KR20150092764A - RORc 조절인자로서의 벤질 설폰아마이드 유도체 - Google Patents

RORc 조절인자로서의 벤질 설폰아마이드 유도체 Download PDF

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KR20150092764A
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반 니엘 모니크 보딜
벤자민 파우버
사이먼 게인즈
조나단 킬렌
올리비에 르네
스튜어트 워드
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에프. 호프만-라 로슈 아게
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Abstract

본 발명은 하기 화학식 Ia 또는 Ib의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염에 관한 것이다:
[화학식 Ia]
Figure pct00047

[화학식 Ib]
Figure pct00048

상기 식에서,
m, n, p, q, r, A, X1, X2, X3, X4, Y, Z, R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7 및 R8은 본원에 정의된 바와 같다.
또한, 상기 화합물을 제조하는 방법, 및 관절염과 같은 염증성 질환의 치료에 상기 화합물을 사용하는 방법이 개시된다.

Description

RORc 조절인자로서의 벤질 설폰아마이드 유도체{BENZYL SULFONAMIDE DERIVATIVES AS RORc MODULATORS}
본 발명은 레티노이드-수용체 관련된 오펀 수용체(orphan receptor) RORc(RORγ)의 기능을 조절하는 화합물 및 자가면역 질환의 치료를 위한 상기 화합물의 용도에 관한 것이다.
T 헬퍼 17 세포(Th17)는 류마티스성 관절염, 과민성 장 질환, 건선, 건선성 관절염 및 척추관절염과 같은 자가면역 질환의 발병에 수반되는 인터류킨(IL)-17 분비 CD4+ T 세포이다. 레티노산-관련된 오펀 수용체 γ(RORγ 또는 RORc)는 Th17 세포 분화에 필수적인 전사 인자로서 인식된다. RORc는 RORα(RORa) 및 RORβ(RORb)를 포함하는 핵 호르몬 수용체 하위계열의 오펀 일원이다. RORc는 단량체로서 DNA에 결합하여 유전자 전사를 제어한다. RORc의 선택적인 조절은 Th17 세포 관련된 자가면역 질환의 발견 및 발달에 대한 경로로서 제안되었다.
따라서, 류마티스성 관절염, 과민성 장 질환, 건선, 건선성 관절염 및 척추관절염과 같은 자가면역 질환의 치료에 사용하기 위해 RORc를 억제하는 화합물에 대한 요구가 있다.
본 발명은 하기 화학식 Ia 또는 Ib의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 제공한다:
[화학식 Ia]
Figure pct00001
[화학식 Ib]
Figure pct00002
상기 식에서,
m은 0 또는 1이고;
n은 0 또는 1이고;
p는 1 또는 2이고;
q는 1 내지 3이고;
r은 0 내지 3이고;
A는 결합; -CH2-; =CH-; -CH(OH)-; -C(O)-; -C(O)-NH-; -NH-(O)C-; -NRa-; -O-; -S-; 또는 -SO2-이고;
X1, X2, X3 및 X4 중 1개 또는 2개는 N이고 나머지는 CRb이거나, X1, X2, X3 및 X4 중 3개는 N이고 나머지는 CRb이거나, X1, X2, X3 및 X4는 각각 CRb이고;
Y는 -O-; -S-; -SO2-; -CRcRd-; 또는 -NRe-이고;
Z는 CRf 또는 N이고;
R1, R2, R3 및 R4는 각각 독립적으로 수소; 또는 할로로 1회 이상 치환되거나 비치환될 수 있는 C1-6알킬이고;
R5는 C1-6알킬; C3-6사이클로알킬; C3-6사이클로알킬-C1-6알킬; C1-6알콕시-C1-6알킬; 또는 하이드록시-C1-6알킬이되, 상기 C1-6알킬 및 C3-6사이클로알킬 잔기는 할로로 1회 이상 치환될 수 있고;
R6은 각각 독립적으로 C1-6알킬; 할로; C1-6알콕시; 또는 시아노이되, 상기 C1-6알킬 잔기는 할로로 1회 이상 치환되거나 비치환될 수 있고;
R7은 수소; C1-6알킬; 하이드록시; 또는 할로이고;
R8은 수소; C1-6알킬; 할로; 하이드록시; 또는 옥소이고;
또는 R7 및 R8은 이들이 결합된 원자들과 함께 4, 5, 6 또는 7원 고리를 형성할 수 있고;
R9는 각각 독립적으로 할로; 하이드록시; C1-6알콕시; C1-6알킬설폰일; 아미노; C1-6알킬-아미노; 다이-C1-6알킬-아미노; 시아노; 또는 옥소이고;
Ra는 수소, 또는 C1-6알킬이고;
Rb는 각각 독립적으로 수소; C1-6알킬; 할로; C1-6알콕시; 또는 시아노이되, 상기 C1-6알킬 잔기는 할로로 1회 이상 치환되거나 비치환될 수 있고;
Rc는 수소; 할로; 또는 할로로 1회 이상 치환되거나 비치환될 수 있는 C1-6알킬이고;
Rd는 수소; C1-6알킬; C3-6사이클로알킬; C3-6사이클로알킬-C1-6알킬; 할로; C1-6알킬-카본일; C3-6사이클로알킬-카본일; C3-6사이클로알킬-C1-6알킬-카본일; C1-6알킬-설폰일; C3-6사이클로알킬-설폰일; C3-6사이클로알킬-C1-6알킬-설폰일; 아미노카본일; N-C1-6알킬-아미노카본일; N,N-다이-C1-6알킬-아미노카본일; 아미노설폰일; N-C1-6알킬-아미노설폰일; N,N-다이-C1-6알킬-아미노설폰일; 시아노; C1-6알콕시; C1-6알킬-설폰일아미노; 아미노; N-C1-6알킬-아미노; N,N-다이-C1-6알킬-아미노; 할로-C1-6알킬; 또는 하이드록실이되, 상기 C1-6알킬 잔기는 할로로 1회 이상 치환되거나 비치환될 수 있고, 상기 C3-6사이클로알킬, 및 C3-6사이클로알킬-C1-6알킬 잔기는 R9로 1회 이상 치환되거나 비치환될 수 있고;
또는 Rc 및 Rd는 이들이 부착된 원자들과 함께, O, N 및 S로부터 선택된 헤테로원자를 임의적으로 포함하는 4, 5, 6 또는 7원 고리를 형성할 수 있고;
Re는 수소; C1-6알킬; C3-6사이클로알킬; C3-6사이클로알킬-C1-6알킬; C1-6알킬-카본일; C3-6사이클로알킬-카본일; C3-6사이클로알킬-C1-6알킬-카본일; C1-6알킬-설폰일; C3-6사이클로알킬-설폰일; C3-6사이클로알킬-C1-6알킬-설폰일; 아미노카본일; N-C1-6알킬-아미노카본일; N,N-다이-C1-6알킬-아미노카본일; 아미노설폰일; N-C1-6알킬-아미노설폰일; 또는 N,N-다이-C1-6알킬-아미노설폰일이되, 상기 C1-6알킬 잔기는 할로로 1회 이상 치환되거나 비치환될 수 있고, 상기 C3-6사이클로알킬, 및 C3-6사이클로알킬-C1-6알킬 잔기는 R9로 1회 이상 치환되거나 비치환될 수 있고;
또는 Re 및 R7은 이들이 부착된 원자들과 함께 4, 5, 6 또는 7원 고리를 형성할 수 있고;
Rf는 수소; 하이드록실; 또는 할로로 1회 이상 치환되거나 비치환될 수 있는 C1-6알킬이거나, 또는 Rf는, A가 =CH-인 경우 부재한다.
또한, 본 발명은 상기 화합물을 포함하는 약학 조성물, 상기 화합물의 사용 방법 및 상기 화합물의 제조 방법을 제공한다.
정의
달리 나타내지 않는 한, 명세서 및 청구범위를 비롯한 본원에 사용된 하기 용어는 하기 주어진 정의를 갖는다. 명세서 및 첨부된 청구범위에 사용된 바와 같이, 단수형은 달리 명백하게 지시하지 않는 한 복수형을 포함하는 것을 유의해야 한다.
"알킬"은 탄소 및 수소 원자로만 이루어지고, 1 내지 12개의 탄소 원자를 갖는 1가 선형 또는 분지형 포화 탄화수소 잔기를 의미한다. "저급 알킬"은 1 내지 6개의 탄소 원자의 알킬 기, 즉, C1-C6알킬을 지칭한다. 알킬 기의 예는, 비제한적으로, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 이소부틸, 2급-부틸, 3급-부틸, 펜틸, n-헥실, 옥틸, 도데실 등을 포함한다.
"알켄일"은 하나 이상의 이중 결합을 함유하는, 2 내지 6개의 탄소 원자의 선형 1가 탄화수소 라디칼 또는 3 내지 6개의 탄소 원자의 분지형 1가 탄화수소 라디칼, 예를 들면, 에텐일, 프로펜일 등을 의미한다.
"알킨일"은 하나 이상의 삼중 결합을 함유하는, 2 내지 6개의 탄소 원자의 선형 1가 탄화수소 라디칼 또는 3 내지 6개의 탄소 원자의 분지형 1가 탄화수소 라디칼, 예를 들면, 에틴일, 프로핀일 등을 의미한다.
"알킬렌"은 1 내지 6개의 탄소 원자의 선형 포화 2가 탄화수소 라디칼 또는 3 내지 6개의 탄소 원자의 분지형 포화 2가 탄화수소 라디칼, 예를 들면, 메틸렌, 에틸렌, 2,2-다이메틸에틸렌, 프로필렌, 2-메틸프로필렌, 부틸렌, 펜틸렌 등을 의미한다.
상호교환적으로 사용될 수 있는 "알콕시" 및 "알킬옥시"는 화학식 -OR(여기서, R은 본원에 정의된 바와 같은 알킬 잔기이다)의 잔기를 의미한다. 알콕시 잔기의 예는 비제한적으로, 메톡시, 에톡시, 이소프로폭시 등을 포함한다.
"알콕시알킬"은 화학식 Ra-O-Rb-(여기서, Ra는 알킬이고, Rb는 본원에 정의된 바와 같은 알킬렌이다)의 잔기를 의미한다. 알콕시알킬 기의 예는 예를 들면, 2-메톡시에틸, 3-메톡시프로필, 1-메틸-2-메톡시에틸, 1-(2-메톡시에틸)-3-메톡시프로필 및 1-(2-메톡시에틸)-3-메톡시프로필을 포함한다.
"알콕시알콕시"는 화학식 -O-R-R'(여기서, R은 알킬렌이고, R'은 본원에 정의된 바와 같은 알콕시이다)의 기를 의미한다.
"알킬카본일"은 화학식 -C(O)-R(여기서, R은 본원에 정의된 바와 같은 알킬이다)의 잔기를 의미한다.
"알콕시카본일"은 화학식 -C(O)-R(여기서, R은 본원에 정의된 바와 같은 알콕시이다)의 기를 의미한다.
"알킬카본일알킬"은 화학식 -R-C(O)-R'(여기서, R은 알킬렌이고, R'은 본원에 정의된 바와 같은 알킬이다)의 기를 의미한다.
"알콕시카본일알킬"은 화학식 -R-C(O)-R'(여기서, R은 알킬렌이고, R'은 본원에 정의된 바와 같은 알콕시이다)의 기를 의미한다.
"알콕시카본일알콕시"는 화학식 -O-R-C(O)-R'(여기서, R은 알킬렌이고, R'은 본원에 정의된 바와 같은 알콕시이다)의 기를 의미한다.
"하이드록시카본일알콕시"는 화학식 -O-R-C(O)-OH(여기서, R은 본원에 정의된 바와 같은 알킬렌이다)의 기를 의미한다.
"알킬아미노카본일알콕시"는 화학식 -O-R-C(O)-NHR'(여기서, R은 알킬렌이고, R'은 본원에 정의된 바와 같은 알킬이다)의 기를 의미한다.
"다이알킬아미노카본일알콕시"는 화학식 -O-R-C(O)-NR'R"(여기서, R은 알킬렌이고, R' 및 R"은 본원에 정의된 바와 같은 알킬이다)의 기를 의미한다.
"알킬아미노알콕시"는 화학식 -O-R-NHR'(여기서, R은 알킬렌이고, R'은 본원에 정의된 바와 같은 알킬이다)의 기를 의미한다.
"다이알킬아미노알콕시"는 화학식 -O-R-NR'R"(여기서, R은 알킬렌이고, R' 및 R"은 본원에 정의된 바와 같은 알킬이다)의 기를 의미한다.
"알킬설폰일"은 화학식 -SO2-R(여기서, R은 본원에 정의된 바와 같은 알킬이다)의 잔기를 의미한다.
"알킬설폰일알킬"은 화학식 -R'-SO2-R"(여기서, R'은 알킬렌이고, R"은 본원에 정의된 바와 같은 알킬이다)의 잔기를 의미한다.
"알킬설폰일알콕시"는 화학식 -O-R-SO2-R'(여기서, R은 알킬렌이고, R'은 본원에 정의된 바와 같은 알킬이다)의 기를 의미한다.
"아미노"는 화학식 -NRR'(여기서, R 및 R'은 각각 독립적으로 수소 또는 본원에 정의된 바와 같은 알킬이다)의 잔기를 의미한다. 따라서, "아미노"는 "알킬아미노"(이때, R 및 R' 중 하나는 알킬이고 다른 하나는 수소이다) 및 "다이알킬아미노"(이때, R 및 R'은 둘다 알킬이다)를 포함한다.
"아미노카본일"은 화학식 -C(O)-R(여기서, R은 본원에 정의된 바와 같은 아미노이다)의 기를 의미한다.
"알콕시아미노"는 화학식 -NR-OR'(여기서, R은 수소 또는 알킬이고, R'은 본원에 정의된 바와 같은 알킬이다)의 잔기를 의미한다.
"알킬설판일"은 화학식 -SR(여기서, R은 본원에 정의된 바와 같은 알킬이다)의 잔기를 의미한다.
"아미노알킬"은 기 -R-R'(여기서, R'은 아미노이고, R은 본원에 정의된 바와 같은 알킬렌이다)을 의미한다.
"아미노알킬"은 아미노메틸, 아미노에틸, 1-아미노프로필, 2-아미노프로필 등을 포함한다. "아미노알킬"의 아미노 잔기는 알킬로 1회 또는 2회 치환되어 각각 "알킬아미노알킬" 및 "다이알킬아미노알킬"을 제공할 수 있다. "알킬아미노알킬"은 메틸아미노메틸, 메틸아미노에틸, 메틸아미노프로필, 에틸아미노에틸 등을 포함한다. "다이알킬아미노알킬"은 다이메틸아미노메틸, 다이메틸아미노에틸, 다이메틸아미노프로필, N-메틸-N-에틸아미노에틸 등을 포함한다.
"아미노알콕시"는 기 -OR-R'(여기서, R'은 아미노이고, R은 본원에 정의된 바와 같은 알킬렌이다)을 의미한다.
"알킬설폰일아마이도"는 화학식 -NR'SO2-R(여기서, R은 알킬이고, R'은 수소 또는 알킬이다)의 잔기를 의미한다.
"아미노카본일옥시알킬" 또는 "카밤일알킬"은 화학식 -R-O-C(O)-NR'R"(여기서, R은 알킬렌이고, R' 및 R"은 각각 독립적으로 수소 또는 본원에 정의된 바와 같은 알킬이다)의 기를 의미한다.
"알킨일알콕시"는 화학식 -O-R-R'(여기서, R은 알킬렌이고, R'은 본원에 정의된 바와 같은 알킨일이다)의 기를 의미한다.
"아릴"은 일환형, 이환형 또는 삼환형 방향족 고리로 이루어진 1가 환형 방향족 탄화수소 잔기를 의미한다. 아릴 기는 본원에 정의된 바와 같이 임의적으로 치환될 수 있다. 아릴 잔기의 예는 비제한적으로, 페닐, 나프틸, 페난트릴, 플루오렌일, 인덴일, 펜탈렌일, 아줄렌일, 옥시다이페닐, 바이페닐, 메틸렌다이페닐, 아미노다이페닐, 다이페닐설피딜, 다이페닐설폰일, 다이페닐이소프로필리덴일, 벤조다이옥산일, 벤조푸란일, 벤조다이옥실릴, 벤조피란일, 벤족사진일, 벤족사진온일, 벤조피페라딘일, 벤조피페라진일, 벤조피롤리딘일, 벤조모폴린일, 메틸렌다이옥시페닐, 에틸렌다이옥시페닐 등을 포함하고, 이들은 본원에 정의된 바와 같이 임의적으로 치환될 수 있다.
상호교환적으로 사용될 수 있는 "아릴알킬" 및 "아르알킬"은 라디칼-RaRb(여기서, Ra는 알킬렌 기이고, Rb는 본원에 정의된 바와 같은 아릴 기이다)를 의미하고; 예를 들면, 페닐알킬, 예컨대 벤질, 페닐에틸, 3-(3-클로로페닐)-2-메틸펜틸 등은 아릴알킬의 예이다.
"아릴설폰일"은 화학식 -SO2-R(여기서, R은 본원에 정의된 바와 같은 아릴이다)의 기를 의미한다.
"아릴옥시"는 화학식 -O-R(여기서, R은 본원에 정의된 바와 같은 아릴이다)의 기를 의미한다.
"아르알킬옥시"는 화학식 -O-R-R'(여기서, R은 알킬렌이고, R'은 본원에 정의된 바와 같은 아릴이다)의 기를 의미한다.
상호교환적으로 사용될 수 있는 "카복시" 또는 "하이드록시카본일"은 화학식 -C(O)-OH의 기를 의미한다.
"시아노알킬"은 화학식 -R'-R"(여기서, R'은 본원에 정의된 바와 같은 알킬렌이고, R"은 시아노 또는 니트릴이다)의 잔기를 의미한다.
"사이클로알킬"은 일환형 또는 이환형 고리로 이루어진 1가 포화 탄소환형 잔기를 의미한다. 특정 사이클로알킬은 알킬로 치환되거나 비치환된다. 사이클로알킬은 본원에 정의된 바와 같이 임의적으로 치환될 수 있다. 달리 나타내지 않는 한, 사이클로알킬은 하나 이상의 치환기로 임의적으로 치환될 수 있고, 이때 치환기는 각각 독립적으로 하이드록시, 알킬, 알콕시, 할로, 할로알킬, 아미노, 모노알킬아미노 또는 다이알킬아미노이다. 사이클로알킬 잔기의 예는 비제한적으로, 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 사이클로헵틸 등(이들의 부분적으로 불포화된(사이클로알켄일) 유도체 포함)을 포함한다.
