KR20160106165A - RORc 조절제로서의 헤테로아릴 설탐 유도체 - Google Patents

RORc 조절제로서의 헤테로아릴 설탐 유도체 Download PDF

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KR20160106165A
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벤자민 포버
올리비어 르네
수샨트 말호트라
헐버트 야지마
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에프. 호프만-라 로슈 아게
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Abstract

하기 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적 염이 개시된다:
Figure pct00071

상기 식에서, m, n, q, r, A, W, X1, X2, X3, X4, Y, Z, R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10 및 R11은 본원에 정의된 바와 같다.
또한, 상기 화합물의 제조 방법 및 염증성 질환(예컨대, 관절염)을 치료하기 위한 상기 화합물의 사용 방법이 개시된다.

Description

RORc 조절제로서의 헤테로아릴 설탐 유도체{HETEROARYL SULTAM DERIVATIVES AS RORc MODULATORS}
본 발명은, 레티노이드-수용체 관련 오펀(orphan) 수용체 RORc(RORγ)의 기능을 조절하는 화합물, 및 자가면역 질환의 치료를 위한 상기 화합물의 용도에 관한 것이다.
T 헬퍼 17 세포(Th17)는, 자가면역 질환, 예컨대 류마티스 관절염, 과민성 장 질환, 건선, 건선성 관절염 및 척추 관절염의 발병기전에 관여하는 인터루킨(IL)-17 분비 CD4+ T 세포이다. 레티노산-관련 오펀 수용체 γ(RORγ 또는 RORc)는 Th17 세포 분화에 필수적인 전사 인자로서 인식된다. RORc는, RORα(RORa) 및 RORβ(RORb)를 비롯한 핵 호르몬 수용체 아과의 오펀 일원이다. RORc는 단량체로서 DNA에 결합하여 유전자 전사를 제어한다. RORc의 선택적 조절은 Th17 세포-관련 자가면역 질환의 발견 및 발달에 대한 경로로서 제안되어 왔다.
따라서, 자가면역 질환, 예컨대 류마티스 관절염, 과민성 장 질환, 건선, 건선성 관절염 및 척추 관절염의 치료에 사용하기 위한, RORc 억제 화합물에 대한 요구가 존재한다.
본 발명은 하기 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 제공한다:
Figure pct00001
상기 식에서,
m은 0 또는 1이고;
n은 0 또는 1이고;
q는 0, 1 또는 2이고;
r은 1 내지 3이고;
A는 결합; -(CRjRk)t-; -C(O)-(CRjRk)t-; -(CRjRk)t-C(O)-; -NRa-(CRjRk)t-; -(CRjRk)t-NRa-; -C(O)NRa-(CRjRk)t-; -(CRjRk)t-NRaC(O)-; -O-(CRjRk)t-; -(CRjRk)t-O-; -S-(CRjRk)t-; -(CRjRk)t-S-; -SO2-(CRjRk)t-; 또는 -(CRjRk)t-SO2-이고;
t는 0 내지 4이고;
W는 -CRbRc-; -O-; -S-; -SO2-; 또는 -NRd-이고;
X1, X2, X3 및 X4 중 하나는 N이고, 나머지는 CRe이거나; X1, X2, X3 및 X4 중 2개가 N이고, 나머지가 CRe이거나; 또는 X1, X2, X3 및 X4 중 3개가 N이고, 나머지가 CRe이거나; 또는 X1, X2, X3 및 X4가 각각 CRe이고;
Y는 -O-; -S-; SO2-; -CRfRg-; 또는 -NRh-이고;
Z는 CH; 또는 N이고;
R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7 및 R8은, 각각 독립적으로, 수소; 또는 비치환되거나 할로로 1회 또는 2회 치환될 수 있는 C1-6알킬이거나;
R3 및 R4가, 이들이 부착되는 원자와 함께, 에틸렌 기를 형성할 수 있거나;
R3 및 R4가, 이들이 부착되는 원자들과 함께, 임의적으로 -O-, -NRa- 및 -S-로부터 선택되는 1 또는 2개의 헤테로원자를 포함할 수 있고 임의적으로 Ri로 1 또는 2회 치환될 수 있는, 포화되거나 부분적으로 포화된 3원, 4원, 5원, 6원 또는 7원 고리를 형성할 수 있거나;
R5 및 R6이, 이들이 부착되는 원자들과 함께, 임의적으로 -O-, -NRa- 및 -S-로부터 선택되는 1 또는 2개의 헤테로원자를 포함할 수 있고 임의적으로 Ri로 1 또는 2회 치환될 수 있는, 포화되거나 부분적으로 포화된 3원, 4원, 5원, 6원 또는 7원 고리를 형성할 수 있거나;
R7 및 R8이, 이들이 부착되는 원자들과 함께, 임의적으로 -O-, -NRa- 및 -S-로부터 선택되는 1 또는 2개의 헤테로원자를 포함할 수 있고 임의적으로 Ri로 1 또는 2회 치환될 수 있는, 포화되거나 부분적으로 포화된 3원, 4원, 5원, 6원 또는 7원 고리를 형성할 수 있거나;
R3 및 R4 중 하나가, R5 및 R6 중 하나 및 이들이 부착되는 원자들과 함께, 임의적으로 -O-, -NRa- 및 -S-로부터 선택되는 1 또는 2개의 헤테로원자를 포함할 수 있고 임의적으로 Ri로 1 또는 2회 치환될 수 있는, 포화되거나 부분적으로 포화된 3원, 4원, 5원, 6원 또는 7원 고리를 형성할 수 있거나;
R5 및 R6 중 하나가, R7 및 R8 중 하나 및 이들이 부착되는 원자들과 함께, 임의적으로 -O-, -NRa- 및 -S-로부터 선택되는 1 또는 2개의 헤테로원자를 포함할 수 있고 임의적으로 Ri로 1 또는 2회 치환될 수 있는, 포화되거나 부분적으로 포화된 3원, 4원, 5원, 6원 또는 7원 고리를 형성할 수 있고;
R9는, 각각 비치환되거나 Ri로 1회 이상 치환될 수 있는, C1-6알킬; C3-사이클로알킬; 헤테로사이클릴; 또는 헤테로아릴이고;
R10은 수소; 카복시; C1-6알킬-카보닐; C1-6알콕시-카보닐; 옥소; 하이드록시; 아미노카보닐; N-C1 - 6알킬-아미노카보닐; N,N-다이-C1 - 6알킬-아미노카보닐; 시아노; 하이드록시-C16알킬; N-C1 - 6알콕시-C1 - 6알킬-아미노카보닐; N-하이드록시-C1 - 6알킬-아미노카보닐; N-C1 - 6알콕시-아미노카보닐; 할로; 또는 비치환되거나 할로 또는 옥소로 1회 또는 2회 치환될 수 있는 C1-6알킬이고;
R11은 수소; 할로; 카복시; C1-6알킬-카보닐; C1-6알콕시-카보닐; 옥소; 하이드록시; 아미노카보닐; N-C1-6알킬-아미노카보닐; N,N-다이-C1-6알킬-아미노카보닐; C1-6알킬-설폰일아미노; C1-6알킬-설폰일아미노-C1-6알킬; 시아노; 하이드록시-C16알킬; N-C1-6알콕시-C1-6알킬-아미노카보닐; N-하이드록시-C1-6알킬-아미노카보닐; N-C1-6알콕시-아미노카보닐; 또는 비치환되거나 할로 또는 옥소로 1회 또는 2회 치환될 수 있는 C1-6알킬이고;
R12는 수소; 할로; 카복시; C1-6알킬-카보닐; C1-6알콕시-카보닐; 옥소; 하이드록시; 아미노카보닐; N-C1-6알킬-아미노카보닐; N,N-다이-C1-6알킬-아미노카보닐; 시아노; 하이드록시-C16알킬; N-C1-6알콕시-C1-6알킬-아미노카보닐; N-하이드록시-C1-6알킬-아미노카보닐; N-C1-6알콕시-아미노카보닐; 또는 비치환되거나 할로 또는 옥소로 1회 또는 2회 치환될 수 있는 C1-6알킬이거나;
R10 및 R11이, 이들이 부착되는 원자들과 함께, 임의적으로 -O-, -NRa- 및 -S-로부터 선택되는 1 또는 2개의 헤테로원자를 포함할 수 있고 임의적으로 Ri로 1 또는 2회 치환될 수 있는, 포화되거나 부분적으로 포화된 3원, 4원, 5원, 6원 또는 7원 고리를 형성할 수 있고;
Ra, Rb, Rc 및 Rd는, 각각 독립적으로, 수소; 또는 비치환되거나 할로로 1회 또는 2회 치환될 수 있는 C1-6알킬이거나;
Rb 및 Rc는, 이들이 부착되는 원자들과 함께, 임의적으로 -O-, -NRa- 및 -S-로부터 선택되는 1 또는 2개의 헤테로원자를 포함할 수 있고 임의적으로 Ri로 1 또는 2회 치환될 수 있는, 포화되거나 부분적으로 포화된 3원, 4원, 5원, 6원 또는 7원 고리를 형성할 수 있거나;
Rb 및 Rc 중 하나가, R7 및 R8 중 하나 및 이들이 부착되는 원자들과 함께, 임의적으로 -O-, -NRa- 및 -S-로부터 선택되는 1 또는 2개의 헤테로원자를 포함할 수 있고 임의적으로 Ri로 1 또는 2회 치환될 수 있는, 포화되거나 부분적으로 포화된 3원, 4원, 5원, 6원 또는 7원 고리를 형성할 수 있거나;
Rb 및 Rc 중 하나가, R5 및 R6 중 하나 및 이들이 부착되는 원자들과 함께, 임의적으로 -O-, -NRa- 및 -S-로부터 선택되는 1 또는 2개의 헤테로원자를 포함할 수 있고 임의적으로 Ri로 1 또는 2회 치환될 수 있는, 포화되거나 부분적으로 포화된 3원, 4원, 5원, 6원 또는 7원 고리를 형성할 수 있고;
Re는, 각각 독립적으로, 수소; C1-6알킬; 할로; C1-6알콕시; 또는 시아노이고, 이때 상기 C1-6알킬 잔기는 비치환되거나 할로로 1회 이상 치환될 수 있고;
Rf는 수소; 할로; 또는 비치환되거나 할로로 1회 또는 2회 치환될 수 있는 C1-6알킬이고;
Rg는 수소; C1-6알킬; C3-6사이클로알킬; C3-6사이클로알켄일; C3-6사이클로알킬-C1-6알킬; 할로; C1-6알킬-카보닐; C3-6사이클로알킬-카보닐; C3-6사이클로알킬-C1-6알킬-카보닐; 시아노-C1-6알킬-카보닐; 하이드록시-C1-6알킬-카보닐; C1-6알콕시-C1-6알킬-카보닐; 카복시; N-시아노-아미노카보닐; N-시아노-N-C1-6알킬-아미노카보닐; N-C1-6알킬-아세트이미드아미딜; N,N'-다이-C1-6알킬-아세트이미드아미딜; N'-시아노-N-C1-6알킬-아세트이미드아미딜; N'-하이드록시-아세트이미드아미딜; N'-C1-6알콕시-아세트이미드아미딜; N'-하이드록시-N-C1-6알킬-아세트이미드아미딜; N'-C1-6알콕시-N-C1-6알킬-아세트이미드아미딜; 2-나이트로-1-N-C1-6알킬아미노-비닐; 폼일; C1-6알킬-설폰일; C3-6사이클로알킬-설폰일; C3-6사이클로알킬-C1-6알킬-설폰일; C1-6알킬-설폰일-C1-6알킬; 아미노카보닐; N-하이드록시-아미노카보닐; N-C1-6알콕시-아미노카보닐; N-C1-6알킬-아미노카보닐; 아미노카보닐-C1-6알킬; N-C1-6알킬-아미노카보닐-C1-6알킬; N,N-다이-C1-6알킬-아미노카보닐-C1-6알킬; C1-6알콕시-카보닐; N-하이드록시-N-C1-6알킬-아미노카보닐; N-C1-6알콕시-N-C1-6알킬-아미노카보닐; N,N-다이-C1-6알킬-아미노카보닐; 아미노설폰일; N-C1-6알킬-아미노설폰일; N,N-다이-C1-6알킬-아미노설폰일; 시아노; C1-6알콕시; C1-6알킬-설폰일아미노; N-C1-6알킬-설폰일아미노카보닐; N-(C1-6알킬-설폰일)-N-C1-6알킬-아미노카보닐; N-(C1-6알킬-설폰일)-아미노-C1-6알킬; 아미노; N-C1-6알킬-아미노; N,N-다이-C1-6알킬-아미노; 할로-C1-6알킬; 헤테로사이클릴; 헤테로아릴; 또는 하이드록실이고, 이때 상기 C1-6알킬 잔기는 비치환되거나 할로로 1회 이상 치환될 수 있고, 상기 헤테로사이클릴, 헤테로아릴, C3-6사이클로알킬, C3-6사이클로알켄일 및 C3-6사이클로알킬-C1-6알킬 잔기는 비치환되거나 Ri로 1회 이상 치환될 수 있거나;
Rf 및 Rg는, 이들이 부착되는 원자들과 함께, 임의적으로 -O-, -NRa- 및 -S-로부터 선택되는 1 또는 2개의 헤테로원자를 포함할 수 있고 임의적으로 Ri로 1 또는 2회 치환될 수 있는, 포화되거나 부분적으로 포화된 4원, 5원, 6원 또는 7원 고리를 형성할 수 있고;
Rh는 수소; C1-6알킬; C3-6사이클로알킬; C3-6사이클로알켄일; C3-6사이클로알킬-C1-6알킬; C1-6알킬-카보닐; C3-6사이클로알킬-카보닐; C3-6사이클로알킬-C1-6알킬-카보닐; 시아노-C1-6알킬-카보닐; 하이드록시-C1-6알킬-카보닐; C1-6알콕시-C1-6알킬-카보닐; N-시아노-아미노카보닐; N-시아노-N-C1-6알킬-아미노카보닐; N-C1-6알킬-아세트이미드아미딜; N,N'-다이-C1-6알킬-아세트이미드아미딜; N'-시아노-N-C1-6알킬-아세트이미드아미딜; N'-하이드록시-아세트이미드아미딜; N'-C1-6알콕시-아세트이미드아미딜; N'-하이드록시-N-C1-6알킬-아세트이미드아미딜; N'-C1-6알콕시-N-C1-6알킬-아세트이미드아미딜; 2-나이트로-1-N-C1-6알킬아미노-비닐; 폼일; C1-6알킬-설폰일; C3-6사이클로알킬-설폰일; C3-6사이클로알킬-C1-6알킬-설폰일; C1-6알킬-설폰일-C1-6알킬; 아미노카보닐; N-하이드록시-아미노카보닐; N-C1-6알콕시-아미노카보닐; N-C1-6알킬-아미노카보닐; N-하이드록시-N-C1-6알킬-아미노카보닐; N-C1-6알콕시-N-C1-6알킬-아미노카보닐; N,N-다이-C1-6알킬-아미노카보닐; 아미노설폰일; N-C1-6알킬-아미노설폰일; N,N-다이-C1-6알킬-아미노설폰일; 시아노; C1-6알킬-설폰일아미노; C1-6알킬-설폰일아미노-C1-6알킬; N-(C1-6알킬-설폰일)아미노카보닐; N-(C1-6알킬-설폰일)-N-C1-6알킬-아미노카보닐; N-(C1-6알킬-설폰일)-아미노-C1-6알킬; 아미노카보닐-C1-6알킬; N-C1-6알킬-아미노카보닐-C1-6알킬; N,N-다이-C1-6알킬-아미노카보닐-C1-6알킬; C1-6알콕시-카보닐; 할로-C1-6알킬; 헤테로사이클릴; 또는 헤테로아릴이고, 이때 상기 C1-6알킬 잔기는 비치환되거나 할로로 1회 이상 치환될 수 있고, 상기 헤테로사이클릴, 헤테로아릴, C3-6사이클로알킬, C3-6사이클로알켄일 및 C3-6사이클로알킬-C1-6알킬 잔기는 비치환되거나 Ri로 1회 이상 치환될 수 있거나;
Rh와 R10 및 R11 중 하나는, 이들이 부착되는 원자들과 함께, 임의적으로 -O-, -NRa- 및 -S-로부터 선택되는 1 또는 2개의 추가적인 헤테로원자를 포함할 수 있고 임의적으로 Ri로 1회 이상 치환될 수 있는, 부분적으로 포화되거나 불포화된 4원, 5원, 6원 또는 7원 방향족 고리를 형성할 수 있거나;
Rf 및 Rg 중 하나와 R10 및 R11 중 하나는, 이들이 부착되는 원자들과 함께, 임의적으로 -O-, -NRa- 및 -S-로부터 선택되는 추가의 헤테로원자를 포함할 수 있고 임의적으로 Ri로 1 또는 2회 치환될 수 있는, 부분적으로 포화되거나 불포화된 3원, 4원, 5원, 6원 또는 7원 방향족 고리를 형성할 수 있고;
Ri는 C1-6알킬; 할로; 옥소; 하이드록시; 아세틸; C1-6알킬-카보닐; 아미노-카보닐; 하이드록시-C1 - 6알킬; 시아노; 헤테로아릴; 또는 C1 - 6알콕시이고, 이때 상기 C1 - 6알킬 잔기는 비치환되거나 할로로 1회 이상 치환될 수 있고;
Rj 및 Rk는, 각각 독립적으로, 수소; 또는 비치환되거나 할로로 1회 또는 2회 치환될 수 있는 C1 - 6알킬이다.
본 발명은 또한, 상기 화합물을 포함하는 약학 조성물, 상기 화합물의 사용 방법 및 상기 화합물의 제조 방법을 제공한다.
정의
달리 언급되지 않는 한, 명세서 및 특허청구범위를 비롯해서 본원에 사용되는 하기 용어는 하기 제시되는 정의를 가진다. 명세서 및 특허청구범위에서 사용된 바와 같이, 단수 형태는, 달리 명시되지 않는 한, 복수의 의미를 포함하는 것임을 주목해야 한다.
"알킬"은, 탄소 및 수소 원자만으로 이루어지며 1 내지 12개의 탄소 원자를 갖는 1가 선형 또는 분지형 포화된 탄화수소 잔기를 의미한다. "저급 알킬"은 1 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 알킬기, 즉 C1-C6 알킬을 의미한다. 알킬기의 예는 비제한적으로, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 이소부틸, s-부틸, t-부틸, 펜틸, n-헥실, 옥틸, 도데실 등을 포함한다.
"알켄일"은, 하나 이상의 이중 결합을 함유하는, 2 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 선형 1가 탄화수소 라디칼 또는 3 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 분지형 1가 탄화수소 라디칼, 예컨대 에텐일, 프로펜일 등을 의미한다.
"알킨일"은, 하나 이상의 삼중 결합을 함유하는, 2 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 선형 1가 탄화수소 라디칼 또는 3 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 분지형 1가 탄화수소 라디칼, 예컨대 에틴일, 프로핀일 등을 의미한다.
"알킬렌"은, 1 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 선형 포화된 2가 탄화수소 라디칼 또는 3 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 분지형 포화된 2가 탄화수소 라디칼, 예컨대 메틸렌, 에틸렌, 2,2-다이메틸에틸렌, 프로필렌, 2-메틸프로필렌, 부틸렌, 펜틸렌 등을 의미한다.
"알콕시" 및 "알킬옥시"는, 상호교환적으로 사용될 수 있으며, 구조식 -OR(이때, R은 본원에 정의된 알킬 잔기임)의 잔기를 의미한다. 알콕시 잔기의 예는 비제한적으로, 메톡시, 에톡시, 이소프로폭시 등을 포함한다.
"알콕시알킬"은, 화학식 Ra-O-Rb-(이때, Ra는 본원에 정의된 알킬이고, Rb는 본원에 정의된 알킬렌임)의 잔기를 의미한다. 예시적 알콕시알킬기는, 예컨대 2-메톡시에틸, 3-메톡시프로필, 1-메틸-2-메톡시에틸, 1-(2-메톡시에틸)-3-메톡시프로필, 및 1-(2-메톡시에틸)-3-메톡시프로필을 포함한다.
"알콕시알콕시"는, 구조식 -O-R-R'(이때, R은 본원에 정의된 알킬렌이고, R'는 본원에 정의된 알콕시임)의 기를 의미한다.
"알킬카보닐"은, 구조식 -C(O)-R(이때, R은 본원에 정의된 알킬임)의 잔기를 의미한다.
"알콕시카보닐"은, 구조식 -C(O)-R(이때, R은 본원에 정의된 알콕시임)의 기를 의미한다.
"알킬카보닐알킬"은, 구조식 -R-C(O)-R'(이때, R은 본원에 정의된 알킬렌이고, R'는 본원에 정의된 알킬임)의 기를 의미한다.
"알콕시알킬카보닐"은, 구조식 -C(O)-R-R'(이때, R은 본원에 정의된 알킬렌이고, R'는 본원에 정의된 알콕시임)의 기를 의미한다.
"알콕시카보닐알킬"은, 구조식 -R-C(O)-R'(이때, R은 본원에 정의된 알킬렌이고, R'는 본원에 정의된 알콕시임)의 기를 의미한다.
"알콕시카보닐알콕시"는, 구조식 -O-R-C(O)-R'(이때, R은 본원에 정의된 알킬렌이고, R'는 본원에 정의된 알콕시임)의 기를 의미한다.
"하이드록시카보닐알콕시"는, 구조식 -O-R-C(O)-OH(이때, R은 본원에 정의된 알킬렌임)의 기를 의미한다.
"알킬아미노카보닐알콕시"는, 구조식 -O-R-C(O)-NHR'(이때, R은 본원에 정의된 알킬렌이고, R'는 본원에 정의된 알킬임)의 기를 의미한다.
"다이알킬아미노카보닐알콕시"는, 구조식 -O-R-C(O)-NR'R"(이때, R은 본원에 정의된 알킬렌이고, R' 및 R"는 본원에 정의된 알킬임)의 기를 의미한다.
"알킬아미노알콕시"는, 구조식 -O-R-NHR'(이때, R은 본원에 정의된 알킬렌이고, R'는 본원에 정의된 알킬임)의 기를 의미한다.
"다이알킬아미노알콕시"는, 구조식 -O-R-NR'R"(이때, R은 본원에 정의된 알킬렌이고, R' 및 R"는 본원에 정의된 알킬임)의 기를 의미한다.
"알킬설폰일"은, 구조식 -SO2-R(이때, R은 본원에 정의된 알킬임)의 잔기를 의미한다.
"알킬설폰일알킬"은, 구조식 -R'-SO2-R"(이때, R'는 본원에 정의된 알킬렌이고, R"는 본원에 정의된 알킬임)의 잔기를 의미한다.
"알킬설폰일알콕시"는, 구조식 -O-R-SO2-R'(이때, R은 본원에 정의된 알킬렌이고, R'는 본원에 정의된 알킬임)의 기를 의미한다.
"아미노"는, 구조식 -NRR'(이때, R 및 R'는 각각 독립적으로 수소 또는 본원에 정의된 알킬임)의 잔기를 의미한다. 따라서, "아미노"는 "알킬아미노"(이때, R 및 R'중 하나는 알킬이고 나머지는 수소임) 및 "다이알킬아미노"(이때, R 및 R'는 모두 알킬임)를 포함한다.
"아미노카보닐"은, 구조식 -C(O)-R(이때, R은 본원에 정의된 아미노임)의 기를 의미한다.
"N-하이드록시-아미노카보닐"은, 구조식 -C(O)-NR-OH(이때, R은 수소 또는 본원에 정의된 알킬임)의 기를 의미한다.
"N-알콕시-아미노카보닐"은, 구조식 -C(O)-NR-R'(이때, R은 수소 또는 본원에 정의된 알킬이고, R'는 본원에 정의된 알콕시임)의 기를 의미한다.
"N-알킬-아미노카보닐"은, 구조식 -C(O)-NH-R(이때, R은 본원에 정의된 알킬임)의 기를 의미한다.
"N-하이드록시-N-알킬아미노카보닐"은, 구조식 -C(O)-NRR'(이때, R은 본원에 정의된 알킬이고, R'는 하이드록시임)의 기를 의미한다.
"N-알콕시-N-알킬아미노카보닐"은, 구조식 -C(O)-NRR'(이때, R은 본원에 정의된 알킬이고, R'는 본원에 정의된 알콕시임)의 기를 의미한다.
"N,N-다이-C1-6 알킬-아미노카보닐"은, 구조식 -C(O)-NRR'(이때, R 및 R'는 본원에 정의된 알킬임)의 기를 의미한다.
"아미노설폰일"은, 구조식 -SO2-NH2의 기를 의미한다.
"N-알킬아미노설폰일"은, 구조식 -SO2-NHR(이때, R은 본원에 정의된 알킬임)의 기를 의미한다.
"N,N-다이알킬아미노설폰일"은, 구조식 -SO2-NHRR'(이때, R 및 R'는 본원에 정의된 알킬임)의 기를 의미한다.
"알킬설폰일아미노"는, 구조식 -NR'-SO2-R(이때, R은 본원에 정의된 알킬이고, R'는 수소 또는 본원에 정의된 알킬임)의 기를 의미한다.
"N-(알킬설폰일)-아미노알킬"은, 구조식 -R-NH-SO2-R'(이때, R은 본원에 정의된 알킬렌이고, R'는 본원에 정의된 알킬임)의 기를 의미한다.
"N-(알킬설폰일)아미노카보닐"은, 구조식 -C(O)-NH-SO2-R(이때, R은 본원에 정의된 알킬임)의 기를 의미한다.
"N-(알킬설폰일)-N-알킬아미노카보닐"은, 구조식 -C(O)-NR-SO2-R'(이때, R 및 R'는 본원에 정의된 알킬임)의 기를 의미한다.
"N-알콕시알킬-아미노카보닐"은, 구조식 -C(O)-NR-R'-OR"(이때, R은 수소 또는 본원에 정의된 알킬이고, R'는 본원에 정의된 알킬렌이고, R"는 본원에 정의된 알킬임)의 기를 의미한다.
"N-하이드록시알킬-아미노카보닐"은, 구조식 -C(O)-NR-R'-OH"(이때, R은 수소 또는 알킬이고, R'는 본원에 정의된 알킬렌임)의 기를 의미한다.
"알콕시아미노"는, 구조식 -NR-OR'(이때, R은 수소 또는 본원에 정의된 알킬이고, R'는 본원에 정의된 알킬임)의 잔기를 의미한다.
"알킬설판일"은, 구조식 -SR(이때, R은 본원에 정의된 알킬임)의 잔기를 의미한다.
"아미노알킬"은, -R-R'(이때, R'는 본원에 정의된 아미노이고, R은 본원에 정의된 알킬렌임)의 기를 의미한다. "아미노알킬"은 아미노메틸, 아미노에틸, 1-아미노프로필, 2-아미노프로필 등을 포함한다. "아미노알킬"의 아미노 잔기는 알킬로 1 또는 2회 치환되어 각각 "알킬아미노알킬" 및 "다이알킬아미노알킬"을 제공할 수 있다. "알킬아미노알킬"은 메틸아미노메틸, 메틸아미노에틸, 메틸아미노프로필, 에틸아미노에틸 등을 포함한다. "다이알킬아미노알킬"은, 다이메틸아미노메틸, 다이메틸아미노에틸, 다이메틸아미노프로필, N-메틸-N-에틸아미노에틸 등을 포함한다.
"아미노알콕시"는, 구조식 -OR-R'(이때, R'는 본원에 정의된 아미노이고, R은 본원에 정의된 알킬렌임)의 기를 의미한다.
"알킬설폰일아마이도"는, 구조식 -NR'SO2-R(이때, R은 알킬이고, R'는 수소 또는 알킬임)의 잔기를 의미한다.
