JP6757333B2 - RORcモジュレーターとしてのピリダジン誘導体 - Google Patents
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Description
で示される化合物、又はその薬学的に許容し得る塩
(式中:
R1は:
ハロであり;
R2は:
水素;又は
ハロであり;
R3は:
水素;
C1−6アルキル;又は
ハロであり;
R4は:
C1−6アルキル;
ハロ−C1−6アルキル;
ヒドロキシ−C1−6アルキル;
ハロ−C1−6アルキルスルホニル;
アミノカルボニル−C1−6アルキル;
N−C1−6アルキル−アミノカルボニル−C1−6アルキル;
N,N−C1−6ジアルキル−アミノカルボニル−C1−6アルキル;
ヒドロキシカルボニル−C1−6アルキル;
C1−6アルコキシカルボニル−C1−6アルキル;
C1−6アルキルカルボニルアミノ;
−C1−6アルキレン−C(O)−NRaRb(式中、C1−6アルキレン−は、Rcで1回又は2回置換されていてもよい);
非置換であってもよいか又はRdで1回若しくは2回置換されていてもよいC3−6シクロアルキル;
それぞれ非置換であってもよいか又はReで1回若しくは2回置換されていてもよい、オキサゾリル;イソオキサゾリル;オキサジアゾリル;チアゾリル;イソチアゾリル;チアジアゾリル;トリアゾリル;ピロリル;ピラゾリル;イミダゾリル;テトラゾリル;ピリジニル;ピリミジニル;ピラジニル;及びピリダジニルから選択されるヘテロアリール;或いは
ヘテロアリール−C1−6アルキル(式中、ヘテロアリールは、オキサゾリル;イソオキサゾリル;オキサジアゾリル;チアゾリル;イソチアゾリル;チアジアゾリル;トリアゾリル;ピロリル;ピラゾリル;イミダゾリル;テトラゾリル;ピリジニル;ピリミジニル;ピラジニル;及びピリダジニルから選択され、ここで、それぞれのヘテロアリール部分は、非置換であってもよいか又はReで1回若しくは2回置換されていてもよい)であり;
Raは:
水素;又は
C1−6アルキルであり;
Rbは:
水素;
C1−6アルキル;
ハロ−C1−6アルキル;
ヒドロキシ−C1−6アルキル;
C1−6アルコキシ−C1−6アルキル;
C1−6アルキルスルホニル−C1−6アルキル;
C3−6シクロアルキル;
C3−6シクロアルキル−C1−6アルキル;
アミノカルボニル−C1−6アルキル;
以下:それぞれ非置換であってもよいか又はRfで1回若しくは2回置換されていてもよい、オキセタニル及びアゼチジニルから選択されるヘテロシクリル;
ヘテロシクリル−C1−6アルキル(式中、ヘテロシクリルは、それぞれ非置換であってもよいか又はRfで1回若しくは2回置換されていてもよい、オキセタニル及びアゼチジニルから選択される);
それぞれ非置換であってもよいか又はRgで1回若しくは2回置換されていてもよい、オキサゾリル;イソオキサゾリル;オキサジアゾリル;トリアゾリル;ピロリル;ピラゾリル;イミダゾリル;若しくはテトラゾリルから選択されるヘテロアリール;或いは
ヘテロアリール−C1−6アルキル(式中、ヘテロアリールは、オキサゾリル;イソオキサゾリル;オキサジアゾリル;トリアゾリル;ピロリル;ピラゾリル;イミダゾリル;若しくはテトラゾリルから選択され、ここで、それぞれのヘテロアリール部分は、非置換であってもよいか又はRgで1回若しくは2回置換されていてもよい)であるか;
或いは、Ra及びRbは、これらが結合している窒素原子と共に、それぞれ非置換であってもよいか又はRfで1回若しくは2回置換されていてもよい、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、アゼピニル、又はオキサゼピニルから選択されるヘテロシクリルを形成してもよく;
Rcは:
ハロ;
ヒドロキシル;又は
C3−6シクロアルキルであり;
Rdは:
C1−6アルキル;
ハロ;
ヒドロキシル;又は
オキソであり;
Reは:
C1−6アルキル;
ハロ;
ヒドロキシル;
オキソ;
ハロ−C1−6アルキル;
ヒドロキシ−C1−6アルキル;
C1−6アルコキシ−C1−6アルキル;
C1−6アルキルスルホニル−C1−6アルキル;
C3−6シクロアルキル;
C3−6シクロアルキル−C1−6アルキル;
アミノカルボニル−C1−6アルキル;又は
−C(O)NHRhであり;
Rfは:
C1−6アルキル;
ハロ;
ヒドロキシル;
シアノ;
オキソ;
C1−6アルキルスルホニル;
ハロ−C1−6アルキル;
ヒドロキシ−C1−6アルキル;
C1−6アルコキシ−C1−6アルキル;又は
C1−6アルキルスルホニル−C1−6アルキルであり;
Rgは:
C1−6アルキル;
ヒドロキシル;
ヒドロキシ−C1−6アルキル;又は
オキソであり;
Rhは:
C1−6アルキル;
ヒドロキシ−C1−6アルキル;又は
ハロ−C1−6アルキルである)
を提供する。
別段の記載がない限り、本明細書及び特許請求の範囲を含む本願において用いられる以下の用語は、以下に与えられる定義を有する。本明細書中及び添付の特許請求の範囲中で使用する場合、単数形「a」、「an」及び「the」は、文脈がそうではないこと明確に述べていなければ、複数の指示対象を包含することが留意されなければならない。幾つかの場合において、ダッシュ(「−」)が定義の範囲内で互換可能に使用され得る(例えば、「アルコキシアルキル」は、同意義の用語「アルコキシ−アルキル」でみられるダッシュを省略している)。
一般的に、本出願において用いられる命名法及び化学名は、CambridgeSoft(商標)によるChembioOffice(商標)に基づく。構造中の炭素、酸素、イオウ又は窒素原子上に現れる任意の空いている原子価は、本明細書中において、別段の指示がない限り、水素原子の存在を示す。窒素含有のヘテロアリール又はヘテロシクリル環が、窒素原子上の空いている原子価と共に示され、変数(例えば、Ra、Rb又はRc)がヘテロアリール環上に示される場合、そのような変数は、窒素の空いている原子価に結合又は連結し得る。キラル中心が構造中に存在するが、具体的な立体化学がキラル中心について示されていない場合、キラル中心と関連する両方のエナンチオマーが、該構造により包含される。本明細書中に示される構造が多数の互変異性の形態で存在し得る場合、そのような互変異性体の全てが、該構造により包含される。本明細書中で、構造中に表される原子は、そのような原子の天然に生じている全てのアイソトープを包含することが意図される。したがって、例えば、本明細書中において表される水素原子は、ジュウテリウム及びトリチウムを含むことを意味し、炭素原子は、C13及びC14アイソトープを含むことを意味する。本発明の化合物の1個以上の炭素原子は、ケイ素原子により置き換えられていてもよく、本発明の化合物の1個以上の酸素原子は、イオウ又はセレン原子により置き換えられていてもよいことが考慮される。
本発明は、式I:
で示される化合物、又はその薬学的に許容し得る塩
(式中:
R1は:
ハロであり;
R2は:
水素;又は
ハロであり;
R3は:
水素;
C1−6アルキル;又は
ハロであり;
R4は:
C1−6アルキル;
ハロ−C1−6アルキル;
ヒドロキシ−C1−6アルキル;
ハロ−C1−6アルキルスルホニル;
アミノカルボニル−C1−6アルキル;
N−C1−6アルキル−アミノカルボニル−C1−6アルキル;
N,N−C1−6ジアルキル−アミノカルボニル−C1−6アルキル;
ヒドロキシカルボニル−C1−6アルキル;
C1−6アルコキシカルボニル−C1−6アルキル;
C1−6アルキルカルボニルアミノ;
−C1−6アルキレン−C(O)−NRaRb(式中、C1−6アルキレン−は、Rcで1回又は2回置換されていてもよい);
非置換であってもよいか又はRdで1回若しくは2回置換されていてもよいC3−6シクロアルキル;
それぞれ非置換であってもよいか又はReで1回若しくは2回置換されていてもよい、オキサゾリル;イソオキサゾリル;オキサジアゾリル;チアゾリル;イソチアゾリル;チアジアゾリル;トリアゾリル;ピロリル;ピラゾリル;イミダゾリル;テトラゾリル;ピリジニル;ピリミジニル;ピラジニル;及びピリダジニルから選択されるヘテロアリール、或いは
ヘテロアリール−C1−6アルキル(式中、ヘテロアリールは、オキサゾリル;イソオキサゾリル;オキサジアゾリル;チアゾリル;イソチアゾリル;チアジアゾリル;トリアゾリル;ピロリル;ピラゾリル;イミダゾリル;テトラゾリル;ピリジニル;ピリミジニル;ピラジニル;及びピリダジニルから選択され、ここで、それぞれのヘテロアリール部分は、非置換であってもよいか又はReで1回若しくは2回置換されていてもよい)であり;
Raは:
水素;又は
C1−6アルキルであり;
Rbは:
水素;
C1−6アルキル;
ハロ−C1−6アルキル;
ヒドロキシ−C1−6アルキル;
C1−6アルコキシ−C1−6アルキル;
C1−6アルキルスルホニル−C1−6アルキル;
C3−6シクロアルキル;
C3−6シクロアルキル−C1−6アルキル;
アミノカルボニル−C1−6アルキル;
以下:それぞれ非置換であってもよいか又はRfで1回若しくは2回置換されていてもよい、オキセタニル及びアゼチジニルから選択されるヘテロシクリル;
ヘテロシクリル−C1−6アルキル(式中、ヘテロシクリルは、それぞれ非置換であってもよいか又はRfで1回若しくは2回置換されていてもよい、オキセタニル及びアゼチジニルから選択される);
それぞれ非置換であってもよいか又はRgで1回若しくは2回置換されていてもよい、オキサゾリル;イソオキサゾリル;オキサジアゾリル;トリアゾリル;ピロリル;ピラゾリル;イミダゾリル;若しくはテトラゾリルから選択されるヘテロアリール、或いは
ヘテロアリール−C1−6アルキル(式中、ヘテロアリールは、オキサゾリル;イソオキサゾリル;オキサジアゾリル;トリアゾリル;ピロリル;ピラゾリル;イミダゾリル;若しくはテトラゾリルから選択され、ここで、それぞれのヘテロアリール部分は、非置換であってもよいか又はRgで1回若しくは2回置換されていてもよい)であるか;
或いは、Ra及びRbは、これらが結合している窒素原子と共に、それぞれ非置換であってもよいか又はRfで1回若しくは2回置換されていてもよい、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、アゼピニル、又はオキサゼピニルから選択されるヘテロシクリルを形成してもよく;
Rcは:
ハロ;
ヒドロキシル;又は
C3−6シクロアルキルであり;
Rdは:
C1−6アルキル;
ハロ;
ヒドロキシル;又は
オキソであり;
Reは:
C1−6アルキル;
ハロ;
ヒドロキシル;
オキソ;
ハロ−C1−6アルキル;
ヒドロキシ−C1−6アルキル;
C1−6アルコキシ−C1−6アルキル;
C1−6アルキルスルホニル−C1−6アルキル;
C3−6シクロアルキル;
C3−6シクロアルキル−C1−6アルキル;
アミノカルボニル−C1−6アルキル;又は
−C(O)NHRhであり;
Rfは:
C1−6アルキル;
ハロ;
ヒドロキシル;
シアノ;
オキソ;
C1−6アルキルスルホニル;
ハロ−C1−6アルキル;
ヒドロキシ−C1−6アルキル;
C1−6アルコキシ−C1−6アルキル;又は
C1−6アルキルスルホニル−C1−6アルキルであり;
Rgは:
C1−6アルキル;
ヒドロキシル;
ヒドロキシ−C1−6アルキル;又は
オキソであり;
Rhは:
C1−6アルキル;
ヒドロキシ−C1−6アルキル;又は
ハロ−C1−6アルキルである)
を提供する。
ハロ−C1−6アルキル;
ヒドロキシ−C1−6アルキル;
ハロ−C1−6アルキルスルホニル;
アミノカルボニル−C1−6アルキル;
C1−6アルキルカルボニルアミノ;
−C1−6アルキレン−C(O)−NRaRb(式中、C1−6アルキレン−は、Rcで1回又は2回置換されていてもよい);
非置換であってもよいか又はRdで1回若しくは2回置換されていてもよいC3−6シクロアルキル;
それぞれ非置換であってもよいか又はReで1回若しくは2回置換されていてもよい、オキサゾリル;イソオキサゾリル;オキサジアゾリル;チアゾリル;イソチアゾリル;チアジアゾリル;トリアゾリル;ピロリル;ピラゾリル;イミダゾリル;テトラゾリル;ピリジニル;ピリミジニル;ピラジニル;及びピリダジニルから選択されるヘテロアリール;或いは
ヘテロアリール−C1−6アルキル(式中、ヘテロアリールは、オキサゾリル;イソオキサゾリル;オキサジアゾリル;チアゾリル;イソチアゾリル;チアジアゾリル;トリアゾリル;ピロリル;ピラゾリル;イミダゾリル;テトラゾリル;ピリジニル;ピリミジニル;ピラジニル;及びピリダジニルから選択され、ここで、それぞれのヘテロアリール部分は、非置換であってもよいか又はReで1回若しくは2回置換されていてもよい)である。
アミノカルボニル−C1−6アルキル;
C1−6アルキルカルボニルアミノ;
−C1−6アルキレン−C(O)−NRaRb(式中、C1−6アルキレン−は、Rcで1回又は2回置換されていてもよい);
非置換であってもよいか又はRdで1回若しくは2回置換されていてもよいC3−6シクロアルキル;