"사이클로알킬알킬"은 화학식 -R'-R"(여기서, R'은 알킬렌이고, R"은 본원에 정의된 바와 같은 사이클로알킬이다)의 잔기를 의미한다.
"사이클로알킬알콕시"는 화학식 -O-R-R'(여기서, R은 알킬렌이고, R'은 본원에 정의된 바와 같은 사이클로알킬이다)의 기를 의미한다.
"헤테로아릴"은 N, O 및 S로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 고리 헤테로 원자를 함유하는 방향족 고리를 하나 이상 갖고, 나머지 고리 원자가 C인 5 내지 12개의 고리 원자의 일환형 또는 이환형 라디칼을 의미하고, 이때, 헤테로아릴 라디칼의 부착점은 방향족 고리 상에 존재할 것으로 이해된다. 헤테로아릴 고리는 본원에 정의된 바와 같이 임의적으로 치환될 수 있다. 헤테로아릴 잔기의 예는, 비제한적으로, 임의적으로 치환된 이미다졸릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 옥사다이아졸릴, 티아다이아졸릴, 피라진일, 티엔일, 벤조티엔일, 티오페닐, 푸란일, 피란일, 피리딜, 피롤릴, 피라졸릴, 피리미딜, 퀴놀린일, 이소퀴놀린일, 벤조푸릴, 벤조티오페닐, 벤조티오피란일, 벤즈이미다졸릴, 벤조옥사졸릴, 벤조옥사다이아졸릴, 벤조티아졸릴, 벤조티아다이아졸릴, 벤조피란일, 인돌릴, 이소인돌릴, 트라이아졸릴, 트라이아진일, 퀴녹살린일, 푸린일, 퀴나졸린일, 퀴놀리진일, 나프티리딘일, 프테리딘일, 카바졸릴, 아제핀일, 다이아제핀일, 아크리딘일 등을 포함하고, 이들 각각은 본원에 정의된 바와 같이 임의적으로 치환될 수 있다.
"헤테로아릴알킬" 또는 "헤테로아르알킬"은 화학식 -R-R'(여기서, R은 알킬렌이고, R'은 본원에 정의된 바와 같은 헤테로아릴이다)의 기를 의미한다.
"헤테로아릴설폰일"은 화학식 -SO2-R(여기서, R은 본원에 정의된 바와 같은 헤테로아릴이다)의 기를 의미한다.
"헤테로아릴옥시"는 화학식 -O-R(여기서, R은 본원에 정의된 바와 같은 헤테로아릴이다)의 기를 의미한다.
"헤테로아르알킬옥시"는 화학식 -O-R-R"(여기서, R은 알킬렌이고, R'은 본원에 정의된 바와 같은 헤테로아릴이다)의 기를 의미한다.
상호교환적으로 사용될 수 있는 용어 "할로", "할로겐" 및 "할라이드"는 치환기 플루오로, 클로로, 브로모 또는 요오도를 지칭한다.
"할로알킬"은 하나 이상 수소가 동일하거나 상이한 할로겐으로 대체되는, 본원에 정의된 바와 같은 알킬을 의미한다. 할로알킬의 예는 -CH2Cl, -CH2CF3, -CH2CCl3, 퍼플루오로알킬(예를 들면, -CF3) 등을 포함한다.
"할로알콕시"는 화학식 -OR(여기서, R은 본원에 정의된 바와 같은 할로알킬 잔기이다)의 잔기를 의미한다. 할로알콕시의 예는 다이플루오로메톡시이다.
"헤테로사이클로아미노"는 하나 이상의 고리 원자가 N, NH 또는 N-알킬이고, 나머지 고리 원자가 알킬렌 기를 형성하는 포화 고리를 의미한다.
"헤테로사이클릴"은 1, 2, 3 또는 4개의 헤테로 원자(질소, 산소 및 황으로부터 선택됨)를 혼입하는 1 내지 3개의 고리로 이루어진 1가 포화 잔기를 의미한다. 헤테로사이클릴 고리는 본원에 정의된 바와 같이 임의적으로 치환될 수 있다. 헤테로사이클릴 잔기의 예는 비제한적으로, 임의적으로 치환된 피페리딘일, 피페라진일, 모폴린일, 티오모폴린일, 아제핀일, 피롤리딘일, 아제티딘일, 테트라하이드로피란일, 테트라하이드로푸란일, 옥세탄일 등을 포함한다. 상기 헤테로사이클릴은 본원에 정의된 바와 같이 임의적으로 치환될 수 있다.
"헤테로사이클릴알킬"은 화학식 -R-R'(여기서, R은 알킬렌이고, R'은 본원에 정의된 바와 같은 헤테로사이클릴이다)의 잔기를 의미한다.
"헤테로사이클릴옥시"는 화학식 -OR(여기서, R은 본원에 정의된 바와 같은 헤테로사이클릴이다)의 잔기를 의미한다.
"헤테로사이클릴알콕시"는 화학식 -OR-R'(여기서, R은 알킬렌이고, R'은 본원에 정의된 바와 같은 헤테로사이클릴이다)의 잔기를 의미한다.
"하이드록시알콕시"는 화학식 -OR(여기서, R은 본원에 정의된 바와 같은 하이드록시알킬이다)의 잔기를 의미한다.
"하이드록시알킬아미노"는 화학식 -NR-R'(여기서, R은 수소 또는 알킬이고, R'은 본원에 정의된 바와 같은 하이드록시알킬이다)의 잔기를 의미한다.
"하이드록시알킬아미노알킬"은 화학식 -R-NR'-R"(여기서, R은 알킬렌이고, R'은 수소 또는 알킬이고, R"은 본원에 정의된 바와 같은 하이드록시알킬이다)의 잔기를 의미한다.
"하이드록시카본일알킬" 또는 "카복시알킬"은 화학식 -R-(CO)-OH(여기서, R은 본원에 정의된 바와 같은 알킬렌이다)의 기를 의미한다.
"하이드록시카본일알콕시"는 화학식 -O-R-C(O)-OH(여기서, R은 본원에 정의된 바와 같은 알킬렌이다)의 기를 의미한다.
"하이드록시알킬옥시카본일알킬" 또는 "하이드록시알콕시카본일알킬"은 화학식 -R-C(O)-O-R-OH(여기서, 각각의 R은 알킬렌이고 동일하거나 상이할 수 있다)의 기를 의미한다.
"하이드록시알킬"은, 1개 이상, 예를 들면, 1, 2 또는 3개의 하이드록시 기로 치환된 본원에 정의된 바와 같은 알킬 잔기를 의미하되, 단, 동일한 탄소 원자는 하나 초과의 하이드록시 기를 운반하지 않는다. 대표적인 예는 비제한적으로, 하이드록시메틸, 2-하이드록시에틸, 2-하이드록시프로필, 3-하이드록시프로필, 1-(하이드록시메틸)-2-메틸프로필, 2-하이드록시부틸, 3-하이드록시부틸, 4-하이드록시부틸, 2,3-다이하이드록시프로필, 2-하이드록시-1-하이드록시메틸에틸, 2,3-다이하이드록시부틸, 3,4-다이하이드록시부틸 및 2-(하이드록시메틸)-3-하이드록시프로필을 포함한다.
"하이드록시사이클로알킬"은 본원에 정의된 바와 같은 사이클로알킬 잔기를 의미하고, 이때 사이클로알킬 라디칼 중 1, 2 또는 3개의 수소 원자는 하이드록시 치환기로 대체된다. 대표적인 예는 비제한적으로, 2-, 3- 또는 4-하이드록시사이클로헥실 등을 포함한다.
"옥소"는 화학식 =O(즉, 이중 결합을 갖는 산소)의 기를 의미한다. 따라서, 예를 들면, 1-옥소-에틸 기는 아세틸 기이다.
상호교환적으로 사용될 수 있는 "알콕시 하이드록시알킬" 및 "하이드록시 알콕시알킬"은 하이드록시로 1회 이상 및 알콕시로 1회 이상 치환되는 본원에 정의된 바와 같은 알킬을 의미한다. 따라서, "알콕시 하이드록시알킬" 및 "하이드록시 알콕시알킬"은 예를 들면, 2-하이드록시-3-메톡시-프로판-1-일 등을 포괄한다.
"우레아" 또는 "우레이도"는 화학식 -NR'-C(O)-NR"R"'(여기서, R', R" 및 R"'은 각각 독립적으로 수소 또는 알킬이다)의 기를 의미한다.
"카바메이트"는 화학식 -O-C(O)-NR'R"(여기서, R' 및 R"은 각각 독립적으로 수소 또는 알킬이다)의 기를 의미한다.
"카복시"는 화학식 -O-C(O)-OH의 기를 의미한다.
"설폰아마이도"는 화학식 -SO2-NR'R"(여기서 R', R" 및 R"'은 각각 독립적으로 수소 또는 알킬이다)의 기를 의미한다.
"임의적으로 치환된"은 "아릴", 페닐", "헤테로아릴" "사이클로알킬" 또는 "헤테로사이클릴" 잔기와 관련하여 사용되는 경우, 상기 잔기가 본원에 관련된 특정 기로 치환될 수 있거나 비치환(즉, 모든 개방 원자가는 수소 원자에 의해 점유된다)될 수 있음을 의미한다.
"이탈기"는 합성 유기 화학에서 이와 통상적으로 관련한 의미를 갖는 기, 즉, 치환 반응 조건하에 대체가능한 원자 또는 기를 의미한다. 이탈기의 예는, 비제한적으로, 할로겐, 알칸- 또는 아릴렌설폰일옥시, 예컨대 메탄설폰일옥시, 에탄설폰일옥시, 티오메틸, 벤젠설폰일옥시, 토실옥시, 및 티엔일옥시, 다이할로포스핀오일옥시, 임의적으로 치환된 벤질옥시, 이소프로필옥시, 아실옥시 등을 포함한다.
"조절인자"는 표적과 상호작용하는 분자를 의미한다. 상호작용은, 비제한적으로, 본원에 정의된 바와 같은 작용물질, 길항물질 등을 포함한다.
"임의적" 또는 "임의적으로"는 후속적으로 기재된 사건 또는 상황이 일어날 필요는 없지만, 사건 또는 상황이 일어나는 경우 및 사건 또는 상황이 일어나지 않은 경우의 설명을 포함되는 것을 의미한다.
"질환" 및 "질환 상태"는 임의의 질환, 상태, 증후, 질병 또는 징후를 의미한다.
"불활성 유기 용매" 또는 "불활성 용매"는, 용매가 예를 들면, 벤젠, 톨루엔, 아세토니트릴, 테트라하이드로푸란, N,N-다이메틸폼아마이드, 클로로폼, 메틸렌 클로라이드 또는 다이클로로메탄, 다이클로로에탄, 다이에틸 에터, 에틸 아세테이트, 아세톤, 메틸 에틸 케톤, 메탄올, 에탄올, 프로판올, 이소프로판올, 3급-부탄올, 다이옥산, 피리딘 등을 포함하는 것과 함께 기재되는 반응의 조건하에 불활성임을 의미한다. 달리 명시되지 않는 한, 본 발명의 반응에 사용된 용매는 불활성 용매이다.
"약학적으로 허용가능한"은 일반적으로 안전하고 비독성이고 생물학적으로 또는 달리 바람직한 약학 조성물을 제조하는데 유용한 것을 의미하고, 수의학적 용도 및 인간 약학적 용도에 허용되는 것을 포함한다.
화합물의 "약학적으로 허용가능한 염"은 본원에 기재된 바와 같이 약학적으로 허용되고 모 화합물의 목적한 약동학적 활성도를 갖는 염을 의미한다.
약학적으로 허용가능한 염에 대한 모든 언급은 동일한 산 부가염의 용매 첨가 형태(용매화물) 또는 결정 형태(다형체)(본원에 정의된 바와 같음)를 포함함이 이해되어야 한다.
"보호기"는 화학 반응이 합성 화학에서 이와 통상적으로 관련된 의미로 또 다른 비보호된 반응성 부위에서 선택적으로 수행될 수 있도록 다작용성 화합물의 하나의 반응성 부위를 선택적으로 차단하는 기를 의미한다. 본 발명의 특정 과정은 반응물에 존재 하는 반응성 질소 및/또는 산소 원자를 차단하기 위해 보호기를 필요로 한다. 예를 들면, 용어 "아미노 보호기" 및 "질소 보호기"는 본원에서 상호교환적으로 사용되고 합성 과정 동안 목적하지 않은 반응에 대하여 질소 원자를 보호하기 위해 의도된 유기 기를 지칭한다. 질소 보호기의 예는 비제한적으로, 트라이플루오로아세틸, 아세트아마이도, 벤질(Bn), 벤질옥시카본일(카보벤질옥시, CBZ), p-메톡시벤질옥시카본일, p-니트로벤질옥시카본일, 3급-부톡시카본일(BOC) 등을 포함한다. 당업자는 제거의 용이성 및 후속 반응에 견디는 능력에 대하여 기를 선택하는 방법을 알 것이다.
"용매화물"은 용매의 화학량론 또는 비화학량론 양을 함유하는 용매 부가 형태를 의미한다. 일부 화합물은 결정형 고체 상태에서 용매 분자의 고정된 몰비를 포획하고, 따라서 용매화물을 형성하는 경향을 갖는다. 용매가 물인 경우, 형성된 용매화물은 수화물이고, 용매가 알코올인 경우, 형성된 용매화물은 알코올레이트이다. 수화물은 물의 하나 이상의 분자 및 물이 H2O로서 이의 분자 상태를 보유하는 물질 중 하나를 조합하여 형성되고, 상기 조합은 하나 이상의 수화물을 형성할 수 있다.
"관절염"은 신체의 관절이 손상 및 상기 관절 손상과 관련된 통증을 야기하는 질환 또는 상태를 의미한다. 관절염은 류마티스성 관절염, 골관절염, 건선성 관절염, 패혈성 관절염, 척추관절염, 통풍성 관절염, 전신 홍반성 루푸스 및 청소년 관절염, 골관절염, 및 기타 관절염 증상을 포함한다.
"호흡기 질환"은 비제한적으로, 만성 폐쇄성 폐 질환(COPD), 천식, 기관지 경련 등을 지칭한다.
"위장관 질환"(GI 질환)은 비제한적으로, 과민성 장 증후군(IBS), 염증성 장 질환(IBD), 담석산통 및 다른 담도 질환, 신산통, 설사-우세형 IBS, GI 팽창과 관련된 통증 등을 지칭한다.
"통증"은 비제한적으로, 염증성 통증; 수술 통증; 내장통; 치통; 생리전 통증; 중추통; 화상으로 인한 통증; 편두통 또는 군발성 두통; 신경 손상; 신경염; 신경통; 중독; 허혈성 손상; 간질성 방광염; 암 통증; 바이러스, 기생충 또는 세균 감염; 외상 후 손상; 또는 과민성 장 증후군과 관련된 통증을 포함한다.
"대상체"는 포유 동물 및 비-포유 동물을 의미한다. 포유 동물은 포유 동물 부류의 임의의 일원, 예컨대 비제한적으로, 인간; 비-인간 영장류, 예컨대 침팬지 및 다른 유인원 및 원숭이 종; 농장 동물, 예컨대 소, 말, 양, 고트 및 돼지; 애완 동물, 예컨대 토끼, 개 및 고양이; 설치류를 비롯한 실험 동물, 예컨대 래트, 마우스 및 기니아 피그 등을 의미한다. 비-포유 동물의 예는 비제한적으로 조류 등이다. 용어 "대상체"는 특정 연령 또는 성별을 나타내지 않는다.
"치료 효과량"은 질환 상태를 치료하기 위해 대상체에 투여되는 경우, 상기 질환 상태의 치료에 충분히 효과적인 화합물이 양을 의미한다. "치료 효과량"은 화합물, 치료될 질환 상태, 치료된 질환 또는 중증도, 대상체의 연령 및 상대적인 건강, 투여 경로 및 투여 형태, 의사 또는 수의사의 판단, 및 다른 인자에 따라 달라질 것이다.
용어 "상기 정의된 것" 및 "본원에 정의된 것"은 변수와 관련하는 경우 변수의 광범위한 정의뿐만 아니라 구체적인 정의를 언급함으로써 혼입된다.
질환 상태의 "치료하는" 또는 "치료"는 특히 질환 상태를 억제하는, 즉, 질환 상태 및 이의 임상적 증상의 발달을 막고/막거나, 질환 상태를 완화하는, 즉, 질환 상태 또는 이의 임상적 증상의 일시적인 또는 영구적인 퇴행을 야기하는 것을 포함한다.
용어 "처리하는", "접촉하는" 및 "반응하는"은 화학 반응과 관련하는 경우 2개 이상의 시약을 적합한 조건하에 첨가하거나 혼합하여 나타낸 및/또는 목적한 생성물을 생성하는 것을 의미한다. 나타낸 및/또는 목적한 생성물을 생성하는 반응은 처음에 첨가되는 2개 시약의 조합으로부터 직접 반드시 야기될 수 없는, 즉, 나타낸 및/또는 목적한 생성물의 형성을 궁극적으로 야기하는 혼합물에 생성된 하나 이상의 중간체일 수 있음이 이해되어야 한다.
명명법 및 구조
일반적으로, 본원에 사용된 명명법 및 화학 명칭은 켐브리지소프트(CambridgeSoft: 상표)에 의한 켐바이오오피스(ChembioOffice: 상표)에 기초한다. 본원의 구조 중 탄소, 산소, 황 또는 질소 상에 나타나는 임의의 개방 원자가는 달리 나타내지 않는 한 수소 원자의 존재를 나타낸다. 질소-함유 헤테로아릴 고리가 질소 원자 상에 개방 원자가를 갖는 것으로 제시되고, 변수, 예컨대 Ra, Rb 또는 Rc가 헤테로아릴 고리 상에 제시되는 경우, 상기 변수는 개방 원자가 질소에 결합되거나 연결될 수 있다. 키랄 중심이 구조에 존재 하지만 특이적 입체화학이 키랄 중심에 제시되지 않는 경우, 키랄 중심과 관련된 2개의 거울상이성질체는 구조를 포괄한다. 본원에 제시된 구조가 다중 호변이성질체 형태로 존재할 수 있는 경우, 상기 모든 호변이성질체는 구조를 포괄한다. 본원의 구조에 제시된 원자는 상기 원자의 모든 천연 동위원소를 포괄하는 것으로 의도된다. 따라서, 예를 들면, 본원에 제시된 수소 원자는 중수소 및 삼중수소를 포함하는 것을 의미한고, 탄소 원자는 C13 및 C14 동위원소를 포함하는 것으로 의도된다. 본 발명의 화합물의 하나 이상의 탄소 원자는 규소 원자로 대체될 수 있고, 이는 본 발명의 화합물의 하나 이상의 산소 원자가 황 또는 셀레늄 원자로 대체될 수 있는 것으로 간주된다.