"아미노카보닐옥시알킬" 또는 "카밤일알킬"은, 구조식 -R-O-C(O)-NR'R"(이때, R은 본원에 정의된 알킬렌이고, R' 및 R"는 각각 독립적으로 수소 또는 본원에 정의된 알킬임)의 기를 의미한다.
"알킨일알콕시"는, 구조식 -O-R-R'(이때, R은 본원에 정의된 알킬렌이고, R'는 본원에 정의된 알킨일임)의 기를 의미한다.
"아릴"은, 일-, 이- 또는 삼환형 방향족 고리로 이루어진 1가 환형 방향족 탄화수소 잔기를 의미한다. 아릴기는 임의적으로, 본원에 정의된 바와 같이 치환될 수 있다. 아릴 잔기의 예는 비제한적으로, 페닐, 나프틸, 페난트릴, 플루오렌일, 인덴일, 펜탈렌일, 아줄렌일, 옥시다이페닐, 바이페닐, 메틸렌다이페닐, 아미노다이페닐, 다이페닐설피딜, 다이페닐설폰일, 다이페닐이소프로필리덴일, 벤조다이옥산일, 벤조푸란일, 벤조다이옥실일, 벤조피란일, 벤즈옥사진일, 벤즈옥사지논일, 벤조피페라딘일, 벤조피페라진일, 벤조피롤리딘일, 벤조모폴린일, 메틸렌다이옥시페닐, 에틸렌다이옥시페닐 등을 포함하고, 이들 각각은 임의적으로, 본원에 정의된 바와 같이 치환될 수 있다.
"아릴알킬" 및 "아르알킬"은, 상호교환적으로 사용될 수 있으며, 라디칼 -RaRb(이때, Ra는 본원에 정의된 알킬렌기이고, Rb는 본원에 정의된 아릴기임)를 의미하고, 예컨대 페닐알킬, 예컨대 벤질, 페닐에틸, 3-(3-클로로페닐)-2-메틸펜틸 등이 아릴알킬의 예이다.
"아릴설폰일"은, 구조식 -SO2-R(이때, R은 본원에 정의된 아릴임)의 기를 의미한다.
"아릴옥시"는, 구조식 -O-R(이때, R은 본원에 정의된 아릴임)의 기를 의미한다.
"아르알킬옥시"는, 구조식 -O-R-R'(이때, R은 본원에 정의된 알킬렌이고, R'는 본원에 정의된 아릴임)의 기를 의미한다.
"카복시" 또는 "하이드록시카보닐"은, 상호교환적으로 사용될 수 있으며, 구조식 -C(O)-OH의 기를 의미한다.
"시아노알킬"은, 구조식 -R'-R"(이때, R'는 본원에 정의된 알킬렌이고, R"는 시아노 또는 니트릴임)의 잔기를 의미한다.
"사이클로알킬"은, 일- 또는 이환형 고리로 이루어진 1가 포화된 탄소환형 잔기를 의미한다. 특정 사이클로알킬은 비치환되거나 알킬로 치환된다. 사이클로알킬은 임의적으로, 본원에 정의된 바와 같이 치환될 수 있다. 달리 정의되지 않는 한, 사이클로알킬은 임의적으로 하나 이상의 치환기로 치환될 수 있고, 이때 각 치환기는 독립적으로 하이드록시, 알킬, 알콕시, 할로, 할로알킬, 아미노, 모노알킬아미노 또는 다이알킬아미노이다. 사이클로알킬 잔기의 예는 비제한적으로, 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 사이클로헵틸 등 및 이들의 부분 불포화된 (사이클로알켄일) 유도체를 포함한다.
"사이클로알켄일"은, 하나 이상의 이중 결합 또는 불포화를 포함하는 본원에 정의된 바와 같은 사이클로알킬을 의미한다. 사이클로알켄일의 예는 사이클로헥센일, 사이클로펜텐일, 사이클로부텐일 등을 포함한다.
"사이클로알킬알킬"은, 구조식 -R'-R"(이때, R'는 본원에 정의된 알킬렌이고, R"는 본원에 정의된 사이클로알킬임)의 잔기를 의미한다.
"사이클로알킬알콕시"는, 구조식 -O-R-R'(이때, R은 본원에 정의된 알킬렌이고, R'는 본원에 정의된 사이클로알킬임)의 기를 의미한다.
"사이클로알킬카보닐"은, 구조식 -C(O)-R(이때, R은 본원에 정의된 사이클로알킬임)의 잔기를 의미한다.
"C3-6 사이클로알킬-C1-6 알킬-카보닐"은, 구조식 -C(O)-R(이때, R은 본원에 정의된 사이클로알킬알킬임)의 잔기를 의미한다.
"시아노알킬카보닐"은, 구조식 -C(O)-R-R'(이때, R은 본원에 정의된 알킬렌이고, R'는 시아노 또는 니트릴임)의 잔기를 의미한다.
"N-시아노-아미노카보닐"은, 구조식 -C(O)-NHR(이때, R은 시아노 또는 니트릴임)의 잔기를 의미한다.
"N-시아노-N-알킬-아미노카보닐"은, -C(O)-NRR'-R(이때, R'는 본원에 정의된 알킬이고, R은 시아노 또는 니트릴임)의 잔기를 의미한다.
"사이클로알킬설폰일"은, 구조식 -SO2-R(이때, R은 본원에 정의된 사이클로알킬임)의 기를 의미한다.
"사이클로알킬알킬설폰일"은, 구조식 -SO2-R(이때, R은 본원에 정의된 사이클로알킬알킬임)의 기를 의미한다.
"폼일"은, 구조식 -C(O)-H의 잔기를 의미한다.
"헤테로아릴"은, N, O 및 S로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 고리 헤테로 원자를 함유하며 나머지 고리 원자가 C인 하나 이상의 방향족 고리를 갖는, 5 내지 12개의 고리 원자의 일환형 또는 이환형 라디칼을 의미하고, 이때 상기 헤테로아릴 라디칼의 부착점은 방향족 고리상에 위치하는 것으로 이해된다. 상기 헤테로아릴 고리는 임의적으로, 본원에 정의된 바와 같이 치환될 수 있다. 헤테로아릴 잔기의 예는 비제한적으로, 임의적으로 치환되는 이미다졸일, 옥사졸일, 이속사졸일, 티아졸일, 이소티아졸일, 옥사다이아졸일, 티아다이아졸일, 피라진일, 티엔일, 벤조티엔일, 티오페닐, 푸란일, 피란일, 피리딜, 피롤일, 피라졸일, 피리미딜, 퀴놀린일, 이소퀴놀린일, 벤조푸릴, 벤조티오페닐, 벤조티오피란일, 벤즈이미다졸일, 벤조옥사졸일, 벤조옥사다이아졸일, 벤조티아졸일, 벤조티아다이아졸일, 벤조피란일, 인돌일, 이소인돌일, 트라이아졸일, 트라이아진일, 퀴녹살린일, 푸린일, 퀴나졸린일, 퀴놀리진일, 나프티리딘일, 프테리딘일, 카바졸일, 아제핀일, 다이아제핀일, 아크리딘일 등을 포함하며, 이들은 각각 임의적으로, 본원에 정의된 바와 같이 치환될 수 있다.
"헤테로아릴알킬" 또는 "헤테로아르알킬"은, 구조식 -R-R'(이때, R은 본원에 정의된 알킬렌이고, R'는 본원에 정의된 헤테로아릴임)의 기를 의미한다.
"헤테로아릴설폰일"은, 구조식 -SO2-R(이때, R은 본원에 정의된 헤테로아릴임)의 기를 의미한다.
"헤테로아릴옥시"는, 구조식 -O-R(이때, R은 본원에 정의된 헤테로아릴임)의 기를 의미한다.
"헤테로아르알킬옥시"는, 구조식 -O-R-R'(이때, R은 본원에 정의된 알킬렌이고, R'는 본원에 정의된 헤테로아릴임)의 기를 의미한다.
용어 "할로", "할로겐" 및 "할라이드"는, 상호교환적으로 사용될 수 있으며, 치환기 플루오로, 클로로, 브로모 또는 요오도를 의미한다.
"할로알킬"은, 하나 이상의 수소가 동일하거나 상이한 할로겐으로 대체된 본원에 정의된 알킬을 의미한다. 예시적 할로알킬은 -CH2Cl, -CH2CF3, -CH2CCl3, 퍼플루오로알킬(예컨대 -CF3) 등을 포함한다.
"할로알콕시"는, 구조식 -OR(이때, R은 본원에 정의된 할로알킬 잔기임)의 잔기를 의미한다. 예시적 할로알콕시는 다이플루오로메톡시이다.
"헤테로사이클로아미노"는, 하나 이상의 고리 원자가 N, NH 또는 N-알킬이고 나머지 고리 원자가 알킬렌기를 형성하는 포화된 고리를 의미한다.
"헤테로사이클릴"은, 1, 2, 3 또는 4개의 헤테로 원자(질소, 산소 및 황으로부터 선택됨)를 함유하는 1 내지 3개의 고리로 이루어진 1가 포화된 잔기를 의미한다. 헤테로사이클릴 고리는 임의적으로, 본원에 정의된 바와 같이 치환될 수 있다. 헤테로사이클릴 잔기의 예는 비제한적으로, 임의적으로 치환되는 피페리딘일, 피페라진일, 모폴린일, 티오모폴린일, 아제핀일, 피롤리딘일, 아제티딘일, 테트라하이드로피란일, 테트라하이드로푸란일, 옥세탄일 등을 포함한다. 이런 헤테로사이클릴은 임의적으로, 본원에 정의된 바와 같이 치환될 수 있다.
"헤테로사이클릴알킬"은, 구조식 -R-R'(이때, R은 본원에 정의된 알킬렌이고, R'는 본원에 정의된 헤테로사이클릴임)의 잔기를 의미한다.
"헤테로사이클릴옥시"는, 구조식 -OR(이때, R은 본원에 정의된 헤테로사이클릴임)의 잔기를 의미한다.
"헤테로사이클릴알콕시"는, 구조식 -OR-R'(이때, R은 본원에 정의된 알킬렌이고, R'는 본원에 정의된 헤테로사이클릴임)의 잔기를 의미한다.
"하이드록시알콕시"는, 구조식 -OR(이때, R은 본원에 정의된 하이드록시알킬임)의 잔기를 의미한다.
"하이드록시알킬아미노"는, 구조식 -NR-R'(이때, R은 수소 또는 본원에 정의된 알킬이고, R'는 본원에 정의된 하이드록시알킬임)의 잔기를 의미한다.
"하이드록시알킬아미노알킬"은, 구조식 -R-NR'-R"(이때, R은 본원에 정의된 알킬렌이고, R'는 수소 또는 본원에 정의된 알킬이고, R"는 본원에 정의된 하이드록시알킬임)의 잔기를 의미한다.
"하이드록시카보닐알킬" 또는 "카복시알킬"은, 구조식 -R-(CO)-OH(이때, R은 본원에 정의된 알킬렌임)의 기를 의미한다.
"하이드록시카보닐알콕시"는, 구조식 -O-R-C(O)-OH(이때, R은 본원에 정의된 알킬렌임)의 기를 의미한다.
"하이드록시알킬카보닐"은, 구조식 -C(O)-R-R'(이때, R은 본원에 정의된 알킬렌이고, R'는 하이드록시임)의 잔기를 의미한다.
"하이드록시알킬옥시카보닐알킬" 또는 "하이드록시알콕시카보닐알킬"은, 구조식 -R-C(O)-O-R-OH(이때, R은 각각 알킬렌이며 동일하거나 상이할 수 있음)의 기를 의미한다.
"하이드록시알킬"은, 하나 이상의, 예컨대 1, 2 또는 3개의 하이드록시기로 치환되되, 동일한 탄소 원자가 하나 초과의 하이드록시기를 갖지 않는 본원에 정의된 알킬 잔기를 의미한다. 대표적 예는 비제한적으로, 하이드록시메틸, 2-하이드록시에틸, 2-하이드록시프로필, 3-하이드록시프로필, 1-(하이드록시메틸)-2-메틸프로필, 2-하이드록시부틸, 3-하이드록시부틸, 4-하이드록시부틸, 2,3-다이하이드록시프로필, 2-하이드록시-1-하이드록시메틸에틸, 2,3-다이하이드록시부틸, 3,4-다이하이드록시부틸 및 2-(하이드록시메틸)-3-하이드록시프로필을 포함한다.
"하이드록시사이클로알킬"은, 사이클로알킬 라디칼의 1, 2 또는 3개의 수소 원자가 하이드록시 치환기로 대체된 본원에 정의된 사이클로알킬 잔기를 의미한다. 대표적 예는 비제한적으로, 2-, 3- 또는 4-하이드록시사이클로헥실 등을 포함한다.
"옥소"는, 화학식 =O의 기(즉, 이중 결합을 가진 산소)를 의미한다. 따라서, 예컨대 1-옥소-에틸기는 아세틸기이다.
"알콕시 하이드록시알킬" 및 "하이드록시 알콕시알킬"은, 상호교환적으로 사용될 수 있으며, 하이드록시로 1회 이상 및 알콕시로 1회 이상 치환된 본원에 정의된 알킬을 의미한다. 따라서, "알콕시 하이드록시알킬" 및 "하이드록시 알콕시알킬"은, 예컨대 2-하이드록시-3-메톡시-프로판-1-일 등을 포함한다.
"우레아" 또는 "우레이도"는, 구조식 -NR'-C(O)-NR"R"'(이때, R', R" 및 R"'는 각각 독립적으로 수소 또는 알킬임)의 기를 의미한다.
"카바메이트"는, 구조식 -O-C(O)-NR'R"(이때, R' 및 R"는 각각 독립적으로 수소 또는 알킬임)의 기를 의미한다.
"카복시"는, 구조식 -O-C(O)-OH의 기를 의미한다.
"설폰아마이도"는, 구조식 -SO2-NR'R"(이때 R', R" 및 R"'는 각각 독립적으로 수소 또는 알킬임)의 기를 의미한다.
"아릴", "페닐", "헤테로아릴", "사이클로알킬" 또는 "헤테로사이클릴" 잔기와 연관되어 사용되는 경우 "임의적으로 치환되는"은, 이러한 잔기가 비치환되거나(즉, 모든 개방 원자가가 수소 원자로 채워져 있음) 이와 관련된 특정 기로 치환될 수 있음을 의미한다.
"이탈 기"는, 통상적으로 합성 유기 화학과 연관된 의미를 갖는 기, 즉 치환 반응 조건하에 치환가능한 원자 또는 기를 의미한다. 이탈 기의 예는 비제한적으로, 할로겐, 알칸- 또는 아릴렌설폰일옥시, 예컨대 메탄설폰일옥시, 에탄설폰일옥시, 티오메틸, 벤젠설폰일옥시, 토실옥시, 및 티엔일옥시, 다이할로포스피노일옥시, 임의적으로 치환되는 벤질옥시, 이소프로필옥시, 아실옥시 등을 포함한다.
"조절제"는 표적과 상호작용하는 분자를 의미한다. 상호작용제는 비제한적으로, 본원에 정의된 바와 같이 작용제, 길항제 등을 포함한다.
"임의적인" 또는 "임의적으로"는 이후 기술되는 상황 또는 환경이 일어날 수는 있지만 반드시 일어날 필요는 없으며, 그러한 상황 또는 환경이 일어나는 경우 및 그러한 상황 또는 환경이 일어나지 않는 경우를 포함하는 것을 의미한다.
"질환" 및 "질환 상태"는 임의의 질환, 증상, 증후, 장애 또는 징후를 의미한다.
"비활성 유기 용매" 또는 "비활성 용매"는 용매가 그와 관련하여 기술된 반응 조건하에 비활성이라는 것을 의미하며, 예컨대 벤젠, 톨루엔, 아세토니트릴, 테트라하이드로푸란, N,N-다이메틸폼아미드, 클로로폼, 메틸렌 클로라이드 또는 다이클로로메탄, 다이클로로에탄, 다이에틸 에터, 에틸 아세테이트, 아세톤, 메틸 에틸 케톤, 메탄올, 에탄올, 프로판올, 이소프로판올, t-부탄올, 다이옥산, 피리딘 등을 포함한다. 달리 특정되지 않는 한, 본 발명의 반응에 사용된 용매는 비활성 용매이다.
"약학적으로 허용가능한"은 일반적으로 안전하고 무독성이고 생물학적으로 또는 달리 바람직한 약학 조성물을 제조하는데 유용하다는 것을 의미하며, 수의학뿐만 아니라 인간 약학 용도로 허용되는 것을 포함한다.
화합물의 "약학적으로 허용가능한 염"은 본원에 정의된 바와 같이 약학적으로 허용가능하고, 모(parent) 화합물의 목적 약리 활성을 보유한 염을 의미한다.
약학적으로 허용가능한 염에 대한 모든 언급이, 동일한 산 부가 염의 본원에 정의된 용매 부가 형태(용매화물) 또는 결정 형태(다형체)를 포함하는 것으로 이해되어야 한다.
"보호기"는, 통상적으로 합성 화학과 연관된 의미에 있어서 화학 반응이 또 하나의 비보호된 반응성 부위에서 선택적으로 수행될 수 있도록 다작용성 화합물내의 하나의 반응성 부위를 선택적으로 차단하는 기를 의미한다. 본 발명의 특정 공정은 보호기에 의존하여 반응물내에 존재하는 반응성 질소 및/또는 산소 원자를 차단한다. 예를 들어, 용어 "아미노 보호기" 및 "질소 보호기"는 본원에서 상호교환적으로 사용되며, 합성 절차 도중에 바람직하지 못한 반응에 대하여 질소 원자를 보호하고자 하는 유기기를 지칭한다. 예시적인 질소 보호기는 비제한적으로, 트라이플루오로아세틸, 아세트아마이도, 벤질(Bn), 벤질옥시카보닐(카보벤질옥시, CBZ), p-메톡시벤질옥시카보닐, p-니트로벤질옥시카보닐, t-부톡시카보닐(BOC) 등을 포함한다. 당업자는 제거가 용이하고 후속 반응을 견뎌내는 능력을 가진 기를 선택하는 방법을 알고 있을 것이다.
"용매화물"은 화학양론적 또는 비화학양론적 양의 용매를 함유하는 용매 부가 형태를 의미한다. 몇몇 화합물은 결정성 고체 상태에서 고정된 몰비의 용매 분자를 포착함으로써 용매화물을 형성하는 경향을 가지고 있다. 용매가 물인 경우 형성되는 용매화물은 수화물이고, 용매가 알콜인 경우 형성되는 용매화물은 알콜레이트이다. 수화물은 하나 이상의 물 분자가 하나의 물질과 조합됨으로써 형성되고, 이때 물은 그의 분자 상태를 H2O로서 유지하며, 이러한 조합은 하나 이상의 수화물을 형성할 수 있다.
"관절염"은 신체의 관절에서의 손상 및 이러한 관절 손상과 연관된 통증을 유발하는 질환 또는 증상을 의미한다. 관절염은 류마티스 관절염, 골 관절염, 건선성 관절염, 패혈 관절염, 척추 관절증, 통풍 관절염, 전신 홍반 루푸스 및 청소년 관절염, 및 기타 관절염 증상을 포함한다.
"호흡기 장애"는, 비제한적으로, 만성 폐쇄성 폐 질환(COPD), 천식, 기관지경련 등을 의미한다.
"개체"는 포유동물 및 비-포유동물을 의미한다. 포유동물은 비제한적으로, 인간; 침팬지 및 다른 영장류 및 원숭이 종과 같은 비-인간 영장류; 소, 말, 양, 염소 및 돼지와 같은 가축; 토끼, 개 및 고양이와 같은 애완 동물; 래트, 마우스 및 기니아 피그와 같은 설치류를 비롯한 실험 동물 등을 포함한 포유강의 임의의 일원을 의미한다. 비-포유동물의 예로는 비제한적으로, 새 등이 포함된다. "개체"란 용어는 특정의 나이 또는 성별을 나타내는 것이 아니다.
"치료 효과량"은 질환 상태를 치료하기 위해 개체에게 투여하였을 때 그러한 질환 상태의 치료에 효과를 나타내기에 충분한 화합물의 양을 의미한다. "치료 효과량"은 화합물, 치료할 질환 상태, 중증도 또는 치료할 질환, 개체의 나이 및 건강 상태, 투여 경로 및 투여 형태, 전문의 또는 수의사의 판단, 및 다른 인자에 따라 달라진다.
"상기 정의된" 및 "본원에 정의된"은, 변수를 지칭하는 경우, 변수의 광범위한 정의뿐만 아니라 존재하는 경우 구체적인 정의를 참고로 포함한다.
질환 상태의 "치료"는 특히 질환 상태의 억제, 즉 질환 상태 또는 그의 임상적 증후의 발달의 정지; 및/또는 질환 상태의 경감, 즉 질환 상태 또는 그의 임상적 증후의 일시적이거나 영구적인 퇴행의 유발을 포함한다.
용어 "처리", "접촉" 및 "반응"은, 화학 반응을 지칭하는 경우, 지시되는 및/또는 목적하는 생성물을 생성하는 적절한 조건하에 2개 이상의 시약을 첨가하거나 혼합하는 것을 의미한다. 지시 및/또는 목적 생성물을 생성하는 반응이 초기에 첨가된 2개의 시약의 조합으로부터 반드시 직접 생성되지 않을 수 있으며, 즉 하나 이상의 중간체가 혼합물로 생성되어 궁극적으로 지시 및/또는 목적 생성물을 형성할 수도 있는 것으로 인식되어야 한다.
명명법 및 구조
일반적으로, 본원에 사용된 명명법 및 화학적 명칭은 캠브리지소프트(CambridgeSoft, 상표)의 켐비오오피스(CambioOffice, 상표)를 기준으로 한다. 달리 나타내지 않는 한, 본원의 화학 구조에서 탄소, 산소, 황 또는 질소 원자상에 나타나는 임의의 개방 원자가는 수소 원자의 존재를 나타내는 것이다. 질소-함유 헤테로아릴 고리가 질소 원자상에 개방 원자가를 갖는 것으로 제시되고, 변수, 예컨대 Ra, Rb 또는 Rc가 상기 헤테로아릴 고리상에 제시된 경우, 이러한 변수는 개방 원자가 질소에 결합 또는 연결될 수 있다. 키랄 중심이 구조내에 존재하나 특정 입체화학이 키랄 중심에 제시되지 않은 경우, 상기 키랄 중심과 연관된 거울상이성질체 둘 다가 그 구조에 의해 포괄된다. 본원에 제시된 구조가 다중 호변이성질체 형태로 존재할 수 있는 경우, 이러한 모든 호변이성질체는 상기 구조에 의해 포괄된다. 본원의 구조 내에 표시된 원자는 이러한 원자의 모든 천연 동위원소를 포괄하는 것으로 의도된다. 따라서, 예컨대 본원에 표시된 수소 원자는 이중수소 및 삼중수소를 포함하는 것으로 의도되고, 탄소 원자는 C13 및 C14 동위원소를 포함하는 것으로 의도된다. 본 발명의 화합물의 하나 이상의 탄소 원자는 규소 원자로 대체될 수 있고, 본 발명의 화합물의 하나 이상의 산소 원자가 황 또는 셀레늄 원자로 대체될 수 있는 것으로 고려된다.
