈは、Ｎ−ヒドロキシ−アミノカルボニルである。
式Ｉの特定の実施態様において、Ｒｈは、Ｎ−Ｃ１−６アルコキシ−アミノカルボニルである。
式Ｉの特定の実施態様において、Ｒｈは、Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−Ｃ１−６アルキル−アミノカルボニルである。
式Ｉの特定の実施態様において、Ｒｈは、Ｎ−Ｃ１−６アルコキシ−Ｎ−Ｃ１−６アルキル−アミノカルボニルである。
式Ｉの特定の実施態様において、Ｒｈは、Ｃ１−６アルキル−スルホニルアミノ−Ｃ１−６アルキルである。
式Ｉの特定の実施態様において、Ｒｈは、Ｎ−（Ｃ１−６アルキル−スルホニル）アミノカルボニルである。
式Ｉの特定の実施態様において、Ｒｈは、Ｎ−（Ｃ１−６アルキル−スルホニル）−Ｎ−Ｃ１−６アルキル−アミノカルボニルである。
式Ｉの特定の実施態様において、Ｒｈは、アミノカルボニル−Ｃ１−６アルキルである。
式Ｉの特定の実施態様において、Ｒｈは、Ｎ−Ｃ１−６アルキル−アミノカルボニル−Ｃ１−６アルキルである。
式Ｉの特定の実施態様において、Ｒｈは、Ｎ，Ｎ−ジ−Ｃ１−６アルキル−アミノカルボニル−Ｃ１−６アルキルである。
式Ｉの特定の実施態様において、Ｒｈは、Ｃ１−６アルコキシ−カルボニルである。
式Ｉの特定の実施態様において、Ｒｈは、ヘテロシクリル（非置換であっても又はＲｉで１回以上置換されていてもよい）である。
式Ｉの特定の実施態様において、Ｒｈは、ヘテロアリール（非置換であっても又はＲｉで１回以上置換されていてもよい）である。
Ｒｈがヘテロアリールである式Ｉの実施態様において、そのようなヘテロアリールは、ピリジニル、ピリミジニル、ピロリル（pyrolyl）、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル又はテトラゾリルであってよく、その各々は、非置換であっても又はＲｉで１回以上置換されていてもよい。
Ｒｈがヘテロアリールである式Ｉの実施態様において、そのようなヘテロアリールは、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル又はテトラゾリルであってよく、その各々は、非置換であっても又はＲｉで１回以上置換されていてもよい。
式Ｉの特定の実施態様において、Ｒｈは、アセチルである。
式Ｉの特定の実施態様において、Ｒｈは、メタンスルホニルである。
式Ｉの特定の実施態様において、Ｒｈは、シクロプロピルカルボニルである。
式Ｉの特定の実施態様において、ＲｈならびにＲ１０及びＲ１１の１つは、これらが連結している原子と一緒になって、４、５、６又は７員の芳香族、部分飽和又は不飽和環を形成する。
式Ｉの特定の実施態様において、ＲｈならびにＲ１０及びＲ１１の１つは、これらが連結している原子と一緒になって、４員環を形成する。
式Ｉの特定の実施態様において、ＲｈならびにＲ１０及びＲ１１の１つは、これらが連結している原子と一緒になって、５員環を形成する。
式Ｉの特定の実施態様において、ＲｈならびにＲ１０及びＲ１１の１つは、これらが連結している原子と一緒になって、６員環を形成する。
式Ｉの特定の実施態様において、ＲｈならびにＲ１０及びＲ１１の１つは、これらが連結している原子と一緒になって、７員環を形成する。
式Ｉの特定の実施態様において、Ｒｆ及びＲｇの１つならびにＲ１０及びＲ１１の１つは、これらが連結している原子と一緒になって、４、５、６又は７員の芳香族、部分飽和又は不飽和環を形成する。
式Ｉの特定の実施態様において、Ｒｆ及びＲｇの１つならびにＲ１０及びＲ１１の１つは、これらが連結している原子と一緒になって、５又は６員芳香族環を形成する。
式Ｉの特定の実施態様において、Ｒｆ及びＲｇの１つならびにＲ１０及びＲ１１の１つは、これらが連結している原子と一緒になって、５員芳香族環を形成する。
式Ｉの特定の実施態様において、Ｒｆ及びＲｇの１つならびにＲ１０及びＲ１１の１つは、これらが連結している原子と一緒になって、６員芳香族環を形成する。
式Ｉの特定の実施態様において、Ｒｆ及びＲｇの１つならびにＲ１０及びＲ１１の１つは、これらが連結している原子と一緒になって、５又は６員飽和環を形成する。
式Ｉの特定の実施態様において、Ｒｆ及びＲｇの１つならびにＲ１０及びＲ１１の１つは、これらが連結している原子と一緒になって、５員飽和環を形成する。
式Ｉの特定の実施態様において、Ｒｆ及びＲｇの１つならびにＲ１０及びＲ１１の１つは、これらが連結している原子と一緒になって、６員飽和環を形成する。
式Ｉの特定の実施態様において、Ｒｆ及びＲｇの１つならびにＲ１０及びＲ１１の１つは、これらが連結している原子と一緒になって、４員環を形成する。
式Ｉの特定の実施態様において、Ｒｆ及びＲｇの１つならびにＲ１０及びＲ１１の１つは、これらが連結している原子と一緒になって、５員環を形成する。
式Ｉの特定の実施態様において、Ｒｆ及びＲｇの１つならびにＲ１０及びＲ１１の１つは、これらが連結している原子と一緒になって、６員環を形成する。
式Ｉの特定の実施態様において、Ｒｆ及びＲｇの１つならびにＲ１０及びＲ１１の１つは、これらが連結している原子と一緒になって、７員環を形成する。
式Ｉの特定の実施態様において、Ｒｉは：Ｃ１−６アルキル；ハロ；オキソ；ヒドロキシ；アセチル；又はＣ１−６アルコキシである。
式Ｉの特定の実施態様において、Ｒｉは、Ｃ１−６アルキル（alky）である。
式Ｉの特定の実施態様において、Ｒｉは、ハロである。
式Ｉの特定の実施態様において、Ｒｉは、Ｃ１−６アルコキシである。
式Ｉの特定の実施態様において、Ｒｉは、ハロ−Ｃ１−６アルキルである。
式Ｉの特定の実施態様において、Ｒｉは、オキソである。
式Ｉの特定の実施態様において、Ｒｉは、ヒドロキシである。
式Ｉの特定の実施態様において、Ｒｉは、アセチルである。
式Ｉの特定の実施態様において、Ｒｉは、Ｃ１−６アルキル−カルボニルである。
式Ｉの特定の実施態様において、Ｒｉは、アミノ−カルボニルである。
式Ｉの特定の実施態様において、Ｒｉは、ヒドロキシ−Ｃ１−６アルキルである。
式Ｉの特定の実施態様において、Ｒｉは、シアノである。
式Ｉの特定の実施態様において、Ｒｉは、ハロ−Ｃ１−６アルキルである。
式Ｉの特定の実施態様において、Ｒｉは、Ｃ３−６シクロアルキルである。
式Ｉの特定の実施態様において、Ｒｊ及びＲｋは、各々独立して：水素；又はメチルである。
式Ｉの特定の実施態様において、Ｒｊは、水素である。
式Ｉの特定の実施態様において、Ｒｋは、水素である。
式Ｉの特定の実施態様において、Ｒｍは：Ｃ１−６アルキル；ヒドロキシ；ハロ；ヒドロキシ−Ｃ１−６アルキル；Ｃ１−６アルキルスルホニル−Ｃ１−６アルキル；シアノ；アミノカルボニルオキシ；Ｃ１−６アルコキシカルボニル；カルボキシ；アミノカルボニル；Ｎ−Ｃ１−６アルキルアミノカルボニル；又はＮ，Ｎ−ジ−Ｃ１−６アルキルアミノカルボニルである。
式Ｉの特定の実施態様において、Ｒｍは、Ｃ１−６アルキルである。
式Ｉの特定の実施態様において、Ｒｍは、ヒドロキシである。
式Ｉの特定の実施態様において、Ｒｍは、ハロである；
式Ｉの特定の実施態様において、Ｒｍは、アミノである。
式Ｉの特定の実施態様において、Ｒｍは、Ｎ−Ｃ１−６アルキルアミノである。
式Ｉの特定の実施態様において、Ｒｍは、Ｎ，Ｎ−ジ−Ｃ１−６アルキルアミノである。
式Ｉの特定の実施態様において、Ｒｍは、ヒドロキシ−Ｃ１−６アルキルである。
式Ｉの特定の実施態様において、Ｒｍは、Ｃ１−６アルキルスルホニル−Ｃ１−６アルキルである。
式Ｉの特定の実施態様において、Ｒｍは、シアノである。
式Ｉの特定の実施態様において、Ｒｍは、Ｎ−（Ｃ１−６アルキルスルホニル）−アミノ−Ｃ１−６アルキルである。
式Ｉの特定の実施態様において、Ｒｍは、シアノ−Ｃ１−６アルキルである。
式Ｉの特定の実施態様において、Ｒｍは、シアノ−Ｃ２−６アルケニルである。
式Ｉの特定の実施態様において、Ｒｍは、Ｃ１−６アルコキシ−Ｃ１−６アルキルである。
式Ｉの特定の実施態様において、Ｒｍは、Ｃ１−６アルコキシ−Ｃ１−６アルコキシ−Ｃ１−６アルキルである。
式Ｉの特定の実施態様において、Ｒｍは、ヒドロキシ−Ｃ１−６アルコキシである。
式Ｉの特定の実施態様において、Ｒｍは、ヒドロキシ−Ｃ１−６アルコキシ−Ｃ１−６アルキルである。
式Ｉの特定の実施態様において、Ｒｍは、Ｎ−ヒドロキシ−カルボキシアミジニルである。
式Ｉの特定の実施態様において、Ｒｍは、Ｎ−（ヒドロキシ−Ｃ１−６アルキル）−アミノである。
式Ｉの特定の実施態様において、Ｒｍは、Ｎ−（ヒドロキシ−Ｃ１−６アルキル）−Ｎ−Ｃ１−６アルキル−アミノである。
式Ｉの特定の実施態様において、Ｒｍは、Ｎ−（Ｃ１−６アルコキシ−Ｃ１−６アルキル）−アミノである。
式Ｉの特定の実施態様において、Ｒｍは、Ｎ−（Ｃ１−６アルコキシ−Ｃ１−６アルキル）−Ｎ−Ｃ１−６アルキル−アミノである。
式Ｉの特定の実施態様において、Ｒｍは、カルボキシである。
式Ｉの特定の実施態様において、Ｒｍは、カルボキシ−Ｃ１−６アルキルである。
式Ｉの特定の実施態様において、Ｒｍは、Ｃ１−６アルキル−カルボニルである。
式Ｉの特定の実施態様において、Ｒｍは、Ｃ１−６アルキル−カルボニル−Ｃ１−６アルキルである。
式Ｉの特定の実施態様において、Ｒｍは、ヒドロキシ−Ｃ１−６アルキル−アミノである。
式Ｉの特定の実施態様において、Ｒｍは、−（ＣＨＲｔ）ｕ−Ｃ（Ｏ）−ＮＲｐＲｑである；
式Ｉの特定の実施態様において、Ｒｍは、−（ＣＨＲｓ）ｕ−Ｏ−（ＣＨＲｓ）ｖ−Ｃ（Ｏ）−ＮＲｐＲｑである；
式Ｉの特定の実施態様において、Ｒｍは、−（ＣＨＲｓ）ｕ−ＮＲｎ−（ＣＨＲｓ）ｖ−Ｃ（Ｏ）−ＮＲｐＲｑである；
式Ｉの特定の実施態様において、Ｒｍは、−（ＣＨＲｔ）ｕ−Ｃ（Ｏ）−Ｒｕである；
式Ｉの特定の実施態様において、Ｒｍは、−（ＣＨＲｓ）ｕ−Ｏ−（ＣＨＲｓ）ｖ−Ｃ（Ｏ）−Ｒｕである；又は
式Ｉの特定の実施態様において、Ｒｍは、−（ＣＨＲｓ）ｕ−ＮＲｎ−（ＣＨＲｓ）ｖ−Ｃ（Ｏ）−Ｒｕである；
式Ｉの特定の実施態様において、ｕは、０である。
式Ｉの特定の実施態様において、ｕは、１である。
式Ｉの特定の実施態様において、ｕは、０又は１である。
式Ｉの特定の実施態様において、ｕは、２である。
式Ｉの特定の実施態様において、ｖは、０である。
式Ｉの特定の実施態様において、ｖは、１である。
式Ｉの特定の実施態様において、ｖは、０又は１である。
式Ｉの特定の実施態様において、ｖは、２である。
式Ｉの特定の実施態様において、Ｒｎは、水素である。
式Ｉの特定の実施態様において、Ｒｎは、Ｃ１−６アルキルである。
式Ｉの特定の実施態様において、Ｒｐは、水素である。
式Ｉの特定の実施態様において、Ｒｐは、Ｃ１−６アルキルである。
式Ｉの特定の実施態様において、Ｒｑは、水素である。
式Ｉの特定の実施態様において、Ｒｑは、Ｃ１−６アルキルである。
式Ｉの特定の実施態様において、Ｒｑは、ヒドロキシ−Ｃ１−６アルキルである。
式Ｉの特定の実施態様において、Ｒｑは、Ｎ−（Ｃ１−６アルキルカルボニルアミノ）−Ｃ１−６アルキルである。
式Ｉの特定の実施態様において、Ｒｑは、アミノ−Ｃ１−６アルキルである。
式Ｉの特定の実施態様において、Ｒｑは、Ｎ−Ｃ１−６アルキルアミノ−Ｃ１−６アルキルである。
式Ｉの特定の実施態様において、Ｒｑは、Ｎ，Ｎ−ジ−Ｃ１−６アルキルアミノ−Ｃ１−６アルキルである。
式Ｉの特定の実施態様において、Ｒｑは、Ｎ，Ｎ−ジ−Ｃ１−６アルキルアミノカルボニル−Ｃ１−６アルキルである。
式Ｉの特定の実施態様において、Ｒｑは、シアノ−Ｃ１−６アルキルである。
式Ｉの特定の実施態様において、Ｒｑは、カルボキシ−Ｃ１−６アルキルである。
式Ｉの特定の実施態様において、Ｒｑは、アミノカルボニル−Ｃ１−６アルキルである。
式Ｉの特定の実施態様において、Ｒｑは、Ｎ−Ｃ１−６アルキルアミノカルボニル−Ｃ１−６アルキルである。
式Ｉの特定の実施態様において、Ｒｑは、Ｎ，Ｎ−ジ−Ｃ１−６アルキルアミノカルボニル−Ｃ１−６アルキルである。
式Ｉの特定の実施態様において、Ｒｑは、Ｃ１−６アルキルスルホニル−Ｃ１−６アルキルである。
式Ｉの特定の実施態様において、Ｒｑは、Ｃ１−６アルコキシ−Ｃ１−６アルキルである。
式Ｉの特定の実施態様において、Ｒｓは、水素である。
式Ｉの特定の実施態様において、Ｒｓは、Ｃ１−６アルキルである。
式Ｉの特定の実施態様において、Ｒｔは、水素である；
式Ｉの特定の実施態様において、Ｒｔは、Ｃ１−６アルキルである。
式Ｉの特定の実施態様において、Ｒｔは、ハロである。
式Ｉの特定の実施態様において、Ｒｔは、ヒドロキシルである。
式Ｉの特定の実施態様において、Ｒｕは、Ｃ１−６アルキルである。
式Ｉの特定の実施態様において、Ｒｕは、Ｃ１−６アルコキシである。
式Ｉの特定の実施態様において、Ｒｕは、ヒドロキシルである。
式Ｉの特定の実施態様において、Ｒｕは、ヒドロキシ−Ｃ１−６アルキルである。
式Ｉの特定の実施態様において、Ｒｍは、以下から選択される：
Figure 0006458041
Figure 0006458041
特定の実施態様において、対象の化合物は、式ＩＩ：
Figure 0006458041
［式中、ｓは、０〜３であり、そして、Ｒｅは：Ｃ１−６アルキル；Ｃ１−６アルコキシ；ヒドロキシ；ハロ；ヒドロキシ−Ｃ１−６アルキル；又はシアノであり；
そして、ｐ、ｑ、ｒ、Ａ、Ｙ、Ｚ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１及びＲｍは、本明細書に定義するとおりである］で表される化合物であり得る。
特定の実施態様において、対象の化合物は、式ＩＩＩ：
Figure 0006458041
［式中、ｐ、ｑ、ｒ、ｓ、Ｙ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒｅ及びＲｍは、本明細書に定義するとおりである］で表される化合物であり得る。
特定の実施態様において、対象の化合物は、式ＩＶ：
Figure 0006458041
［式中、ｐ、ｑ、ｒ、ｓ、Ｒ３、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒｅ及びＲｍは、本明細書に定義するとおりである］で表される化合物であり得る。
特定の実施態様において、対象の化合物は、式Ｖ：
Figure 0006458041
［式中、ｐ、ｑ、ｒ、ｓ、Ｒ３、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒｅ、Ｒｆ、Ｒｇ及びＲｍは、本明細書に定義するとおりである］で表される化合物であり得る。
特定の実施態様において、対象の化合物は、式ＶＩ：
Figure 0006458041
［式中、ｐ、ｑ、ｒ、ｓ、Ｒ３、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒｅ、Ｒｈ及びＲｍは、本明細書に定義するとおりである］で表される化合物であり得る。
特定の実施態様において、対象の化合物は、式ＶＩＩ：
Figure 0006458041
［式中、ｐ、ｑ、ｒ、ｓ、Ｒ３、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒｅ及びＲｍは、本明細書に定義するとおりである］で表される化合物であり得る。
特定の実施態様において、対象の化合物は、式ＶＩＩＩ：
Figure 0006458041
［式中、ｐ、ｑ、ｒ、ｓ、Ｒ３、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒｅ、Ｒｆ、Ｒｇ及びＲｍは、本明細書に定義するとおりである］で表される化合物であり得る。
特定の実施態様において、対象の化合物は、式ＩＸ：
Figure 0006458041
［式中、ｐ、ｑ、ｒ、ｓ、Ｒ３、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒｅ及びＲｍは、本明細書に定義するとおりである］で表される化合物であり得る。
特定の実施態様において、対象の化合物は、式Ｘ：
Figure 0006458041
［式中、ｐ、ｑ、ｒ、ｓ、Ｒ３、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒｅ、Ｒｆ、Ｒｇ及びＲｍは、本明細書に定義するとおりである］で表される化合物であり得る。
特定の実施態様において、対象の化合物は、式ＸＩ：
Figure 0006458041
［式中、ｐ、ｑ、ｒ、ｓ、Ｒ３、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒｅ、Ｒｈ及びＲｍは、本明細書に定義するとおりである］で表される化合物であり得る。
特定の実施態様において、対象の化合物は、式ＸＩＩ：
Figure 0006458041
［式中、ｐ、ｑ、ｒ、ｓ、Ｒ３、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒｅ及びＲｍは、本明細書に定義するとおりである］で表される化合物であり得る。
特定の実施態様において、対象の化合物は、式ＸＩＩＩ：
Figure 0006458041
［式中、ｐ、ｑ、ｒ、ｓ、Ｒ３、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒｅ、Ｒｆ、Ｒｇ及びＲｍは、本明細書に定義するとおりである］で表される化合物であり得る。
方法
本発明はまた、ＲＯＲｃ受容体によって媒介される又はそれに関連する疾患又は病態を処置するための方法であって、それを必要とする被験体に有効量の本発明の化合物を投与することを含む方法を提供する。
疾患は、関節リウマチ又は骨関節炎などの関節炎であり得る。
疾患は、喘息又はＣＯＰＤであり得る。
疾患は、乾癬、ループス、シェーグレン症候群、過敏性腸疾患又は特発性肺線維症であり得る。
疾患は、筋硬化症であり得る。
本発明の方法に係る代表化合物を以下の実験例に示す。
合成
本発明の化合物は、以下に示され、記載される具体的合成反応スキームにおいて示される様々な方法により作成され得る。
これらの化合物を調製する際に用いられる出発材料及び試薬は、一般に、市販の供給源（例えば、Aldrich Chemical Co.）から入手されるか、又は当業者に既知の方法により、参考文献（例えば、Fieser and Fieser's Reagents for Organic Synthesis; Wiley & Sons: New York, 1991, Volumes 1-15; Rodd's Chemistry of Carbon Compounds, Elsevier Science Publishers, 1989, Volumes 1-5 and Supplementals;及びOrganic Reactions, Wiley & Sons: New York, 1991, Volumes 1-40）に説明される手法に従い、調製される。以下の合成反応スキームは、いくつかの方法（これにより、本発明の化合物が合成され得る）の単なる具体例であり、種々の改変は、これらの合成反応スキームに対して成され得、本出願に含まれる開示に対する当業者に示唆されるだろう。
合成反応スキームの出発材料及び中間体は、所望なら、濾過、蒸留、結晶化、クロマトグラフィーなどを含むがこれらに限定されない通常の技術を用いて、単離され、精製される。このような材料は、物理定数、及びスペクトルデータを含む、通常の手段を用いて特徴付けることができる。
逆に特定されない限り、本明細書に記載される反応は、不活性雰囲気下、大気圧で、約−７８℃〜約１５０℃の反応温度範囲（例えば、約０℃〜約１２５℃）、又は通常、およそ室温（周囲温度）（例えば、約２０℃）で行われ得る。
以下のスキームＡは、式Ｉの特定の化合物を調製するために有用な１つの合成手順を説明しており、式中、ＬＧは、ハロ、スルホナートなどの脱離基であり、そして、ｍ、ｎ、ｐ、ｑ、Ａ、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４、Ｙ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒｂ及びＲｃは、本明細書に定義するとおりである。
Figure 0006458041
スキームＡの工程１では、アルキルアミンａをベンジルスルホニルクロリドｂと反応させて、スルホンアミド化合物ｃを形成する。工程１の反応は、ＴＨＦ又は塩化メチレンなどの極性非プロトン性溶媒中、第三級アミン塩基又は弱塩基（炭酸カリウムなど）の存在下で行われ得る。化合物ａの脱離基は、特定の実施態様において、ブロモであり得る。同様に、化合物ｂのクロロ基は、特定の実施態様において、他のハロ又は脱離基に置き換わっていてよい。
環化反応が工程２において行われ、チアジナン化合物ｄを与える。環化は、無水条件下、極性非プロトン性溶媒を使用して、アルキルリチウム試薬などの強塩基の存在下で達成され得る。
工程３では、チアジナン化合物ｃをハロゲン化アリアルキル（aryalkyl halide）化合物ｅと反応させて、アラルキルチアジナンｆを生成する。工程３の反応は、無水極性非プロトン性溶媒条件下、水素化ナトリウムなどの強塩基の存在下で行われ得る。化合物ｅのブロモ基は、当技術分野において使用される他の好適な脱離基に置き換わっていてよい。
チアジナン化合物ｆを工程４Ａにおいて試薬ｇで処理して、本発明に係る式Ｉの化合物であるスルタム化合物ｈを提供し得る。Ａが酸素であり、よって試薬ｇが環状アルコールであるような実施態様において、工程４Ａの反応は、炭酸セシウム又は同様の塩基の存在下で疎水性溶媒と共に銅触媒を利用してもよい。
代替的に、工程４Ｂを行ってもよく、ここでは、チアジナン化合物ｆが、化合物ｉとのアルキル反応を受けて、本発明に係る式Ｉの化合物であるスルタム化合物ｊを与える。その工程の反応は、ブッフバルト（Buchwald）反応条件下で好適なパラジウム触媒を利用してもよい。
以下のスキームＢは、式Ｉの特定の化合物を調製するために有用な別の合成手順を示しており、式中、ＴＢＳは、トリ−（tert−ブチル）−シリルであり、そして、ｍ、ｎ、ｐ、ｑ、Ａ、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４、Ｙ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ９及びＲ１０は、本明細書に定義するとおりである。
Figure 0006458041
スキームＢの工程１では、トリ−（tert−ブチル）−シリルオキシアミンｋを、スキームＡに関して上述したように、ベンジルスルホニルクロリドｂと反応させて、スルホンアミド化合物ｍを形成する。特定の実施態様において、トリ−（tert−ブチル）−シリルオキシ基は、他の脱離基と置き換わっていてよい。
工程２では、スルホンアミド化合物ｍをヨードクロロメタンと反応させて、アルケニルスルホンアミド化合物ｎを提供する。この反応は、無水条件下、ＴＨＦなどの極性非プロトン性溶媒を使用して、アルキルリチウム試薬などの強塩基の存在下で達成され得る。特定の実施態様において、ヨードクロロメタンは、他のメチレン試薬と置き換わっていてよい。
工程３では、環化反応が作用し、オキサチアゼパン化合物ｐを提供する。環化は、極性非プロトン性溶媒条件下、アミン塩基の存在下で行われ得る。
工程４では、スキームＡに関して上述したような方法で、オキサチアゼパン化合物ｐをハロゲン化アリアルキル化合物ｅと反応させて、アラルキルオキサチアゼパン化合物ｑを生成する。
次に、工程５Ａ又は５Ｂが、スキームＡに関して上述したような方法で、オキサチアゼパン化合物ｑと試薬ｇ及びｉとの反応によって行われ、本発明に係る式Ｉの化合物であるスルタム化合物ｒ及びｓをそれぞれ与え得る。
スキームＡ及びスキームＢの手順に対する多くの変形が可能であり、これらは当業者によって示唆されるであろう。本発明の化合物を製造するための具体的な詳細を以下の実施例に記載する。
投与及び医薬組成物
本発明は、少なくとも１種の本発明の化合物、又は個々の異性体、異性体のラセミ若しくは非ラセミ混合物、又はその薬学的に許容し得る塩若しくは溶媒和物を、少なくとも１種の薬学的に許容し得る担体と場合により他の治療及び／又は予防成分と一緒に含む、医薬組成物を含む。
一般に、本発明の化合物は、類似の有用性を果たす薬剤に対して許容される投与様式のいずれかによって、治療有効量で投与されるだろう。好適な用量範囲は、処置されるべき疾患の重篤度、被験体の年齢及び相対的な健康状態、使用される化合物の効力、投与の経路及び形態、投与が目的とする適応症、ならびに担当する医師の選好及び経験などの数多くの要因に応じて、典型的には、１日当たり１〜５００mg、例えば、１日当たり１〜１００mg、最も好ましくは、１日当たり１〜３０mgである。そのような疾患を処置する当業者であれば、必要以上に試験を行うことなくかつ個人的な知識及び本出願の開示に照らして、所与の疾患に対する本発明の化合物の治療有効量を確定することが可能であろう。
本発明の化合物は、経口（口腔及び舌下を含む）、経腸、経鼻、局所、経肺、経膣若しくは非経口（筋肉内、動脈内、髄腔内、皮下及び静脈内を含む）投与に好適なものを含む医薬製剤として、又は吸入若しくは通気による投与に好適な形態で投与され得る。特定の投与様式は、一般に、苦痛の程度に従って調整することができる簡便な１日用量レジメンを使用した経口である。
本発明の化合物（１種又は複数）は、１種以上の慣用の佐剤、担体又は希釈剤と一緒に、医薬組成物及び単位剤形の形態にされ得る。医薬組成物及び単位剤形は、慣用の成分を慣用の割合で、追加の活性化合物若しくは成分と共に又はそれ無しで含み得、単位剤形は、用いられる１日用量の意図される範囲に見合った任意の好適な有効量の活性成分を含有し得る。医薬組成物は、固形（錠剤又は充填カプセル剤など）、半固形、粉末、持続性放出製剤として、又は液体（液剤、懸濁剤、乳剤、エリキシル剤又は経口使用の充填カプセル剤など）として；又は経腸若しくは経膣投与用の坐剤の形態で；又は非経口使用の注射用滅菌液剤の形態で用いられ得る。したがって、活性成分を１錠当たり約１ミリグラム、又はより広範には、約０．０１〜約１００ミリグラム含有する製剤が、好適な代表的単位剤形である。
本発明の化合物は、多種多様な経口投与剤形で製剤化され得る。医薬組成物及び剤形は、活性成分として、本発明の化合物（１種又は複数）又はその薬学的に許容し得る塩を含み得る。薬学的に許容し得る担体は、固体又は液体のいずれかであり得る。固体形態の製剤は、粉末剤、錠剤、丸剤、カプセル剤、カシェ剤、坐剤及び分散性顆粒剤を含む。固体担体は、希釈剤、風味剤、可溶化剤、滑沢剤、懸濁剤、結合剤、保存剤、錠剤崩解剤又はカプセル化材料としても作用し得る１種以上の物質であり得る。粉末剤では、担体は、一般に、微粉化した活性成分との混合物である微粉化固体である。錠剤では、活性成分は、一般に、必要な結合能力を有する担体と好適な割合で混合され、所望の形状及び大きさに成形される。粉末剤及び錠剤は、活性化合物を約１〜約７０％含有し得る。好適な担体は、限定されないが、炭酸マグネシウム、ステアリン酸マグネシウム、タルク、糖、乳糖、ペクチン、デキストリン、デンプン、ゼラチン、トラガカント、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、低融点ロウ、カカオ脂などを含む。用語「製剤」は、活性化合物と担体としてのカプセル化材料との製剤を含むことを意図しており、これは、活性成分（担体を伴う又は伴わない）がそれと結合する担体で取り囲まれているカプセル剤を提供する。同様に、カシェ剤及びトローチ剤も含まれる。錠剤、粉末剤、カプセル剤、丸剤、カシェ剤及びトローチ剤は、経口投与に好適な固体形態であり得る。
経口投与に好適な他の形態は、乳剤、シロップ剤、エリキシル剤、水性液剤、水性懸濁剤を含む液体形態の製剤、又は使用直前に液体形態の製剤に変換されることが意図されている固体形態の製剤を含む。乳剤は、溶液中、例えば、プロピレングリコール水溶液中に調製され得るか、又は例えばレシチン、ソルビタンモノオレアート若しくはアカシアなどの乳化剤を含有し得る。水性液剤は、活性成分を水に溶解し、好適な着色剤、風味剤、安定剤及び増粘剤を加えることによって調製され得る。水性懸濁剤は、微粉化した活性成分を、粘性材料、例えば、天然又は合成ゴム、樹脂、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム及び他の周知の懸濁剤と共に水に分散させることによって調製され得る。固体形態の製剤は、液剤、懸濁剤及び乳剤を含み、活性成分に加えて、着色剤、風味剤、安定剤、緩衝剤、人工及び天然甘味料、分散剤、増粘剤、可溶化剤などを含有し得る。
本発明の化合物は、非経口投与（例えば、注射、例としては、ボーラス注射又は持続注入による）用に製剤化され得、単位剤形でアンプル剤、充填済注射器、小容量注入容器中に又は保存剤を添加した多用量容器で提示され得る。組成物は、油性又は水性溶剤中の懸濁液、溶液又は乳液、例えば、水性ポリエチレングリコール中の溶液のような形態をとり得る。油性又は非水性の担体、希釈剤、溶媒又は溶剤の例は、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、植物油（例えば、オリーブ油）及び注射用有機エステル類（例えば、オレイン酸エチル）を含み、保存剤、湿潤剤、乳化剤又は懸濁剤、安定剤及び／又は分散剤などの配合剤を含有し得る。代替的に、活性成分は、滅菌固体の無菌分離によって、又は好適な溶剤（例えば、無菌のパイロジェンフリー水）を用いて使用前に構成するための溶液からの凍結乾燥によって得られる、粉末形態であり得る。
本発明の化合物は、軟膏剤、クリーム剤若しくはローション剤として又は経皮パッチ剤として、表皮への局所投与用に製剤化され得る。例えば、軟膏剤及びクリーム剤は、好適な増粘剤及び／又はゲル化剤を添加して、水性又は油性基剤を用いて製剤化され得る。ローション剤は、水性又は油性基剤を用いて製剤化され得、また、一般に、１種以上の乳化剤、安定剤、分散剤、懸濁剤、増粘剤又は着色剤も含有する。口腔内の局所投与に好適な製剤は、風味付けした基剤、通常、スクロース及びアカシア又はトラガカント中に活性剤を含むトローチ剤；ゼラチン及びグリセリン又はスクロース及びアカシアなどの不活性基剤中に活性成分を含むパステル剤；ならびに好適な液体担体中に活性成分を含む洗口剤を含む。
本発明の化合物は、坐剤として投与するために製剤化され得る。脂肪酸グリセリドの混合物又はカカオ脂などの低融点ロウを、最初に溶融して、活性成分を例えば撹拌によって均質に分散させる。次いで、溶融した均質な混合物を、簡便な大きさの成形型に注ぎ入れ、冷却させ、凝固させる。
本発明の化合物は、経膣投与用に製剤化され得る。活性成分に加えて、そのような担体を含有するペッサリー剤、タンポン剤、クリーム剤、ゲル剤、ペースト剤、フォーム剤又はスプレー剤が当技術分野において適切であることが公知である。
対象の化合物は、経鼻投与用に製剤化され得る。液剤又は懸濁剤は、慣用の手段によって、例えば、滴瓶、ピペット又はスプレーを用いて直接鼻腔に適用される。製剤は、単回投与又は多回投与形態で提供され得る。滴瓶又はピペットの後者の場合、患者が適切な所定の容量の液剤又は懸濁剤を投与することによって、これが達成され得る。スプレーの場合、例えば、計量噴霧スプレーポンプを用いてこれが達成され得る。
本発明の化合物は、特に気道への、鼻内投与を含むエアゾール投与用に製剤化され得る。本化合物は、一般に、例えば、ほぼ５ミクロン以下の小さい粒径を有する。そのような粒径は、当技術分野で公知の手段によって、例えば、微粉砕によって得られ得る。活性成分は、クロロフルオロカーボン（ＣＦＣ）、例えば、ジクロロジフルオロメタン、トリクロロフルオロメタン若しくはジクロロテトラフルオロエタン、又は二酸化炭素又は他の適切なガスなどの好適な噴射剤と共に加圧パックで提供される。また、エアゾールは、簡便には、レシチンなどの界面活性剤を含有し得る。薬物の用量は、計量弁によって制御され得る。代替的に、活性成分は、乾燥粉末の形態で、例えば、乳糖、デンプン、デンプン誘導体（例えば、ヒドロキシプロピルメチルセルロース）及びポリビニルピロリジン（ＰＶＰ）などの好適な粉末基剤中の化合物の粉末混合物で提供され得る。粉末担体は、鼻腔内でゲルを形成する。粉末組成物は、例えば、カプセル若しくはカートリッジ（例えば、ゼラチンの）中の単位剤形で、又はブリスターパック（そこから吸入器によって粉末剤が投与され得る）で提示され得る。