본 발명의 화합물
본 발명은 하기 화학식 Ia 또는 Ib의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 제공한다:
[화학식 Ia]
Figure pct00003
[화학식 Ib]
Figure pct00004
상기 식에서,
m은 0 또는 1이고;
n은 0 또는 1이고;
p는 1 또는 2이고;
q는 1 내지 3이고;
r은 0 내지 3이고;
A는 결합; -CH2-; =CH-; -CH(OH)-; -C(O)-; -C(O)-NH-; -NH-(O)C-; -NRa-; -O-; -S-; 또는 -SO2-이고;
X1, X2, X3 및 X4 중 1개 또는 2개는 N이고 나머지는 CRb이거나, X1, X2, X3 및 X4 중 3개는 N이고 나머지는 CRb이거나, X1, X2, X3 및 X4는 각각 CRb이고;
Y는 -O-; -S-; -SO2-; -CRcRd-; 또는 -NRe-이고;
Z는 CRf 또는 N이고;
R1, R2, R3 및 R4는 각각 독립적으로 수소; 또는 할로로 1회 이상 치환되거나 비치환될 수 있는 C1-6알킬이고;
R5는 C1-6알킬; C3-6사이클로알킬; C3-6사이클로알킬-C1-6알킬; C1-6알콕시-C1-6알킬; 또는 하이드록시-C1-6알킬이되, 상기 C1-6알킬 및 C3-6사이클로알킬 잔기는 할로로 1회 이상 치환될 수 있고;
R6은 각각 독립적으로 C1-6알킬; 할로; C1-6알콕시; 또는 시아노이되, 상기 C1-6알킬 잔기는 할로로 1회 이상 치환되거나 비치환될 수 있고;
R7은 수소; C1-6알킬; 하이드록시; 또는 할로이고;
R8은 수소; C1-6알킬; 할로; 하이드록시; 또는 옥소이고;
또는 R7 및 R8은 이들이 결합된 원자들과 함께 4, 5, 6 또는 7원 고리를 형성할 수 있고;
R9는 각각 독립적으로 할로; 하이드록시; C1-6알콕시; C1-6알킬설폰일; 아미노; C1-6알킬-아미노; 다이-C1-6알킬-아미노; 시아노; 또는 옥소이고;
Ra는 수소, 또는 C1-6알킬이고;
Rb는 각각 독립적으로 수소; C1-6알킬; 할로; C1-6알콕시; 또는 시아노이되, 상기 C1-6알킬 잔기는 할로로 1회 이상 치환되거나 비치환될 수 있고;
Rc는 수소; 할로; 또는 할로로 1회 이상 치환되거나 비치환될 수 있는 C1 - 6알킬이고;
Rd는 수소; C1-6알킬; C3-6사이클로알킬; C3-6사이클로알킬-C1-6알킬; 할로; C1-6알킬-카본일; C3-6사이클로알킬-카본일; C3-6사이클로알킬-C1-6알킬-카본일; C1-6알킬-설폰일; C3-6사이클로알킬-설폰일; C3-6사이클로알킬-C1-6알킬-설폰일; 아미노카본일; N-C1-6알킬-아미노카본일; N,N-다이-C1-6알킬-아미노카본일; 아미노설폰일; N-C1-6알킬-아미노설폰일; N,N-다이-C1-6알킬-아미노설폰일; 시아노; C1-6알콕시; C1-6알킬-설폰일아미노; 아미노; N-C1-6알킬-아미노; N,N-다이-C1-6알킬-아미노; 할로-C1-6알킬; 또는 하이드록실이되, 상기 C1-6알킬 잔기는 할로로 1회 이상 치환되거나 비치환될 수 있고, 상기 C3-6사이클로알킬, 및 C3-6사이클로알킬-C1-6알킬 잔기는 R9로 1회 이상 치환되거나 비치환될 수 있고;
또는 Rc 및 Rd는 이들이 부착된 원자들과 함께, O, N 및 S로부터 선택된 헤테로원자를 임의적으로 포함하는 4, 5, 6 또는 7원 고리를 형성할 수 있고;
Re는 수소; C1-6알킬; C3-6사이클로알킬; C3-6사이클로알킬-C1-6알킬; C1-6알킬-카본일; C3-6사이클로알킬-카본일; C3-6사이클로알킬-C1-6알킬-카본일; C1-6알킬-설폰일; C3-6사이클로알킬-설폰일; C3-6사이클로알킬-C1-6알킬-설폰일; 아미노카본일; N-C1-6알킬-아미노카본일; N,N-다이-C1-6알킬-아미노카본일; 아미노설폰일; N-C1-6알킬-아미노설폰일; 또는 N,N-다이-C1-6알킬-아미노설폰일이되, 상기 C1-6알킬 잔기는 할로로 1회 이상 치환되거나 비치환될 수 있고, 상기 C3-6사이클로알킬, 및 C3-6사이클로알킬-C1-6알킬 잔기는 R9로 1회 이상 치환되거나 비치환될 수 있고;
또는 Re 및 R7은 이들이 부착된 원자들과 함께 4, 5, 6 또는 7원 고리를 형성할 수 있고;
Rf는 수소; 하이드록실; 또는 할로로 1회 이상 치환되거나 비치환될 수 있는 C1-6알킬이거나, 또는 Rf는, A가 =CH-인 경우 부재한다.
특정 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 화학식 Ia의 화합물이다.
특정 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 화학식 Ib의 화합물이다.
화학식 Ia 또는 Ib의 특정 실시양태에서, A가 =CH-, -NRa-, -O-, 또는 -S-인 경우, Z는 CRf이다.
화학식 Ia 또는 Ib의 특정 실시양태에서, A가 =CH-인 경우, Rf는 부재한다.
화학식 Ia 또는 Ib의 특정 실시양태에서, m은 0이다.
화학식 Ia 또는 Ib의 특정 실시양태에서, m은 1이다.
화학식 Ia 또는 Ib의 특정 실시양태에서, n은 0이다.
화학식 Ia 또는 Ib의 특정 실시양태에서, n은 1이다.
화학식 Ia 또는 Ib의 특정 실시양태에서, p는 1이다.
화학식 Ia 또는 Ib의 특정 실시양태에서, p는 2이다.
화학식 Ia 또는 Ib의 특정 실시양태에서, q는 1 또는 2이다.
화학식 Ia 또는 Ib의 특정 실시양태에서, q는 2 또는 3 이다.
화학식 Ia 또는 Ib의 특정 실시양태에서, q는 1이다.
화학식 Ia 또는 Ib의 특정 실시양태에서, q는 2이다.
화학식 Ia 또는 Ib의 특정 실시양태에서, q는 3이다.
화학식 Ia 또는 Ib의 특정 실시양태에서, r은 0 내지 2이다.
화학식 Ia 또는 Ib의 특정 실시양태에서, r은 0 또는 1이다.
화학식 Ia 또는 Ib의 특정 실시양태에서, r은 0이다.
화학식 Ia 또는 Ib의 특정 실시양태에서, r은 1이다.
화학식 Ia 또는 Ib의 특정 실시양태에서, r은 2이다.
화학식 Ia 또는 Ib의 특정 실시양태에서, r은 3이다.
화학식 Ia 또는 Ib의 특정 실시양태에서, A는 결합; -CH2-; -C(O)-, -NRa-; -O-; -S-; 또는 -SO2-이다.
화학식 Ia 또는 Ib의 특정 실시양태에서, A는 결합; -NRa-; -O-; -S-; 또는 -SO2-이다.
화학식 Ia 또는 Ib의 특정 실시양태에서, A는 결합; -NRa-; 또는 -O-이다.
화학식 Ia 또는 Ib의 특정 실시양태에서, A는 결합이다.
화학식 Ia 또는 Ib의 특정 실시양태에서, A는 -CH2-이다.
화학식 Ia 또는 Ib의 특정 실시양태에서, A는 =CH-이다.
화학식 Ia 또는 Ib의 특정 실시양태에서, A는 -C(O)-이다.
화학식 Ia 또는 Ib의 특정 실시양태에서, A는 -CH(OH)-이다.
화학식 Ia 또는 Ib의 특정 실시양태에서, A는 -NRa-이다.
화학식 Ia 또는 Ib의 특정 실시양태에서, A는 -O-이다.
화학식 Ia 또는 Ib의 특정 실시양태에서, A는 -S-이다.
화학식 Ia 또는 Ib의 특정 실시양태에서, A는 -SO2-이다.
화학식 Ia 또는 Ib의 특정 실시양태에서, A는 -NH-(O)C-이다.
화학식 Ia 또는 Ib의 특정 실시양태에서, X1, X2, X3 및 X4 중 1 또는 2개는 N이고, 나머지는 CRb이다.
화학식 Ia 또는 Ib의 특정 실시양태에서, X1, X2, X3 및 X4 중 3개는 N이고, 나머지는 CRb이다.
화학식 Ia 또는 Ib의 특정 실시양태에서, X1, X2, X3 및 X4는 각각 CRb이다.
화학식 Ia 또는 Ib의 특정 실시양태에서, X1, X2, X3 및 X4 중 하나는 N이고, 나머지는 CRb이다.
화학식 Ia 또는 Ib의 특정 실시양태에서, X1, X2, X3 및 X4 중 2개는 N이고, 나머지는 CRb이다.
화학식 Ia 또는 Ib의 특정 실시양태에서, X1은 N이고, X2, X3 및 X4는 CRb이다.
화학식 Ia 또는 Ib의 특정 실시양태에서, X4는 N이고, X1, X2 및 X3은 CRb이다.
화학식 Ia 또는 Ib의 특정 실시양태에서, X1 및 X2는 N이고, X3 및 X4는 CRb이다.
화학식 Ia 또는 Ib의 특정 실시양태에서, X3 및 X4는 N이고, X1 및 X2는 CRb이다.
화학식 Ia 또는 Ib의 특정 실시양태에서, X2 및 X4는 N이고, X1 및 X3은 CRb이다.
화학식 Ia 또는 Ib의 특정 실시양태에서, X1 및 X4는 N이고, X2 및 X3은 CRb이다.
화학식 Ia 또는 Ib의 특정 실시양태에서, Y는 -O-; -CRcRd-; 또는 -NRe-이다.
화학식 Ia 또는 Ib의 특정 실시양태에서, Y는 -CRcRd-; 또는 -NRe-이다.
화학식 Ia 또는 Ib의 특정 실시양태에서, Y는 -O-이다.
화학식 Ia 또는 Ib의 특정 실시양태에서, Y는 -S-이다.
화학식 Ia 또는 Ib의 특정 실시양태에서, Y는 -SO2-이다.
화학식 Ia 또는 Ib의 특정 실시양태에서, Y는 -CRcRd-이다.
화학식 Ia 또는 Ib의 특정 실시양태에서, Y는 -NRe-이다.
화학식 Ia 또는 Ib의 특정 실시양태에서, Z는 CRf이다.
화학식 Ia 또는 Ib의 특정 실시양태에서, Z는 N이다.
화학식 Ia 또는 Ib의 특정 실시양태에서, Z는 CH이다.
화학식 Ia 또는 Ib의 특정 실시양태에서, R1, R2, R3 및 R4는 수소이다.
화학식 Ia 또는 Ib의 특정 실시양태에서, R1은 수소이다.
화학식 Ia 또는 Ib의 특정 실시양태에서, R1은 할로로 1회 이상 치환되거나 비치환될 수 있는 C1 - 6알킬이다.
화학식 Ia 또는 Ib의 특정 실시양태에서, R1은 C1 - 6알킬이다.
화학식 Ia 또는 Ib의 특정 실시양태에서, R2는 수소이다.
화학식 Ia 또는 Ib의 특정 실시양태에서, R2는 할로로 1회 이상 치환되거나 비치환될 수 있는 C2 - 6알킬이다.
화학식 Ia 또는 Ib의 특정 실시양태에서, R2는 C2 - 6알킬이다.
화학식 Ia 또는 Ib의 특정 실시양태에서, R3은 수소이다.
화학식 Ia 또는 Ib의 특정 실시양태에서, R3은 할로로 1회 이상 치환되거나 비치환될 수 있는 C3 - 6알킬이다.
화학식 Ia 또는 Ib의 특정 실시양태에서, R3은 C3 - 6알킬이다.
화학식 Ia 또는 Ib의 특정 실시양태에서, R4는 수소이다.
화학식 Ia 또는 Ib의 특정 실시양태에서, R4는 할로로 1회 이상 치환되거나 비치환될 수 있는 C4 - 6알킬이다.
화학식 Ia 또는 Ib의 특정 실시양태에서, R4는 C4 - 6알킬이다.
화학식 Ia 또는 Ib의 특정 실시양태에서, R5는 C1 - 6알킬, C3 - 6사이클로알킬 또는 C3 - 6사이클로알킬-C1 - 6알킬이되, 상기 C1 - 6알킬 및 C3 - 6사이클로알킬 부분은 할로로 1회 이상 치환될 수 있다.
화학식 Ia 또는 Ib의 특정 실시양태에서, R5는 C1 - 6알킬이다.
화학식 Ia 또는 Ib의 특정 실시양태에서, R5는 할로-C1 - 6알킬이다.
화학식 Ia 또는 Ib의 특정 실시양태에서, R5는 C3 - 6사이클로알킬이다.
화학식 Ia 또는 Ib의 특정 실시양태에서, R5는 C3 - 6사이클로알킬-C1 - 6알킬이다.
화학식 Ia 또는 Ib의 특정 실시양태에서, R5는 C1 - 6알콕시-C1 - 6알킬이다.
화학식 Ia 또는 Ib의 특정 실시양태에서, R5는 하이드록시-C1 - 6알킬이다.
화학식 Ia 또는 Ib의 특정 실시양태에서, R6은 각각 독립적으로 C1 - 6알킬, 할로-C1 - 6알킬, 할로, C1 - 6알콕시 또는 시아노이다.
화학식 Ia 또는 Ib의 특정 실시양태에서, R6은 각각 독립적으로 C1 - 6알킬, 할로-C1 - 6알킬 또는 할로이다.
화학식 Ia 또는 Ib의 특정 실시양태에서, R6은 C1 - 6알킬이다.
화학식 Ia 또는 Ib의 특정 실시양태에서, R6은 할로이다.
화학식 Ia 또는 Ib의 특정 실시양태에서, R6은 C1 - 6알콕시이다.
화학식 Ia 또는 Ib의 특정 실시양태에서, R6은 시아노이다.
화학식 Ia 또는 Ib의 특정 실시양태에서, R6은 할로 또는 트라이플루오로메틸이다.
화학식 Ia 또는 Ib의 특정 실시양태에서, R7 및 R8은 수소이다.
화학식 Ia 또는 Ib의 특정 실시양태에서, R7은 수소 또는 C1-6알킬이다.
화학식 Ia 또는 Ib의 특정 실시양태에서, R7은 수소이다.
화학식 Ia 또는 Ib의 특정 실시양태에서, R7은 C1-6알킬이다.
화학식 Ia 또는 Ib의 특정 실시양태에서, R7은 하이드록실이다.
화학식 Ia 또는 Ib의 특정 실시양태에서, R7은 할로이다.
화학식 Ia 또는 Ib의 특정 실시양태에서, R8은 수소 또는 C1-6알킬이다.
화학식 Ia 또는 Ib의 특정 실시양태에서, R8은 수소이다.
화학식 Ia 또는 Ib의 특정 실시양태에서, R8은 C1-6알킬이다.
화학식 Ia 또는 Ib의 특정 실시양태에서, R8은 할로이다.
화학식 Ia 또는 Ib의 특정 실시양태에서, R8은 하이드록실이다.
화학식 Ia 또는 Ib의 특정 실시양태에서, R8은 옥소이다.
화학식 Ia 또는 Ib의 특정 실시양태에서, R7 및 R8은 이들이 부착된 원자들과 함께 4, 5, 6 또는 7원 고리를 형성한다.
화학식 Ia 또는 Ib의 특정 실시양태에서, R9는 각각 독립적으로 할로; 아미노; C1 - 6알킬-아미노; 다이-C1 - 6알킬-아미노; 또는 옥소이다.
화학식 Ia 또는 Ib의 특정 실시양태에서, R9는 할로이다.
화학식 Ia 또는 Ib의 특정 실시양태에서, R9는 하이드록실이다.
화학식 Ia 또는 Ib의 특정 실시양태에서, R9는 C1-6알콕시이다.
화학식 Ia 또는 Ib의 특정 실시양태에서, R9는 C1-6알킬설폰일이다.
화학식 Ia 또는 Ib의 특정 실시양태에서, R9는 아미노이다.
화학식 Ia 또는 Ib의 특정 실시양태에서, R9는 C1-6알킬-아미노이다.
화학식 Ia 또는 Ib의 특정 실시양태에서, R9는 다이-C1 - 6알킬-아미노이다.
화학식 Ia 또는 Ib의 특정 실시양태에서, R9는 시아노이다.
화학식 Ia 또는 Ib의 특정 실시양태에서, R9는 옥소이다.
화학식 Ia 또는 Ib의 특정 실시양태에서, Ra는 수소이다.
화학식 Ia 또는 Ib의 특정 실시양태에서, Ra는 C1 - 6알킬이다.
화학식 Ia 또는 Ib의 특정 실시양태에서, Rc 및 Rd는 수소이다.
화학식 Ia 또는 Ib의 특정 실시양태에서, Rb는 각각 독립적으로 수소; C1 - 6알킬; 할로-C1 - 6알킬; 또는 할로이다.
화학식 Ia 또는 Ib의 특정 실시양태에서, Rb는 각각 독립적으로 수소, 할로, 또는 할로-C1 - 6알킬이다.
화학식 Ia 또는 Ib의 특정 실시양태에서, Rb는 수소이다.
화학식 Ia 또는 Ib의 특정 실시양태에서, Rb는 할로이다.
화학식 Ia 또는 Ib의 특정 실시양태에서, Rc는 수소; 할로; C1 - 6알킬; 또는 할로-C1 - 6알킬이다.
화학식 Ia 또는 Ib의 특정 실시양태에서, Rc는 수소이다.
화학식 Ia 또는 Ib의 특정 실시양태에서, Rc는 할로이다.
화학식 Ia 또는 Ib의 특정 실시양태에서, Rc는 C1 - 6알킬이다.
화학식 Ia 또는 Ib의 특정 실시양태에서, Rc는 할로-C1 - 6알킬이다.