それぞれ非置換であってもよいか又はReで1回若しくは2回置換されていてもよい、オキサゾリル;イソオキサゾリル;オキサジアゾリル;チアゾリル;イソチアゾリル;チアジアゾリル;トリアゾリル;ピロリル;ピラゾリル;イミダゾリル;テトラゾリル;ピリジニル;ピリミジニル;ピラジニル;及びピリダジニルから選択されるヘテロアリール;或いは
ヘテロアリール−C1−6アルキル(式中、ヘテロアリールは、オキサゾリル;イソオキサゾリル;オキサジアゾリル;チアゾリル;イソチアゾリル;チアジアゾリル;トリアゾリル;ピロリル;ピラゾリル;イミダゾリル;テトラゾリル;ピリジニル;ピリミジニル;ピラジニル;及びピリダジニルから選択され、ここで、それぞれのヘテロアリール部分は、非置換であってもよいか又はReで1回若しくは2回置換されていてもよい)である。
−C1−6アルキレン−C(O)−NRaRb(式中、C1−6アルキレン−は、Rcで1回又は2回置換されていてもよい);
非置換であってもよいか又はRdで1回若しくは2回置換されていてもよいC3−6シクロアルキル;
それぞれ非置換であってもよいか又はReで1回若しくは2回置換されていてもよい、オキサゾリル;イソオキサゾリル;オキサジアゾリル;チアゾリル;イソチアゾリル;チアジアゾリル;トリアゾリル;ピロリル;ピラゾリル;イミダゾリル;テトラゾリル;ピリジニル;ピリミジニル;ピラジニル;及びピリダジニルから選択されるヘテロアリール;或いは
ヘテロアリール−C1−6アルキル(式中、ヘテロアリールは、オキサゾリル;イソオキサゾリル;オキサジアゾリル;チアゾリル;イソチアゾリル;チアジアゾリル;トリアゾリル;ピロリル;ピラゾリル;イミダゾリル;テトラゾリル;ピリジニル;ピリミジニル;ピラジニル;及びピリダジニルから選択され、ここで、それぞれのヘテロアリール部分は、非置換であってもよいか又はReで1回若しくは2回置換されていてもよい)である。
それぞれ非置換であってもよいか又はReで1回若しくは2回置換されていてもよい、オキサゾリル;イソオキサゾリル;オキサジアゾリル;チアゾリル;イソチアゾリル;チアジアゾリル;トリアゾリル;ピロリル;ピラゾリル;イミダゾリル;テトラゾリル;ピリジニル;ピリミジニル;ピラジニル;及びピリダジニルから選択されるヘテロアリール;或いは
ヘテロアリール−C1−6アルキル(式中、ヘテロアリールは、オキサゾリル;イソオキサゾリル;オキサジアゾリル;チアゾリル;イソチアゾリル;チアジアゾリル;トリアゾリル;ピロリル;ピラゾリル;イミダゾリル;テトラゾリル;ピリジニル;ピリミジニル;ピラジニル;及びピリダジニルから選択され、ここで、それぞれのヘテロアリール部分は、非置換であってもよいか又はReで1回若しくは2回置換されていてもよい)である。
で示される化合物、又はその薬学的に許容し得る塩
(式中、
mは:0;又は1であり;
nは:0;又は1であり;
pは:0;1;又は2であり;
qは:0;又は1であり;
Xは:C;O;又はNであり;
Yは:C;O;又はNであり;
R1は:
ハロであり;
R2は:
水素;又は
ハロであり;
R3は:
水素;
C1−6アルキル;又は
ハロであり;
R5は:
C1−6アルキル;又は
オキソであり;
R6は:
C1−6アルキル;
ハロ−C1−6アルキル;
ヒドロキシ−C1−6アルキル;
ベンジル;
C1−6アルコキシカルボニル;
C1−6アルキルカルボニル;
C1−6アルキルスルホニル;
アミノカルボニル;
−C(O)−NRjRk;
アミノスルホニル;
ヒドロキシ−C1−6アルキルカルボニル;
以下:それぞれ非置換であってもよいか又はRiで1回若しくは2回置換されていてもよい、ピリジニル;ピリミジニル;ピリダジニル;ピラジニル;オキサジアゾリル;オキサゾリル;オキサゾリジニル;イソオキサゾリル;及びトリアゾリルから選択されるヘテロアリール;
ヘテロアリールカルボニル(式中、ヘテロアリール部分は:それぞれ非置換であってもよいか又はRiで1回若しくは2回置換されていてもよい、ピリジニル;ピリミジニル;ピラジニル;ピリダジニル;オキサジアゾリル;オキサゾリル;イソオキサゾリル;及びトリアゾリルから選択される);
ヘテロアリール−C1−6アルキル(式中、ヘテロアリール部分は:それぞれ非置換であってもよいか又はRiで1回若しくは2回置換されていてもよい、ピリジニル;ピリミジニル;ピラジニル;ピリダジニル;オキサジアゾリル;オキサゾリル;イソオキサゾリル;及びトリアゾリルから選択される)であり;
Riは:
C1−6アルキル;
ハロ−C1−6アルキル;
C1−6アルコキシカルボニル;
ベンジル;
ハロ;
ヒドロキシル;
ヒドロキシ−C1−6アルキル;又は
オキソであり;
Rjは:
水素;又は
C1−6−アルキルであり;
Rkは:
水素;
C1−6アルキル;
ヒドロキシ−C1−6アルキル;
非置換であってもよいか又はRiで1回若しくは2回置換されていてもよいC3−6シクロアルキル;
C3−6シクロアルキル−C1−6アルキル(式中、C3−6シクロアルキル部分は、非置換であってもよいか又はRiで1回若しくは2回置換されていてもよい)
非置換であってもよいか又はRiで1回若しくは2回置換されていてもよい、オキセタニル及びアゼテジニル(azetedinyl)から選択されるヘテロシクリル;又は
ヘテロシクリル−C1−6アルキル(式中、ヘテロシクリル部分は、オキセタニル及びアゼテジニルから選択され、非置換であってもよいか又はRiで1回若しくは2回置換されていてもよい)である)
である。
本発明はまた、RORc受容体により仲介されるか若しくはそうでなければRORc受容体に関連する疾患又は状態を処置するための方法であって、有効量の本発明の化合物を、それを必要とする対象に投与することを含む、方法を提供する。
本発明の化合物は、以下に示され、記載される、説明的な合成反応スキームにおいて記載される様々な方法により製造され得る。
スキームAの工程1では、フェンコン化合物aをトリフルオロメタンスルホニル無水物と反応させて、不飽和トリフルオロメタンスルホニルエステル化合物bを得る。工程2では、化合物bの1回目の酸化を経て、カンファートリフルオロメタンスルホニルエステル化合物cを形成する。工程2の酸化は、オゾン化を用いて実施してもよい。二酸化セレンを用いて工程3で2回目の酸化を行って、ジオキソトリフルオロメタンスルホニルエステル化合物dを得る。工程4では、化合物dがアリールケトホスホナートエステルeとの反応を経て、化合物fを得る。工程5では、化合物fをヒドラジンと反応させて、シンノリントリフルオロメタンスルホニルエステル化合物gを得る。工程6で化合物gが加水分解を経て、対応するヒドロキシ−シンノリン化合物hを得る。次いで、工程7で、アルキル化剤iと反応させることによってO−アルキル化を実施して、本発明による式Iで示される化合物であるシンノリンエーテル化合物jを得る。
本発明は、少なくとも一つの本発明の化合物、或いはその個々の異性体、異性体のラセミ混合物若しくは非ラセミ混合物、又は薬学的に許容し得る塩若しくは溶媒和物を、少なくとも一つの薬理学的に許容し得る担体並びに場合により他の治療的な及び/又は予防的な成分と共に含有する、医薬組成物を含む。
本発明の化合物は、一般的に、免疫障害の処置に有用である。化合物は、関節炎(関節リウマチ、変形性関節炎、乾癬性関節炎、敗血症性関節炎、脊椎関節炎、痛風性関節炎、全身性エリテマトーデス及び若年性関節炎、変形性関節炎、並びに他の関節炎状態を含む)を処置するために用いられ得る。
LCMS方法:
保持時間(RT)及び関連する質量イオンを決定するための高速液体クロマトグラフィー−質量分析(LCMS)実験を、以下の方法のうちの1つを用いて実施した:
1H NMRスペクトルは、以下の機械のうちの1つを用いて、周囲温度で又は指示された場合は80℃で記録した:三重共鳴5mmプローブを有するVarian Unity Inova(400MHz)分光計、三重共鳴5mmプローブを有するBruker Avance DRX 400(400MHz)分光計、1H及び13Cを検出するための標準5mm二重周波数プローブを備えるBruker Avance DPX 300(300MHz)、標準5mm 1H/13Cプローブを備えるBruker Fourier 300MHzシステム、BBI Broad Band Inverse 5mmプローブを用いるBruker AVIII(400MHz)、又はQNP(Quad Nucleus detect)5mmプローブを用いるBruker AVIII(500MHz)。化学シフトは、内部標準であるテトラメチルシラン(ppm=0.00)に対してppmで表す。以下の略記を用いている:br=ブロードシグナル、s=シングレット、d=ダブレット、dd=ダブルダブレット、t=トリプレット、td=トリプレットダブレット、dddd=ダブレットダブレットダブレットダブレット、q=カルテット、m=マルチプレット、又はそれらの任意の組合せ。
反応の規模に適したバイアル内にて、そして、実験の詳細に記載されている温度及び時間で、Biotage(登録商標)Initiator(登録商標)を用いてマイクロ波反応を実施した。
Teledyne ISCO CombiFlash(登録商標)若しくはBiotage(登録商標)Isolera Four(登録商標)のプレパックドシリカゲルカートリッジを用いて、又は外部圧力を適用するために圧縮空気を用いてのいずれかで、精製を実施した。実験の詳細に示す溶媒及び勾配を用いた。
AcOH 酢酸
AIBN 2,2’−アゾビス(2−メチルプロピオニトリル)
Atm. 気圧
BOC tert−ブチルオキシカルボニル基
(BOC)2O 二炭酸ジ−tert−ブチル
CrO3 酸化クロム(VI)
CDCl3 重クロロホルム
DavePhos 2−ジシクロヘキシルホスフィノ−2’−(N,N−ジメチルアミノ)ビフェニル
DCM ジクロロメタン/塩化メチレン
DMA N,N−ジメチルアセトアミド
DIAD アゾジカルボン酸ジイソプロピル
DIPEA ジイソプロピルエチルアミン
DMAP 4−ジメチルアミノピリジン
DME 1,2−ジメトキシエタン
DMF N,N−ジメチルホルムアミド
DMSO ジメチルスルホキシド
DPPF 1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン
ES エレクトロスプレー
Et2O ジエチルエーテル
Et3N トリエチルアミン
EtOH エタノール/エチルアルコール
EtOAc 酢酸エチル
H2O 水
H2SO4 硫酸
HATU 2−(1H−7−アザベンゾトリアゾール−1−イル)−−1,1,3,3−テトラメチルウロニウム へキサフルオロホスファート メタンアミニウム
HBTU O−ベンゾトリアゾール−1−イル−N,N,N’,N’−テトラメチルウロニウム へキサフルオロホスファート
HCO2H ギ酸
HCl 塩酸
HOBT 1−ヒドロキシベンゾトリアゾール
HPLC 高速液体クロマトグラフィー
RP HPLC 逆相高速液体クロマトグラフィー
IBX 2−ヨードキシ安息香酸
IMS 工業用メタノール変性アルコール(methylated spirit)
KOH 水酸化カリウム
K2CO3 炭酸カリウム
LDA リチウムジイソプロピルアミド
i−PrOH イソプロパノール/イソプロピルアルコール/プロパン−2−オール
LCMS 液体クロマトグラフ/質量分析法
LiOH 水酸化リチウム
MDAP 質量分離(Mass-directed)自動精製
MgSO4 硫酸マグネシウム
MeOH メタノール/メチルアルコール
MW マイクロ波
NaH 水素化ナトリウム
NaCl 塩化ナトリウム
NaOH 水酸化ナトリウム
Na2SO4 硫酸ナトリウム
Na2CO3 炭酸ナトリウム
NaHCO3 重炭酸ナトリウム/炭酸水素ナトリウム
NBS N−ブロモスクシンイミド
NH4Cl 塩化アンモニウム
NMP 1−メチル−2−ピロリジノン
POCl3 オキシ塩化リン
PhCH3 トルエン
Pd2(dba)3 トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)
PSI ポンド毎平方インチ
RT 室温
sat. 飽和
SCX−2 化学結合したプロピルスルホン酸官能基を有するプレパックドIsolute(登録商標)シリカベースの吸着剤
TBDMS tert−ブチルジメチルシリル
TFA トリフルオロ酢酸
THF テトラヒドロフラン
TIPS トリイソプロピルシリル
TLC 薄層クロマトグラフィー
XantPhos 4,5−ビス(ジフェニルホスフィノ)−9,9−ジメチルキサンテン
55℃で、二酸化セレン(111g、1000mmol)の1,4−ジオキサン/H2O(500mL/20mL)中混合物を30分間撹拌し、次に、1−(2,6−ジフルオロフェニル)エタノン(156g、1000mmol)を加えた。混合物を20時間還流した。反応物を室温まで冷やし、濾過した。濾液を減圧下で濃縮した。残留物を、減圧下(〜1mm 水銀)、90〜94℃の間で画分を集めて分別蒸留により精製して、標題化合物(98.5g)を黄色の油状物として得た。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 9.48 (t, J = 2.0 Hz, 1H), 7.79-7.76 (m, 1H), 7.33-7.29 (m, 2H);MS(ESI):[M+H]+ 171。