所望であれば、製剤は、活性成分の持続又は制御放出投与に適合する腸溶性コーティングを用いて調製され得る。例えば、本発明の化合物は、経皮又は皮下薬物送達デバイス中に製剤化され得る。これらの送達システムは、化合物の持続放出が必要である場合及び患者の処置レジメンに対するコンプライアンスが重要である場合に有利である。経皮送達システム中の化合物は、多くの場合、皮膚付着固体支持体に付着される。目的の化合物はまた、浸透向上剤、例えば、アゾン（Azone）（１−ドデシルアザシクロヘプタン−２−オン）と組み合わせられ得る。持続放出送達システムは、手術又は注射によって皮下層に皮下的に挿入される。皮下インプラントは、脂質可溶膜（例えば、シリコーンゴム）又は生物分解性ポリマー（例えば、ポリ酢酸）中に化合物を封入する。
医薬製剤は、単位剤形であり得る。そのような形態では、製剤は、適切な量の活性成分を含有する単位用量に細分化される。単位剤形は、パッケージ製剤であり得、そのパッケージは、パッケージ化された錠剤、カプセル剤及びバイアル又はアンプル中の粉末剤のような、分割量の製剤を含有する。また、単位剤形は、それ自体カプセル剤、錠剤、カシェ剤又はトローチ剤であり得るか、又はパッケージ化された形態中の適切な数のこれらのいずれかであり得る。
他の好適な医薬担体及びそれらの製剤は、Remington: The Science and Practice of Pharmacy 1995, edited by E. W. Martin, Mack Publishing Company, 19th edition, Easton, Pennsylvania に記載されている。本発明の化合物を含有する代表的な医薬製剤を以下に記載する。
有用性
本発明の化合物は、一般に、免疫障害の処置に有用である。本化合物は、関節リウマチ、骨関節炎、乾癬性関節炎、敗血症性関節炎、脊椎関節炎、痛風性関節炎、全身性エリテマトーデス及び若年性関節炎、骨関節炎、及び他の関節炎病態を含む関節炎の処置に使用され得る。
本化合物は、呼吸器障害、例えば、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、喘息、気管支痙攣などの処置に使用され得る。
本化合物は、消化器障害（「ＧＩ障害」）、例えば、過敏性腸症候群（ＩＢＳ）、炎症性腸疾患（ＩＢＤ）、胆石疝痛及び他の胆管障害、腎疝痛、下痢優性ＩＢＳ、ＧＩ膨満に伴う疼痛などの処置に使用され得る。
本化合物は、炎症性疼痛；関節痛、術後疼痛；内臓痛；歯痛；月経前疼痛；中枢性疼痛；火傷による疼痛；片頭痛又は群発頭痛；神経損傷；神経炎；神経痛；中毒；虚血性傷害；間質性膀胱炎；癌疼痛；ウイルス、寄生虫若しくは細菌感染症；外傷後損傷；又は過敏性腸症候群に伴う疼痛などの疼痛病態の処置に使用され得る。
以下の調製及び実施例は、当業者が本発明をより明確に理解しかつ実施できるようにするために示される。これらは、本発明の範囲を制限するものではなく、単に本発明の例示及び代表例として考慮されるべきである。
特に明記しない限り、融点（すなわち、ＭＰ）を含む温度はすべて、摂氏温度（℃）である。表示及び／又は所望の生成物を生成する反応が、必ずしも最初に添加した２種の試薬の組み合わせから直接生じるとは限らず、すなわち、最終的に表示及び／又は所望の生成物の生成に至る混合物で生成される、１種以上の中間体が存在し得ることを理解すべきである。以下の略語が調製及び実施例において使用され得る。
略語のリスト
ＡｃＯＨ 酢酸
ＡＩＢＮ ２，２’−アゾビス（２−メチルプロピオニトリル）
Ａｔｍ． 気圧
（ＢＯＣ）２Ｏ 二炭酸ジ−tert−ブチル
ＤＣＭ ジクロロメタン／塩化メチレン
ＤＩＡＤ ジイソプロピルアゾジカルボキシラート
ＤＩＰＥＡ ジイソプロピルエチルアミン
ＤＭＡＰ ４−ジメチルアミノピリジン
ＤＭＥ １，２−ジメトキシエタン
ＤＭＦ Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
ＤＭＳＯ ジメチルスルホキシド
ＤＰＰＦ １，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン
Ｅｔ２Ｏ ジエチルエーテル
ＥｔＯＨ エタノール／エチルアルコール
ＥｔＯＡｃ 酢酸エチル
ＨＡＴＵ ２−（１Ｈ−７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファートメタンアミニウム
ＨＢＴＵ Ｏ−ベンゾトリアゾール−１−イル−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファート
ＨＯＢＴ １−ヒドロキシベンゾトリアゾール
ＨＰＬＣ 高圧液体クロマトグラフィー
ＲＰ ＨＰＬＣ 逆相高圧液体クロマトグラフィー
ｉ−ＰｒＯＨ イソプロパノール／イソプロピルアルコール
ＬＣＭＳ 液体クロマトグラフ／質量分光法
ＭＤＡＰ 質量指向型自動精製（Mass directed auto purification）
ＭｅＯＨ メタノール／メチルアルコール
ＭＷ マイクロ波
ＮＢＳ Ｎ−ブロモスクシンイミド
ＮＭＰ １−メチル−２−ピロリジノン
ＰＳＩ ポンド毎平方インチ
ｒ．ｔ． 室温
ＴＢＤＭＳ tert−ブチルジメチルシリル
ＴＦＡ トリフルオロ酢酸
ＴＨＦ テトラヒドロフラン
ＴＬＣ 薄層クロマトグラフィー
調製１及び２： （３Ｒ）−３−アミノブタン−１−オール及び（３Ｓ）−３−アミノブタン−１−オール
Figure 0006458041
工程１： ３−［［（ベンジルオキシ）カルボニル］アミノ］ブタン酸
２０００mLの四口丸底フラスコ中に、水（１０００mL）中の３−アミノブタン酸（１００ｇ、９６９．７５mmol、１．００当量）の溶液を入れ、続いて水酸化カリウム（１３６ｇ、２．４２mol、２．５０当量）をいつくかのバッチで加えた。これに、クロロギ酸ベンジル（２４７ｇ、１．４５mol、１．５０当量）を加え、０〜５℃で撹拌しながら滴下した。得られた溶液を２５℃で５時間撹拌した。反応の進行をＬＣＭＳによりモニターした。得られた溶液をジクロロメタンで抽出し、水層を合わせた。水相のｐＨ値を、塩化水素（２mol/L）で３に調整した。沈殿物を濾過により回収し、乾燥させて、白色の固体として３−［［（ベンジルオキシ）カルボニル］アミノ］ブタン酸１０２ｇ（４４％）を与えた。
工程２： ベンジル Ｎ−［（２Ｓ）−４−ヒドロキシブタン−２−イル］カルバマート及びベンジルＮ−［（２Ｒ）−４−ヒドロキシブタン−２−イル］カルバマート
窒素の不活性雰囲気でパージ及び維持した２０００mLの三口丸底フラスコ中に、ＴＨＦ（３００mL）中の３−［［（ベンジルオキシ）カルボニル］アミノ］ブタン酸（１０２ｇ、４２９．９２mmol、１．００当量）の溶液を入れ、続いて０〜５℃で撹拌しながらＢＨ３／ＴＨＦ（１N）（６４５mL、１．５０当量）を滴下した。得られた溶液を４０℃で２時間撹拌し、メタノール２００mLの添加によりクエンチし、真空下で濃縮した。残留物を、酢酸エチル：石油エーテル（１：２）で溶離するシリカゲルカラム上で精製した。粗生成物（７０ｇ）を、以下の条件（（ｐｒｅｐ−ＳＦＣ）：カラム、Phenomenex Lux 5u Cellulose-4、２．１２＊２５，５um；移動相、ＣＯ２（８５％）、エタノール（１５％）；検出器、ＵＶ ２５４nm）でＰｒｅｐ−ＳＦＣにより精製した。これが、オフホワイトの固体としてベンジルＮ−［（２Ｒ）−４−ヒドロキシブタン−２−イル］カルバマート３０ｇ（３１．５％）及びオフホワイトの固体としてベンジルＮ−［（２Ｓ）−４−ヒドロキシブタン−２−イル］カルバマート３０ｇ（３１．５％）をもたらした。
工程３： （３Ｒ）−３−アミノブタン−１−オール及び（３Ｓ）−３−アミノブタン−１−オール
１０００mLの丸底フラスコ中に、メタノール（５００mL）中のベンジルＮ−［（２Ｓ）−４−ヒドロキシブタン−２−イル］カルバマート（３０ｇ、１３４．４mmol、１．００当量）及びパラジウム炭素（３ｇ、０．１０当量）の溶液を入れた。得られた溶液を、水素雰囲気下、２５℃で１２時間撹拌した。固体を濾過し、濾液を真空下で濃縮して、（３Ｓ）−３−アミノブタン−１−オール１１．７ｇ（９２％）を油状物として与えた。1H NMR (300MHz, DMSO, ppm): δ 4.48 (3H, s), 3.47 (2H, s), 2.96 (1H, s), 1.47-1.41 (2H, q), 1.02-0.99 (3H, d); ＬＣＭＳ (ESI)、m/z, 90 [M+H]+; 測定値 [α]D 20.2+11.65° (EtOH中 C=1.22g/100mL)、文献値 [α]D 20+16.3° (EtOH中 c=4.5) (J. Org. Chem. 1996, 61, 2293-2304.)。
上記手順を用いて、（３Ｒ）−３−アミノブタン−１−オール１２．０ｇ１２ｇ（９４％）を油状物として単離した。1H NMR (300MHz, DMSO, ppm): δ 4.48 (3H, s), 3.47 (2H, s), 2.96 (1H, s), 1.47-1.41 (2H, q), 1.02-0.99 (3H, d); ＬＣＭＳ (ESI)、m/z、90 [M+H]+; 測定値 [α]D 20.2 -11.1° (EtOH中 C=0.32g/100mL)、文献値 [α]D 25-25° (EtOH中c=1.25) (Tetrahedron: Asymmetry 1999, 10, 2213-2224.)。
調製３： （Ｒ）−Ｎ−（４−クロロブタン−２−イル）−１−フェニルメタンスルホンアミド
Figure 0006458041
工程１： （Ｒ）−３−（フェニルメチルスルホンアミド）ブチルフェニルメタンスルホナート
０℃で、テトラヒドロフラン（３７mL）中の（３Ｒ）−３−アミノブタン−１−オール（１．０ｇ、１１．２mmol）及びトリエチルアミン（３．３mL、２３．６mmol）の溶液に、フェニルメタンスルホニルクロリド（４．４９ｇ、２３．６mmol）をゆっくり加え、反応物を室温で１６時間撹拌した。次に、ＭＴＢＥ（１００mL）を加え、Ｅｔ３Ｎ・ＨＣｌ塩を濾過により除去した。次に、濾液を濃縮して、粗（Ｒ）−３−（フェニルメチルスルホンアミド）ブチルフェニルメタンスルホナートを与え、これを精製することなく使用した。ＬＣＭＳ (ESI)、m/z、398 [M+H]+。
工程２： （Ｒ）−Ｎ−（４−クロロブタン−２−イル）−１−フェニルメタンスルホンアミド
粗（Ｒ）−３−（フェニルメチルスルホンアミド）ブチルフェニルメタンスルホナート（２３．６mmol）に、塩化ナトリウム（９８４mg、１６．８mmol）及びジメチルホルムアミド（３７mL）を加え、反応物を８０℃で１６時間撹拌した。次に、反応物をＥｔＯＡｃで希釈し、水（ｘ２）及びブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘプタン中の０〜５０％アセトン、２１６nM）により精製して、（Ｒ）−Ｎ−（４−クロロブタン−２−イル）−１−フェニルメタンスルホンアミドを与えた（１．７１ｇ、６．５３mmol、２工程で収率５８％）。ＬＣＭＳ (ESI), m/z, 261 [M+H]+。
上記手順を用いて作成した更なる化合物を、表１に示す。
Figure 0006458041
調製７： Ｎ−（２−ブロモエチル）（フェニル）メタンスルホンアミド
Figure 0006458041
Ｋ２ＣＯ３（８．７ｇ、６２mmol）を、ＤＣＭ（１００mL）中のフェニルメタンスルホニルクロリド（６ｇ、３１mmol）と２−ブロモエタンアミンヒドロブロミド（６．４ｇ、３１mmol）との混合物に０℃で加えた。そして得られた混合物を室温で４時間撹拌し、一晩静置した。反応が完了したら、水（１００mL）を加え、ＤＣＭ相を分離した。水相をＤＣＭで抽出した。合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮して、粗生成物を与え、これをカラムクロマトグラフィー（２００〜３００メッシュでのシリカゲル、石油エーテル中のＥｔＯＡｃの０〜５０％）で分離して、化合物 Ｎ−（２−ブロモエチル）（フェニル）メタンスルホンアミド（７．０ｇ、８０％）を淡黄色の固体として与えた。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.40 (m, 5H), 4.58 (m, 1H), 4.29 (s, 2H), 3.34-3.29 (m, 4H)。ＬＣＭＳ (ESI)、300、302 [M+Na]+、Ｂｒパターンが観察された。
調製８ Ｎ−（２−ブロモエチル）（４−フルオロフェニル）メタンスルホンアミド
Figure 0006458041
Ｎ−（２−ブロモエチル）（４−フルオロフェニル）メタンスルホンアミドもまた、上記手順を用いて作成したが、フェニルメタンスルホニルクロリドを４−フルオロ−フェニルメタンスルホニルクロリドに置き換えた。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.43-7.38 (m, 2H), 7.13-7.07 (m, 2H), 4.62 (br s, 1H), 4.26 (s, 2H), 3.41-3.32 (m, 4H)。
調製９： Ｎ−（３−ブロモプロピル）（フェニル）メタンスルホンアミド
Figure 0006458041
フェニルメタンスルホニルクロリド（２．１９ｇ、１０mmol）の溶液を、ＴＨＦ（５０mL）中の３−ブロモプロパン−１−アミンヒドロブロミド（２．１９ｇ、１０mmol）及びＥｔ３Ｎ（２．０２ｇ、２０mmol）の懸濁液に０℃で加えた。混合物を０℃で５分間撹拌した。ＴＬＣにて反応の完了を確認した。固体を吸入により濾過し、濾液を濃縮して、化合物 Ｎ−（３−ブロモプロピル）（フェニル）メタンスルホンアミド（２．７ｇ、定量）を淡黄色の固体として与え、これを更に精製することなく次の工程で使用した。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.40 (m, 5H), 4.48 (m, 1H), 4.27 (s, 2H), 3.41 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 3.16 (q, 2H), 2.01 (m, 2H)。ＬＣＭＳ (ESI)、m/z、314 及び 316 [M+Na]+、Ｂｒパターンが観察された。
調製１０： Ｎ−（３−ブロモプロピル）（４−フルオロフェニル）メタンスルホンアミド
Figure 0006458041
Ｎ−（３−ブロモプロピル）（４−フルオロフェニル）メタンスルホンアミドを、上記手順を用いて調製した。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.42-7.37 (m, 2H), 7.13-7.07 (m, 2H), 4.26 (m, 1H), 4.24 (s, 2H), 3.46-3.42 (m, 2H), 3.20-3.16 (m, 2H), 2.05-2.00 (m, 2H)。
調製１１： ６−フェニル−１，２−チアジナン１，１−ジオキシド
Figure 0006458041
−７８℃で、テトラヒドロフラン（２６mL）中のＮ−（３−ブロモプロピル）−１−フェニルメタンスルホンアミド（２．３ｇ、７．９mmol）、ジイソプロピルアミン（０．２８mL、２．０mmol）及び１，１０−フェナントロリン（３．６mg、０．０２mmol）の溶液に、ｎ−ＢｕＬｉ（６．８mL、ヘキサン中２．５M）を滴下し、反応物を１６時間撹拌した。次に、飽和ＮＨ４Ｃｌを加え、反応物をＥｔＯＡｃで希釈し、水及びブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮し、そしてシリカゲルカラムクロマトグラフィー（０〜５０％ ＥｔＯＡｃ／ヘプタン）により精製して、６−フェニル−１，２−チアジナン １，１−ジオキシドを与えた（１．３ｇ、収率８０％）。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 7.40-7.35 (m, 5H), 6.98 (m, 1H), 4.12 (dd, 1H), 3.26-3.20 (m, 2H), 2.40-2.30 (m, 1H), 2.16-2.12 (m, 1H), 1.77-1.65 (m, 2H)。ＬＣＭＳ (ESI)、m/z、234 [M+Na]+。（参照: D. Askin, et al. Org. Lett. 2003, 4175.）
上記手順を用いて作成した更なる化合物を、表２に示す。
Figure 0006458041
調製１９： ３−フェニル−１，４，５−オキサチアゼパン ４，４−ジオキシド
Figure 0006458041
工程１： Ｎ−（２−（（tert-ブチルジメチルシリル）オキシ）エチル）−１−フェニルメタンスルホンアミド
０℃で、テトラヒドロフラン（２２２mL）中の２−（（tert-ブチルジメチルシリル）オキシ）エタンアミン（１１．７ｇ、６６．６mmol）及びトリエチルアミン（１１．２mL、７９．９mmol）の溶液に、フェニルメタンスルホニルクロリド（１２．７ｇ、６６．６mmol）を少量ずつゆっくり加え、反応物を室温で１６時間撹拌した。次に、ＭＴＢＥを加え、Ｅｔ３Ｎ・ＨＣｌ塩を濾過により除去した。次に、濾液を濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘプタン中の０〜３０％アセトン、２１６nM）により精製して、Ｎ−（２−（（tert-ブチルジメチルシリル）オキシ）エチル）−１−フェニルメタンスルホンアミドを与えた（１７．８ｇ、収率８１％）。ＬＣＭＳ (ESI)、m/z、330。[M+H]+。
工程２： Ｎ−（２−（（tert-ブチルジメチルシリル）オキシ）エチル）−１−フェニルエタンスルホンアミド
−７８℃で、テトラヒドロフラン（３３４mL）中のＮ−［２−［tert-ブチル（ジメチル）シリル］オキシエチル］−１−フェニル−メタンスルホンアミド（３３ｇ、１００．２mmol）の溶液に、カニューレを介してｎ−ＢｕＬｉ（ヘキサン中２．５M）（１００mL、２５０mmol）をゆっくりと加え、反応物を−７８℃で２時間撹拌した。次に、クロロヨードメタン（８．３mL、１１０mmol）をゆっくりと加え、反応物を−７８℃で１時間撹拌し、次に室温に放温して、１６時間熟成させた。次に、反応物を飽和ＮＨ４Ｃｌでクエンチし、ジクロロメタンで抽出し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮し、そしてシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘプタン中の０〜６０％ ＥｔＯＡｃ）により精製して、Ｎ−［２−［tert-ブチル（ジメチル）シリル］オキシエチル］−１−フェニル−エタンスルホンアミドを与えた（２４ｇ、収率７０％）。ＬＣＭＳ (ESI)、m/z、342。[M+H]+。
工程３： ３−フェニル−１，４，５−オキサチアゼパン ４，４−ジオキシド
０℃で、テトラヒドロフラン（７mL）中のＮ−（２−（（tert-ブチルジメチルシリル）オキシ）エチル）−１−フェニルエタンスルホンアミド（７１７mg、２．１mmol）の溶液に、フッ化テトラブチルアンモニウム（ＴＨＦ中の１．０M）（２．２mL、２．２mmol）を滴下し、反応物を室温で１６時間撹拌した。次に、飽和ＮＨ４Ｃｌを加え、生成物をジクロロメタン（ｘ２）で抽出し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮し、そしてシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘプタン中の０〜１００％ ＥｔＯＡｃ）により精製して、３−フェニル−１，４，５−オキサチアゼパン ４，４−ジオキシドを与えた（４０１mg、収率８４％）（２４ｇ、収率７０％）。ＬＣＭＳ (ESI)、m/z、228。[M+H]+。（参照： P. Hansen, et al. Org. Lett. 2008, 2951）。
上記手順を用いて作成した更なる化合物を、表３に示す。
Figure 0006458041
実施例１： １−［４−（３−フルオロ−４−｛［（３Ｓ，６Ｒ）−３−メチル−１，１−ジオキシド−６−フェニル−１，２−チアジナン−２−イル］メチル｝フェニル）−４−ヒドロキシピペリジン−１−イル］エタノン
工程１： ４−（４−エトキシカルボニル−３−フルオロ−フェニル）−４−ヒドロキシ−ピペリジン−１−カルボン酸tert-ブチルエステル
Figure 0006458041
エチル−２−フルオロ−４−ヨードベンゾアート（２．０ｇ、６．８mmol）を、無水ＴＨＦ（２０mL）に溶解し、Ｎ２下に置き、そして−３０℃まで冷却した（イソプロパノール／ドライアイス）。イソプロピルマグネシウムクロリド（ＴＨＦ中の２M、４．１mL、８．２mmol、１．２当量）を加え、反応物を−３０℃で３時間撹拌した。４−オキソ−ピペリジン−１−カルボン酸−tert−ブチルエステル（１．３ｇ、６．８mmol）を、無水ＴＨＦ（５mL）に溶解し、反応混合物に加え、これを−３０℃で３０分間、そして室温で１５分間撹拌した。次に、内容物を、ＥｔＯＡｃと水の１：１混合物に注いだ。水層をＥｔＯＡｃで抽出し、有機層を合わせて、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして真空下で濃縮した。シリカ上のクロマトグラフィー（シクロヘキサン中の２〜４０％ ＥｔＯＡｃ）による精製が、標記化合物を油状物として与えた（０．７８２ｇ、３２％）。1H NMR (300MHz, CHCl3-d): □ 7.92 (1H, t, J = 7.77 Hz), 7.30 (1 H, m), 7.26 (1H, m), 4.39 (2 H, q, J = 7.13 Hz), 4.08 (2H, m), 3.21 (2H, m), 1.98 (2H, m, ), 1.66-1.70 (2H, m), 1.43 (9H, s), 1.42 (3H, t, J = 7.14 Hz)。
工程２： ４−（４−エトキシカルボニル−３−フルオロ−フェニル）−４−トリメチルシラニルオキシ−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル
工程１からの生成物（０．７８２ｇ、２．１４mmol）を、ＤＭＡ（４mL）に溶解し、イミダゾール（０．３７ｇ、５．４mmol、２．５当量）を加え、続いてＴＭＳＣｌ（０．５２mL、４．３mmol、２当量）を加えた。反応物を室温で１６時間撹拌した。反応混合物を水に注ぎ、水層をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を合わせ、水、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして真空下で濃縮した。シリカ上のクロマトグラフィー（シクロヘキサン中の２〜２０％ ＥｔＯＡｃ）による精製が、標記化合物を無色の油状物として与えた（０．６６ｇ、７０％）。1H NMR (300MHz, CHCl3-d): □ 7.92 (1H, t, J = 7.90 Hz), 7.26 (2H, m), 4.40 (2H, q, J = 7.13 Hz), 3.99 (2H, br m), 3.20 (2H, br m), 1.78-1.91 (4 H, m), 1.47 (9H, s), 1.40 (3H, t, J = 7.13 Hz), -0.06 (9 H, s)。
工程３： ４−（３−フルオロ−４−ヒドロキシメチル−フェニル）−４−トリメチルシラニルオキシ−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル
工程２からの生成物（１．０５ｇ、２．４mmol）を、ＤＣＭ（１０mL）に溶解し、窒素下で０℃に冷却した。水素化ジイソブチルアルミニウム（ＤＣＭ中の１M、６mL）を加え、反応物を０℃で１時間撹拌した。反応物をＭｅＯＨ（１mL）でクエンチし、飽和酒石酸ナトリウムカリウム溶液（Rochelle塩）に注いだ。生成物をＥｔＯＡｃに抽出し、有機層を氷冷０．５M ＨＣｌ、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして真空下で濃縮した。シリカ上のクロマトグラフィー（シクロヘキサン中の５〜４０％ ＥｔＯＡｃ）による精製が、標記化合物を無色の油状物として与えた（０．５２９ｇ、５８％）。1H NMR (300 MHz, CHCl3-d): δ 7.40 (1H, t, J = 7.85 Hz), 7.24 (1H, m), 7.11 (1H, m), (4.76 (2 H, br s), 3.97 (2H, m), 3.21 (2H, t, J = 12.33 Hz), 1.78-1.92 (4H, m), 1.83 (9H, s), -0.09 (9 H, s)。
工程４： ４−［３−フルオロ−４−（（３Ｓ，６Ｒ）−３−メチル−１，１−ジオキソ−６−フェニル−１λ＊６＊−［１，２］チアジナン−２−イルメチル）−フェニル］−４−トリメチルシラニルオキシ−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル
工程３からの生成物（０．５２９ｇ、１．４mmol）を、無水ＴＨＦ（１０mL）に溶解し、（３Ｓ，６Ｒ）−３−メチル−６−フェニル−［１，２］チアジン−１，１−ジオキシド（０．３０６ｇ、１．４mmol）を加え、続いてＮ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルアゾジカルボキサミド（０．３６１ｇ、２．１mmol（１．５当量）及びｎ−ブチルホスフィン（０．７mL、２．８mmol、２当量）を加えた。反応物を窒素下で１６時間撹拌した。次に、内容物をＥｔＯＡｃと水との混合物に注いだ。水層をＥｔＯＡｃで抽出し、有機層を合わせ、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして真空下で濃縮した。シリカ上のクロマトグラフィー（シクロヘキサン中の２〜４０％ ＥｔＯＡｃ）による精製が、標記化合物を油状物として与えた（０．３５２ｇ、４２％）。1H NMR (300 MHz, CHCl3-d): δ 7.65 (1 H, t, J = 8.09 Hz), 7.31-7.50 (5 H, m), 7.21 (1H, dd, J = 7.89, 1.60 Hz), 7.06 (1H, dd, J = 11.98, 1.79 Hz), 4.49 (2H, dd, J = 39, 17 Hz), 4.23(1H, m), 3.98 (2H, dd, J = 12.84, 3.79 Hz), 3.20 (2H, br s), 2.57-2.66 (1 H, m), 2.22 (1H, dd, J = 14.12, 3.70 Hz), 1.79-1.87 (7H, m), 1.46 (9H, s), 1.11 (3H, d, J = 6.92 Hz), -0.12 (9 H, s)。ＬＣＭＳ 保持時間５．３０分、m/z 627 [M+23]+。
工程５： １−［４−（３−フルオロ−４−｛［（３Ｓ，６Ｒ）−３−メチル−１，１−ジオキシド−６−フェニル−１，２−チアジナン−２−イル］メチル｝フェニル）−４−ヒドロキシピペリジン−１−イル］エタノン
工程４からの生成物（０．２２５ｇ、０．３７mmol）を、ＭｅＯＨ（１０mL）に懸濁し、ＨＣｌ（４N ジオキサン、４mL）を加え、反応物を室温で２時間撹拌した。溶媒を真空下で蒸発させ、残留物をＤＣＭ（５mL）に溶解し、窒素下で０℃に冷却し、トリエチルアミン（０．０８mL、０．５５mmol）を加え、続いて塩化アセチル（０．０３mL、０．４８mmol）を加えた。反応物を０℃で０．５時間撹拌し、次にＤＣＭ（３０mL）及びＫ２ＣＯ３（２M、１０mL）で希釈した。内容物を１０分間撹拌し、相分離カートリッジに注いだ。水層をＤＣＭで洗浄し、合わせた有機層を真空下で濃縮した。シリカ上のクロマトグラフィー（ＤＣＭ中の０〜６％ ＭｅＯＨ）による精製が、標記化合物を白色の固体として与えた（０．１１４ｇ、６５％）。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 7.23-7.48 (8 H, m), 5.22 (1H, s), 4.54 (2 H, m), 4.34 (2H, m), 4.13 (1H, dd, J = 11.96, 6.88 Hz), 3.69 (1H, d, J = 13.22 Hz), 3.41 (1H, t, J = 12.83 Hz), 2.89 (1H, t, J = 12.46 Hz), 2.43 (2H, dd, J = 14.64, 13.17 Hz), 2.10 (2H, dd, J = 13.93, 3.80 Hz), 2.02 (3H, s), 1.52-1.95 (4H, m), 1.09 (3H, d, J = 6.90 Hz)。ＬＣＭＳ ４．１６分、m/z 475 [M+1]+。
実施例２： cis−１−（２，５−ジフルオロ−４−｛［（３Ｓ，６Ｒ）−３−メチル−１，１−ジオキシド−６−フェニル−１，２−チアジナン−２−イル］メチル｝フェニル）−４−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−４−イル）シクロヘキサノール（５ａ）
Figure 0006458041
工程１： ８−（４−ブロモ−２，５−ジフルオロ−フェニル）−１，４−ジオキサ−スピロ［４．５］デカン−８−オール
４−ブロモ−２，５−ジフルオロヨードベンゼン（０．７７ｇ、２．４mmol）を、無水ＴＨＦ（６mL）に溶解し、−４０℃（イソプロパノール／ドライアイス）に冷却した。イソプロピルマグネシウムクロリド（ＴＨＦ中２M、１．４mL、２．８７mmol）を加え、反応物を−４０℃で１時間撹拌した。次に、反応混合物を−６０℃に冷却し、次にＴＨＦ（２mL）に溶解したシクロヘキサンジオンモノケタール（０．３７４ｇ、２．４mmol）を加えた。反応物を−６０℃で０．５時間、室温で更に０．５時間撹拌した。反応混合物を、１：１のＮＨ４Ｃｌ（飽和）とＥｔＯＡｃに注いだ。水層をＥｔＯＡｃで抽出し、有機層を合わせ、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして真空下で濃縮した。シリカ上のクロマトグラフィー（シクロヘキサン中の７〜６０％ ＥｔＯＡｃ）による精製が、標記化合物を白色の固体として与えた（０．８４ｇ、４４％）。1H NMR (300MHz, CHCl3-d): □ 7.36 (1H, dd, J = 9.68, 6.87 Hz), 7.25 (1H, s), 3.98 (4H, s), 2.34 (2H, td, J = 13.60, 3.97 Hz), 2.04-2.07 (2H, m), 1.94 (2H, d, J = 3.22 Hz), 1.80 (2H, d, J = 13.71 Hz)。
工程２： ［８−（４−ブロモ−２，５−ジフルオロ−フェニル）−１，４−ジオキサ−スピロ［４．５］デカ−８−イルオキシ］−トリメチル−シラン
工程１からの生成物（０．３２ｇ、０．９１mmol）を、ＤＣＭ（２０mL）に溶解し、窒素下で０℃に冷却した。ルチジン（０．２５mL、２．２当量）を加え、続いてトリメチルシリルトリフルオロメタンスルホナート（０．３７mL、２．２当量）を加えた。反応物を０℃で１時間撹拌し、室温まで放温し、ＥｔＯＡｃ：水（２：１）を加えた。水層をＥｔＯＡｃで抽出し、有機層を合わせ、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして真空下で濃縮した。シリカ上のクロマトグラフィー（シクロヘキサン中の２〜２０％ ＥｔＯＡｃ）による精製が、標記化合物を無色の油状物として与え、これを静置して結晶化させた（０．２６ｇ、６８％）。1H NMR (300MHz, CHCl3-d): □ 7.12-7.26 (2 H, m), 3.96 (4 H, m), 2.15 (1 H, m), 2.04-2.08 (5 H, m), 1.65 (2 H, d, J = 8.94 Hz), -0.03 (9 H, s)。