화학식 Ia 또는 Ib의 특정 실시양태에서, Rd는 수소; C1 - 6알킬; C3 - 6사이클로알킬; C3 - 6사이클로알킬-C1 - 6알킬; 할로; C1 - 6알킬-카본일; C3 - 6사이클로알킬-카본일; C3-6사이클로알킬-C1 - 6알킬-카본일; C1 - 6알킬-설폰일; C3 - 6사이클로알킬-설폰일; C3 - 6사이클로알킬-C1 - 6알킬-설폰일; 아미노카본일; N-C1 - 6알킬-아미노카본일; N,N-다이-C1 - 6알킬-아미노카본일; 아미노설폰일; N-C1 - 6알킬-아미노설폰일; N,N-다이-C1 - 6알킬-아미노설폰일; 시아노; C1 - 6알콕시; C1 - 6알킬-설폰일아미노; 아미노; N-C1 - 6알킬-아미노; N,N-다이-C1 - 6알킬-아미노; 하이드록실; 또는 할로-C1 - 6알킬이다.
화학식 Ia 또는 Ib의 특정 실시양태에서, Rd는 아미노카본일; N-C1 - 6알킬-아미노카본일; N,N-다이-C1 - 6알킬-아미노카본일; 아미노설폰일; N-C1 - 6알킬-아미노설폰일; N,N-다이-C1 - 6알킬-아미노설폰일; 또는 C1 - 6알킬-설폰일아미노이다.
화학식 Ia 또는 Ib의 특정 실시양태에서, Rd는 수소이다.
화학식 Ia 또는 Ib의 특정 실시양태에서, Rd는 C1 - 6알킬이다.
화학식 Ia 또는 Ib의 특정 실시양태에서, Rd는 C3 - 6사이클로알킬이다.
화학식 Ia 또는 Ib의 특정 실시양태에서, Rd는 C3 - 6사이클로알킬-C1 - 6알킬이다.
화학식 Ia 또는 Ib의 특정 실시양태에서, Rd는 할로이다.
화학식 Ia 또는 Ib의 특정 실시양태에서, Rd는 C1 - 6알킬-카본일이다.
화학식 Ia 또는 Ib의 특정 실시양태에서, Rd는 C3 - 6사이클로알킬-카본일이다.
화학식 Ia 또는 Ib의 특정 실시양태에서, Rd는 C3 - 6사이클로알킬-C1 - 6알킬-카본일이다.
화학식 Ia 또는 Ib의 특정 실시양태에서, Rd는 C1 - 6알킬-설폰일이다.
화학식 Ia 또는 Ib의 특정 실시양태에서, Rd는 C3 - 6사이클로알킬-설폰일이다.
화학식 Ia 또는 Ib의 특정 실시양태에서, Rd는 C3 - 6사이클로알킬-C1 - 6알킬-설폰일이다.
화학식 Ia 또는 Ib의 특정 실시양태에서, Rd는 아미노카본일이다.
화학식 Ia 또는 Ib의 특정 실시양태에서, Rd는 N-C1 - 6알킬-아미노카본일이다.
화학식 Ia 또는 Ib의 특정 실시양태에서, Rd는 N,N-다이-C1 - 6알킬-아미노카본일이다.
화학식 Ia 또는 Ib의 특정 실시양태에서, Rd는 아미노설폰일이다.
화학식 Ia 또는 Ib의 특정 실시양태에서, Rd는 N-C1 - 6알킬-아미노설폰일이다.
화학식 Ia 또는 Ib의 특정 실시양태에서, Rd는 N,N-다이-C1 - 6알킬-아미노설폰일이다.
화학식 Ia 또는 Ib의 특정 실시양태에서, Rd는 시아노이다.
화학식 Ia 또는 Ib의 특정 실시양태에서, Rd는 C1 - 6알콕시이다.
화학식 Ia 또는 Ib의 특정 실시양태에서, Rd는 C1 - 6알킬-설폰일아미노이다.
화학식 Ia 또는 Ib의 특정 실시양태에서, Rd는 아미노이다.
화학식 Ia 또는 Ib의 특정 실시양태에서, Rd는 N-C1 - 6알킬-아미노이다.
화학식 Ia 또는 Ib의 특정 실시양태에서, Rd는 N,N-다이-C1 - 6알킬-아미노이다.
화학식 Ia 또는 Ib의 특정 실시양태에서, Rd는 할로-C1 - 6알킬이다.
화학식 Ia 또는 Ib의 특정 실시양태에서, Rd는 하이드록실이다.
화학식 Ia 또는 Ib의 특정 실시양태에서, Rc 및 Rd는 이들이 부착된 원자들과 함께 O, N 및 S로부터 선택된 헤테로원자를 임의적으로 포함하는 4, 5, 6 또는 7원 고리를 형성한다.
화학식 Ia 또는 Ib의 특정 실시양태에서, Re는 C1 - 6알킬-카본일; C3 - 6사이클로알킬-카본일; C3 - 6사이클로알킬-C1 - 6알킬-카본일; C1 - 6알킬-설폰일; C3 - 6사이클로알킬-설폰일; C3 - 6사이클로알킬-C1 - 6알킬-설폰일; 아미노카본일; N-C1 - 6알킬-아미노카본일; N,N-다이-C1 - 6알킬-아미노카본일; 아미노설폰일; N-C1 - 6알킬-아미노설폰일; 또는 N,N-다이-C1 - 6알킬-아미노설폰일 이다.
화학식 Ia 또는 Ib의 특정 실시양태에서, Re는 수소이다.
화학식 Ia 또는 Ib의 특정 실시양태에서, Re는 C1 - 6알킬이다.
화학식 Ia 또는 Ib의 특정 실시양태에서, Re는 C3 - 6사이클로알킬이다.
화학식 Ia 또는 Ib의 특정 실시양태에서, Re는 C3 - 6사이클로알킬-C1 - 6알킬이다.
화학식 Ia 또는 Ib의 특정 실시양태에서, Re는 C1 - 6알킬-카본일이다.
화학식 Ia 또는 Ib의 특정 실시양태에서, Re는 C3 - 6사이클로알킬-카본일이다.
화학식 Ia 또는 Ib의 특정 실시양태에서, Re는 C3 - 6사이클로알킬-C1 - 6알킬-카본일이다.
화학식 Ia 또는 Ib의 특정 실시양태에서, Re는 C1 - 6알킬-설폰일이다.
화학식 Ia 또는 Ib의 특정 실시양태에서, Re는 C3 - 6사이클로알킬-설폰일이다.
화학식 Ia 또는 Ib의 특정 실시양태에서, Re는 C3 - 6사이클로알킬-C1 - 6알킬-설폰일이다.
화학식 Ia 또는 Ib의 특정 실시양태에서, Re는 아미노카본일이다.
화학식 Ia 또는 Ib의 특정 실시양태에서, Re는 N-C1 - 6알킬-아미노카본일이다.
화학식 Ia 또는 Ib의 특정 실시양태에서, Re는 N,N-다이-C1 - 6알킬-아미노카본일이다.
화학식 Ia 또는 Ib의 특정 실시양태에서, Re는 아미노설폰일이다.
화학식 Ia 또는 Ib의 특정 실시양태에서, Re는 N-C1 - 6알킬-아미노설폰일이다.
화학식 Ia 또는 Ib의 특정 실시양태에서, Re는 N,N-다이-C1 - 6알킬-아미노설폰일이다.
화학식 Ia 또는 Ib의 특정 실시양태에서, Re 및 R7은 이들이 부착된 원자들과 함께 4, 5, 6 또는 7원 고리를 형성한다.
화학식 Ia 또는 Ib의 특정 실시양태에서, Rf는 수소이다.
화학식 Ia 또는 Ib의 특정 실시양태에서, Rf는 C1 - 6알킬이다.
화학식 Ia 또는 Ib의 특정 실시양태에서, Rf는 수소 또는 C1 - 6알킬이다.
화학식 Ia 또는 Ib의 특정 실시양태에서, Rf는 하이드록실이다.
화학식 Ia 또는 Ib의 특정 실시양태에서, Rf는 부재한다.
화학식 Ia의 특정 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 하기 화학식 IIa 내지 IIg의 화합물 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염일 수 있다:
Figure pct00005
Figure pct00006
상기 식에서,
s는 0 내지 2이고;
R10은 각각 독립적으로 C1 - 6알킬, 할로, C1 - 6알콕시 또는 할로-C1 - 6알킬이고;
A, Y, Z, m, n, p, q, r, R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7 및 R8은 본원에 정의된 바와 같다.
화학식 IIa 내지 IIg의 특정 실시양태에서, s는 0 또는 1이다.
화학식 IIa 내지 IIg의 특정 실시양태에서, s는 0이다.
화학식 IIa 내지 IIg의 특정 실시양태에서, s는 1이다.
화학식 IIa, IIb, IIc, IId, IIe, IIf 및 IIg의 특정 실시양태에서, R10은 각각 독립적으로 C1 - 6알킬 또는 할로이다.
화학식 IIa, IIb, IIc, IId, IIe, IIf 및 IIg의 특정 실시양태에서, R10은 각각 독립적으로 메틸 또는 플루오로이다.
특정 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 화학식 IIa의 화합물이다.
특정 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 화학식 IIb의 화합물이다.
특정 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 화학식 IIc의 화합물이다.
특정 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 화학식 IId의 화합물이다.
특정 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 화학식 IIe의 화합물이다.
특정 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 화학식 IIf의 화합물이다.
특정 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 화학식 IIg의 화합물이다.
화학식 Ia의 특정 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 하기 화학식 III의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염일 수 있다:
[화학식 III]
Figure pct00007
상기 식에서,
A, Y, Z, n, p, q, r, s, R5, R6, R7, R8 및 R10은 본원에 정의된 바와 같다.
화학식 Ia의 특정 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 하기 화학식 IV의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염일 수 있다:
[화학식 IV]
Figure pct00008
상기 식에서,
A, Y, Z, n, p, q, r, s, R5, R6, R7, R8 및 R10은 본원에 정의된 바와 같다.
화학식 Ia의 특정 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 하기 화학식 V의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염일 수 있다:
[화학식 V]
Figure pct00009
상기 식에서,
A, Y, Z, n, r, s, R5, R6, R7, R8 및 R10은 본원에 정의된 바와 같다.
화학식 Ia의 특정 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 하기 화학식 VI의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염일 수 있다:
[화학식 VI]
Figure pct00010
상기 식에서,
Y, Z, n, r, s, R5, R6, R7, R8 및 R10은 본원에 정의된 바와 같다.
화학식 Ia의 특정 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 하기 화학식 VII의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염일 수 있다:
[화학식 VII]
Figure pct00011
상기 식에서,
n, r, s, R5, R6, R7, R8, R10 및 Re는 본원에 정의된 바와 같다.
화학식 Ia의 특정 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 하기 화학식 VIII의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염일 수 있다:
[화학식 VIII]
Figure pct00012
상기 식에서,
n, r, s, R5, R6, R7, R8, R10 및 Re는 본원에 정의된 바와 같다.
화학식 Ia의 특정 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 하기 화학식 IX의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염일 수 있다:
[화학식 IX]
Figure pct00013
상기 식에서,
n, r, s, R5, R6, R7, R8, R10 및 Re는 본원에 정의된 바와 같다.
또한, 본 발명은 효과량의 본 발명의 화합물을 이를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는, RORc 수용체에 의해 매개된 또는 그렇지 않으면 RORc 수용체와 관련된 질환 또는 상태를 치료하는 방법을 제공한다.
질환은 관절염, 예컨대 류마티스성 관절염 또는 골관절염일 수 있다.
질환은 천식 또는 COPD일 수 있다.
또한, 본 발명은 치료 활성 물질로서 사용하기 위한 화학식 I에 따른 화합물을 제공한다.
또한, 본 발명은 관절염의 치료 또는 예방을 위한 화학식 I에 따른 화합물의 용도를 제공한다.
또한, 본 발명은 관절염의 치료 또는 예방을 위한 화학식 I에 따른 화합물을 제공한다.
또한, 본 발명은 관절염의 치료용 또는 예방용 약제의 제조를 위한 화학식 I에 따른 화합물의 용도를 제공한다.
본 발명의 방법에 따른 대표적인 화합물을 하기 실험 실시예에 제시하였다.
합성
본 발명의 화합물은 하기 제시되고 기재된 예시적인 합성 반응식에 도시된 여러 방법으로 제조될 수 있다.
이러한 화합물을 제조하는데 사용된 출발 물질 및 시약은 일반적으로 상업적인 공급처, 예컨대 알드리치 케미칼 캄파니(Aldrich Chemical Co.)로부터 입수가능하거나, 참조 문헌, 예컨대 문헌[Fieser and Fieser's Reagents for Organic Synthesis; Wiley & Sons: New York, 1991, Volumes 1-15]; [Rodd's Chemistry of Carbon Compounds, Elsevier Science Publishers, 1989, Volumes 1-5 and Supplementals]; 및 [Organic Reactions, Wiley & Sons: New York, 1991, Volumes 1-40]에 제시된 과정에 따라 당업자에게 공지된 방법으로 제조된다. 하기 합성 반응식은 단지 본 발명의 화합물이 합성될 수 있는 일부 방법을 예시하고, 이러한 합성 반응식에 대한 다양한 변형이 만들어질 수 있고, 본원에 함유된 개시내용을 참조하여 당업자에게 제안될 것이다.
합성 반응식의 출발 물질 및 중간체는 필요한 경우 통상적인 기법, 예컨대 비제한적으로 여과, 증류, 결정화, 크로마토그래피 등을 사용하여 단리되고 정제될 수 있다. 상기 물질은 물리 상수 및 스펙트럼 데이터를 비롯한 통상적인 방식을 사용하여 특징될 수 있다.
달리 언급하지 않는 한, 본원에 기재된 반응은 불활성 대기하에 대기압에서 약 -78℃ 내지 약 150℃, 예를 들면 약 0℃ 내지 약 125℃의 반응 온도, 또는 편리하게는 약 실온(또는 주위 온도), 예를 들면 약 20℃에서 수행될 수 있다.
하기 반응식 A는 화학식 Ia의 특정 화합물을 제조할 수 있는 합성 과정 중 하나를 예시하고, 이때 X는 이탈기이고 각각의 경우 동일하거나 상이할 수 있고, m, n, r, X1, X2, X3, X4, Y, Z, R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7 및 R8은 본원에 정의된 바와 같다.
[반응식 A]
Figure pct00014
반응식 A의 단계 1에서, 아릴 또는 아르알킬 설폰일 할라이드 화합물(a)을 아릴 또는 아르알킬 아민 화합물(b)과 반응시켜 아릴 설폰아마이드(c)를 수득한다. 단계 1의 반응은 극성 비양성자성 용매에서 3급 아민의 존재 하에 수행할 수 있다.
단계 2에서, 화합물(c)을 알킬화제(d)(예를 들면, 알킬 할라이드 또는 알킬 트라이플레이트일 수 있다)로 처리하여 반응시켜 N-알킬화를 수행하여 아릴 설폰아마이드 화합물(e)을 수득한다. 이 반응은 예를 들면, 극성 비양성자성 용매 조건하에 수행할 수 있다.
이어서, 단계 3a에서, 화합물(e)을 환형 아민(f)과 반응시켜 아릴 설폰아마이드(g)를 수득할 수 있고, 이는 본 발명에 따른 화합식 I의 화합물이다. 단계 3a의 반응은 비극성 용매 중에서 적합한 팔라듐 촉매의 존재 하에 수행할 수 있다.
다르게는, 단계 3b에서 화합물(e)을 알코올 화합물(h)로 처리하여 아릴 설폰아마이드 화합물(i)을 수득할 수 있고, 이는 본 발명에 따른 화학식 I의 화합물이다. 단계 3b의 반응은 극성 용매 중에서 무수 조건하에 알칼리 금속 하이드라이드 염기의 존재 하에 수행할 수 있다.
또 다른 대안에서, 화합물(e)을 환형 아민(j)과 반응시켜 아릴 설폰아마이드 화합물(k)을 수득할 수 있고, 이는 본 발명에 따른 화학식 I의 화합물이다. 단계 3c의 반응은 비극성 용매 중에서 적합한 팔라듐 촉매의 존재 하에 수행할 수 있다.
반응식 A의 과정에서 많은 변형이 가능하고 그 자체로 당업자에게 제안될 것이다. 예를 들면, 아민 화합물(b)을 특정 실시양태에서 단계 1 전에 시약(d)으로 알킬화할 수 있다. 다양한 보호기 전략을 반응식 A의 반응에 사용할 수 있다. 본 발명의 화합물을 제조하는데 있어서 특정한 상세한 설명은 하기 실시예에 기재된다.
투여 및 약학 조성물
본 발명은 본 발명의 하나 이상의 화합물, 또는 이의 개별적인 이성질체, 이성질체의 라세미체 또는 비라세미체 혼합물, 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물과 함께 하나 이상의 약학적으로 허용가능한 담체, 및 임의적으로 다른 치료적 및/또는 예방적 성분을 포함하는 약학 조성물을 포함한다.
일반적으로, 본 발명의 화합물은 유사한 효용을 제공하는 약제에 대하여 임의의 채택된 투여 방식에 의해 치료 효과량으로 투여될 것이다. 적합한 투여량 범위는 다수의 인자, 예컨대 치료될 질환의 중증도, 대상체의 연령 및 상대적인 건강, 사용된 화합물의 효능, 투여 경로 및 투여 형태, 투여가 지시되는 쪽으로의 징후 및 관여 의사의 선호 및 경험에 따라, 전형적으로 일일 1 내지 500 mg, 예를 들면 일일 1 내지 100 mg, 가장 바람직하게는 일일 1 내지 30 mg이다. 상기 질환을 치료하는 당업자는 과도한 실험 및 본원의 개시내용 및 개인적인 지식에 의존하지 않고, 주어진 질환에 대하여 본 발명의 화합물의 치료 효과량을 확인할 수 있을 것이다.
본 발명의 화합물은 경구(예컨대, 구강 및 설하), 직장, 비강, 국소, 폐, 질, 또는 비경구(예를 들면, 근육내, 동맥내, 척추강내, 피하 및 정맥내) 투여에 적합한 것을 포함하는 약학 제제로서, 또는 흡입 또는 흡입제에 의한 투여에 적합한 형태로 투여될 수 있다. 특정한 투여 방식은 일반적으로, 고통의 정도에 따라 조절될 수 있는 편리한 일일 투여 섭생법을 사용하는 경구 투여이다.