窒素下、−78℃で、(1R)−7,7−ジメチル−2−オキソビシクロ[2.2.1]ヘプタン−1−カルボン酸メチル(19.6g、100mmol)の無水THF(100mL)中溶液に、LDA(75mL、THF中 2M)を滴下して加えた。混合物を−78℃で1時間撹拌し、次に、THF(50mL)中の2−(2,6−ジフルオロフェニル)−2−オキソアセトアルデヒド(20.4g、120mmol)を加えた。混合物を−78℃で1時間撹拌し、室温まで温めるにまかせた。反応混合物を1N HCl水溶液(100mL)でクエンチし、減圧下で濃縮した。残留物を、EtOAc(100mL×3)で抽出した。合わせた有機層を減圧下で濃縮し、残留物をクロマトグラフィー(1:30 石油エーテル中 EtOAc)で精製して、標題化合物を黄色の固体として得た:(1R)−3−[2−(2,6−ジフルオロフェニル)−2−オキソエチリデン]−7,7−ジメチル−2−オキソビシクロ[2.2.1]ヘプタン−1−カルボン酸メチル(2.12g)、1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 7.72-7.66 (m, 1H), 7.29-7.26 (m, 2H), 6.99 (s, 1H), 3.72 (s, 3H), 3.30-3.29 (m, 1H), 2.45-2.39 (m, 1H), 2.24-2.17 (m, 1H), 1.79-1.74 (m, 1H), 1.43-1.38 (m, 1H), 1.07 (s, 3 H), 1.03 (s, 3H);MS(ESI):[M+H]+ 349.1;(1R)−3−(2−(2,6−ジフルオロフェニル)−1−ヒドロキシ−2−オキソエチル)−7,7−ジメチル−2−オキソビシクロ[2.2.1]ヘプタン−1−カルボン酸メチル(5.51g)、1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 7.65-7.58 (m, 1H), 7.24-7.20 (m, 2H), 6.27 (d, J=7.5 Hz, 1H), 4.63-4.60 (m, 1H), 3.66 (s, 3H), 2.28-2.23 (m, 1H), 2.04-1.97 (m, 2H), 1.87-1.81 (m, 1H), 1.51-1.46 (m, 1H), 1.89 (s, 3 H), 0.99 (s, 3H);MS(ESI):[M+H]+ 367.1。
(1R)−3−[2−(2,6−ジフルオロフェニル)−2−オキソエチリデン]−7,7−ジメチル−2−オキソビシクロ[2.2.1]ヘプタン−1−カルボン酸メチル(2.09g、6.0mmol)及びヒドラジン塩酸塩(4.08g、60mmol)のブタン−1−オール(100mL)中混合物を、135℃で20時間加熱した。反応混合物を減圧下で濃縮し、残留物をH2O(100mL)中に溶解し、そしてEtOAc(20mL×3)で抽出した。合わせた有機画分を減圧下で濃縮し、残留物をクロマトグラフィー(3:1 石油エーテル−EtOAc)で精製して、標題化合物(1.78g)を黄色の固体として得た。MS(ESI):[M+H]+ 345.1。
工程3からの生成物(5.16g、15mmol)及びLiOH一水和物(0.84g、63.5mmol)のTHF/H2O(50mL/5mL)中混合物を、30℃で20時間加熱した。反応混合物を室温まで冷やし、減圧下で濃縮した。残留物をH2O(100mL)中に溶解し、pH3に達するまで1N HCl水溶液をゆっくりと加えた。混合物をEtOAc(20mL×3)で抽出し、合わせた有機画分を減圧下で濃縮して、標題化合物(4.21g)を黄色の固体として得た。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 12.88 (s, 1H), 7.75 (s, 1H ), 7.65-7.59 (m, 1H ), 7.32-7.29 (m, 1H), 3.16-3.15 (m, 1H), 2.61-2.54 (m, 1H), 2.32-2.27 (m, 1H), 1.52-1.47 (m, 1H), 1.18-1.13 (m, overlap, 4H), 0.79 (s, 3H);MS(ESI):[M+H]+ 331.1。
クロロギ酸イソブチル(55mg、0.4mmol)を、(1R)−5−(2,6−フルオロフェニル)−11,11−ジメチル−3,4−ジアザトリシクロ[6.2.1.02,7]ウンデカ−2(7),3,5−トリエン−1−カルボン酸(110mg、0.33mmol)及びトリエチルアミン(51mg、0.5mmol)のTHF(5mL)中の氷冷した撹拌溶液に加え、15分間撹拌し、その後、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物を、EtOH(5mL)中に溶解し、撹拌しながら及び氷で冷却しながら水素化ホウ素ナトリウム(19mg、0.5mmol)を加えた。1時間後、溶液を減圧下で濃縮し、残留物をEtOAc及びH2O中に溶解し、有機相を乾燥し(Na2SO4)、濾過し、濾液を減圧下で濃縮して、標題化合物(101mg)を白色の固体として得た。MS(ESI):[M+H]+ 317.0。
(5R,8R)−3−(2,6−ジフルオロフェニル)−9,9−ジメチル−6,7−ジヒドロ−5,8−メタノシンノリン−8(5H)−カルボン酸(11.0g、33.3mmol)のCH2Cl2(250mL)中溶液に、塩化オキサリル(4.2mL、49.97mmol)及びDMF(0.2mL)を加えた。混合物を室温で1時間撹拌し、減圧下で濃縮し、そしてDCM(250mL)とEt3N(9.3mL、66.6mmol)を加えた。混合物を0℃まで冷却し、N,O−ジメチルヒドロキシアミン塩酸塩(3.25g、43.30mmol)を、何回かに分けて加えた。混合物を室温まで温めるにまかせ、40分間撹拌し、飽和NH4Cl水溶液(100mL)でクエンチした。有機相を分離し、乾燥し(Na2SO4)、濾過し、そしてクロマトグラフィー(0〜50% EtOAc−石油エーテル)で精製して、標題化合物(12.1g)を黄色の固体として得た。LCMS(ESI):m/z=374.2 [M+H]+。
窒素雰囲気下、0℃で、(5R,8R)−3−(2,6−ジフルオロフェニル)−N−メトキシ−N,9,9−トリメチル−6,7−ジヒドロ−5,8−メタノシンノリン−8(5H)−カルボキサミド(12.1g、32.4mmol)の乾燥THF(100mL)中溶液に、メチルマグネシウムブロミド(Et2O中 3M、16.2mL、48.61mmol)を滴下して加えた。混合物を室温で0.5時間撹拌し、飽和NH4Cl水溶液(150mL)でクエンチし、EtOAc(2×150mL)で抽出し、乾燥し(Na2SO4)、そしてクロマトグラフィー(0〜37% EtOAc−石油エーテル)で精製して、標題化合物(8.4g)を黄色の固体として得た。LCMS(ESI):m/z=329.2 [M+H]+。
(−)−フェンコン(15.2g、100mmol)及びトリ−イソ−ブチルアミン(61mL、250mmol)のCH2Cl2(200mL)中溶液を、0℃まで冷却し、1時間かけてトリフルオロメタンスルホン酸無水物(34mL、200mmol)で滴下処理した。反応物を65時間撹拌し、減圧下で濃縮し、そしてすぐに残留物をシクロヘキサンと共に素早く撹拌した。固体を濾過により集め、濾液を濃縮した。クロマトグラフィー(100%ペンタン)による精製で、標題化合物(7.22g)を黄色の油状物として得た。1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 5.20 - 5.17 (m, 1H), 4.95 - 4.92 (m, 1H), 2.65 - 2.43 (m, 2H), 2.21 - 2.04 (m, 3H), 1.84 - 1.77 (m, 1H), 1.54 - 1.50 (m, 1H), 1.12 (s, 3H), 1.00 (s, 3H)。
工程1からの生成物(7.22g、25.4mmol)のCH2Cl2(140mL)中溶液を、−78℃まで冷却し、反応物にオゾンを通してバブリングした。7時間後にジメチルスルフィド(4.72g、3当量、5.6mL)を加え、反応物を一晩、室温まで温めるにまかせた。反応物を減圧下で濃縮し、H2O−シクロヘキサン間で分配し、乾燥し(Na2SO4)、そして減圧下で濃縮した。クロマトグラフィー(0〜40% EtOAc−ヘプタン)による精製で標題化合物を得て、出発物質を回収した。回収された出発物質を用いて反応を繰り返して、標題化合物(4.74g)を得た。1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 2.58 (ddd, J=2.5, 5.1, 18.8 Hz, 1H), 2.36 - 2.10 (m, 4H), 1.73 - 1.61 (m, 2H), 1.17 (s, 3H), 1.05 (s, 3H)。
工程2からの生成物(1.47g、5.13mmol)と二酸化セレン(1.14g、5.13mmol)のブロモベンゼン(10mL)中混合物を、160℃で4時間加熱した。反応物を冷却し、EtOAc(10mL)で希釈し、珪藻土に通して濾過した。フィルターパッドをEtOAc(10mL)で洗浄し、合わせた有機洗浄液を減圧下で濃縮した。クロマトグラフィー(10〜30% EtOAc−シクロヘキサン)による精製で、標題化合物(900mg)を結晶質の黄色の固体として得た。1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 2.83 - 2.80 (m, 1H), 2.54 - 2.37 (m, 2H), 1.76 - 1.68 (m, 2H), 1.25 (s, 3H), 1.11 (s, 3H)。
[2−(2,6−ジフルオロ−フェニル)−2−オキソ−エチル]−ホスホン酸ジメチルエステル(984mg、3.73mmol)及びカリウムtert−ブトキシド(419mg)のtert−ブタノール(20mL)中溶液を、室温で30分間撹拌し、次に、工程3からの生成物(895mg、2.98mmol)のtert−ブタノール(5mL)中懸濁液に加えた。反応物を3時間、50℃まで加熱し、次に、周囲温度まで冷却し、そして水で希釈した。溶液のpHを、濃HClで中性(pH7)まで調整し、減圧下で濃縮し、CH2Cl2で抽出し、そして抽出物を疎水性フリットに通した。減圧下で濃縮し、クロマトグラフィー(0〜40% EtOAc−シクロヘキサン)による精製で、標題化合物(1.03g)を黄色の固体として得た。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ d 7.53 - 7.42 (m, 1H), 7.16 - 7.13 (m, 1H), 7.03 - 6.94 (m, 2H), 3.64 (d, J=4.8 Hz, 1H), 2.48 - 2.04 (m, 2H), 1.78 - 1.53 (m, 2H), 1.20 (s, 3H), 1.03 (s, 3H)。LCMS(m/z、方法B)ES+ 439 [M+1]+。
工程4からの生成物(2.93g、6.67mmol)及びヒドラジン塩酸塩(1.14g、16.7mmol)のn−ブタノール(20mL)及びエチレングリコール(25mL)中溶液を、150℃で3時間撹拌した。反応物を冷却し、濃縮し、そして残留物をH2O−EtOAc間で分配した。有機相をブラインで洗浄し、乾燥し(Na2SO4)、そしてクロマトグラフィー(5〜40% EtOAc−シクロヘキサン)で精製して、標題化合物(1.71g)を黄色の固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) d 7.85 (s, 1H), 7.66 - 7.57 (m, 1H), 7.30 (dd, J=8.2, 8.2 Hz, 2H), 3.26 (d, J=3.0 Hz, 1H), 2.63 - 2.49 (m, 2H), 2.18 - 2.10 (m, 1H), 1.46 - 1.37 (m, 1H), 1.23 (s, 3H), 0.65 (s, 3H)。LCMS(m/z、方法B)ES+ 435 [M+1]+。
工程5からの生成物(2.55g、5.87mmol)の1M NaOH(11.7mL)及び1,4−ジオキサン(20mL)中溶液を、100℃で1.5時間加熱した。溶液のpHを、濃HClで中性(pH7)まで調整し、濃縮し、そしてCH2Cl2中に抽出した。有機相を疎水性フリットに通し、濃縮し、そしてクロマトグラフィー(40〜55% EtOAc−シクロヘキサン)で精製して、標題化合物(1.54g)を白色の固体として得た。1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 7.44 - 7.33 (m, 2H), 7.04 (dd, J=8.0, 8.0 Hz, 2H), 3.76 - 3.70 (m, 1H), 2.94 (d, J=3.9 Hz, 1H), 2.37 - 2.28 (m, 2H), 1.65 (d, J=9.1 Hz, 1H), 1.32 (s, 1H), 1.23 (s, 3H), 0.68 (s, 3H)。LCMS(m/z、方法B)ES+ 303 [M+1]+。