工程３： ［２，５−ジフルオロ−４−（８−トリメチルシラニルオキシ−１，４−ジオキサ−スピロ［４．５］デカ−８−イル）−フェニル］−メタノール
工程２からの生成物（０．２５６ｇ、０．６mmol）を、ＴＨＦ（１０mL）に溶解し、窒素下で−７８℃に冷却した。ｎＢｕＬｉ（２．５M溶液、１．７mL、１４．３mmol）を加え、反応物を−７８℃で０．５時間撹拌した。ＤＭＦ（０．１４mL、１．７mmol）を加え、反応物を更に０．５時間撹拌し、次に室温に温めた。内容物を飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液に注ぎ、水層をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして真空下で濃縮した。得られた油状物をＭｅＯＨ（２０mL）に溶解し、０℃に冷却した。水素化ホウ素ナトリウム（０．０４０ｇ、１．１mmol）を加え、反応物を２０分間撹拌した。反応物を水（５０mL）でクエンチし、水層をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を合わせ、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして真空下で濃縮した。シリカ上のクロマトグラフィー（シクロヘキサン中の５〜６０％ ＥｔＯＡｃ）による精製が、標記化合物を無色の油状物として与えた（０．１６５ｇ、５５％）。1H NMR (300 MHz, CHCl3-d): □ 7.04-7.15 (2 H, m), 4.73 (2 H, br s), 3.97 (4H, dd, J = 6.29, 3.82 Hz), 2.10-2.14 (6H, m), 1.65 (2H, m), -0.04 (9 H, s)。
工程４： メタンスルホン酸 ２，５−ジフルオロ−４−（８−トリメチルシラニルオキシ−１，４−ジオキサ−スピロ［４．５］デカ−８−イル）−ベンジルエステル
工程３からの生成物（０．１０７ｇ、０．２９mmol）を、ＤＣＭに溶解し、０℃に冷却し、トリエチルアミン（０．０６mL、０．４３mmol）を加え、続いてメタンスルホニルクロリド（０．０３mL、０．３７７mmol）を加えた。反応物を０℃で０．５時間撹拌し、ＥｔＯＡｃ及び水に注いだ。水層をＥｔＯＡｃで抽出し、次に有機層を合わせ、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして真空下で濃縮した。シリカ上のクロマトグラフィー（シクロヘキサン中の５〜６０％ ＥｔＯＡｃ）による精製が、標記化合物を油状物として与えた（０．０９７ｇ、７４％）。1H NMR (300 MHz, CHCl3-d): □ 7.07- 7.19 (2H, m), 5.24 (2H, br s), 3.97 (4H, dd, J = 6.69, 3.93 Hz), 3.03 (3H, s), 2.00-2.19 (6H, m), 1.66 (2H, d, J = 8.03 Hz), -0.04 (9 H, s)。
工程５： （３Ｓ，６Ｒ）−２−［２，５−ジフルオロ−４−（８−トリメチルシラニルオキシ−１，４−ジオキサ−スピロ［４．５］デカ−８−イル）−ベンジル］−３−メチル−６−フェニル−［１，２］チアジナン １，１−ジオキシド
工程４からの生成物（０．９ｇ、２mmol）を、ＤＭＡ（１５mL）に溶解し、窒素下で０℃に冷却した。（３Ｓ，６Ｒ）−３−メチル−６−フェニル−［１，２］チアジン−１，１−ジオキシド（０．５８５ｇ、２．６mmol、１．３当量）を加え、続いて水素化ナトリウム（油中６０％分散液、０．１２２ｇ、３．０mmol、１．５当量）を加えた。反応物を０℃で１５分間撹拌し、次に氷浴を取り除き、更に１０分間撹拌した。反応物を氷／水（２５０mL）に注ぎ、生成物をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層を水、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして真空下で濃縮した。残留物をＥｔＯＡｃ及びシクロヘキサンから再結晶化して、標記化合物（スルタム異性体の約７０：３０混合物）と（３Ｓ，６Ｒ）−３−メチル−６−フェニル−［１，２］チアジン−１，１−ジオキシドとの混合物を含んだ白色の固体を与えた（０．６００ｇ）。ＬＣＭＳ 標記化合物 保持時間５．０３分、m/z602 [M+23]+；（３Ｓ）−２−［（４−ブロモ−２−フルオロ−フェニル）メチル］−３−メチル−６−フェニル−チアジナン １，１−ジオキシド 保持時間３．２４分、m/z 224 [M-1]。濾液を濃縮し、もう一度再結晶化して、更に混合物０．２１０ｇを与えた。
工程６： ４−［２，５−ジフルオロ−４−（（３Ｓ，６Ｒ）−３−メチル−１，１−ジオキソ−６−フェニル−１λ＊６＊−［１，２］チアジナン−２−イルメチル）−フェニル］−４−ヒドロキシ−シクロヘキサノン
工程５からの生成物（０．６ｇ）を、アセトン（１２mL）及び１M ＨＣｌ（１２mL）に溶解し、５０℃で３時間加熱した。反応混合物を冷却し、アセトンを蒸発させた。水層をＥｔＯＡｃで抽出し、合わせた有機層を飽和ＮａＨＣＯ３、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、そして真空下で蒸発させた。シリカ上のクロマトグラフィー（シクロヘキサン中の１２〜１００％ ＥｔＯＡｃ）による精製が、標記化合物（スルタム異性体の約７０：３０混合物）を固体としてを与えた（０．２４９ｇ、５２％）。1H NMR (300 MHz, CHCl3-d): □ 7.42-7.44 (5H, m), 7.26 (2H, s), 4.45-4.47 (2H, m), 4.26-4.29 (1 H, m), 4.00 (1H, dd, J = 12.87, 3.55 Hz), 2.86-2.89 (2H, m), 2.62-2.67 (1H, m), 2.28-2.34 (8H, m), 1.76-1.79 (2H, m), 1.16 (2H, d, J = 6.90 Hz)。ＬＣＭＳ 保持時間３．９２分、m/z 486 [M+23]+、400 [M-17]+。
工程７： cis−４−アミノ−１−［２，５−ジフルオロ−４−（（３Ｓ，６Ｒ）−３−メチル−１，１−ジオキソ−６−フェニル−１λ＊６＊−［１，２］チアジナン−２−イルメチル）−フェニル］−シクロヘキサノール
工程６からの生成物（０．２００ｇ、０．４３mmol）を、ＭｅＯＨ（４mL）及びＤＣＭ（２mL）に懸濁し、ＭｅＯＨ中のアンモニア溶液（２M、０．９mL、１．７２mmol、４当量）を加え、続いてチタンイソプロポキシド（０．２４mL、０．８６mmol、２当量）を加えた。反応物を室温で１６時間撹拌した。次に、反応物を−１０℃に冷却し、水素化ホウ素ナトリウム（０．０３３ｇ、０．８６mmol、２当量）を加え、反応物を０．５時間撹拌した。水（１０mL）及び水酸化アンモニウム（１０mL）を加え、生成物をＥｔＯＡｃに抽出した。合わせた有機層を水、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、そして真空下で蒸発させた。残留物を、ＳＣＸ（陽イオン交換）上で精製して、標記化合物（スルタム異性体の約７０：３０混合物）を油状物として与えた（０．１５４ｇ、５３％）。ＬＣＭＳ 保持時間２．８６分、m/z 488 [M+23]+、447 [M-17]+)。
工程８： cis−１−（２，５−ジフルオロ−４−｛［（３Ｓ，６Ｒ）−３−メチル−１，１−ジオキシド−６−フェニル−１，２−チアジナン−２−イル］メチル｝フェニル）−４−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−４−イル）シクロヘキサノール及びcis−１−（２，５−ジフルオロ−４−｛［（３Ｓ，６Ｓ）−３−メチル−１，１−ジオキシド−６−フェニル−１，２−チアジナン−２−イル］メチル｝フェニル）−４−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−４−イル）シクロヘキサノール
工程６からの生成物（０．１５４ｇ、０．３３mmol）を、トルエンに溶解し、ｐ−トルエンスルホン酸一水和物（２０mg）とともに、Ｎ，Ｎ’−ビス（ジメチルアミノメチレン）ヒドラジン（０．２３６ｇ、１．６６mmol、５当量）を加えた。次に、内容物を窒素下、１００℃に１６時間加熱した。反応混合物を冷却し、溶媒を真空下で蒸発させた。残留物を１０％ ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃで希釈し、５％ ＡｃＯＨ溶液で洗浄した。次に、有機層を、飽和ＮａＨＣＯ３溶液、ブラインで洗浄し、次にＭｇＳＯ４で乾燥させ、そして蒸発させた。シリカ上のクロマトグラフィー（０〜１０％ ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）による精製が、標記化合物（異性体の約７０：３０混合物）を、白色の固体として与えた（０．０７０ｇ、４２％）。個々の異性体を、キラルＳＦＣを用いた精製により得た。cis−１−（２，５−ジフルオロ−４−｛［（３Ｓ，６Ｒ）−３−メチル−１，１−ジオキシド−６−フェニル−１，２−チアジナン−２−イル］メチル｝フェニル）−４−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−４−イル）シクロヘキサノール：1H NMR (400 MHz, DMSO-d6□□): 8.63 (2 H, s), 7.33-7.49 (6 H, m), 7.20 (1H, dd, J = 11.92, 6.06 Hz), 5.43 (1 H, s), 4.56 (1H, m), 4.43 (2H, dd, J = 15Hz), 4.30 (1H, br s), 4.12 (1H, m), 3.65 (1 H, t, J = 6.60 Hz), 2.44 (1 H, m), 2.10-2.18 (4H, m), 1.92 (2 H, s), 1.74-1.83 (2H, m), 1.66 (1H, m), 1.13 (3 H, d, J = 7.11 Hz)。ＬＣＭＳ 保持時間４．１４分、m/z 517 [M+1]+。cis−１−（２，５−ジフルオロ−４−｛［（３Ｓ，６Ｓ）−３−メチル−１，１−ジオキシド−６−フェニル−１，２−チアジナン−２−イル］メチル｝フェニル）−４−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−４−イル）シクロヘキサノール：1H NMR (400 MHz, DMSO-d6□□): 8.63 (2 H, s), 7.42-7.44 (6 H, m), 7.22 (1H, dd, J = 11.92, 6.06 Hz), 5.46 (1 H, s), 4.50-4.52 (3 H, m), 4.32 (1 H, br s), 3.65 (1 H, t, J = 6.60 Hz), 2.74 (1 H, d, J = 13.34 Hz), 2.0-2.23 (5 H, t, J = 9.11 Hz), 1.93 (2 H, s), 1.77 (2 H, d, J = 8.89 Hz), 1.65 (1H, d, J = 14.03 Hz), 1.41 (3 H, d, J = 7.11 Hz)。ＬＣＭＳ 保持時間４．１０分、m/z 517 [M+1]+。
実施例３： cis−１−（３−フルオロ−４−｛［（３Ｓ，６Ｒ）−３−メチル−１，１−ジオキシド−６−フェニル−１，２−チアジナン−２−イル］メチル｝フェニル）−４−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−４−イル）シクロヘキサンカルボニトリル
Figure 0006458041
工程１： １−（３−フルオロ−４−メチル−フェニル）−４−オキソ−シクロヘキサンカルボニトリル
無水ＴＨＦ（３０mL）中の（３−フルオロ−４−メチル−フェニル）−アセトニトリル（１．２８ｇ、８．５８mmol）及びアクリル酸メチル（１．５４mL、１７．１０mmol）の撹拌した溶液に、カリウムtert-ブトキシド（１．６８ｇ、１４．９７mmol）を加えた。２０分後に水を加え（１５０mL）、得られた混合物を、還流下で２時間加熱した。混合物を室温に冷やし、水で希釈し、次にＥｔＯＡｃ（３ｘ１５０mL）で抽出した。抽出物を合わせ、水そして次にブラインで洗浄し、最後に乾燥させ、真空下で蒸発させて、淡褐色の油状物を与えた。この物質をシクロヘキサンから結晶化させて、標記化合物（０．５５ｇ、２８％）を淡黄色の固体として与えた。母液を蒸発させて、更なるバッチ（１．５８ｇ）を黄色の褐色の結晶として与えた。ＬＣＭＳ：保持時間３．７５分、分子イオンでない。
工程２： ４−ベンジルアミノ−１−（３−フルオロ−４−メチル−フェニル）−シクロヘキサンカルボニトリル
無水ＤＣＭ（８０mL）中の工程１からの生成物（１．５８ｇ、６．８３mmol）の撹拌した溶液に、ベンジルアミン（０．８５mL、７．７８mmol）を加え、続いてトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（２．２５ｇ、１０．６０mmol）、酢酸（０．６１mL、１０．６０mmol）及び４Åモレキュラーシーブ（２ｇ）を加えた。この混合物を室温で２時間静置し、次にＤＣＭで希釈し、得られた混合物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄した（ｘ２）。有機相を分離し、蒸発乾固すると、粗生成物が褐色の油状物として残った。シリカ上のクロマトグラフィー（６０〜１００％ ＥｔＯＡＣ／シクロヘキサン）による精製が、標記化合物を淡黄色の油状物として与え、これを静置して結晶化させた（０．８４ｇ）。1H NMR (300 MHz, CHCl3-d): □ 7.34 (4 H, d, J = 4.19 Hz), 7.11-7.35 (4 H, m), 3.87 (2 H, s), 2.60 (1H, s), 2.21 (8 H, d, J = 27.76 Hz), 1.69-1.79 (4 H, m)。ＬＣＭＳ：保持時間２．６４分、m/z 323 = [M+1]+。
工程３： ［４−シアノ−４−（３−フルオロ−４−メチル−フェニル）−シクロヘキシル］−カルバミン酸tert-ブチルエステル
工程２からの生成物（３．８１ｇ、１１．８１mmol）、ギ酸アンモニウム（２．１７ｇ、３４．４３mmol）、水酸化パラジウム（２０％炭素上、０．８２ｇ）及びＩＭＳ（１６５mL）を、窒素下で２０分間撹拌しながら還流下で加熱した。反応物を室温に冷やし、次にセライトパッドで濾過した。濾液を蒸発により濃縮し、次にＳＣＸカートリッジを用いて精製し、淡黄色の固体を与えた（２．７９ｇ、９９％）。固体をＤＣＭ（１００mL）及びトリエチルアミン（３．８６mL、２７．７２mmol）に溶解し、続いてジ−tert−ブチルジカルボナート（４．５４ｇ、２０．７９mmol）を加え、そして得られた溶液を室温で２０時間静置した。反応物をＤＣＭで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３そして次に水で洗浄した。有機相を分離し、蒸発乾固して、無色の油状物を与え、これを静置して結晶化させた。この物質をシクロヘキサンでトリチュレートし、次に固体を濾過により回収し、シクロヘキサンで洗浄し、真空下、４０℃で乾燥させて、標記化合物（２．５７ｇ、５６％）を白色の固体として与えた。母液を蒸発させて、オフホワイトの結晶質固体として与えた（３．０ｇ）。1H NMR (300 MHz, CHCl3-d): □ 7.14-7.16 (1 H, m), 2.12-2.23 (2 H, m), 4.51 (1H, br s), 2.26 (3H, s), 1.84-1.87 (4 H, m), 1.67-1.71 (4 H, m), 1.46 (9 H, s)。ＬＣＭＳ：保持時間４．４２分、m/z 333 [M+1]+。
工程４： ［４−（４−ブロモメチル−３−フルオロ−フェニル）−４−シアノ−シクロヘキシル］−カルバミン酸tert-ブチルエステル
クロロホルム（２５０mL）中の工程３からの生成物（４．４８ｇ、１３．４８mmol）、Ｎ−ブロモスクシンイミド（２．６４ｇ、１４．８２mmol）及び過酸化ベンゾイル（０．３２ｇ、１．３５mmol）を、還流下で４０分間加熱した。更にＮ−ブロモスクシンイミド（１．２０ｇ、６．７５mmol）及び過酸化ベンゾイル（０．０９０ｇ、０．３７mmol）を加え、混合物を更に４０分間再加熱還流した。反応混合物を室温に冷やし、得られた半溶液を蒸発乾固した。残留物をＥｔＯＡｃに溶解し、得られた溶液を飽和ＮａＨＣＯ３で洗浄し、次にＭｇＳＯ４で乾燥させ、蒸発させて、淡黄色の油状物を与えた（７．２２ｇ）。シリカ上のクロマトグラフィー（５〜３０％ ＥｔＯＡＣ／シクロヘキサン）による精製が、標記化合物を白色の結晶質固体として与えた（１．３４ｇ、２４％）。混合画分を再精製して、標記化合物の第２のバッチ（０．９０ｇ、１６％）を白色の結晶質固体として与えた。1H NMR (300 MHz, CHCl3-d): □ 7.43 (1H, t, J = 7.93 Hz), 7.19-7.21 (2 H, m), 4.49 (2 H, s), 3.53 (1H, br s), 2.19 (4H, d, J = 12.15 Hz), 1.83-1.88 (2H, m), 1.66-1.71 (2H, m), 1.44 (9 H, s)。
工程５： ｛４−シアノ−４−［３−フルオロ−４−（（３Ｓ，６Ｒ）−３−メチル−１，１−ジオキソ−６−フェニル−１λ＊６＊−［１，２］チアジナン−２−イルメチル）−フェニル］−シクロヘキシル｝−カルバミン酸tert-ブチルエステル
ＤＭＡ（１２ml）中の工程４からの生成物（１．５８ｇ、３．８４mmol）及び（３Ｓ，６Ｒ）−３−メチル−６−フェニル−［１，２］チアジン−１，１−ジオキシド（０．８６ｇ、３．８４mmol）の撹拌した溶液に、炭酸セシウム（１．８７ｇ、５．７６mmol）を加えた。得られた混合物を室温で２０時間撹拌し、次にＥｔＯＡｃと水に分配した。水相を分離し、ＥｔＯＡｃで再抽出した。有機相を合わせ、水及びブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、蒸発させると、褐色の油状物が残った（３．７８ｇ）。シリカ上のクロマトグラフィー（５〜４０％ ＥｔＯＡＣ／シクロヘキサン）による精製が、標記化合物を白色の結晶質固体として与えた（０．５０ｇ、２３％）。1H NMR (300 MHz, CHCl3-d): □□7.73 (1H, d, J = 8.11 Hz), 7.41-7.43 (5 H, m), 7.26 (1H, s), 7.13 (1 H, dd, J = 11.43, 1.95 Hz), 4.47-4.50 (2H, m), 4.25-4.29 (1H, m), 4.00 (1H, dd, J = 12.86, 3.57 Hz), 3.53 (1H, br s), 2.61-2.68 (4H, m), 2.05-2.29 (4H, m), 1.6-1.94 (5H, m), 1.44 (9H, d, J = 8.65 Hz), 1.14 (3H, d, J = 6.90 Hz)。ＬＣＭＳ：保持時間４．５９分、m/z 578 [M+Na]+。
工程６： cis−１−（３−フルオロ−４−｛［（３Ｓ，６Ｒ）−３−メチル−１，１−ジオキシド−６−フェニル−１，２−チアジナン−２−イル］メチル｝フェニル）−４−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−４−イル）シクロヘキサンカルボニトリル
ＨＣｌ（４N ジオキサン、１０mL）中の工程５からの生成物（０．５０ｇ、０．９０mmol）の溶液を、室温で２時間撹拌した。反応混合物を蒸発乾固し、残留物をＤＣＭと飽和ＮａＨＣＯ３水溶液に分配した。水相を分離し、ＤＣＭで再抽出した。有機相を合わせ、疎水性フリット（相分離器）に通し、次に蒸発させると、淡黄色の固体が残った（０．３８ｇ）。この物質を、Ｎ，Ｎ’−ビス（ジメチルアミノメチレン）ヒドラジン（０．５９ｇ、４．１５mmol）、ｐ−トルエンスルホン酸一水和物（０．０１７ｇ、０．０８９mmol）及び乾燥トルエン（６mL）と合わせ、混合物を還流下で２０時間加熱した。反応混合物を室温に冷やし、次にＥｔＯＡｃと５％酢酸水溶液に分配した。有機相を分離し、５％酢酸水溶液で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、蒸発乾固させると、黄褐色の結晶質固体が残った。シリカ上のクロマトグラフィー（５〜２０％ ＥｔＯＡＣ／シクロヘキサン）による精製が、標記化合物を白色の固体として与えた（０．１５ｇ、３６％）。1H NMR (300 MHz, CHCl3-d): □□8.27 (2 H, s), 7.76 (1 H, t, J = 8.07 Hz), 7.15-7.48 (7H, s), 4.49-4.51 (2H, m), 4.28 (1H, m), 4.18 (1H, m), 4.00 (1H, m), 2.68 (3H, m), 2.30-2.36 (5 H, m), 2.01 (2H, d, J = 16.80 Hz), 1.77-1.79 (2H, m), 1.15 (3H, d, J = 6.91 Hz)。ＬＣＭＳ：保持時間３．６９分、m/z 508 = [M+H]+。
実施例４： メチル cis−１−（４−｛［（３Ｓ，６Ｒ）−３−メチル−１，１−ジオキシド−６−フェニル−１，２−チアジナン−２−イル］メチル｝フェニル）−４−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−４−イル）シクロヘキサンカルボキシラート
Figure 0006458041
工程１： cis−４−ベンジルアミノ−１−ｐ−トリル−シクロヘキサンカルボン酸メチルエステル及びtrans−４−ベンジルアミノ−１−ｐ−トリル−シクロヘキサンカルボン酸メチルエステル
４−オキソ−１−ｐ−トリル−シクロヘキサンカルボン酸メチルエステル（J. Org. Chem., 2007, 7455に従って調製した；１．４２ｇ、５．８mmol）、ベンジルアミン（０．７２０mL、６．６mmol）、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（１．９ｇ、９．０mmol）及びＤＣＭ（５０mL）の撹拌した混合物に、氷酢酸（０．５１mL、９．０mmol）を加えた。反応混合物を室温で２０分間撹拌した。ＤＣＭ（１００mL）を加え、有機層を飽和ＮａＨＣＯ３（１４０mL）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、真空下で蒸発させて、フラッシュクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／シクロヘキサン２：１−ＥｔＯＡｃ）を用いて精製し、より極性の小さいトランス異性体を白色の固体として（１．５ｇ）、及びより極性の大きいシス異性体を白色の固体として（０．４０ｇ）与えた。（トランス異性体）：1H NMR (400 MHz, DMSO-d6 □□□□7.26-7.27 (m, 6 H); 7.16-7.18 (m, 3 H); 3.64 (s, 2 H); 3.51 (s, 3 H); 2.58 (t, J = 5.1 Hz, 1 H); 2.27 (m, 5 H); 1.93 (t, J = 10.7 Hz, 3 H); 1.59-1.64 (m, 2 H); 1.35 (br s, 2 H)。ＬＣＭＳ 保持時間２．６４分、m/z 338 [M+1]。（シス異性体）：1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): □□7.29-7.30 (m, 4 H); 7.19-7.20 (m, 3 H); 7.12 (d, J = 8.1 Hz, 2 H); 3.71 (s, 2 H); 3.59 (s, 3 H); 2.49-2.50 (m, 4 H); 2.39-2.44 (m, 3 H); 1.91 (d, J = 13.5 Hz, 2 H); 1.52 (td, J = 13.2, 3.2 Hz, 2 H); 1.15 (q, J = 12.3 Hz, 2 H)。ＬＣＭＳ 保持時間２．７１分、m/z 338 [M+1]。
工程２〜５： メチル cis−１−（４−｛［（３Ｓ，６Ｒ）−３−メチル−１，１−ジオキシド−６−フェニル−１，２−チアジナン−２−イル］メチル｝フェニル）−４−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−４−イル）シクロヘキサンカルボキシラート
メチルcis−１−（４−｛［（３Ｓ，６Ｒ）−３−メチル−１，１−ジオキシド−６−フェニル−１，２−チアジナン−２−イル］メチル｝フェニル）−４−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−４−イル）シクロヘキサンカルボキシラートを、工程１からの生成物を用いて、実施例３におけるcis−１−（３−フルオロ−４−｛［（３Ｓ，６Ｒ）−３−メチル−１，１−ジオキシド−６−フェニル−１，２−チアジナン−２−イル］メチル｝フェニル）−４−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−４−イル）シクロヘキサンカルボニトリルについて記載した方法に従って調製した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): □□8.62 (s, 2 H); 7.40-7.41 (m, 9 H); 4.29-4.31 (m, 5 H); 3.67 (s, 3 H); 2.64 (d, J = 9.2 Hz, 2 H); 2.44 (dd, J = 13.2, 3.5 Hz, 1 H); 2.10-2.17 (m, 3 H); 1.71-1.75 (m, 6 H); 1.09 (d, J = 6.9 Hz, 3 H)。ＬＣＭＳ 保持時間４．３０分、523 [M+1]+。
実施例５： メチル trans−１−（４−｛［（３Ｓ，６Ｒ）−３−メチル−１，１−ジオキシド−６−フェニル−１，２−チアジナン−２−イル］メチル｝フェニル）−４−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−４−イル）シクロヘキサンカルボキシラート
Figure 0006458041
メチルtrans−１−（４−｛［（３Ｓ，６Ｒ）−３−メチル−１，１−ジオキシド−６−フェニル−１，２−チアジナン−２−イル］メチル｝フェニル）−４−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−４−イル）シクロヘキサンカルボキシラートを、上述のように調製したtrans−４−ベンジルアミノ−１−ｐ−トリル−シクロヘキサンカルボン酸メチルエステルを用いて、実施例１３におけるcis−１−（３−フルオロ−４−｛［（３Ｓ，６Ｒ）−３−メチル−１，１−ジオキシド−６−フェニル−１，２−チアジナン−２−イル］メチル｝フェニル）−４−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−４−イル）シクロヘキサンカルボニトリルについて記載した方法に従って調製した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6 □□□□8.50 (s, 2 H); 7.41-7.43 (m, 9 H); 4.36-4.38 (m, 5 H); 3.54 (s, 3 H); 2.43 (m, 3 H); 2.09 (t, J = 13.2 Hz, 5 H); 1.66-1.79 (m, 4 H); 1.09 (d, J = 6.9 Hz, 3 H)。ＬＣＭＳ 保持時間４．１２分、523 [M+1]+。
実施例６： メチル ４−（４−｛［（３Ｓ，６Ｒ）−３−メチル−１，１−ジオキシド−６−フェニル−１，２−チアジナン−２−イル］メチル｝フェニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボキシラート
Figure 0006458041
工程１： ４−ｐ−トリル−テトラヒドロ−ピラン−４−カルボン酸メチルエステル
４−ｐ−トリル−テトラヒドロ−ピラン−４−カルボン酸（０．２５０ｇ、１．１４mmol）とＭｅＯＨ（１５mL）との混合物に、塩化チオニル（０．５mL）を滴下した。得られた混合物を２時間還流し、蒸発乾固し、クロロホルムで再蒸発させて、標記化合物を白色のロウ状の固体として与えた（０．２６０ｇ）。1H NMR (300 MHz, CHCl3-d): □□7.25-7.26 (m, 2 H); 7.15 (d, J = 8.1 Hz, 2 H); 3.92 (dt, J = 12.0, 3.7 Hz, 2 H); 3.66 (s, 3 H); 3.55 (td, J = 11.5, 2.0 Hz, 2 H); 2.50 (d, J = 13.6 Hz, 2 H); 2.33 (s, 3 H); 1.97-1.99 (m, 2 H)。ＬＣＭＳ：保持時間３．８０分。分子イオンでない。
工程２： ４−（４−ブロモメチル−フェニル）−テトラヒドロ−ピラン−４−カルボン酸メチルエステル
４−（４−ブロモメチル−フェニル）−テトラヒドロ−ピラン−４−カルボン酸メチルエステルを、［４−（４−ブロモメチル−３−フルオロ−フェニル）−４−シアノ−シクロヘキシル］−カルバミン酸tert-ブチルエステルについて上述のように調製した。処理後、得られた残留物をフラッシュクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／シクロヘキサン １：５〜１：３）を用いて精製し、標記化合物を白色のロウ状の固体として与えた（０．２８０ｇ）。1H NMR (300 MHz, CHCl3-d): □ 7.36 (d, J = 3.0 Hz, 4 H); 4.48 (s, 2 H); 3.93 (dt, J = 12.0, 3.6 Hz, 2 H); 3.68 (s, 3 H); 3.55 (td, J = 11.6, 2.0 Hz, 2 H); 2.48-2.52 (m, 2 H); 1.97 (ddd, J = 13.5, 11.2, 4.3 Hz, 2 H)。ＬＣＭＳ：保持時間３．８７分。分子イオンでない。
工程３： メチル ４−（４−｛［（３Ｓ，６Ｒ）−３−メチル−１，１−ジオキシド−６−フェニル−１，２−チアジナン−２−イル］メチル｝フェニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボキシラート
メチル ４−（４−｛［（３Ｓ，６Ｒ）−３−メチル−１，１−ジオキシド−６−フェニル−１，２−チアジナン−２−イル］メチル｝フェニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボキシラートを、実施例１２ 工程５における［４−（４−ブロモメチル−３−フルオロ−フェニル）−４−シアノ−シクロヘキシル］−カルバミン酸tert-ブチルエステルについて上述のように調製した。処理後、得られた残留物をフラッシュクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／シクロヘキサン １：５〜１：３）を用いて精製し、標記化合物を白色の固体（０．２１５ｇ）として与えた。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6□□□□7.43 (dd, J = 7.5, 1.8 Hz, 2 H); 7.33-7.34 (m, 7 H); 4.42-4.44 (m, 2 H); 4.26-4.28 (m, 1 H); 4.06 (dd, J = 11.9, 6.8 Hz, 1 H); 3.78 (dt, J = 11.9, 3.7 Hz, 2 H); 3.58 (s, 3 H); 3.38 (t, J = 11.3 Hz, 2 H); 2.33-2.37 (m, 3 H); 2.06-2.08 (m, 1 H); 1.80-1.84 (m, 3 H); 1.62 (dd, J = 14.2, 3.1 Hz, 1 H); 1.03-1.04 (m, 3 H)。ＬＣＭＳ：保持時間４．９０分、m/z 458 [M+1]。
実施例７： ４−（４−｛［（３Ｓ，６Ｒ）−３−メチル−１，１−ジオキシド−６−フェニル−１，２−チアジナン−２−イル］メチル｝フェニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボニトリル
Figure 0006458041
工程１： ４−ｐ−トリル−テトラヒドロ−ピラン−４−カルボニトリル
ｐ−トリル−アセトニトリル（０．６６ｇ、５．０mmol）、クロロ−２−（２−クロロエトキシ）エタン（０．５８６mL、５．０mmol）、ヘキサデシルトリブチルホスホニウムブロミド（０．１３０ｇ、０．２５mmol）及び５０％ ＮａＯＨ水溶液（８mL）の混合物を、１００℃で激しく撹拌しながら加熱した。反応混合物を冷却し、水（２０mL）を加え、生成物をＥｔ２Ｏ（４０mL）に抽出し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、そして蒸発乾固した。残留物を、フラッシュクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／シクロヘキサン １：８〜１：４）を用いて精製し、標記化合物を黄色の油状物として与えた（０．４００ｇ）。1H NMR (300 MHz, CHCl3-d): □ 7.36-7.37 (m, 2 H); 7.23 (d, J = 7.8 Hz, 2 H); 4.07-4.10 (m, 2 H); 3.90 (td, J = 11.8, 2.5 Hz, 2 H); 2.36 (s, 3 H); 2.07-2.09 (m, 4 H)。
工程２： ４−（４−ブロモメチル−フェニル）−テトラヒドロ−ピラン−４−カルボニトリル
４−（４−ブロモメチル−フェニル）−テトラヒドロ−ピラン−４−カルボニトリルを、実施例１２、工程４における［４−（４−ブロモメチル−３−フルオロ−フェニル）−４−シアノ−シクロヘキシル］−カルバミン酸tert-ブチルエステルについて記述するように調製した。処理後、得られた残留物をフラッシュクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／シクロヘキサン １：４）を用いて精製し、淡黄色の油状物を与えた（０．２７０ｇ）。1H NMR (300 MHz, CHCl3-d): □7.46 (d, J = 1.2 Hz, 4 H); 4.49 (s, 2 H); 4.09 (dd, J = 12.3, 4.2 Hz, 2 H); 3.91 (td, J = 11.9, 2.4 Hz, 2 H); 2.09-2.12 (m, 4 H)。
工程３： ４−（４−｛［（３Ｓ，６Ｒ）−３−メチル−１，１−ジオキシド−６−フェニル−１，２−チアジナン−２−イル］メチル｝フェニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボニトリル
（３Ｓ，６Ｒ）−３−メチル−６−フェニル−［１，２］チアジン−１，１−ジオキシド（０．１９１ｇ、０．８５mmol）、工程２からの生成物（０．２５２ｇ、０．９０mmol）、炭酸セシウム（０．４１７ｇ、１．２８mmol）及びＤＭＡ（３mL）の混合物を、室温で１６時間撹拌した。ＥｔＯＡｃ（７０mL）を加え、有機層を水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、そして真空下で濃縮した。残留物を、フラッシュクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／シクロヘキサン １：３）を用いて精製して白色の固体を得、これを濾別し、シクロヘキサンで洗浄して、標記化合物を得た（０．１２０ｇ）。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) □□□7.42-7.43 (m, 9 H); 4.52 (d, J = 17.1 Hz, 1 H); 4.41 (dd, J = 12.7, 3.5 Hz, 1 H); 4.32 (d, J = 17.1 Hz, 1 H); 4.08 (dd, J = 12.0, 6.9 Hz, 1 H); 3.98 (dd, J = 11.9, 3.5 Hz, 2 H); 3.63 (td, J = 11.6, 2.8 Hz, 2 H); 2.40 (td, J = 13.2, 3.7 Hz, 1 H); 2.03-2.07 (m, 5 H); 1.77-1.81 (m, 1 H); 1.62-1.66 (m, 1 H); 1.06 (d, J = 6.9 Hz, 3 H)。ＬＣＭＳ：保持時間４．７９分、m/z 425 [M+1]。
実施例８： ４−（４−｛［（３Ｓ，６Ｒ）−３−メチル−１，１−ジオキシド−６−フェニル−１，２−チアジナン−２−イル］メチル｝フェニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボキサミド
Figure 0006458041
４−［４−（（３Ｓ，６Ｒ）−３−メチル−１，１−ジオキソ−６−フェニル−１λ＊６＊−［１，２］チアジナン−２−イルメチル）−フェニル］−テトラヒドロ−ピラン−４−カルボニトリル（０．０８０ｇ、０．１９mmol）、ヒドリド（ジメチルホスフィン酸−ｋＰ）［水素ビス（ジメチルホスフィニト−ｋＰ）］白金（ＩＩ）（４mg）、エタノール（１０mL）及び水（３滴）の混合物を、２４時間加熱還流した。溶媒を一部蒸発させ、得られた沈殿物を濾別し、乾燥させて、標記化合物を白色の固体として与えた（０．０６３ｇ）。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6□□□□7.40-7.42 (m, 5 H); 7.32 (s, 4H); 7.14 (s, 1H); 6.94 (s, 1H); 4.48 (d, J = 17.0 Hz, 1H); 4.39 (dd, J = 12.7, 3.6 Hz, 1H); 4.26 (d, J = 17.0 Hz, 1H); 4.06 (dd, J = 11.9, 6.9 Hz, 1 H); 3.71 (d, J = 11.4 Hz, 2H); 3.44 (t, J = 11.0 Hz, 2H); 2.39-2.43 (m, 3H); 2.07 (dd, J = 13.9, 3.8 Hz, 1 H); 1.76 (t, J = 12.6 Hz, 3H); 1.62 (d, J = 14.2 Hz, 1H); 1.06 (d, J = 6.9 Hz, 3H)。ＬＣＭＳ 保持時間４．０２分、m/z 443 [M+1]。
実施例１８： ８−（３−フルオロ−４−｛［（３Ｓ，６Ｒ）−３−メチル−１，１−ジオキシド−６−フェニル−１，２−チアジナン−２−イル］メチル｝フェニル）−１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン−８−カルボニトリル
Figure 0006458041
工程１： ８−（３−フルオロ−４−メチル−フェニル）−１，４−ジオキサ−スピロ［４．５］デカン−８−カルボニトリル
１−（３−フルオロ−４−メチル−フェニル）−４−オキソ−シクロヘキサンカルボニトリル（１．１６ｇ、５．０mmol）、エチレングリコール（０．３６mL）、ｐ−ＴｓＯＨ（０．０１６ｇ）及びトルエン（１０mL）の混合物を、Dean-Starkトラップを用いて、１．５時間加熱還流した。ＥｔＯＡｃ（１０mL）を加え、有機層を飽和ＮａＨＣＯ３（３０mL）で洗浄し、次にＭｇＳＯ４で乾燥させ、溶媒の大部分を蒸発させた。次に、ヘプタンを加え、得られた固体を濾別して、標記化合物を与えた（１．０ｇ）。1H NMR (300 MHz, CHCl3-d): □□7.16-7.18 (m, 3 H); 3.98-3.99 (m, 4 H); 2.27 (d, J = 1.9 Hz, 3H); 2.12 (m, 6H); 1.83-1.87 (m, 2H)。ＬＣＭＳ 保持時間４．１１分、276 [M+1]。
工程２： ８−（４−ブロモメチル−３−フルオロ−フェニル）−１，４−ジオキサ−スピロ［４．５］デカン−８−カルボニトリル
８−（４−ブロモメチル−３−フルオロ−フェニル）−１，４−ジオキサ−スピロ［４．５］デカン−８−カルボニトリルを、上記の工程１からの生成物を用いて、実施例１２ 工程４に記載するように調整した。処理後、得られた残留物をフラッシュクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／シクロヘキサン １：５〜１：３）を用いて精製し、標記化合物を白色の固体として与えた（０．２５ｇ）。1H NMR (300 MHz, CHCl3-d): □ 7.31 (dd, J = 8.1, 2.0 Hz, 1 H); 7.18-7.20 (m, 2 H); 4.50 (s, 2 H); 3.97-3.99 (m, 4 H); 2.13 (s, 6 H); 1.87 (d, J = 9.7 Hz, 2 H)。ＬＣＭＳ 保持時間４．１２分 分子イオンでない。
工程３： ８−（３−フルオロ−４−｛［（３Ｓ，６Ｒ）−３−メチル−１，１−ジオキシド−６−フェニル−１，２−チアジナン−２−イル］メチル｝フェニル）−１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン−８−カルボニトリル
８−（３−フルオロ−４−｛［（３Ｓ，６Ｒ）−３−メチル−１，１−ジオキシド−６−フェニル−１，２−チアジナン−２−イル］メチル｝フェニル）−１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン−８−カルボニトリルを、上記の工程２からの生成物を用いて、実施例１５ 工程３に記載したように調整した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6□□): 7.58 (t, J = 8.2 Hz, 1 H); 7.37-7.39 (m, 7 H); 4.52-4.55 (m, 2 H); 4.39 (d, J = 17.7 Hz, 1 H); 4.14 (dd, J = 12.0, 6.9 Hz, 1 H); 3.92 (t, J = 2.5 Hz, 4 H); 2.43-2.45 (m, 1 H); 2.19 (d, J = 13.2 Hz, 2 H); 2.04-2.07 (m, 3 H); 1.82-1.88 (m, 5 H); 1.66 (d, J = 14.2 Hz, 1 H); 1.10 (d, J = 6.9 Hz, 3 H)。ＬＣＭＳ 保持時間５．２３分、m/z 499 [M+1]。
実施例９： ８−（３−フルオロ−４−｛［（３Ｓ，６Ｒ）−３−メチル−１，１−ジオキシド−６−フェニル−１，２−チアジナン−２−イル］メチル｝フェニル）−１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン−８−カルボキサミド
Figure 0006458041
８−（３−フルオロ−４−｛［（３Ｓ，６Ｒ）−３−メチル−１，１−ジオキシド−６−フェニル−１，２−チアジナン−２−イル］メチル｝フェニル）−１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン−８−カルボキサミドを、８−（３−フルオロ−４−｛［（３Ｓ，６Ｒ）−３−メチル−１，１−ジオキシド−６−フェニル−１，２−チアジナン−２−イル］メチル｝フェニル）−１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン−８−カルボニトリルを用いて、実施例１７に記載するように調整した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): □□7.58 (t, J = 8.2 Hz, 1 H); 7.37-7.39 (m, 7 H); 4.52-4.55 (m, 2 H); 4.39 (d, J = 17.7 Hz, 1 H); 4.14 (dd, J = 12.0, 6.9 Hz, 1 H); 3.92 (t, J = 2.5 Hz, 4 H); 2.43-2.45 (m, 1 H); 2.19 (d, J = 13.2 Hz, 2 H); 2.04-2.07 (m, 3 H); 1.82-1.88 (m, 5 H); 1.66 (d, J = 14.2 Hz, 1 H); 1.10 (d, J = 6.9 Hz, 3 H)。ＬＣＭＳ 保持時間５．２３分、m/z 499 [M+1]。
実施例１０： １−｛３−フルオロ−４−［（３−メチル−１，１−ジオキシド−６−フェニル−１，２−チアジナン−２−イル）メチル］フェニル｝−４−ヒドロキシシクロヘキサンカルボニトリル
Figure 0006458041
工程１： １−［３−フルオロ−４−（（３Ｓ，６Ｒ）−３−メチル−１，１−ジオキソ−６−フェニル−１λ＊６＊−［１，２］チアジナン−２−イルメチル）−フェニル］−４−オキソ−シクロヘキサンカルボニトリル
８−（３−フルオロ−４−｛［（３Ｓ，６Ｒ）−３−メチル−１，１−ジオキシド−６−フェニル−１，２−チアジナン−２−イル］メチル｝フェニル）−１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン−８−カルボニトリル（実施例１８、０．１０ｇ、０．２０mmol）、アセトン（５ml）及び１N ＨＣｌ溶液の混合物を、５０℃で５時間加熱した。反応物を蒸発乾固し、ＥｔＯＡｃ（４０mL）を加え、有機層を水（２０mL）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、そして真空下で蒸発させた。残留物を、（ＥｔＯＡｃ／シクロヘキサン１：２〜１：１）で溶離するシリカ上で精製し、続いてシクロヘキサンでトリチュレーションして、標記化合物を白色の固体として与える（０．０７０ｇ）。ＬＣＭＳ 保持時間４．１５分、m/z 477 [M+Na]+。
工程２： １−｛３−フルオロ−４−［（３−メチル−１，１−ジオキシド−６−フェニル−１，２−チアジナン−２−イル）メチル］フェニル｝−４−ヒドロキシシクロヘキサンカルボニトリル
−７８℃で、乾燥ＴＨＦ（５mL）中の工程１からの生成物（０．７０ｇ、０．１５mmol）の溶液に、水素化ホウ素ナトリウム（０．０１０ｇ、０．２６mmol）を加え、混合物を−７８℃で１．５時間撹拌した。混合物を室温に温め、１N ＨＣｌ溶液（１mL）を加え、続いて水（２０mL）を加えた。生成物をＥｔＯＡｃ（３０mL）に抽出し、ＭｇＳＯ４で乾燥させた。溶媒を真空下で蒸発させ、分取ＨＰＬＣを用いて精製し、凍結乾燥させて、標記化合物をcis／transスルタムの混合物としての白色の固体として与えた（０．０３８ｇ）。ＬＣＭＳ 保持時間４．６０分、457 [M+1]。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 7.54-7.56 (m, 1 H); 7.39-7.40 (m, 7 H); 4.81 (t, J = 4.1 Hz, 1 H); 4.51-4.53 (m, 2 H); 4.38 (d, J = 17.7 Hz, 1 H); 4.13 (d, J = 9.3 Hz, 1 H); 3.49-3.58 (m, 2 H); 2.38 (d, J = 42.0 Hz, 1 H); 2.10 (d, J = 13.3 Hz, 3 H); 1.94 (t, J = 12.0 Hz, 4 H); 1.57-1.62 (m, 3 H); 1.40 (d, J = 7.1 Hz, 1 H); 1.10 (d, J = 6.9 Hz, 2 H)。
実施例１１： ４−｛４−［（３−メチル−１，１−ジオキシド−６−フェニル−１，２−チアジナン−２−イル）メチル］フェニル｝テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボン酸
Figure 0006458041
メチル ４−（４−｛［（３Ｓ，６Ｒ）−３−メチル−１，１−ジオキシド−６−フェニル−１，２−チアジナン−２−イル］メチル｝フェニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボキシラート（０．０７０ｇ、０．１５mmol）、１N ＮａＯＨ（３mL）及びＭｅＯＨ（１０ml）の混合物を、３時間加熱還流した。水（５mL）を加え、反応物を更に１６時間加熱還流した。溶媒を一部蒸発させて、混合物を氷酢酸で酸性化した。得られた白色の沈殿物を濾別し、水で洗浄し、乾燥させて、標記化合物をcis／transスルタムの混合物としての白色の固体として与えた（０．０５０ｇ）。ＬＣＭＳ 保持時間４．３５分、m/z 444 [M+1]。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): □ 7.42-7.45 (m, 2 H); 7.34-7.36 (m, 7 H); 4.37-4.39 (m, 4 H); 3.76 (d, J = 11.5 Hz, 2 H); 3.43 (t, J = 11.9 Hz, 4 H); 2.31-2.37 (m, 2 H); 2.05-2.10 (m, 1 H); 1.67-1.73 (m, 4 H); 1.33 (d, J = 7.1 Hz, 1 H); 1.06 (d, J = 6.9 Hz, 2 H)。
実施例１２： ［４−（４−｛［（３Ｓ，６Ｒ）−３−メチル−１，１−ジオキシド−６−フェニル−１，２−チアジナン−２−イル］メチル｝フェニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル］メタノール
Figure 0006458041
乾燥ＴＨＦ（１０ml）中のメチル ４−（４−｛［（３Ｓ，６Ｒ）−３−メチル−１，１−ジオキシド−６−フェニル−１，２−チアジナン−２−イル］メチル｝フェニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボキシラート（０．１００ｇ、０．２２mmol）の溶液に、ＬｉＡｌＨ４（ＴＨＦ中２M）（０．１５mL、０．３０mmol）を滴下した。反応物を室温で１０分間撹拌し、次に泡立つのが止まるまで水を滴下した。１N ＮａＯＨ（０．５ml）を加え、反応物を５分間撹拌し、次にセライトで濾過し、セライトを５％ ＭｅＯＨ／ＤＣＭで洗浄した。濾液を蒸発乾固し、残留物をフラッシュクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／シクロヘキサン ２：１−ＥｔＯＡｃ）を用いて精製し、標記化合物を白色の固体として与えた（０．０２５ｇ）。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6□□□□ 7.37-7.39 (m, 9 H); 4.60 (t, J = 5.4 Hz, 1 H); 4.51 (d, J = 16.9 Hz, 1 H); 4.41 (dd, J = 12.6, 3.6 Hz, 1 H); 4.28 (d, J = 16.9 Hz, 1 H); 4.06-4.10 (m, 1 H); 3.65-3.69 (m, 2 H); 3.35 (d, J = 6.3 Hz, 4 H); 2.42-2.44 (m, 1 H); 2.10 (dd, J = 13.9, 3.9 Hz, 1 H); 1.84-1.89 (m, 5 H); 1.65 (d, J = 14.1 Hz, 1 H); 1.10 (d, J = 6.9 Hz, 3 H)。ＬＣＭＳ 保持時間４．２７分、m/z 430 [M+1]。
実施例１３： Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−（４−｛［（３Ｓ，６Ｒ）−３−メチル−１，１−ジオキシド−６−フェニル−１，２−チアジナン−２−イル］メチル｝フェニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボキサミド
Figure 0006458041
ＤＣＭ（１５mL）中の４−｛４−［（３−メチル−１，１−ジオキシド−６−フェニル−１，２−チアジナン−２−イル）メチル］フェニル｝テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボン酸（０．８１ｇ、０．１８mmol）、ジメチルアミン溶液（ＴＨＦ中２M）（０．３０mL、０．６０mmol）、ＨＡＴＵ（０．０８１ｇ、０．２１mmol） ＤＩＰＥＡ（０．０５１mL、０．３０mmol）の混合物を、室温で１６時間撹拌した。ＤＣＭ（３０mL）を加え、有機層を飽和ＮａＨＣＯ３で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、真空下で蒸発させた。得られた残留物を（ＥｔＯＡｃ／シクロヘキサン２：１〜５：１）で溶離するシリカ上で精製して、標記化合物を白色の固体として与えた（０．０３０ｇ）。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6□□□□ 7.46 (dd, J = 7.5, 1.8 Hz, 2 H); 7.39 (d, J = 8.0 Hz, 5 H); 7.21 (d, J = 8.2 Hz, 2 H); 4.52 (d, J = 16.8 Hz, 1 H); 4.41 (dd, J = 12.6, 3.6 Hz, 1 H); 4.29 (d, J = 16.9 Hz, 1 H); 4.05-4.08 (m, 1 H); 3.74 (d, J = 11.3 Hz, 2 H); 3.59 (t, J = 11.2 Hz, 2 H); 2.63 (br s, 6 H); 2.40-2.43 (m, 1 H); 2.10-2.14 (m, 3 H); 1.82-1.89 (m, 3 H); 1.63-1.67 (m, 1 H); 1.06 (d, J = 6.9 Hz, 3 H)。ＬＣＭＳ 保持時間４．５分、m/z 471 [M+1]。
実施例１４： Ｎ−メチル−４−｛４−［（３−メチル−１，１−ジオキシド−６−フェニル−１，２−チアジナン−２−イル）メチル］フェニル｝テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボキサミド
Figure 0006458041
４−｛４−［（３−メチル−１，１−ジオキシド−６−フェニル−１，２−チアジナン−２−イル）メチル］フェニル｝テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボン酸（０．０８１ｇ、０．１８mmol）、メチルアミン溶液（ＴＨＦ中２M）（０．３０mL、０．６０mmol）、ＨＡＴＵ（０．０８１ｇ、０．２１mmol）及びＤＩＰＥＡ（０．０５１mL、０．３０mmol）の混合物を、ＤＣＭ（１５mL）中で、室温で１６時間撹拌した。更にＨＡＴＵ（０．０８１ｇ、０．２１mmol）及びメチルアミン溶液（ＴＨＦ中２M、０．３０mL、０．６０mmol）を加え、反応物を更に２４時間撹拌した。ＤＣＭ（３０mL）を加え、有機層を飽和ＮａＨＣＯ３（３０mL）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、そして真空下で蒸発させた。残留物を、（ＥｔＯＡｃ／シクロヘキサン ４：１−ＥｔＯＡｃ）で溶離するシリカ上で精製して、標記化合物を白色の固体として与えた（０．０３２ｇ）。ＬＣＭＳ 保持時間４．１６分、m/z 457 [M+1]。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): □ 7.36-7.37 (m, 9 H); 4.43-4.45 (m, 3 H); 4.28 (d, J = 17.0 Hz, 1 H); 4.07-4.12 (m, 1 H); 3.69-3.74 (m, 3 H); 3.42-3.47 (m, 3 H); 2.54-2.55 (m, 2 H); 2.40-2.43 (m, 2 H); 2.10 (dd, J = 14.2, 3.8 Hz, 1 H); 1.77-1.85 (m, 3 H); 1.36-1.40 (m, 1 H); 1.10 (d, J = 6.9 Hz, 3 H)。
実施例１５ ４−（３−フルオロ−４−（（（３Ｓ，６Ｒ）−３−メチル−１，１−ジオキシド−６−フェニル−１，２−チアジナン−２−イル）メチル）フェニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボン酸
Figure 0006458041
工程１： （３Ｓ，６Ｒ）−２−（４−ブロモ−２−フルオロベンジル）−３−メチル−６−フェニル−１，２−チアジナン１，１−ジオキシド
０℃で、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３００mL）中の（３Ｓ，６Ｒ）−３−メチル−６−フェニル−チアジナン１，１−ジオキシド（２２．９ｇ、１０２mmol）及び４−ブロモ−１−（ブロモメチル）−２−フルオロ−ベンゼン（２８．６ｇ、１０７mmol）の溶液に、水素化ナトリウム（鉱油中６０％、４．２７ｇ、１０７mmol）を少量ずつ加えた。次に、反応物を０℃で１時間撹拌し、その後室温に温め、その温度で更に４時間撹拌した。次に、水（５００mL）を加え、沈殿物を濾過により回収し、真空下で３時間乾燥させ、粗物質を与えた。粗固体にヘプタン７５０mLを加え、懸濁液を加熱還流した。還流条件下、発生した物質の溶解が完了するまで、ＥｔＯＡｃをゆっくりと加えた（約２５０mLのＥｔＯＡｃ）。次に、溶液を熱濾過に付して固体の不純物を除去し、次に室温に冷やし、その後４℃で１６時間保存した。結晶化が発生し、結晶を濾過により回収して、（３Ｓ，６Ｒ）−２−［（４−ブロモ−２−フルオロ−フェニル）メチル］−３−メチル−６−フェニル−チアジナン１，１−ジオキシドを与えた（３４ｇ、８２．５mmol、収率８１％）。1H NMR (300 MHz, DMSO) δ 7.55 - 7.31 (m, 8H), 4.61 - 4.43 (m, 2H), 4.41 - 4.29 (m, 1H), 4.23 - 4.00 (m, 1H), 2.48 - 2.34 (m, 1H), 2.18 - 2.03 (m, 1H), 1.92 - 1.72 (m, 1H), 1.72 - 1.58 (m, 1H), 1.12 - 1.03 (d, J = 6.8 Hz, 3H)。
工程２： メチル ４−（３−フルオロ−４−（（（３Ｓ，６Ｒ）−３−メチル−１，１−ジオキシド−６−フェニル−１，２−チアジナン−２−イル）メチル）フェニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボキシラート
フラスコに、（３Ｓ，６Ｒ）−２−［（４−ブロモ−２−フルオロ−フェニル）メチル］−３−メチル−６−フェニル−チアジナン１，１−ジオキシド（１０．０ｇ、２４．３mmol）、ビス（ジベンジリデンアセトン）パラジウム（１．３９ｇ、２．４３mmol）及び２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，６’−ジ−ｉ−プロポキシ−１，１’−ビフェニル（１．１５ｇ、２．４３mmol）を入れ、窒素で２分間パージした。テトラヒドロフラン（１２０mL）、メチル テトラヒドロピラン−４−カルボキシラート（Ｂ、２．５当量、６０．６mmol、１００質量％）及び亜鉛クロロ ２，２，６，６−テトラメチルピペリジドリチウムクロリド錯体（ＴＨＦ中０．６５M、９３mL、６０．６mmol）を続けて加え、反応物を６０℃で２時間撹拌した。次に、反応物を室温に冷やし、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（１００mL）でクエンチし、酢酸エチル（３ｘ１００mL）で抽出した。合わせた抽出物をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘプタン中の０％〜１００％ ＥｔＯＡｃ）により精製して、メチル ４−［３−フルオロ−４−［［（３Ｓ，６Ｒ）−３−メチル−１，１−ジオキソ−６−フェニル−チアジナン−２−イル］メチル］フェニル］テトラヒドロピラン−４−カルボキシラートを与えた（６．５ｇ、１４mmol、収率５６％）。1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 7.55 - 7.48 (m, 1H), 7.48 - 7.43 (m, 2H), 7.43 - 7.33 (m, 3H), 7.26 - 7.20 (m, 1H), 7.18 - 7.12 (m, 1H), 4.58 - 4.47 (m, 2H), 4.41 - 4.32 (m, 1H), 4.20 - 4.06 (m, 1H), 3.85 - 3.75 (m, 2H), 3.66 - 3.60 (s, 3H), 3.47 - 3.36 (m, 2H), 2.47 - 2.31 (m, 3H), 2.15 - 2.05 (m, 1H), 1.96 - 1.74 (m, 3H), 1.71 - 1.61 (m, 1H), 1.15 - 1.07 (d, J = 6.9 Hz, 3H)。
工程３： ４−（３−フルオロ−４−（（（３Ｓ，６Ｒ）−３−メチル−１，１−ジオキシド−６−フェニル−１，２−チアジナン−２−イル）メチル）フェニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボン酸
テトラヒドロフラン（６０mL）及び水（２０mL）中のメチル ４−［３−フルオロ−４−［［（３Ｓ，６Ｒ）−３−メチル−１，１−ジオキソ−６−フェニル−チアジナン−２−イル］メチル］フェニル］テトラヒドロピラン−４−カルボキシラート（５．６７ｇ、１１．９mmol）の溶液に、水酸化リチウム水和物（５．０ｇ、１１９mmol）を加え、反応物を室温で７２時間撹拌した。次に、反応物を水（５０mL）で希釈し、１N ＨＣｌを用いてｐＨを約１に調整した。生成物をＥｔＯＡｃ（３ｘ７５mL）で抽出し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（ヘプタン中の０％〜１００％ ＥｔＯＡｃ）により精製して、４−［３−フルオロ−４−［［（３Ｓ，６Ｒ）−３−メチル−１，１−ジオキソ−６−フェニル−チアジナン−２−イル］メチル］フェニル］テトラヒドロピラン−４−カルボン酸を与えた（４．０ｇ、８．７mmol、収率７３％）。1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 7.54 - 7.43 (m, 3H), 7.43 - 7.33 (m, 3H), 7.28 - 7.23 (m, 1H), 7.18 - 7.12 (m, 1H), 4.58 - 4.46 (m, 2H), 4.42 - 4.32 (m, 1H), 4.19 - 4.05 (m, 1H), 3.84 - 3.74 (m, 2H), 3.51 - 3.38 (m, 2H), 2.47 - 2.41 (m, 1H), 2.38 - 2.30 (m, 2H), 2.16 - 2.06 (m, 1H), 1.88 - 1.74 (m, 3H), 1.72 - 1.61 (m, 1H), 1.15 - 1.05 (d, J = 6.8 Hz, 3H)。