본 발명의 화합물과 함께 하나 이상의 통상적인 어쥬번트, 담체 또는 희석제가 약학 조성물 및 단위 투여 형태 내에 존재할 수 있다. 약학 조성물 및 단위 투여 형태는 추가 활성 화합물 또는 원칙의 존재 또는 부재하에 통상적인 비율의 통상적인 성분으로 이루어질 수 있고, 단위 투여 형태는 이용될 의도된 일일 투여량 범위에 비례하여 임의의 적합한 효과량의 활성 성분을 함유할 수 있다. 약학 조성물은 고체, 예컨대 정제 또는 충전된 캡슐, 반고체, 분말, 지속 방출 제형; 또는 액체, 예컨대 용액, 현탁액, 에멀젼, 엘릭시르; 또는 경구 사용을 위한 충전된 캡슐; 직장 또는 질 투여를 위한 좌제의 형태; 또는 비경구 사용을 위한 멸균 주사가능한 용액의 형태로 이용될 수 있다. 따라서, 정제당 약 1 mg, 또는 더욱 광범위하게 약 0.01 내지 약 100 mg의 활성 성분을 함유하는 제형이 적합한 대표적인 단위 투여 형태이다.
본 발명의 화합물은 광범위하게 다양한 경구 투여 형태로 제형화될 수 있다. 약학 조성물 및 투여 형태는 활성 성분으로서 본 발명의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포함할 수 있다. 약학적으로 허용가능한 담체는 고체 또는 액체일 수 있다. 고형 제제는 분말, 정제, 알약, 캡슐, 샤쉐, 좌제 및 분산성 과립을 포함한다. 고체 담체는 희석제, 향미제, 용해제, 윤활제, 현탁제, 결합제, 보존제, 정제 붕해제 또는 캡슐화 물질로서 또한 작용할 수 있는 하나 이상의 물질일 수 있다. 분말에서, 담체는 일반적으로 미분된 활성 성분을 갖는 혼합물인 미분된 고체이다. 정제에서, 활성 성분은 일반적으로 적합한 비율로 필요한 결합력을 갖는 담체와 혼합되고 목적한 형태 및 크기로 압축된다. 분말 및 정제는 약 1 내지 약 70%의 활성 화합물을 함유할 수 있다. 적합한 담체는 비제한적으로, 마그네슘 카보네이트, 마그네슘 스테아레이트, 활석, 당, 락토스, 펙틴, 덱스트린, 전분, 젤라틴, 트라가칸트, 메틸셀룰로스, 나트륨 카복시메틸셀룰로스, 저 용융 왁스, 코코아 버터 등을 포함한다. 용어 "제제"는, 담체로서 캡슐화 물질을 활성 성분이 담체와 함께 또는 담체 없이, 그와 관련된 담체에 의해 둘러싸인 캡슐을 제공하여 활성 화합물의 제형을 포함하도록 의도된다. 유사하게, 샤쉐 및 로젠지가 포함된다. 정제, 분말, 캡슐, 알약, 사쉐 및 로젠지는 경구 투여에 적합한 고체 형태로서 존재할 수 있다.
경구 투여에 적합한 다른 형태는 에멀젼, 시럽, 엘릭시르, 수용액, 수성 현탁액을 비롯한 액체 형태 제제, 또는 사용 직전에 액체 형태 제제로 전환되도록 의도된 고체 형태 제제를 포함한다. 에멀젼은 용액, 예를 들면, 수성 프로필렌 글리콜 용액에서 제조될 수 있거나, 에멀젼화제, 예를 들면, 레시틴, 소르비탄 모노올레에이트 또는 아카시아를 함유할 수 있다. 수용액은 활성 성분을 물에 용해하고 적합한 착색제, 향미제, 안정화제 및 증점제를 첨가하여 제조될 수 있다. 수성 현탁액은 미분된 활성 성분을 점성 물질, 예컨대 천연 또는 합성 검, 수지, 메틸세룰로스, 나트륨 카복시메틸셀룰로스, 및 다른 널리 공지된 현탁제를 갖는 물에 분산시켜 제조될 수 있다. 고체 형태 제제는 용액, 현탁액 및 에멀젼을 포함하고, 활성 성분 이외에, 착색제, 향미제, 안정화제, 완충제, 인공 및 천연 감미료, 분산제, 증점제, 용해제 등을 함유할 수 있다.
본 발명의 화합물은 비경구 투여(예를 들면, 주사에 의해, 예컨대, 볼루스 주사 또는 연속 투입)를 위해 제형화될 수 있고, 앰플, 미리-충전된 주사기, 소량 투입물, 또는 방부제가 첨가된 다중-투여 용기의 단위 투여 형태로 제시될 수 있다. 조성물은 유성 또는 수성 비히클 중 현탁액, 용액 또는 에멀젼으로서 상기 형태, 예를 들면 수성 폴리에틸렌 글리콜 중 용액으로 취해질 수 있다. 유성 또는 비수성 담체, 희석제, 용매 또는 비히클의 예는 프로필렌 글리콜, 폴리에틸렌 글리콜, 식물성 오일(예를 들면, 올리브 오일), 및 주사가능한 유기 에스터(예를 들면, 에틸 올레에이트)를 포함하고, 제형제, 예컨대 보존제, 습윤제, 에멀젼화제 또는 현탁제, 안정화제 및/또는 분산제를 함유할 수 있다. 다르게는, 활성 성분은 사용 전에 적합한 비히클, 예를 들면, 멸균 주사용 증류수를 갖는 용액으로부터 동결건조에 의해 또는 멸균 고체의 무균 단리에 의해 수득된 분말 형태일 수 있다.
본 발명의 화합물은 연고, 크림 또는 로션으로서, 또는 경피 패치로서 표피에 국소 투여를 위해 제형화될 수 있다. 예를 들면, 연고 및 크림은 수성 또는 유성 기제에 적합한 증점제 및/또는 겔화제를 첨가하여 제형화될 수 있다. 로션은 수성 또는 유성 기제로 제형화될 수 있고, 또한 일반적으로 하나 이상의 에멀젼화제, 안정화제, 분산제, 현탁제, 증점제 또는 착색제를 함유할 것이다. 입에 국소 투여하기에 적합한 제형은 향미 기제, 일반적으로 수크로스 및 아카시아 또는 트라가칸트에 활성제를 포함하는 로젠지; 불활성 기제, 예컨대 젤라틴 및 글리세린 또는 수크로스 및 아카시아에 활성 성분을 포함하는 사탕형 알약; 및 적합한 액체 담체에 활성 성분을 포함하는 구강 청결제를 포함한다.
본 발명의 화합물은 좌제로서 투여하기 위해 제형화된다. 낮은 융점 왁스, 예컨대 지방산 글리세리드 또는 코코아 버터의 혼합물을 먼저 용융하고 활성 성분을 균질하게, 예를 들면 교반하여 분산시킨다. 이어서, 용융된 균질 혼합물을 편리한 성형 몰드에 붓고, 냉각시키고, 고체화한다.
본 발명의 화합물은 질 투여를 위해 제형화될 수 있다. 활성 성분 이외에 상기 담체를 함유하는 패서리, 탐폰, 크림, 젤, 페이트스, 포움 또는 스프레이가 적절한 것으로 당해 분야에 공지되어 있다.
본 발명의 화합물은 비강 투여를 위해 제형화될 수 있다. 용액 또는 현탁액은 통상적인 방식, 예를 들면, 점적기, 피펫 또는 스프레이로 비강에 직접 적용된다. 제형은 단일투여 또는 다중투여 형태로 제공될 수 있다. 점적기 또는 피펫의 후자 경우에, 이는 적절한 소정된 용량의 용액 또는 현탁액을 환자에게 투여하여 수행될 수 있다. 스프레이의 경우에, 이는 예를 들면, 계량 분무 스프레이 펌프를 사용하여 수행될 수 있다.
본 발명의 화합물은 에어로졸 투여, 특히 기도 및 비강내 투여를 위해 제형화될 수 있다. 화합물은 일반적으로 예를 들면 약 5 ㎛ 이하 정도의 작은 입자 크기를 가질 것이다. 상기 입자 크기는 당해 분야에 공지된 방식, 예를 들면, 원자화에 의해 수득될 수 있다. 활성 성분은 적합한 추진제, 예컨대 클로로플루오로탄소(CFC), 예를 들면, 다이클로로다이플루오로메탄, 트라이클로로플루오로메탄, 또는 다이클로로테트라플루오로에탄, 또는 이산화 탄소 또는 다른 적합한 기체를 사용하는 가압 팩으로 제공된다. 또한, 에어로졸은 편리하게 계면활성제, 예컨대 레시틴을 함유할 수 있다. 약물의 투여는 계량된 밸브로 제어될 수 있다. 다르게는, 활성 성분은 건조 분말, 예를 들면 적합한 분말 기제의 화합물, 예컨대 락토스, 전분, 전분 유도체, 예컨대 하이드록시프로필메틸 셀룰로스 및 폴리비닐피롤리딘(PVP)의 분말 믹스 형태로 제공될 수 있다. 분말 담체는 비강에서 젤 형태이다. 분말 조성물은 예를 들면 분말이 흡입기를 사용하여 투여될 수 있는 것으로부터 예컨대 젤라틴 또는 블리스터 팩의 캡슐 또는 카트리지의 단위 투여 형태로 제시될 수 있다.
목적한 경우, 제형은 활성 성분의 지속 또는 제어 방출 투여를 위해 채택된 장용성 코팅으로 제조될 수 있다. 예를 들면, 본 발명의 화합물은 경피 또는 피하 약물 전달 장치로 제형화될 수 있다. 이러한 전달 시스템은 화합물의 지속 방출이 필요한 경우 및 환자가 치료 양생법을 준수하는 경우 유리하게 중요하다. 경피 전달 시스템에서 화합물은 종종 피부-접착 고체 지지체에 부착된다. 또한, 관심 화합물은 경피흡수 촉진제, 예를 들면, 아존(1-도데실아자사이클로헵탄-2-온)과 조합될 수 있다. 지속 방출 전달 시스템은 수술 또는 주사에 의해 피하 층으로 피하 삽입된다. 피하 이식은 지질 용해성 막, 예를 들면 실리콘 고무, 또는 생분해성 중합체, 예를 들면, 폴리락트산에 화합물을 캡슐화한다.
약학 제제는 단위 투여 형태일 수 있다. 상기 형태에서, 제제는 적절한 양의 활성 성분을 함유하는 단위 투여로 나눠진다. 단위 투여 형태는 포장된 제제, 즉, 바이알 또는 앰플 내에 별개의 양의 제제, 예컨대 포장된 정제, 캡슐 및 분말을 함유하는 포장일 수 있다. 또한, 단위 투여 형태는 캡슐, 정제, 샤쉐 또는 로젠지 그 자체일 수 있거나, 이는 포장된 형태로 이들의 임의의 적합한 수일 수 있다.
다른 적합한 약학 담체 및 이의 제형은 문헌[Remington : The Science and Practice of Pharmacy 1995, edited by E. W. Martin, Mack Publishing Company, 19th edition, Easton, Pennsylvania]에 기재되어 있다. 본 발명의 화합물을 함유하는 대표적인 약학 제형은 하기에 기재된다.
유용성
본 발명의 화합물은 일반적으로, 면역 장애의 치료에 유용하다. 화합물은 관절염, 예컨대 류마티스성 관절염, 골관절염, 건선성 관절염, 패혈성 관절염, 척추관절염, 통풍성 관절염, 전신 홍반성 루푸스 및 청소년 관절염, 골관절염, 및 기타 관절염 증상의 치료에 사용될 수 있다.
본 화합물은 호흡기 질환, 예컨대 만성 폐쇄성 폐 질환(COPD), 천식, 기관지 경련 등의 치료에 사용될 수 있다.
본 화합물은 위장관 질환("GI 질환"), 예컨대 과민성 장 증후군(IBS), 염증성 장 질환(IBD), 담석산통 및 다른 담도 질환, 신산통, 설사-우세형 IBS, GI 팽창과 관련된 통증 등의 치료에 사용될 수 있다.
본 화합물은 통증 상태, 예컨대 염증성 통증; 관절염 통증, 수술 통증; 내장통; 치통; 생리전 통증; 중추통; 화상으로 인한 통증; 편두통 또는 군발성 두통; 신경 손상; 신경염; 신경통; 중독; 허혈성 손상; 간질성 방광염; 암 통증; 바이러스, 기생충 또는 세균 감염; 외상 후 손상; 또는 과민성 장 증후군과 관련된 통증의 치료에 사용될 수 있다.
실시예
하기 제조예 및 실시예는 본 발명의 더욱 명확한 이해 및 실시를 당업자가 할 수 있도록 제시된다. 제조예 및 실시예는 본 발명의 범주를 제한하는 것으로 간주되지 않아야 하고, 단지 이를 예시하고 대표한다.
달리 나타내지 않는 한, 융점(즉, MP)을 비롯한 모든 온도는 섭씨 온도(℃)이다. 나타낸 및/또한 목적한 생성물을 생성하는 반응은 처음에 첨가되는 2개 시약의 조합으로부터 직접 야기될 수 없는, 즉, 나타낸 및/또는 목적한 생성물의 형성을 궁극적으로 야기하는 혼합물 중에 생성된 하나 이상의 중간체가 존재할 수 있음이 이해되어야 한다. 하기 약어는 제조예 및 실시예에 사용될 수 있다.
일반 실험
LCMS 방법
체류 시간(RT) 및 관련된 질량 이온을 측정하기 위한 고압 액체 크로마토그래피 - 질량 분광법(LCMS) 실험을 하기 방법 중 하나를 사용하여 수행하였다.
방법 A: 하기 조건을 사용하여 화합물을 분석하였다.
UV 다이오드 분석 검출기 및 100개 위치 샘플러가 있는 휴렛 팩카드(Hewlett Packard) HP1100 LC 시스템에 연결된 워터스(Waters) ZMD 단일 사중극 질량 분광계 상에서 실험을 수행하였다. 분광계는 양이온 및 음이온 모드로 작동하는 전기분무 공급원을 갖는다. 이 시스템은 상온 및 2.0 mL/분의 유속에서 페노메넥스 루나(Phenomenex Luna) 3 ㎛ C18(2) 30 x 4.6 mm 컬럼을 사용한다. 초기 용매 시스템은 0.1% 폼산을 함유하는 95% 물(용매 A) 및 0.1% 폼산을 함유하는 5% 아세토니트릴(용매 B)이었고, 이후 다음 4 분간에 걸쳐서 5% 용매 A 및 95% 용매 B로 구배하였다. 이를 1 분 동안 유지한 후, 다음 0.5 분간에 걸쳐서 95% 용매 A 및 5% 용매 B로 회복하였다. 총 실행 시간은 6 분이었다.
방법 B: 하기 조건을 사용하여 화합물을 분석하였다.
PDA UV 검출기를 갖는 워터스 어콰이어티(Waters Acquity) UPLC 시스템에 연결된 워터스 마이크로매스 ZQ2000 사중극 질량 분광계 상에서 실험을 수행하였다. 분광계는 양이온 및 음이온 모드로 작동하는 전기분무를 갖는다. 이 시스템은 40℃에서 유지된 어콰이어티 BEH C18 1.7 μm 100 x 2.1 mm 컬럼 또는 40℃ 및 0.4 mL/분의 유속에서 유지된 어콰이어티 BEH 실드 RP18 1.7 μm 100 x 2.1 mm 컬럼을 사용한다. 초기 용매 시스템은 처음 0.4 분 동안 0.1% 폼산을 함유하는 95% 물(용매 A) 및 0.1% 폼산을 함유하는 5% 아세토니트릴(용매 B)이고, 이후 다음 5.6 분간에 걸쳐서 5% 용매 A 및 95% 용매 B로 구배하였다. 이를 0.8 분 동안 유지한 후, 다음 1.2 분간에 걸쳐서 95% 용매 A 및 5% 용매 B로 회복하였다. 총 실행 시간은 8 분이었다.
NMR 방법
1H NMR 스펙트럼을 하기 기기 중 하나를 사용하여 나타내는 경우 상온 또는 80℃에서 기록하였다: 삼중 공명 5 mm 프로브를 갖는 바리안 유니티 이노바(Varian Unity Inova)(400 MHz) 분광계, 삼중 공명 5 mm 프로브를 갖는 브루커 어밴스(Bruker Avance) DRX 400(400 MHz) 분광계, 1H 및 13C의 검출을 위한 표준 5 mm 이중 주파수 프로브가 장착된 브루커 어밴스 DPX 300(300 MHz), BBI 광대역 인버스(Broad Band Inverse) 5 mm 프로브를 사용하는 브루커 AVIII(400 MHz), 또는 QNP(Quad Nucleus detect) 5 mm 프로브를 사용하는 브루커 AVIII(500 MHz). 화학 이동을 내부 표준[테트라메틸실란(ppm = 0.00)]에 대하여 ppm 단위로 표시하였다. 하기 약어를 사용하였다: br = 넓은 신호, s = 일중항, d = 이중항, dd = 이중 이중항, t = 삼중항, q = 사중항, m = 다중항, 또는 이들의 임의의 조합.
마이크로파 반응기
마이크로파 반응을 바이오타지(Biotage: 등록상표) 이니시에이터(Initiator: 등록상표)를 사용하여 반응의 규모에 적합한 바이알에서 실험의 상세한 설명에 기재된 온도 및 시간에서 수행하였다.
정제 장비
텔레다인(Teledyne) ISCO 콤비플래시(CombiFlash: 등록상표) 또는 바이오타지(Biotage: 등록상표) 이소렐라 포(Isolera Four: 등록상표) 상에 미리 포장된 실리카 겔 카트리지를 사용하거나, 압축된 공기를 외부 압력을 적용하는 것을 사용하여 정제를 수행하였다. 실험부에 상세하게 제시된 용매 및 구배를 사용하였다.
역상 고압 액체 크로마토그래피(HPLC)를 사용하여 화합물을 정제하고 이를 나타내었다. 정지상으로서 페노메넥스 게미니(Phenomenex Gemini) C18 컬럼(250 x 21.2 mm, 5 ㎛) 상에 구배 용리액을 사용하고 길슨(Gilson) UV/Vis-155 이중 채널 검출기 및 길슨 GX-271 자동화 액체 조정기를 사용하여 18 mL/분 유속에서 작동하는, 나타낸 이동상을 사용하여 분리하였다.
상 분리기 카트리지는 이솔루트(Isolute: 등록상표) 상 분리기 카트리지로서 바이오타지(등록상표)에 의해 공급되었다.