N2下、室温で、工程6からの生成物(3.48g、11.5mmol)の乾燥DMF(10mL)中溶液に、NaH(鉱油中 60%、691mg、17.3mmol)を加え、得られた褐色の懸濁液をN2下、室温で30分間撹拌した。2−ブロモブタン酸メチル(2.0mL、17mmol)を加え、懸濁液を室温で1.5時間撹拌した。NaH(鉱油中 60%、461mg、11.5mmol)を加え、混合物を室温で30分間撹拌し、次に、2−ブロモブタン酸メチル(2.0mL、17mmol)を加え、赤褐色の懸濁液を室温で2時間撹拌した。混合物を濃縮し、残留物を1N HCl水溶液(50mL)中に懸濁し、そしてCH2Cl2(2×50mL)で抽出した。合わせた有機物を疎水性フリットに通し、濃縮し、そしてクロマトグラフィー(10〜50% EtOAc−シクロヘキサン)で精製して、標題化合物(2.27g)を淡黄色の油状物として得、それは、静置して淡黄色の固体になった。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.39 (tt, J=6.3, 8.5 Hz, 1H), 7.29 (t, J=1.2 Hz, 1H), 7.07 - 6.97 (m, 2H), 4.85 (dd, J=5.4, 6.9 Hz, 1H), 3.79 (s, 3H), 2.87 (d, J=4.3 Hz, 1H), 2.42 - 2.30 (m, 1H), 2.24 (dt, J=3.8, 11.3 Hz, 1H), 2.08 - 1.89 (m, 3H), 1.78 (ddd, J=3.6, 9.4, 11.8 Hz, 1H), 1.24 (s, 3H), 1.08 (t, J=7.4 Hz, 3H), 0.80 (s, 3H)。LCMS(m/z、方法B)ES+ 403 [M+1]+。
室温で、工程7からの生成物(1.01g、2.50mmol)のMeOH(5mL)及びTHF(5mL)中溶液に、NaOH(200mg、5.00mmol)の水(5mL)中溶液を加え、得られた溶液を室温で3日間撹拌した。溶液を水で希釈し、Et2Oで洗浄し、次に、水層を濃HCl溶液で酸性化し、そしてCH2Cl2で抽出した。有機物を疎水性フリットに通し、濃縮して、淡黄色の泡状物(845mg)が残った。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.49 - 7.38 (m, 2H), 7.11 - 7.01 (m, 2H), 4.72 (dd, J=4.0, 7.7 Hz, 1H), 3.75 (t, J=6.7 Hz, 1H), 2.95 (d, J=4.1 Hz, 1H), 2.44 - 2.17 (m, 3H), 2.01 - 1.83 (m, 2H), 1.78 - 1.70 (m, 1H), 1.28 (s, 3H), 1.06 (t, J=7.5 Hz, 3H), 0.84 (s, 3H)。LCMS(m/z、方法B)ES+ 389 [M+1]+。
工程8からの生成物(194mg、0.50mmol)、NH4OH水溶液(28%、46mg、0.75mmol)及びDIPEA(0.26mL、1.5mmol)のDMF(1mL)中の黄色の溶液に、HATU(266mg、0.70mmol)を加え、得られた橙色の溶液を室温で2時間撹拌した。NH4OH水溶液(28%、23mg、0.38mmol)及びHATU(133mg、0.35mmol)を加え、混合物を室温で75分間撹拌した。溶液を濃縮し、飽和NaHCO3水溶液(5mL)及び水(5mL)中に懸濁し、次に、CH2Cl2(2×10mL)で抽出した。合わせた有機抽出物を疎水性フリットに通し、濃縮し、そしてクロマトグラフィー(1〜6% MeOH−CH2Cl2)で精製した。物質の1/3を、MDAPにより更に精製して、白色の固体(42mg)が残った。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.41 (tt, J=6.4, 8.5 Hz, 1H), 7.34 (s, 1H), 7.09 - 7.00 (m, 2H), 6.69 (br s, 1H), 5.55 (br s, 1H), 4.95 (t, J=5.5 Hz, 1H), 2.91 (d, J=3.5 Hz, 1H), 2.41 - 2.20 (m, 3H), 2.16 - 2.04 (m, 1H), 1.82 - 1.74 (m, 1H), 1.40 - 1.29 (m, 1H), 1.25 (s, 3H), 1.10 (t, J=7.5 Hz, 3H), 0.78 (s, 3H)。LCMS(m/z、方法A)ES+ 388.2 [M+1]+。
1−((5R,8R)−3−(2,6−ジフルオロフェニル)−9,9−ジメチル−6,7−ジヒドロ−5,8−メタノシンノリン−8(5H)−イル)エタン−1−オン(6.0g、18.3mmol)の1,4−ジオキサン(200mL)及びH2O(8mL)中溶液に、二酸化セレン(3.05g、27.4mmol)を加え、混合物を100℃で20時間加熱した。反応物を室温まで冷やし、シリカのパッドに通して濾過した。濾液を減圧下でエバポレートして、標題化合物(6.05g)を黄色の油状物として得、これを更に精製することなく次の工程にそのまま用いた。LCMS(ESI):m/z=343.2 [M+H]+。
工程1からの生成物(6.05g、17.67mmol)のMeOH(50mL)中溶液に、エタン−1,2−ジアミン(1.2mL、17.67mmol)を加え、反応物を室温で1時間撹拌した。水素化ホウ素ナトリウム(3.3g、88.3mmol)を加え、混合物を0℃で0.5時間撹拌し、次に、H2O(100mL)でクエンチし、そしてDCM(2×50mL)で抽出した。合わせた有機相を乾燥し(Na2SO4)、濾過し、濃縮し、そしてフラッシュクロマトグラフィー(0〜100% EtOAc−石油エーテル、次に0〜20% MeOH−DCM(MeOH中 10% NH3)で精製して、第1のジアステレオ異性体(0.70g)を淡黄色の固体として、及び第2のジアステレオ異性体(3.51g)を黄色の固体として得た。
LCMS(ESI):m/z=371.1 [M+H]+。
工程2からの生成物(3.51g、9.48mmol)及びEt3N(2.6mL、18.69mmol)のCH2Cl2(50mL)中溶液に、二炭酸ジ−tert−ブチル(2.07g、9.48mmol)を加えた。混合物を室温で1時間撹拌し、水(50mL)でクエンチし、そしてDCM(2×50mL)で抽出した。合わせた有機相を乾燥し(Na2SO4)、濃縮し、そして分取HPLC(CH3CN 25〜55%/0.1% NH4HCO3溶液)で精製して、標題化合物(1.70g及び0.75g)を白色の固体として得た。
1H NMR (400 MHz, CD3OD-d4): δ 7.66 (s, 1H), 7.61-7.56 (m, 1H), 7.21-7.16 (m, 2H), 4.44 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 4.02 (d, J = 12.8 Hz, 1H), 3.20-3.12 (m, 3H), 3.04 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 2.99-2.88 (m, 1H), 2.83-2.76 (m, 1H), 2.42-2.30 (m, 2H), 1.69-1.64 (m, 1H), 1.48 (m, 9H), 1.29 (s, 3H), 1.28-1.17 (m, 1H), 0.88 (s, 3H)。LCMS(ESI):m/z=471.2 [M+H]+。
1H NMR (400 MHz, CD3OD-d4): δ 7.65 (s, 1H), 7.60-7.56 (m, 1H), 7.20-7.16 (m, 2H), 4.21 (d, J = 12.0 Hz, 1H), 4.04 (d, J = 10.4 Hz, 1H), 3.33-3.22 (m, 2H), 3.09-2.86 (m, 4H), 2.39-2.34(m, 2H), 1.55-1.51 (m, 10H), 1.34-1.29 (m, 4H), 0.83 (s, 3H)。LCMS(ESI):m/z=471.3 [M+H]+。
((5R,8R)−3−(2,6−ジフルオロフェニル)−9,9−ジメチル−6,7−ジヒドロ−5,8−メタノシンノリン−8(5H)−イル)メタノール(6.5g、20.5mmol)のCH2Cl2(250mL)中溶液に、トリフルオロメタンスルホン酸無水物(11.5g、40.7mmol)及びピリジン(5.0g、63.2mmol)の一部を室温で加えた。反応物を室温で3時間撹拌し、H2O(80mL)でクエンチし、CH2Cl2(3×80mL)で抽出し、乾燥し(Na2SO4)、そしてクロマトグラフィー(0〜30% EtOAc−石油エーテル)で精製して、標題化合物(6g)を黄色の固体として得た。LCMS(ESI):m/z=449.1 [M+H]+。
工程1からの生成物(6.0g、13.3mmol)のDMF(30mL)中溶液に、NaCN(2.0g、40.8mmol)を加え、反応物を80℃で12時間加熱した。反応物を室温まで冷やし、水(50mL)でクエンチし、CH2Cl2(3×80mL)で抽出し、乾燥し(Na2SO4)、濃縮し、そしてクロマトグラフィー(0〜50% EtOAc−石油エーテル)で精製して、標題生成物(4g)を黄色の固体として得た。LCMS(ESI):m/z=326.1 [M+H]+。
工程2からの生成物(1.0g、3.07mmol)のTHF(20mL)中溶液に、LDA(THF中 2.0M、3.38mL、6.76mmol)を−78℃で滴下して加え、混合物を−78℃で1時間撹拌し、次に、ギ酸エチル(671mg、9.07mmol)を加えた。混合物を−78℃で2時間撹拌し、飽和NH4Cl水溶液(10mL)でクエンチし、EtOAc(2×20mL)で抽出し、乾燥し(Na2SO4)、そしてクロマトグラフィー(0〜10% MeOH−DCM)で精製して、標題生成物(600mg)を黄色の固体として得た。LCMS(ESI):m/z=354.1 [M+H]+。
(トリフェニルホスホラニリデン)酢酸エチル(590mg、1.7mmol)と工程3からの生成物(500mg、1.41mmol)のトルエン(20mL)中混合物を、マイクロ波オーブン中、140℃で1時間加熱した。混合物を濃縮し、クロマトグラフィー(0〜50% EtOAc−石油エーテル)で精製して、標題生成物(700mg)を褐色の油状物として得た。LCMS(ESI):m/z=424.1 [M+H]+。
工程4からの生成物(990mg、2.34mmol)のEtOH(30mL)中溶液に、ラネーニッケル(2.0g、23.4mmol)を加えた。混合物を水素雰囲気下、25℃で16時間撹拌し、次に、混合物を濾過し、濾液を濃縮して、粗生成物を得た。EtOH(30mL)中の粗生成物に、AcOH(4mL)及びラネーニッケル(1.8g、21.1mmol)を室温で加えた。混合物を水素雰囲気下(1atm)、25℃で16時間撹拌し、次に、混合物を濾過し、濾液を減圧下で濃縮し、そして分取HPLCで精製して、標題生成物(600mg)を白色の固体として得た。1H NMR (400 MHz, CD3OD-d4): δ 7.64 (s, 1H), 7.62-7.56 (m, 1H), 7.21-7.16 (m, 2H), 3.83-3.68 (m, 2H), 3.01 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 2.55-2.45 (m, 4H), 2.36-2.31 (m, 2H), 2.14-2.13 (m, 1H), 1.56-1.51 (m, 1H), 1.29-1.24 (m, 1H), 1.25 (s, 3H), 0.81 (s, 3H)。LCMS(ESI):m/z=384.1 [M+H]+。
5−((5R,8R)−3−(2,6−ジフルオロフェニル)−9,9−ジメチル−6,7−ジヒドロ−5,8−メタノシンノリン−8(5H)−イル)ピペリジン−2−オン(780mg、2.03mmol)のTHF(6mL)中溶液に、BH3*THF錯体(THF中 1M、6.1mL、6.1mmol)の溶液を室温で加えた。混合物を室温で4時間撹拌し、MeOH(2mL)でクエンチし、そして分取HPLCで精製して、標題生成物(150mg)を白色の固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 7.62 (s, 1H), 7.62-7.58 (m, 1H), 7.31-7.27 (m, 2H), 4.12-4.11 (m, 1H), 3.44-3.41 (m, 1H), 3.17-3.16 (d, J = 4 Hz, 1H), 2.92-2.87 (m, 2H), 2.78-2.73(m, 1H), 2.22-2.08 (m, 3H), 1.68-1.65 (m, 1H), 1.47-1.42 (m, 1H), 1.28-1.24 (m, 1H), 1.13 (s, 3H), 1.09-1.03 (m, 1H), 0.66 (s, 3H)。LCMS(ESI):m/z=370.1 [M+H]+。