実施例１６ ２−｛［４−（２，５−ジフルオロ−４−｛［（３Ｓ，６Ｒ）−３−メチル−１，１−ジオキシド−６−フェニル−１，２−チアジナン−２−イル］メチル｝フェニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル］オキシ｝アセトアミド
Figure 0006458041
工程１： ４−（４−ブロモ−２，５−ジフルオロ−フェニル）−テトラヒドロ−ピラン−４−オール
−３０℃で、ＴＨＦ（５０mL）中の２，５−ジフルオロ−４−ブロモヨードベンゼン（５．０ｇ、１５．７mmol）の撹拌した溶液に、ｉＰｒＭｇＣｌ（８．６５mL、１７．３mmol、ＴＨＦ中２．０M）を加えた。１時間後に、ＴＨＦ（２０mL）中のテトラヒドロピラン−４−オン（１．７３mL、１８．８mmol）の溶液を加え、反応物を０．５時間撹拌し、その後、室温に温めた。１６時間後、反応物をＮＨ４Ｃｌ（３０mL）でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、そして真空下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（０〜８０％ ＥｔＯＡｃ／シクロヘキサン）により精製して、標記化合物を橙色の油状物として与えた（７４０mg）。1H NMR (300 MHz, CDCl3) □□ 7.31 (2H, dt, J=7.0, 12.9 Hz), 3.90 (4H, ddd, J=5.0, 5.0, 3.4 Hz), 3.49 (1H, d, J=8.3 Hz), 2.36 (4H, qd, J=6.7, 11.5 Hz)。
工程２： ４−アリルオキシ−４−（４−ブロモ−２，５−ジフルオロ−フェニル）−テトラヒドロ−ピラン
０℃で、ＤＭＥ（１２mL）中の工程１からの生成物（１．１６ｇ、３．９６mmol）の撹拌した溶液に、ＮａＨ（鉱油中６０％分散液の２３８mg、５．９４mmol）を加えた。反応物を０．５時間撹拌し、その後、臭化アリル（０．５１mL、５．９４mmol）を加え、そして反応物を室温で１時間撹拌した。反応物をブライン（３０mL）でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、そして真空下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（０〜８０％ ＥｔＯＡｃ／シクロヘキサン）により精製して、標記化合物を油状物として与えた（１．１９ｇ）。1H NMR (300 MHz, CDCl3)□□ 7.26 (1H, s), 7.21 (1H, dq, J=6.0, 16.5 Hz), 5.97 - 5.83 (1H, m), 5.31 (1H, ddd, J=1.6, 3.3, 17.1 Hz), 5.17 (1H, dd, J=1.6, 10.3 Hz), 3.95 - 3.77 (4H, m), 3.72 - 3.68 (2H, m), 2.23 - 2.00 (4H, m)。
工程３： ［４−（４−アリルオキシ−テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−２，５−ジフルオロ−フェニル］−メタノール
−７８℃で、ＴＨＦ（３２mL）中の工程２からの生成物（１．１９ｇ、３．５７mmol）の撹拌した溶液に、ｎＢｕＬｉ（２．１４mL、５．３６mmolのヘキサン中２．５M溶液）を加えた。反応物を０．５時間撹拌し、その後、ＤＭＦ（１．１６mL、１４．２８mmol）を加え、０．５時間後に、反応物を室温に温めた。１時間後室温で、反応物をＮＨ４Ｃｌ（３０mL）でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、そして真空下で濃縮した。残留物をＭｅＯＨ（２０mL）に溶解し、０℃に冷却し、ＮａＢＨ４（５４２mg、１４．２８mmol）を少量ずつ加えた。１時間後に、反応物をＨ２Ｏ（２０mL）でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出し、合わせた抽出物をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、そして真空下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（０〜８０％ ＥｔＯＡｃ／シクロヘキサン）により精製して、標記化合物を油状物として与えた（９６８mg）。1H NMR (300 MHz, CDCl3) □7.20 - 7.01 (2H, m), 5.98 - 5.84 (1H, m), 5.31 (1H, dd, J=1.7, 17.2 Hz), 5.18 - 5.13 (1H, m), 4.74 (2H, d, J=5.3 Hz), 3.97 - 3.76 (4H, m), 3.69 (2H, dd, J=1.5, 3.8 Hz), 2.14 (4H, ddd, J=7.3, 18.5, 24.8 Hz)。
工程４： メタンスルホン酸 ４−（４−アリルオキシ−テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−２，５−ジフルオロ−ベンジルエステル
０℃で、ＤＣＭ（３４mL）中の工程３からの生成物（９６８mg、３．４１mmol）の撹拌した溶液に、メタンスルホニルクロリド（０．３３mL、４．４３mmol）を加え、続いてトリエチルアミン（０．７１mL、５．１２mmol）を加えた。１時間後に、反応物を真空下で濃縮し、残留物を相分離器で濾過し、フラッシュクロマトグラフィー（０〜７０％ ＥｔＯＡｃ／シクロヘキサン）を用いて精製し、標記化合物を油状物として与えた（１．０５mg）。1H NMR (300 MHz, CDCl3) □ 7.20 - 7.10 (2H, m), 5.98 - 5.84 (1H, m), 5.36 - 5.15 (4H, m), 3.94 - 3.69 (6H, m), 3.06 (3H, s), 2.21 - 2.00 (4H, m)；
工程５： （３Ｓ，６Ｒ）−２−［４−（４−アリルオキシ−テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−２，５−ジフルオロ−ベンジル］−３−メチル−６−フェニル−［１，２］チアジナン１，１−ジオキシド
ＤＭＡ（６mL）中の工程４からの生成物（１．０５ｇ、２．９０mmol）の撹拌した溶液に、（３Ｓ，６Ｒ）−３−メチル−６−フェニル−［１，２］チアジン−１，１−ジオキシド（５８７mg、２．６１mmol）を加え、続いてＣｓ２ＣＯ３（１．４２ｇ、４．３５mmol）を加え、反応物を１６時間撹拌した。反応物をブライン（２０mL）でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、そして真空下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（０〜８０％ ＥｔＯＡｃ／シクロヘキサン）により精製して、標記化合物を泡状物として与えた（１．２６ｇ）。1H NMR (300 MHz, CDCl3) □□7.50 - 7.34 (6H, m), 7.01 (1H, dd, J=6.1, 11.2 Hz), 5.98 - 5.84 (1H, m), 5.30 (1H, ddd, J=1.7, 3.4, 17.2 Hz), 5.15 (1H, dd, J=1.7, 10.3 Hz), 4.45 (2H, dd, J=18.0, 40.4 Hz), 4.04 - 3.76 (5H, m), 3.72 - 3.66 (2H, m), 2.74 - 2.57 (1H, m), 2.27 - 2.01 (6H, m), 1.83 - 1.73 (2H, m), 1.43 (3H, s)。
工程６： ｛４−［２，５−ジフルオロ−４−（（３Ｓ，６Ｒ）−３−メチル−１，１−ジオキソ−６−フェニル−１λ＊６＊−［１，２］チアジナン−２−イルメチル）−フェニル］−テトラヒドロ−ピラン−４−イルオキシ｝−酢酸
ＥｔＯＡｃ（３mL）、ＣＨ３ＣＮ（３mL）及びＨ２Ｏ（４．５mL）中の工程５からの生成物（０．３ｇ、０．６１１mmol）の撹拌した溶液に、メタ過ヨウ素酸ナトリウム（９１５mg、４．２８mmol）を加え、続いてＲｕＣｌ３．２Ｈ２Ｏ（２．７mg、０．０１２mmol）を加え、反応物を１時間撹拌した。反応物を１N ＨＣｌ（１０mL）でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出し、合わせた抽出物をメタ重亜硫酸ナトリウム（３０mL）、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空下で濃縮して、標記化合物を白色の固体として与えた。ＬＣＭＳ 保持時間３．７９分、m/z 532 [M+Na]。
工程７： ２−｛［４−（２，５−ジフルオロ−４−｛［（３Ｓ，６Ｒ）−３−メチル−１，１−ジオキシド−６−フェニル−１，２−チアジナン−２−イル］メチル｝フェニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル］オキシ｝アセトアミド
ＤＣＭ（１０mL）中の工程６からの生成物（２５０mg、０．４９１mmol）の撹拌した溶液に、ＤＭＦ（２滴）を加え、続いて塩化オキサリル（５０uL、０．５８９mmol）を加えた。反応物を１時間撹拌し、真空下で濃縮し、残留物をＤＣＭ（５mL）に溶解し、２M ＮＨ３／ＭｅＯＨ（５mL）を加えた。１．５時間後、反応物を真空下で濃縮し、ＭＤＡＰにより精製して、標記化合物を白色の固体として与えた（１５５mg）。1H NMR (400 MHz, DMSO) □ 7.46 - 7.15 (7H, m), 4.58 - 4.48 (1H, m), 4.37 (1H, d, J=17.8 Hz), 4.17 - 4.06 (1H, m), 3.80 - 3.63 (6H, m), 3.47 (2H, s), 2.46 - 2.37 (1H, m), 2.14 - 1.98 (6H, m), 1.85 - 1.73 (1H, m), 1.65 (1H, dd, J=2.1, 14.1 Hz), 1.11 (3H, d, J=6.9 Hz)。ＬＣＭＳ 保持時間３．６６分、m/z 531 [M+Na]。
実施例１８ エチル ３−［４−（３−フルオロ−４−｛［（３Ｓ，６Ｒ）−３−メチル−１，１−ジオキシド−６−フェニル−１，２−チアジナン−２−イル］メチル｝フェニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル］プロパノアート
Figure 0006458041
工程１： ４−（３−フルオロ−４−メチル−フェニル）−テトラヒドロ−ピラン−４−カルボニトリル
５０％ ＮａＯＨ（ｗ／ｗ、８mL）中の（３−フルオロ−４−メチルフェニル）アセトニトリル、（７４５mg、５mmol）、クロロ−２−（２−クロロエトキシ）エタン（５８６uL、５．０mmol）及びヘキサデキシルトリブチルホスホニウムブロミド（１３０mg、０．２５mmol）の混合物を、１００℃で１．５時間加熱した。冷却した反応物を、Ｈ２Ｏ（３０mL）でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、そして真空下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（１０〜２０％ ＥｔＯＡｃ／シクロヘキサン）により精製して、標記化合物を黄色の固体として与えた（６００mg）。ＬＣＭＳ 保持時間３．７８分、分子イオンでない。
工程２： ４−（３−フルオロ−４−メチル−フェニル）−テトラヒドロ−ピラン−４−カルボアルデヒド
−７８℃で、ＣＨ２Ｃｌ２（１０mL）中の工程１からの生成物（９２９mg、４．２mmol）の撹拌した溶液に、ＤＩＢＡＬ−Ｈ（４．４mL、４．４mmolのＣＨ２Ｃｌ２中１M溶液）を３分間かけて加えた。２．５時間後、ＥｔＯＨ（５滴）を加え、続いて１N ＨＣｌ（４mL）を加え、反応物を、室温に温めながら０．５時間かけて撹拌した。有機相及び抽出物をＭｇＳＯ４で乾燥させ、真空下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（２０〜３３％ ＥｔＯＡｃ／シクロヘキサン）により精製して、標記化合物を無色の油状物として与えた（６５０mg）。ＬＣＭＳ 保持時間３．７９分、m/z 223.2 [M+1]。
工程３： （Ｅ）−３−［４−（３−フルオロ−４−メチル−フェニル）−テトラヒドロ−ピラン−４−イル］−アクリル酸エチルエステル
無水ＴＨＦ（２５mL）中の工程２からの生成物（６５０mg、２．９mmol）の溶液に、ジイソプロピルアミン（４．５mL、２６mmol）及び臭化リチウム（７５０mg、８．６７mmol）を加え、続いて２０分間後にトリエチルホスホノアセタート（１．７２mL、８．６７mmol）を加えた。室温で一晩静置した後、更にジイソプロピルアミン（２mL）、臭化リチウム（３００mg）及びトリエチルホスホノアセタート（０．６mL、８．６７mmol）を加え、反応物を２４時間静置した。反応物を１N ＨＣｌ／ＥｔＯＡｃに分配し、１N ＨＣｌ、Ｈ２Ｏで洗浄し、次にＭｇＳＯ４で乾燥させ、そして真空下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（０〜２５％ ＥｔＯＡｃ／シクロヘキサン）により精製して、標記化合物を無色の油状物として与えた（７５０mg）。ＬＣＭＳ 保持時間４．１９分、分子イオンでない。
工程４： ３−［４−（３−フルオロ−４−メチル−フェニル）−テトラヒドロ−ピラン−４−イル］−プロピオン酸エチルエステル
EtOH中（４０mL）中の工程３からの生成物（７５０mg）、１０％ Ｐｄ−Ｃ（３００mg）とギ酸アンモニウム（１．６ｇ、２６mmol）との混合物を、還流下で１０分間加熱した。冷却した反応物をＨｙＦｌｏのパットで濾過し、フィルターケーキをＥｔＯＨで洗浄した。濾液を真空下で濃縮し、ＥｔＯＡｃ／Ｈ２Ｏに分配し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、そして真空下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（０〜１０％ ＥｔＯＡｃ／ＣＨ２Ｃｌ２）により精製して、標記化合物を無色の油状物として与えた（５５０mg）。1H NMR (300 MHz, CDCl3) □ 7.15 (1H, dd, J=8.2, 8.2 Hz), 4.06 - 3.99 (2H, m), 3.78 (2H, ddd, J=3.9, 5.3, 11.7 Hz), 3.58 - 3.48 (2H, m), 2.25 (3H, d, J=1.6 Hz), 2.13 - 2.03 (2H, m), 2.04 (2H, s), 1.99 - 1.89 (4H, m), 1.87 - 1.75 (2H, m), 1.19 (3H, t, J=7.5 Hz)。ＬＣＭＳ 保持時間４．１８分、分子イオンでない。
工程５： エチル ３−［４−（３−フルオロ−４−｛［（３Ｓ，６Ｒ）−３−メチル−１，１−ジオキシド−６−フェニル−１，２−チアジナン−２−イル］メチル｝フェニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル］プロパノアート
工程４からの生成物（５５０mg、１．８７mmol）を、実施例９に記載のように反応させて、標記化合物を白色の固体として与えた（２２０mg）。1H NMR (400 MHz, DMSO) □ 7.49 - 7.33 (6H, m), 7.18 - 7.09 (2H, m), 4.52 - 4.45 (2H, m), 4.35 (1H, d, J=17.5 Hz), 4.14 - 4.04 (1H, m), 3.89 (2H, q, J=7.1 Hz), 3.64 - 3.62 (2H, m), 3.37 - 3.30 (2H, m), 2.45 - 2.35 (1H, m), 2.11 - 1.98 (2H, m), 1.85 - 1.70 (9H, m), 1.09 - 1.04 (6H, m)。ＬＣＭＳ 保持時間５．２７分、m/z 518.1 [M+1]。
実施例１９ １−［４−（３−フルオロ−４−｛［（３Ｓ，６Ｒ）−３−メチル−１，１−ジオキシド−６−フェニル−１，２−チアジナン−２−イル］メチル｝フェニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル］メタンアミン塩化水素
Figure 0006458041
工程１： Ｃ−［４−（３−フルオロ−４−メチル−フェニル）−テトラヒドロ−ピラン−４−イル］−メチルアミン
無水ＴＨＦ（３０mL）中の４−（３−フルオロ−４−メチル−フェニル）−テトラヒドロ−ピラン−４−カルボニトリル（７００mg、３．２mmol）の溶液に、ＬｉＡｌＨ４（ＴＨＦ中２M溶液の２．５ml、５mmol）を滴下し、反応物を１８時間撹拌した。反応物をＨ２Ｏで注意深くクエンチし、１N ＮａＯＨ（１mL）で１０分間撹拌し、濾過し、濾液を真空下で濃縮して、標記化合物を油状物として与えた（７２０mg）。
工程２： ［４−（３−フルオロ−４−メチル−フェニル）−テトラヒドロ−ピラン−４−イルメチル］−カルバミン酸tert-ブチルエステル
工程１からの生成物（７２０mg、３．２mmol）を、ＤＣＭ（５０mL）及びトリエチルアミン（０．５５mL、４mmol）に溶解し、続いてジ−tert−ブチルジカルボナート（０．７６ｇ、３．５mmol）に溶解し、反応物を室温で１．５時間静置した。反応物を真空下で濃縮し、残留物をフラッシュクロマトグラフィー（０〜２５％ ＥｔＯＡｃ／シクロヘキサン）を用いて精製し、標記化合物を無色の油状物として与えた（６００mg）。
工程３： ｛４−［３−フルオロ−４−（（３Ｓ，６Ｒ）−３−メチル−１，１−ジオキソ−６−フェニル−１λ＊６＊−［１，２］チアジナン−２−イルメチル）−フェニル］−テトラヒドロ−ピラン−４−イルメチル｝−カルバミン酸tert-ブチルエステル
工程２からの生成物（６００mg、１．８５mmol）を、実施例９に記載のように反応させて、標記化合物を白色の固体として与えた（２７０mg）。1H NMR (400 MHz, DMSO) □□ 7.46 - 7.33 (6H, m), 7.16 - 7.03 (2H, m), 6.66 (1H, dd, J=6.2, 6.2 Hz), 4.51 - 4.43 (2H, m), 4.33 (1H, d, J=17.4 Hz), 4.09 (1H, dd, J=6.8, 10.7 Hz), 3.69 - 3.65 (2H, m), 3.06 (2H, d, J=6.3 Hz), 2.46 - 2.36 (1H, m), 2.08 (1H, dd, J=3.2, 13.8 Hz), 1.94 (2H, d, J=13.7 Hz), 1.84 - 1.62 (4H, m), 1.25 (9H, s), 1.15 (1H, s), 1.06 (3H, d, J=6.8 Hz)。ＬＣＭＳ 保持時間５．２１分、m/z 547.2 [M+1]。
工程４： １−［４−（３−フルオロ−４−｛［（３Ｓ，６Ｒ）−３−メチル−１，１−ジオキシド−６−フェニル−１，２−チアジナン−２−イル］メチル｝フェニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル］メタンアミン塩化水素
工程３からの生成物（９５０mg、１．７mmol）を、４N ＨＣｌ／ジオキサン（１０mL）に溶解し、１時間静置した。固体を濾過により回収し、Ｅｔ２Ｏで洗浄して、標記化合物を白色の固体として与えた（７５０mg）。1H NMR (400 MHz, DMSO) □ 7.49 - 7.34 (6H, m), 7.18 - 7.06 (2H, m), 4.52 - 4.45 (2H, m), 4.35 (1H, d, J=17.4 Hz), 4.14 - 4.06 (1H, m), 3.68 - 3.60 (2H, m), 3.38 - 3.32 (2H, m), 3.33 (2H, d, J=9.1 Hz), 2.61 (2H, s), 2.46 - 2.36 (1H, m), 2.11 - 1.90 (3H, m), 1.82 - 1.71 (3H, m), 1.64 (1H, dd, J=2.2, 14.2 Hz), 1.27 - 1.27 (2H, m), 1.07 (3H, d, J=6.9 Hz)。ＬＣＭＳ 保持時間３．２３分、m/z 447.1 [M+1]。
実施例２０ ３−［４−（３−フルオロ−４−｛［（３Ｓ，６Ｒ）−３−メチル−１，１−ジオキシド−６−フェニル−１，２−チアジナン−２−イル］メチル｝フェニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル］プロパンニトリル
Figure 0006458041
工程１： ４−（３−フルオロ−４−メチル−フェニル）−テトラヒドロ−ピラン−４−カルボアルデヒド
ＰｈＣＨ３（１５mL）中の４−（３−フルオロ−４−メチル−フェニル）−テトラヒドロ−ピラン−４−カルボアルデヒド（７００mg、３．１５mmol）、（トリフェニルホスホラニリデン）アセトニトリル（１．０５ｇ、３．５mmol）の溶液を、９０℃で１時間加熱した。反応物を真空下で濃縮し、残留物をフラッシュクロマトグラフィー（２０〜３３％ ＥｔＯＡｃ／シクロヘキサン）を用いて精製し、標記化合物を無色の油状物として与えた（５８０mg）。ＬＣＭＳ 保持時間３．８５分、m/z 246.2 [M+1]。
工程２： （Ｅ）−３−［４−（３−フルオロ−４−メチル−フェニル）−テトラヒドロ−ピラン−４−イル］−アクリロニトリル
ＥｔＯＨ（３０mL）中の工程１からの生成物（５８０mg、２．４mmol）、１０％ Ｐｄ−Ｃ（２５０mg）及びギ酸アンモニウム（１．５ｇ、２４mmol）の混合物を、還流下で５分間加熱した。冷却した反応物をＨｙＦｌｏのパットで濾過し、フィルターケーキをＥｔＯＨで洗浄した。濾液を真空下で濃縮し、残留物をフラッシュクロマトグラフィー（１０〜２０％ ＥｔＯＡｃ／シクロヘキサン）を用いて精製し、標記化合物を無色の油状物として与えた（５５０mg）。ＬＣＭＳ 保持時間３．７５分、m/z 248.2 [M+1]。
工程３： ３−［４−（３−フルオロ−４−｛［（３Ｓ，６Ｒ）−３−メチル−１，１−ジオキシド−６−フェニル−１，２−チアジナン−２−イル］メチル｝フェニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル］プロパンニトリル
工程２からの生成物（５５０mg、２．２３mmol）を、実施例９に記載のように反応させて、標記化合物を白色の固体として与えた（３５０mg）。1H NMR (400 MHz, DMSO) □ 7.51 - 7.34 (6H, m), 7.20 - 7.12 (2H, m), 4.52 - 4.45 (2H, m), 4.35 (1H, d, J=17.4 Hz), 4.14 - 3.99 (1H, m), 3.69 - 3.63 (2H, m), 3.38 - 3.30 (2H, m), 2.45 - 2.30 (1H, m), 2.12 - 1.63 (12H, m)。ＬＣＭＳ 保持時間４．８７分、m/z 471.1 [M+1]。
実施例２１ ３−［４−（３−フルオロ−４−｛［（３Ｓ，６Ｒ）−３−メチル−１，１−ジオキシド−６−フェニル−１，２−チアジナン−２−イル］メチル｝フェニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル］プロパンアミド
Figure 0006458041
工程１： ３−［４−（３−フルオロ−４−｛［（３Ｓ，６Ｒ）−３−メチル−１，１−ジオキシド−６−フェニル−１，２−チアジナン−２−イル］メチル｝フェニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル］プロパンアミド
ＥｔＯＨ（１０mL）中の３−［４−（３−フルオロ−４−｛［（３Ｓ，６Ｒ）−３−メチル−１，１−ジオキシド−６−フェニル−１，２−チアジナン−２−イル］メチル｝フェニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル］プロパンニトリル（８０mg、０．１６９mmol）とヒドリド（ジメチル亜ホスフィン酸−ｋＰ）［水素ビス（ジメチルホスフィニト−ｋＰ）］白金（ＩＩ）（４mg）との混合物を、還流下で８時間加熱した。反応物を室温で一晩静置し、加熱還流し、Ｈ２Ｏ（４mL）を加え、そしてＥｔＯＨを蒸発させた。冷却により形成した白色の固体を回収して、標記化合物９７８mgを与えた。1H NMR (400 MHz, DMSO) □□ 7.49 - 7.33 (6H, m), 7.18 - 7.07 (3H, m), 6.58 (1H, s), 4.52 - 4.45 (2H, m), 4.35 (1H, d, J=17.4 Hz), 4.15 - 4.04 (1H, m), 3.69 - 3.60 (2H, m), 3.41 - 3.33 (2H, m), 2.45 - 2.36 (1H, m), 2.12 - 2.03 (1H, m), 1.98 (2H, dd, J=3.0, 13.1 Hz), 1.84 - 1.57 (8H, m), 1.07 (3H, d, J=6.9 Hz)。ＬＣＭＳ 保持時間４．８７分、m/z 489.1 [M+1]。
実施例２２ ４−（３−フルオロ−４−｛［（３Ｓ，６Ｒ）−３−メチル−１，１−ジオキシド−６−フェニル−１，２−チアジナン−２−イル］メチル｝フェニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−アミン
Figure 0006458041
工程１： ４−（３−フルオロ−４−メチル−フェニル）−テトラヒドロ−ピラン−４−カルボン酸メチルエステル
０℃で、ＮＭＰ（１００mL）中のブロモ−２−（２−ブロモエトキシ）エタン（２１．４ｇ、９２．２mmol）とＮａＨ（鉱油中６０％分散液の７．７ｇ、１９２mmol）との混合物を、内部温度を２５℃未満に保持しながら、ＮＭＰ（５０mL）中の（３−フルオロ−４−メチル−フェニル）−酢酸メチルエステル（１４ｇ、７６．８mmol）の溶液で処理した。添加の完了により、冷却浴を取り外し、撹拌を１８時間続けた。反応物をＥｔＯＡｃ／Ｈ２Ｏに分配し、ＥｔＯＡｃで抽出し、合わせた抽出物をＨ２Ｏ、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、そして真空下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（０〜２０％ ＥｔＯＡｃ／シクロヘキサン）による精製が、標記化合物を無色の油状物として与え、これを静置して凝固させた（１１．３５ｇ）。1H NMR (300 MHz, CDCl3) □ 7.18 - 7.11 (1H, m), 7.05 - 7.00 (2H, m), 3.96 - 3.87 (2H, m), 3.67 (3H, s), 3.66 - 3.49 (2H, m), 2.48 (2H, dd, J=2.9, 13.6 Hz), 2.25 (3H, d, J=1.8 Hz), 1.99 - 1.90 (2H, m)。
工程２： ４−（３−フルオロ−４−メチル−フェニル）−テトラヒドロ−ピラン−４−カルボン酸
ＭｅＯＨ（４０mL）中の工程１からの生成物（４．６９ｇ、１８．５mmol）の溶液を、Ｈ２Ｏ（１０mL）中のＮａＯＨ（２．２３ｇ、５５．７mmol）で処理し、反応物を５０℃に２時間加熱した。冷却した反応物を真空下で蒸発させ、残留物をＨ２Ｏに溶解し、そしてＥｔ２Ｏで洗浄した。水相を２N ＨＣｌで酸性化し、ＣＨ２Ｃｌ２に抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空下で濃縮して、標記化合物を白色の固体として与えた（４．０５ｇ）。 1H NMR (300 MHz, CDCl3) □ 7.18 - 7.03 (3H, m), 3.96 - 3.87 (2H, m), 3.66 - 3.56 (2H, m), 2.47 (2H, d, J=13.3 Hz), 2.25 (3H, d, J=1.7 Hz), 2.01 - 1.90 (2H, m)。
工程３： ［４−（３−フルオロ−４−メチル−フェニル）−テトラヒドロ−ピラン−４−イル］−カルバミン酸ベンジルエステル
ＰｈＣＨ３（４０mL）中の工程２からの生成物（４．０５ｇ、１６．９mmol）、ジフェニルホスホリルアジド（５．１５ｇ、１８．６mmol）、ｎ−ブタノール（２．２ｇ、２０．３mmol）及びＥｔ３Ｎ（２．０６ｇ、２０．３mmol）の溶液を、９０℃に１８時間加熱した。冷却した反応物を真空下で蒸発させて、残留物をＥｔＯＡｃに溶解し、そして０．５M クエン酸で洗浄した。有機相をＨ２Ｏ、ＮａＨＣＯ３、Ｈ２Ｏ、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、そして真空下で濃縮した。残留物を、フラッシュクロマトグラフィー（０〜４０％ ＥｔＯＡｃ／シクロヘキサン）を用いて精製し、標記化合物を無色のガム状物として与えた（５．８ｇ）。1H NMR (300 MHz, CDCl3) □ 7.40 - 7.28 (6H, m), 7.19 - 6.98 (3H, m), 5.11 (1H, s), 5.01 (2H, s), 3.89 - 3.68 (4H, m), 2.24 (3H, d, J=1.7 Hz), 2.21 - 2.05 (3H, m)。
工程４： ４−（３−フルオロ−４−メチル−フェニル）−テトラヒドロ−ピラン−４−イルアミン
ＩＭＳ（６０mL）中の工程２からの生成物（５．８ｇ、１６．８mmol）の溶液に、１０％ Ｐｄ−Ｃ（６００mg）を加え、フラスコを排気し、バルーンから水素でパージし、そして１８時間撹拌した。反応物をＰＴＦＥフィルターで濾過し、濾液を真空下で蒸発させて、標記化合物を粘着性固体（３．５ｇ）として与えた。1H NMR (300 MHz, DMSO) □□7.33 - 7.22 (3H, m), 3.90 - 3.78 (2H, m), 3.57 - 3.50 (2H, m), 2.21 (3H, d, J=1.8 Hz), 2.07 - 1.95 (2H, m), 1.61 (2H, d, J=13.3 Hz)。
工程５： ［４−（３−フルオロ−４−メチル−フェニル）−テトラヒドロ−ピラン−４−イル］−カルバミン酸tert-ブチルエステル
ＤＣＥ（３５mL）中の工程４からの生成物（３．５ｇ、１６．７mmol）、ジ−tert−ブチルジカルボナート（４．０２ｇ、１８．３mmol）とＥｔ３Ｎ（２．５４ｇ、２５mmol）との混合物を、７０℃に１８時間加熱した。冷却した反応物を、ＥｔＯＡｃ／０．５M クエン酸に分配し、有機相をＮａＨＣＯ３、Ｈ２Ｏ、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、そして真空下で濃縮した。残留物を、フラッシュクロマトグラフィー（０〜４０％ ＥｔＯＡｃ／シクロヘキサン）を用いて精製し、標記化合物を無色のガム状物として与え、これを静置して凝固させた（４．５３ｇ）。1H NMR (300 MHz, CDCl3) □ 7.18 - 7.00 (3H, m), 4.85 (1H, s), 3.90 - 3.70 (4H, m), 2.24 (3H, d, J=1.6 Hz), 2.17 - 2.06 (4H, m), 1.44 - 1.27 (9H, m)。