본 발명의 화합물
본 발명은 하기 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 제공한다:
Figure pct00002
상기 식에서,
m은 0 또는 1이고;
n은 0 또는 1이고;
q는 0, 1 또는 2이고;
r은 1 내지 3이고;
A는 결합; -(CRjRk)t-; -C(O)-(CRjRk)t-; -(CRjRk)t-C(O)-; -NRa-(CRjRk)t-; -(CRjRk)t-NRa-; -C(O)NRa-(CRjRk)t-; -(CRjRk)t-NRaC(O)-; -O-(CRjRk)t-; -(CRjRk)t-O-; -S-(CRjRk)t-; -(CRjRk)t-S-; -SO2-(CRjRk)t-; 또는 -(CRjRk)t-SO2-이고;
t는 0 내지 4이고;
W는 -CRbRc-; -O-; -S-; -SO2-; 또는 -NRd-이고;
X1, X2, X3 및 X4 중 하나는 N이고, 나머지는 CRe이거나; X1, X2, X3 및 X4 중 2개가 N이고, 나머지가 CRe이거나; 또는 X1, X2, X3 및 X4 중 3개가 N이고, 나머지가 CRe이거나; 또는 X1, X2, X3 및 X4가 각각 CRe이고;
Y는 -O-; -S-; SO2-; -CRfRg-; 또는 -NRh-이고;
Z는 CH; 또는 N이고;
R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7 및 R8은, 각각 독립적으로, 수소; 또는 비치환되거나 할로로 1회 또는 2회 치환될 수 있는 C1-6알킬이거나;
R3 및 R4가, 이들이 부착되는 원자와 함께, 에틸렌 기를 형성할 수 있거나;
R3 및 R4가, 이들이 부착되는 원자들과 함께, 임의적으로 -O-, -NRa- 및 -S-로부터 선택되는 1 또는 2개의 헤테로원자를 포함할 수 있고 임의적으로 Ri로 1 또는 2회 치환될 수 있는, 포화되거나 부분적으로 포화된 3원, 4원, 5원, 6원 또는 7원 고리를 형성할 수 있거나;
R5 및 R6이, 이들이 부착되는 원자들과 함께, 임의적으로 -O-, -NRa- 및 -S-로부터 선택되는 1 또는 2개의 헤테로원자를 포함할 수 있고 임의적으로 Ri로 1 또는 2회 치환될 수 있는, 포화되거나 부분적으로 포화된 3원, 4원, 5원, 6원 또는 7원 고리를 형성할 수 있거나;
R7 및 R8이, 이들이 부착되는 원자들과 함께, 임의적으로 -O-, -NRa- 및 -S-로부터 선택되는 1 또는 2개의 헤테로원자를 포함할 수 있고 임의적으로 Ri로 1 또는 2회 치환될 수 있는, 포화되거나 부분적으로 포화된 3원, 4원, 5원, 6원 또는 7원 고리를 형성할 수 있거나;
R3 및 R4 중 하나가, R5 및 R6 중 하나 및 이들이 부착되는 원자들과 함께, 임의적으로 -O-, -NRa- 및 -S-로부터 선택되는 1 또는 2개의 헤테로원자를 포함할 수 있고 임의적으로 Ri로 1 또는 2회 치환될 수 있는, 포화되거나 부분적으로 포화된 3원, 4원, 5원, 6원 또는 7원 고리를 형성할 수 있거나;
R5 및 R6 중 하나가, R7 및 R8 중 하나 및 이들이 부착되는 원자들과 함께, 임의적으로 -O-, -NRa- 및 -S-로부터 선택되는 1 또는 2개의 헤테로원자를 포함할 수 있고 임의적으로 Ri로 1 또는 2회 치환될 수 있는, 포화되거나 부분적으로 포화된 3원, 4원, 5원, 6원 또는 7원 고리를 형성할 수 있고;
R9는, 각각 비치환되거나 Ri로 1회 이상 치환될 수 있는, C1-6알킬; C3-사이클로알킬; 헤테로사이클릴; 또는 헤테로아릴이고;
R10은 수소; 카복시; C1-6알킬-카보닐; C1-6알콕시-카보닐; 옥소; 하이드록시; 아미노카보닐; N-C1-6알킬-아미노카보닐; N,N-다이-C1-6알킬-아미노카보닐; 시아노; 하이드록시-C16알킬; N-C1-6알콕시-C1-6알킬-아미노카보닐; N-하이드록시-C1-6알킬-아미노카보닐; N-C1-6알콕시-아미노카보닐; 할로; 또는 비치환되거나 할로 또는 옥소로 1회 또는 2회 치환될 수 있는 C1-6알킬이고;
R11은 수소; 할로; 카복시; C1-6알킬-카보닐; C1-6알콕시-카보닐; 옥소; 하이드록시; 아미노카보닐; N-C1-6알킬-아미노카보닐; N,N-다이-C1-6알킬-아미노카보닐; C1-6알킬-설폰일아미노; C1-6알킬-설폰일아미노-C1-6알킬; 시아노; 하이드록시-C16알킬; N-C1-6알콕시-C1-6알킬-아미노카보닐; N-하이드록시-C1-6알킬-아미노카보닐; N-C1-6알콕시-아미노카보닐; 또는 비치환되거나 할로 또는 옥소로 1회 또는 2회 치환될 수 있는 C1-6알킬이고;
R12는 수소; 할로; 카복시; C1-6알킬-카보닐; C1-6알콕시-카보닐; 옥소; 하이드록시; 아미노카보닐; N-C1-6알킬-아미노카보닐; N,N-다이-C1-6알킬-아미노카보닐; 시아노; 하이드록시-C16알킬; N-C1-6알콕시-C1-6알킬-아미노카보닐; N-하이드록시-C1-6알킬-아미노카보닐; N-C1-6알콕시-아미노카보닐; 또는 비치환되거나 할로 또는 옥소로 1회 또는 2회 치환될 수 있는 C1-6알킬이거나;
R10 및 R11이, 이들이 부착되는 원자들과 함께, 임의적으로 -O-, -NRa- 및 -S-로부터 선택되는 1 또는 2개의 헤테로원자를 포함할 수 있고 임의적으로 Ri로 1 또는 2회 치환될 수 있는, 포화되거나 부분적으로 포화된 3원, 4원, 5원, 6원 또는 7원 고리를 형성할 수 있고;
Ra, Rb, Rc 및 Rd는, 각각 독립적으로, 수소; 또는 비치환되거나 할로로 1회 또는 2회 치환될 수 있는 C1-6알킬이거나;
Rb 및 Rc는, 이들이 부착되는 원자들과 함께, 임의적으로 -O-, -NRa- 및 -S-로부터 선택되는 1 또는 2개의 헤테로원자를 포함할 수 있고 임의적으로 Ri로 1 또는 2회 치환될 수 있는, 포화되거나 부분적으로 포화된 3원, 4원, 5원, 6원 또는 7원 고리를 형성할 수 있거나;
Rb 및 Rc 중 하나가, R7 및 R8 중 하나 및 이들이 부착되는 원자들과 함께, 임의적으로 -O-, -NRa- 및 -S-로부터 선택되는 1 또는 2개의 헤테로원자를 포함할 수 있고 임의적으로 Ri로 1 또는 2회 치환될 수 있는, 포화되거나 부분적으로 포화된 3원, 4원, 5원, 6원 또는 7원 고리를 형성할 수 있거나;
Rb 및 Rc 중 하나가, R5 및 R6 중 하나 및 이들이 부착되는 원자들과 함께, 임의적으로 -O-, -NRa- 및 -S-로부터 선택되는 1 또는 2개의 헤테로원자를 포함할 수 있고 임의적으로 Ri로 1 또는 2회 치환될 수 있는, 포화되거나 부분적으로 포화된 3원, 4원, 5원, 6원 또는 7원 고리를 형성할 수 있고;
Re는, 각각 독립적으로, 수소; C1-6알킬; 할로; C1-6알콕시; 또는 시아노이고, 이때 상기 C1-6알킬 잔기는 비치환되거나 할로로 1회 이상 치환될 수 있고;
Rf는 수소; 할로; 또는 비치환되거나 할로로 1회 또는 2회 치환될 수 있는 C1-6알킬이고;
Rg는 수소; C1-6알킬; C3-6사이클로알킬; C3-6사이클로알켄일; C3-6사이클로알킬-C1-6알킬; 할로; C1-6알킬-카보닐; C3-6사이클로알킬-카보닐; C3-6사이클로알킬-C1-6알킬-카보닐; 시아노-C1-6알킬-카보닐; 하이드록시-C1-6알킬-카보닐; C1-6알콕시-C1-6알킬-카보닐; 카복시; N-시아노-아미노카보닐; N-시아노-N-C1-6알킬-아미노카보닐; N-C1-6알킬-아세트이미드아미딜; N,N'-다이-C1-6알킬-아세트이미드아미딜; N'-시아노-N-C1-6알킬-아세트이미드아미딜; N'-하이드록시-아세트이미드아미딜; N'-C1-6알콕시-아세트이미드아미딜; N'-하이드록시-N-C1-6알킬-아세트이미드아미딜; N'-C1-6알콕시-N-C1-6알킬-아세트이미드아미딜; 2-나이트로-1-N-C1-6알킬아미노-비닐; 폼일; C1-6알킬-설폰일; C3-6사이클로알킬-설폰일; C3-6사이클로알킬-C1-6알킬-설폰일; C1-6알킬-설폰일-C1-6알킬; 아미노카보닐; N-하이드록시-아미노카보닐; N-C1-6알콕시-아미노카보닐; N-C1-6알킬-아미노카보닐; 아미노카보닐-C1-6알킬; N-C1-6알킬-아미노카보닐-C1-6알킬; N,N-다이-C1-6알킬-아미노카보닐-C1-6알킬; C1-6알콕시-카보닐; N-하이드록시-N-C1-6알킬-아미노카보닐; N-C1-6알콕시-N-C1-6알킬-아미노카보닐; N,N-다이-C1-6알킬-아미노카보닐; 아미노설폰일; N-C1-6알킬-아미노설폰일; N,N-다이-C1-6알킬-아미노설폰일; 시아노; C1-6알콕시; C1-6알킬-설폰일아미노; N-C1-6알킬-설폰일아미노카보닐; N-(C1-6알킬-설폰일)-N-C1-6알킬-아미노카보닐; N-(C1-6알킬-설폰일)-아미노-C1-6알킬; 아미노; N-C1-6알킬-아미노; N,N-다이-C1-6알킬-아미노; 할로-C1-6알킬; 헤테로사이클릴; 헤테로아릴; 또는 하이드록실이고, 이때 상기 C1-6알킬 잔기는 비치환되거나 할로로 1회 이상 치환될 수 있고, 상기 헤테로사이클릴, 헤테로아릴, C3-6사이클로알킬, C3-6사이클로알켄일 및 C3-6사이클로알킬-C1-6알킬 잔기는 비치환되거나 Ri로 1회 이상 치환될 수 있거나;
Rf 및 Rg는, 이들이 부착되는 원자들과 함께, 임의적으로 -O-, -NRa- 및 -S-로부터 선택되는 1 또는 2개의 헤테로원자를 포함할 수 있고 임의적으로 Ri로 1 또는 2회 치환될 수 있는, 포화되거나 부분적으로 포화된 4원, 5원, 6원 또는 7원 고리를 형성할 수 있고;
Rh는 수소; C1-6알킬; C3-6사이클로알킬; C3-6사이클로알켄일; C3-6사이클로알킬-C1-6알킬; C1-6알킬-카보닐; C3-6사이클로알킬-카보닐; C3-6사이클로알킬-C1-6알킬-카보닐; 시아노-C1-6알킬-카보닐; 하이드록시-C1-6알킬-카보닐; C1-6알콕시-C1-6알킬-카보닐; N-시아노-아미노카보닐; N-시아노-N-C1-6알킬-아미노카보닐; N-C1-6알킬-아세트이미드아미딜; N,N'-다이-C1-6알킬-아세트이미드아미딜; N'-시아노-N-C1-6알킬-아세트이미드아미딜; N'-하이드록시-아세트이미드아미딜; N'-C1-6알콕시-아세트이미드아미딜; N'-하이드록시-N-C1-6알킬-아세트이미드아미딜; N'-C1-6알콕시-N-C1-6알킬-아세트이미드아미딜; 2-나이트로-1-N-C1-6알킬아미노-비닐; 폼일; C1-6알킬-설폰일; C3-6사이클로알킬-설폰일; C3-6사이클로알킬-C1-6알킬-설폰일; C1-6알킬-설폰일-C1-6알킬; 아미노카보닐; N-하이드록시-아미노카보닐; N-C1-6알콕시-아미노카보닐; N-C1-6알킬-아미노카보닐; N-하이드록시-N-C1-6알킬-아미노카보닐; N-C1-6알콕시-N-C1-6알킬-아미노카보닐; N,N-다이-C1-6알킬-아미노카보닐; 아미노설폰일; N-C1-6알킬-아미노설폰일; N,N-다이-C1-6알킬-아미노설폰일; 시아노; C1-6알킬-설폰일아미노; C1-6알킬-설폰일아미노-C1-6알킬; N-(C1-6알킬-설폰일)아미노카보닐; N-(C1-6알킬-설폰일)-N-C1-6알킬-아미노카보닐; N-(C1-6알킬-설폰일)-아미노-C1-6알킬; 아미노카보닐-C1-6알킬; N-C1-6알킬-아미노카보닐-C1-6알킬; N,N-다이-C1-6알킬-아미노카보닐-C1-6알킬; C1-6알콕시-카보닐; 할로-C1-6알킬; 헤테로사이클릴; 또는 헤테로아릴이고, 이때 상기 C1-6알킬 잔기는 비치환되거나 할로로 1회 이상 치환될 수 있고, 상기 헤테로사이클릴, 헤테로아릴, C3-6사이클로알킬, C3-6사이클로알켄일 및 C3-6사이클로알킬-C1-6알킬 잔기는 비치환되거나 Ri로 1회 이상 치환될 수 있거나;
Rh와 R10 및 R11 중 하나는, 이들이 부착되는 원자들과 함께, 임의적으로 -O-, -NRa- 및 -S-로부터 선택되는 1 또는 2개의 추가적인 헤테로원자를 포함할 수 있고 임의적으로 Ri로 1회 이상 치환될 수 있는, 부분적으로 포화되거나 불포화된 4원, 5원, 6원 또는 7원 방향족 고리를 형성할 수 있거나;
Rf 및 Rg 중 하나와 R10 및 R11 중 하나는, 이들이 부착되는 원자들과 함께, 임의적으로 -O-, -NRa- 및 -S-로부터 선택되는 추가의 헤테로원자를 포함할 수 있고 임의적으로 Ri로 1 또는 2회 치환될 수 있는, 부분적으로 포화되거나 불포화된 3원, 4원, 5원, 6원 또는 7원 방향족 고리를 형성할 수 있고;
Ri는 C1-6알킬; 할로; 옥소; 하이드록시; 아세틸; C1-6알킬-카보닐; 아미노-카보닐; 하이드록시-C1 - 6알킬; 시아노; 헤테로아릴; 또는 C1 - 6알콕시이고, 이때 상기 C1 - 6알킬 잔기는 비치환되거나 할로로 1회 이상 치환될 수 있고;
Rj 및 Rk는, 각각 독립적으로, 수소; 또는 비치환되거나 할로로 1회 또는 2회 치환될 수 있는 C1 - 6알킬이다.
화학식 I의 특정 실시양태에서, A가 헤테로원자이면, X는 -CH-이다.
화학식 I의 특정 실시양태에서, Y가 헤테로원자이면, q는 1 또는 2이다.
화학식 I의 특정 실시양태에서, Y 및 Z가 헤테로원자이면, q는 2이고, r은 2 또는 3이다.
화학식 I의 특정 실시양태에서, Z가 헤테로원자이고, A가 -(CRjRk)t-; -NRa-(CRjRk)t; -O-(CRjRk)t; -S-(CRjRk)t; 또는 -SO2-(CRjRk)t이면, t는 2 내지 4이다.
화학식 I의 특정 실시양태에서, m은 0이다.
화학식 I의 특정 실시양태에서, m은 1이다.
화학식 I의 특정 실시양태에서, n은 0이다.
화학식 I의 특정 실시양태에서, n은 1이다.
화학식 I의 특정 실시양태에서, p는 0 내지 2이다.
화학식 I의 특정 실시양태에서, q는 0이다.
화학식 I의 특정 실시양태에서, q는 1이다.
화학식 I의 특정 실시양태에서, q는 2이다.
화학식 I의 특정 실시양태에서, r은 1이다.
화학식 I의 특정 실시양태에서, r은 2이다.
화학식 I의 특정 실시양태에서, r은 3이다.
화학식 I의 특정 실시양태에서, t는 0 내지 3이다.
화학식 I의 특정 실시양태에서, t는 0이다.
화학식 I의 특정 실시양태에서, t는 1이다.
화학식 I의 특정 실시양태에서, t는 2이다.
화학식 I의 특정 실시양태에서, t는 3이다.
화학식 I의 특정 실시양태에서, A는 결합; -CH2-; -C(O)-; -NRa-; -O-; -S-; 또는 -SO2-이다.
화학식 I의 특정 실시양태에서, A는 결합; -(CRjRk)t-; -C(O)-(CRjRk)t-; -(CRjRk)t-C(O)-; -(CRjRk)t-NRa-; -C(O)NRa-(CRjRk)t-; -(CRjRk)t-NRaC(O)-; -(CRjRk)t-O-; -(CRjRk)t-S-; - 또는 -(CRjRk)t-SO2-이다.
화학식 I의 특정 실시양태에서, A는 결합; -C(O)-(CRjRk)t-; -(CRjRk)t-C(O)-; -(CRjRk)t-NRa-; -C(O)NRa-(CRjRk)t-; (CRjRk)t-NRaC(O)-; 또는 -(CRjRk)t-O-이다.
화학식 I의 특정 실시양태에서, A는 결합; -NRa-; -O-; 또는 -S-이다.
화학식 I의 특정 실시양태에서, A는 결합; -NRa-; 또는 -O-이다.
화학식 I의 특정 실시양태에서, A는 결합이다.
화학식 I의 특정 실시양태에서, A는 -CH2-이다.
화학식 I의 특정 실시양태에서, A는 -C(O)-이다.
화학식 I의 특정 실시양태에서, A는 -NRa-이다.
화학식 I의 특정 실시양태에서, A는 -O-이다.
화학식 I의 특정 실시양태에서, A는 -S-이다.
화학식 I의 특정 실시양태에서, A는 -SO2-이다.
화학식 I의 특정 실시양태에서, A는 -C(O)NRa-(CH2)t이다.
화학식 I의 특정 실시양태에서, A는 -(CH2)t-NRaC(O)-이다.
화학식 I의 특정 실시양태에서, A는 -(CRjRk)t-이다.
화학식 I의 특정 실시양태에서, A는 -CRjRk-이다.
화학식 I의 특정 실시양태에서, A는 - C(O)-(CRjRk)t-이다.
화학식 I의 특정 실시양태에서, A는 -(CRjRk)t-C(O)-이다.
화학식 I의 특정 실시양태에서, A는 -NRa-(CRjRk)t-이다.
화학식 I의 특정 실시양태에서, A는 -(CRjRk)t-NRa-이다.
화학식 I의 특정 실시양태에서, A는 -C(O)NRa-(CRjRk)t-이다.
화학식 I의 특정 실시양태에서, A는 (CRjRk)t-NRaC(O)-이다.
화학식 I의 특정 실시양태에서, A는 -O-(CRjRk)t-이다.
화학식 I의 특정 실시양태에서, A는 -(CRjRk)t-O-이다.
화학식 I의 특정 실시양태에서, A는 -S-(CRjRk)t-이다.
화학식 I의 특정 실시양태에서, A는 -(CRjRk)t-S-이다.
화학식 I의 특정 실시양태에서, A는 -SO2-(CRjRk)t-이다.
화학식 I의 특정 실시양태에서, A는 -(CRjRk)t-SO2-이다.
화학식 I의 특정 실시양태에서, A는 -(CH2)2-O-이다.
화학식 I의 특정 실시양태에서, A는 -(CH2)-O-이다.
화학식 I의 특정 실시양태에서, A는 -O-(CH2)2-이다.
화학식 I의 특정 실시양태에서, A는 -O-(CH2)-이다.
화학식 I의 특정 실시양태에서, A는 -(CH2)2-C(O)-이다.
화학식 I의 특정 실시양태에서, A는 -(CH2)-C(O)-이다.
화학식 I의 특정 실시양태에서, A는 -C(O)-(CH2)2-이다.
화학식 I의 특정 실시양태에서, A는 -C(O)-(CH2)-이다.
화학식 I의 특정 실시양태에서, A는 -C(O)-NH-이다.
화학식 I의 특정 실시양태에서, A는 -CH2-C(O)-NH-이다.
화학식 I의 특정 실시양태에서, A는 -NH-이다.
화학식 I의 특정 실시양태에서, A는 -(CH2)2-NH-이다.
화학식 I의 특정 실시양태에서, A는 -CH2-NH-이다.
화학식 I의 특정 실시양태에서, A는 -NH-(CH2)2-이다.
화학식 I의 특정 실시양태에서, A는 -NH-CH2-이다.
화학식 I의 특정 실시양태에서, A는 -NH-C(O)-이다.
화학식 I의 특정 실시양태에서, t는 0 내지 3이다.
화학식 I의 특정 실시양태에서, t는 1 내지 3이다.
화학식 I의 특정 실시양태에서, t는 0 내지 2이다.
화학식 I의 특정 실시양태에서, t는 0이다.
화학식 I의 특정 실시양태에서, t는 1이다.
화학식 I의 특정 실시양태에서, t는 2이다.
화학식 I의 특정 실시양태에서, t는 3이다.
화학식 I의 특정 실시양태에서, t는 4이다.
화학식 I의 특정 실시양태에서, W는 -CRbRc- 또는 -O-이다.
화학식 I의 특정 실시양태에서, W는 -CRbRc-이다.
화학식 I의 특정 실시양태에서, W는 -O-이다.
화학식 I의 특정 실시양태에서, W는 -NRd-이다.
화학식 I의 특정 실시양태에서, W는 -S-이다.
화학식 I의 특정 실시양태에서, W는 -SO2-이다.
화학식 I의 특정 실시양태에서, W는 -CH2-이다.
화학식 I의 특정 실시양태에서, X1, X2, X3 및 X4 중 1 또는 2개는 N이고, 나머지는 CRe이다.
화학식 I의 특정 실시양태에서, X1, X2, X3 및 X4 중 3개는 CRe이고, 나머지는 N이다.
화학식 I의 특정 실시양태에서, X1, X2, X3 및 X4는 CRe이다.
화학식 I의 특정 실시양태에서, X1은 N이고, X2, X3 및 X4는 CRe이다.
화학식 I의 특정 실시양태에서, X2는 N이고, X1, X3 및 X4는 CRe이다.
화학식 I의 특정 실시양태에서, X1 및 X4는 N이고, X2 및 X3은 CRa이다.
화학식 I의 특정 실시양태에서, X2 및 X3은 N이고, X1 및 X4는 CRe이다.
화학식 I의 특정 실시양태에서, X1 및 X2는 N이고, X3 및 X4는 CRe이다.
화학식 I의 특정 실시양태에서, Y는 -O-, -CRfRg- 또는 -NRh-이다.
화학식 I의 특정 실시양태에서, Y는 -CRfRg- 또는 -NRh-이다.
화학식 I의 특정 실시양태에서, Y는 -O-이다.
화학식 I의 특정 실시양태에서, Y는 -S-이다.
화학식 I의 특정 실시양태에서, Y는 -SO2-이다.
화학식 I의 특정 실시양태에서, Y는 -CRfRg-이다.
화학식 I의 특정 실시양태에서, Y는 -NRh-이다.
화학식 I의 특정 실시양태에서, Z는 CH이다.
화학식 I의 특정 실시양태에서, Z는 N이다.
화학식 I의 특정 실시양태에서, R1은, 각각 독립적으로, C1 - 6알킬; 할로; C1 - 6알콕시; 시아노; 할로-C1 - 6알킬; 또는 할로-C1 - 6알콕시이다.
화학식 I의 특정 실시양태에서, R1은 수소이다.
화학식 I의 특정 실시양태에서, R1은 C1 - 6알킬이다.
화학식 I의 특정 실시양태에서, R2는 수소이다.
화학식 I의 특정 실시양태에서, R2는 C1 - 6알킬이다.
화학식 I의 특정 실시양태에서, R3은 수소이다.
화학식 I의 특정 실시양태에서, R3은 C1 - 6알킬이다.
화학식 I의 특정 실시양태에서, R4는 수소이다.
화학식 I의 특정 실시양태에서, R4는 C1 - 6알킬이다.
화학식 I의 특정 실시양태에서, R5는 수소이다.
화학식 I의 특정 실시양태에서, R5는 C1 - 6알킬이다.
화학식 I의 특정 실시양태에서, R6은 수소이다.
화학식 I의 특정 실시양태에서, R6은 C1 - 6알킬이다.
화학식 I의 특정 실시양태에서, R7은 수소이다.
화학식 I의 특정 실시양태에서, R7은 C1 - 6알킬이다.
화학식 I의 특정 실시양태에서, R8은 수소이다.
화학식 I의 특정 실시양태에서, R8은 C1 - 6알킬이다.
화학식 I의 특정 실시양태에서, R3 및 R4는, 이들이 부착되는 원자들과 함께, 임의적으로 -O-, -NRa- 및 -S-로부터 선택되는 1 또는 2개의 헤테로원자를 포함할 수 있고 임의적으로 Ri로 1회 이상 치환될 수 있는, 포화되거나 부분적으로 포화된 3원, 4원, 5원, 6원 또는 7원 고리를 형성한다.
화학식 I의 특정 실시양태에서, R3 및 R4는, 이들이 부착되는 원자들과 함께, 3원, 4원, 5원 포화된 고리를 형성한다.
화학식 I의 특정 실시양태에서, R5 및 R6은, 이들이 부착되는 원자들과 함께, 임의적으로 -O-, -NRa- 및 -S-로부터 선택되는 1 또는 2개의 헤테로원자를 포함할 수 있고 임의적으로 Ri로 1회 이상 치환될 수 있는, 포화되거나 부분적으로 포화된 3원, 4원, 5원, 6원 또는 7원 고리를 형성한다.
화학식 I의 특정 실시양태에서, R5 및 R6은, 이들이 부착되는 원자들과 함께, 3원, 4원, 5원 포화된 고리를 형성한다.
화학식 I의 특정 실시양태에서, R7 및 R8은, 이들이 부착되는 원자들과 함께, 임의적으로 -O-, -NRa- 및 -S-로부터 선택되는 1 또는 2개의 헤테로원자를 포함할 수 있고 임의적으로 Ri로 1회 이상 치환될 수 있는, 포화되거나 부분적으로 포화된 3원, 4원, 5원, 6원 또는 7원 고리를 형성한다.
화학식 I의 특정 실시양태에서, R7 및 R8은, 이들이 부착되는 원자들과 함께, 3원, 4원, 5원 포화된 고리를 형성한다.
화학식 I의 특정 실시양태에서, R3 및 R4 중 하나는, R5 및 R6 중 하나 및 이들이 부착되는 원자들과 함께, 임의적으로 -O-, -NRa- 및 -S-로부터 선택되는 1 또는 2개의 헤테로원자를 포함할 수 있고 임의적으로 Ri로 1회 이상 치환될 수 있는, 3원, 4원, 5원, 6원 또는 7원 고리를 형성한다.
화학식 I의 특정 실시양태에서, R5 및 R6 중 하나는, R7 및 R8 중 하나 및 이들이 부착되는 원자들과 함께, 임의적으로 -O-, -NRa- 및 -S-로부터 선택되는 1 또는 2개의 헤테로원자를 포함할 수 있고 임의적으로 Ri로 1회 이상 치환될 수 있는, 포화되거나 부분적으로 포화된 3원, 4원, 5원, 6원 또는 7원 고리를 형성한다.
화학식 I의 특정 실시양태에서, R9는 각각 독립적으로, C1 - 6알킬; 할로; 또는 할로-C1 - 6알킬이다.
화학식 I의 특정 실시양태에서, R9는 각각 독립적으로, 각각 비치환되거나 Ri로 1회 이상 치환될 수 있는, C1 - 6알킬; C3 -사이클로알킬; 헤테로사이클릴; 또는 헤테로아릴이다.
화학식 I의 특정 실시양태에서, R9는 각각 독립적으로, 각각 비치환되거나 Ri로 1회 이상 치환될 수 있는, C3 -사이클로알킬; 헤테로사이클릴; 또는 헤테로아릴이다.
화학식 I의 특정 실시양태에서, R9는, 비치환되거나 Ri로 1회 이상 치환될 수 있는 C1 - 6알킬이다.
화학식 I의 특정 실시양태에서, R9는, 비치환되거나 Ri로 1회 이상 치환될 수 있는 C3 -사이클로알킬이다.
화학식 I의 특정 실시양태에서, R9는, 각각 비치환되거나 Ri로 1회 이상 치환될 수 있는, 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸 및 사이클로헥실로부터 선택되는 C3 -사이클로알킬이다.
화학식 I의 특정 실시양태에서, R9는, 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸 및 사이클로헥실로부터 선택되는 C3 -사이클로알킬이다.
화학식 I의 특정 실시양태에서, R9는 사이클로헥실이다.
화학식 I의 특정 실시양태에서, R9는, 비치환되거나 Ri로 1회 이상 치환될 수 있는 헤테로사이클릴이다.
화학식 I의 특정 실시양태에서, R9는, 각각 비치환되거나 Ri로 1회 이상 치환될 수 있는, 아제티딘일, 피롤리딘일, 피페리딘일, 아제핀일, 옥세탄일, 테트라하이드로푸란일 및 테트라하이드로피란일로부터 선택되는 헤테로사이클릴이다.
화학식 I의 특정 실시양태에서, R9는 테트라하이드로피란일이다.
화학식 I의 특정 실시양태에서, R9는, 비치환되거나 Ri로 1회 이상 치환될 수 있는 헤테로아릴이다.
화학식 I의 특정 실시양태에서, R9는, 각각 비치환되거나 Ri로 1회 이상 치환될 수 있는, 티엔일, 푸란일, 피롤릴, 피라졸릴, 옥사졸릴, 티아졸릴, 이속사졸릴, 이소티아졸릴, 트라이아졸릴, 피리딘일, 또는 피리미딘일로부터 선택되는 헤테로아릴이다.
화학식 I의 특정 실시양태에서, R9는, 각각 비치환되거나 Ri로 1회 이상 치환될 수 있는, 티엔일, 푸란일, 피리딘일, 또는 피리미딘일로부터 선택되는 헤테로아릴이다.
화학식 I의 특정 실시양태에서, R9는, 각각 비치환되거나 Ri로 1회 이상 치환될 수 있는, 티엔일, 피리딘일, 또는 피리미딘일로부터 선택되는 헤테로아릴이다.
화학식 I의 특정 실시양태에서, R9는, 티엔일, 피리딘일, 또는 피리미딘일로부터 선택되는 헤테로아릴이다.
화학식 I의 특정 실시양태에서, R9는 티엔일, 피리딘일, 또는 피리미딘일이다.
화학식 I의 특정 실시양태에서, R9는 피리딘일이다.
화학식 I의 특정 실시양태에서, R9는 피리미딘일이다.
화학식 I의 특정 실시양태에서, R9는 티엔일이다.
화학식 I의 특정 실시양태에서, R10은 수소; 할로; 또는 비치환되거나 할로 또는 옥소로 1회 또는 2회 치환될 수 있는 C1 - 6알킬이다.
화학식 I의 특정 실시양태에서, R10은 수소 또는 C1 - 6알킬이다.
화학식 I의 특정 실시양태에서, R10은 수소이다.
화학식 I의 특정 실시양태에서, R10은 C1 - 6알킬이다.
화학식 I의 특정 실시양태에서, R10은 메틸이다.
화학식 I의 특정 실시양태에서, R10은 할로이다.
화학식 I의 특정 실시양태에서, R10은 카복시이다.
화학식 I의 특정 실시양태에서, R10은 C1 - 6알킬-카보닐이다.
화학식 I의 특정 실시양태에서, R10은 C1 - 6알콕시-카보닐이다. 화학식 I의 특정 실시양태에서, R10은 옥소이다.