室温で、((5R,8R)−3−(2,6−ジフルオロフェニル)−9,9−ジメチル−6,7−ジヒドロ−5,8−メタノシンノリン−8(5H)−イル)メタノール(3.24g、10.24mmol)のCH2Cl2(100mL)中溶液に、デス・マーチンペルヨージナン(8.69g、20.48mmol)を何回かに分けて加えた。反応物を室温で2時間撹拌し、濾過し、そして濾液を濃縮した。残留物をEt2O(100mL)で希釈し、飽和Na2S2O3水溶液(2×50mL)、ブライン(50mL)で洗浄し、乾燥し(Na2SO4)、濾過し、次に、減圧下で濃縮して、標題生成物(1.78g)を淡黄色の固体として得た。LCMS(ESI):m/z=315.1 [M+H]+。
2−(ジエトキシホスホリル)ブタン酸エチル(960mg、3.36mmol)の乾燥THF(25mL)中溶液に、NaH(152mg、3.81mmol)を窒素雰囲気下、0℃で加えた。混合物を0℃で1時間撹拌し、次に、THF(10mL)中の工程1からの生成物(960mg、3.05mmol)を加えた。反応物を80℃で2時間加熱し、室温まで冷やし、飽和NH4Cl水溶液(40mL)でクエンチし、EtOAc(2×60mL)で抽出し、乾燥し(Na2SO4)、そしてクロマトグラフィー(0〜25% EtOAc−石油エーテル)で精製して、標題化合物(435mg)を黄色の固体として得た。LCMS(ESI):m/z=413.2 [M+H]+。
工程2からの生成物(435mg、1.05mmol)のMeOH(40mL)中溶液に、10% Pd担持活性炭粉末(power)(111mg、0.11mmol)及び氷酢酸(4.0mL)を加えた。混合物を水素雰囲気下、室温で12時間撹拌した。反応混合物をセライトのパッドに通して濾過し、濾液を濃縮乾固した。残留物を、キラルHPLC(OZ−H、CO2/メタノール(0.1% NH4OH)=65/35)で精製して、第1の異性体(100mg)を白色の固体として、及び第2の異性体(90mg)を白色の固体として得た。LCMS(ESI):m/z=415.2 [M+H]+。
工程3からの生成物(100mg、0.24mmol)のTHF/MeOH/H2O(2:4:1、3.5mL)中溶液に、水酸化リチウム水和物(100mg、2.38mmol)を加えた。混合物を40℃で3日間撹拌し、次に減圧下でエバポレートし、残留物をH2O(15mL)で希釈し、そしてEtOAc(2×10mL)で抽出した。水層を、濃HCl水溶液でpH=2まで酸性化し、次に、EtOAc(2×10mL)で抽出した。合わせた有機層を乾燥し(Na2SO4)、濾過し、濃縮して、標題化合物(58mg)を白色の固体として得た。LCMS(ESI):m/z=387.2 [M+H]+。
工程4からの生成物(58mg、0.15mmol)、NH4Cl(80mg、1.5mmol)、HOBt(41mg、0.3mmol)、EDCI(58mg、0.3mmol)及びトリエチルアミン(0.22mL、1.57mmol)のDMF(3mL)中混合物を、50℃で4時間加熱した。反応物をH2O(20mL)でクエンチし、EtOAc(2×20mL)で抽出し、乾燥し(Na2SO4)、そして分取HPLC(CH3CN 25〜45%/H2O中 0.1% NH4HCO3)で精製して、標題化合物(42mg)を白色の固体として得た。
1H NMR (400 MHz, CD3OD-d4): δ 7.62-7.56 (m, 2H), 7.20-7.16 (m, 2H), 3.06-2.99 (m, 2H), 2.50-2.47 (m, 1H), 2.37-2.28 (m, 2H), 1.79-1.71 (m, 3H), 1.49-1.46 (m, 1H), 1.33-1.31 (m, 1H), 1.16 (s, 3H), 1.00 (t, J = 6.6 Hz, 3H), 0.66 (s, 3H)。LCMS(ESI):m/z=386.2 [M+H]+。
(Z)−2−(((5R,8R)−3−(2,6−ジフルオロフェニル)−9,9−ジメチル−6,7−ジヒドロ−5,8−メタノシンノリン−8(5H)−イル)メチレン)ブタン酸エチル(435mg、1.05mmol)のMeOH(40mL)中溶液に、10% Pd担持活性炭粉末(111mg、0.11mmol)及び氷酢酸(4.0mL)を加えた。混合物を水素雰囲気下、室温で12時間撹拌した。反応混合物を珪藻土のパッドに通して濾過し、濃縮し、そしてキラルカラムHPLC(OZ−H、CO2/MeOH(0.1% NH4OH)=65/35)で精製して、標題化合物(90mg)を白色の固体として得た。LCMS(ESI):m/z=415.2 [M+H]+。
工程1からの生成物(90mg、0.22mmol)を、実施例4(工程4及び5)に記載されるとおり反応させて、標題化合物(40mg)を白色の固体として得た。1H NMR (400 MHz, CD3OD-d4): δ 7.61-7.54 (m, 2H), 7.20-7.15 (m, 2H), 3.45-3.39 (m, 1H), 3.04 (d, J = 1.0 Hz, 1H), 2.34-2.27 (m, 1H), 2.23-2.11 (m, 2H), 2.03-1.99 (m, 1H), 1.78-1.70 (m, 2H), 1.60-1.53 (m, 1H), 1.32-1.24 (m, 1H), 1.11 (s, 3H), 1.07 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 0.64 (s, 3H)。LCMS(ESI):m/z=386.2 [M+H]+。
1−((5R,8R)−3−(2,6−ジフルオロフェニル)−9,9−ジメチル−6,7−ジヒドロ−5,8−メタノシンノリン−8(5H)−イル)エタン−1−オン(8.40g、25.58mmol)のTHF(100mL)中溶液にフェニルトリメチルアンモニウムトリブロミド(9.62g、25.58mmol)を加え、混合物を60℃で16時間加熱した。反応物を室温まで冷やし、水(80mL)を加えた。得られた混合物をEtOAc(2×120mL)で抽出し、乾燥し(Na2SO4)、濃縮して、標題化合物(6.95g)を黄色の固体として得た。LCMS(ESI):m/z=407.1 [M+H]+。
工程1からの生成物(6.95g、17.1mmol)のTHF(150mL)中溶液に、2−(ベンジルアミノ)エタノール(5.68g、37.6mmol)を加えた。混合物を室温で2時間撹拌した。得られた反応物を濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。残留物を、クロマトグラフィー(0〜30% EtOAc−石油エーテル)で精製して、標題化合物(8.16g)を黄色の固体として得た。LCMS(ESI):m/z=478.3 [M+H]+。
LCMS(ESI):m/z=480.3 [M+H]+。
工程3からの生成物(7.34g、15.31mmol)及びメタンスルホン酸(56mL)の混合物を、110℃で18時間加熱した。得られた反応物を室温まで冷やし、氷水に注いだ。混合物を、2M NaOH水溶液で中和し(pH7)、次に、EtOAc(3×100mL)で抽出し、乾燥し(Na2SO4)、クロマトグラフィー(0〜45% EtOAc−石油エーテル中の5% Et3N)で精製して、第1の異性体(2.04g)を白色の固体として、及び第2の異性体(2.31g)を白色の固体として得た。LCMS(ESI):m/z=462.2 [M+H]+。
(S)−4−ベンジル−2−((5R,8R)−3−(2,6−ジフルオロフェニル)−9,9−ジメチル−6,7−ジヒドロ−5,8−メタノシンノリン−8(5H)−イル)モルホリン(2.04g、4.42mmol)のジクロロメタン(80mL)中溶液に、1−クロロエチル カルボノクロリダート(1.89g、13.3mmol)を室温で加えた。混合物を70℃で3時間加熱し、次に減圧下で濃縮乾固した。メタノール(50mL)を残留物に加え、混合物を30分間還流した。溶媒の除去後、残留物をクロマトグラフィー(5% Et3Nを含有する0〜20% MeOH−EtOAc)で精製して、標題化合物(0.94g)をオフホワイトの固体として得た。1H NMR (400 MHz, CD3OD-d4): δ 7.61(s, 1H), 7.60-7.55 (m, 1H), 7.20-7.16 (m, 2H), 4.23 (d, J = 10.8 Hz, 1H), 4.02 (d, J = 12.8 Hz, 1H), 3.95 (dd, J = 11.6, 2.4 Hz, 1H), 3.76-3.70 (m, 1H), 2.99-2.84 (m, 4H), 2.59-2.52 (m, 1H), 2.41-2.35 (m, 1H), 1.40-1.27 (m, 2H), 1.26 (s, 3H), 0.75 (s, 3H)。LCMS(ESI):m/z=372.2 [M+H]+。
(S)−2−((5R,8R)−3−(2,6−ジフルオロフェニル)−9,9−ジメチル−6,7−ジヒドロ−5,8−メタノシンノリン−8(5H)−イル)モルホリン(70mg、0.19mmol)及びEt3N(0.07mL、0.50mmol)のCH2Cl2(5mL)中溶液に、メチルカルバミド酸クロリド(27.0mg、0.29mmol)を0℃で滴下して加えた。混合物を室温で0.5時間撹拌し、水(5mL)でクエンチし、そしてCH2Cl2(2×10mL)で抽出した。合わせた有機層を乾燥し(Na2SO4)、25〜55% CH3CN/H2O(H2O中 0.1% NH4HCO3)で溶離する分取HPLCで精製して、標題化合物(37mg)をオフホワイトの固体として得た。
1H NMR (400 MHz, CD3OD-d4): δ 7.65 (s, 1H), 7.62-7.55 (m, 1H), 7.22-7.16 (m, 2H), 4.79 (d, J = 12.8 Hz, 1H), 4.13 (dd, J = 10.4, 2.0 Hz, 1H), 4.01-3.94 (m, 2H), 3.69-3.62 (m, 1H), 3.15-3.09 (m, 1H), 3.04-2.97 (m, 2H), 2.80 (s, 3H), 2.60-2.54 (m, 1H), 2.44-2.37 (m, 1H), 1.45-1.31 (m, 2H), 1.30 (s, 3H), 0.77 (s, 3H)。LCMS(ESI):m/z=429.3 [M+H]+。
化合物4: 1H NMR (400 MHz, CD3OD-d4): δ 7.62-7.56 (m, 2H), 7.20-7.16 (m, 2H), 3.06-2.99 (m, 2H), 2.50-2.47 (m, 1H), 2.37-2.28 (m, 2H), 1.79-1.71 (m, 3H), 1.49-1.46 (m, 1H), 1.33-1.31 (m, 1H), 1.16 (s, 3H), 1.00 (t, J = 6.6 Hz, 3H), 0.66 (s, 3H)。
化合物5: 1H NMR (400 MHz, CD3OD-d4): δ 7.61-7.54 (m, 2H), 7.20-7.15 (m, 2H), 3.45-3.39 (m, 1H), 3.04 (d, J = 1.0 Hz, 1H), 2.34-2.27 (m, 1H), 2.23-2.11 (m, 2H), 2.03-1.99 (m, 1H), 1.78-1.70 (m, 2H), 1.60-1.53 (m, 1H), 1.32-1.24 (m, 1H), 1.11 (s, 3H), 1.07 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 0.64 (s, 3H)。
化合物6: 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 7.85 (s, 1H), 7.66 - 7.57 (m, 1H), 7.30 (dd, J=8.2, 8.2 Hz, 2H), 3.26 (d, J=3.0 Hz, 1H), 2.63 - 2.49 (m, 2H), 2.18 - 2.10 (m, 1H), 1.46 - 1.37 (m, 1H), 1.23 (s, 3H), 0.65 (s, 3H)。