工程６： ４−（３−フルオロ−４−｛［（３Ｓ，６Ｒ）−３−メチル−１，１−ジオキシド−６−フェニル−１，２−チアジナン−２−イル］メチル｝フェニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−アミン
工程５からの生成物（５．５ｇ、１４．５mmol）を、実施例９そして次に実施例４、工程４に記載のように反応させ、その後、ＳＣＸカラムにより精製して、標記化合物を白色の固体として与えた（２．６８ｇ）。1H NMR (400 MHz, CDCl3) □□ 7.66 (1H, dd, J=8.1, 8.1 Hz), 7.46 (2H, dd, J=1.7, 7.7 Hz), 7.40 - 7.35 (3H, m), 7.25 (1H, s), 7.24 (1H, dd, J=2.0, 6.1 Hz), 7.11 (1H, dd, J=1.8, 12.3 Hz), 4.49 (2H, dd, J=14.8, 51.3 Hz), 4.30 - 4.22 (1H, m), 4.02 - 3.86 (3H, m), 3.81 - 3.74 (2H, m), 2.70 - 2.58 (1H, m), 2.26 - 2.08 (3H, m), 1.82 - 1.73 (2H, m), 1.61 (2H, dd, J=1.2, 11.6 Hz), 1.14 (3H, d, J=6.9 Hz)。ＬＣＭＳ 保持時間３．３４分、m/z 416.1 [M+1]。
実施例２３ ［４−（３−フルオロ−４−｛［（３Ｓ，６Ｒ）−３−メチル−１，１−ジオキシド−６−フェニル−１，２−チアジナン−２−イル］メチル｝フェニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル］アセトニトリル
Figure 0006458041
工程１： シアノ−［４−（３−フルオロ−４−メチル−フェニル）−テトラヒドロ−ピラン−４−イル］−酢酸メチルエステル
ＴＨＦ（１５mL）中の２−フルオロ−４−ヨードトルエン（１．６ｇ、６．６５mmol）の溶液を、アルゴン雰囲気下で−３０℃に冷却した。ｉＰｒＭｇＣｌ（ＴＨＦ中２M、３．６mL、７．２mmol）を加えた。反応物を−３０℃で１時間撹拌し、臭化銅（Ｉ）ジメチルスルフィド錯体（３０mg）を加え、続いてＴＨＦ（５mL）に溶解したシアノ−（テトラヒドロ−ピラン−４−イリデン）−酢酸エチルエステル（１．１ｇ、５．６４mmol）を加えた。反応物を０．２５時間そして室温で１６時間撹拌した。反応物をＥｔＯＡｃ／ＮＨ４Ｃｌに分配し、有機相をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、そして真空下で濃縮した。
工程２： ［４−（３−フルオロ−４−メチル−フェニル）−テトラヒドロ−ピラン−４−イル］−アセトニトリル
エチレングリコール（１０mL）中の工程１からの生成物とＫＯＨ（０．６３ｇ）との混合物を、１９０℃で０．５時間加熱した。冷却した反応物をＥｔＯＡｃ／ＮＨ４Ｃｌに分配し、有機相をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、そして真空下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（１０〜６０％ ＥｔＯＡｃ／シクロヘキサン）による精製が、標記化合物を淡黄色の油状物として与えた（１．３１ｇ）。1H NMR (300 MHz, CDCl3) □□ 7.22 (1H, t, J=7.8 Hz), 7.06 - 6.96 (2H, m), 3.83 - 3.74 (2H, m), 3.62 - 3.52 (2H, m), 2.57 (2H, s), 2.27 (4H, d, J=1.6 Hz), 2.22 - 2.19 (1H, m), 2.05 - 1.91 (2H, m)。
工程３： ［４−（３−フルオロ−４−｛［（３Ｓ，６Ｒ）−３−メチル−１，１−ジオキシド−６−フェニル−１，２−チアジナン−２−イル］メチル｝フェニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル］アセトニトリル
工程２からの生成物（１６２mg、０．５２mmol）の溶液を、実施例９に記載のように反応させて、標記化合物を固体として与えた（１２５mg）。1H NMR (400 MHz, DMSO) □□ 7.54 - 7.22 (8H, m), 4.54 - 4.48 (2H, m), 4.37 (1H, d, J=17.5 Hz), 4.15 - 4.07 (1H, m), 3.72 - 3.66 (2H, m), 3.66 (2H, d, J=3.6 Hz), 2.91 (2H, s), 2.46 - 2.36 (1H, m), 2.13 - 2.05 (3H, m), 1.88 - 1.75 (3H, m), 1.64 (1H, dd, J=2.2, 14.2 Hz), 1.08 (3H, d, J=6.9 Hz)。ＬＣＭＳ 保持時間4.74 分、m/z 457.1 [M+1]。
上記の同じ手順により作成した更なる化合物と一緒に、上記化合物を、ＲＯＲｃに対するＩＣ５０値と一緒に、以下の表４に示す。
Figure 0006458041
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表４の選択された化合物に対するプロトンＮＭＲ値を、表４の番号付けに対応している下記の化合物番号とともに、以下に提示する。
化合物２ 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 7.49 - 7.43 (m, 2H), 7.43 - 7.33 (m, 4H), 6.86 - 6.78 (m, 2H), 4.53 - 4.39 (m, 2H), 4.36 - 4.26 (m, 1H), 4.20 - 4.03 (m, 1H), 3.81 - 3.71 (s, 2H), 3.71 - 3.60 (m, 2H), 3.60 - 3.50 (m, 2H), 2.46 - 2.34 (m, 1H), 2.15 - 2.04 (m, 1H), 1.91 - 1.73 (m, 1H), 1.70 - 1.55 (m, 3H), 1.39 - 1.26 (m, 2H), 1.15 - 1.02 (m, 6H)。
化合物４ 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 7.50 - 7.44 (m, 2H), 7.44 - 7.34 (m, 4H), 6.87 - 6.81 (m, 2H), 4.52 - 4.41 (m, 2H), 4.36 - 4.28 (m, 1H), 4.17 - 4.06 (m, 3H), 3.71 - 3.62 (m, 4H), 3.56 - 3.48 (s, 2H), 3.04 - 2.96 (s, 3H), 2.47 - 2.37 (m, 1H), 2.13 - 2.05 (m, 1H), 1.88 - 1.75 (m, 3H), 1.74 - 1.60 (m, 3H), 1.12 - 1.05 (d, J = 6.9 Hz, 3H)。
化合物９ 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 7.23-7.48 (8 H, m), 5.22 (1H, s), 4.54 (2 H, m), 4.34 (2H, m), 4.13 (1H, dd, J = 11.96, 6.88 Hz), 3.69 (1H, d, J = 13.22 Hz), 3.41 (1H, t, J = 12.83 Hz), 2.89 (1H, t, J = 12.46 Hz), 2.43 (2H, dd, J = 14.64, 13.17 Hz), 2.10 (2H, dd, J = 13.93, 3.80 Hz), 2.02 (3H, s), 1.52-1.95 (4H, m), 1.09 (3H, d, J = 6.90 Hz)
化合物１２ 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.50 (s, 2 H); 7.41-7.43 (m, 9 H); 4.36-4.38 (m, 5 H); 3.54 (s, 3 H); 2.43 (m, 3 H); 2.09 (t, J = 13.2 Hz, 5 H); 1.66-1.79 (m, 4 H); 1.09 (d, J = 6.9 Hz, 3 H)。
化合物１７ 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.62 (s, 2 H); 7.40-7.41 (m, 9 H); 4.29-4.31 (m, 5 H); 3.67 (s, 3 H); 2.64 (d, J = 9.2 Hz, 2 H); 2.44 (dd, J = 13.2, 3.5 Hz, 1 H); 2.10-2.17 (m, 3 H); 1.71-1.75 (m, 6 H); 1.09 (d, J = 6.9 Hz, 3 H)
化合物１８ 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 7.35-7.36 (6 H, m), 7.10 (1 H, dd, J = 12.15, 6.11 Hz), 5.23 (1 H, s), 4.49-4.51 (1 H, m), 4.33-4.35 (2 H, m), 4.08 (1 H, dd, J = 11.95, 6.92 Hz), 3.83 (4 H, dd, J = 6.36, 3.80 Hz), 2.38-2.40 (1 H, m), 2.18 (2 H, t, J = 13.19 Hz), 2.05 (1 H, dd, J = 13.88, 3.86 Hz), 1.88 (2 H, t, J = 12.98 Hz), 1.72-1.77 (1 H, m), 1.51-1.58 (5 H, m), 1.07 (3 H, d, J = 6.88 Hz), -0.05 (1 H, s)。
化合物２０ 1H NMR (400 MHz, CHCl3-d): δ 8.27 (2 H, s), 7.76 (1 H, t, J = 8.07 Hz), 7.15-7.48 (7H, s), 4.49-4.51 (2H, m), 4.28 (1H, m), 4.18 (1H, m), 4.00 (1H, m), 2.68 (3H, m), 2.30-2.36 (5 H, m), 2.01 (2H, d, J = 16.80 Hz), 1.77-1.79 (2H, m), 1.15 (3H, d, J = 6.91 Hz)
化合物２１ 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 7.58 (t, J = 8.2 Hz, 1 H); 7.37-7.39 (m, 7 H); 4.52-4.55 (m, 2 H); 4.39 (d, J = 17.7 Hz, 1 H); 4.14 (dd, J = 12.0, 6.9 Hz, 1 H); 3.92 (t, J = 2.5 Hz, 4 H); 2.43-2.45 (m, 1 H); 2.19 (d, J = 13.2 Hz, 2 H); 2.04-2.07 (m, 3 H); 1.82-1.88 (m, 5 H); 1.66 (d, J = 14.2 Hz, 1 H); 1.10 (d, J = 6.9 Hz, 3 H)
化合物２２ 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 7.58 (t, J = 8.2 Hz, 1 H); 7.37-7.39 (m, 7 H); 4.52-4.55 (m, 2 H); 4.39 (d, J = 17.7 Hz, 1 H); 4.14 (dd, J = 12.0, 6.9 Hz, 1 H); 3.92 (t, J = 2.5 Hz, 4 H); 2.43-2.45 (m, 1 H); 2.19 (d, J = 13.2 Hz, 2 H); 2.04-2.07 (m, 3 H); 1.82-1.88 (m, 5 H); 1.66 (d, J = 14.2 Hz, 1 H); 1.10 (d, J = 6.9 Hz, 3 H)
化合物２３ 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 7.54-7.56 (m, 1 H); 7.39-7.40 (m, 7 H); 4.81 (t, J = 4.1 Hz, 1 H); 4.51-4.53 (m, 2 H); 4.38 (d, J = 17.7 Hz, 1 H); 4.13 (d, J = 9.3 Hz, 1 H); 3.49-3.58 (m, 2 H); 2.38 (d, J = 42.0 Hz, 1 H); 2.10 (d, J = 13.3 Hz, 3 H); 1.94 (t, J = 12.0 Hz, 4 H); 1.57-1.62 (m, 3 H); 1.40 (d, J = 7.1 Hz, 1 H); 1.10 (d, J = 6.9 Hz, 2 H)。
化合物２５ 1H NMR (400 MHz, CHCl3-d): δ 8.20 (2H, s), 7.68 (1H, t, J = 8.15 Hz), 7.45-7.47 (2H, m), 7.37-7.39 (3H, m), 7.17 (1H, dd, J = 8.20, 1.86 Hz), 7.06 (1H, dd, J = 11.79, 1.86 Hz), 5.47 (1H, br s), 5.30 (1H, br s), 4.56 (1H, d, J = 17.09 Hz), 4.41 (1 H, d, J = 17.06 Hz), 4.28-4.30 (1H, m), 4.04-4.06 (2 H, m), 2.58-2.63 (3H, m), 2.16-2.24 (5H, m), 1.76-1.80 (4H, m), 1.16 (3H, d, J = 6.90 Hz)。
化合物２６ 1H NMR (400 MHz, CHCl3-d): δ 8.24 (2 H, s), 7.69 (1H, t, J = 8.24 Hz), 7.45-7.46 (2 H, m), 7.37 (3 H, d, J = 6.76 Hz), 7.17 (1 H, dd, J = 8.24, 1.84 Hz), 7.03 (1 H, dd, J = 12.32, 1.84 Hz), 4.53 (1 H, d), 4.44 (1 H, d), 4.40 , 4.26 (1 H, m), 4.09 (1 H, t, J = 4.32 Hz), 4.00 (1 H, dd, J = 12.88, 3.57 Hz), 3.77 (2 H, d, J = 6.17 Hz), 2.64 (1H, m), 2.31 (1H, s), 2.27 (1 H, s), 2.22-2.24 (1H, m), 2.15 (1H, d, J = 6.38 Hz), 2.12 (1H, d, J = 4.77 Hz), 2.00 (2H, d, J = 12.23 Hz), 1.79-1.83 (2 H, m), 1.77 (3 H, d, J = 6.97 Hz), 1.27-1.29 (2 H, m), 1.16 (3 H, d, J = 6.91 Hz)。
化合物２７ 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 7.43 (dd, J = 7.5, 1.8 Hz, 2 H); 7.33-7.34 (m, 7 H); 4.42-4.44 (m, 2 H); 4.26-4.28 (m, 1 H); 4.06 (dd, J = 11.9, 6.8 Hz, 1 H); 3.78 (dt, J = 11.9, 3.7 Hz, 2 H); 3.58 (s, 3 H); 3.38 (t, J = 11.3 Hz, 2 H); 2.33-2.37 (m, 3 H); 2.06-2.08 (m, 1 H); 1.80-1.84 (m, 3 H); 1.62 (dd, J = 14.2, 3.1 Hz, 1 H); 1.03-1.04 (m, 3 H)。
化合物２９ 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 7.42-7.45 (m, 2 H); 7.34-7.36 (m, 7 H); 4.37-4.39 (m, 4 H); 3.76 (d, J = 11.5 Hz, 2 H); 3.43 (t, J = 11.9 Hz, 4 H); 2.31-2.37 (m, 2 H); 2.05-2.10 (m, 1 H); 1.67-1.73 (m, 4 H); 1.33 (d, J = 7.1 Hz, 1 H); 1.06 (d, J = 6.9 Hz, 2 H)。
化合物３０ 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.42-7.43 (m, 9 H); 4.52 (d, J = 17.1 Hz, 1 H); 4.41 (dd, J = 12.7, 3.5 Hz, 1 H); 4.32 (d, J = 17.1 Hz, 1 H); 4.08 (dd, J = 12.0, 6.9 Hz, 1 H); 3.98 (dd, J = 11.9, 3.5 Hz, 2 H); 3.63 (td, J = 11.6, 2.8 Hz, 2 H); 2.40 (td, J = 13.2, 3.7 Hz, 1 H); 2.03-2.07 (m, 5 H); 1.77-1.81 (m, 1 H); 1.62-1.66 (m, 1 H); 1.06 (d, J = 6.9 Hz, 3 H)。
化合物３１ 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 7.40-7.42 (m, 5 H); 7.32 (s, 4H); 7.14 (s, 1H); 6.94 (s, 1H); 4.48 (d, J = 17.0 Hz, 1H); 4.39 (dd, J = 12.7, 3.6 Hz, 1H); 4.26 (d, J = 17.0 Hz, 1H); 4.06 (dd, J = 11.9, 6.9 Hz, 1 H); 3.71 (d, J = 11.4 Hz, 2H); 3.44 (t, J = 11.0 Hz, 2H); 2.39-2.43 (m, 3H); 2.07 (dd, J = 13.9, 3.8 Hz, 1 H); 1.76 (t, J = 12.6 Hz, 3H); 1.62 (d, J = 14.2 Hz, 1H); 1.06 (d, J = 6.9 Hz, 3H)
化合物３２ 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6 δ 7.37-7.39 (m, 9 H); 4.60 (t, J = 5.4 Hz, 1 H); 4.51 (d, J = 16.9 Hz, 1 H); 4.41 (dd, J = 12.6, 3.6 Hz, 1 H); 4.28 (d, J = 16.9 Hz, 1 H); 4.06-4.10 (m, 1 H); 3.65-3.69 (m, 2 H); 3.35 (d, J = 6.3 Hz, 4 H); 2.42-2.44 (m, 1 H); 2.10 (dd, J = 13.9, 3.9 Hz, 1 H); 1.84-1.89 (m, 5 H); 1.65 (d, J = 14.1 Hz, 1 H); 1.10 (d, J = 6.9 Hz, 3 H)
化合物３５ 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 7.46 (dd, J = 7.5, 1.8 Hz, 2 H); 7.39 (d, J = 8.0 Hz, 5 H); 7.21 (d, J = 8.2 Hz, 2 H); 4.52 (d, J = 16.8 Hz, 1 H); 4.41 (dd, J = 12.6, 3.6 Hz, 1 H); 4.29 (d, J = 16.9 Hz, 1 H); 4.05-4.08 (m, 1 H); 3.74 (d, J = 11.3 Hz, 2 H); 3.59 (t, J = 11.2 Hz, 2 H); 2.63 (br s, 6 H); 2.40-2.43 (m, 1 H); 2.10-2.14 (m, 3 H); 1.82-1.89 (m, 3 H); 1.63-1.67 (m, 1 H); 1.06 (d, J = 6.9 Hz, 3 H)
化合物３６ 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.63 (2 H, s), 7.42-7.44 (6 H, m), 7.22 (1H, dd, J = 11.92, 6.06 Hz), 5.46 (1 H, s), 4.50-4.52 (3 H, m), 4.32 (1 H, br s), 3.65 (1 H, t, J = 6.60 Hz), 2.74 (1 H, d, J = 13.34 Hz), 2.0-2.23 (5 H, t, J = 9.11 Hz), 1.93 (2 H, s), 1.77 (2 H, d, J = 8.89 Hz), 1.65 (1H, d, J = 14.03 Hz), 1.41 (3 H, d, J = 7.11 Hz)。
化合物３７ 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.63 (2 H, s), 7.33-7.49 (6 H, m), 7.20 (1H, dd, J = 11.92, 6.06 Hz), 5.43 (1 H, s), 4.56 (1H, m), 4.43 (2H, dd, J = 15Hz), 4.30 (1H, br s), 4.12 (1H, m), 3.65 (1 H, t, J = 6.60 Hz), 2.44 (1 H, m), 2.10-2.18 (4H, m), 1.92 (2 H, s), 1.74-1.83 (2H, m), 1.66 (1H, m), 1.13 (3 H, d, J = 7.11 Hz)
化合物４０ 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 7.36-7.37 (m, 9 H); 4.43-4.45 (m, 3 H); 4.28 (d, J = 17.0 Hz, 1 H); 4.07-4.12 (m, 1 H); 3.69-3.74 (m, 3 H); 3.42-3.47 (m, 3 H); 2.54-2.55 (m, 2 H); 2.40-2.43 (m, 2 H); 2.10 (dd, J = 14.2, 3.8 Hz, 1 H); 1.77-1.85 (m, 3 H); 1.36-1.40 (m, 1 H); 1.10 (d, J = 6.9 Hz, 3 H)。
化合物４１ 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 7.30-7.49 (8H, m), 5.76 (1H, s), 4.47-4.49 (2H, m), 3.61 (2H, m), 3.58 (1H, d, J = 6.88 Hz), 3.35 (1H, m), 3.04 (1H, d, J = 13.47 Hz), 2.75 (2H, m), 2.40 (2H, m), 2.37 (1H, s), 2.17 (1H, m), 2.08 (1H, d, J = 3.38 Hz), 2.01 (1H, d, J = 14.53 Hz), 1.63 (1H, d, J = 14.04 Hz), 1.39 (3 H, d, J = 7.13 Hz)。
化合物４２ 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 7.38-7.40 (8H, m), 5.73 (1H, s), 4.53 (1H, m), 4.52 (1H, d, J = 17.57 Hz), 4.37 (1H, d, J = 17.57 Hz) 4.15 (1H, s), 4.11 (1H, s), 3.33 (2H, m), 3.03 (2H, m), 2.39 (2H, m), 2.10 (1H, m), 1.99 (2H, m), 1.81 (1H, m), 1.66 (1H, m), 1.10 (3H, d, J = 6.90 Hz)。
化合物７９ 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) □□7.49 - 7.33 (6H, m), 7.18 - 7.09 (2H, m), 4.52 - 4.45 (2H, m), 4.35 (1H, d, J=17.5 Hz), 4.14 - 4.04 (1H, m), 3.89 (2H, q, J=7.1 Hz), 3.66 - 3.61 (2H, m), 3.33 (2H, dd, J=9.6, 9.6 Hz), 2.45 - 2.35 (1H, m), 2.11 - 1.98 (3H, m), 1.85 - 1.70 (8H, m), 1.09 - 1.04 (6H, m)
化合物８１ 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) □7.47 - 7.43 (3H, m), 7.40 - 7.33 (3H, m), 7.15 (1H, m), 7.08 (1H, m), 4.50 (3H, m), 4.35 (1H, d, J=17.7 Hz), 4.24 (1H, t, J=5.3 Hz), 4.13 - 4.05 (1H, m), 3.63 (2H, m), 3.35 (1H, m), 3.18 (2H, m), 2.41 (1H, m), 2.10-1.95 (4H, m), 1.86-1.60 (4H, m), 1.53 (3H, m), 1.07 (3H, d, J=6.7 Hz)
化合物８６ 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) □□7.51 - 7.34 (6H, m), 7.20 - 7.12 (2H, m), 4.52 - 4.45 (2H, m), 4.35 (1H, d, J=17.4 Hz), 4.13 - 4.05 (2H, m), 3.67 - 3.63 (2H, m), 3.38 - 3.30 (2H, m), 2.44 - 2.37 (2H, m), 2.12 - 1.63 (9H, m), 1.06 (3H, d, J=6.8 Hz)
化合物８７ (400 MHz, DMSO-d6) □□7.47 (3H, m), 7.38 (3H, m), 7.13 (3H, m), 6.60 (1H, br s), 4.50 (2H, m), 4.37 (1H, d, J=17.0 Hz), 4.11 (1H, m), 3.67 (2H, m), 3.38 (2H, m), 2.43 (1H, dt, J=6.9, 16.1 Hz), 2.10 (1H, m), 2.02 (2H, m), 1.84-1.58 (8H, m), 1.08 (3H, d, J=6.7Hz)。
化合物１０１ 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.50 - 7.44 (m, 2H), 7.44 - 7.33 (m, 3H), 7.21 - 7.08 (m, 2H), 4.72 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 4.60 - 4.46 (m, 2H), 4.36 (d, J = 17.8 Hz, 1H), 4.20 - 4.06 (m, 1H), 3.75 - 3.65 (m, 2H), 3.57 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 3.47 - 3.34 (m, 2H), 2.48 - 2.37 (m, 1H), 2.16 - 2.01 (m, 3H), 1.88 - 1.75 (m, 3H), 1.73 - 1.62 (m, 1H), 1.13 (d, J = 6.8 Hz, 3H)。
化合物１１３ 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) □7.51 (1H, dd, J=8.2, 8.2 Hz), 7.45 (2H, dd, J=1.5, 8.0 Hz), 7.42 - 7.34 (3H, m), 7.35 - 7.27 (4H, m), 4.55 - 4.49 (2H, m), 4.38 (1H, d, J=17.6 Hz), 4.16 - 4.06 (1H, m), 3.78 - 3.64 (4H, m), 3.36 (2H, s), 2.47 - 2.37 (1H, m), 2.13 - 1.78 (6H, m), 1.65 (1H, dd, J=2.1, 14.2 Hz), 1.09 (3H, d, J=6.9 Hz)。
化合物１２０ 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.49 - 7.45 (m, 2H), 7.42 - 7.35 (m, 4H), 7.23 (dd, J = 11.9, 6.3 Hz, 1H), 4.60 - 4.49 (m, 2H), 4.38 (d, J = 17.9 Hz, 1H), 4.17 - 4.06 (m, 1H), 3.66 (s, 3H), 2.58 - 2.54 (m, 2H), 2.46 - 2.41 (m, 2H), 2.32 - 2.22 (m, 5H), 2.13 - 2.05 (m, 1H), 1.83 - 1.73 (m, 1H), 1.70 - 1.62 (m, 1H), 1.13 (d, J = 6.8 Hz, 3H)。
化合物１２９ 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.49 - 7.43 (m, 2H), 7.43 - 7.34 (m, 3H), 7.10 (ddd, J = 18.6, 12.7, 6.5 Hz, 2H), 4.61 - 4.40 (m, 4H), 4.34 (d, J = 17.7 Hz, 1H), 4.18 - 4.06 (m, 1H), 3.63 - 3.50 (m, 3H), 2.43 - 2.37 (m, 1H), 2.16 - 2.04 (m, 1H), 2.03 - 1.92 (m, 2H), 1.85 - 1.64 (m, 4H), 1.56 - 1.44 (m, 4H), 1.11 (d, J = 6.8 Hz, 3H)。
化合物１３３ 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.65 (s, 2H), 7.50 - 7.44 (m, 2H), 7.44 - 7.33 (m, 3H), 7.21 - 7.10 (m, 2H), 4.64 (t, J = 5.3 Hz, 1H), 4.59 - 4.46 (m, 2H), 4.36 (d, J = 17.7 Hz, 1H), 4.26 - 4.07 (m, 2H), 3.87 (d, J = 5.3 Hz, 2H), 2.47 - 2.39 (m, 1H), 2.28 - 2.18 (m, 2H), 2.16 - 2.05 (m, 1H), 2.05 - 1.88 (m, 4H), 1.85 - 1.65 (m, 4H), 1.13 (d, J = 6.9 Hz, 3H)。