약어 목록
AcOH 아세트산
AIBN 2,2'-아조비스(2-메틸프로피오니트릴)
Atm. 대기
BOC 3급-부틸옥시카본일 기
(BOC)2O 다이-3급-부틸 다이카보네이트
CDCl3 중수소화 클로로폼
DavePhos 2-다이사이클로헥실포스피노-2'-(N,N-다이메틸아미노)바이페닐
DCM 다이클로로메탄/메틸렌 클로라이드
DMA N,N-다이메틸아세트아마이드
DIAD 다이이소프로필 아조다이카복실레이트
DIPEA DIPEA
DMAP 4-다이메틸아미노피리딘
DME 1,2-다이메톡시에탄
DMF N,N-다이메틸폼아마이드
DMSO 다이메틸 설폭사이드
DPPF 1,1'-비스(다이페닐포스피노)페로센
ES 전기분무
Et2O 다이에틸 에터
Et3N 트라이에틸아민
EtOH 에탄올/에틸 알코올
EtOAc 에틸 아세테이트
HATU 2-(1H-7-아자벤조트라이아졸-1-일)-1,1,3,3-테트라메틸 우로늄 헥사플루오로포스페이트 메탄아미늄
HBTU O-벤조트라이아졸-1-일-N,N, N' , N'-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트
HCl 염산
HOBT 1-하이드록시벤조트라이아졸
HPLC 고압 액체 크로마토그래피
RP HPLC 역상 고압 액체 크로마토그래피
IBX 2-요오독시벤조산
IMS 공업용 메틸 알코올
K2CO3 칼륨 카보네이트
i-PrOH 이소프로판올/이소프로필 알코올/프로판-2-올
LCMS 액체 크로마토그래프/질량 분광법
MeOH 메탄올/메틸 알코올
MW 마이크로파
NaH 나트륨 하이드라이드
NaOH 나트륨 하이드록사이드
Na2SO4 나트륨 설페이트
Na2CO3 나트륨 카보네이트
NaHCO3 나트륨 바이카보네이트/나트륨 수소 카보네이트
NBS N-브로모석신이미드
NH4Cl 암모늄 클로라이드
NMP 1-메틸-2-피롤리딘온
Pd2(dba)3 트리스(다이벤질리덴아세톤)다이팔라듐(0)
PSI 평방 인치당 파운드
RT 실온
sat. 포화
SCX-2 화학적으로 결합된 프로필설폰산 작용기를 갖는 미리 포장된 이솔루트(등록상표) 실리카계 흡수제
TBDMS 3급-부틸다이메틸실릴
TFA 트라이플루오로아세트산
THF 테트라하이드로푸란
TIPS 트라이이소프로필실릴
TLC 박층 크로마토그래피
XantPhos 4,5-비스(다이페닐포스피노)-9,9-다이메틸잔텐
실시예 1: 1-(4-(4- 아세틸피페라진 -1-일) 페닐 )- N -(3- 클로로페닐 )- N - 이소부틸메탄설폰아마이드
Figure pct00015
단계 1: 티오아세트산 S-(4-브로모-벤질) 에스터
0℃에서 DCM (30 mL) 중 4-브로모벤질알코올 (2 g, 10.7 mmol)의 용액에 Et3N (2.2 mL, 16.0 mmol), 이어서 메탄설폰일 클로라이드 (910 μL, 11.8 mmol)를 첨가하였다. 반응을 실온으로 가온시키고, 2 시간 동안 교반한 후, 물로 켄칭하였다. 포화 수성 NaHCO3를 첨가하고, 생성물을 DCM으로 추출하고, 합친 유기 추출물을 상 분리기 카트리지를 통해 여과하고, 농축시켜 메탄설폰산 4-브로모-벤질 에스터 (2.67 g, 10 mmol, 94%)를 수득하였다. DMSO (40 mL) 중 조질 생성물 (2.67g, 10 mmol)의 용액을 실온에서 16 시간 동안 칼륨 티오아세테이트 (1.26 g, 11 mmol)와 함께 교반하였다. 반응을 물로 처리하고, DCM으로 추출하고, 상 분리기를 통해 여과하고, 농축시키고, 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (사이클로헥산 중 0-50% DCM)로 정제하여 티오아세트산 S-(4-브로모-벤질) 에스터 (1.81 g, 7.39 mmol, 69%)를 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 7.41 (d, 2 H), 7.16 (d, 2 H), 4.05 (s, 2 H), 2.35 (s, 3 H).
단계 2: (4-브로모-페닐)-메탄설폰일 클로라이드
0℃에서 아세토니트릴 (11.6 mL) 및 1 M HCl (2.31 mL) 중 N-클로로석신이미드 (3.95 g, 29.6 mmol)의 용액에, 반응을 15℃로 가온시키면서, 아세토니트릴 (6.3 mL) 중 티오아세트산 S-(4-브로모-벤질) 에스터 (1.81 g, 7.39 mmol)의 용액을 60 분에 걸쳐 천천히 첨가하였다. 남아 있는 용액을 첨가하고, 남은 반응을 10 분 동안 실온으로 가온시켰다. 혼합물을 0℃로 냉각시키고, 1 시간 동안 교반하였다. 물을 첨가하고, 생성물을 EtOAc로 추출하고, 염수로 세척하고, Na2SO4로써 건조시키고, 농축시켜 (4-브로모-페닐)-메탄설폰일 클로라이드 (2.6 g, 9.6 mmol)를 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 7.60 (d, 2 H), 7.36 (d, 2 H), 4.81 (s, 2 H).
단계 3: C-(4-브로모-페닐)-N-(3-클로로-페닐)-메탄설폰아마이드
DCM(20 mL) 중 (4-브로모-페닐)-메탄설폰일 클로라이드(1.4 g, 5.2 mmol)의 용액에 실온에서 피리딘(1.26 mL, 15.6 mmol)을 첨가한 후 3-클로로아닐린(1.1 mL, 10.4 mmol)을 첨가하고 반응 생성물을 실온에서 3 시간 동안 교반하였다. 1 M 수성 HCl을 첨가한 후 DCM으로 추출하고, 분리기를 통해 여과하고, 농축하고, 실리카 위에 무수 로딩하고, 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(사이클로헥산 중 0 내지 100% DCM)로 정제하여 C-(4-브로모-페닐)-N-(3-클로로-페닐)-메탄설폰아마이드(0.61 g, 1.68 mmol)를 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 7.49 (d, 2 H), 7.26 (m, 1 H), 7.13-7.15 (m, 4 H), 6.96-6.98 (m, 1 H), 6.31 (s, 1 H), 4.31 (s, 2 H).
단계 4: C-(4-브로모-페닐)-N-(3-클로로-페닐)-N-이소부틸-메탄설폰아마이드
다이메틸폼아마이드(5 mL) 중 C-(4-브로모-페닐)-N-(3-클로로-페닐)-메탄설폰아마이드(0.61 g, 1.68 mmol) 및 K2CO3(464 mg, 3.4 mmol)의 혼합물에 1-요오도-2-메틸프로판(584 μL, 5.0 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 100℃에서 마이크로파 반응기에서 3 시간 동안 가열하였다. 물을 첨가하고 반응 생성물을 EtOAc로 추출하고, 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조하고 농축하고, 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(사이클로헥산 중 0 내지 50% DCM)로 정제하여 C-(4-브로모-페닐)-N-(3-클로로-페닐)-N-이소부틸-메탄설폰아마이드(423 mg, 1.0 mmol, 60%)를 수득하였다. LCMS(m/z, 방법 A) ES+ 415.8 [M+1]+.
단계 5: 1-(4-(4-아세틸피페라진-1-일)페닐)-N-(3-클로로페닐)-N-이소부틸메탄설폰아마이드
톨루엔 (3 mL) 중 C-(4-브로모-페닐)-N-(3-클로로-페닐)-N-이소부틸-메탄설폰아마이드 (150 mg, 361 μmol), 1-메탄설폰일피페라진 (59.2 mg, 361 μmol), Pd2(dba)3 (33 mg, 36 μmol), 잔트포스(XantPhos) (20.9 mg, 36 μmol), 및 나트륨 3급-부톡사이드 (104 mg, 1.08 mmol)의 혼합물을 질소로 탈기시킨 후, 마이크로파 반응기에서 120℃에서 30 분 동안 가열하였다. 물을 첨가하고, 반응물을 EtOAc로 추출하고, 염수로 세척하고, Na2SO4로써 건조시키고, 농축시키고, 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (사이클로헥산 중 0-50% EtOAc)로 정제한 후, 동결 건조시켜 표제 화합물 (22.4 mg)을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO): δ 7.33-7.34 (m, 4 H), 7.22 (d, J = 8.5 Hz, 2 H), 6.95 (d, J = 8.5 Hz, 2 H), 4.37 (s, 2 H), 3.45 (d, J = 7.3 Hz, 2 H), 3.22-3.27 (m, 8H), 2.92 (s, 3 H), 1.44-1.46 (m, 1 H), 0.82 (d, J = 6.6 Hz, 6 H). LCMS (m/z, 방법 B) ES+ 499.9 [M+1]+.
실시예 2: N -(4- 플루오로 -벤질)- N -이소부틸-4-(1- 메탄설폰일 -피페리딘-4- 일아미노 )- 벤젠설폰아마이드
Figure pct00016
단계 1: 4-브로모-N-이소부틸-벤젠설폰아마이드
DCM (40 mL) 중 4-브로모벤젠설폰일 클로라이드 (2 g, 7.8 mmol)의 용액에 피리딘 (1.9 mL, 23.5 mmol), 이어서 이소부틸아민 (1.56 mL, 15.7 mmol)을 첨가하고, 반응을 실온에서 16 시간 동안 교반하였다. 1M 수성 HCl을 첨가하고, 반응물을 DCM으로 추출하고, 상 분리기를 통해 여과하고, 농축시켜 4-브로모-N-이소부틸-벤젠설폰아마이드 (1.99 g)를 수득하였다. LCMS (m/z, 방법 A) ES+ 294[M+1]+
단계 2: 4-브로모-N-(4-플루오로-벤질)-N-이소부틸-벤젠설폰아마이드
무수 다이메틸아세트아마이드 (5 mL) 중 4-브로모-N-이소부틸-벤젠설폰아마이드 (0.25 g, 856 μmol)의 용액에 NaH (미네랄 오일 중 60% 분산액, 37.7 mg, 942 μmol)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 15 분 동안 교반하였다. 4-플루오로벤질 브로마이드 (117 μL, 942 μmol)를 첨가하고, 반응을 90℃에서 2 시간 동안 가열시켰다. 반응을 방치시켜 실온으로 냉각시키고, 물을 첨가하고, 그 후 DCM으로 추출하고, 상 분리기를 통해 여과하고, 농축시키고, 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (사이클로헥산 중 0-25% DCM)로 정제하여 4-브로모-N-(4-플루오로-벤질)-N-이소부틸-벤젠설폰아마이드 (267 mg, 78%)를 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 7.65-7.66 (m, 4 H), 7.23 (m, 2 H), 6.99 (t, 2 H), 4.27 (s, 2 H), 2.89 (d, 2 H), 1.64 (dt, 1 H), 0.74 (d, 6 H).
단계 3: 4-{4-[(4-플루오로-벤질)-이소부틸-설파모일]-페닐아미노}피페리딘-1-카복실산 3급-부틸 에스터
톨루엔 (5 mL) 중 4-브로모-N-(4-플루오로-벤질)-N-이소부틸-벤젠설폰아마이드 (200 mg, 500 μmol), 4-아미노-1-boc-피페리딘 (120 mg, 600 μmol), Pd2(dba)3 (46 mg, 50 μmol), 잔트포스 (29 mg, 50 μmol), 및 나트륨 3급-부톡사이드 (106 mg, 1.1 mmol)의 혼합물을 질소로 탈기시킨 후, 마이크로파 반응기에서 125℃에서 30 분 동안 가열하였다. 물을 첨가한 후, EtOAc로 추출하고, 염수로 세척하고, Na2SO4로써 건조시키고, 농축시키고, 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (사이클로헥산 중 0-50% EtOAc)로 정제하여 4-{4-[(4-플루오로-벤질)-이소부틸-설파모일]-페닐아미노}-피페리딘-1-카복실산 3급-부틸 에스터 (208 mg, 80%)를 수득하였다. LCMS (m/z, 방법 A) ES- 518[M-1]-.
단계 4: N-(4-플루오로-벤질)-N-이소부틸-4-(1-메탄설폰일-피페리딘-4-일아미노)-벤젠설폰아마이드)
DCM (9 mL) 중 4-{4-[(4-플루오로-벤질)-이소부틸-설파모일]-페닐아미노}-피페리딘-1-카복실산 3급-부틸 에스터 (208 mg)의 용액에 TFA (1 mL)를 첨가하고, 반응을 실온에서 30 분 동안 교반하였다. 반응을 농축시키고, MeOH 중 2 M NH3으로 용리하는 SCX 컬럼으로 정제하여 N-(4-플루오로-벤질)-N-이소부틸-4-(피페리딘-4-일아미노)-벤젠설폰아마이드를 수득하였다. DCM (5 mL) 중 조질 생성물 (149 mg)의 용액에 DIPEA (124 μL, 711 μmol), 이어서 메탄 설폰일클로라이드 (28 μL, 356 μmol)를 첨가하고, 반응을 실온에서 30 분 동안 교반하였다. 그 후 물을 첨가하고, 상 분리기를 통해 통과시키고, 한 번 더 상 분리기를 통해 추출하고, 농축시키고, 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (사이클로헥산 중 0-75% EtOAc)로 정제하여 표제 화합물 (139 mg)을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO): δ 7.51 (d, J = 8.7 Hz, 2 H), 7.4 (dd, J = 8.5, 5.6 Hz, 2 H), 7.15 (t, J = 8.8 Hz, 2 H), 6.71 (d, J = 8.7 Hz, 2 H), 6.55 (d, J = 7.8 Hz, 1 H), 4.15 (s, 2 H), 3.48-3.53 (m, 3 H), 2.93 (d, J = 11.6 Hz, 2 H), 2.89 (s, 3 H), 2.76 (d, J = 7.4 Hz, 2 H), 1.99 (m, 2 H), 1.44-1.49 (m, 3 H), 0.65 (d, J = 6.6 Hz, 6 H). LCMS (m/z, 방법 B) ES+ 498.0 [M+1]+.
실시예 3: N -(4- 플루오로 - 페닐 )- N -이소부틸-4-(1- 메탄설폰일 -피페리딘-4- 일옥시 )- 벤젠설폰아마이드
Figure pct00017
단계 1: 4-플루오로-N-(4-플루오로-페닐)-벤젠설폰아마이드
실온에서 4-플루오로벤젠설폰일 클로라이드 (2 g, 10.3 mmol)의 용액을 피리딘 (2.49 mL, 30.8 mmol) 및 4-플루오로아닐린 (1.95 mL, 20.6 mmol)과 2 시간 동안 교반하였다. 반응을 1 M 수성 HCl로 켄칭하고, 그 후 DCM으로 추출하고, 상 분리기를 통해 여과하고, 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (사이클로헥산 중 0-100% DCM)로 정제하여 4-플루오로-N-(4-플루오로-페닐)-벤젠설폰아마이드 (2.15 g, 78%)를 수득하였다. LCMS (m/z, 방법 A) ES+ 270 [M+1]+.
단계 2: 4-플루오로-N-(4-플루오로-페닐)-N-이소부틸-벤젠설폰아마이드
다이메틸폼아마이드 (5 mL) 중 4-플루오로-N-(4-플루오로-페닐)-벤젠설폰아마이드 (1.0g, 3.7 mmol) 및 K2CO3 (1.03 g, 7.4 mmol)의 혼합물에 1-브로모-2-메틸프로판 (1.21 mL, 11.2 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 마이크로파 반응기에서 100℃에서 3 시간 동안 가열하였다. 물을 첨가하고, 그 후 EtOAc로 추출하고, 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조시킨 후, 농축시켰다. 조질 생성물을 사이클로헥산 중에 재용해시킨 후, 농축시켜 4-플루오로-N-(4-플루오로-페닐)-N-이소부틸-벤젠설폰아마이드 (1.05 g, 86%)를 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 7.56-7.57 (m, 2 H), 7.12-7.13 (m, 2 H), 7.00 (d, 4 H), 3.28 (d, 2 H), 1.54 (m, 1 H), 0.91 (d, 6 H).
단계 3: (N-(4-플루오로-페닐)-N-이소부틸-4-(1-메탄설폰일-피페리딘-4-일옥시)-벤젠설폰아마이드)
실온에서 무수 테트라하이드로푸란 (5 mL) 중 1-메탄설폰일-피페리딘-4-올 (61 mg)의 용액에 NaH (미네랄 오일 중 60% 분산액, 15 mg, 369 μmol)를 첨가하고, 반응을 실온에서 30 분 동안 교반하였다. 4-플루오로-N-(4-플루오로-페닐)-N-이소부틸-벤젠설폰아마이드 (100 mg, 308 μmol)를 첨가하고, 반응을 90℃에서 3 시간 동안 가열하였다. 반응을 실온으로 냉각시키고, 물을 첨가하고, 그 후 EtOAc로 추출하고, 농축시키고, 분취용 역상 HPLC로 정제한 후, 동결 건조시켜 표제 화합물 (51.8 mg)을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO): δ 7.44 (d, J = 8.8 Hz, 2 H), 7.13-7.14 (m, 7 H), 4.69 (t, J = 3.8 Hz, 1 H), 3.35 (d, J = 10.8 Hz, 4 H), 3.28 (d, J = 7.4 Hz, 3 H), 3.12-3.14 (m, 2 H), 2.91 (s, 3 H), 2.03 (br s, 3 H), 1.71-1.79 (m, 3 H), 1.41 (t, J = 6.8 Hz, 1 H), 0.84 (d, J = 6.6 Hz, 6 H).LCMS (m/z, 방법 B) ES+ 484.9 [M+1]+.
실시예 4: N - 사이클로부틸 - N -(3- 플루오로 - 페닐 )-4-(1- 메탄설폰일 -피페리딘-4-일 옥 시)- 벤젠설폰아마이드
Figure pct00018
단계 1: 사이클로부틸-(3-플루오로-페닐)-아민
톨루엔 (10 mL) 중 3-플루오로요오도벤젠 (1.0 g, 4.5 mmol), 사이클로부틸아민 (320 μL, 3.8 mmol), Pd2(dba)3 (34 mg, 38 μmol), 잔트포스 (54 mg, 94 μmol), 및 나트륨 3급-부톡사이드 (541 mg, 5.6 mmol)의 혼합물을 질소로 탈기시킨 후, 마이크로파 반응기에서 120℃에서 30 분 동안 가열하였다. 포화 수성 NaHCO3를 첨가하고, 그 후 EtOAc로 추출하고, 염수로 세척하고, Na2SO4로써 건조시키고, 농축시키고, 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (사이클로헥산 중 0-50% DCM)로 정제하여 사이클로부틸-(3-플루오로-페닐)-아민 (447 mg, 71%)을 수득하였다. LCMS (m/z, 방법 A) ES+ 166 [M+1]+.