化合物7: 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.42 - 7.34 (m, 1H), 7.29 (s, 1H), 7.02 (dd, J=8.0, 8.0 Hz, 2H), 4.60 (ddd, J=7.0, 8.8, 14.1 Hz, 1H), 3.99 (ddd, J=7.0, 8.8, 14.0 Hz, 1H), 2.84 (d, J=4.3 Hz, 1H), 2.38 - 2.28 (m, 1H), 2.24 - 2.16 (m, 1H), 1.84 - 1.77 (m, 1H), 1.36 (dd, J=7.0, 7.0 Hz, 3H), 1.33 - 1.23 (m, 1H), 1.16 (s, 3H), 0.73 (s, 3H)。
化合物12: 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.16 (dd, J=1.6, 4.9 Hz, 1H), 7.63 - 7.58 (m, 1H), 7.39 - 7.33 (m, 2H), 7.10 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.03 - 6.90 (m, 3H), 2.94 (d, J=4.2 Hz, 1H), 2.78 - 2.70 (m, 1H), 2.46 - 2.32 (m, 2H), 1.53 - 1.46 (m, 1H), 1.29 (s, 3H), 0.82 (s, 3H)。
化合物15: 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.23 (s, 2H), 7.79 (d, J=3.2 Hz, 1H), 7.38 - 7.35 (m, 2H), 7.01 (dd, J=8.1, 8.1 Hz, 2H), 3.02 (d, J=4.9 Hz, 3H), 2.99 (d, J=4.1 Hz, 1H), 2.82 - 2.74 (m, 1H), 2.60 - 2.47 (m, 2H), 1.57 - 1.49 (m, 1H), 1.39 (s, 3H), 0.88 (s, 3H)。
化合物16: 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.89 (dd, J=1.3, 4.4 Hz, 1H), 7.44 - 7.31 (m, 4H), 7.00 (dd, J=8.0, 8.0 Hz, 2H), 2.97 (d, J=4.3 Hz, 1H), 2.91 - 2.83 (m, 1H), 2.61 - 2.41 (m, 2H), 1.56 (s, 1H), 1.33 (s, 3H), 0.84 (s, 3H)。
化合物18: 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.37 - 8.23 (m, 3H), 7.42 - 7.36 (m, 2H), 7.02 (dd, J=8.0, 8.0 Hz, 2H), 3.84 (q, J=4.8 Hz, 2H), 3.69 - 3.63 (m, 2H), 3.02 - 2.94 (m, 2H), 2.76 - 2.45 (m, 3H), 1.55 - 1.48 (m, 1H), 1.40 (s, 3H), 0.87 (s, 3H)。
化合物31: 1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 7.45 - 7.36 (m, 1H), 7.34 (s, 1H), 7.09 - 7.00 (m, 2H), 6.67 (br. s, 1H), 5.57 (br. s, 1H), 4.95 (t, J=5.4 Hz, 1H), 2.91 (d, J=3.6 Hz, 1H), 2.40 - 2.30 (m, 2H), 2.30 - 2.19 (m, 1H), 2.16 - 2.03 (m, 1H), 1.80 - 1.72 (m, 1H), 1.38 - 1.30 (m, 1H), 1.24 (s, 3H), 1.09 (t, J=7.5 Hz, 3H), 0.78 (s, 3H)。
化合物35: 1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 7.46 - 7.38 (m, 1H), 7.37 (s, 1H), 7.09 - 7.00 (m, 2H), 4.80 (d, J= 5.5 Hz, 1H), 4.24 - 4.14 (m, 1H), 3.87 - 3.79 (m, 1H), 3.75 - 3.65 (m, 1H), 2.91 - 2.87 (m, 1H), 2.39 - 2.27 (m, 2H), 1.94 - 1.80 (m, 1H), 1.80 - 1.66 (m, 2H), 1.28 - 1.20 (ob. m, 1H), 1.25 (s, 3H), 0.96 (t, J=7.5 Hz, 3H), 0.84 (s, 3H)。
化合物39: 1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 7.48 - 7.36 (m, 1H), 7.39 (s, 1H), 7.11 - 7.02 (m, 2H), 5.66 (br. s, 1H), 4.84 (s, 2H), 2.88 (d, J= 4.3 Hz, 1H), 2.34 - 2.11 (m, 4H), 2.11 - 1.95 (m, 1H), 1.52 - 1.40 (m, 1H), 1.27 - 1.18 (ob. m, 1H), 1.21 (s, 3H), 1.00 (t, J=7.4 Hz, 3H), 0.79 (s, 3H)。NHは観察されず。
化合物42: 1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 7.47 - 7.39 (m, 1H), 7.40 (s, 1H), 7.09 - 7.01 (m, 2H), 6.86 (br. s, 1H), 5.71 (br. s, 1H), 4.93 (q, J= 6.7 Hz, 1H), 2.94 (d, J=4.1 Hz, 1H), 2.43 - 2.28 (m, 2H), 1.84 - 1.76 (m, 1H), 1.75 (d, J=6.8 Hz, 3H), 1.41 - 1.33 (m, 1H), 1.25 (s, 3H), 0.78 (s, 3H)。
化合物54: 1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 7.45 - 7.38 (m, 2H), 7.38 (s, 1H), 7.09 - 7.00 (m, 2H), 4.73 (t, J=4.7 Hz, 1H), 4.00 - 3.92 (m, 1H), 3.72 - 3.63 (m, 2H), 3.59 (dd, J=11.4, 5.3 Hz, 1H), 3.37 - 3.28 (m, 1H), 2.92 (d, J=3.6 Hz, 1H), 2.38 - 2.31 (m, 1H), 2.12 - 2.02 (m, 3H), 1.76 - 1.69 (m, 1H), 1.33 - 1.25 (ob. m, 1H), 1.26 (s, 3H), 1.04 (t, J=7.4 Hz, 3H), 0.83 (s, 3H)。
化合物57: 1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 7.51 - 7.44 (m, 1H), 7.44 - 7.37 (m, 1H), 7.36 (s, 1H), 7.08 - 7.00 (m, 2H), 5.04 (br. s, 1H), 4.81 (t, J=5.1 Hz, 1H), 4.69 (d, J=6.6 Hz, 1H), 4.65 (d, J=6.6 Hz, 1H), 4.54 (d, J=6.6 Hz, 1H), 4.46 (d, J=6.6 Hz, 1H), 3.97 (dd, J=13.9, 6.8 Hz, 1H), 3.69 (dd, J=14.1, 5.3 Hz, 1H), 2.92 (d, J=4.2 Hz, 1H), 2.40 - 2.30 (m, 1H), 2.30 - 2.21 (m, 1H), 2.19 - 2.02 (m, 2H), 1.75 - 1.67 (m, 1H), 1.35 - 1.26 (m, 1H), 1.25 (s, 3H), 1.03 (t, J=7.5 Hz, 3H), 0.82 (s, 3H)。
化合物59: 1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 7.45 - 7.34 (m, 2H), 7.33 (m, 1H), 7.08 - 6.99 (m, 2H), 5.03 (d, J=5.4 Hz, 1H), 4.87 (dd, J=16.8, 6.5 Hz, 1H), 4.64 (dd, J=16.8, 5.1 Hz, 1H), 2.91(d, J=3.8 Hz, 1H), 2.53 (s, 3H), 2.42 - 2.32 (m, 2H), 2.32 - 2.21 (m, 1H), 2.18 - 2.05 (m, 1H), 1.76 - 1.68 (m, 1H), 1.38 - 1.23 (ob. m, 1H), 1.27 (s, 3H), 1.06 (t, J=7.5 Hz, 3H), 0.79 (s, 3H)。
化合物60: 1H NMR (400 MHz, CDCl3): □□ 7.43 - 7.23 (m, 7H), 7.07 - 6.99 (m, 2H), 4.10 (dd, J=2.1, 10.6 Hz, 1H), 3.93 (ddd, J=1.3, 3.1, 11.3 Hz, 1H), 3.71 (dt, J=2.4, 11.4 Hz, 1H), 3.68 (d, J=12.8 Hz, 1H), 3.53 (d, J=13.1 Hz, 1H), 3.46 (t, J=10.9 Hz, 1H), 2.88 (td, J=1.8, 11.0 Hz, 1H), 2.85 (d, J=4.1 Hz, 1H), 2.68 (d, J=11.4 Hz, 1H), 2.42 (dt, J=3.2, 11.5 Hz, 1H), 2.24 - 2.16 (m, 1H), 2.09 (ddd, J=3.4, 10.6, 12.4 Hz, 1H), 1.31 (ddd, J=3.6, 9.2, 12.6 Hz, 1H), 1.20 - 1.11 (m, 4H), 0.88 (s, 3H)。
化合物61: 1H NMR (400 MHz, CDCl3): □ 7.43 - 7.21 (m, 7H), 7.08 - 7.00 (m, 2H), 4.37 (dd, J=2.0, 10.0 Hz, 1H), 4.22 (td, J=1.8, 11.0 Hz, 1H), 3.89 (d, J=12.9 Hz, 1H), 3.84 (ddd, J=1.3, 3.4, 11.2 Hz, 1H), 3.70 (dt, J=2.4, 11.4 Hz, 1H), 3.29 (d, J=13.1 Hz, 1H), 2.82 (d, J=4.2 Hz, 1H), 2.60 (d, J=11.2 Hz, 1H), 2.50 (ddd, J=3.9, 10.7, 12.3 Hz, 1H), 2.36 (t, J=10.6 Hz, 1H), 2.33 - 2.23 (m, 1H), 2.09 (dt, J=3.4, 11.4 Hz, 1H), 1.39 (ddd, J=3.8, 9.1, 12.7 Hz, 1H), 1.28 - 1.19 (m, 4H), 0.73 (s, 3H)。
化合物62: 1H NMR (400 MHz, CD3OD-d4): δ 7.66 (s, 1H), 7.61-7.56 (m, 1H), 7.21-7.16 (m, 2H), 4.44 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 4.02 (d, J = 12.8 Hz, 1H), 3.20-3.12 (m, 3H), 3.04 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 2.99-2.88 (m, 1H), 2.83-2.76 (m, 1H), 2.42-2.30 (m, 2H), 1.69-1.64 (m, 1H), 1.48 (m, 9H), 1.29 (s, 3H), 1.28-1.17 (m, 1H), 0.88 (s, 3H)。
化合物63: 1H NMR (400 MHz, CD3OD-d4): δ 7.65 (s, 1H), 7.60-7.56 (m, 1H), 7.20-7.16 (m, 2H), 4.21 (d, J = 12.0 Hz, 1H), 4.04 (d, J = 10.4 Hz, 1H), 3.33-3.22 (m, 2H), 3.09-2.86 (m, 4H), 2.39-2.34(m, 2H), 1.55-1.51 (m, 10H), 1.34-1.29 (m, 4H), 0.83 (s, 3H)。