화학식 I의 특정 실시양태에서, R10은 하이드록시이다.
화학식 I의 특정 실시양태에서, R10은 아미노카보닐이다.
화학식 I의 특정 실시양태에서, R10은 N-C1 - 6알킬-아미노카보닐이다.
화학식 I의 특정 실시양태에서, R10은 N,N-다이-C1 - 6알킬-아미노카보닐이다.
화학식 I의 특정 실시양태에서, R10은 시아노이다.
화학식 I의 특정 실시양태에서, R10은 하이드록시-C16알킬이다.
화학식 I의 특정 실시양태에서, R10은 N-C1 - 6알콕시-C1 - 6알킬-아미노카보닐이다.
화학식 I의 특정 실시양태에서, R10은 N-하이드록시-C1 - 6알킬-아미노카보닐이다.
화학식 I의 특정 실시양태에서, R10은 N-C1 - 6알콕시-아미노카보닐이다.
화학식 I의 특정 실시양태에서, R11은 수소; 할로; 옥소; 하이드록시; 또는 비치환되거나 할로로 1회 또는 2회 치환될 수 있는 C1 - 6알킬; 또는 옥소이다.
화학식 I의 특정 실시양태에서, R11은 수소; 할로; 카복시; C1 - 6알킬-카보닐; C1-6알콕시-카보닐; 옥소; 하이드록시; 아미노카보닐; N-C1 - 6알킬-아미노카보닐; N,N-다이-C1 - 6알킬-아미노카보닐; 또는 비치환되거나 할로 또는 옥소로 1회 또는 2회 치환될 수 있는 C1 - 6알킬이다.
화학식 I의 특정 실시양태에서, R11은 수소; 할로; 또는 C1 - 6알킬이다.
화학식 I의 특정 실시양태에서, R11은 수소; C1 - 6알킬; 또는 할로이다.
화학식 I의 특정 실시양태에서, R11은 수소; 또는 C1 - 6알킬이다.
화학식 I의 특정 실시양태에서, R11은 수소이다.
화학식 I의 특정 실시양태에서, R11은 C1 - 6알킬이다.
화학식 I의 특정 실시양태에서, R11은 메틸이다.
화학식 I의 특정 실시양태에서, R11은 할로이다.
화학식 I의 특정 실시양태에서, R11은 옥소이다.
화학식 I의 특정 실시양태에서, R11은 C1 - 6알킬-설폰일아미노이다.
화학식 I의 특정 실시양태에서, R11은 C1 - 6알킬-설폰일아미노-C1 - 6알킬이다.
화학식 I의 특정 실시양태에서, R11은 시아노이다.
화학식 I의 특정 실시양태에서, R11은 하이드록시-C16알킬이다.
화학식 I의 특정 실시양태에서, R11은 N-C1 - 6알콕시-C1 - 6알킬-아미노카보닐이다.
화학식 I의 특정 실시양태에서, R11은 N-하이드록시-C1 - 6알킬-아미노카보닐이다.
화학식 I의 특정 실시양태에서, R11은 N-C1 - 6알콕시-아미노카보닐이다.
화학식 I의 특정 실시양태에서, R12는 수소; 또는 C1 - 6알킬이다.
화학식 I의 특정 실시양태에서, R12는 수소이다.
화학식 I의 특정 실시양태에서, R12는 할로이다.
화학식 I의 특정 실시양태에서, R12는 카복시이다.
화학식 I의 특정 실시양태에서, R12는 C1 - 6알킬-카보닐이다.
화학식 I의 특정 실시양태에서, R12는 C1 - 6알콕시-카보닐이다.
화학식 I의 특정 실시양태에서, R12는 옥소이다.
화학식 I의 특정 실시양태에서, R12는 하이드록시이다.
화학식 I의 특정 실시양태에서, R12는 아미노카보닐이다.
화학식 I의 특정 실시양태에서, R12는 N-C1 - 6알킬-아미노카보닐이다.
화학식 I의 특정 실시양태에서, R12는 N,N-다이-C1 - 6알킬-아미노카보닐이다.
화학식 I의 특정 실시양태에서, R12는 시아노이다.
화학식 I의 특정 실시양태에서, R12는 하이드록시-C16알킬이다.
화학식 I의 특정 실시양태에서, R12는 N-C1 - 6알콕시-C1 - 6알킬-아미노카보닐이다.
화학식 I의 특정 실시양태에서, R12는 N-하이드록시-C1 - 6알킬-아미노카보닐이다.
화학식 I의 특정 실시양태에서, R12는 N-C1 - 6알콕시-아미노카보닐이다.
화학식 I의 특정 실시양태에서, R12는 C1 - 6알킬이다.
화학식 I의 특정 실시양태에서, R12는 메틸이다.
화학식 I의 특정 실시양태에서, R10 및 R11은, 이들이 부착되는 원자들과 함께, 임의적으로 -O-, -NRa- 및 -S-로부터 선택되는 1 또는 2개의 헤테로원자를 포함할 수 있고 임의적으로 Ri로 1회 이상 치환될 수 있는, 포화되거나 부분적으로 포화된 3원, 4원, 5원, 6원 또는 7원 고리를 형성한다.
화학식 I의 특정 실시양태에서, R10 및 R11은, 이들이 부착되는 원자들과 함께, 4원, 5원, 6원 또는 7원 고리를 형성한다.
화학식 I의 특정 실시양태에서, Ra는 수소이다.
화학식 I의 특정 실시양태에서, Ra는 C1 - 6알킬이다.
화학식 I의 특정 실시양태에서, Rb는 수소이다.
화학식 I의 특정 실시양태에서, Rb는 C1 - 6알킬이다.
화학식 I의 특정 실시양태에서, Rc는 수소이다.
화학식 I의 특정 실시양태에서, Rc는 C1 - 6알킬이다.
화학식 I의 특정 실시양태에서, Rb 및 Rc는, 이들이 부착되는 원자들과 함께, 임의적으로 -O-, -NRa- 및 -S-로부터 선택되는 1 또는 2개의 헤테로원자를 포함할 수 있고 임의적으로 Ri로 1회 이상 치환될 수 있는, 포화되거나 부분적으로 포화된 3원, 4원, 5원, 6원 또는 7원 고리를 형성한다.
화학식 I의 특정 실시양태에서, Rb 및 Rc 중 하나는, R7 및 R8 중 하나 및 이들이 부착되는 원자들과 함께, 임의적으로 -O-, -NRa- 및 -S-로부터 선택되는 1 또는 2개의 헤테로원자를 포함할 수 있고 임의적으로 Ri로 1회 이상 치환될 수 있는, 포화되거나 부분적으로 포화된 3원, 4원, 5원, 6원 또는 7원 고리를 형성한다.
화학식 I의 특정 실시양태에서, Rb 및 Rc 중 하나는, R5 및 R6 중 하나 및 이들이 부착되는 원자들과 함께, 임의적으로 -O-, -NRa- 및 -S-로부터 선택되는 1 또는 2개의 헤테로원자를 포함할 수 있고 임의적으로 Ri로 1회 이상 치환될 수 있는, 포화되거나 부분적으로 포화된 3원, 4원, 5원, 6원 또는 7원 고리를 형성한다.
화학식 I의 특정 실시양태에서, Rd는 수소이다.
화학식 I의 특정 실시양태에서, Rd는 C1 - 6알킬이다.
화학식 I의 특정 실시양태에서, Re는, 각각 독립적으로, 수소; C1 - 6알킬; 할로; 또는 할로-C1 - 6알킬이다.
화학식 I의 특정 실시양태에서, Re는, 각각 독립적으로, 수소; C1 - 6알킬; 또는 할로이다.
화학식 I의 특정 실시양태에서, Re는, 각각 독립적으로, 수소; 또는 할로이다.
화학식 I의 특정 실시양태에서, Re는, 각각 독립적으로, 수소; 또는 플루오로이다.
화학식 I의 특정 실시양태에서, Re는 수소이다.
화학식 I의 특정 실시양태에서, Re는 C1 - 6알킬이다.
화학식 I의 특정 실시양태에서, Re는 할로이다.
화학식 I의 특정 실시양태에서, Re는 C1 - 6알콕시이다.
화학식 I의 특정 실시양태에서, Re는 시아노이다.
화학식 I의 특정 실시양태에서, Re는 할로-C1 - 6알킬이다.
화학식 I의 특정 실시양태에서, Rf는 각각 독립적으로, 수소; 또는 C1 - 6알킬이다.
화학식 I의 특정 실시양태에서, Rf는 수소이다.
화학식 I의 특정 실시양태에서, Rf는 C1 - 6알킬이다.
화학식 I의 특정 실시양태에서, Rf는 할로이다.
화학식 I의 특정 실시양태에서, Rg는 C1 - 6알킬; C3 - 6사이클로알킬; C3 - 6사이클로알켄일; C3 - 6사이클로알킬-C1 - 6알킬; 할로; C1 - 6알킬-카보닐; C3 - 6사이클로알킬-카보닐; C3 - 6사이클로알킬-C1 - 6알킬-카보닐; 시아노-C1 - 6알킬-카보닐; 하이드록시-C1 - 6알킬-카보닐; C1 - 6알콕시-C1 - 6알킬-카보닐; 카복시; N-시아노-아미노카보닐; N-시아노-N-C1 - 6알킬-아미노카보닐; N-C1 - 6알킬-아세트이미드아미딜; N,N'-다이-C1 - 6알킬-아세트이미드아미딜; N'-시아노-N-C1 - 6알킬-아세트이미드아미딜; N'-하이드록시-아세트이미드아미딜; N'-C1 - 6알콕시-아세트이미드아미딜; N'-하이드록시-N-C1 - 6알킬-아세트이미드아미딜; N'-C1 - 6알콕시-N-C1 - 6알킬-아세트이미드아미딜; 2-나이트로-1-N-C1 - 6알킬아미노-비닐; 폼일; C1 - 6알킬-설폰일; C3 - 6사이클로알킬-설폰일; C3 - 6사이클로알킬-C1-6알킬-설폰일; C1 - 6알킬-설폰일-C1 - 6알킬; 아미노카보닐; N-하이드록시-아미노카보닐; N-C1 - 6알콕시-아미노카보닐; N-C1 - 6알킬-아미노카보닐; N-하이드록시-N-C1 - 6알킬-아미노카보닐; N-C1 - 6알콕시-N-C1 - 6알킬-아미노카보닐; N,N-다이-C1 -6알킬-아미노카보닐; 아미노설폰일; N-C1 - 6알킬-아미노설폰일; N,N-다이-C1 - 6알킬-아미노설폰일; 시아노; C1 - 6알콕시; C1 - 6알킬-설폰일아미노; N-C1 - 6알킬-설폰일아미노카보닐; N-(C1 - 6알킬-설폰일)-N-C1 - 6알킬-아미노카보닐; N-(C1 -6알킬-설폰일)-아미노-C1 - 6알킬; 아미노; N-C1 - 6알킬-아미노; N,N-다이-C1 - 6알킬-아미노; 할로-C1 - 6알킬; 헤테로사이클릴; 헤테로아릴; 또는 하이드록실이고, 이때 상기 C1 - 6알킬 잔기는 비치환되거나 할로로 1회 이상 치환될 수 있고, 상기 헤테로사이클릴, 헤테로아릴, C3 - 6사이클로알킬, C3 - 6사이클로알켄일 및 C3 - 6사이클로알킬-C1 - 6알킬 잔기는 비치환되거나 Ri로 1회 이상 치환될 수 있다.
화학식 I의 특정 실시양태에서, Rg는 수소; C1 - 6알킬; C3 - 6사이클로알킬; C3 - 6사이클로알킬-C1 - 6알킬; 할로; C1 - 6알킬-카보닐; C3 - 6사이클로알킬-카보닐; C3 - 6사이클로알킬-C1 - 6알킬-카보닐; C1 - 6알킬-설폰일; C3 - 6사이클로알킬-설폰일; C3 - 6사이클로알킬-C1 - 6알킬-설폰일; 아미노카보닐; N-C1 - 6알킬-아미노카보닐; N,N-다이-C1 - 6알킬-아미노카보닐; 아미노설폰일; N-C1 - 6알킬-아미노설폰일; N,N-다이-C1 - 6알킬-아미노설폰일; 시아노; C1 - 6알콕시; C1 - 6알킬-설폰일아미노; 아미노; N-C1 - 6알킬-아미노; N,N-다이-C1 - 6알킬-아미노; 할로-C1 - 6알킬; 또는 하이드록실이고, 이때 상기 C1 - 6알킬 잔기는 비치환되거나 할로로 1회 이상 치환될 수 있고; 상기 C3 - 6사이클로알킬, 및 C3 - 6사이클로알킬-C1 - 6알킬 잔기는 비치환되거나 Ri로 1회 이상 치환될 수 있다.
화학식 I의 특정 실시양태에서, Rg는 수소이다.
화학식 I의 특정 실시양태에서, Rg는 C1 - 6알킬이다.
화학식 I의 특정 실시양태에서, Rg는, 비치환되거나 Ri로 1회 이상 치환될 수 있는 C3 - 6사이클로알킬이다.
화학식 I의 특정 실시양태에서, Rg는, 비치환되거나 Ri로 1회 이상 치환될 수 있는 C3 - 6사이클로알킬-C1 - 6알킬이다.
화학식 I의 특정 실시양태에서, Rg는 할로이다.
화학식 I의 특정 실시양태에서, Rg는 C1 - 6알킬-카보닐이다.
화학식 I의 특정 실시양태에서, Rg는 C3 - 6사이클로알킬-카보닐이고, 이때 상기 C3 - 6사이클로알킬 잔기는 비치환되거나 Ri로 1회 이상 치환될 수 있다.
화학식 I의 특정 실시양태에서, Rg는 C3 - 6사이클로알킬-C1 - 6알킬-카보닐이고, 이때 상기 C3 - 6사이클로알킬-C1 - 6알킬 잔기는 비치환되거나 Ri로 1회 이상 치환될 수 있다.
화학식 I의 특정 실시양태에서, Rg는 C1 - 6알킬-설폰일이다.
화학식 I의 특정 실시양태에서, Rg는 C3 - 6사이클로알킬-설폰일이다.
화학식 I의 특정 실시양태에서, Rg는 C3 - 6사이클로알킬-C1 - 6알킬-설폰일이다.
화학식 I의 특정 실시양태에서, Rg는 아미노카보닐이다.
화학식 I의 특정 실시양태에서, Rg는 N-C1 - 6알킬-아미노카보닐이다.
화학식 I의 특정 실시양태에서, Rg는 N,N-다이-C1 - 6알킬-아미노카보닐이다.
화학식 I의 특정 실시양태에서, Rg는 아미노설폰일이다.
화학식 I의 특정 실시양태에서, Rg는 N-C1 - 6알킬-아미노설폰일이다.
화학식 I의 특정 실시양태에서, Rg는 N,N-다이-C1 - 6알킬-아미노설폰일이다.
화학식 I의 특정 실시양태에서, Rg는 시아노이다.
화학식 I의 특정 실시양태에서, Rg는 C1 - 6알콕시이다.
화학식 I의 특정 실시양태에서, Rg는 C1 - 6알킬-설폰일아미노이다.
화학식 I의 특정 실시양태에서, Rg는 아미노이다.
화학식 I의 특정 실시양태에서, Rg는 N-C1 - 6알킬-아미노이다.
화학식 I의 특정 실시양태에서, Rg는 N,N-다이-C1 - 6알킬-아미노이다.
화학식 I의 특정 실시양태에서, Rg는 할로-C1 - 6알킬이다.
화학식 I의 특정 실시양태에서, Rg는 하이드록시이다.
화학식 I의 특정 실시양태에서, Rg는, 비치환되거나 Ri로 1회 이상 치환될 수 있는 C3 - 6사이클로알켄일이다.
화학식 I의 특정 실시양태에서, Rg는 시아노-C1 - 6알킬-카보닐이다.
화학식 I의 특정 실시양태에서, Rg는 하이드록시-C1 - 6알킬-카보닐이다.
화학식 I의 특정 실시양태에서, Rg는 C1 - 6알콕시-C1 - 6알킬-카보닐이다.
화학식 I의 특정 실시양태에서, Rg는 카복시이다.
화학식 I의 특정 실시양태에서, Rg는 N-시아노-아미노카보닐이다.
화학식 I의 특정 실시양태에서, Rg는 N-시아노-N-C1 - 6알킬-아미노카보닐이다.
화학식 I의 특정 실시양태에서, Rg는 N-C1 - 6알킬-아세트이미드아미딜이다.
화학식 I의 특정 실시양태에서, Rg는 N,N'-다이-C1 - 6알킬-아세트이미드아미딜이다.
화학식 I의 특정 실시양태에서, Rg는 N'-시아노-N-C1 - 6알킬-아세트이미드아미딜이다.
화학식 I의 특정 실시양태에서, Rg는 N'-하이드록시-아세트이미드아미딜이다.
화학식 I의 특정 실시양태에서, Rg는 N'-C1 - 6알콕시-아세트이미드아미딜이다.
화학식 I의 특정 실시양태에서, Rg는 N'-하이드록시-N-C1 - 6알킬-아세트이미드아마이드; 또는 N'-C1 - 6알콕시-N-C1 - 6알킬-아세트이미드아미딜이다.
화학식 I의 특정 실시양태에서, Rg는 2-나이트로-1-N-C1 - 6알킬아미노-비닐이다.
화학식 I의 특정 실시양태에서, Rg는 C1 - 6알킬-설폰일-C1 - 6알킬이다.
화학식 I의 특정 실시양태에서, Rg는 N-하이드록시-아미노카보닐이다.
화학식 I의 특정 실시양태에서, Rg는 N-C1 - 6알콕시-아미노카보닐이다.
화학식 I의 특정 실시양태에서, Rg는 N-하이드록시-N-C1 - 6알킬-아미노카보닐이다.
화학식 I의 특정 실시양태에서, Rg는 N-C1 - 6알콕시-N-C1 - 6알킬-아미노카보닐이다.
화학식 I의 특정 실시양태에서, Rg는 N-C1 - 6알킬-설폰일아미노카보닐이다.
화학식 I의 특정 실시양태에서, Rg는 N-(C1 - 6알킬-설폰일)-N-C1 - 6알킬-아미노카보닐이다.
화학식 I의 특정 실시양태에서, Rg는 아미노카보닐-C1 - 6알킬이다.
화학식 I의 특정 실시양태에서, Rg는 N-C1 - 6알킬-아미노카보닐-C1 - 6알킬이다.
화학식 I의 특정 실시양태에서, Rg는 N,N-다이-C1 - 6알킬-아미노카보닐-C1 - 6알킬이다.
화학식 I의 특정 실시양태에서, Rg는 C1 - 6알콕시-카보닐이다.
화학식 I의 특정 실시양태에서, Rg는, 비치환되거나 Ri로 1회 이상 치환될 수 있는 헤테로사이클릴이다.
화학식 I의 실시양태에서, Rg는 헤테로사이클릴이고, 이러한 헤테로사이클릴은, 각각 비치환되거나 Ri로 1회 이상 치환될 수 있는, 옥세탄일, 테트라하이드로푸란일, 테트라하이드로피란일, 아제티딘일, 피롤리딘일, 피페리딘일, 아제핀일 또는 피페라진일일 수 있다.
화학식 I의 특정 실시양태에서, Rg는, 비치환되거나 Ri로 1회 이상 치환될 수 있는 헤테로아릴이다.
화학식 I의 실시양태에서, Rg는 헤테로아릴이고, 이러한 헤테로아릴은, 각각 비치환되거나 Ri로 1회 이상 치환될 수 있는, 피리딘일, 피리미딘일, 트라이아진일, 피롤릴, 이미다졸릴, 피라졸릴, 트라이아졸릴, 옥사졸릴, 티아졸릴, 이속사졸릴, 이소티아졸릴, 옥사다이아졸릴, 티아다이아졸릴 또는 테트라졸릴일 수 있다.
화학식 I의 실시양태에서, Rg는 헤테로아릴이고, 이러한 헤테로아릴은, 각각 비치환되거나 Ri로 1회 이상 치환될 수 있는, 이미다졸릴, 피라졸릴, 트라이아졸릴, 옥사졸릴, 티아졸릴, 이속사졸릴, 이소티아졸릴, 옥사다이아졸릴, 티아다이아졸릴 또는 테트라졸릴일 수 있다.
화학식 I의 특정 실시양태에서, Rg는 트라이아졸릴이다.
화학식 I의 특정 실시양태에서, Rg는 [1,2,4]트라이아졸-4-일이다.
화학식 I의 특정 실시양태에서, Rg는 [1,2,4]트라이아졸-3-일이다.
화학식 I의 특정 실시양태에서, Rg는 4-메틸-[1,2,4]트라이아졸-3-일이다.
화학식 I의 특정 실시양태에서, Rg는 [1,2,4]트라이아졸-1-일이다.
화학식 I의 특정 실시양태에서, Rg는 [1,2,3]트라이아졸-1-일이다.
화학식 I의 특정 실시양태에서, Rg는 [1,2,3]트라이아졸-4-일이다.
화학식 I의 특정 실시양태에서, Rg는 4-메틸-[1,2,4]트라이아졸-3-일이다.
화학식 I의 특정 실시양태에서, Rg는 피라졸릴이다.
화학식 I의 특정 실시양태에서, Rg는 피라졸-3-일이다.
화학식 I의 특정 실시양태에서, Rg는 피라졸-1-일이다.
화학식 I의 특정 실시양태에서, Rg는 피라졸-4-일이다.
화학식 I의 특정 실시양태에서, Rg는 이미다졸릴이다.
화학식 I의 특정 실시양태에서, Rg는 이미다졸-1-일이다.
화학식 I의 특정 실시양태에서, Rg는 1-메틸-이미다졸-2-일이다.
화학식 I의 특정 실시양태에서, Rg는 이속사졸릴이다.
화학식 I의 특정 실시양태에서, Rg는 3-하이드록시이속사졸-5-일이다.
화학식 I의 특정 실시양태에서, Rg는 옥사다이아졸릴이다.
화학식 I의 특정 실시양태에서, Rg는 [1,2,4]옥사다이아졸-5-일이다.
화학식 I의 특정 실시양태에서, Rg는 [1,2,4]옥사다이아졸-3-일이다.
화학식 I의 특정 실시양태에서, Rg는 [1,2,3]옥사다이아졸-2-일이다.
화학식 I의 특정 실시양태에서, Rg는 [1,2,3]옥사다이아졸-2-온-5-일이다.
화학식 I의 특정 실시양태에서, Rg는 테트라졸릴이다.
화학식 I의 특정 실시양태에서, Rg는 테트라졸-5-일이다.
화학식 I의 특정 실시양태에서, Rg는 테트라졸-1-일이다.
화학식 I의 특정 실시양태에서, Rg는 테트라졸-2-일이다.
화학식 I의 특정 실시양태에서, Rg는 피라졸릴이다.
화학식 I의 특정 실시양태에서, Rg는 피리다진일이다.
화학식 I의 특정 실시양태에서, Rg는 트라이아진일이다.
화학식 I의 특정 실시양태에서, Rf 및 Rg는, 이들이 부착되는 원자들과 함께, 포화되거나 부분적으로 포화된 3원, 4원, 5원, 6원 또는 7원 고리를 형성한다.
화학식 I의 특정 실시양태에서, Rf 및 Rg는, 이들이 부착되는 원자들과 함께, 3원 고리를 형성한다.
화학식 I의 특정 실시양태에서, Rf 및 Rg는, 이들이 부착되는 원자들과 함께, 4원 고리를 형성한다.
화학식 I의 특정 실시양태에서, Rf 및 Rg는, 이들이 부착되는 원자들과 함께, 5원 고리를 형성한다.
화학식 I의 특정 실시양태에서, Rf 및 Rg는, 이들이 부착되는 원자들과 함께, 6원 고리를 형성한다.
화학식 I의 특정 실시양태에서, Rf 및 Rg는, 이들이 부착되는 원자들과 함께, 7원 고리를 형성한다.
화학식 I의 특정 실시양태에서, Rh는 수소; C1 - 6알킬; C3 - 6사이클로알킬; C3 - 6사이클로알켄일; C3 - 6사이클로알킬-C1 - 6알킬; C1 - 6알킬-카보닐; C3 - 6사이클로알킬-카보닐; C3 - 6사이클로알킬-C1 - 6알킬-카보닐; 시아노-C1 - 6알킬-카보닐; 하이드록시-C1 - 6알킬-카보닐; C1 - 6알콕시-C1 - 6알킬-카보닐; N-시아노-아미노카보닐; N-시아노-N-C1-6알킬-아미노카보닐; N-C1 - 6알킬-아세트이미드아미딜; N,N'-다이-C1 - 6알킬-아세트이미드아미딜; N'-시아노-N-C1 - 6알킬-아세트이미드아미딜; N'-하이드록시-아세트이미드아미딜; N'-C1 - 6알콕시-아세트이미드아미딜; N'-하이드록시-N-C1 - 6알킬-아세트이미드아미딜; N'-C1 - 6알콕시-N-C1 - 6알킬-아세트이미드아미딜; 2-나이트로-1-N-C1 - 6알킬아미노-비닐; 폼일; C1 - 6알킬-설폰일; C3 - 6사이클로알킬-설폰일; C3 - 6사이클로알킬-C1-6알킬-설폰일; C1 - 6알킬-설폰일-C1 - 6알킬; 아미노카보닐; N-하이드록시-아미노카보닐; N-C1 - 6알콕시-아미노카보닐; N-C1 - 6알킬-아미노카보닐; N-하이드록시-N-C1 - 6알킬-아미노카보닐; N-C1 - 6알콕시-N-C1 - 6알킬-아미노카보닐; N,N-다이-C1-6알킬-아미노카보닐; 아미노설폰일; N-C1 - 6알킬-아미노설폰일; N,N-다이-C1 - 6알킬-아미노설폰일; 시아노; C1 - 6알킬-설폰일아미노; C1 - 6알킬-설폰일아미노-C1 - 6알킬; N-(C1-6알킬-설폰일)아미노카보닐; N-(C1 - 6알킬-설폰일)-N-C1 - 6알킬-아미노카보닐; N-(C1 - 6알킬-설폰일)-아미노-C1 - 6알킬; 할로-C1 - 6알킬; 헤테로사이클릴; 또는 헤테로아릴이고, 이때 상기 C1 - 6알킬 잔기는 비치환되거나 할로로 1회 이상 치환될 수 있고, 상기 헤테로사이클릴, 헤테로아릴, C3 - 6사이클로알킬, C3 - 6사이클로알켄일 및 C3 - 6사이클로알킬-C1 - 6알킬 잔기는 비치환되거나 Ri로 1회 이상 치환될 수 있다.
화학식 I의 특정 실시양태에서, Rh는 수소; C1 - 6알킬; C3 - 6사이클로알킬; C3 - 6사이클로알킬-C1 - 6알킬; C1 - 6알킬-카보닐; C3 - 6사이클로알킬-카보닐; C3 - 6사이클로알킬-C1 - 6알킬-카보닐; C1 - 6알킬-설폰일; C3 - 6사이클로알킬-설폰일; C3 - 6사이클로알킬-C1 - 6알킬-설폰일; 아미노카보닐; N-C1 - 6알킬-아미노카보닐; N,N-다이-C1-6알킬-아미노카보닐; 아미노설폰일; N-C1 - 6알킬-아미노설폰일; 또는 N,N-다이-C1 - 6알킬-아미노설폰일이고, 이때 상기 C1 - 6알킬 잔기는 비치환되거나 할로로 1회 이상 치환될 수 있고, 상기 C3 - 6사이클로알킬, 및 C3 - 6사이클로알킬-C1 - 6알킬 잔기는 비치환되거나 Ri로 1회 이상 치환될 수 있다.