단계 2: N-사이클로부틸-4-플루오로-N-(3-플루오로-페닐)-벤젠설폰아마이드
DCM (8 mL) 중 사이클로부틸-(3-플루오로-페닐)-아민 (447 mg, 2.7 mmol)의 용액에 피리딘 (438 μL, 5.4 mmol), 이어서 DCM (3 mL) 중 4-플루오로벤젠설폰일 클로라이드 (633 mg, 3.3 mmol)를 첨가한 후, 반응을 2 시간 동안 실온에서 교반하였다. 반응을 방치하여 실온에서 64 시간 동안 정치시켰다. 1 M 수성 HCl을 첨가하고, 그 후 DCM으로 추출하고, 상 분리기를 통해 여과하고, 그 후 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (사이클로헥산 중 0-50% DCM)로 정제하여 N-사이클로부틸-4-플루오로-N-(3-플루오로-페닐)-벤젠설폰아마이드 (756 mg, 2.3 mmol, 85%)를 수득하였다. LCMS (m/z, 방법 A) ES+ 324 [M+1]+.
단계 3: 4-{4-[사이클로부틸-(3-플루오로-페닐)-설파모일]-페녹시}-피페리딘-1-카복실산 3급-부틸 에스터
무수 THF (5 mL) 중 3급-부틸-4-하이드록시-1-피페리딘카복실레이트 (137 mg, 681 μmol)의 용액에 NaH (미네랄 오일 중 60% 분산액, 30 mg, 743 μmol)를 첨가하고, 반응을 실온에서 15 분 동안 교반하였다. N-사이클로부틸-4-플루오로-N-(3-플루오로-페닐)-벤젠설폰아마이드 (200 mg, 619 μmol)를 첨가하고, 반응을 90℃에서 4 시간 동안 가열하였다. 반응을 방치시켜 실온으로 냉각시키고, 물을 첨가하고, EtOAc로 추출하고, 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조시킨 후, 농축시키고, 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (사이클로헥산 중 0-50% EtOAc)로 정제하여 4-{4-[사이클로부틸-(3-플루오로-페닐)-설파모일]-페녹시}-피페리딘-1-카복실산 3급-부틸 에스터 (330 mg)를 수득하였다. LCMS (m/z, 방법 A) ES+ 527 [M+23]+.
단계 4: (N-사이클로부틸-N-(3-플루오로-페닐)-4-(1-메탄설폰일-피페리딘-4-일옥시)-벤젠설폰아마이드)
DCM (9 mL) 중 4-{4-[사이클로부틸-(3-플루오로-페닐)-설파모일]-페녹시}-피페리딘-1-카복실산 3급-부틸 에스터 (330 mg, 655 μmol)의 용액에 TFA (1 mL)를 첨가한 후, 반응을 실온에서 30 분 동안 교반하였다. 반응을 농축시키고, 그 후 MeOH 중 2 M NH3로 용리하는 SCX로 정제하여 N-사이클로부틸-N-(3-플루오로-페닐)-4-(피페리딘-4-일옥시)-벤젠설폰아마이드 (195 mg, 483 μmol)를 수득하였다. DCM (10 mL) 중 N-사이클로부틸-N-(3-플루오로-페닐)-4-(피페리딘-4-일옥시)-벤젠설폰아마이드의 용액에 DIPEA (168 μL, 965 μmol) 및 메탄설폰일 클로라이드 (41 μL, 531 μmol)를 첨가하고, 반응을 실온에서 30 분 동안 교반하였다. 물을 첨가하고, 그 후 DCM으로 추출하고, 상 분리기를 통해 여과하고, 농축시켰다. 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (사이클로헥산 중 0-50% EtOAc), 이어서 분취용 역상 HPLC로 정제하여 표제 화합물 (169 mg)을 수득하였다. 1H NMR δ (DMSO): 7.46 (2 H, d, J = 8.8 Hz), 7.38-7.39 (1 H, m), 7.16-7.17 (3 H, m), 6.77-6.78 (2 H, m), 4.69-4.71 (1 H, m), 4.20-4.22 (1 H, m), 3.33-3.38 (4 H, m), 3.13 (2 H, ddd, J = 12.1, 8.09, 3.4 Hz), 2.91 (3 H, s), 2.03-2.06 (4 H, m), 1.77-1.81 (4H, m), 1.53-1.56 (2 H, m). LCMS (m/z, 방법 B) ES+ 482.9 [M+1]+.
실시예 5: N -(4- 플루오로페닐 )- N -이소부틸-6-((1-( 메틸설폰일 )피페리딘-4-일) 옥시 )피리딘-3- 설폰아마이드
Figure pct00019
단계 1: (4-플루오로-페닐)-이소부틸-아민
실온에서 DCM (20 mL) 중 4-플루오로아닐린 (1 g, 9 mmol)의 용액에 이소부티르알데하이드 (985 μL, 10.8 mmol)를 첨가하고, 이어서 나트륨 트라이아세톡시보로하이드라이드 (2.86 g, 13.5 mmol)를 분획 첨가하고, 반응을 실온에서 64 시간 동안 교반하였다. 반응을 농축시키고, 그 후 DCM 및 MeOH 중에 용해시키고, 실리카 상에 건식 로딩(load)시킨 후, 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (사이클로헥산 중 0-25% DCM)로 정제하여 (4-플루오로-페닐)-이소부틸-아민 (817 mg, 54%)을 수득하였다. LCMS (m/z, 방법 A) ES+ 168 [M+1]+.
단계 2: 6-클로로-피리딘-3-설폰산 (4-플루오로-페닐)-이소부틸-아마이드
DCM (5 mL) 중 (4-플루오로-페닐)-이소부틸-아민 (250 mg, 1.5 mmol)의 용액에 피리딘 (242 μL, 3.0 mmol), 이어서 6-클로로피리딘-3-설폰일클로라이드 (379 mg, 1.8 mmol)를 첨가하고, 반응을 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 물 및 포화 NaHCO3를 첨가하고, 그 후 DCM으로 추출하고, 상 분리기를 통해 여과하고, 농축시킨 후, 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (사이클로헥산 중 0-20% EtOAc)로 정제하여 클로로-피리딘-3-설폰산 (4-플루오로-페닐)-이소부틸-아마이드 (411 mg, 80%)를 수득하였다. LCMS (m/z, 방법 A) ES+ 343 [M+1]+.
단계 3: (6-(1-메탄설폰일-피페리딘-4-일옥시)-피리딘-3-설폰산 (4-플루오로-페닐)-이소부틸-아마이드)
실온에서 무수 THF (5 mL) 중 1-메탄설폰일-피페리딘-4-올 (86 mg, 482 μmol)의 용액에 NaH (미네랄 오일 중 60% 분산액, 21 mg, 526 μmol)를 첨가하고, 반응을 실온에서 15 분 동안 교반하였다. 클로로-피리딘-3-설폰산 (4-플루오로-페닐)-이소부틸-아마이드 (150 mg, 439 μmol)를 첨가하고, 반응을 실온에서 45 분 동안 교반한 후, 80℃에서 2 시간 동안 가열하였다. 물 및 포화 NaHCO3를 첨가하고, 그 후 EtOAc로 추출하고, 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조시킨 후, 농축시키고, 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (사이클로헥산 중 0-25% EtOAc)로 정제하여 표제 화합물 (137 mg)을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO): δ 8.30 (dd, J = 2.6, 0.67 Hz, 1 H), 7.75 (dd, J = 8.8, 2.60 Hz, 1 H), 7.19-7.20 (m, 4 H), 6.97 (dd, J = 8.8, 0.7 Hz, 1 H), 5.23-5.25 (m, 1 H), 3.39 (d, J = 8.8 Hz, 4 H), 3.13 (ddd, J = 12.2, 8.56, 3.46 Hz, 2 H), 2.91 (s, 3 H), 2.04-2.09 (m, 2 H), 1.78-1.80 (m, 2 H), 1.44 (dd, J = 13.6, 6.9 Hz, 1 H), 0.85 (d, J = 6.6 Hz, 6 H). LCMS (m/z, 방법 B) ES+ 485.9 [M+1]+.
실시예 6: N -(4- 플루오로페닐 )- N -이소부틸-5-((1-( 메틸설폰일 )피페리딘-4-일)아미노)피리딘-2- 설폰아마이드
Figure pct00020
단계 1: (4-플루오로-페닐)-이소부틸-아민
실온에서 DCM (20 mL) 중 4-플루오로아닐린 (1 g, 9 mmol)의 용액에 이소부티르알데하이드 (985 μL, 10.8 mmol)를 첨가하고, 이어서 나트륨 트라이아세톡시보로하이드라이드 (2.86 g, 13.5 mmol)를 분획 첨가하고, 반응을 실온에서 64 시간 동안 교반하였다. 반응을 농축시키고, 그 후 DCM 및 MeOH 중에 용해시키고, 실리카 상에 건식 로딩시킨 후, 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (사이클로헥산 중 0-25% DCM)로 정제하여 (4-플루오로-페닐)-이소부틸-아민 (817 mg, 54%)를 수득하였다. LCMS (m/z, 방법 A) ES+ 168 [M+1]+.
단계 2: 5-브로모-피리딘-2-설폰산 (4-플루오로-페닐)-이소부틸-아마이드
DCM (10 mL) 중 5-브로모-피리딘-2-설폰일 클로라이드 (330 mg, 1.29 mmol)의 용액에 피리딘 (208 μL, 2.57 mmol), 이어서 DCM (10 mL) 중 (4-플루오로-페닐)-이소부틸-아민 (215 mg, 1.29 mmol) 용액을 첨가하고, 반응을 실온에서 16 시간 동안 교반하였다. 물 및 포화 수성 NaHCO3를 첨가하고, 그 후 DCM으로 추출하고, 상 분리기를 통해 여과하고, 농축시킨 후, 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (사이클로헥산 중 0-20% EtOAc)로 정제하여 5-브로모-피리딘-2-설폰산 (4-플루오로-페닐)-이소부틸-아마이드 (414 mg, 78%)를 수득하였다. LCMS (m/z, 방법 A) ES+ 387 / 389 [M+1]+.
단계 3: 5-(1-메탄설폰일-피페리딘-4-일아미노)-피리딘-2-설폰산 (4-플루오로-페닐)-이소부틸-아마이드
톨루엔 (4 mL) 중 5-브로모-피리딘-2-설폰산 (4-플루오로-페닐)-이소부틸-아마이드 (150 mg, 388 μmol), 4-아미노-1-메탄설폰일피페리딘 (82.8 mg, 465 μmol), Pd2(dba)3 (36 mg, 39 μmol), 잔트포스 (22 mg, 39 μmol), 및 나트륨 3급-부톡사이드 (82 mg, 853 μmol)의 혼합물을 질소로 탈기시킨 후, 마이크로파 반응기에서 125℃에서 30 분 동안 가열하였다. 포화 수성 NaHCO3를 첨가하고, 그 후 EtOAc로 추출하고, 염수로 세척하고, 농축시키고, 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (사이클로헥산 중 0-75% EtOAc)로 정제하여 표제 화합물 (103 mg)을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.10 (d, 1 H), 7.36 (d, 1 H), 7.15 (d, 4 H), 6.96 (dd, 1 H), 6.81 (d, 1 H), 3.50-3.52 (m, 5 H), 2.89 (s, 5 H), 1.99 (s, 2 H), 1.43-1.47 (m, 3 H), 0.83 (d, 6 H). LCMS (m/z, 방법 A) ES+ 484.9 [M+1]+.
실시예 7: N -(4- 플루오로페닐 )- N -이소부틸-6-((1-( 메틸설폰일 )피페리딘-4-일)아미노)피리딘-3- 설폰아마이드
Figure pct00021
단계 1: (4-플루오로-페닐)-이소부틸-아민
실온에서 DCM (20 mL) 중 4-플루오로아닐린 (1 g, 9 mmol)의 용액에 이소부티르알데하이드 (985 μL, 10.8 mmol)를 첨가하고, 이어서 나트륨 트라이아세톡시보로하이드라이드 (2.86 g, 13.5 mmol)를 분획 첨가하고, 반응을 실온에서 64 시간 동안 교반하였다. 반응을 농축시키고, 그 후 DCM 및 MeOH 중에 용해시키고, 실리카 상에 건식 로딩시킨 후, 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (사이클로헥산 중 0-25% DCM)로 정제하여 (4-플루오로-페닐)-이소부틸-아민 (817 mg, 54%)을 수득하였다. LCMS (m/z, 방법 A) ES+ 168 [M+1]+.
단계 2: 6-클로로-피리딘-3-설폰산 (4-플루오로-페닐)-이소부틸-아마이드
DCM (5 mL) 중 (4-플루오로-페닐)-이소부틸-아민 (250 mg, 1.5 mmol)의 용액에 피리딘 (242 μL, 3.0 mmol), 이어서 6-클로로피리딘-3-설폰일 클로라이드 (379 mg, 1.8 mmol)를 첨가하고, 반응을 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 물 및 포화 수성 NaHCO3를 첨가하고, 그 후 DCM으로 추출하고, 상 분리기를 통해 여과하고, 농축시킨 후, 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (사이클로헥산 중 0-20% EtOAc)로 정제하여 6-클로로-피리딘-3-설폰산 (4-플루오로-페닐)-이소부틸-아마이드 (411 mg, 67%)를 수득하였다. LCMS (m/z, 방법 A) ES+ 343 [M+1]+.
단계 3: 4-{5-[(4-플루오로-페닐)-이소부틸-설파모일]-피리딘-2-일아미노}-피페리딘-1-카복실산 3급-부틸 에스터
아세토니트릴 (3 mL) 중 6-클로로-피리딘-3-설폰산 (4-플루오로-페닐)-이소부틸-아마이드(150 mg, 439 μmol) 및 4-아미노-1-boc-피페리딘 (114 mg, 570 μmol)의 용액에 DIPEA (115 μL, 658 μmol)를 첨가하고, 반응을 마이크로파 반응기에서 160℃에서 2.5 시간 동안 가열하였다. EtOAc 및 포화 수성 NaHCO3를 첨가하고, 추출하고, 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조시킨 후, 농축시키고, 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (사이클로헥산 중 0-50% EtOAc)로 정제하여 4{5-[(4-플루오로-페닐)-이소부틸-설파모일]-피리딘-2-일아미노}-피페리딘-1-카복실산 3급-부틸 에스터 (69 mg, 31%)를 수득하였다. LCMS (m/z, 방법 A) ES- 506 [M-1]-.
단계 4: (6-(1-메탄설폰일-피페리딘-4-일아미노)-피리딘-3-설폰산 (4-플루오로-페닐)-이소부틸-아마이드)
DCM (8 mL) 중 4-{5-[(4-플루오로-페닐)-이소부틸-설파모일]-피리딘-2-일아미노}-피페리딘-1-카복실산 3급-부틸 에스터 (66 mg, 130 μmol)의 용액에 TFA (2 mL)를 첨가하고, 반응을 실온에서 30 분 동안 교반하였다. 반응을 농축시키고, MeOH 중 2M NH3으로 용리하는 SCX 컬럼으로 정제하여 6-(피페리딘-4-일아미노)-피리딘-3-설폰산 (4-플루오로-페닐)-이소부틸-아마이드 (41 mg, 101 μmol)를 수득하였다. DCM (5 mL) 중 6-(피페리딘-4-일아미노)-피리딘-3-설폰산 (4-플루오로-페닐)-이소부틸-아마이드 (41 mg, 101 μmol)의 용액에 DIPEA (35 μL, 202 μmol), 이어서 메탄 설폰일클로라이드 (1 mL의 78 μL, 10 mL의 DCM 중 1 mmol 용액)를 첨가하고, 반응을 실온에서 30 분 동안 교반하였다. 그 후 물 및 포화 NaHCO3를 첨가하고, 추출하고, 상 분리기를 통해 여과하고, 농축시키고, 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (사이클로헥산 중 0-50% EtOAc)로 정제하여 표제 화합물 (49 mg)을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO): δ 8.03 (d, J = 2.52 Hz, 1 H), 7.54 (d, J = 7.47 Hz, 1 H), 7.35 (dd, J = 8.95, 2.54 Hz, 1 H), 7.17 (t, J = 8.01 Hz, 4 H), 6.51 (d, J = 8.98 Hz, 1 H), 3.91 (br s, 1 H), 3.51 (d, J = 11.88 Hz, 2 H), 3.25 (d, J = 7.31 Hz, 2 H), 2.86 (m, 5 H), 1.97 (d, J = 12.65 Hz, 2 H), 1.44-1.49 (m, 2 H), 0.82 (d, J = 6.63 Hz, 6 H). LCMS (m/z, 방법 B) ES+ 485.0 [M+1]+.
실시예 8: N-(4- 클로로벤질 )-4-(((+/-) 트랜스- 3- 하이드록시 -1-( 메틸설폰일 )피페리딘-4-일) 옥시 )-N- 이소부틸벤젠설폰아마이드
Figure pct00022
단계 1: N-이소부틸-4-메톡시-벤젠설폰아마이드
DCM (20 mL) 중 4-메톡시벤젠설폰일클로라이드 (1 g, 4.8 mmol)의 용액에 피리딘 (1.17 mL, 14.5 mmol), 이어서 이소부틸아민 (961 μL, 9.7 mmol)을 첨가하고, 반응을 실온에서 16 시간 동안 교반하였다. 1 M 수성 HCl를 첨가하고, DCM으로 추출하고, 상 분리기를 통해 여과하고, 농축시킨 후, 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (100% DCM)로 정제하여 N-이소부틸-4-메톡시-벤젠설폰아마이드 (1.03 g, 88%)를 수득하였다. LCMS (m/z, 방법 A) ES- 242 [M-1]-.
단계 2: N-(4-클로로-벤질)-N-이소부틸-4-메톡시-벤젠설폰아마이드
가스 분출이 더 이상 없을 때까지 0℃에서 무수 다이메틸아세트아마이드 (20 mL) 중 N-이소부틸-4-메톡시-벤젠설폰아마이드 (1.03 g, 4.2 mmol)의 용액에 NaH (미네랄 오일 중 60% 분산액, 186 mg, 4.6 mmol)를 첨가한 후, 추가 10 분 동안 교반하였다. 4-클로로벤질브로마이드 (951 mg, 4.6 mmol)를 첨가하고, 반응을 90℃에서 2 시간 동안 가열시켰다. 반응을 방치시켜 실온으로 냉각시키고, 물을 첨가하고, DCM으로 추출하고, 상 분리기를 통해 여과하고, 농축시킨 후, 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (사이클로헥산 중 0-50% DCM)로 정제하여 N-(4-클로로-벤질)-N-이소부틸-4-메톡시-벤젠설폰아마이드 (1.03 g, 67%)를 수득하였다. LCMS (m/z, 방법 A)) ES+ 368 [M+1]+.