化合物70: 1H NMR (400 MHz, CD3OD-d4): δ 7.61(s, 1H), 7.60-7.55 (m, 1H), 7.20-7.16 (m, 2H), 4.23 (d, J = 10.8 Hz, 1H), 4.02 (d, J = 12.8 Hz, 1H), 3.95 (dd, J = 11.6, 2.4 Hz, 1H), 3.76-3.70 (m, 1H), 2.99-2.84 (m, 4H), 2.59-2.52 (m, 1H), 2.41-2.35 (m, 1H), 1.40-1.27 (m, 2H), 1.26 (s, 3H), 0.75 (s, 3H)。
このアッセイを用いてKiapp、IC50又は%阻害値を求めることによって、RORcの活性阻害における化合物の能力を決定した。この実施例で用いた消耗品を以下の表2に示す。
アッセイの日、0.05% CHAPS(脱イオン水中) 100uLをGFB Unifilterプレートの全てのウェルに添加し、そして、1時間浸漬するにまかせた。フィルタープレートを洗浄するために、50mM HEPES(pH7.4)、150mM NaCl及び5mM MgCl2の洗浄バッファーを調製した。アッセイバッファーを調製するために、0.01%に達するようにBSAを洗浄バッファーに添加し、そして、1mMに達するようにDTTを添加した。
IC50モードのために、DMSO中での20×必要最終濃度を得られるように、DMSOを用いて、10mM 化合物ストックをDMSO中に段階希釈した(化合物 15uL+DMSO 30uL)。25% DMSO中での5×最終試験濃度に達するように、アッセイバッファーを用いて、20×化合物ストックをDMSO中に4倍希釈した(化合物 10uL+アッセイバッファー 30uL)。体積50uLに設定したピペットを用いて数回吸引することによって、溶液を混合した。アッセイのために、25% DMSO中の5×化合物ストック溶液 10uLを、デュプリケートでアッセイプレートに添加した。
NSBシグナルのレベルを求めるために用いた25−ヒドロキシコレステロール(1uM)を、上記化合物と同様にDMSO中で調製し、次いで、アッセイバッファーで希釈して、5uMの最終濃度を得る。25% DMSO/75%アッセイバッファー中の25−ヒドロキシコレステロールについて;NSBサンプルに対して10uL/ウェルを用いた。総結合サンプル及び受容体なしサンプルを測定するためのウェルは、25% DMSO/75%アッセイバッファー 10uL/ウェルを含有していた。
25−[3H]ヒドロキシコレステロールをアッセイバッファーで希釈して、15nMを得、そして、ボルテックスして混合した。アッセイにおいて6nMの最終濃度に達するように、全てのウェルに20uL添加した。
RORc受容体に最適な濃度は、0.6ug/mLであることが見出された。受容体ストック溶液をアッセイバッファー中に希釈して、アッセイバッファー中 1.5ug/mLを得た。全てのウェルに20uL添加した。受容体なしサンプルについては、アッセイバッファー 20uLを受容体溶液の代わりとした。
アッセイプレートは、96ウェルポリプロピレンV底プレートであった。25% DMSO/75%アッセイバッファー中の5×化合物 10uLを試験ウェルに添加した。25% DMSO/75%アッセイバッファー 10uLを総結合又は受容体なしのウェルに添加した。25% DMSO/75%アッセイバッファー中の5uM 25−ヒドロキシコレステロール 10uLをNSBウェルに添加した。アッセイバッファー中で調製した15nM 25−[3H]ヒドロキシコレステロール 20uLを全てのウェルに添加した。1.5ug/mL RORc受容体 20uLをウェルに(又はアッセイバッファー 40uLを受容体なしウェルに)添加した。ウェルに添加した後、プレートを25℃で3時間インキュベートした。
Packard Filtermate Harvesterを用いて、インキュベートしたサンプルを移した後、フィルタープレートを4回洗浄した。プレートを完全に乾式濾過した(50℃で2時間又は室温で一晩)。50uLのMicroscint 0を全てのウェルに添加し、そして、Topcount protocol Inverted上で読み取った。
最終濃度は、以下のとおりであった:50mM HEPESバッファー(pH7.4);150mM NaCl;1mM DTT;5mM MgCl2;0.01% BSA;5% DMSO;0.6ug/mL RORc受容体;6nM 25−[3H]ヒドロキシコレステロール。NSBウェルについては、1uM 25−ヒドロキシコレステロールも存在していた。
黒色の384 Plus F Proxiplates(Perkin-Elmer 6008269)において反応体積16μLでアッセイを実施した。試験リガンドを除く全てのアッセイ成分を、5mM DTTを含有するコレギュレーターバッファーD(Invitrogen PV4420)中で混合し、そして、8μLの体積中、それらの最終濃度の2倍でプレートに添加した。次いで、2×最終濃度の試験リガンドを、ウェルに、5mM DTT及び4% DMSOを含有するコレギュレーターバッファーD 8□L中に添加した。最終インキュベート物は、1×コレギュレーターバッファーD、5mM DTT、試験リガンド、2% DMSO、50nM ビオチニル−CPSSHSSLTERKHKILHRLLQEGSPS(American Peptide Company;Vista, CA)、2nM ユーロピウム抗GST(Cisbio 61GSTKLB)、12.5nM ストレプトアビジン−D2(Cisbio 610SADAB)、50mM KF、及び細菌で発現させたヒトRORcリガンド結合ドメインタンパク質(N末端6xHis−GST−タグ及びアクセッションNP_005051の残基262〜507を含有する)10nMを含有していた。10の試験リガンド濃度をデュプリケートで試験した。室温(22〜23℃)にて暗所で3時間、反応プレートをインキュベートした後、ユーロピウム/D2 HTRFプロトコール(励起 320、発光 615及び665、遅延時間 100□s、100フラッシュ、開口(window) 50μs)に従って、プレートをEnVisionプレートリーダ(PerkinElmer)上で読み取った。665nmにおける時間分解FRETシグナルを、615nmでのそれで除して、各ウェルのシグナル比を作成した。RORc及びペプチドを含有しているが試験リガンドを含有していないウェルのシグナル比を平均化し、0%効果に設定し、一方、コアクチベーターペプチドを含有しているがRORcを含有していないブランクウェルのシグナル比を平均化し、−100%効果に設定した。RORcは、このアッセイにおいてベーサル(恒常的)シグナルを示し、試験リガンドは、このベーサルシグナルレベルに対するシグナル比を増加又は減少させ得る。RORcアゴニストは、このアッセイにおいてシグナル比を増加させ、その結果、正の%効果値となる。インバースアゴニストは、シグナル比を減少させ、その結果、負の%効果値となる。EC50値は、最大効果の半分(増加又は減少したアッセイシグナル)を提供する試験化合物の濃度であり、そして、以下の等式を用いてGenedata Screener(登録商標)ソフトウェア(Genedata; Basel, Switzerland)によって計算される:
%効果=S0+{(Sinf−S0)/[1+(10logEC 50/10c)n]}
(式中、S0は、ゼロ濃度の試験化合物の活性レベルと等しく、Sinfは、無限濃度の試験化合物の活性レベルであり、EC50は、活性が最大効果の50%に達する濃度であり、cは、用量反応曲線プロットのx軸における値に対応する対数単位の濃度であり、そして、nは、ヒル係数(EC50における曲線の勾配)である)。
8〜10週齢の雄DBA/1(DBA/1OlaHsd, Harlan Laboratories)マウスを、特定病原体除去(SPF)動物施設内で飼育する。尾の付け根にコラーゲンを2回皮下的に注射することによって、関節炎を誘導する。最初の注射(0日目)は、等容量のCFA(4mg/mL 結核菌(M. tuberculosis)(Chondrex)を含有する)中で乳化させたウシII型コラーゲン(2mg/mL、Chondrex, Redmond, Wash.から)を使用する。29日目のCIIブースター注射を、不完全フロイントアジュバント(IFA)中に乳化させる。マウスの胴体から2〜3cmの尾に皮下/皮内注射することによって、エマルション 0.1mLを各動物に投与する。ブースター注射部位は、最初の注射部位の近傍であるが、異なっており、そして、動物の胴体により近い。OR−1050を上記のとおりHRC−6中に製剤化した。平日には、2回(午前及び午後)HRC−6又は50mg/kg OR−1050(2.5mls/kg)を動物に経口投与する。週末には、100mg/kgを1回投与する(5mls/kg)。
体重17〜20gのC57BL/6系統に属する4〜6週齢の雌マウスに対して実験を実施する。純度95%の合成ミエリンオリゴデンドロサイト糖タンパク質ペプチド35〜55(MOG35−55)(Invitrogen)を用いて、実験的自己免疫性脳脊髄炎(EAE)を能動的に誘導する。各マウスに麻酔をし、そして、リン酸緩衝生理食塩水 100uL中に乳化させたMOG35−55ペプチド 200ug及びキラヤ(Quilija)樹皮由来のサポニン抽出物 15ugを投与する。4つの側腹部にわたって、体積25uLを皮下注射する。また、PBS 200uL中の百日咳毒素 200ngも、マウスに腹腔内注射する。2回目の同一の百日咳毒素注射を、48時間後に与える。
このモデルでは、雌げっ歯類をイソフルランで麻酔し、そして、この試験の0日目に、背中の2箇所に1mg/mL 神経抗原(例えば、ミエリン塩基性タンパク質、ミエリンオリゴデンドロサイト糖タンパク質、プロテオリピドタンパク質)及び4mg/mL 結核菌を含有するフロイント不完全アジュバントを注射する。次いで、目的の化合物を、有効な用量で0日目から試験の最後まで、皮下、腹腔内又は経口的に毎日投与する。麻痺の程度を毎日観察することで、有効性の尺度とみなす。
重症複合免疫不全(SCID)マウスモデルを用いて、ヒトにおける乾癬の処置に対する化合物の有効性を評価することができる(Boehncke, Ernst Schering Res Found Workshop 2005, 50, 213-34;及びBhagavathula et al., J Pharmacol Expt’l Therapeutics 2008, 324(3), 938-947)。簡潔に述べると、SCIDマウスを組織レシピエントとして用いる。正常又は乾癬のボランティア(ヒト)各々の1つの生検を、レシピエントマウスの背面に移植する。移植の1〜2週間後に処置を開始する。ヒト皮膚移植片を有する動物を処置群に分類する。動物を14日間、毎日2回処置する。処置の最後に、動物の写真を撮影し、次いで、安楽死させる。移植されたヒト組織を周囲のマウス皮膚と共に外科的に除去し、そして、10%ホルマリンで固定し、そして、顕微鏡用のサンプルを得る。表皮の厚さを測定する。移植された組織におけるヒトTリンパ球を検出するために、組織切片を増殖関連抗原Ki−67に対する抗体で、及び抗ヒトCD3+(CD3.sup.+)モノクローナル抗体で染色する。また、c−myc及びベータ−カテニンに対する抗体でも切片をプローブする。処置に対する正の応答は、乾癬皮膚移植片の平均表皮厚さの減少に反映される。また、正の応答は、ケラチノサイトにおけるKi−67の発現減少にも関連する。
皮膚炎症のイミキモドモデル(Fits et al, Journal of Immunology, 2009, 182: 5836-5845)を用いて、10〜12週齢のBALB/c(Il17c+/+若しくはIl17c−/−、又はIl17re+/+若しくはIl17re−/−)マウスの剃毛した背中及び右耳に、5日間毎日Aldaraクリーム剤(Gracewayにおける5% イミキモド、3M)50mgを投与した。臨床的採点及び耳の厚さの測定を毎日実施した。採点は、紅斑、鱗屑及び肥厚等の乾癬症状の所見に基づいた:0、疾患なし。1、狭い面積に関わる非常に軽度の肥厚及び鱗屑を伴う、非常に軽度の紅斑。2、狭い面積に関わる軽度の肥厚及び鱗屑を伴う、軽度の紅斑。3、狭い面積(<25%)に関わる中程度の肥厚及び鱗屑(不規則及び斑状)を伴う、中程度の紅斑。4、中程度の面積(25〜50%)に関わる顕著な肥厚及び鱗屑(不規則及び斑状)を伴う、重度の紅斑。5、広い面積(>50%)に関わる顕著な肥厚及び鱗屑(不規則及び斑状)を伴う、重度の紅斑。組織学的評価のために、5日目に耳及び背中の組織を採取した。化合物の有効性を、乾癬のイミキモド(IMQ)マウスモデルにおいて比較する。上記のとおり、Balb/cマウス(オス10匹/群)の剃毛した背中及び右耳に、5日間毎日、局所的にIMQ(5%クリーム剤)を投与した。動物に、−5日目から+5日目まで、代表的な化合物若しくはDMF(45又は90mg等価MMF/kg、毎日2回)又はビヒクルを経口投与した。紅斑スコアが、第一の結果の尺度である。