化合物１３５ 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) □12.61 (1H, br. s), 7.46 - 7.33 (6H, m), 7.24 (1H, dd, J=6.1, 10.7 Hz), 4.88 (2H, d, J=7.7 Hz), 4.77 (2H, d, J=8.0 Hz), 4.56 - 4.48 (2H, m), 4.36 (1H, d, J=18.0 Hz), 4.15 - 4.07 (1H, m), 3.79 (2H, s), 2.45 - 2.39 (1H, m), 2.12 - 2.03 (1H, m), 1.85 - 1.72 (1H, m), 1.68 - 1.60 (1H, m), 1.09 (3H, d, J=6.5 Hz)。
化合物１３６ 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) □12.68 (1H, s), 7.45 - 7.34 (6H, m), 7.25 (1H, dd, J=6.2, 10.9 Hz), 4.57 - 4.47 (3H, m), 4.41 - 4.33 (2H, m), 4.19 (1H, d, J=10.9 Hz), 4.12 - 4.04 (2H, m), 3.79 (2H, d, J=5.7 Hz), 2.45 - 2.37 (1H, m), 2.12 - 2.03 (1H, m), 1.83 - 1.72 (4H, m), 1.68 - 1.60 (1H, m), 1.08 (3H, d, J=6.2 Hz)。
化合物１３８ 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) d 7.46 - 7.43 (2H, m), 7.41 - 7.32 (4H, m), 7.30 - 7.24 (2H, m), 7.18 (1H, s), 4.89 (2H, d, J=7.4 Hz), 4.80 (2H, d, J=8.1 Hz), 4.58 - 4.50 (2H, m), 4.38 (1H, d, J=17.5 Hz), 4.15 - 4.10 (1H, m), 3.58 (2H, s), 2.45 - 2.36 (1H, m), 2.12 - 2.04 (1H, m), 1.85 - 1.73 (1H, m), 1.69 - 1.61 (1H, m), 1.10 (3H, d, J=7.1 Hz)。
化合物１５０ 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) □7.46 - 7.15 (7H, m), 4.58 - 4.48 (1H, m), 4.37 (1H, d, J=17.8 Hz), 4.17 - 4.06 (1H, m), 3.80 - 3.63 (6H, m), 3.47 (2H, s), 2.46 - 2.37 (1H, m), 2.14 - 1.98 (6H, m), 1.85 - 1.73 (1H, m), 1.65 (1H, dd, J=2.1, 14.1 Hz), 1.11 (3H, d, J=6.9 Hz)。
化合物１５１ 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) □□7.45 - 7.25 (6H, m), 7.18 (1H, dd, J=6.3, 12.4 Hz), 4.67 (1H, d, J=4.2 Hz), 4.57 - 4.41 (3H, m), 4.34 (1H, d, J=17.7 Hz), 4.23 (1H, d, J=12.7 Hz), 4.12 - 4.05 (1H, m), 3.64 (1H, dd, J=1.6, 11.6 Hz), 3.57 (1H, d, J=4.4 Hz), 3.14 - 2.96 (2H, m), 2.87 (1H, dd, J=11.0, 20.3 Hz), 2.44 - 2.35 (1H, m), 2.13 - 2.04 (3H, m), 1.98 (3H, s), 1.95 - 1.71 (3H, m), 1.68 - 1.61 (1H, m), 1.08 (3H, d, J=6.8 Hz)
化合物１５４ 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) □7.65 (1H, q, J=5.2 Hz), 7.45 - 7.41 (2H, m), 7.40 - 7.32 (3H, m), 7.26 - 7.17 (2H, m), 4.56 - 4.46 (2H, m), 4.35 (1H, d, J=17.9 Hz), 4.15 - 4.05 (1H, m), 3.80 - 3.61 (4H, m), 3.49 (2H, s), 2.62 (3H, d, J=4.7 Hz), 2.45 - 2.37 (1H, m), 2.14 - 1.95 (5H, m), 1.84 - 1.71 (1H, m), 1.69 - 1.59 (1H, m), 1.09 (3H, d, J=7.0 Hz)。
化合物 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) □7.46 - 7.43 (2H, m), 7.41 - 7.24 (5H, m), 7.23 - 7.16 (2H, m), 4.56 - 4.47 (2H, m), 4.34 (1H, d, J=18.0 Hz), 4.14 - 4.06 (1H, m), 3.63 (2H, s), 2.46 - 2.35 (1H, m), 2.12 - 2.04 (1H, m), 1.83 - 1.74 (1H, m), 1.68 - 1.62 (1H, m), 1.53 (6H, s), 1.10 (3H, d, J=6.7 Hz)。
化合物１６３ 1H NMR (400 MHz, DMSO-6) □7.44 (3H, m), 7.40 - 7.33 (3H, m), 7.26 - 7.19 (3H, m), 7.01 - 6.96 (1H, m), 4.52 - 4.45 (2H, m), 4.34 (1H, d, J=17.5 Hz), 4.15 - 4.05 (1H, m), 3.85 - 3.77 (2H, m), 3.54 (2H, tt, J=3.9, 3.8 Hz), 2.62 - 2.56 (2H, m), 2.45 - 2.35 (1H, m), 2.11 - 2.04 (1H, m), 1.90 - 1.71 (6H, m), 1.63 (1H, dd, J=2.0, 14.1 Hz), 1.06 (3H, d, J=6.7Hz)。
化合物１７５ 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) □7.47 - 7.16 (9H, m), 4.58 - 4.48 (3H, m), 4.45 - 4.35 (2H, m), 4.23 - 4.05 (3H, m), 3.56 (2H, d, J=5.1 Hz), 2.45 - 2.37 (1H, m), 2.12 - 2.04 (1H, m), 1.83 - 1.73 (4H, m), 1.68 - 1.60 (1H, m), 1.10 (3H, d, J=6.3 Hz)。
化合物１７６ 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) □7.60 (1H, t, J=5.9 Hz), 7.46 - 7.41 (2H, m), 7.41 - 7.34 (4H, m), 7.27 (1H, dd, J=6.0, 11.0 Hz), 4.90 (2H, d, J=7.5 Hz), 4.81 (2H, d, J=7.5 Hz), 4.66 (1H, t, J=5.4 Hz), 4.58 - 4.49 (2H, m), 4.38 (1H, d, J=17.8 Hz), 4.15 - 4.05 (1H, m), 3.64 (2H, s), 3.35 (2H, q, J=5.9 Hz), 3.09 (2H, q, J=5.9 Hz), 2.44 - 2.36 (1H, m), 2.12 - 2.04 (1H, m), 1.83 - 1.72 (1H, m), 1.69 - 1.61 (1H, m), 1.10 (3H, d, J=7.5 Hz)。
化合物１７７ 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) □7.71 - 7.63 (1H, m), 7.46 - 7.32 (6H, m), 7.26 (1H, dd, J=5.8, 10.9 Hz), 4.89 (2H, d, J=8.2 Hz), 4.80 (2H, d, J=8.5 Hz), 4.58 - 4.48 (2H, m), 4.37 (1H, d, J=18.0 Hz), 4.13 - 4.05 (1H, m), 3.61 (2H, s), 2.54 (3H, d, J=4.4 Hz), 2.45 - 2.36 (1H, m), 2.12 - 2.04 (1H, m), 1.83 - 1.72 (1H, m), 1.68 - 1.61 (1H, m), 1.09 (3H, d, J=7.3 Hz)。
化合物１８０ 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) □□7.47-7.43 (3H, m), 7.41- 7.35 (4H, m), 7.28-7.20 (3H, m), 6.81 (1H, br d, J=2.3 Hz), 4.50 (2H, m), 4.36 (1H, d, J=16.6 Hz), 4.15-4.06 (1H, m), 3.87 - 3.78 (2H, m), 3.55 - 3.41 (3H, m), 2.66-2.55 (1H, m), 2.42 (1H, m), 2.09 (1H, m), 1.93 (1H, m), 1.86-1.60 (4H, m), 1.07 (3H, d, J=6.9 Hz), 0.87 (3H, d, J=6.4 Hz)
化合物１８６ 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) □7.56 (1H, t, J=8.0 Hz), 7.46 - 7.43 (2H, m), 7.41 - 7.32 (7H, m), 4.82 (2H, d, J=7.5 Hz), 4.72 (2H, dd, J=2.0, 7.5 Hz), 4.57 - 4.49 (2H, m), 4.38 (1H, d, J=17.7 Hz), 4.17 - 4.06 (1H, m), 3.56 (2H, s), 2.45 - 2.36 (1H, m), 2.10 - 2.06 (1H, m), 1.85 - 1.75 (1H, m), 1.68 - 1.60 (1H, m), 1.08 (3H, d, J=6.6 Hz)。
実施例２４ インビトロＲＯＲｃリガンド結合アッセイ
このアッセイを使用して、Ｋｉａｐｐ、ＩＣ５０又は阻害率値を決定することにより、ＲＯＲｃの活性を阻害する際の化合物の効力を決定した。この実施例において使用される消耗品を以下の表５に示す。
Figure 0006458041
フィルタープレートの調製
アッセイ当日、０．０５％ＣＨＡＰＳ（脱イオンＨ２Ｏ中）１００uLをＧＦＢユニフィルタープレートのすべてのウェルに加え、１時間浸漬させた。５０mM ＨＥＰＥＳ（ｐＨ７．４）、１５０mM ＮａＣｌ及び５mM ＭｇＣｌ２の洗浄緩衝液を調製して、フィルタープレートを洗浄した。アッセイ緩衝液を調製するために、ＢＳＡを洗浄緩衝液に加えて０．０１％を達成し、ＤＴＴを加えて１mMを達成した。
化合物
ＩＣ５０モードのために、１０mM 化合物ストックを、ＤＭＳＯ中、ＤＭＳＯで段階希釈して、ＤＭＳＯ中の２０×必要終濃度を与えた（化合物１５uL＋ＤＭＳＯ ３０uL）。２０×化合物ストックを、ＤＭＳＯ中、アッセイ緩衝液で４倍に希釈して、２５％ ＤＭＳＯ中の５×最終試験濃度を達成した（化合物１０uL＋アッセイ緩衝液３０uL）。容量５０uLに設定したピペットで数回吸引することによって溶液を混合した。アッセイのために、２５％ ＤＭＳＯ中の５×化合物ストック溶液１０uLを、アッセイプレートに２連で加えた。
２点スクリーニングのために、１０mM ストック化合物溶液をＤＭＳＯ中で希釈して２００uM（２０×高試験濃度）を得て、次に、更に１０倍希釈して２０uM（２０×低試験濃度）を達成した。２０×ストックをアッセイ緩衝液で４倍希釈して（化合物１０uL＋アッセイ緩衝液３０uL）、５×試験濃度（５０uM及び５uM）を達成して、１０uLを２つのアッセイプレートに２連ウェルで加えた。各濃度を２つのプレートで試験して、８０種の化合物の各セットを４つのアッセイプレートで使用した（１uM及び１０uM、ｎ＝２）。
非特異的結合（ＮＳＢ）試料、総結合（ＴＢ）試料及び受容体なし（Ｎｏ Ｒ）試料
ＮＳＢシグナルのレベルを決定するために使用される２５−ヒドロキシコレステロール（１uM）を、上記化合物と同様にＤＭＳＯ中に調製し、次に、アッセイ緩衝液中で希釈して終濃度５uMを与えた。２５％ ＤＭＳＯ／７５％アッセイ緩衝液中の２５−ヒドロキシコレステロールについて；１ウェルあたり１０uLをＮＳＢ試料のために使用した。総結合試料及び受容体なし試料の決定のためのウェルは、１ウェルあたり２５％ ＤＭＳＯ／７５％アッセイ緩衝液１０uLを含有した。
放射性リガンド（２５−［３Ｈ］ヒドロキシコレステロール）の調製
２５−［３Ｈ］ヒドロキシコレステロールをアッセイ緩衝液中で希釈して１５nMを得て、ボルテックスして混合した。２０uLをすべてのウェルに加え、アッセイ液中終濃度６nMを達成する。
受容体の調製
ＲＯＲｃ受容体についての最適濃度は、０．６ug/mLであることが見いだされた。ストック受容体溶液をアッセイ緩衝液中で希釈して、アッセイ緩衝液中１．５ug/mLを得た。２０uLをすべてのウェルに加えた。受容体なし試料については、アッセイ緩衝液２０uLを受容体溶液と交換した。
プレートへの試料添加及びインキュベーション
アッセイプレートは、９６ウェルポリプロピレンＶ底プレートであった。２５％ ＤＭＳＯ／７５％アッセイ緩衝液中の５×化合物１０uLを試験ウェルに加えた。２５％ ＤＭＳＯ／７５％アッセイ緩衝液１０uLを総結合ウェル又は受容体なしウェルに加えた。２５％ ＤＭＳＯ／７５％アッセイ緩衝液中の５uM ２５−ヒドロキシコレステロール１０uLをＮＳＢウェルに加えた。アッセイ緩衝液中に調製した１５nM ２５−［３Ｈ］ヒドロキシコレステロール２０uLをすべてのウェルに加えた。１．５ug/mL ＲＯＲｃ受容体２０uLをウェルに加えた（又はアッセイ緩衝液４０uLをＮｏ Ｒウェルに）。ウェルへの添加後、プレートを２５℃で３時間インキュベートした。
濾過
Packard Filtermate Harvesterを使用して、インキュベートした試料の輸送後にフィルタープレートを４回洗浄した。プレートを完全に乾燥濾過した（５０℃で２時間又は室温で一晩）。Microscint 0 ５０uLをすべてのウェルに加え、Topcount protocol Invertedで読み取った。
終濃度
終濃度は、以下のとおりであった：５０mM ＨＥＰＥＳ緩衝液（ｐＨ７．４）；１５０mM ＮａＣｌ；１mM ＤＴＴ；５mM ＭｇＣｌ２；０．０１％ ＢＳＡ；５％ ＤＭＳＯ；０．６ug/mL ＲＯＲｃ受容体；６nM ２５−［３Ｈ］ヒドロキシコレステロール。ＮＳＢウェルについては、１uM ２５−ヒドロキシコレステロールも存在した。
実施例２５： ＲＯＲｃコアクチベータペプチド結合アッセイ
黒色384 Plus F Proxiplates（Perkin-Elmer 6008269）中、反応容量１６μLでアッセイを実施した。試験リガンドを除くすべてのアッセイ成分を、５mM ＤＴＴを含有するコレギュレーター緩衝液Ｄ（Invitrogen PV4420）中で混合し、プレートにその終濃度の２倍で８μLの容量で加えた。次いで、ウェルに、５mM ＤＴＴ及び４％ ＤＭＳＯを含有するコレギュレーター緩衝液Ｄ ８□L中２×終濃度の試験リガンドを加えた。最終インキュベーション液は、１×コレギュレーター緩衝液Ｄ、５mM ＤＴＴ、試験リガンド、２％ＤＭＳＯ、５０nM ビオチニル-CPSSHSSLTERKHKILHRLLQEGSPS（American Peptide Company; Vista, CA）、２nM ユーロピウム抗ＧＳＴ（Cisbio 61GSTKLB）、１２．５nM ストレプトアビジン−Ｄ２（Cisbio 610SADAB）、５０mM ＫＦ、及び１０nMの細菌で発現させたヒトＲＯＲｃリガンド結合ドメインタンパク質（Ｎ末端６×Ｈｉｓ−ＧＳＴ−タグ及びAccession NP_005051の残基２６２〜５０７を含有する）を含有した。１０種の試験リガンド濃度を２連で試験した。反応プレートを、暗所下、室温（２２〜２３℃）で３時間インキュベートした後、ユーロピウム／Ｄ２ ＨＴＲＦプロトコル（励起３２０、発光６１５及び６６５、１００□sのラグタイム、１００回のフラッシュ、５００μsのウインドウ）に従って、プレートをEnVisionプレートリーダー（PerkinElmer）で読み取った。６６５nmでの時間分解ＦＲＥＴシグナルを６１５nmでのシグナルで割って、各ウェルのシグナル比を生成した。ＲＯＲｃ及びぺプチドを含有するが試験リガンドを含有しないウェルのシグナル比を平均してこれを効果０％とし、一方、コアクチベータペプチドを含有するがＲＯＲｃを含有しないブランクウェルのシグナル比を平均してこれを効果−１００％とした。ＲＯＲｃは、このアッセイで基礎（構成的）シグナルを示し、試験リガンドは、この基礎シグナルレベルに対してシグナル比を増大又は低下させ得る。ＲＯＲｃアゴニストは、このアッセイでシグナル比を増大させ、その結果として正の効果％値を生じる。インバースアゴニストはシグナル比を低下させ、その結果として負の効果％値を生じる。ＥＣ５０値は、最大半量効果（増大又は低下したアッセイシグナル）を提供する試験化合物の濃度であり、これは以下の方程式を使用してGenedata Screener（登録商標）ソフトウェア（Genedata; Basel, Switzerland）によって算出される：
効果％＝Ｓ０＋｛（Ｓｉｎｆ−Ｓ０）／［１＋（１０ｌｏｇＥＣ ５０／１０ｃ）ｎ］｝
［式中、Ｓ０は、０濃度の試験化合物での活性レベルと等しく、Ｓｉｎｆは、無限濃度の試験化合物での活性レベルであり、ＥＣ５０は、活性が最大効果の５０％に達する濃度であり、ｃは、用量応答曲線プロットのｘ軸上の値に対応する対数単位の濃度であり、そして、ｎは、Hill係数（ＥＣ５０での曲線の傾き）である］
実施例２６： 関節炎マウスモデル
８〜１０週齢の雄性DBA/1（DBA/1OlaHsd, Harlan Laboratories）マウスを特定病原体フリー（ＳＰＦ）動物施設に収容する。尾の付け根にコラーゲンを２回皮下注射することによって関節炎を誘発させる。最初の注射（０日目）は、４mg/mlの結核菌（M. tuberculosis）（Chondrex）を含有する等量のＣＦＡ中に乳化させたウシＩＩ型コラーゲン（Chondrex, Redmond, Wash.からの２mg/ml）を使用する。２９日目のＣＩＩ追加免疫注射液を不完全フロインドアジュバント（ＩＦＡ）中に乳化する。各動物に、マウスの体から２〜３cmの尾に皮下／皮内注射によってエマルション０．１mlを与える。追加免疫の注射部位は、最初の注射部位の付近であるが、それとは異なりかつ動物の体により近い。上のようにＯＲ−１０５０をＨＲＣ−６中に製剤化した。平日に、動物に、２用量（午前及び午後）のＨＲＣ−６又は５０mg/kg ＯＲ−１０５０を経口（p.o.）（２．５ml/kg）で与えた。週末に、１００mg/kgの単回用量を投与する（５ml/kg）。
マウスを、ＣＩＡの臨床症状について、以下の定性的尺度に基づいて毎日観察する。各脚を個別に調べ、スコアを付けた。等級０、正常；等級１、足首若しくは手首の軽度であるが明確な発赤及び膨張、又は個別の指に限定される明らかな発赤及び膨張（罹患した指の数にかかわらない）；等級２、足首又は手首の中度の発赤及び膨張；等級３、指を含む脚全体の重度の発赤及び膨張；等級４、複数の関節が関与する最大限に炎症を起こした肢。各動物についての累積の疾患重症度を推定するために、２４日目〜４８日目までの毎日の後肢の測定値の合計を合算することによって、各動物についての曲線スコア下面積を計算する。
実施例２７： 筋硬化症マウスモデルＩ
体重１７〜２０ｇのC57BL/6系統に属する４〜６週齢の雌性マウスで実験を実施する。９５％純粋な合成ミエリンオリゴデンドロサイト糖タンパク質ペプチド３５−５５（ＭＯＧ３５−５５）（Invitrogen）を使用して、実験的自己免疫脳脊髄炎（ＥＡＥ）を能動的に誘発させる。各マウスに麻酔をかけ、ＭＯＧ３５−５５ペプチド２００ug及びリン酸緩衝生理食塩水１００uL中に乳化させたサポニン抽出物（Quilija barkから）１５ugを与える。２５uL容量を４つの腹部領域にわたり皮下注射する。また、マウスに、ＰＢＳ２００uL中の百日咳毒素２００ngを腹腔内注射する。第二の同一の百日咳毒素注射を４８時間後に与える。
本発明の化合物を選択した用量で投与する。対照動物にはＤＭＳＯ ２５uLを与える。毎日の処置は免疫化後２６日目から３６日目に及ぶ。免疫化後０日目から６０日目まで臨床スコアを毎日得る。以下のプロトコルを使用して臨床徴候をスコア化する：０、検出可能な徴候なし；０．５、末端の尾の引きずり、猫背の外観及び静かな挙動；１、完全な尾の引きずり；１．５、尾の引きずり及び後肢の弱さ（不安定な歩行及び後肢による弱いグリップ）；２、片側の部分的な後肢の麻痺；２．５、両側の後肢の麻痺；３、完全な両側の後肢の麻痺；３．５、完全な後肢の麻痺及び片側の前肢の麻痺；４、後肢及び前肢の全体の麻痺（Eugster et al., Eur J Immunol 2001, 31, 2302-2312）。
ＥＡＥマウスのＣＮＳからの切片での組織診断によって炎症及び脱髄を評価することができる。３０日後又は６０日後にマウスを屠殺し、脊髄全体を取り出し、４℃の０．３２Ｍスクロース溶液中に一晩置く。組織を調製し、切片化する。ルクソールファストブルー染色液（Luxol fast blue stain）を使用して、脱髄領域を観察する。ヘマトキシリン及びエオシン染色を使用して、単核細胞の核を暗く染色することによって炎症領域を強調する。Ｈ＆Ｅで染色した免疫細胞を光学顕微鏡下で盲検的に計数する。切片を灰白質と白質に分離し、各セクターを手動で計数した後、これを合わせて切片の合計とする。Ｔ細胞を抗ＣＤ３＋モノクローナル抗体で免疫標識する。洗浄後、切片をヤギ抗ラットＨＲＰ二次抗体と共にインキュベートする。次いで、切片を洗浄し、メチルグリーンで対比染色する。免疫化後３０日目及び６０日目にマウスから単離した脾臓細胞を溶解緩衝液で処理し、赤血球を除去する。次いで、細胞をＰＢＳ中に再懸濁し、計数する。約３×１０６個の細胞／mLの密度の細胞を２０ug/mLのＭＯＧペプチドと共に一晩インキュベートする。刺激した細胞からの上清を、適切なマウスＩＦＮ−γイムノアッセイシステムを使用してＩＦＮγタンパク質レベルについてアッセイする。
実施例２８： 筋硬化症マウスモデルＩＩ
このモデルでは、この研究の０日目に、イソフルランで雌性の齧歯動物に麻酔をかけ、背中の２つの部位に１mg/mLの神経抗原（例えば、ミエリン塩基性タンパク質、ミエリンオリゴデンドロサイト糖タンパク質、プロテオリピドタンパク質）及び４mg/mLの結核菌を含有するフロイント不完全アジュバントを注射する。次に、対象の化合物を、有効用量で、０日目から研究の最後まで、皮下、腹腔内又は経口的に毎日投薬する。麻痺の程度の毎日の観察を効力の尺度とする。
実施例２９： 乾癬マウスモデルＩ
重症複合免疫不全（ＳＣＩＤ）マウスモデルを使用して、ヒトの乾癬を処置するための化合物の効力を評価することができる（Boehncke, Ernst Schering Res Found Workshop 2005, 50, 213-34; and Bhagavathula et al., J Pharmacol Expt'l Therapeutics 2008, 324(3), 938-947）。簡潔に述べると、ＳＣＩＤマウスを組織レシピエントとして使用する。各正常の又は乾癬のボランティア（ヒト）についての１つの生検をレシピエントマウスの背面に移植する。処置を移植の１〜２週間後に開始する。ヒトの皮膚を移植した動物を処置群に分ける。動物を１４日間にわたり１日２回処置する。処置の終了時に、動物を撮像し、次に、安楽死させる。移植したヒトの組織を周囲のマウスの皮膚と一緒に外科的に取り出し、１０％ホルマリン中で固定して、顕微鏡検査用の試料を得る。表皮の厚さを測定する。組織切片を、増殖関連抗原Ｋｉ−６７に対する抗体及び抗ヒトＣＤ３．ｓｕｐ．＋モノクローナル抗体で染色して、移植した組織中のヒトＴリンパ球を検出する。また、切片をｃ−ｍｙｃ及びβ−カテニンに対する抗体でプローブ化する。処置に対する陽性応答は、乾癬皮膚移植片の表皮の平均厚さの低下に反映される。また、陽性応答は、ケラチノサイト中のＫｉ−６７の低下した発現とも関連する。
実施例３０： 乾癬マウスモデルＩＩ
皮膚炎症のイミキモド（Imidquimod）モデル（Fits et al, Journal of Immunology, 2009, 182: 5836-5845）を使用して、１０〜１２週齢のBALB/c、Il17c+/+若しくはIl17c-/-、又はIl17re+/+若しくはIl17re-/-マウスの剃毛した背部及び右の耳に、Aldaraクリーム（Graceway社の５％イミキモド、３Ｍ）５０mgを５日間にわたり毎日投与した。臨床スコア化及び耳の厚さの測定を毎日実施した。スコア化は、紅斑、落屑及び厚さなどの乾癬症状の発現に基づいた：０、疾患なし。１、小さな領域に及ぶ極めて軽度の肥厚及び落屑を伴う極めて軽度の紅斑。２、小さな領域に及ぶ軽度の肥厚及び落屑を伴う軽度の紅斑。３、小さな領域（＜２５％）に及ぶ中度の肥厚及び落屑（不規則及び斑点状）を伴う中度の紅斑。４、中度の領域（２５〜５０％）に及ぶ顕著な肥厚及び落屑（不規則及び斑点状）を伴う重度の紅斑。５、広い領域（＞５０％）に及ぶ顕著な肥厚及び落屑（不規則及び斑点状）を伴う重度の紅斑。組織学的評価のために耳及び背部の組織を５日目に採取した。乾癬のイミキモド（ＩＭＱ）マウスモデルで化合物の効力を比較する。上述したように、Balb/cマウス（１０匹の雄／群）の剃毛した背部及び右の耳に、局所ＩＭＱ（５％クリーム）を５日間にわたり毎日与えた。動物に、経口用量の代表化合物又はＤＭＦ（４５又は９０mg-eq MMF/kg、１日２回）又はビヒクルを−５日目〜＋５日目で与えた。紅斑スコアは、主要評価項目である。雄性Balb/Cマウスにおいて１０日間にわたり経口用量の９０mg-eq MMF/kg ＢＩＤで試験した化合物の紅斑スコア値を以下の表３に記載する。データは、本開示の化合物がＤＭＦに対して等効力であることを示す。
実施例３１： 過敏性腸疾患マウスモデルＩ
炎症性腸疾患の処置における有効性を、Jurjus et al., J Pharmaocol Toxicol Methods 2004, 50, 81-92; Villegas et al., Int'l Immunopharmacol 2003, 3, 1731-1741; 及び Murakami et al., Biochemical Pharmacol 2003, 66, 1253-1261 に記載されているように評価することができる。簡潔に述べると、雌性ＩＣＲマウスを、水（対照）、水道水中の５％ ＤＳＳ（大腸炎を誘発するために実験の開始時に与えられる）又は種々の濃度の試験化合物のいずれかを与える処置群に分ける。試験化合物を１週間投与した後、水道水中の５％ ＤＳＳをまた、試験化合物を与えた群に１週間投与する。実験の終了時に、すべてのマウスを屠殺し、大腸を取り出す。結腸粘膜試料を得て、これをホモジナイズする。前炎症性メディエーター（例えば、ＩＬ−１α、ＩＬ−１β、ＴＮＦα、ＰＧＥ２及びＰＧＦ２α）及びタンパク質濃度を定量化する。各々の摘出した大腸を組織学的に調べ、結腸に対する損傷をスコア化する。
実施例３２： 慢性閉塞性肺疾患マウスモデル
気腫の処置における効力を評価するために、Martorana et al., Am J Respir Crit Care Med 2005, 172, 848-835; 及び Cavarra et al., Am J Respir Crit Care Med 2001, 164, 886-890 のタバコ煙モデルを使用することができる。簡潔に述べると、６週齢のC57B1/6J雄性マウスを、室内空気又は５つのタバコの煙のいずれかに２０分間曝露させる。急性研究について、マウスを、各４０匹の動物の３群に分ける。次に、これらの群を、以下のように、各１０匹のマウスの４つのサブグループに分ける：（１）処置なし／空気曝露；（２）処置なし／煙曝露；（３）第一の用量の試験化合物＋煙曝露；及び（４）第二の用量の試験化合物。第一群では、気管支肺胞洗浄液中の曝露の終了時におけるトロロックス等価抗酸化力を評価する。第二群では、市販のサイトカインパネルを使用して４時間の時点での気管支肺胞洗浄液中のサイトカイン及びケモカインを決定し；そして、第三群では、２４時間の時点での気管支肺胞洗浄液の細胞数を評価する。
慢性研究では、マウスを、室内空気又は３つのタバコの煙／日のいずれかに、５日／週で、７カ月にわたり曝露させる。５つの群の動物を使用する：（１）処置なし／空気曝露；（２）第一の用量の試験化合物＋空気曝露；（３）処置なし／煙曝露；（４）第二の用量の試験化合物＋煙曝露；及び（５）第一の用量の試験化合物＋煙曝露。室内空気又はタバコの煙への慢性曝露の７ヶ月後、各群からの５〜１２匹の動物を屠殺し、その肺をホルマリンで気管内固定した。水置換によって肺容量を測定する。肺を染色する。気腫の評価は、平均肺胞径及び内部表面積を含む。抗マウスＭａｃ−３モノクローナル抗体で免疫組織化学的に標識されたマクロファージの体積密度を点算法によって決定する。マウスは、少なくとも１つ以上の中規模の気管支／肺が陽性の過ヨウ素酸シッフ染色を示した場合に杯細胞化生を有するものと考えられ、デスモシンの決定のために、新たな肺をホモジナイズし、処理し、そして高圧液体クロマトグラフィーによって解析する。
実施例３３： 喘息マウスモデル
単回の吸入アレルゲンチャレンジは、いくつかの個体及び動物モデルにおいて気道反応性の急激な上昇を誘発することができる。しかしながら、繰り返しのアレルゲン吸入は、より顕著で一貫したかつ延長された気道反応性の上昇を実証した。この長期間のアレルゲンの繰り返し吸入のマウスモデルは、肺のアレルギー疾患の長期効果を研究するために、かつヒトの肺の気道過剰反応性の誘発に関与する細胞、機序、分子及びメディエーターを説明するために使用されている。
結晶ＯＶＡをPierce Chem. Co.（Rockford, Ill.）から、硫酸アルミニウムカリウム（ミョウバン）をSigma Chem. Co.（St. Louis, Mo.）から、パイロジェンフリー蒸留水をBaxter, Healthcare Corporation（Deerfield, Ill.）から、０．９％塩化ナトリウム（通常生理食塩水）をLymphomed（Deerfield, Ill.）から、そして、Trappsol.TM. HPB-L100（水性ヒドロキシプロピルベータシクロデキストリン；４５wt/vol％水溶液）をCyclodextrin Technologies Development, Inc.（Gainesville, Fla.）から得る。ＯＶＡ（通常生理食塩水中５００ug/ml）を等容量の蒸留水中の１０％（wt/vol）ミョウバンと混合する。室温で６０分間のインキュベーション後の混合物（１０N ＮａＯＨを使用して、ｐＨ６．５）を７５０ｇで５分間遠心分離し；ペレットを蒸留水に再懸濁して元の容量にし、１時間以内に使用する。選択的５−リポキシゲナーゼ阻害剤、Zileuton（Ｎ−［１−ベンゾ［ｂ］チエン−２−イルエチル］−Ｎ−ヒドロキシウレア；J. Pharmacol Exp Ther. 1991; 256: 929-937）をTrappsol.TM. Histatek, Inc.（Seattle, Wash.）に溶解して、肥満細胞脱顆粒阻害剤ｆ−Ｍｅｔ−Ｌｅｕ−Ｐｈｅ−Ｐｈｅ（「ＨＫ−Ｘ」）を提供する。