화학식 I의 특정 실시양태에서, Rh는 C1 - 6알킬-카보닐; C3 - 6사이클로알킬-카보닐; C3 - 6사이클로알킬-C1 - 6알킬-카보닐; C1 - 6알킬-설폰일; C3 - 6사이클로알킬-설폰일; C3 - 6사이클로알킬-C1 - 6알킬-설폰일; 아미노카보닐; N-C1 - 6알킬-아미노카보닐; 또는 N,N-다이-C1 - 6알킬-아미노카보닐; 아미노설폰일; N-C1 - 6알킬-아미노설폰일; 또는 N,N-다이-C1-6알킬-아미노설폰일이고, 이때 상기 C3 - 6사이클로알킬, 및 C3 - 6사이클로알킬-C1 - 6알킬 잔기는 각각 비치환되거나 Ri로 1회 이상 치환될 수 있다.
화학식 I의 특정 실시양태에서, Rh는 C1 - 6알킬-카보닐; C3 - 6사이클로알킬-카보닐; C3 - 6사이클로알킬-C1 - 6알킬-카보닐; C1 - 6알킬-설폰일; C3 - 6사이클로알킬-설폰일; 또는 C3 - 6사이클로알킬-C1 - 6알킬-설폰일이고, 이때 상기 C3 - 6사이클로알킬, 및 C3 - 6사이클로알킬-C1 - 6알킬 잔기는 각각 비치환되거나 Ri로 1회 이상 치환될 수 있다.
화학식 I의 특정 실시양태에서, Rh는 C1 - 6알킬-카보닐; C3 - 6사이클로알킬-카보닐; 또는 C3 - 6사이클로알킬-C1 - 6알킬-카보닐이고, 이때 상기 C3 - 6사이클로알킬, 및 C3 - 6사이클로알킬-C1 - 6알킬 잔기는 각각 비치환되거나 Ri로 1회 이상 치환될 수 있다.
화학식 I의 특정 실시양태에서, Rh는 수소이다.
화학식 I의 특정 실시양태에서, Rh는 C1 - 6알킬이다.
화학식 I의 특정 실시양태에서, Rh는, 비치환되거나 Ri로 1회 이상 치환될 수 있는 C3 - 6사이클로알킬이다.
화학식 I의 특정 실시양태에서, Rh는 C3 - 6사이클로알킬-C1 - 6알킬이다.
화학식 I의 특정 실시양태에서, Rh는 C1 - 6알킬-카보닐이다.
화학식 I의 특정 실시양태에서, Rh는 C3 - 6사이클로알킬-카보닐이다.
화학식 I의 특정 실시양태에서, Rh는 C3 - 6사이클로알킬-C1 - 6알킬-카보닐이다.
화학식 I의 특정 실시양태에서, Rh는 C1 - 6알킬-설폰일이다.
화학식 I의 특정 실시양태에서, Rh는 C3 - 6사이클로알킬-설폰일이다.
화학식 I의 특정 실시양태에서, Rh는 C3 - 6사이클로알킬-C1 - 6알킬-설폰일이다.
화학식 I의 특정 실시양태에서, Rh는 아미노카보닐이다.
화학식 I의 특정 실시양태에서, Rh는 N-C1 - 6알킬-아미노카보닐이다.
화학식 I의 특정 실시양태에서, Rh는 N,N-다이-C1 - 6알킬-아미노카보닐이다.
화학식 I의 특정 실시양태에서, Rh는 아미노설폰일이다.
화학식 I의 특정 실시양태에서, Rh는 N-C1 - 6알킬-아미노설폰일이다.
화학식 I의 특정 실시양태에서, Rh는 N,N-다이-C1 - 6알킬-아미노설폰일이다.
화학식 I의 특정 실시양태에서, Rh는 C3 - 6사이클로알켄일이다.
화학식 I의 특정 실시양태에서, Rh는 시아노-C1 - 6알킬-카보닐이다.
화학식 I의 특정 실시양태에서, Rh는 하이드록시-C1 - 6알킬-카보닐이다.
화학식 I의 특정 실시양태에서, Rh는 C1 - 6알콕시-C1 - 6알킬-카보닐이다.
화학식 I의 특정 실시양태에서, Rh는 N-시아노-아미노카보닐이다.
화학식 I의 특정 실시양태에서, Rh는 N-시아노-N-C1 - 6알킬-아미노카보닐이다.
화학식 I의 특정 실시양태에서, Rh는 N-C1 - 6알킬-아세트이미드아미딜이다.
화학식 I의 특정 실시양태에서, Rh는 N,N'-다이-C1 - 6알킬-아세트이미드아미딜이다.
화학식 I의 특정 실시양태에서, Rh는 N'-시아노-N-C1 - 6알킬-아세트이미드아미딜이다.
화학식 I의 특정 실시양태에서, Rh는 N'-하이드록시-아세트이미드아미딜이다.
화학식 I의 특정 실시양태에서, Rh는 N'-C1 - 6알콕시-아세트이미드아미딜이다.
화학식 I의 특정 실시양태에서, Rh는 N'-하이드록시-N-C1 - 6알킬-아세트이미드아미딜이다.
화학식 I의 특정 실시양태에서, Rh는 N'-C1 - 6알콕시-N-C1 - 6알킬-아세트이미드아미딜이다.
화학식 I의 특정 실시양태에서, Rh는 2-나이트로-1-N-C1 - 6알킬아미노-비닐이다.
화학식 I의 특정 실시양태에서, Rh는 C1 - 6알킬-설폰일-C1 - 6알킬이다.
화학식 I의 특정 실시양태에서, Rh는 N-하이드록시-아미노카보닐이다.
화학식 I의 특정 실시양태에서, Rh는 N-C1 - 6알콕시-아미노카보닐이다.
화학식 I의 특정 실시양태에서, Rh는 N-하이드록시-N-C1 - 6알킬-아미노카보닐이다.
화학식 I의 특정 실시양태에서, Rh는 N-C1 - 6알콕시-N-C1 - 6알킬-아미노카보닐이다.
화학식 I의 특정 실시양태에서, Rh는 C1 - 6알킬-설폰일아미노-C1 - 6알킬이다.
화학식 I의 특정 실시양태에서, Rh는 N-(C1 - 6알킬-설폰일)아미노카보닐이다.
화학식 I의 특정 실시양태에서, Rh는 N-(C1 - 6알킬-설폰일)-N-C1 - 6알킬-아미노카보닐이다.
화학식 I의 특정 실시양태에서, Rh는 아미노카보닐-C1 - 6알킬이다.
화학식 I의 특정 실시양태에서, Rh는 N-C1 - 6알킬-아미노카보닐-C1 - 6알킬이다.
화학식 I의 특정 실시양태에서, Rh는 N,N-다이-C1 - 6알킬-아미노카보닐-C1 - 6알킬이다.
화학식 I의 특정 실시양태에서, Rh는 C1 - 6알콕시-카보닐이다.
화학식 I의 특정 실시양태에서, Rh는, 비치환되거나 Ri로 1회 이상 치환될 수 있는 헤테로사이클릴이다.
화학식 I의 특정 실시양태에서, Rh는, 비치환되거나 Ri로 1회 이상 치환될 수 있는 헤테로아릴이다.
화학식 I의 실시양태에서, Rh는 헤테로아릴이고, 이러한 헤테로아릴은, 각각 비치환되거나 Ri로 1회 이상 치환될 수 있는, 피리딘일, 피리미딘일, 피롤릴, 이미다졸릴, 피라졸릴, 트라이아졸릴, 옥사졸릴, 티아졸릴, 이속사졸릴, 이소티아졸릴, 옥사다이아졸릴, 티아다이아졸릴 또는 테트라졸릴일 수 있다.
화학식 I의 실시양태에서, Rh는 헤테로아릴이고, 이러한 헤테로아릴은, 각각 비치환되거나 Ri로 1회 이상 치환될 수 있는, 이미다졸릴, 피라졸릴, 트라이아졸릴, 옥사졸릴, 티아졸릴, 이속사졸릴, 이소티아졸릴, 옥사다이아졸릴, 티아다이아졸릴 또는 테트라졸릴일 수 있다.
화학식 I의 특정 실시양태에서, Rh는 아세틸이다.
화학식 I의 특정 실시양태에서, Rh는 메탄설폰일이다.
화학식 I의 특정 실시양태에서, Rh는 사이클로프로필카보닐이다.
화학식 I의 특정 실시양태에서, Rh와 R10 및 R11 중 하나는, 이들이 부착되는 원자들과 함께, 부분적으로 포화되거나 불포화된 4원, 5원, 6원 또는 7원 방향족 고리를 형성한다.
화학식 I의 특정 실시양태에서, Rh와 R10 및 R11 중 하나는, 이들이 부착되는 원자들과 함께, 4원 고리를 형성한다.
화학식 I의 특정 실시양태에서, Rh와 R10 및 R11 중 하나는, 이들이 부착되는 원자들과 함께, 5원 고리를 형성한다.
화학식 I의 특정 실시양태에서, Rh와 R10 및 R11 중 하나는, 이들이 부착되는 원자들과 함께, 6원 고리를 형성한다.
화학식 I의 특정 실시양태에서, Rh와 R10 및 R11 중 하나는, 이들이 부착되는 원자들과 함께, 7원 고리를 형성한다.
화학식 I의 특정 실시양태에서, Rf 및 Rg 중 하나와 R10 및 R11 중 하나는, 이들이 부착되는 원자들과 함께, 부분적으로 포화되거나 불포화된 4원, 5원, 6원 또는 7원 방향족 고리를 형성한다.
화학식 I의 특정 실시양태에서, Rf 및 Rg 중 하나와 R10 및 R11 중 하나는, 이들이 부착되는 원자들과 함께, 5원 또는 6원 방향족 고리를 형성한다.
화학식 I의 특정 실시양태에서, Rf 및 Rg 중 하나와 R10 및 R11 중 하나는, 이들이 부착되는 원자들과 함께, 5원 방향족 고리를 형성한다.
화학식 I의 특정 실시양태에서, Rf 및 Rg 중 하나와 R10 및 R11 중 하나는, 이들이 부착되는 원자들과 함께, 6원 방향족 고리를 형성한다.
화학식 I의 특정 실시양태에서, Rf 및 Rg 중 하나와 R10 및 R11 중 하나는, 이들이 부착되는 원자들과 함께, 포화된 5원 또는 6원 고리를 형성한다.
화학식 I의 특정 실시양태에서, Rf 및 Rg 중 하나와 R10 및 R11 중 하나는, 이들이 부착되는 원자들과 함께, 포화된 5원 고리를 형성한다.
화학식 I의 특정 실시양태에서, Rf 및 Rg 중 하나와 R10 및 R11 중 하나는, 이들이 부착되는 원자들과 함께, 포화된 6원 고리를 형성한다.
화학식 I의 특정 실시양태에서, Rf 및 Rg 중 하나와 R10 및 R11 중 하나는, 이들이 부착되는 원자들과 함께, 4원 고리를 형성한다.
화학식 I의 특정 실시양태에서, Rf 및 Rg 중 하나와 R10 및 R11 중 하나는, 이들이 부착되는 원자들과 함께, 5원 고리를 형성한다.
화학식 I의 특정 실시양태에서, Rf 및 Rg 중 하나와 R10 및 R11 중 하나는, 이들이 부착되는 원자들과 함께, 6원 고리를 형성한다.
화학식 I의 특정 실시양태에서, Rf 및 Rg 중 하나와 R10 및 R11 중 하나는, 이들이 부착되는 원자들과 함께, 7원 고리를 형성한다.
화학식 I의 특정 실시양태에서, Ri는 C1 - 6알킬; 할로; 옥소; 하이드록시; 아세틸; 또는 C1 - 6알콕시이다.
화학식 I의 특정 실시양태에서, Ri는 C1 - 6알킬이다.
화학식 I의 특정 실시양태에서, Ri는 할로이다.
화학식 I의 특정 실시양태에서, Ri는 C1 - 6알콕시이다.
화학식 I의 특정 실시양태에서, Ri는 할로-C1 - 6알킬이다.
화학식 I의 특정 실시양태에서, Ri는 옥소이다.
화학식 I의 특정 실시양태에서, Ri는 하이드록시이다.
화학식 I의 특정 실시양태에서, Ri는 아세틸이다.
화학식 I의 특정 실시양태에서, Ri는 C1 - 6알킬-카보닐이다.
화학식 I의 특정 실시양태에서, Ri는 아미노-카보닐이다.
화학식 I의 특정 실시양태에서, Ri는 하이드록시-C1 - 6알킬이다.
화학식 I의 특정 실시양태에서, Ri는 시아노이다.
화학식 I의 특정 실시양태에서, Ri는 헤테로아릴이다.
화학식 I의 특정 실시양태에서, Rj 및 Rk는, 각각 독립적으로, 수소; 또는 메틸이다.
화학식 I의 특정 실시양태에서, Rj는 수소이다.
화학식 I의 특정 실시양태에서, Rk는 수소이다.
본 발명의 특정 실시양태에서,
Figure pct00003
기는
Figure pct00004
Figure pct00005
Figure pct00006
Figure pct00007
Figure pct00008
Figure pct00009
Figure pct00010
이다.
본 발명의 특정 실시양태에서,
Figure pct00011
기는
Figure pct00012
이다.
화학식 I의 특정 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 하기 화학식 Ia 또는 Ib의 화합물일 수 있다:
Figure pct00013
상기 식들에서, m, n, q, r, A, W, X1, X2, X3, X4, Y, Z, R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10 및 R11, 및
Figure pct00014
기는 본원에 정의된 바와 같다.
특정 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 화학식 Ia의 화합물이다.
특정 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 화학식 Ib의 화합물이다.
화학식 I의 특정 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 하기 화학식 IIa 또는 IIb의 화합물일 수 있다:
Figure pct00015
상기 식에서, s는 0 내지 3이고,
m, n, q, r, A, W, Y, Z, R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10, R11 및 Re, 및
Figure pct00016
기는 본원에 정의된 바와 같다.
특정 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 화학식 IIa의 화합물이다.
특정 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 화학식 IIb의 화합물이다.
화학식 IIa 또는 IIb의 특정 실시양태에서, Re는 할로이다.
화학식 IIa 또는 IIb의 특정 실시양태에서, Re는 플루오로이다.
화학식 IIa 또는 IIb의 특정 실시양태에서, s는 0 또는 1이다.
화학식 IIa 또는 IIb의 특정 실시양태에서, s는 0이다.
화학식 IIa 또는 IIb의 특정 실시양태에서, s는 1이다.
화학식 IIa 또는 IIb의 특정 실시양태에서, s는 1 또는 2이다.
화학식 IIa 또는 IIb의 특정 실시양태에서, s는 2이다.
화학식 IIa 또는 IIb의 특정 실시양태에서, s는 1, 2 또는 3이다.
화학식 IIa 또는 IIb의 특정 실시양태에서, s는 2 또는 3이다.
화학식 IIa 또는 IIb의 특정 실시양태에서, s는 3이다.
화학식 I의 특정 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 하기 화학식 IIIa 또는 IIIb의 화합물일 수 있다:
Figure pct00017
상기 식들에서, m, n, q, r, s, A, W, Y, Z, R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10, R11 및 Re, 및
Figure pct00018
기는 본원에 정의된 바와 같다.
특정 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 화학식 IIIa의 화합물이다.
특정 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 화학식 IIIb의 화합물이다.
화학식 I의 특정 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 하기 화학식 IVa 또는 IV의 화합물일 수 있다:
Figure pct00019
상기 식들에서, m, n, q, r, s, A, W, Y, Z, R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10, R11 및 Re, 및
Figure pct00020
기는 본원에 정의된 바와 같다.
특정 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 화학식 IVa의 화합물이다.
특정 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 화학식 IVb의 화합물이다.
화학식 I의 특정 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 하기 화학식 Va 또는 Vb의 화합물일 수 있다:
Figure pct00021
상기 식들에서, m, n, q, r, s, A, W, Y, Z, R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10, R11 및 Re, 및
Figure pct00022
기는 본원에 정의된 바와 같다.
특정 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 화학식 Va의 화합물이다.
특정 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 화학식 Vb의 화합물이다.
화학식 I의 특정 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 하기 화학식 VIa 또는 VIb의 화합물일 수 있다:
Figure pct00023
상기 식들에서, m, n, q, r, s, A, W, Y, Z, R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10, R11 및 Re, 및
Figure pct00024
기는 본원에 정의된 바와 같다.
특정 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 화학식 VIa의 화합물이다.
특정 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 화학식 VIb의 화합물이다.
화학식 I의 특정 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 하기 화학식 VIIa 또는 VIIb의 화합물일 수 있다:
Figure pct00025
상기 식들에서, m, n, q, r, s, A, W, Y, Z, R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10, R11 및 Re, 및
Figure pct00026
기는 본원에 정의된 바와 같다.
특정 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 화학식 VIIa의 화합물이다.
특정 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 화학식 VIIb의 화합물이다.
화학식 I의 특정 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 하기 화학식 VIIIa 또는 VIIIb의 화합물일 수 있다:
Figure pct00027
상기 식들에서, m, n, q, r, s, A, W, Y, Z, R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10, R11 및 Re, 및
Figure pct00028
기는 본원에 정의된 바와 같다.
특정 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 화학식 VIIIa의 화합물이다.
특정 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 화학식 VIIIb의 화합물이다.
화학식 I의 특정 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 하기 화학식 IXa 또는 IXb의 화합물일 수 있다:
Figure pct00029
상기 식들에서, m, n, q, r, s, W, Y, Z, R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10, R11 및 Re, 및
Figure pct00030
기는 본원에 정의된 바와 같다.
특정 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 화학식 IXa의 화합물이다.
특정 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 화학식 IXb의 화합물이다.
화학식 I의 특정 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 하기 화학식 Xa 또는 Xb의 화합물일 수 있다:
Figure pct00031
상기 식들에서, m, n, q, r, s, W, Y, Z, R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10, R11, Re 및 Rh는 본원에 정의된 바와 같다.
특정 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 화학식 Xa의 화합물이다.
특정 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 화학식 Xb의 화합물이다.
화학식 I의 특정 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 하기 화학식 XIa 또는 XIb의 화합물일 수 있다:
Figure pct00032
상기 식들에서, m, n, s, W, R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10, R11, Re 및 Rh는 본원에 정의된 바와 같다.
특정 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 화학식 XIa의 화합물이다.
특정 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 화학식 XIb의 화합물이다.
화학식 I의 특정 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 하기 화학식 XIIa 또는 XIIb의 화합물일 수 있다:
Figure pct00033
상기 식들에서, m, n, s, W, R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10, R11, Re 및 Rh는 본원에 정의된 바와 같다.
특정 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 화학식 XIIa의 화합물이다.
특정 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 화학식 XIIb의 화합물이다.
화학식 I의 특정 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 하기 화학식 XIIIa 또는 XIIIb의 화합물일 수 있다;
Figure pct00034
상기 식들에서, m, n, p, s, W, R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10, R11, Ra, Re 및 Rh는 본원에 정의된 바와 같다.
특정 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 화학식 XIIIa의 화합물이다.
특정 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 화학식 XIIIb의 화합물이다.
화학식 I의 특정 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 화학식 XIVa 또는 XIVb의 화합물일 수 있다:
Figure pct00035
상기 식들에서, m, n, s, W, R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10, R11 , Re 및 Rh는 본원에 정의된 바와 같다.
특정 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 화학식 XIVa의 화합물이다.
특정 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 화학식 XIVb의 화합물이다.
화학식 I의 특정 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 하기 화학식 XVa 또는 XVb의 화합물일 수 있다:
Figure pct00036
상기 식들에서, m, n, s, W, R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10, R11, Ra, Re 및 Rh는 본원에 정의된 바와 같다.
특정 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 화학식 XVa의 화합물이다.
특정 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 화학식 XVb의 화합물이다.
화학식 I의 특정 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 하기 화학식 XVIa 또는 XVIb의 화합물일 수 있다:
Figure pct00037
상기 식들에서, m, n, p, s, W, R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10, R11, Re 및 Rg는 본원에 정의된 바와 같다.
특정 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 화학식 XVIa의 화합물이다.
특정 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 화학식 XVIb의 화합물이다.
화학식 I의 특정 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 하기 화학식 XVIIa 또는 XVIIb의 화합물일 수 있다:
Figure pct00038
상기 식들에서, q, r, s, A, Y, Z, R1, R2, R3, R9, R10, R11 및 Re, 및
Figure pct00039
기는 본원에 정의된 바와 같다.
특정 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 화학식 XVIIa의 화합물이다.
특정 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 화학식 XVIIb의 화합물이다.
화학식 I의 특정 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 하기 화학식 XVIIIa 또는 XVIIIb의 화합물일 수 있다:
Figure pct00040
상기 식들에서, q, r, s, Y, Z, R1, R2, R3, R9, R10, R11 및 Re, 및
Figure pct00041
기는 본원에 정의된 바와 같다.
특정 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 화학식 XVIIIa의 화합물이다.
특정 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 화학식 XVIIIb의 화합물이다.
화학식 I의 특정 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 하기 화학식 XIXa 또는 XIXb의 화합물일 수 있다:
Figure pct00042
상기 식들에서, m, n, s, R1, R2, R3, R9, R10, R11, Re 및 Rh는 본원에 정의된 바와 같다.
특정 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 화학식 XIXa의 화합물이다.
특정 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 화학식 XIXb의 화합물이다.
화학식 I의 특정 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 하기 화학식 XXa 또는 XXb의 화합물일 수 있다:
Figure pct00043
상기 식들에서, m, n, s, R1, R2, R3, R9, R10, R11, Re 및 Rh는 본원에 정의된 바와 같다.
특정 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 화학식 XXa의 화합물이다.
특정 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 화학식 XXb의 화합물이다.
화학식 I의 특정 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 하기 화학식 XXIa 또는 XXIb;
Figure pct00044
상기 식들에서, m, n, s, R1, R2, R3, R9, R10, R11, Ra, Re 및 Rh는 본원에 정의된 바와 같다.
특정 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 화학식 XXIa의 화합물이다.
특정 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 화학식 XXIb의 화합물이다.
화학식 I의 특정 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 하기 화학식 XXIIa 또는 XXIIb의 화합물일 수 있다:
Figure pct00045
상기 식들에서, m, n, s, R1, R2, R3, R9, R10, R11, Re 및 Rg는 본원에 정의된 바와 같다.
특정 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 화학식 XXIIa의 화합물이다.
특정 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 화학식 XXIIb의 화합물이다.
특정 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 하기 화학식 XXIIIa 내지 XIIId의 화합물 중 하나일 수 있다:
Figure pct00046
Figure pct00047
상기 식들에서, Rm1, Rm2, Rm3 및 Rm4는, 각각 독립적으로, 수소 또는 할로이고; q, r, A, Y, Z, R3, R9, R10, 및 R11, 및
Figure pct00048
기는 본원에 정의된 바와 같다.
특정 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 화학식 XXIIIa의 화합물이다.
특정 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 화학식 XXIIIb의 화합물이다.
특정 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 화학식 XXIIIc의 화합물이다.
특정 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 화학식 XXIIId의 화합물이다.
특정 실시양태에서, Rm1, Rm2, Rm3 및 Rm4는, 각각 독립적으로, 수소 또는 플루오로이다.
특정 실시양태에서, Rm1은 플루오로이고, Rm2, Rm3 및 Rm4는 수소이다.
특정 실시양태에서, Rm2는 플루오로이고, Rm1, Rm3 및 Rm4는 수소이다.
특정 실시양태에서, Rm3은 플루오로이고, Rm1, Rm2 및 Rm4는 수소이다.
특정 실시양태에서, Rm1 및 Rm2는 플루오로이고, Rm3 및 Rm4는 수소이다.
특정 실시양태에서, Rm1 및 Rm3은 플루오로이고, Rm2 및 Rm4는 수소이다.
특정 실시양태에서, Rm1 및 Rm4는 플루오로이고, Rm2 및 Rm3은 수소이다.
특정 실시양태에서, Rm1, Rm2 및 Rm4는 플루오로이고, Rm3은 수소이다.
특정 실시양태에서, Rm1, Rm2, Rm3 및 Rm4는 플루오로이다.
특정 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 하기 화학식 XXIVa 내지 XXIVd의 화합물 중 하나일 수 있다:
Figure pct00049
Figure pct00050
상기 식들에서, q, r, Y, Z, R3, R9, R10, R11, Rm1, Rm2, Rm3 및 Rm4, 및
Figure pct00051
기는 본원에 정의된 바와 같다.
특정 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 화학식 XXIXa의 화합물이다.
특정 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 화학식 XXIXb의 화합물이다.
특정 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 화학식 XXIXc의 화합물이다.
특정 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 화학식 XXIXd의 화합물이다.
화학식 I의 특정 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 하기 화학식 XXVa 내지 XXVd의 화합물 중 하나일 수 있다:
Figure pct00052
상기 식들에서, R3, R9, R10, R11, Rh, Rm1, Rm2, Rm3 및 Rm4는 본원에 정의된 바와 같다.
특정 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 화학식 XXVa의 화합물이다.
특정 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 화학식 XXVb의 화합물이다.
특정 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 화학식 XXVc의 화합물이다.
특정 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 화학식 XXVd의 화합물이다.
화학식 I의 특정 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 하기 화학식 XXVIa 내지 XXVId의 화합물 중 하나일 수 있다:
Figure pct00053
상기 식들에서, R3, R9, R10, R11, Rh, Rm1, Rm2, Rm3 및 Rm4는 본원에 정의된 바와 같다.
특정 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 화학식 XXVIa의 화합물이다.
특정 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 화학식 XXVIb의 화합물이다.
특정 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 화학식 XXVIc의 화합물이다.
특정 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 화학식 XXVId의 화합물이다.
화학식 I의 특정 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 하기 화학식 XXVIIa 내지 XXVIId의 화합물 중 하나일 수 있다:
Figure pct00054
상기 식들에서, R3, R9, R10, R11, Rh, Rm1, Rm2, Rm3 및 Rm4는 본원에 정의된 바와 같다.
특정 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 화학식 XXVIIa의 화합물이다.
특정 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 화학식 XXVIIb의 화합물이다.
특정 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 화학식 XXVIIc의 화합물이다.
특정 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 화학식 XXVIId의 화합물이다.
화학식 I의 특정 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 하기 화학식 XXVIIIa 내지 XXVIIId의 화합물 중 하나일 수 있다:
Figure pct00055
상기 식들에서, R3, R9, R10, R11, Rh, Rm1, Rm2, Rm3 및 Rm4는 본원에 정의된 바와 같다.
특정 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 화학식 XXVIIIa의 화합물이다.
특정 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 화학식 XXVIIIb의 화합물이다.
특정 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 화학식 XXVIIIc의 화합물이다.
특정 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 화학식 XXVIIId의 화합물이다.
화학식 I의 특정 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 하기 화학식 XXIXa 내지 XXIXd의 화합물 중 하나일 수 있다:
Figure pct00056
상기 식들에서,
R9는 수소, 또는 각각 비치환되거나 Ri로 1회 이상 치환될 수 있는, C1 - 6알킬, C3 -사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 또는 헤테로아릴이고,
R3, R10, R11, Rh, Rm1, Rm2, Rm3 및 Rm4는 본원에 정의된 바와 같다.
방법
또한, 본 발명은 본 발명의 화합물의 효과량을 치료가 필요한 개체에게 투여함을 포함하는, RORc 수용체에 의해 매개되거나 다르게는 이와 연관된 질환 또는 증상의 치료 방법을 제공한다.
상기 질환은 관절염, 예컨대 류마티스 관절염 또는 골 관절염일 수 있다.
상기 질환은 천식 또는 COPD일 수 있다.
본 발명의 방법에 따른 대표적 화합물을 하기 실험 실시예에 제시한다.
합성
본 발명의 화합물은 이하에 제시되고 기술되는 예시적인 합성 반응식에 도시되는 다양한 방법에 의해 제조될 수 있다.