炎症性腸疾患の処置における有効性は、Jurjus et al., J Pharmaocol Toxicol Methods 2004, 50, 81-92;Villegas et al., Int’l Immunopharmacol 2003, 3, 1731-1741;及びMurakami et al., Biochemical Pharmacol 2003, 66, 1253-1261に記載のとおり評価することができる。簡潔に述べると、雌ICRマウスを、水(対照)か、結腸炎を誘導するために実験の開始時に与えられる水道水中の5% DSSか、又は様々な濃度の試験化合物のいずれかを与える処置群に分類する。試験化合物を1週間投与した後、水道水中の5% DSSも1週間、試験化合物を投与した群に投与する。実験の最後に、全てのマウスを供死し、そして、大腸を摘出した。結腸粘膜サンプルを得、そして、ホモジナイズする。炎症促進性メディエーター(例えば、IL−1アルファ、IL−1ベータ、TNFアルファ、PGE2及びPGF2アルファ。)及びタンパク質濃度を定量する。切除した各大腸を組織学的に検査し、そして、結腸に対する損傷をスコア化する。
肺気腫の処置における有効性を評価するために、Martorana et al., Am J Respir Crit Care Med 2005, 172, 848-835;及びCavarra et al., Am J Respir Crit Care Med 2001, 164, 886-890のタバコ喫煙モデルを用いることができる。簡潔に述べると、6週齢のC57B1/6J雄マウスを、室内空気に又は5本のタバコの煙にのいずれかに20分間曝露する。急性試験については、マウスを、動物40匹の3群に分類する。次いで、これらの群を以下のとおり、マウス各10匹の4つの小群に分類する:(1)処置なし/空気に曝露;(2)処置なし/煙に曝露;(3)第1の用量の試験化合物+煙に曝露;及び(4)第2の用量の試験化合物。第1の群では、気管支肺胞洗浄液中のトロロックス等価物の抗酸化能力を、曝露の最後に評価する。第2の群では、4時間後での気管支肺胞洗浄液中のサイトカイン及びケモカインを、市販のサイトカインパネルを用いて測定し、そして、第3の群では、24時間での気管支肺胞洗浄液の細胞数を評価する。
単回吸入性アレルゲン曝露は、幾つかの個体及び動物モデルにおいて気道反応性における急激な上昇を誘導し得る。しかし、繰り返しアレルゲンを吸入すると、気道反応性がより顕著に、持続的に、かつ長期にわたる上昇を示した。この長期繰り返しアレルゲン吸入のマウスモデルは、肺におけるアレルギー性疾患の長期影響を試験するために、そして、ヒトにおける肺の気道反応性亢進の誘導に関与する細胞、機序、分子及びメディエーターを示すために用いられている。
Claims (16)
- 式I
で示される化合物、又はその薬学的に許容し得る塩
(式中:
R1は:
ハロであり;
R2は:
水素;又は
ハロであり;
R3は:
水素;
C1−6アルキル;又は
ハロであり;
R4は:
C1−6アルキル;
ハロ−C1−6アルキル;
ヒドロキシ−C1−6アルキル;
ハロ−C1−6アルキルスルホニル;
アミノカルボニル−C1−6アルキル;
N−C1−6アルキル−アミノカルボニル−C1−6アルキル;
N,N−C1−6ジアルキル−アミノカルボニル−C1−6アルキル;
ヒドロキシカルボニル−C1−6アルキル;
C1−6アルコキシカルボニル−C1−6アルキル;
C1−6アルキルカルボニルアミノ;
−C1−6アルキレン−C(O)−NRaRb(式中、C1−6アルキレン−は、Rcで1回又は2回置換されていてもよい);
非置換であってもよいか又はRdで1回若しくは2回置換されていてもよいC3−6シクロアルキル;
それぞれ非置換であってもよいか又はReで1回若しくは2回置換されていてもよい、オキサゾリル;イソオキサゾリル;オキサジアゾリル;チアゾリル;イソチアゾリル;チアジアゾリル;トリアゾリル;ピロリル;ピラゾリル;イミダゾリル;テトラゾリル;ピリジニル;ピリミジニル;ピラジニル;及びピリダジニルから選択されるヘテロアリール;或いは
ヘテロアリール−C1−6アルキル(式中、ヘテロアリールは、オキサゾリル;イソオキサゾリル;オキサジアゾリル;チアゾリル;イソチアゾリル;チアジアゾリル;トリアゾリル;ピロリル;ピラゾリル;イミダゾリル;テトラゾリル;ピリジニル;ピリミジニル;ピラジニル;及びピリダジニルから選択され、ここで、それぞれのヘテロアリール部分は、非置換であってもよいか又はReで1回若しくは2回置換されていてもよい)であり;
Raは:
水素;又は
C1−6アルキルであり;
Rbは:
水素;
C1−6アルキル;
ハロ−C1−6アルキル;
ヒドロキシ−C1−6アルキル;
C1−6アルコキシ−C1−6アルキル;
C1−6アルキルスルホニル−C1−6アルキル;
C3−6シクロアルキル;
C3−6シクロアルキル−C1−6アルキル;
アミノカルボニル−C1−6アルキル;
以下:それぞれ非置換であってもよいか又はRfで1回若しくは2回置換されていてもよい、オキセタニル及びアゼチジニルから選択されるヘテロシクリル;
ヘテロシクリル−C1−6アルキル(式中、ヘテロシクリルは、それぞれ非置換であってもよいか又はRfで1回若しくは2回置換されていてもよい、オキセタニル及びアゼチジニルから選択される);
それぞれ非置換であってもよいか又はRgで1回若しくは2回置換されていてもよい、オキサゾリル;イソオキサゾリル;オキサジアゾリル;トリアゾリル;ピロリル;ピラゾリル;イミダゾリル;若しくはテトラゾリルから選択されるヘテロアリール;或いは
ヘテロアリール−C1−6アルキル(式中、ヘテロアリールは、オキサゾリル;イソオキサゾリル;オキサジアゾリル;トリアゾリル;ピロリル;ピラゾリル;イミダゾリル;若しくはテトラゾリルから選択され、ここで、それぞれのヘテロアリール部分は、非置換であってもよいか又はRgで1回若しくは2回置換されていてもよい)であるか;
或いは、Ra及びRbは、これらが結合している窒素原子と共に、それぞれ非置換であってもよいか又はRfで1回若しくは2回置換されていてもよい、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、アゼピニル、又はオキサゼピニルから選択されるヘテロシクリルを形成してもよく;
Rcは:
ハロ;
ヒドロキシル;又は
C3−6シクロアルキルであり;
Rdは:
C1−6アルキル;
ハロ;
ヒドロキシル;又は
オキソであり;
Reは:
C1−6アルキル;
ハロ;
ヒドロキシル;
オキソ;
ハロ−C1−6アルキル;
ヒドロキシ−C1−6アルキル;
C1−6アルコキシ−C1−6アルキル;
C1−6アルキルスルホニル−C1−6アルキル;
C3−6シクロアルキル;
C3−6シクロアルキル−C1−6アルキル;
アミノカルボニル−C1−6アルキル;又は
−C(O)NHR h であり;
Rfは:
C1−6アルキル;
ハロ;
ヒドロキシル;
シアノ;
オキソ;
C1−6アルキルスルホニル;
ハロ−C1−6アルキル;
ヒドロキシ−C1−6アルキル;
C1−6アルコキシ−C1−6アルキル;又は
C1−6アルキルスルホニル−C1−6アルキルであり;
Rgは:
C1−6アルキル;
ヒドロキシル;
ヒドロキシ−C1−6アルキル;又は
オキソであり;
Rhは:
C1−6アルキル;
ヒドロキシ−C1−6アルキル;又は
ハロ−C1−6アルキルである)。 - R1及びR2が、ハロである、請求項1記載の化合物。
- R1及びR2が、フルオロである、請求項1〜2のいずれか一項記載の化合物。
- R3が、水素である、請求項1〜3のいずれか一項記載の化合物。
- R4が、−C1−6アルキレン−C(O)−NRaRb(式中、C1−6アルキレン−は、Rcで1回又は2回置換されていてもよい)である、請求項1〜4のいずれか一項記載の化合物。
- R4が、それぞれ非置換であってもよいか又はReで1回若しくは2回置換されていてもよい、オキサゾリル;イソオキサゾリル;オキサジアゾリル;チアゾリル;イソチアゾリル;チアジアゾリル;トリアゾリル;ピロリル;ピラゾリル;イミダゾリル;テトラゾリル;ピリジニル;ピリミジニル;ピラジニル;及びピリダジニルから選択されるヘテロアリールである、請求項1〜5のいずれか一項記載の化合物。
- R4が、ヘテロアリール−C1−6アルキル(式中、ヘテロアリールは、オキサゾリル;イソオキサゾリル;オキサジアゾリル;チアゾリル;イソチアゾリル;チアジアゾリル;トリアゾリル;ピロリル;ピラゾリル;イミダゾリル;テトラゾリル;ピリジニル;ピリミジニル;ピラジニル;及びピリダジニルから選択され、ここで、それぞれのヘテロアリール部分は、非置換であってもよいか又はReで1回若しくは2回置換されていてもよい)である、請求項1〜6のいずれか一項記載の化合物。
- 式II
で示される化合物、又はその薬学的に許容し得る塩
(式中:
mは:0;又は1であり;
nは:0;又は1であり;
pは:0;1;又は2であり;
qは:0;又は1であり;
Xは:C;O;又はNであり;
Yは:C;O;又はNであり;
R1は:
ハロであり;
R2は:
水素;又は
ハロであり;
R3は:
水素;
C1−6アルキル;又は
ハロであり;
R5は:
C1−6アルキル;又は
オキソであり;
R6は:
C1−6アルキル;
ハロ−C1−6アルキル;
ヒドロキシ−C1−6アルキル;
ベンジル;
C1−6アルコキシカルボニル;
C1−6アルキルカルボニル;
C1−6アルキルスルホニル;
アミノカルボニル;
−C(O)−NRjRk;
アミノスルホニル;
ヒドロキシ−C1−6アルキルカルボニル;
以下:それぞれ非置換であってもよいか又はRiで1回若しくは2回置換されていてもよい、ピリジニル;ピリミジニル;ピリダジニル;ピラジニル;オキサジアゾリル;オキサゾリル;オキサゾリジニル;イソオキサゾリル;及びトリアゾリルから選択されるヘテロアリール;
ヘテロアリールカルボニル(式中、ヘテロアリール部分は:それぞれ非置換であってもよいか又はRiで1回若しくは2回置換されていてもよい、ピリジニル;ピリミジニル;ピラジニル;ピリダジニル;オキサジアゾリル;オキサゾリル;イソオキサゾリル;及びトリアゾリルから選択される);
ヘテロアリール−C1−6アルキル(式中、ヘテロアリール部分は:それぞれ非置換であってもよいか又はRiで1回若しくは2回置換されていてもよい、ピリジニル;ピリミジニル;ピラジニル;ピリダジニル;オキサジアゾリル;オキサゾリル;イソオキサゾリル;及びトリアゾリルから選択される)であり;
Riは:
C1−6アルキル;
ハロ−C1−6アルキル;
C1−6アルコキシカルボニル;
ベンジル;
ハロ;
ヒドロキシル;
ヒドロキシ−C1−6アルキル;又は
オキソであり;
Rjは:
水素;又は
C1−6アルキルであり;
Rkは:
水素;
C1−6アルキル;
ヒドロキシ−C1−6アルキル;
非置換であってもよいか又はRiで1回若しくは2回置換されていてもよいC3−6シクロアルキル;
C3−6シクロアルキル−C1−6アルキル(式中、C3−6シクロアルキル部分は、非置換であってもよいか又はRiで1回若しくは2回置換されていてもよい)
非置換であってもよいか又はRiで1回若しくは2回置換されていてもよい、オキセタニル及びアゼテジニルから選択されるヘテロシクリル;或いは
ヘテロシクリル−C1−6アルキル(式中、ヘテロシクリル部分は、オキセタニル及びアゼテジニルから選択され、非置換であってもよいか又はRiで1回若しくは2回置換されていてもよい)である)。 - (a)薬学的に許容し得る担体;及び
(b)請求項1〜11のいずれか一項記載の化合物
を含む組成物。 - 関節リウマチ、変形性関節炎、乾癬性関節炎、敗血症性関節炎、脊椎関節炎、痛風性関節炎、若年性関節炎、慢性閉塞性肺疾患(COPD)、喘息、気管支痙攣、過敏性腸症候群(IBS)、炎症性腸疾患(IBD)、乾癬、胆石仙痛、腎仙痛、下痢優性のIBS、多発性硬化症(muscular sclerosis)、シェーグレン病、ループス、及び肺線維症から選択される疾患を処置するための、請求項12記載の組成物。
- 治療活性物質として用いるための、請求項1〜11のいずれか一項記載の化合物。
- 関節リウマチ、変形性関節炎、乾癬性関節炎、敗血症性関節炎、脊椎関節炎、痛風性関節炎、若年性関節炎、慢性閉塞性肺疾患(COPD)、喘息、気管支痙攣、過敏性腸症候群(IBS)、炎症性腸疾患(IBD)、乾癬、胆石仙痛、腎仙痛、下痢優性のIBS、多発性硬化症、シェーグレン病、ループス、及び肺線維症を処置又は予防するための、請求項1〜11のいずれか一項記載の化合物。
- 関節リウマチ、変形性関節炎、乾癬性関節炎、敗血症性関節炎、脊椎関節炎、痛風性関節炎、若年性関節炎、慢性閉塞性肺疾患(COPD)、喘息、気管支痙攣、過敏性腸症候群(IBS)、炎症性腸疾患(IBD)、乾癬、胆石仙痛、腎仙痛、下痢優性のIBS、多発性硬化症、シェーグレン病、ループス、及び肺線維症を処置又は予防するための医薬を調製するための、請求項1〜11のいずれか一項記載の化合物の使用。
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