雌性BALB/c Once（６〜８週齢）に、標準の異なるプロトコル（J. Exp Med. 1996; 184: 1483-1494）で、ミョウバンと共にＯＶＡ ０．２ml（１００ug）の腹腔内注射を行う。マウスを、通常生理食塩水中のケタミン（０．４４mg/ml）／キシラジン（６．３mg/ml）０．２mlで腹腔内麻酔した後、鼻腔内（i.n.）用量の通常生理食塩水０．０５ml中のＯＶＡ １００ug及び鼻腔内用量の通常生理食塩水０．０５ml中のＯＶＡ ５０ugを異なる日に別々に与える。２つの対照群を使用する：第一群には、腹腔内にミョウバンと共に通常生理食塩水を、そして鼻腔内にミョウバンなしで通常生理食塩水を与え；第二群には、腹腔内にミョウバンと共にＯＶＡを、鼻腔内にミョウバンなしでＯＶＡを、そして通常生理食塩水単独を与える。
気管及び左肺（右肺は、後述するように気管支肺胞洗浄（「ＢＡＬ」）のために使用され得る）を得て、１０％中性ホルムアルデヒド溶液中、室温で約１５時間固定する。パラフィン中に包埋した後、組織を５um切片に切断し、異なる染色又は免疫標識（immunolabling）で更に処理する。メチレンブルーの対比染色での細胞数の計数のためにディスコム（Discombe）の好酸球染色を使用する。気道単位面積（２，２００um2）当たりの好酸球数を形態計測によって決定する（J. Pathol. 1992; 166: 395-404; Am Rev Respir Dis. 1993; 147:448-456）。線維症をマッソンの三重染色で同定する。気道粘液を以下の染色法によって同定する：メチレンブルー、ヘマトキシリン及びエオシン、ムチカルミン、アルシアンブルーならびにアルシアンブルー／過ヨウ素酸シッフ（ＰＡＳ）反応（Troyer, H., "Carbohydrates" in Principles and Techniques of Histochemistry, Little, Brown and Company, Boston, Mass., 1980: 89-121; Sheehan, D. C., et al., "Carbohydrates" in Theory and Practice of Histotechnology, Battle Press, Columbus, Ohio, 1980: 159-179）。ムチンをムチカルミン溶液で染色する；メタニルイエロー対比染色を用いる。酸性ムチン及び硫酸化粘液物質をアルシアンブルー（ｐＨ２．５）で染色する；ヌクレアファストレッド対比染色を使用する。中性及び酸性粘液物質をアルシアンブルー（ｐＨ２．５）及びＰＡＳ反応によって同定する。気道の粘液栓の程度（直径０．５〜０．８mm）も形態計測によって評価する。粘液による気道径の閉塞率を０から４＋までの半定量的スケールで分類する。組織学的及び形態学的解析は、プロトコル設計を知らない者によって実施され得る。
２８日目に、通常生理食塩水又はＯＶＡのいずれかの最後の鼻腔内投与の２４時間後、過去に記載されているプレチスモグラフ法（10, 1958; 192: 364-368; J. Appl. Physiol. 1988; 64: 2318-2323; J. Exp. Med. 1996; 184: 1483-1494）によって、メタコリンの静脈内注入に対する肺機能をインビボでマウスにおいて決定することができる。
基幹気管支で左肺を結紮した後、右肺を通常生理食塩水０．４mlで３回洗浄することができる。血球計算板を使用して、プールした試料のアリコート０．０５mlからの気管支肺胞洗浄（ＢＡＬ）液細胞を計数し、残りの流体を２００ｇにて４℃で１０分間遠心分離する。エイコサノイド分析を実施するまで、上清を７０℃で保存することができる。１０％ウシ血清アルブミン（「ＢＳＡ」）を含有する通常生理食塩水中に細胞ペレットを再懸濁した後、ＢＡＬ細胞塗抹標本をスライドガラス上に作製する。好酸球を染色するために、乾燥させたスライドをディスコム希釈液（蒸留水中の０．０５％エオシン水溶液及び５％アセトン（vol/vol）； J. Exp. Med. 1970; 131: 1271-1287）で５〜８分間染色し、水で０．５分間すすぎ、そして０．０７％メチレンブルーで２分間対比染色する。
本発明をその特定の実施態様に関して記載してきたが、これに対して本発明の真の精神及び範囲から逸脱しない限り種々の変更を行ってよく、かつ同等物を置換してもよいことが、当業者によって理解されるべきである。加えて、多くの改変を、特定の状況、材料、物質の組成、プロセス、プロセス工程が本発明の客観的精神及び範囲に適合するように行ってもよい。そのような改変はすべて、本明細書に添付された特許請求の範囲の範囲内であることが意図される。

Claims (21)

  1. 式Ｉ：
    Figure 0006458041
    ［式中、
    ｍは、０又は１であり；
    ｎは、０又は１であり；
    ｐは、０〜３であり；
    ｑは、０、１又は２であり；
    ｒは、１〜３であり；
    Ａは：
    結合；
    −（ＣＲｊＲｋ）ｔ−；
    −Ｃ（Ｏ）−（ＣＲｊＲｋ）ｔ−；
    −（ＣＲｊＲｋ）ｔ−Ｃ（Ｏ）−；
    −ＮＲａ−（ＣＲｊＲｋ）ｔ−；
    −（ＣＲｊＲｋ）ｔ−ＮＲａ−；
    −Ｃ（Ｏ）ＮＲａ−（ＣＲｊＲｋ）ｔ−；
    −（ＣＲｊＲｋ）ｔ−ＮＲａＣ（Ｏ）−；
    −Ｏ−（ＣＲｊＲｋ）ｔ−；
    −（ＣＲｊＲｋ）ｔ−Ｏ−；
    −Ｓ−（ＣＲｊＲｋ）ｔ−；
    −（ＣＲｊＲｋ）ｔ−Ｓ−；
    −ＳＯ２−（ＣＲｊＲｋ）ｔ−；
    −（ＣＲｊＲｋ）ｔ−ＳＯ２−であり；
    ｔは、０〜４であり；
    Ｗは：
    −ＣＲｂＲｃ−；
    −Ｏ−；
    −Ｓ−；
    −ＳＯ２−；又は
    −ＮＲｄ−であり；
    Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３及びＸ４のうち１つはＮであり、そして、他のものはＣＲｅであるか；
    又はＸ１、Ｘ２、Ｘ３及びＸ４のうち２つはＮであり、そして、他のものはＣＲｅであるか；
    又はＸ１、Ｘ２、Ｘ３及びＸ４のうち３つはＮであり、そして、他のものはＣＲｅであるか；
    又はＸ１、Ｘ２、Ｘ３及びＸ４の各々は、ＣＲｅであり；
    Ｙは：
    −Ｏ−；
    −Ｓ−；
    −ＳＯ２−；
    −ＣＲｆＲｇ−；又は
    −ＮＲｈ−であり；
    Ｚは：ＣＲｍであり；
    Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７及びＲ８は、各々独立して：
    水素；又は非置換であっても若しくはハロで１回以上置換されていてもよいＣ １−６ アルキルであるか；
    又はＲ３及びＲ４は、これらが連結している原子と一緒になって、エチレン基を形成してもよいか；
    又はＲ３及びＲ４は、これらが連結している原子と一緒になって、場合により−Ｏ−、−ＮＲａ−又は−Ｓ−から選択される１又は２個のヘテロ原子を含んでもよく、かつ場合によりＲｉで１回以上置換されていてもよい、３、４、５、６又は７員の飽和又は部分飽和環を形成してもよいか；
    又はＲ５及びＲ６は、これらが連結している原子と一緒になって、場合により−Ｏ−、−ＮＲａ−又は−Ｓ−から選択される１又は２個のヘテロ原子を含んでもよく、かつ場合によりＲｉで１回以上置換されていてもよい、３、４、５、６又は７員の飽和又は部分飽和環を形成してもよいか；
    又はＲ７及びＲ８は、これらが連結している原子と一緒になって、場合により−Ｏ−、−ＮＲａ−又は−Ｓ−から選択される１又は２個のヘテロ原子を含んでもよく、かつ場合によりＲｉで１回以上置換されていてもよい、３、４、５、６又は７員の飽和又は部分飽和環を形成してもよいか；
    又はＲ３及びＲ４のうちの１つは、Ｒ５及びＲ６のうちの１つならびにこれらが連結している原子と一緒になって、場合により−Ｏ−、−ＮＲａ−又は−Ｓ−から選択される１又は２個のヘテロ原子を含んでもよく、かつ場合によりＲｉで１回以上置換されていてもよい、３、４、５、６又は７員の飽和又は部分飽和環を形成してもよいか；
    又はＲ５及びＲ６のうちの１つは、Ｒ７及びＲ８のうちの１つならびにこれらが連結している原子と一緒になって、場合により−Ｏ−、−ＮＲａ−又は−Ｓ−から選択される１又は２個のヘテロ原子を含んでもよく、かつ場合によりＲｉで１回以上置換されていてもよい、３、４、５、６又は７員の飽和又は部分飽和環を形成してもよく；
    各Ｒ９は、独立して：
    Ｃ１−６アルキル；
    ハロ；
    Ｃ１−６アルコキシ；又は
    シアノであり；
    ここで、Ｃ１−６アルキル部分は、非置換であっても又はハロで１回以上置換されていてもよく；
    Ｒ１０は：
    水素；
    カルボキシ；
    Ｃ１−６アルキル−カルボニル；
    Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル；
    オキソ；
    ヒドロキシ；
    アミノカルボニル；
    Ｎ−Ｃ１−６アルキル−アミノカルボニル；
    Ｎ，Ｎ−ジ−Ｃ１−６アルキル−アミノカルボニル；
    シアノ；
    ヒドロキシ−Ｃ１−６アルキル；
    Ｎ−Ｃ１−６アルコキシ−Ｃ１−６アルキル−アミノカルボニル；
    Ｎ−ヒドロキシ−Ｃ１−６アルキル−アミノカルボニル；
    Ｎ−Ｃ１−６アルコキシ−アミノカルボニル；
    ハロ；或いは
    非置換であっても又はハロ若しくはオキソで１回以上置換されていてもよいＣ １−６ アルキルであり；
    Ｒ１１は：
    水素；
    ハロ；
    カルボキシ；
    Ｃ１−６アルキル−カルボニル；
    Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル；
    オキソ；
    ヒドロキシ；
    アミノカルボニル；
    Ｎ−Ｃ１−６アルキル−アミノカルボニル；
    Ｎ，Ｎ−ジ−Ｃ１−６アルキル−アミノカルボニル；
    Ｃ１−６アルキル−スルホニルアミノ；
    Ｃ１−６アルキル−スルホニルアミノ−Ｃ１−６アルキル；
    シアノ；
    ヒドロキシ−Ｃ１−６アルキル；
    Ｎ−Ｃ１−６アルコキシ−Ｃ１−６アルキル−アミノカルボニル；
    Ｎ−ヒドロキシ−Ｃ１−６アルキル−アミノカルボニル；
    Ｎ−Ｃ１−６アルコキシ−アミノカルボニル；或いは
    非置換であっても又はハロ若しくはオキソで１回以上置換されていてもよいＣ １−６ アルキルであるか；
    又はＲ１０及びＲ１１は、これらが連結している原子と一緒になって、場合により−Ｏ−、−ＮＲａ−又は−Ｓ−から選択される１又は２個のヘテロ原子を含んでもよく、かつ場合によりＲｉで１回以上置換されていてもよい、３、４、５、６又は７員の飽和又は部分飽和環を形成してもよいか；
    又はＲ１０及びＲ１１は、これらが連結している原子と一緒になって、二重結合を形成してもよく；
    Ｒ１２は：
    水素；
    ハロ；
    カルボキシ；
    Ｃ１−６アルキル−カルボニル；
    Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル；
    オキソ；
    ヒドロキシ；
    アミノカルボニル；
    Ｎ−Ｃ１−６アルキル−アミノカルボニル；
    Ｎ，Ｎ−ジ−Ｃ１−６アルキル−アミノカルボニル；
    シアノ；
    ヒドロキシ−Ｃ１−６アルキル；
    Ｎ−Ｃ１−６アルコキシ−Ｃ１−６アルキル−アミノカルボニル；
    Ｎ−ヒドロキシ−Ｃ１−６アルキル−アミノカルボニル；
    Ｎ−Ｃ１−６アルコキシ−アミノカルボニル；或いは
    非置換であっても又はハロ若しくはオキソで１回以上置換されていてもよいＣ １−６ アルキルであり；
    Ｒ１３は：
    水素；又は
    非置換であっても若しくはハロで１回以上置換されていてもよいＣ １−６ アルキルであり；
    Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ及びＲｄは、各々独立して：
    水素；又は
    非置換であっても若しくはハロで１回以上置換されていてもよいＣ １−６ アルキルであるか；
    又はＲｂ及びＲｃは、これらが連結している原子と一緒になって、場合により−Ｏ−、−ＮＲａ−又は−Ｓ−から選択される１又は２個のヘテロ原子を含んでもよく、かつ場合によりＲｉで１回以上置換されていてもよい、３、４、５、６又は７員の飽和又は部分飽和環を形成してもよいか；
    又はＲｂ及びＲｃのうちの１つは、Ｒ７及びＲ８のうちの１つならびにこれらが連結している原子と一緒になって、場合により−Ｏ−、−ＮＲａ−又は−Ｓ−から選択される１又は２個のヘテロ原子を含んでもよく、かつ場合によりＲｉで１回以上置換されていてもよい、３、４、５、６又は７員の飽和又は部分飽和環を形成してもよいか；
    又はＲｂ及びＲｃのうちの１つは、Ｒ５及びＲ６のうちの１つならびにこれらが連結している原子と一緒になって、場合により−Ｏ−、−ＮＲａ−又は−Ｓ−から選択される１又は２個のヘテロ原子を含んでもよく、かつ場合によりＲｉで１回以上置換されていてもよい、３、４、５、６又は７員の飽和又は部分飽和環を形成してもよく；
    各Ｒｅは、独立して：
    水素；
    Ｃ１−６アルキル；
    ハロ；
    Ｃ１−６アルコキシ；又は
    シアノであり；
    ここで、Ｃ１−６アルキル部分は、非置換であっても又はハロ、ヒドロキシ若しくはＣ１−６アルコキシで１回以上置換されていてもよく；
    Ｒｆは：
    水素；
    ハロ；
    Ｃ１−６アルコキシ；或いは
    非置換であっても又はハロ、ヒドロキシ若しくはＣ１−６アルコキシで１回以上置換されていてもよいＣ １−６ アルキルであり；
    Ｒｇは：
    水素；
    Ｃ１−６アルキル；
    Ｃ３−６シクロアルキル；
    Ｃ３−６シクロアルケニル；
    Ｃ３−６シクロアルキル−Ｃ１−６アルキル；
    ハロ；
    Ｃ１−６アルキル−カルボニル；
    Ｃ３−６シクロアルキル−カルボニル；
    Ｃ３−６シクロアルキル−Ｃ１−６アルキル−カルボニル；
    シアノ−Ｃ１−６アルキル−カルボニル；
    ヒドロキシ−Ｃ１−６アルキル−カルボニル；
    Ｃ１−６アルコキシ−Ｃ１−６アルキル−カルボニル；
    カルボキシ；
    Ｎ−シアノ−アミノカルボニル；
    Ｎ−シアノ−Ｎ−Ｃ１−６アルキル−アミノカルボニル；
    Ｎ−Ｃ１−６アルキル−アセトイミドアミジル；
    Ｎ，Ｎ’−ジ−Ｃ１−６アルキル−アセトイミドアミジル；
    Ｎ’−シアノ−Ｎ−Ｃ１−６アルキル−アセトイミドアミジル；
    Ｎ’−ヒドロキシ−アセトイミドアミジル；
    Ｎ’−Ｃ１−６アルコキシ−アセトイミドアミジル；
    Ｎ’−ヒドロキシ−Ｎ−Ｃ１−６アルキル−アセトイミドアミジル；
    Ｎ’−Ｃ１−６アルコキシ−Ｎ−Ｃ１−６アルキル−アセトイミドアミジル；
    ２−ニトロ−１−Ｎ−Ｃ１−６アルキルアミノ−ビニル；
    ホルミル；
    Ｃ１−６アルキル−スルホニル；
    Ｃ３−６シクロアルキル−スルホニル；
    Ｃ３−６シクロアルキル−Ｃ１−６アルキル−スルホニル；
    Ｃ１−６アルキル−スルホニル−Ｃ１−６アルキル；
    アミノカルボニル；
    カルボニルアミノ；
    Ｎ−ヒドロキシ−アミノカルボニル；
    Ｎ−Ｃ１−６アルコキシ−アミノカルボニル；
    Ｎ−Ｃ１−６アルキル−アミノカルボニル；
    アミノカルボニル−Ｃ１−６アルキル；
    Ｎ−Ｃ１−６アルキル−アミノカルボニル−Ｃ１−６アルキル；
    Ｎ，Ｎ−ジ−Ｃ１−６アルキル−アミノカルボニル−Ｃ１−６アルキル；
    Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル；
    Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−Ｃ１−６アルキル−アミノカルボニル；
    Ｎ−Ｃ１−６アルコキシ−Ｎ−Ｃ１−６アルキル−アミノカルボニル；
    Ｎ，Ｎ−ジ−Ｃ１−６アルキル−アミノカルボニル；
    アミノスルホニル；
    Ｎ−Ｃ１−６アルキル−アミノスルホニル；
    Ｎ，Ｎ−ジ−Ｃ１−６アルキル−アミノスルホニル；
    シアノ；
    Ｃ１−６アルコキシ；
    Ｃ１−６アルキル−スルホニルアミノ；
    Ｎ−Ｃ１−６アルキル−スルホニルアミノカルボニル；
    Ｎ−（Ｃ１−６アルキル−スルホニル）−Ｎ−Ｃ１−６アルキル−アミノカルボニル；
    Ｎ−（Ｃ１−６アルキル−スルホニル）−アミノ−Ｃ１−６アルキル；アミノ；
    Ｎ−Ｃ１−６アルキル−アミノ；
    Ｎ，Ｎ−ジ−Ｃ１−６アルキル−アミノ；
    ハロ−Ｃ１−６アルキル；
    フェニル；
    ヘテロシクリル；
    ヘテロアリール；
    Ｃ１−６アルキル−カルボニルアミノ；
    カルボニルアミノ；又は
    ヒドロキシであり；
    ここで、Ｃ１−６アルキル部分は、非置換であっても又はハロで１回以上置換されていてもよく；そして
    フェニル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ３−６シクロアルケニル及びＣ３−６シクロアルキル−Ｃ１−６アルキル部分は、非置換であっても又はＲｉで１回以上置換されていてもよいか；
    又はＲｆ及びＲｇは、一緒になって、オキソを形成してもよいか；
    又はＲｆ及びＲｇは、これらが連結している原子と一緒になって、場合により−Ｏ−、−ＮＲａ−又は−Ｓ−から選択される１又は２個のヘテロ原子を含んでもよく、かつ場合によりＲｉで１回以上置換されていてもよい、４、５、６又は７員の飽和又は部分飽和環を形成してもよく；
    Ｒｈは：
    水素；
    Ｃ１−６アルキル；
    Ｃ３−６シクロアルキル；
    Ｃ３−６シクロアルケニル；
    Ｃ３−６シクロアルキル−Ｃ１−６アルキル；
    Ｃ１−６アルキル−カルボニル；
    Ｃ３−６シクロアルキル−カルボニル；
    Ｃ３−６シクロアルキル−Ｃ１−６アルキル−カルボニル；
    シアノ−Ｃ１−６アルキル−カルボニル；
    ヒドロキシ−Ｃ１−６アルキル−カルボニル；
    Ｃ１−６アルコキシ−Ｃ１−６アルキル−カルボニル；
    Ｎ−シアノ−アミノカルボニル；
    Ｎ−シアノ−Ｎ−Ｃ１−６アルキル−アミノカルボニル；
    Ｎ−Ｃ１−６アルキル−アセトイミドアミジル；
    Ｎ，Ｎ’−ジ−Ｃ１−６アルキル−アセトイミドアミジル；
    Ｎ’−シアノ−Ｎ−Ｃ１−６アルキル−アセトイミドアミジル；
    Ｎ’−ヒドロキシ−アセトイミドアミジル；
    Ｎ’−Ｃ１−６アルコキシ−アセトイミドアミジル；
    Ｎ’−ヒドロキシ−Ｎ−Ｃ１−６アルキル−アセトイミドアミジル；
    Ｎ’−Ｃ１−６アルコキシ−Ｎ−Ｃ１−６アルキル−アセトイミドアミジル；
    ２−ニトロ−１−Ｎ−Ｃ１−６アルキルアミノ−ビニル；
    ホルミル；
    Ｃ１−６アルキル−スルホニル；
    Ｃ３−６シクロアルキル−スルホニル；
    Ｃ３−６シクロアルキル−Ｃ１−６アルキル−スルホニル；
    Ｃ１−６アルキル−スルホニル−Ｃ１−６アルキル；
    アミノカルボニル；
    Ｎ−ヒドロキシ−アミノカルボニル；
    Ｎ−Ｃ１−６アルコキシ−アミノカルボニル；
    Ｎ−Ｃ１−６アルキル−アミノカルボニル；
    Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−Ｃ１−６アルキル−アミノカルボニル；
    Ｎ−Ｃ１−６アルコキシ−Ｎ−Ｃ１−６アルキル−アミノカルボニル；
    Ｎ，Ｎ−ジ−Ｃ１−６アルキル−アミノカルボニル；
    アミノスルホニル；
    Ｎ−Ｃ１−６アルキル−アミノスルホニル；
    Ｎ，Ｎ−ジ−Ｃ１−６アルキル−アミノスルホニル；
    シアノ；
    Ｃ１−６アルキル−スルホニルアミノ；
    Ｃ１−６アルキル−スルホニルアミノ−Ｃ１−６アルキル；
    Ｎ−（Ｃ１−６アルキル−スルホニル）アミノカルボニル；
    Ｎ−（Ｃ１−６アルキル−スルホニル）−Ｎ−Ｃ１−６アルキル−アミノカルボニル；
    Ｎ−（Ｃ１−６アルキル−スルホニル）−アミノ−Ｃ１−６アルキル；
    アミノカルボニル−Ｃ１−６アルキル；
    Ｎ−Ｃ１−６アルキル−アミノカルボニル−Ｃ１−６アルキル；
    Ｎ，Ｎ−ジ−Ｃ１−６アルキル−アミノカルボニル−Ｃ１−６アルキル；
    Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル；
    フェニル；
    ヘテロシクリル；又は
    ヘテロアリールであり；
    ここで、Ｃ１−６アルキル部分は、非置換であっても又はハロで１回以上置換されていてもよく；そして
    フェニル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ３−６シクロアルケニル及びＣ３−６シクロアルキル−Ｃ１−６アルキル部分は、非置換であっても又はＲｉで１回以上置換されていてもよいか；
    又はＲｈ とＲ１０及びＲ１１のうちの１つとは、これらが連結している原子と一緒になって、場合により−Ｏ−、−ＮＲａ−又は−Ｓ−から選択される１又は２個の追加のヘテロ原子を含んでもよく、かつ場合によりＲ ｉ で１回以上置換されていてもよい、４、５、６又は７員の芳香族、部分飽和又は不飽和環を形成してもよいか；
    又はＲｆ及びＲｇのうちの１つとＲ１０及びＲ１１のうちの１つとは、これらが連結している原子と一緒になって、場合により−Ｏ−、−ＮＲａ−又は−Ｓ−から選択される追加のヘテロ原子を含んでもよく、かつ場合によりＲｉで１回以上置換されていてもよい、３、４、５、６又は７員の芳香族、部分飽和又は不飽和環を形成してもよく；
    Ｒｉは：
    Ｃ１−６アルキル；
    ハロ−Ｃ１−６アルキル；
    Ｃ３−６シクロアルキル；
    ハロ；
    オキソ；
    ヒドロキシ；
    アセチル；
    Ｃ１−６アルキル−カルボニル；
    アミノ−カルボニル；
    ヒドロキシ−Ｃ１−６アルキル；
    シアノ；
    シアノ−Ｃ１−６アルキル；
    Ｃ１−６アルコキシ−Ｃ１−６アルキル；
    カルボキシ；又は
    Ｃ１−６アルコキシであり；
    Ｒｊ及びＲｋは、各々独立して：
    水素；又は
    非置換であっても若しくはハロで１回以上置換されていてもよいＣ １−６ アルキルであり；そして
    Ｒｍは：Ｃ１−６アルキル；
    ヒドロキシ；
    ハロ；
    ヒドロキシ−Ｃ１−６アルキル；
    Ｃ１−６アルキルスルホニル−Ｃ１−６アルキル；
    シアノ；
    Ｃ１−６アルキルスルホニル−アミノ；
    Ｃ１−６アルキルスルフィニル−アミノ；
    シアノ−Ｃ１−６アルキル；
    シアノ−Ｃ２−６アルケニル；
    アミノ−Ｃ１−６アルキル；
    Ｃ１−６アルコキシ−Ｃ１−６アルキル；
    Ｃ１−６アルコキシ−Ｃ１−６アルコキシ−Ｃ１−６アルキル；
    ヒドロキシ−Ｃ１−６アルコキシ；
    ヒドロキシ−Ｃ１−６アルコキシ−Ｃ１−６アルキル；
    ヒドロキシ−Ｃ１−６アルキル−アミノ；
    Ｃ１−６アルコキシ−Ｃ１−６アルキル−アミノ；
    Ｎ−ヒドロキシ−カルボキシアミジニル；
    Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル−Ｃ２−６アルケニル；
    アミノ；
    Ｎ−Ｃ１−６アルキルアミノ；
    Ｎ，Ｎ−ジ−Ｃ１−６アルキルアミノ；
    −（ＣＨＲｔ）ｕ−Ｃ（Ｏ）−ＮＲｐＲｑ；
    −（ＣＨＲｓ）ｕ−Ｏ−（ＣＨＲｓ）ｖ−Ｃ（Ｏ）−ＮＲｐＲｑ；
    −（ＣＨＲｓ）ｕ−ＮＲｎ−（ＣＨＲｓ）ｖ−Ｃ（Ｏ）−ＮＲｐＲｑ；
    −（ＣＨＲｔ）ｕ−Ｃ（Ｏ）−Ｒｕ；
    −（ＣＨＲｓ）ｕ−Ｏ−（ＣＨＲｓ）ｖ−Ｃ（Ｏ）−Ｒｕ；又は
    −（ＣＨＲｓ）ｕ−ＮＲｎ−（ＣＨＲｓ）ｖ−Ｃ（Ｏ）−Ｒｕであり；
    ｕは、０〜２であり；
    ｖは、０〜２であり；
    各Ｒｎは、独立して：
    水素；又は
    Ｃ１−６アルキルであり；
    Ｒｐは：
    水素；又は
    Ｃ１−６アルキルであり；
    Ｒｑは：
    水素；
    Ｃ１−６アルキル；
    ヒドロキシ−Ｃ１−６アルキル；
    Ｎ−（Ｃ１−６アルキルカルボニル）−アミノ−Ｃ１−６アルキル；
    Ｃ１−６アルキルスルホニル−Ｃ１−６アルキル；
    アミノ−Ｃ１−６アルキル；
    Ｎ−Ｃ１−６アルキルアミノ−Ｃ１−６アルキル；
    Ｎ，Ｎ−ジ−Ｃ１−６アルキルアミノ−Ｃ１−６アルキル；
    Ｎ，Ｎ−ジ−Ｃ１−６アルキルアミノカルボニル−Ｃ１−６アルキル；
    シアノ−Ｃ１−６アルキル；
    カルボキシ−Ｃ１−６アルキル；
    アミノカルボニル−Ｃ１−６アルキル；
    Ｎ−Ｃ１−６アルキルアミノカルボニル−Ｃ１−６アルキル；
    Ｎ，Ｎ−ジ−Ｃ１−６アルキルアミノカルボニル−Ｃ１−６アルキル；
    Ｃ１−６アルキルスルホニル−Ｃ１−６アルキル；又は
    Ｃ１−６アルコキシ−Ｃ１−６アルキルであり；
    各Ｒｓは、独立して：
    水素；又は
    Ｃ１−６アルキルであり；
    各Ｒｔは、独立して：
    水素；
    Ｃ１−６アルキル；
    ハロ；又は
    ヒドロキシであり；そして
    Ｒｕは：Ｃ１−６アルキル；
    Ｃ１−６アルコキシ；
    ヒドロキシ；又は
    ヒドロキシ−Ｃ１−６アルキルである］
    で表される化合物（以下：
    Ｎ−（１−シアノ−シクロブチル）−４−（（３Ｓ）−メチル−１，１−ジオキソ−６−フェニル−［１，２］チアジナン−２−イルメチル）−ベンズアミド；
    （３Ｓ）−メチル−２−［４−（３−メチル−オキセタン−３−イルメトキシ）−ベンジル］−６−フェニル−［１，２］チアジナン １，１−ジオキシド；及び
    カルバミン酸 １−アセチル−４−［３−フルオロ−４−（（３Ｓ，６Ｒ）−３−メチル−１，１−ジオキソ−６−フェニル−［１，２］チアジナン−２−イルメチル）−フェニル］−ピペリジン−４−イルエステル
    を除く）、又はその薬学的に許容し得る塩。
  2. Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ１３、Ｒａ、Ｒｂ及びＲｃが、水素である、請求項１に記載の化合物、又はその薬学的に許容し得る塩。
  3. Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３及びＸ４が、ＣＲｅである、請求項１又は２に記載の化合物、又はその薬学的に許容し得る塩。
  4. ｐが、０である、請求項１〜３のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容し得る塩。
  5. ｍが、１である、請求項１〜４のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容し得る塩。
  6. ｎが、０である、請求項１〜５のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容し得る塩。
  7. Ａが：結合；又は−（ＣＲｊＲｋ）ｔ−Ｏ−である、請求項１〜６のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容し得る塩。
  8. Ｗが、−ＣＲｂＲｃ−である、請求項１〜７のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容し得る塩。
  9. Ｙが、−Ｏ−、−ＣＲｆＲｇ−又は−ＮＲｈ−である、請求項１〜８のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容し得る塩。
  10. Ｒ９が、ハロである、請求項１〜９のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容し得る塩。
  11. Ｒ１０が：水素；ハロ；或いは非置換であっても又はハロ若しくはオキソで１回以上置換されていてもよいＣ １−６ アルキルである、請求項１〜１０のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容し得る塩。
  12. Ｒ１１が：水素；ハロ；又はＣ１−６アルキルである、請求項１〜１１のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容し得る塩。
  13. Ｒ１２が：水素；又はＣ１−６アルキルである、請求項１〜１２のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容し得る塩。
  14. 各Ｒｅが、独立して：水素；又はハロである、請求項１〜１３のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容し得る塩。
  15. Ｒｍが、以下：
    Figure 0006458041
    Figure 0006458041

    からなる群より選択される、請求項１〜１４のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容し得る塩。
  16. 式ＩＩ：
    Figure 0006458041
    で表される、請求項１〜１５のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容し得る塩。
  17. 式ＶＩＩ：
    Figure 0006458041
    で表される、請求項１〜１６のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容し得る塩。
  18. 以下：
    （ａ）薬学的に許容し得る担体；及び
    （ｂ）請求項１〜１７のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容し得る塩
    を含む組成物。
  19. 関節炎、喘息、ＣＯＰＤ、乾癬、ループス（紅斑性狼瘡）、シェーグレン症候群、過敏性腸疾患、特発性肺線維症又は筋硬化症を処置するための、請求項１〜１７のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容し得る塩。
  20. 関節炎、喘息、ＣＯＰＤ、乾癬、ループス（紅斑性狼瘡）、シェーグレン症候群、過敏性腸疾患、特発性肺線維症又は筋硬化症を処置するための、請求項１〜１７のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容し得る塩を含む組成物。
  21. 関節炎、喘息、ＣＯＰＤ、乾癬、ループス（紅斑性狼瘡）、シェーグレン症候群、過敏性腸疾患、特発性肺線維症又は筋硬化症を処置するための医薬を調製するための、請求項１〜１７のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容し得る塩の使用。
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