이들 화합물을 제조하는데 사용된 출발 물질 및 시약은 일반적으로 알드리치 케미칼 캄파니(Aldrich Chemical Co.)와 같은 상업적인 공급처로부터 입수되거나, 문헌[Fieser and Fieser's Reagents for Organic Synthesis; Wiley & Sons: New York, 1991, Volumes 1-15]; [Rodd's Chemistry of Carbon Compounds, Elsevier Science Publishers, 1989, Volumes 1-5 and Supplementals]; 및 [Organic Reactions, Wiley & Sons: New York, 1991, Volumes 1-40]에 설명되어 있는 절차에 따라 당업자에게 공지된 방법으로 제조된다. 하기 합성 반응식은 단지 본 발명의 화합물을 합성할 수 있는 몇가지 방법을 예시한 것이고, 본원에 포함된 개시내용을 참조하여 당업자는 이들 합성 반응식에 대한 다양한 변경을 수행할 수 있고 생각해낼 것이다.
합성 반응식의 출발 물질 및 중간체는, 필요에 따라 여과, 증류, 결정화, 크로마토그래피 등을 포함하나 이들로 제한되지 않는 통상적인 기법을 이용하여 단리 및 정제될 수 있다. 이러한 물질은, 물리적 상수 및 스펙트럼 데이터를 포함한 통상적인 수단을 이용하여 특징규명될 수 있다.
달리 특정되지 않는 한, 본원에 기재된 반응은 비활성 대기하에 대기압에서 약 -78 내지 약 150℃, 예컨대 약 0 내지 약 125℃ 범위의 온도, 또는 편리하게는 약 실온(또는 주위 온도)에서, 예컨대 약 20℃에서 수행될 수 있다.
하기 반응식 A는, LG가 이탈 기(예컨대, 할로)이고, 각각의 경우 동일하거나 상이할 수 있고, m, n, q, A, X1, X2, X3, X4, Y, R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10, Rb 및 Rc가 본원에 정의된 바와 같은, 화학식 I의 특정 화합물을 제조하는데 이용가능한 하나의 합성 절차를 예시한다.
[반응식 A]
Figure pct00057
반응식 A의 단계 1에서, 알킬 아민(a)을 메탄설폰일 클로라이드와 반응시켜, 설폰아마이드 화합물(b)을 수득한다. 상기 단계 1의 반응은 극성 비양성자성 용매(예컨대, THF) 중에서, 3급 아민 염기의 존재 하에 수행될 수 있다. 특정 실시양태에서, 화합물 a의 이탈 기는 브로모 또는 클로로일 수 있다.
고리화 반응을 단계 2에서 수행하여, 티아지난 화합물(c)을 수득한다. 상기고리화는 강염기(예컨대, 알킬 리튬 시약)의 존재 하에, 무수 조건 하에 극성 비양성자성 용매를 사용하여 달성할 수 있다.
단계 3에서, 티아지난 화합물(c)을 아릴알킬 할라이드 화합물(d)과 반응시켜, 아르알킬 티아지난(e)을 수득한다. 단계 3의 반응은 강염기(예컨대, 나트륨 하이드라이드)의 존재 하에 무수 극성 비양성자성 용매 조건 하에 달성될 수 있다. 화합물 e의 브로모 기는 당분야에서 사용되는 다른 적합한 이탈 기로 대체될 수 있다.
단계 4A에서 티아지난 화합물(e)을 시약(f)으로 처리하여, 설탐 화합물(g)을 수득할 수 있다. 상기 화합물(g)이 환형 알코올이도록 A가 산소인 실시양태에서, 단계 4A의 반응은, 세슘 카보네이트 또는 유사한 염기의 존재 하에, 구리 촉매를 소수성 용매와 함께 사용할 수 있다.
다르게는, 단계 4B가 수행될 수 있으며, 이때 티아지난 화합물(e)을 환형 아민(h)과의 반응에 의해 아미노화시켜, 설탐 화합물(j)을 수득하며, 이는 본 발명에 따른 화학식 I의 화합물이다. 이 단계의 반응은 부흐발트(Buchwald) 반응 조건 하에, 적합한 팔라듐 촉매를 이용한다.
단계 5에서, 설탐 화합물들(g 또는 i)을 알킬화 시약(j)으로 처리하여, 각각 설탐들(k 또는 l)을 수득하며, 이들은 본 발명에 따른 화학식 I의 화합물이다. 다수의 실시양태에서, 상기 시약(j)은 헤테로아릴 할라이드, 예컨대 티엔일 요오다이드이다. 단계 5의 반응은 극성 비양성자성 용매(예컨대, THF) 중에서 적합한 팔라듐 촉매의 존재 하에 수행될 수 있다.
하기 반응식 B는, 화학식 I의 특정 화합물을 제조하는데 이용가능한 또다른 합성 절차를 보여주며, 이들 식에서, m, n, q, A, X1, X2, X3, X4, Y, R1, R2, R3, R4, R5, R6, R9 및 R10은 본원에 정의된 바와 같다.
[반응식 B]
Figure pct00058
반응식 B의 단계 1에서, 하이드록시-알킬 아민 화합물(m)을 설폰일 할라이드 시약(n)과 반응시켜, 하이드록시-알킬 설폰아마이드 화합물(o)을 수득한다.
단계 2에서, 하이드록시-알킬 설폰아마이드 화합물(o)을 알칼리 금속 할라이드 염(미도시)(예컨대, NaCl)과 반응시켜, 할로-알킬 설폰아마이드 화합물(p)을 수득한다.
단계 3에서, 고리화 반응을 수행하여, 티아지난 화합물(q)을 수득한다. 상기 고리화는 극성 비양성자성 용매 조건 하에 알킬리튬 시약의 존재 하에 수행될 수 있다.
단계 4에서, 티아지난 화합물(q)을 아릴알킬 할라이드 화합물(d)과 반응시켜, 아르알킬 티아지난(r)을 수득한다. 단계 4의 반응은 무수 극성 비양성자성 용매 조건 하에 강염기(예컨대, 나트륨 하이드라이드)의 존재 하에 수행될 수 있다. 화합물 d의 브로모 기는, 전술된 바와 같은 다른 적합한 이탈 기로 대체될 수 있다.
단계 5A 또는 5B에서, 반응식 A에 대해 전술된 방식으로, 아르알킬 티아지난(r)을 시약들(f 및 h)과 각각 반응시켜, 설탐 화합물들(s 및 t)을 수득할 수 있으며, 이들은 본 발명에 따른 화학식 I의 화합물이다.
반응식 A 및 반응식 B의 절차에 대한 많은 변형이 가능하고, 이러한 변형은 당업자에게 그 자체로 제안될 것이다. 본 발명의 화합물의 제조에 대한 구체적 세부사항은 이하의 실시예에 기재된다.
투여 및 약학 조성물
본 발명은 하나 이상의 본 발명의 화합물, 또는 개별적인 이성질체, 이성질체들의 라세미체 또는 비-라세미체 혼합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물을 하나 이상의 약학적으로 허용가능한 담체, 및 임의적으로 다른 치료 및/또는 예방 성분과 함께 포함하는 약학 조성물을 포함한다.
일반적으로, 본 발명의 화합물은 유사한 유용성을 제공하는 제제에 대한 임의의 허용되는 투여 양식으로 치료 효과량으로 투여될 것이다. 적합한 용량 범위는 치료할 질환의 중증도, 대상의 나이 및 건강 상태, 사용되는 화합물의 효능, 투여 경로 및 투여 형태, 투여가 지시되는 적응증, 및 관련 전문의의 선호도 및 경험과 같은 많은 인자에 따라 전형적으로 1 내지 500 ㎎/일, 예컨대 1 내지 100 ㎎/일, 가장 바람직하게는 1 내지 30 ㎎/일이다. 이러한 질환 치료 분야의 당업자는 과도한 실험 없이도 개인적 지식과 본원의 개시내용에 따라 소정의 질환에 대한 본 발명의 화합물의 치료 효과량을 확정할 수 있을 것이다.
본 발명의 화합물은 경구(구강 및 설하 포함), 직장, 비강, 국소, 폐, 질, 또는 비경구(근육내, 동맥내, 경막내, 피하 및 정맥내 포함) 투여에 적합한 제형을 포함한 약학 제형으로서, 또는 흡입 또는 통기에 의해 투여하기에 적합한 형태로 투여될 수 있다. 특정 투여 방식은 일반적으로 중증도에 따라 조정될 수 있는 편리한 매일 용량 요법을 이용하는 경구 투여 방식이다.
본 발명의 화합물은 하나 이상의 통상적인 보조제, 담체 또는 희석제와 함께 약학 조성물 및 단위 용량 형태내에 위치될 수 있다. 약학 조성물 및 단위 용량 형태는 부가적인 활성 화합물 또는 성분의 존재하에 또는 부재하에 통상적인 성분들을 통상적인 비율로 포함할 수 있으며, 단위 용량 형태는 사용될 의도된 매일 용량 범위에 부합되는 임의의 적합한 효과량의 활성 성분을 함유할 수 있다. 약학 조성물은 경구 투여용 고체, 예컨대 정제 또는 충전 캡슐, 반고체, 분말, 서방출 제형, 또는 액체, 예컨대 용액, 현탁액, 유화액, 엘릭서 또는 충전 캡슐; 또는 직장 또는 질 투여용 좌제의 형태; 또는 비경구 투여용 멸균 주사 용액의 형태로 사용될 수 있다. 따라서, 적합한 대표적인 단위 용량 형태는 정제 당 약 1 ㎎, 보다 광범위하게는 약 0.01 내지 약 100 ㎎의 활성 성분을 함유하는 제형이다.
본 발명의 화합물은 광범위한 경구 투여 용량 형태로 제형화될 수 있다. 약학 조성물 및 용량 형태는 활성 성분으로서 본 발명의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포함할 수 있다. 약학적으로 허용가능한 담체는 고체이거나 액체일 수 있다. 고체 형태 제제로는 분말, 정제, 알약, 캡슐, 카셰, 좌제 및 분산가능한 과립이 포함된다. 또한, 고체 담체는 희석제, 향미제, 가용화제, 활택제, 현탁제, 결합제, 방부제, 정제 붕해제 또는 캡슐화 물질로서 작용할 수 있는 하나 이상의 물질일 수 있다. 분말의 경우, 담체는 일반적으로 미분된 활성 성분과의 혼합물인 미분된 고체이다. 정제의 경우, 활성 성분은 일반적으로 필수적인 결합능을 갖는 담체와 적합한 비율로 혼합되어 목적하는 형태 및 크기로 압착된다. 분말 및 정제는 약 1 내지 약 70%의 활성 화합물을 함유할 수 있다. 적합한 담체는 비제한적으로, 탄산 마그네슘, 스테아르산 마그네슘, 활석, 설탕, 락토스, 펙틴, 덱스트린, 전분, 젤라틴, 트라가칸트, 메틸셀룰로스, 나트륨 카복시메틸셀룰로스, 저융점 왁스, 코코아 버터 등을 포함한다. 용어 "제제"는 담체를 갖거나 갖지 않은 활성 성분이 담체로 둘러싸여 회합되는 캡슐을 제공하는, 활성 성분과 담체로서의 캡슐화 물질로 이루어진 제형을 포함하는 것으로 의도된다. 유사하게, 카셰 및 로젠지가 포함된다. 정제, 분말, 캡슐, 알약, 카셰 및 로젠지는 경구 투여에 적합한 고체 형태일 수 있다.
경구 투여에 적합한 다른 형태는 유화액, 시럽, 엘릭서, 수용액, 수성 현탁액을 비롯한 액체 형태 제제, 또는 액체 형태 제제로 사용하기 바로 전에 전환되도록 의도된 고체 형태 제제를 포함한다. 유화액은 용액, 예컨대 수성 프로필렌 글리콜 용액 중에서 제조될 수 있거나, 예컨대 레시틴, 소르비탄 모노올레이트 또는 아카시아와 같은 유화제를 함유할 수 있다. 수용액은 활성 성분을 물에 용해시키고 적합한 착색제, 향미제, 안정화제 및 증점제를 첨가하여 제조될 수 있다. 수성 현탁액은 미분된 활성 성분을 점성 물질, 예컨대 천연 또는 합성 검, 수지, 메틸셀룰로스, 나트륨 카복시메틸셀룰로스, 및 다른 주지된 현탁제를 사용하여 물에 분산시킴으로써 제조될 수 있다. 고체 형태 제제는 용액, 현탁액 및 유화액을 포함하며, 활성 성분 이외에 착색제, 향미제, 안정화제, 완충제, 인공 및 천연 감미제, 분산제, 증점제, 가용화제 등을 함유할 수 있다.
본 발명의 화합물은 (예를 들면, 주사, 예컨대 볼러스(bolus) 주사 또는 연속 주입에 의한) 비경구 투여용으로 제형화될 수 있으며, 앰플, 사전-충전 주사기, 작은 부피 주입기 중의 단위 용량 형태로 또는 방부제가 첨가된 다중-투여 용기내에 존재할 수 있다. 조성물은 유성 또는 수성 비히클 중의 현탁액, 용액 또는 유화액, 예컨대 수성 폴리에틸렌 글리콜중의 용액과 같은 형태를 취할 수 있다. 유성 또는 비수성 담체, 희석제, 용매 또는 비히클의 예로는 프로필렌 글리콜, 폴리에틸렌 글리콜, 식물성 오일(예컨대 올리브유) 및 주사가능한 유기 에스터(예컨대 에틸 올레이트)를 들 수 있으며, 이들은 제형제, 예컨대 방부제, 습윤제, 유화제 또는 현탁제, 안정화제 및/또는 분산제를 함유할 수 있다. 다르게는, 활성 성분은 적합한 비히클, 예컨대 발열물질을 함유하지 않은 멸균수와 함께 사용하기 전에 구성하기 위하여 용액으로부터 멸균 고체를 무균 단리하거나 동결건조하여 수득한 분말 형태일 수 있다.
본 발명의 화합물은 표피에 국소 투여하기 위하여 연고, 크림 또는 로션으로서, 또는 경피 패치로서 제형화될 수 있다. 연고 및 크림은, 예컨대 적합한 증점제 및/또는 젤화제가 첨가된 수성 또는 유성 기제를 사용하여 제형화될 수 있다. 로션은 수성 또는 유성 기제를 사용하여 제형화될 수 있으며, 또한 일반적으로 하나 이상의 유화제, 안정화제, 분산제, 현탁제, 증점제 또는 착색제를 함유할 것이다. 구강내로 국소 투여하기에 적합한 제형은 향미 기제, 통상적으로 수크로스 및 아카시아 또는 트라가칸트중에 활성 제제를 포함하는 로젠지; 젤라틴 및 글리세린 또는 수크로스 및 아카시아와 같은 불활성 기제중에 활성 성분을 포함하는 향정(pastille); 및 적합한 액체 담체중에 활성 성분을 포함하는 구강세정제를 포함한다.
본 발명의 화합물은 좌제로서 투여용으로 제형화될 수 있다. 지방산 글리세라이드 또는 코코아 버터의 혼합물과 같은 저융점 왁스를 용융시킨 후 활성 성분을, 예컨대 교반하여, 균질하게 분산시킨다. 이어서, 용융된 균질 혼합물을 편리한 크기의 금형내에 부어 냉각되게 하여 고체화시킨다.
본 발명의 화합물은 질 투여용으로 제형화될 수 있다. 활성 성분 이외에 담체를 함유하는 페서리(pessary), 탐폰, 크림, 젤, 페이스트, 발포제 또는 분무제가 당분야에 적절한 것으로 공지되어 있다.
본 발명의 화합물은 비강 투여용으로 제형화될 수 있다. 용액 또는 현탁액을 통상적인 수단, 예컨대 점적기, 피펫 또는 분무기를 사용하여 비강에 직접 적용할 수 있다. 이러한 제형은 단일 또는 다중 용량 형태로 제공될 수 있다. 점적기 또는 피펫의 후자의 경우는, 적절한 소정 부피의 용액 또는 현탁액을 환자에게 투여함으로써 달성될 수 있다. 분무기의 경우는, 예컨대 계량형 원자화 분무 펌프를 사용하여 달성될 수 있다.
본 발명의 화합물은 특히 기도에 비강내 투여를 비롯하여 에어로졸 투여하도록 제형화될 수 있다. 화합물은 일반적으로 작은 입자 크기, 예컨대 약 5 μm 이하의 입자 크기를 가질 것이다. 이러한 입자 크기는 당분야에 공지된 수단, 예컨대 마이크론화에 의해 수득될 수 있다. 활성 성분은 클로로플루오로카본(CFC), 예컨대 다이클로로다이플루오로메탄, 트라이클로로플루오로메탄 또는 다이클로로테트라플루오로에탄, 또는 이산화탄소 또는 다른 적합한 가스와 같은 적합한 추진제와 함께 가압 팩내에 제공된다. 또한, 에어로졸은 편리하게는 레시틴과 같은 계면활성제를 함유할 수 있다. 약물의 용량은 계량 밸브에 의해 제어될 수 있다. 다르게는, 활성 성분은 적합한 분말 기제, 예컨대 락토스, 전분, 전분 유도체, 예컨대 하이드록시프로필메틸 셀룰로스 및 폴리비닐피롤리딘(PVP)중의 상기 화합물의 건조 분말, 예컨대 분말 믹스의 형태로 제공될 수 있다. 분말 담체는 비강내에서 젤을 형성할 것이다. 분말 조성물은, 예컨대 젤라틴으로 된 캡슐 또는 카트리지, 또는 분말이 흡입기에 의해 투여될 수 있는 블리스터 팩내에 단위 용량 형태로 존재할 수 있다.
필요에 따라, 제형은 활성 성분의 서방출 투여 또는 제어 방출 투여에 맞게 개조된 장용(enteric) 코팅제로 제조될 수 있다. 예컨대 본 발명의 화합물은 경피 또는 피하 약물 전달 장치에서 제형화될 수 있다. 이러한 전달 시스템은 화합물의 서방출이 필수적인 경우 및 치료 요법에 대한 환자의 순응도가 중요한 경우에 유리하다. 또한, 경피 전달 시스템내의 화합물은 피부-접착성 고체 지지체에 종종 부착된다. 또한, 당해 화합물은 침투 증강제, 예컨대 아존(아조ne)(1-도데실아자사이클로헵탄-2-온)과 조합될 수도 있다. 서방출 전달 시스템은 수술이나 주사에 의해 피하 층내에 피하 삽입된다. 피하 이식은 지질 가용성 막, 예컨대 실리콘 고무, 또는 생분해성 중합체, 예컨대 폴리락트산내에 상기 화합물을 캡슐화한다.
약학 제제는 단위 용량 형태일 수 있다. 이러한 형태에서, 제제는 적절한 양의 활성 성분을 함유하는 단위 용량으로 세분된다. 단위 용량 형태는 포장된 제제, 즉 바이알 또는 앰플중의 패킷화된 정제, 캡슐, 및 분말과 같은 별개의 양의 제제를 함유하는 패키지일 수 있다. 또한, 단위 용량 형태는 그 자체로 캡슐, 정제, 카셰 또는 로젠지일 수 있거나, 포장된 형태의 적절한 개수의 상기 형태중 어느 하나일 수 있다.
다른 적합한 약학적 담체 및 이의 제형은 문헌[Remington: The Science and Practice of Pharmacy 1995, edited by E. W. Martin, Mack Publishing Company, 19th edition, Easton, Pennsylvania]에 기재되어 있다. 본 발명의 화합물을 함유하는 대표적인 약학 제형은 후술된다.
유용성
본 발명의 화합물은 일반적으로 면역 장애의 치료에 유용하다. 본 화합물은 류마티스 관절염, 골 관절염, 건선성 관절염, 패혈 관절염, 척추 관절증, 통풍 관절염, 전신 홍반 루푸스 및 청소년 관절염, 및 기타 관절염 질환을 비롯한 관절염의 치료에 사용될 수 있다.
상기 화합물은 호흡기 장애, 예컨대 만성 폐쇄성 폐 질환(COPD), 천식, 기관지경련 등의 치료에 사용될 수 있다.
상기 화합물은 위장관 장애("GI 장애"), 예컨대 과민성 장 증후군(IBS), 염증성 장 질환(IBD), 담도 산통 및 기타 담도 장애, 신 산통, 설사형 IBS, GI 팽창과 관련된 통증 등의 치료에 사용될 수 있다.
상기 화합물은, 통증 질환, 예컨대 염증성 통증; 관절염 통증; 외과수술 통증; 내장 통증; 치통; 월경전 통증; 중추성 통증; 화상으로 인한 통증; 편두통 또는 군발성 두통; 신경 손상; 신경염; 신경통; 중독; 허혈 손상; 간질성 방광염; 암 통증; 바이러스, 기생충 또는 세균 감염; 외상후 손상; 또는 과민성 장 증후군과 관련된 통증의 치료에 사용될 수 있다.
일반 실험
LCMS 방법:
체류 시간(RT) 및 관련된 질량 이온을 측정하기 위해 하기 방법 중 하나를 사용하여 고압 액체 크로마토그래피-질량 분광법(LCMS) 실험을 수행하였다:
방법 A: 화합물을 하기 조건을 사용하여 분석하였다: UV 다이오드 어레이 검출기 및 100개 위치 오토샘플러를 갖는 휴렛 팩커드(Hewlett Packard) HP1100 LC 시스템과 연결된 워터스(Waters) ZMD 단일 4극자 질량 분광기 상에서 실험을 수행하였다. 상기 분광기는, 양이온 및 음이온 모드에서 작동하는 전기분무 공급원을 가진다. 이러한 시스템은 주위 온도 및 2.0 mL/분의 유속으로 페노메넥스 루나(Phenomenex Luna) 3 μm C18(2) 30 x 4.6 mm 칼럼을 사용한다. 초기 용매 시스템은 초기 0.5분 동안에는, 0.1% 폼산을 함유하는 95% 물(용매 A) 및 0.1% 폼산을 함유하는 5% 아세토나이트릴(용매 B)이었고, 이어서 다음 4분에 걸쳐 5% 용매 A 및 95% 용매 B로 구배되었다. 이를 1분 동안 유지한 후, 다음 0.5분에 걸쳐 95% 용매 A 및 5% 용매 B로 되돌아갔다. 총 실행 시간은 6분이었다.
방법 B: 화합물을 하기 조건을 사용하여 분석하였다: PDA UV 검출기를 갖는 워터스 애큐어티(Waters Acquity) UPLC 시스템에 연결된 워터스 마이크로매스(Waters Micromass) ZQ2000 4극자 질량 분광기 상에서 실험을 수행하였다. 상기 분광기는, 양이온 및 음이온 모드에서 작동하는 전기분무 공급원을 가진다. 이러한 시스템은, 40℃에서 유지되는 애큐어티 BEH C18 1.7 μm　 100 x 2.1 mm 칼럼, 또는 40℃ 및 0.4 mL/분에서 유지되는 애큐어티 BEH 쉴드 RP18 1.7 μm 100 x 2.1 mm 칼럼을 사용한다. 초기 용매 시스템은, 초기 0.4분 동안에는, 0.1% 폼산을 함유하는 95% 물(용매 A) 및 0.1% 폼산을 함유하는 5% 아세토나이트릴(용매 B)이었고, 이어서 다음 5.6분에 걸쳐 5% 용매 A 및 95% 용매 B로 구배되었다. 이를 0.8분 동안 유지한 후, 다음 1.2분에 걸쳐 95% 용매 A 및 5% 용매 B로 되돌아갔다. 총 실행 시간은 8분이었다.
NMR 방법:
제시된 1H NMR 스펙트럼은, 하기 기계들 중 하나를 사용하여 주위 온도 또는 80℃에서 기록하였다: 삼중 공명 5mm 프로브를 갖는 버라이언 유니티 이노바(Varian Unity Inova)(400 MHz) 분광계, 삼중 공명 5mm 프로브를 갖는 브루커 아밴스(Bruker Avance) DRX 400(400 MHz) 분광계, 1H 및 13C의 검출을 위한 표준 5mm 이중 주파스 프로브를 장착한 브루커 아밴스 DPX 300(300 MHz), 표준 5mm 1H/13C 프로브를 장착한 브루커 퓨리에(Bruker Fourier) 300MHz 시스템, BBI 광대역 역(inverse) 5mm 프로브를 사용하는 브루커(Bruker) AVIII(400 MHz), 또는 QNP(쿼드(Quad) 핵 검출) 5mm 프로브를 사용하는 브루커 AVIII(500 MHz). 화학적 이동은 내부 표준(테트라메틸실란(ppm = 0.00)) 대비 ppm으로 표현한다. 하기 약어가 사용되었다: br = 넓은 신호, s = 단일항, d = 이중항, dd = 이중 이중항, t = 삼중항, td = 삼중 이중항, dddd = 이중항 이중항 이중항 이중항, q = 사중항, m = 다중항, 또는 이들의 임의의 조합.
마이크로파 반응기:
마이크로파 반응은, 반응 크기에 적절한 바이알 내에서, 실험 세부사항에 기술된 온도 및 시간으로, 바이오태지(Biotage, 등록상표) 이니시에이터(Initiator, 등록상표)를 사용하여 수행하였다.
정제 장비:
정제는, 텔레다인(Teledyne) ISCO 콤비플래쉬(CombiFlash, 등록상표) 또는 바이오태지(등록상표) 이솔레라 포(Isolera Four, 등록상표) 상에서 사전-충전된 실리카 겔 카트리지를 사용하거나, 외부 압력을 적용하기 위한 압축 공기를 사용하여 수행하였다. 실험 세부사항에 제시된 용매 및 구배를 사용하였다.
역상 고압 액체 크로마토그래피(HPLC)를 사용하여, 제시된 화합물을 정제하였다. 분리는, 정상 상으로서 페노메넥스 게미니(Phenomenex Gemini) C18 칼럼(250 x 21.2 mm, 5 micron) 상의 구배 용리를 사용하고, 제시된 이동 상을 사용하고, 길슨(Gilson) UV/Vis-155 이중 채널 검출기 및 길슨 GX-271 자동화 액체 핸들러를 사용하여 18 mL/min 유속으로 수행하였다.
상 분리기 카트리지는 바이오태지(등록상표)로부터 이솔루트(Isolute, 등록상표) 상 분리기 카트리지로서 공급된다.
약어 목록
AcOH: 아세트산,
AIBN: 2,2'-아조비스(2-메틸프로피오나이트릴),
Atm.: 기압,
BOC: 3급-부틸옥시카보닐 기,
(BOC)2O: 다이-3급-부틸 다이카보네이트,
CrO3: 크롬(VI) 옥사이드,
CDCl3: 중수소-결합된 클로로폼,
데이브포스(DavePhos): 2-다이사이클로헥실포스피노-2'-(N,N-다이메틸아미노)바이페닐,
DCM: 다이클로로메탄/메틸렌 클로라이드,
DMA : N,N-다이메틸아세트아마이드,
DIAD: 다이이소프로필 아조다이카복실레이트,
DIPEA: DIPEA,
DMAP: 4-다이메틸아미노피리딘,
DME: 1,2-다이메톡시에탄,
DMF: N,N-다이메틸폼아마이드,
DMSO: 다이메틸 설폭사이드,
DPPF: 1,1'-비스(다이페닐포스피노)페로센,
ES: 전기분무,
Et2O: 다이에틸 에터,
Et3N: 트라이에틸아민,
EtOH: 에탄올/에틸 알코올,
EtOAc: 에틸 아세테이트,
H2O: 물,
H2SO4: 황산,
HATU: 2-(1H-7-아자벤조트라이아졸-1-일)--1,1,3,3-테트라메틸 유로늄 헥사플루오로포스페이트 메탄아미늄,
HBTU: O-벤조트라이아졸-1-일-N,N, N' , N' - 테트라메틸유로늄 헥사플루오로포스페이트,
HCO2H: 폼산,
HCl: 염산,
HOBT: 1-하이드록시벤조트라이아졸,
HPLC: 고압 액체 크로마토그래피,
RP HPLC: 역상 고압 액체 크로마토그래피,
IBX: 2-요오독시벤조산,
IMS: 공업용 메틸화된 주정(spirit),
KOH: 수산화 칼륨,
K2CO3: 탄산 칼륨,
LDA: 리튬 다이이소프로필아마이드,
i-PrOH: 이소프로판올/이소프로필 알코올/프로판-2-올,
LCMS: 액체 크로마토그래피/질량 분광법,
LiOH: 리튬 하이드록사이드,
MgSO4: 마그네슘 설페이트,
MeOH: 메탄올/메틸 알코올,
MW: 마이크로파,
NaH: 나트륨 하이드라이드,
NaCl: 염화 나트륨,
NaOH: 수산화 나트륨,
Na2SO4: 나트륨 설페이트,
Na2CO3: 탄산 나트륨,
NaHCO3: 중탄산 나트륨/탄산 수소 나트륨,
NBS: N-브로모석신이미드,
NH4Cl: 암모늄 클로라이드,
NMP: 1-메틸-2-피롤리디논,
POCl3: 인 옥시클로라이드,
PhCH3: 톨루엔,
Pd2(dba)3: 트리스(다이벤질리덴아세톤)이팔라듐(0),
PSI: 평방 인치 당 파운드,
RT: 실온,
sat.: 포화된,
SCX-2: 화학적으로 결합된 프로필설폰산 작용 기를 갖는 사전-충전된 이솔루트(등록상표) 실리카계 흡수제,
TBDMS: 3급-부틸다이메틸실릴,
TFA: 트라이플루오로아세트산,
THF: 테트라하이드로푸란,
TIPS: 트라이이소프로필실릴,
TLC: 박막 크로마토그래피,
잔트포스(XantPhos): 4,5-비스(다이페닐포스피노)-9,9-다이메틸잔텐
실시예 1
Figure pct00059
단계 1:
N -[(1 S )-3- 클로로 -1-메틸-프로필]메탄설폰아마이드
테트라하이드로푸란(100 mL) 중의 (3S)-3-아미노부탄-1-올(3.0 g, 34 mmol) 및 트라이에틸아민(12 mL, 84 mmol)의 용액에 0℃에서 메탄설폰일 클로라이드(6.6 mL, 84 mmol)를 천천히 가했다. 이어서, 이 반응물을 실온으로 가온하고, 이 온도에서 16시간 동안 교반하였다. 이어서, 메틸 3급-부틸 에터(100 mL)를 가하여, 트라이에틸아민 하이드로클로라이드를 침전시키고, 이 염을 여과에 의해 제거하였다. 이어서, 여액을 농축하여, 조질 비스-설폰일화된 중간체를 수득하였다.
이 조질 중간체에, 염화 나트륨(4.9 g, 84 mmol) 및 N,N-다이메틸폼아마이드(100 mL)를 가하고, 이 반응물을 80℃에서 16시간 동안 교반하였다. 이어서, 이 반응물을 에틸 아세테이트(500 mL)로 희석하고, 물 및 염수로 세척하고, 무수 MgSO4로 건조하고, 농축하고, 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(헵탄 중의 0 내지 70% 에틸 아세테이트)로 정제하여, N-[(1S)-3-클로로-1-메틸-프로필]메탄설폰아마이드(2.41 g, 13.0 mmol, 39% 수율)를 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 4.99 - 4.77 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 3.82 - 3.52 (m, 3H), 3.06 - 2.95 (s, 3H), 1.99 - 1.86 (m, 2H), 1.37 - 1.27 (d, J = 6.6 Hz, 3H); LCMS (m/z) ES+ 186 [M+1]+.
단계 2:
(3 S )-3- 메틸티아지난 1,1- 다이옥사이드
테트라하이드로푸란(43 mL) 중의 N-[(1S)-3-클로로-1-메틸-프로필]메탄설폰아마이드(2.41 g, 13.0 mmol)의 용액에 1,10-페난트롤린(5.9 mg, 0.0325 mmol) 및 다이이소프로필아민(0.46 mL, 3.25 mmol)을 가하고, 이 용액을 -78℃로 냉각하였다. 이어서, N-부틸리튬(헥산 중의 2.5 M, 18 mL, 45.4 mmol)을 5분에 걸쳐 적가하였다. 이 반응물을 실온으로 가온하고, 이 온도에서 16시간 동안 교반하였다. 이 반응물을 포화된 NH4Cl(수성)(10 mL)으로 켄칭하고, 다이클로로메탄으로 추출하고, 무수 MgSO4로 건조하고, 농축하여, (3S)-3-메틸티아지난 1,1-다이옥사이드(2.1 g, 14 mmol, 110% 수율)를 수득하였다. 생성물을 추가의 정제 없이 사용하였다. LCMS (m/z) ES+ 150 [M+1]+.
단계 3:
(3 S )-2-[(4-브로모-2- 플루오로 - 페닐 )메틸]-3-메틸- 티아지난 1,1- 다이옥사이드
N,N-다이메틸아세트아마이드(60 mL) 중의 (3S)-3-메틸티아지난 1,1-다이옥사이드(2.1 g, 14 mmol) 및 4-브로모-1-(브로모메틸)-2-플루오로-벤젠(5.28 g, 19.7 mmol)의 용액에 0℃에서 나트륨 하이드라이드(미네랄 오일 중의 60%, 788 mg, 19.7 mmol)를 가하고, 이 반응물을 실온으로 가온하고, 이 온도에서 2시간 동안 교반하였다. 이어서, 물(10 mL)을 가하고, 이 반응물을 에틸 아세테이트(350 mL)로 희석하고, 물 및 염수로 세척하고, 무수 MgSO4로 건조하고, 농축하고, 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(헵탄 중의 0 내지 70% 에틸 아세테이트)로 정제하여, (3S)-2-[(4-브로모-2-플루오로-페닐)메틸]-3-메틸-티아지난 1,1-다이옥사이드(1.55 g, 4.62mmol, 33% 수율)를 수득하였다. LCMS (m/z) ES+ 336 [M+1]+.
단계 4:
3급-부틸-4-[3- 플루오로 -4-[[(3 S )-3-메틸-1,1- 다이옥소 - 티아지난 -2-일]메틸]페닐]피페라진-1- 카복실레이트
20 mL 바이알에 (3S)-2-[(4-브로모-2-플루오로-페닐)메틸]-3-메틸-티아지난 1,1-다이옥사이드(526 mg, 1.56 mmol), 3급-부틸 피페라진-1-카복실레이트(437 mg, 2.34 mmol), 팔라듐(II) 아세테이트(18 mg, 0.078 mmol), 2-다이사이클로헥실포스피노-2',6'-다이-i-프로폭시-1,1'-바이페닐(74 mg, 0.15 mmol) 및 나트륨 3급-부톡사이드(228 mg, 2.34 mmol)를 넣고, 이 바이알을 질소로 1분 동안 퍼지하였다. 이어서, 1,4-다이옥산(8 mL)을 가하고, 이 반응물을 100℃에서 2시간 동안 교반하였다.
이 혼합물을 다이클로로메탄(20 mL)으로 희석하고, 셀라이트를 통해 여과하였다. 여액을 농축하고, 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(헵탄 중의 0 내지 100% 에틸 아세테이트)로 정제하여, 3급-부틸 4-[3-플루오로-4-[[(3S)-3-메틸-1,1-다이옥소-티아지난-2-일]메틸]페닐]피페라진-1-카복실레이트(610 mg, 1.38 mmol, 88% 수율)를 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 7.32 - 7.25 (m, 1H), 6.81 - 6.76 (m, 1H), 6.75 - 6.68 (m, 1H), 4.27 - 4.19 (m, 1H), 4.19 - 4.12 (m, 1H), 3.85 - 3.74 (m, 1H), 3.48 - 3.40 (m, 4H), 3.17 - 3.01 (m, 6H), 2.13 - 2.03 (m, 1H), 2.03 - 1.91 (m, 1H), 1.59 - 1.47 (m, 2H), 1.43 - 1.39 (s, 9H), 1.12 - 1.05 (d, J = 6.9 Hz, 3H); LCMS (m/z) ES+ 442 [M+1]+.
단계 5:
3급-부틸　4-[3- 플루오로 -4-[[(3 S )-3-메틸-1,1- 다이옥소 -6-(3- 티엔일 ) 티아지난 -2-일]메틸] 페닐 ]피페라진-1- 카복실레이트
바이알에 3급-부틸 4-[3-플루오로-4-[[(3S)-3-메틸-1,1-다이옥소-티아지난-2-일]메틸]페닐]피페라진-1-카복실레이트(68 mg, 0.15 mmol), 3-요오도티오펜(36 mg, 0.17 mmol), 비스(다이벤질리덴아세톤)팔라듐(8.9 mg, 0.015 mmol) 및 2-다이사이클로헥실포스피노-2',6'-다이-i-프로폭시-1,1'-바이페닐(7.3 mg, 0.015 mmol)을 넣고, 이 바이알을 질소로 퍼지하였다. 이어서, 테트라하이드로푸란(1.5 mL) 및 2,2,6,6-테트라메틸피페리딘일아연 클로라이드/리튬 클로라이드 복합체(THF 중의 0.65 M, 0.59 mL, 0.39 mmol)를 가하고, 이 반응물을 60℃에서 16시간 동안 교반하였다. 이 반응물을 포화된 NH4Cl(수성)(1 mL)로 켄칭하고, 에틸 아세테이트(2 X 2 mL)로 추출하고, 농축하고, 역상 분취용 HPLC로 정제하여, 3급-부틸 4-[3-플루오로-4-[[(3S)-3-메틸-1,1-다이옥소-6-(3-티엔일)티아지난-2-일]메틸]페닐]피페라진-1-카복실레이트(30 mg, 0.057mmol, 38% 수율)를 수득하였다. LCMS (m/z) ES+ 524 [M+1]+.
단계 6:
1-[4-[3- 플루오로 -4-[[(3 S )-3-메틸-1,1- 다이옥소 -6-(3-티엔일) 티아지난 -2-일]메틸] 페닐 ]피페라진-1-일]에탄온
1,4-다이옥산(2 mL) 중의 3급-부틸 4-[3-플루오로-4-[[(3S)-3-메틸-1,1-다이옥소-6-(3-티엔일)티아지난-2-일]메틸]페닐]피페라진-1-카복실레이트(30 mg, 0.057mmol)의 용액에 실온에서 HCl(1,4-다이옥산 중의 4N, 2mL)을 가하고, 이 반응물을 이 온도에서 2시간 동안 교반하였다. 이어서, 이 반응물을 진공 하에 농축하여, 조질 BOC-탈보호된 중간체를 수득하였다.
다이클로로메탄(2 mL) 중의 상기 조질 중간체의 용액에 트라이에틸아민(0.1 mL, 0.77 mmol) 및 이어서 아세틸 클로라이드(0.055mL, 0.77 mmol)를 가하고, 이 반응물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 이어서, 이 반응물을 물(2 mL)로 켄칭하고, 다이클로로메탄(2 X 2mL)으로 추출하고, 농축하고, 역상 분취용 HPLC 및 이어서 키랄 초임계 유체 크로마토그래피로 정제하여, 1-[4-[3-플루오로-4-[[(3S)-3-메틸-1,1-다이옥소-6-(3-티엔일)티아지난-2-일]메틸]페닐]피페라진-1-일]에탄온(이성질체 A)(7.6 mg, 0.016 mmol, 28% 수율) 및 1-[4-[3-플루오로-4-[[(3S)-3-메틸-1,1-다이옥소-6-(3-티엔일)티아지난-2-일]메틸]페닐]피페라진-1-일]에탄온(이성질체 B)(5.2 mg, 0.011 mmol, 19% 수율)을 수득하였다.
1-[4-[3-플루오로-4-[[(3S)-3-메틸-1,1-다이옥소-6-(3-티엔일)티아지난-2-일]메틸]페닐]피페라진-1-일]에탄온(이성질체 A): 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 7.59 - 7.52 (m, 2H), 7.38 - 7.28 (m, 1H), 7.22 - 7.15 (m, 1H), 6.83 - 6.78 (m, 1H), 6.76 - 6.69 (m, 1H), 4.64 - 4.54 (m, 1H), 4.43 - 4.33 (m, 1H), 4.30 - 4.22 (m, 1H), 4.11 - 3.98 (m, 1H), 3.59 - 3.52 (m, 4H), 3.22 - 3.15 (m, 2H), 3.15 - 3.09 (m, 2H), 2.42 - 2.29 (m, 1H), 2.20 - 2.09 (m, 1H), 2.07 - 2.00 (s, 3H), 1.84 - 1.69 (m, 1H), 1.68 - 1.58 (m, 1H), 1.12 - 1.03 (d, J = 6.9 Hz, 3H); LCMS (m/z) ES+ 466.2 [M+1]+.
1-[4-[3-플루오로-4-[[(3S)-3-메틸-1,1-다이옥소-6-(3-티엔일)티아지난-2-일]메틸]페닐]피페라진-1-일]에탄온(이성질체 B): 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 7.61 - 7.57 (m, 1H), 7.57 - 7.53 (m, 1H), 7.31 - 7.24 (m, 1H), 7.22 - 7.19 (m, 1H), 6.83 - 6.74 (m, 2H), 4.54 - 4.46 (m, 1H), 4.37 - 4.31 (m, 2H), 3.59 - 3.51 (m, 5H), 3.25 - 3.20 (m, 2H), 3.18 - 3.13 (m, 2H), 2.69 - 2.57 (m, 1H), 2.16 - 1.99 (m, 5H), 1.64 - 1.55 (m, 1H), 1.35 - 1.28 (d, J = 7.1 Hz, 3H); LCMS (m/z) ES+ 466.2 [M+1]+.
실시예 2
Figure pct00060
단계 1:
N -[(1 S )-3- 클로로 -1-메틸-프로필]-1- 사이클로헥실 -메탄설폰아마이드
테트라하이드로푸란(7 mL) 중의 (3S)-3-아미노부탄-1-올(200 mg, 2.24 mmol) 및 트라이에틸아민(0.79 mL, 5.61 mmol)의 용액에 0℃에서 사이클로헥실메탄설폰일 클로라이드(1.0 g, 5.16 mmol)를 천천히 가하고, 이 반응물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 이어서, 메틸 3급-부틸 에터(20 mL)를 가하여 트라이에틸아민 하이드로클로라이드를 침전시키고, 이 염을 여과에 의해 제거하였다. 이어서, 여액을 농축하여, 조질 비스-설폰일화된 중간체를 수득하였다.
이 조질 중간체에, 염화 나트륨(328 mg, 5.61 mmol) 및 N,N--다이메틸폼아마이드(7 mL)를 가하고, 이 반응물을 80℃에서 16시간 동안 교반하였다. 이어서, 이 반응물을 에틸 아세테이트(25 mL)로 희석하고, 물(2 X 10 mL) 및 염수(10 mL)로 세척하고, 무수 MgSO4로 건조하고, 농축하고, 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(헵탄 중의 0 내지 70% 에틸 아세테이트)로 정제하여, N-[(1S)-3-클로로-1-메틸-프로필]-1-사이클로프로필-메탄설폰아마이드(208 mg, 0.77 mmol, 35% 수율)를 수득하였다. LCMS (m/z) ES+ 268 [M+1]+.
단계 2:
(3 S )-6- 사이클로헥실 -3-메틸- 티아지난 1,1- 다이옥사이드
테트라하이드로푸란(5 mL) 중의 N-[(1S)-3-클로로-1-메틸-프로필]-1-사이클로헥실-메탄설폰아마이드(208 mg, 0.77 mmol)의 용액에 1,10-페난트롤린(0.3 mg, 0.002 mmol) 및 다이이소프로필아민(0.03 mL, 0.2 mmol)을 가하고, 이 용액을 -78℃로 냉각하였다. 이어서, N-부틸리튬(헥산 중의 2.5 M, 0.78 mL, 1.94 mmol)을 1분에 걸쳐 적가하였다. 이 반응물을 실온으로 가온하고, 이 온도에서 16시간 동안 교반하였다. 이 반응물을 포화된 NH4Cl(수성)(5 mL)로 켄칭하고, 다이클로로메탄(2 X 10 mL)으로 추출하고, 무수 MgSO4로 건조하고, 농축하여, (3S)-6-사이클로헥실-3-메틸-티아지난 1,1-다이옥사이드(200 mg, 0.86 mmol, 111% 수율)를 수득하였다. 생성물을 추가의 정제 없이 사용하였다. LCMS (m/z) ES+ 232 [M+1]+.
단계 3:
(3 S )-2-[(4-브로모-2,5- 다이플루오로 - 페닐 )메틸]-6- 사이클로헥실 -3-메틸- 티아지난 1,1- 다이옥사이드
N,N-다이메틸아세트아마이드(5 mL) 중의 (3S)-6-사이클로헥실-3-메틸-티아지난 1,1-다이옥사이드(200 mg, 0.86 mmol) 및 1-브로모-4-(클로로메틸)-2,5-다이플루오로-벤젠(225 mg, 0.93 mmol)의 용액에 0℃에서 나트륨 하이드라이드(미네랄 오일 중의 60%, 47 mg, 1.17 mmol)를 가하고, 이 반응물을 실온으로 가온하고, 이 온도에서 2시간 동안 교반하였다. 이어서, 물(5 mL)을 가하고, 이 반응물을 에틸 아세테이트(20 mL)로 희석하고, 물(2 X 10 mL) 및 염수(5 mL)로 세척하고, 무수 MgSO4로 건조하고, 농축하고, 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(헵탄 중의 0 내지 70% 에틸 아세테이트)로 정제하여, (3S)-2-[(4-브로모-2,5-다이플루오로-페닐)메틸]-6-사이클로헥실-3-메틸-티아지난 1,1-다이옥사이드(335 mg, 0.77 mmol, 99% 수율)를 수득하였다. LCMS (m/z) ES+ 436 [M+1]+.
단계 4:
(3 S )-6- 사이클로헥실 -2-[[2,5- 다이플루오로 -4-[(1 S ,5 R )-6-(1,2,4- 트라이아졸 -4-일)-3-아자바이사이클로[ 3.1.0]헥산 -3-일] 페닐 ]메틸]-3-메틸- 티아지난 1,1- 다이옥사이드
바이알에 (3S)-2-[(4-브로모-2,5-다이플루오로-페닐)메틸]-6-사이클로헥실-3-메틸-티아지난 1,1-다이옥사이드(146 mg, 0.33 mmol), (1S,5R)-6-(1,2,4-트라이아졸-4-일)-3-아자바이사이클로[3.1.0]헥산 하이드로클로라이드(95 mg, 0.50 mmol), 팔라듐(II) 아세테이트(7.6 mg, 0.033 mmol), 2-다이사이클로헥실포스피노-2',6'-다이-i-프로폭시-1,1'-바이페닐(32 mg, 0.066 mmol) 및 세슘 카보네이트(546 mg, 1.67 mmol)를 넣고, 이 바이알을 질소로 2분 동안 퍼지하였다. 이어서, 1,4-다이옥산(2 mL)을 가하고, 이 반응물을 100℃에서 16시간 동안 교반하였다. 이 혼합물을 다이클로로메탄(2 mL)으로 희석하고, 셀라이트를 통해 여과하였다. 여액을 농축하고, 역상 분취용 HPLC 및 이어서 키랄 초임계 유체 크로마토그래피로 정제하여, (3S)-6-사이클로헥실-2-[[2,5-다이플루오로-4-[(1S,5R)-6-(1,2,4-트라이아졸-4-일)-3-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-3-일]페닐]메틸]-3-메틸-티아지난 1,1-다이옥사이드(이성질체 A)(5.6 mg, 0.011 mmol, 3.3% 수율) 및 (3S)-6-사이클로헥실-2-[[2,5-다이플루오로-4-[(1S,5R)-6-(1,2,4-트라이아졸-4-일)-3-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-3-일]페닐]메틸]-3-메틸-티아지난 1,1-다이옥사이드(이성질체 B)(6.7 mg, 0.013 mmol, 4.0% 수율)를 수득하였다.
(3S)-6-사이클로헥실-2-[[2,5-다이플루오로-4-[(1S,5R)-6-(1,2,4-트라이아졸-4-일)-3-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-3-일]페닐]메틸]-3-메틸-티아지난 1,1-다이옥사이드(이성질체 A): 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.62 - 8.58 (s, 2H), 7.10 - 7.02 (m, 1H), 6.64 - 6.55 (m, 1H), 4.92 - 4.85 (m, 1H), 3.97 - 3.88 (m, 1H), 3.87 - 3.78 (m, 2H), 3.54 - 3.48 (m, 1H), 3.39 - 3.33 (m, 2H), 3.02 - 2.90 (m, 2H), 2.40 - 2.35 (m, 2H), 2.30 - 2.19 (m, 1H), 2.09 - 1.98 (m, 1H), 1.91 - 1.72 (m, 4H), 1.70 - 1.46 (m, 4H), 1.36 - 1.29 (d, J = 6.3 Hz, 3H), 1.25 - 1.00 (m, 5H); LCMS (m/z) ES+ 506.2 [M+1]+.
(3S)-6-사이클로헥실-2-[[2,5-다이플루오로-4-[(1S,5R)-6-(1,2,4-트라이아졸-4-일)-3-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-3-일]페닐]메틸]-3-메틸-티아지난 1,1-다이옥사이드(이성질체 A): 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.61 - 8.58 (s, 2H), 7.04 - 6.96 (dd, J = 14.4, 7.2 Hz, 1H), 6.61 - 6.54 (m, 1H), 5.02 - 4.95 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 4.21 - 4.12 (m, 1H), 3.88 - 3.78 (m, 2H), 3.54 - 3.48 (t, J = 2.2 Hz, 1H), 3.38 - 3.33 (m, 2H), 3.13 - 3.07 (dd, J = 14.0, 5.1 Hz, 1H), 2.65 - 2.57 (dd, J = 14.0, 7.3 Hz, 1H), 2.40 - 2.35 (m, 2H), 2.19 - 2.05 (m, 1H), 1.90 - 1.82 (d, J = 13.2 Hz, 1H), 1.79 - 1.53 (m, 8H), 1.31 - 1.26 (d, J = 6.3 Hz, 3H), 1.19 - 0.90 (m, 5H); LCMS (m/z) ES+ 506.2 [M+1]+.
상기 화합물들 및 상기 절차를 사용하여 제조된 추가의 화합물들을, 선택된 화합물에 대한 RORc IC50(마이크로몰) 데이터와 함께 하기 표 1에 도시한다. 하기 표 1에서, 키랄 중심과 관련된 "물결선" 결합(
Figure pct00061
)과 함께 도시된 구조는, 화합물의 입체이성질체가 단리되거나 합성되었지만 키랄 중심의 특정 입체화학은 확인되지 않은 화합물을 나타낸다.
Figure pct00062
Figure pct00063
Figure pct00064
Figure pct00065
Figure pct00066
실시예 5:
시험관내 RORc 리간드 결합 분석
본 분석은, Kiapp, IC50 또는 % 억제 값을 측정함으로써, RORc의 활성을 억제하는 화합물의 효능을 결정하는데 사용되었다. 본 실시예에 사용된 소모품을 하기 표 2에 제시한다.
소모품 공급처 및 제품 코드
GFB 유니필터 플레이트 퍼킨 엘머(Perkin Elmer) 6005177
3-[(3-콜아마이도프로필)다이메틸암모니오]-1-프로판설포네이트(CHAPS) 시그마(Sigma) C5070
96-웰 폴리프로필렌 U-하부 분석 플레이트 눈크(Nunc) 267245
HEPES 완충액, 1 M 시그마 H3375
마그네슘 클로라이드(MgCl2) 시그마 M8266
D,L-다이티오트레톨(DTT) 시그마 D0632
염화 나트륨(NaCl) 시그마 71382
소 혈청 알부민(BSA) 시그마 A7030 [동결건조된 분말, 98% 이상(아가로스 겔 전기영동), 본질적으로 지방산 부재, 본질적으로 글로불린 부재]
25-하이드록시콜레스테롤 시그마 H1015
25-[26,27-3H]하이드록시콜레스테롤 퍼킨 엘머 NET674250UC
아메리칸 라디오라벨드 케미칼스(American Radiolabeled Chemicals) ART0766
RORc 리간드 결합 도메인 제넨네크(예컨대, PUR 28048), 에스케리치아 콜라이(E. coli)에서 발현됨
플레이트 밀봉 퍼킨 엘머 6005185
마이크로신트(Microscint) 0 퍼킨 엘머 6013611
필터 플레이트 제조
분석 당일, 100 μL의 0.05% CHAPS(탈이온화된 H2O중)를 GFB 유니필터 플레이트의 모든 웰에 첨가하고, 1시간동안 흠뻑 적시게 하였다. 50 mM HEPES(pH 7.4), 150 mM NaCl 및 5 mM MgCl2의 세척 완충제를 제조하여 필터 플레이트를 세척하였다. 분석 완충제를 제조하기 위하여, BSA를 세척 완충제에 첨가하여 0.01%에 도달하도록 하고, DTT를 첨가하여 1 mM에 도달하도록 하였다.
화합물
IC50 모드의 경우, 10 mM 화합물 저장액을 DMSO중에서 DMSO로 연속 희석하여 DMSO중 요구되는 최종 농도의 20 배를 제공하였다(15 μL 화합물 + 30 μL DMSO). 20 x 화합물 저장액을 DMSO중에서 4 배 분석 완충제로 희석하여 25% DMSO중 최종 시험 농도의 5 배에 도달하도록 하였다(10 μL 화합물 + 30 μL 분석 완충제). 50 μL 부피로 설정된 피펫을 사용하여 용액을 여러 번 흡입에 의해 혼합하였다. 분석을 위하여, 25% DMSO중 5 x 화합물 저장 용액 10 μL를 분석 플레이트에 이중으로 첨가하였다.
2 포인트 스크리닝을 위하여, 10 mM 저장 화합물 용액을 DMSO중에서 희석하여 200 μM(20 x 높은 시험 농도)을 수득한 후 추가로 10 배 희석하여 20 μM(20 x 낮은 시험 농도)에 도달하도록 하였다. 20 x 저장액을 분석 완충제로 4 배 희석하여(10 μL 화합물 + 30 μL 분석 완충제) 5 x 시험 농도(50 μM 및 5 μM)에 도달하도록 하고, 10 μL를 이중 웰에 대한 2개의 분석 플레이트에 첨가하였다. 2개의 플레이트에 대해 시험된 각각의 농도를 사용하면서, 80개 화합물의 각각의 세트는 4개의 분석 플레이트를 사용하였다(1 μM 및 10 μM, n = 2).
비특이적 결합( NSB ) 시료, 총 결합( TB ) 시료 및 수용체 부재( No R) 시료
25-하이드록시콜레스테롤(1 μM)을 사용하여 상기 화합물에 관하여 DMSO중에서 제조된 NSB 신호의 수준을 측정한 후 분석 완충제중에서 희석하여 5 μM의 최종 농도를 제공하였다. 25% DMSO/75% 분석 완충제중 25-하이드록시콜레스테롤의 경우, 10 μL/웰을 NSB 시료용으로 사용하였다. TB 및 No R 시료 측정용 웰은 웰 당 10 μL의 25% DMSO/75% 분석 완충제를 함유하였다.
방사성 리간드(25-[ 3 H] 하이드록시콜레스테롤 ) 제조
25-[3H]하이드록시콜레스테롤을 분석 완충제중에서 희석하여 15 nM을 수득하고, 와동시켜 혼합하였다. 20 μL를 모든 웰에 첨가하여 분석에서 6 nM 최종에 도달하도록 하였다.
수용체 제조
RORc 수용체에 대한 최적 농도는 0.6 μg/mL인 것으로 밝혀졌다. 저장 수용체 용액을 분석 완충제중에서 희석하여 분석 완충제중에서 1.5 μg/mL를 수득하였다. 20 μL를 모든 웰에 첨가하였다. No R 시료의 경우, 20 μL의 분석 완충제를 수용체 용액 대신에 사용하였다.
플레이트로의 시료 첨가 및 항온처리
분석 플레이트는 96-웰 폴리프로필렌 V-바닥 플레이트였다. 25% DMSO/75% 분석 완충제중 5 x 화합물 10 μL를 시험 웰에 첨가하였다. 10 μL의 25% DMSO/75% 분석 완충제를 TB 또는 No R 웰에 첨가하였다. 25% DMSO/75% 분석 완충제중 5 μM 25-하이드록시콜레스테롤 10 μL를 NSB 웰에 첨가하였다. 분석 완충제중에서 제조된 15 nM 25-[3H]하이드록시콜레스테롤 20 μL를 모든 웰에 첨가하였다. 20 μL의 1.5 μg/mL RORc 수용체를 웰에 첨가하였다(또는 40 μL 분석 완충제를 No R 웰에 첨가하였다). 웰에 첨가한 후, 플레이트를 25℃에서 3시간동안 항온처리하였다.
여과
패커드 필터메이트 하베스터(Packard Filtermate Harvester)를 사용하여, 필터 플레이트를 항온처리된 시료의 전달 후 4회 세척하였다. 플레이트를 완전히 건조-여과하였다(50℃에서 2시간 또는 실온에서 밤새). 50 μL 마이크로신트 0을 모든 웰에 첨가하고, 탑카운트 프로토콜 인버티드(Topcount protocol Inverted)상에서 판독하였다.
최종 농도
최종 농도는 다음과 같았다: 50 mM HEPES 완충제(pH 7.4); 150 mM NaCl; 1 mM DTT; 5 mM MgCl2; 0.01% BSA; 5% DMSO; 0.6 μg/mL RORc 수용체; 6 nM 25-[3H]하이드록시콜레스테롤. NSB 웰의 경우, 1 μM의 25-하이드록시콜레스테롤이 또한 존재하였다.
실시예 10: 관절염 마우스 모델
8 내지 10 주령 수컷 DBA/1(DBA/1OlaHsd, 할란 래보라토리즈(Harlan Laboratories)) 마우스를 특정 병원체 제거(SPF) 동물 시설에 수용하였다. 꼬리 기부에 2회 콜라겐 피하 주사하여 관절염을 유도하였다. 초기 주사(0 일)는, 엠 투베르쿨로시스(M. tuberculosis)(4 mg/ml, 콘드렉스)를 함유하는 동일 부피의 CFA에 소 유형 II 콜라겐(2 mg/mL, 콘드렉스(Chondrex), 미국 워싱턴주 레드몬드)이 유화된 것을 사용한다. 29일에 CII 부스터 주사를 불완전 프로인트 부형제(IFA)에 유화시킨다. 각 동물은 마우스 신체로부터 2 내지 3 cm의 꼬리에 피하/피내 주사로 유화액 0.1 mL를 투여받는다. 부스터 주사 부위는 초기 주사 부위와는 다르고 동물의 신체에 더 가까운 부근에 위치한다. OR-1050을 상기한 바와 같이 HRC-6에서 제형화한다. 평일에 동물은 2개 투여량(오전 및 오후)의 HRC-6 또는 50 mg/kg의 OR-1050 p.o.(25 mls/kg)를 투여받는다. 주말에는 100 mg/kg의 단일 투여량을 투여받는다(5 mls/kg).
마우스를 다음 정성적 규모를 기준으로 CIA의 임상적 증후에 대해 매일 관찰한다. 각 손발을 개별적으로 검사하고 점수를 매긴다. 등급 0: 정상, 등급 1: 발목 또는 손목에 약간이지만 확실한 발적 및 종창이 있거나 발병된 손발가락의 수에 관계없이 개별적인 손발가락으로 제한되는 분명한 발적 및 종창이 있음, 등급 2: 발목 또는 손목에 보통의 발적 및 종창이 있음, 등급 3: 손발가락을 포함한 전체 손발에 심각한 발적 및 종창이 있음, 등급 4: 여러 관절을 포함하여 팔다리에 최대한 염증이 생김. 각 동물에 대해 누적 질환 중증도를 평가하기 위해 곡선 점수하 면적을 24 내지 48 일에 매일 뒷발 측정치의 합을 합계내어 각 동물에 대해 산출하였다.
본 발명이 이의 구체적인 양태를 참고하여 기술되었지만, 다양한 변화가 수행될 수 있고 등가물이 본 발명의 진정한 사상 및 범주를 벗어남이 없이 치환될 수 있음을 당업자가 이해해야 한다. 또한, 많은 변경이 수행되어 구체적인 상황, 물질, 물질의 조성, 공정, 공정 단계를 본 발명의 객관적인 사상 및 범주에 맞출 수 있다. 이러한 모든 변경이 본원에 첨부된 특허청구범위의 범주에 속하는 것으로 의도된다.

Claims (25)

  1. 하기 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염:
    Figure pct00067

    상기 식에서,
    m은 0 또는 1이고;
    n은 0 또는 1이고;
    q는 0, 1 또는 2이고;
    r은 1 내지 3이고;
    A는 결합; -(CRjRk)t-; -C(O)-(CRjRk)t-; -(CRjRk)t-C(O)-; -NRa-(CRjRk)t-; -(CRjRk)t-NRa-; -C(O)NRa-(CRjRk)t-; -(CRjRk)t-NRaC(O)-; -O-(CRjRk)t-; -(CRjRk)t-O-; -S-(CRjRk)t-; -(CRjRk)t-S-; -SO2-(CRjRk)t-; 또는 -(CRjRk)t-SO2-이고;
    t는 0 내지 4이고;
    W는 -CRbRc-; -O-; -S-; -SO2-; 또는 -NRd-이고;
    X1, X2, X3 및 X4 중 하나는 N이고, 나머지는 CRe이거나; X1, X2, X3 및 X4 중 2개가 N이고, 나머지가 CRe이거나; 또는 X1, X2, X3 및 X4 중 3개가 N이고, 나머지가 CRe이거나; 또는 X1, X2, X3 및 X4가 각각 CRe이고;
    Y는 -O-; -S-; SO2-; -CRfRg-; 또는 -NRh-이고;
    Z는 CH; 또는 N이고;
    R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7 및 R8은, 각각 독립적으로, 수소; 또는 비치환되거나 할로로 1회 또는 2회 치환될 수 있는 C1 - 6알킬이거나;
    R3 및 R4가, 이들이 부착되는 원자와 함께, 에틸렌 기를 형성할 수 있거나;
    R3 및 R4가, 이들이 부착되는 원자들과 함께, 임의적으로 -O-, -NRa- 및 -S-로부터 선택되는 1 또는 2개의 헤테로원자를 포함할 수 있고 임의적으로 Ri로 1 또는 2회 치환될 수 있는, 포화되거나 부분적으로 포화된 3원, 4원, 5원, 6원 또는 7원 고리를 형성할 수 있거나;
    R5 및 R6이, 이들이 부착되는 원자들과 함께, 임의적으로 -O-, -NRa- 및 -S-로부터 선택되는 1 또는 2개의 헤테로원자를 포함할 수 있고 임의적으로 Ri로 1 또는 2회 치환될 수 있는, 포화되거나 부분적으로 포화된 3원, 4원, 5원, 6원 또는 7원 고리를 형성할 수 있거나;
    R7 및 R8이, 이들이 부착되는 원자들과 함께, 임의적으로 -O-, -NRa- 및 -S-로부터 선택되는 1 또는 2개의 헤테로원자를 포함할 수 있고 임의적으로 Ri로 1 또는 2회 치환될 수 있는, 포화되거나 부분적으로 포화된 3원, 4원, 5원, 6원 또는 7원 고리를 형성할 수 있거나;
    R3 및 R4 중 하나가, R5 및 R6 중 하나 및 이들이 부착되는 원자들과 함께, 임의적으로 -O-, -NRa- 및 -S-로부터 선택되는 1 또는 2개의 헤테로원자를 포함할 수 있고 임의적으로 Ri로 1 또는 2회 치환될 수 있는, 포화되거나 부분적으로 포화된 3원, 4원, 5원, 6원 또는 7원 고리를 형성할 수 있거나;
    R5 및 R6 중 하나가, R7 및 R8 중 하나 및 이들이 부착되는 원자들과 함께, 임의적으로 -O-, -NRa- 및 -S-로부터 선택되는 1 또는 2개의 헤테로원자를 포함할 수 있고 임의적으로 Ri로 1 또는 2회 치환될 수 있는, 포화되거나 부분적으로 포화된 3원, 4원, 5원, 6원 또는 7원 고리를 형성할 수 있고;
    R9는, 각각 비치환되거나 Ri로 1회 이상 치환될 수 있는, C1 - 6알킬; C3 -사이클로알킬; 헤테로사이클릴; 또는 헤테로아릴이고;
    R10은 수소; 카복시; C1 - 6알킬-카보닐; C1 - 6알콕시-카보닐; 옥소; 하이드록시; 아미노카보닐; N-C1 - 6알킬-아미노카보닐; N,N-다이-C1 - 6알킬-아미노카보닐; 시아노; 하이드록시-C16알킬; N-C1 - 6알콕시-C1 - 6알킬-아미노카보닐; N-하이드록시-C1 - 6알킬-아미노카보닐; N-C1 - 6알콕시-아미노카보닐; 할로; 또는 비치환되거나 할로 또는 옥소로 1회 또는 2회 치환될 수 있는 C1 - 6알킬이고;
    R11은 수소; 할로; 카복시; C1 - 6알킬-카보닐; C1 - 6알콕시-카보닐; 옥소; 하이드록시; 아미노카보닐; N-C1 - 6알킬-아미노카보닐; N,N-다이-C1 - 6알킬-아미노카보닐; C1 -6알킬-설폰일아미노; C1 - 6알킬-설폰일아미노-C1 - 6알킬; 시아노; 하이드록시-C16알킬; N-C1 - 6알콕시-C1 - 6알킬-아미노카보닐; N-하이드록시-C1 - 6알킬-아미노카보닐; N-C1 - 6알콕시-아미노카보닐; 또는 비치환되거나 할로 또는 옥소로 1회 또는 2회 치환될 수 있는 C1 - 6알킬이고;
    R12는 수소; 할로; 카복시; C1 - 6알킬-카보닐; C1 - 6알콕시-카보닐; 옥소; 하이드록시; 아미노카보닐; N-C1 - 6알킬-아미노카보닐; N,N-다이-C1 - 6알킬-아미노카보닐; 시아노; 하이드록시-C16알킬; N-C1 - 6알콕시-C1 - 6알킬-아미노카보닐; N-하이드록시-C1 - 6알킬-아미노카보닐; N-C1 - 6알콕시-아미노카보닐; 또는 비치환되거나 할로 또는 옥소로 1회 또는 2회 치환될 수 있는 C1 - 6알킬이거나;
    R10 및 R11이, 이들이 부착되는 원자들과 함께, 임의적으로 -O-, -NRa- 및 -S-로부터 선택되는 1 또는 2개의 헤테로원자를 포함할 수 있고 임의적으로 Ri로 1 또는 2회 치환될 수 있는, 포화되거나 부분적으로 포화된 3원, 4원, 5원, 6원 또는 7원 고리를 형성할 수 있고;
    Ra, Rb, Rc 및 Rd는, 각각 독립적으로, 수소; 또는 비치환되거나 할로로 1회 또는 2회 치환될 수 있는 C1 - 6알킬이거나;
    Rb 및 Rc는, 이들이 부착되는 원자들과 함께, 임의적으로 -O-, -NRa- 및 -S-로부터 선택되는 1 또는 2개의 헤테로원자를 포함할 수 있고 임의적으로 Ri로 1 또는 2회 치환될 수 있는, 포화되거나 부분적으로 포화된 3원, 4원, 5원, 6원 또는 7원 고리를 형성할 수 있거나;
    Rb 및 Rc 중 하나가, R7 및 R8 중 하나 및 이들이 부착되는 원자들과 함께, 임의적으로 -O-, -NRa- 및 -S-로부터 선택되는 1 또는 2개의 헤테로원자를 포함할 수 있고 임의적으로 Ri로 1 또는 2회 치환될 수 있는, 포화되거나 부분적으로 포화된 3원, 4원, 5원, 6원 또는 7원 고리를 형성할 수 있거나;
    Rb 및 Rc 중 하나가, R5 및 R6 중 하나 및 이들이 부착되는 원자들과 함께, 임의적으로 -O-, -NRa- 및 -S-로부터 선택되는 1 또는 2개의 헤테로원자를 포함할 수 있고 임의적으로 Ri로 1 또는 2회 치환될 수 있는, 포화되거나 부분적으로 포화된 3원, 4원, 5원, 6원 또는 7원 고리를 형성할 수 있고;
    Re는, 각각 독립적으로, 수소; C1 - 6알킬; 할로; C1 - 6알콕시; 또는 시아노이고, 이때 상기 C1 - 6알킬 잔기는 비치환되거나 할로로 1회 이상 치환될 수 있고;
    Rf는 수소; 할로; 또는 비치환되거나 할로로 1회 또는 2회 치환될 수 있는 C1-6알킬이고;
    Rg는 수소; C1 - 6알킬; C3 - 6사이클로알킬; C3 - 6사이클로알켄일; C3 - 6사이클로알킬-C1-6알킬; 할로; C1 - 6알킬-카보닐; C3 - 6사이클로알킬-카보닐; C3 - 6사이클로알킬-C1 - 6알킬-카보닐; 시아노-C1 - 6알킬-카보닐; 하이드록시-C1 - 6알킬-카보닐; C1 - 6알콕시-C1 - 6알킬-카보닐; 카복시; N-시아노-아미노카보닐; N-시아노-N-C1 - 6알킬-아미노카보닐; N-C1 -6알킬-아세트이미드아미딜; N,N'-다이-C1 - 6알킬-아세트이미드아미딜; N'-시아노-N-C1-6알킬-아세트이미드아미딜; N'-하이드록시-아세트이미드아미딜; N'-C1 - 6알콕시-아세트이미드아미딜; N'-하이드록시-N-C1 - 6알킬-아세트이미드아미딜; N'-C1 - 6알콕시-N-C1-6알킬-아세트이미드아미딜; 2-나이트로-1-N-C1 - 6알킬아미노-비닐; 폼일; C1 - 6알킬-설폰일; C3 - 6사이클로알킬-설폰일; C3 - 6사이클로알킬-C1 - 6알킬-설폰일; C1 - 6알킬-설폰일-C1 - 6알킬; 아미노카보닐; N-하이드록시-아미노카보닐; N-C1 - 6알콕시-아미노카보닐; N-C1 - 6알킬-아미노카보닐; 아미노카보닐-C1 - 6알킬; N-C1 - 6알킬-아미노카보닐-C1 -6알킬; N,N-다이-C1-6알킬-아미노카보닐-C1 - 6알킬; C1 - 6알콕시-카보닐; N-하이드록시-N-C1 - 6알킬-아미노카보닐; N-C1 - 6알콕시-N-C1 - 6알킬-아미노카보닐; N,N-다이-C1 - 6알킬-아미노카보닐; 아미노설폰일; N-C1 - 6알킬-아미노설폰일; N,N-다이-C1 - 6알킬-아미노설폰일; 시아노; C1 - 6알콕시; C1 - 6알킬-설폰일아미노; N-C1 - 6알킬-설폰일아미노카보닐; N-(C1 - 6알킬-설폰일)-N-C1 - 6알킬-아미노카보닐; N-(C1 - 6알킬-설폰일)-아미노-C1 - 6알킬; 아미노; N-C1 - 6알킬-아미노; N,N-다이-C1-6알킬-아미노; 할로-C1 - 6알킬; 헤테로사이클릴; 헤테로아릴; 또는 하이드록실이고, 이때 상기 C1 - 6알킬 잔기는 비치환되거나 할로로 1회 이상 치환될 수 있고, 상기 헤테로사이클릴, 헤테로아릴, C3 - 6사이클로알킬, C3 - 6사이클로알켄일 및 C3 - 6사이클로알킬-C1 - 6알킬 잔기는 비치환되거나 Ri로 1회 이상 치환될 수 있거나;
    Rf 및 Rg는, 이들이 부착되는 원자들과 함께, 임의적으로 -O-, -NRa- 및 -S-로부터 선택되는 1 또는 2개의 헤테로원자를 포함할 수 있고 임의적으로 Ri로 1 또는 2회 치환될 수 있는, 포화되거나 부분적으로 포화된 4원, 5원, 6원 또는 7원 고리를 형성할 수 있고;
    Rh는 수소; C1 - 6알킬; C3 - 6사이클로알킬; C3 - 6사이클로알켄일; C3 - 6사이클로알킬-C1-6알킬; C1 - 6알킬-카보닐; C3 - 6사이클로알킬-카보닐; C3 - 6사이클로알킬-C1 - 6알킬-카보닐; 시아노-C1 - 6알킬-카보닐; 하이드록시-C1 - 6알킬-카보닐; C1 - 6알콕시-C1 - 6알킬-카보닐; N-시아노-아미노카보닐; N-시아노-N-C1 - 6알킬-아미노카보닐; N-C1-6알킬-아세트이미드아미딜; N,N'-다이-C1 - 6알킬-아세트이미드아미딜; N'-시아노-N-C1 - 6알킬-아세트이미드아미딜; N'-하이드록시-아세트이미드아미딜; N'-C1 - 6알콕시-아세트이미드아미딜; N'-하이드록시-N-C1 - 6알킬-아세트이미드아미딜; N'-C1 - 6알콕시-N-C1 - 6알킬-아세트이미드아미딜; 2-나이트로-1-N-C1 - 6알킬아미노-비닐; 폼일; C1 - 6알킬-설폰일; C3 -6사이클로알킬-설폰일; C3 - 6사이클로알킬-C1 - 6알킬-설폰일; C1 - 6알킬-설폰일-C1-6알킬; 아미노카보닐; N-하이드록시-아미노카보닐; N-C1 - 6알콕시-아미노카보닐; N-C1-6알킬-아미노카보닐; N-하이드록시-N-C1 - 6알킬-아미노카보닐; N-C1 - 6알콕시-N-C1-6알킬-아미노카보닐; N,N-다이-C1 - 6알킬-아미노카보닐; 아미노설폰일; N-C1 - 6알킬-아미노설폰일; N,N-다이-C1 - 6알킬-아미노설폰일; 시아노; C1-6알킬-설폰일아미노; C1 - 6알킬-설폰일아미노-C1 - 6알킬; N-(C1 - 6알킬-설폰일)아미노카보닐; N-(C1 - 6알킬-설폰일)-N-C1 - 6알킬-아미노카보닐; N-(C1 - 6알킬-설폰일)-아미노-C1 - 6알킬; 아미노카보닐-C1 - 6알킬; N-C1 - 6알킬-아미노카보닐-C1 - 6알킬; N,N-다이-C1 - 6알킬-아미노카보닐-C1-6알킬; C1 - 6알콕시-카보닐; 할로-C1 - 6알킬; 헤테로사이클릴; 또는 헤테로아릴이고, 이때 상기 C1 - 6알킬 잔기는 비치환되거나 할로로 1회 이상 치환될 수 있고, 상기 헤테로사이클릴, 헤테로아릴, C3 - 6사이클로알킬, C3 - 6사이클로알켄일 및 C3 - 6사이클로알킬-C1 - 6알킬 잔기는 비치환되거나 Ri로 1회 이상 치환될 수 있거나;
    Rh와 R10 및 R11 중 하나는, 이들이 부착되는 원자들과 함께, 임의적으로 -O-, -NRa- 및 -S-로부터 선택되는 1 또는 2개의 추가적인 헤테로원자를 포함할 수 있고 임의적으로 Ri로 1회 이상 치환될 수 있는, 부분적으로 포화되거나 불포화된 4원, 5원, 6원 또는 7원 방향족 고리를 형성할 수 있거나;
    Rf 및 Rg 중 하나와 R10 및 R11 중 하나는, 이들이 부착되는 원자들과 함께, 임의적으로 -O-, -NRa- 및 -S-로부터 선택되는 추가의 헤테로원자를 포함할 수 있고 임의적으로 Ri로 1 또는 2회 치환될 수 있는, 부분적으로 포화되거나 불포화된 3원, 4원, 5원, 6원 또는 7원 방향족 고리를 형성할 수 있고;
    Ri는 C1 - 6알킬; 할로; 옥소; 하이드록시; 아세틸; C1 - 6알킬-카보닐; 아미노-카보닐; 하이드록시-C1 - 6알킬; 시아노; 헤테로아릴; 또는 C1 - 6알콕시이고, 이때 상기 C1 - 6알킬 잔기는 비치환되거나 할로로 1회 이상 치환될 수 있고;
    Rj 및 Rk는, 각각 독립적으로, 수소; 또는 비치환되거나 할로로 1회 또는 2회 치환될 수 있는 C1 - 6알킬이다.
  2. 제 1 항에 있어서,
    m이 1인, 화합물.
  3. 제 1 항에 있어서,
    n이 0인, 화합물.
  4. 제 1 항 내지 제 3 항 중 어느 한 항에 있어서,
    A가 결합; -NRa-; 또는 -O-인, 화합물.
  5. 제 1 항 내지 제 3 항 중 어느 한 항에 있어서,
    A가 결합인, 화합물.
  6. 제 1 항 내지 제 5 항 중 어느 한 항에 있어서,
    W가 -CH2-인, 화합물.
  7. 제 1 항 내지 제 6 항 중 어느 한 항에 있어서,
    X1, X2, X3 및 X4가 CRe인, 화합물.
  8. 제 1 항 내지 제 7 항 중 어느 한 항에 있어서,
    R1, R2, R4, R5, R6, R7 및 R8이 수소인, 화합물.
  9. 제 1 항 내지 제 8 항 중 어느 한 항에 있어서,
    R9가, 비치환되거나 Ri로 1회 이상 치환될 수 있는 C1 - 6알킬인, 화합물.
  10. 제 1 항 내지 제 9 항 중 어느 한 항에 있어서,
    R9가, 비치환되거나 Ri로 1회 이상 치환될 수 있는 C3 -사이클로알킬인, 화합물.
  11. 제 1 항 내지 제 9 항 중 어느 한 항에 있어서,
    R9가, 각각 비치환되거나 Ri로 1회 이상 치환될 수 있는, 아제티딘일, 피롤리딘일, 피페리딘일, 아제핀일, 옥세탄일, 테트라하이드로푸란일 및 테트라하이드로피란일로부터 선택되는 헤테로사이클릴인, 화합물.
  12. 제 1 항 내지 제 9 항 중 어느 한 항에 있어서,
    R9가, 각각 비치환되거나 Ri로 1회 이상 치환될 수 있는, 티엔일, 푸란일, 피롤릴, 피라졸릴, 옥사졸릴, 티아졸릴, 이속사졸릴, 이소티아졸릴, 트라이아졸릴, 피리딘일, 또는 피리미딘일로부터 선택되는 헤테로아릴인, 화합물.
  13. 제 1 항 내지 제 9 항 및 제 12 항 중 어느 한 항에 있어서,
    R9가 티엔일, 피리딘일, 또는 피리미딘일인, 화합물.
  14. 제 1 항에 있어서,
    상기 화합물이 하기 화학식 XVIIIa 또는 XVIIIb일 수 있고:
    Figure pct00068

    s가 0 내지 2인, 화합물.
  15. 제 14 항에 있어서,
    Re가 할로인, 화합물.
  16. 제 15 항에 있어서, s가 1인, 화합물.
  17. 제 15 항에 있어서, s가 2인, 화합물.
  18. 제 15 항에 있어서,
    Figure pct00069
    기가
    Figure pct00070

    인, 화합물.
  19. 제 1 항 내지 제 18 항 중 어느 한 항에 있어서,
    3-[4-(6-사이클로헥실-3-메틸-1,1-다이옥소-[1,2]티아지난-2-일메틸)-2,5-다이플루오로-페닐]-6-[1,2,4]트라이아졸-4-일-3-아자-바이사이클로 [3.1.0]헥산;
    (1S,5R,6S)-3-[4-(6-사이클로프로필-3-메틸-1,1-다이옥소-[1,2]티아지난-2-일메틸)-2,5-다이플루오로-페닐]-6-[1,2,4]트라이아졸-4-일-3-아자-바이사이클로 [3.1.0]헥산;
    (1S,5R,6S)-3-[4-(3,6-다이메틸-1,1-다이옥소-1,2]티아지난-2-일메틸)-2,5-다이플루오로-페닐]-6-[1,2,4]트라이아졸-4-일-3-아자-바이사이클로 [3.1.0]헥산;
    1-{4-[3-플루오로-4-(3-메틸-1,1-다이옥소-6-티오펜-2-일-[1,2]티아지난-2-일메틸)-페닐]-피페라진-1-일}-에탄온;
    1-{4-[3-플루오로-4-(3-메틸-1,1-다이옥소-6-피리딘-4-일-[1,2]티아지난-2-일메틸)-페닐]-피페라진-1-일}-에탄온;
    1-{4-[3-플루오로-4-(3-메틸-1,1-다이옥소-6-피리미딘-2-일-[1,2]티아지난-2-일메틸)-페닐]-피페라진-1-일}-에탄온;
    1-{4-[3-플루오로-4-(3-메틸-1,1-다이옥소-6-티오펜-3-일-[1,2]티아지난-2-일메틸)-페닐]-피페라진-1-일}-에탄온;
    1-{4-[3-플루오로-4-(3-메틸-1,1-다이옥소-6-피리딘-3-일-[1,2]티아지난-2-일메틸)-페닐]-피페라진-1-일}-에탄온;
    1-{4-[3-플루오로-4-(3-메틸-1,1-다이옥소-6-피리딘-2-일-[1,2]티아지난-2-일메틸)-페닐]-피페라진-1-일}-에탄온;
    (3S)-2-(4-((1R,5S)-6-(4H-1,2,4-트라이아졸-4-일)-3-아자바이사이클로 [3.1.0]헥산-3-일)-2,5-다이플루오로벤질)-3-메틸-6-(2,2,2-트라이플루오로에틸)-1,2-티아지난 1,1-다이옥사이드;
    (3S)-2-(4-((1R,5S)-6-(4H-1,2,4-트라이아졸-4-일)-3-아자바이사이클로 [3.1.0]헥산-3-일)-2,5-다이플루오로벤질)-3-메틸-6-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)-1,2-티아지난 1,1-다이옥사이드; 및
    (1S,5R,6S)-3-[2,5-다이플루오로-4-((S)-3-메틸-1,1-다이옥소-[1,2]티아지난-2-일메틸)-페닐]-6-[1,2,4]트라이아졸-4-일-3-아자-바이사이클로 [3.1.0]헥산
    으로부터 선택되는 화합물.
  20. (a) 약학적으로 허용가능한 담체; 및
    (b) 제 1 항 내지 제 19 항 중 어느 한 항에 따른 화합물
    을 포함하는 조성물.
  21. 제 1 항 내지 제 19 항 중 어느 한 항에 따른 화합물의 효과량을 이를 필요로 하는 개체에게 투여하는 것을 포함하는, 관절염 치료 방법.
  22. 제 1 항 내지 제 19 항 중 어느 한 항에 있어서,
    관절염을 치료하기 위한 화합물.
  23. 관절염을 치료하기 위한, 제 1 항 내지 제 19 항 중 어느 한 항에 따른 화합물의 용도.
  24. 관절염 치료용 약제의 제조를 위한, 제 1 항 내지 제 19 항 중 어느 한 항에 따른 화합물의 용도.
  25. 본원에 전술된 바와 같은 발명.
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