단계 3: N-(4-클로로-벤질)-4-하이드록시-N-이소부틸-벤젠설폰아마이드
DCM (25 mL) 중 N-(4-클로로-벤질)-N-이소부틸-4-메톡시-벤젠설폰아마이드 (1.03 g, 2.8 mmol)의 용액에 테트라부틸암모늄 요오다이드 (1.14g, 3.1 mmol)를 첨가하고, 반응을 -78℃로 냉각시켰다. 그 용액에 붕소 트라이클로라이드 (4.2 mL, 4.2 mmol의 DCM 중 1 M 용액)를 2 분에 걸쳐 첨가한 후, 추가 5 분 동안 교반하였다. 반응을 방치시켜 0℃로 가온시키고, 추가 2 시간 동안 교반하였다. 물 및 포화 수성 NaHCO3를 첨가하고, DCM으로 추출하고, 상 분리기를 통해 여과하고, 농축시킨 후, 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (사이클로헥산 중 0-30% EtOAc)로 정제하여 N-(4-클로로-벤질)-4-하이드록시-N-이소부틸-벤젠설폰아마이드 (629 mg, 64%)를 수득하였다. LCMS (m/z, 방법 A) ES- 352 [M-1].
단계 4: (+/-)트랜스-4-{4-[(4-클로로-벤질)-이소부틸-설파모일]-페녹시}-3-하이드록시-피페리딘-1-카복실산 3급-부틸 에스터
EtOH (5 mL) 중 7-옥사-3-아자-바이사이클로[4.1.0]헵탄-3-카복실산 3급-부틸 에스터 (354 mg, 1.8 mmol)의 용액에 K2CO3 (246 mg, 1.8 mmol) 및 EtOH (5 mL) 중 N-(4-클로로-벤질)-4-하이드록시-N-이소부틸-벤젠설폰아마이드 (629 mg, 1.78 mmol)의 용액을 첨가하고, 반응을 95℃에서 16 시간 동안 가열하였다. 반응을 방치시켜 실온으로 냉각시키고, 농축시켰다. 물 및 EtOAc를 첨가하고, 추출하고, 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조시킨 후, 농축시키고, 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (사이클로헥산 중 0-100% EtOAc)로 정제하여 (+/-)트랜스-4-{4-[(4-클로로-벤질)-이소부틸-설파모일]-페녹시}-3-하이드록시-피페리딘-1-카복실산 3급-부틸 에스터 (259 mg, 26%)를 수득하였다. LCMS (m/z, 방법 A) ES+ 553 [M+1]+.
단계 5: N-(4-클로로-벤질)-4-((+/-)트랜스-3-하이드록시-피페리딘-4-일옥시)-N-이소부틸-벤젠설폰아마이드
DCM (8 mL) 중 (+/-)트랜스-4-{4-[(4-클로로-벤질)-이소부틸-설파모일]-페녹시}-3-하이드록시-피페리딘-1-카복실산 3급-부틸 에스터 (222 mg, 402 μmol)의 용액에 TFA (2 mL)를 첨가하고, 반응을 실온에서 30 분 동안 교반하였다. 반응을 농축시키고, MeOH 중 2 M NH3로 용리하는 SCX 컬럼으로 정제하여 N-(4-클로로-벤질)-4-((+/-)트랜스-3-하이드록시-피페리딘-4-일옥시)-N-이소부틸-벤젠설폰아마이드 (202 mg, 447μmol)를 수득하였다. LCMS (m/z, 방법 A) ES+ 453 [M+1]+.
단계 6: N-(4-클로로-벤질)-N-이소부틸-4-((+/-)트랜스-3-트라이이소프로필실란일옥시-피페리딘-4-일옥시)-벤젠설폰아마이드
DCM (10 mL) 중 N-(4-클로로-벤질)-4-((+/-)트랜스-3-하이드록시-피페리딘-4-일옥시)-N-이소부틸-벤젠설폰아마이드 (202 mg, 447 μmol)의 용액에 트라이에틸아민 (187 μL, 1.34 mmol), 이어서 트라이이소프로필실릴트라이플루오로메탄설포네이트 (132 μL, 492 μmol)를 첨가하고, 반응을 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응물에 Et3N (187 μL, 1.34 mmol), 이어서 트라이이소프로필실릴트라이플루오로메탄설포네이트 (132 μL, 492 μmol)를 첨가하고, 반응을 추가 30 분 동안 실온에서 교반하였다. 물을 첨가하고, 및 혼합물을 DCM으로 추출하고, 상 분리기를 통해 여과하고, 농축시킨 후, 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (DCM 중 0-10% MeOH)로 정제하여 N-(4-클로로-벤질)-N-이소부틸-4-((+/-)트랜스-3-트라이이소프로필실란일옥시-피페리딘-4-일옥시)-벤젠설폰아마이드 (189 mg, 70%)를 수득하였다. LCMS (m/z, 방법 A) ES+ 609 [M+1]+.
단계 7: N-(4-클로로-벤질)-N-이소부틸-4-((+/-)트랜스-1-메탄설폰일-3-트라이이소프로필실란일옥시-피페리딘-4-일옥시)-벤젠설폰아마이드
DCM (5 mL) 중 N-(4-클로로-벤질)-N-이소부틸-4-((+/-)트랜스-3-트라이이소프로필실란일옥시-피페리딘-4-일옥시)-벤젠설폰아마이드 (185 mg, 304 μmol)의 용액에 DIPEA (106 μL, 609 μmol), 이어서 메탄설폰일 클로라이드 (1 mL의 231 μL, 10 mL의 DCM 중 3 mmol 용액)를 첨가하고, 반응을 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 그 후 포화 수성 NaHCO3를 첨가하고, DCM으로 추출하고, 상 분리기를 통해 여과하고, 농축시켜 N-(4-클로로-벤질)-N-이소부틸-4-((+/-)트랜스-1-메탄설폰일-3-트라이이소프로필실란일옥시-피페리딘-4-일옥시)-벤젠설폰아마이드 (271 mg, 100%)를 수득하였다. LCMS (m/z, 방법 A) ES+ 709 [M+23]+.
단계 8: (N-(4-클로로-벤질)-4-((+/-)트랜스-3-하이드록시-1-메탄설폰일-피페리딘-4-일옥시)-N-이소부틸-벤젠설폰아마이드)
THF (5 mL) 중 N-(4-클로로-벤질)-N-이소부틸-4-((+/-)트랜스-1-메탄설폰일-3-트라이이소프로필실란일옥시-피페리딘-4-일옥시)-벤젠설폰아마이드 (271 mg)의 용액에 THF 중 테트라부틸암모늄 플루오라이드의 1 M 용액 (609 μL, 609 μmol)을 첨가하고, 반응을 실온에서 30 분 동안 교반하였다. 물을 첨가하고, 그 후 EtOAc로 추출하고, 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조시킨 후, 농축시키고, 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (사이클로헥산 중 0-75% EtOAc)로 정제하고, 동결 건조시켜 표제 화합물 (107 mg)을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO): δ 7.76 (d, 2 H), 7.36-7.37 (m, 4 H), 7.20 (d, 2 H), 5.54 (d, 1 H), 4.41 (td, 1 H), 4.23 (s, 2 H), 3.70-3.72 (m, 1 H), 3.52 (dd, 1 H), 3.42 (d, 1 H), 3.04-3.08 (m, 1 H), 2.94 (s, 3 H), 2.90 (dd, 1 H), 2.83 (d, 2 H), 2.12-2.19 (m, 1 H), 1.57-1.59 (m, 2 H), 0.67 (d, 6 H). LCMS (m/z, 방법 B) ES+ 531 [M+1]+.
실시예 9: 4-(4-아세틸-피페라진-1-일)- N -이소부틸- N -(2- 트라이플루오로메틸 -벤질)- 벤젠설폰아마이드
Figure pct00023
단계 1: 4-플루오로-N-이소부틸-벤젠설폰아마이드
DCM (100 mL) 중 이소부틸아민 (6.64 mL, 66.8 mmol) 및 피리딘 (6.24 mL, 77.1 mmol)의 용액을 4-플루오로벤젠 설폰일 클로라이드 (10.0 g, 51.4 mmol)로 처리하고, 실온에서 18 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 DCM으로 희석하고, 1 N 수성 HCl, 포화 수성 NaHCO3, 물 및 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켰다. 펜탄으로 마쇄하여 4-플루오로-N-이소부틸-벤젠설폰아마이드 (10.48 g, 88%)를 담황색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 7.88-7.81 (m, 2H), 7.63 (t, J = 6.1 Hz, 1H), 7.47-7.39 (m, 2H), 2.54 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 1.67-1.55 (m, 1H), 0.80 (d, J = 6.7 Hz, 6H). LCMS (m/z, 방법 B) ES+ 232.0 [M+1]+.
단계 2: N-이소부틸-4-피페라진-1-일-벤젠설폰아마이드
마이크로웨이브 바이알을 4-플루오로-N-이소부틸-벤젠설폰아마이드 (1.0 g, 4.32 mmol), 피페라진 (1.86 g, 21.60 mmol) 및 물 (20 mL)로 충전시키고, 마이크로웨이브 반응기를 사용하여 150℃에서 1 시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물로부터의 고체를 여과에 의해 수집하고, 물로 세척하고, 건조시켜 N-이소부틸-4-피페라진-1-일-벤젠설폰아마이드 (1.15 g, 90%)를 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.70 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 6.90 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 4.33 (t, J = 6.5 Hz, 1H), 3.32-3.25 (m, 4H), 3.05-2.99 (m, 4H), 2.73 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 1.78-1.65 (m, 1H), 0.87 (d, J = 6.7 Hz, 7H). LCMS (m/z, 방법 A) ES+ 298.2 [M+1]+.
단계 3: 4-(4-아세틸-피페라진-1-일)-N-이소부틸-벤젠설폰아마이드
DCM (25 mL) 중 N-이소부틸-4-피페라진-1-일-벤젠설폰아마이드 (1.14 g, 3.83 mmol) 및 Et3N (795 μL, 5.75 mmol)의 용액을 아세틸 클로라이드 (340 μL, 4.79 mmol)로 처리하고, 실온에서 30 분 동안 교반하였다. 혼합물을 DCM으로 희석하고, 1 N 수성 HCl, 포화 수성 NaHCO3, 물 및 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켰다. 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (DCM 중 60-75% EtOAc)로 정제하여 4-(4-아세틸-피페라진-1-일)-N-이소부틸-벤젠설폰아마이드 (1.23 g, 95%)를 백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 7.58 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.27 (t, J = 6.2 Hz, 1H), 7.04 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 3.62-3.54 (m, 4H), 3.38-3.26 (m, 8H), 2.49-2.43 (m, 2H), 2.04 (s, 3H), 1.65-1.54 (m, 1H), 0.80 (d, J = 6.7 Hz, 6H). LCMS (m/z, 방법 B) ES+ 340.0 [M+1]+.
단계 4: (4-(4-아세틸-피페라진-1-일)-N-이소부틸-N-(2-트라이플루오로메틸-벤질)-벤젠설폰아마이드)
DMA (2 mL) 중 4-(4-아세틸-피페라진-1-일)-N-이소부틸-벤젠설폰아마이드 (100 mg, 0.295 mmol)의 용액을 NaH (미네랄 오일 중 60% 분산액, 18 mg, 0.443 mmol)로 처리히고, 실온에서 30 분 동안 교반하였다. 2-(트라이플루오로메틸)벤질 브로마이드 (141 mg, 0.590 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 90℃에서 1 시간 동안 가열하였다. 냉각된 혼합물을 EtOAc로 희석하고, 물 및 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켰다. 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (DCM 중 0-100% EtOAc)로 정제하여 표제 화합물 (110 mg, 75%)을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 7.81 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.69-7.71 (m, 4H), 7.50 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.08 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 4.36 (s, 2 H), 3.59 (d, J = 5.26 Hz, 4H), 3.38 (dd, J = 26.2, 5.0 Hz, 4H), 2.86 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 2.05 (s, 3H), 1.36 (t, J = 6.7 Hz, 1H), 0.70 (d, J = 6.6 Hz, 6H). LCMS (m/z 방법 B) ES+ 498.1 [M+1]+.
실시예 10: N -(4- 플루오로벤질 )- N -이소부틸-5-((1-( 메틸설폰일 )피페리딘-4-일) 옥시 )피리딘-2- 설폰아마이드
Figure pct00024
단계 1: 4-(6-클로로-피리딘-3-일옥시)-피페리딘-1-카복실산 3급-부틸 에스터
0℃에서 THF (200 mL) 중 2-클로로-5-하이드록시 피리딘 (5.00 g, 38.60 mmol), 1-Boc-4-하이드록시피페리딘 (9.32 g, 46.31 mmol) 및 트라이페닐 포스핀 (15.19 g, 57.90 mmol)의 용액을 다이이소프로필아조다이카복실레이트 (11.14 mL, 57.90 mmol)로 적가 처리하였다. 혼합물을 실온에서 18 시간 동안 교반하고, EtOAc로 희석하고, 물 및 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켰다. 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (페트롤(petrol) 중 25-40% EtOAc (40-60℃))로 정제하여 4-(6-클로로-피리딘-3-일옥시)-피페리딘-1-카복실산 3급-부틸 에스터 (5.70 g, 47%)를 담황색 잔류물로서 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.06 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 7.23-7.16 (m, 2H), 4.51-4.41 (m, 1H), 3.75-3.64 (m, 2H), 3.40-3.29 (m, 2H), 1.99-1.86 (m, 2H), 1.83-1.67 (m, 2H), 1.47 (s, 9H). LCMS (m/z, 방법 A) ES+ 311.1 [M+1]+.
단계 2: 2-클로로-5-(피페리딘-4-일옥시)-피리딘
DCM (2 mL) 중 4-(6-클로로-피리딘-3-일옥시)-피페리딘-1-카복실산 3급-부틸 에스터 (5.68 g, 18.16 mmol)의 용액을 TFA (25 mL)로 처리하고, 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 진공 하에 농축시키고, 1 N 수성 HCl 중에 용해시키고, EtOAc로 세척하였다. 수성 상을 암모늄 하이드록사이드로 염기성화시키고, EtOAc로 추출하였다. 합친 추출물을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켜 2-클로로-5-(피페리딘-4-일옥시)-피리딘 (4.58 g)을 황색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, DMSO) δ 8.54 (br s, 1H), 8.18 (d, J = 3.1 Hz, 1H), 7.60-7.53 (m, 1H), 7.45 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 4.76-4.65 (m, 1H), 3.30-3.19 (m, 2H), 3.11-3.00 (m, 2H), 2.15-2.03 (m, 2H), 1.89-1.74 (m, 2H). LCMS (m/z, 방법 A) ES+ 213.1 [M+1]+.
단계 3: 2-클로로-5-(1-메탄설폰일-피페리딘-4-일옥시)-피리딘
DCM (50 mL) 중 2-클로로-5-(피페리딘-4-일옥시)-피리딘 (4.55 g, 21.39 mmol) 및 Et3N (5.92 mL, 42.8 mmol)의 용액을 메탄설폰일 클로라이드 (2.48 mL, 32.09 mmol)로 처리하고, 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 DCM으로 희석하고, 1 N 수성 HCl, 포화 수성 NaHCO3, 물 및 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켰다. 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (사이클로헥산 중 0-70% EtOAc)로 정제하여 2-클로로-5-(1-메탄설폰일-피페리딘-4-일옥시)-피리딘 (3.19 g, 51%)를 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.07 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 7.28-7.16 (m, 2H), 4.58-4.49 (m, 1H), 3.44-3.28 (m, 4H), 2.83 (s, 3H), 2.13-1.92 (m, 4H). LCMS (m/z, 방법 A) ES+ 290.9 [M+1]+.
단계 4: 2-벤질설판일-5-(1-메탄설폰일-피페리딘-4-일옥시)-피리딘
0℃에서 무수 DMF (12 mL) 중 NaH (미네랄 오일 중 60% 분산액, 413 mg, 10.32 mmol)의 현탁액을 벤질 머캅탄 (1.21 mL, 10.32 mmol)으로 적가 처리하였다. 첨가 후에 혼합물을 실온에서 15 분 동안 교반하였다. 2-클로로-5-(1-메탄설폰일-피페리딘-4-일옥시)-피리딘 (1.00 g, 3.44 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 18 시간 동안 교반하고, 80℃에서 추가 8 시간 동안 가열하고, 밤새 냉각시켰다. 혼합물을 EtOAc로 희석하고, 물 및 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켰다. 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (3사이클로헥산 중 0-50% EtOAc)로 정제하여 2-벤질설판일-5-(1-메탄설폰일-피페리딘-4-일옥시)-피리딘 (659 mg, 51%)을 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.20 (br s, 1H), 7.40-7.34 (m, 2H), 7.32-7.18 (s, 4H), 7.14-7.05 (m, 2H), 4.52-4.43 (m, 1H), 4.39 (s, 2H), 3.36 (t, J = 5.6 Hz, 4H), 2.82 (s, 3H), 2.08-1.91 (m, 4H). LCMS (m/z, 방법 A) ES+ 379.1 [M+1]+.
단계 5: 5-(1-메탄설폰일-피페리딘-4-일옥시)-피리딘-2-설폰일 클로라이드
0℃에서 아세트산 (8 mL) 및 물 (4 mL) 중 2-벤질설판일-5-(1-메탄설폰일-피페리딘-4-일옥시)-피리딘 (650 mg, 1.72 mmol)의 현탁액을 N-클로로석신이미드 (917 mg, 6.87 mmol)로 처리하고, 실온에서 4 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 진공 하에 농축시키고, 수성 상을 EtOAc로 추출하였다. 합친 추출물을 포화 수성 NaHCO3, 물 및 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켰다. 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (사이클로헥산 중 0-100% EtOAc)로 정제하여 5-(1-메탄설폰일-피페리딘-4-일옥시)-피리딘-2-설폰일 클로라이드 (269 mg, 44%)를 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.43 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 8.08 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.38 (dd, J = 8.8, 2.9 Hz, 1H), 4.79-4.71 (m, 1H), 3.50-3.33 (m, 4H), 2.85 (s, 3H), 2.21-1.99 (m, 4H). LCMS (m/z, 방법 A) ES+ 355.1 [M+1]+.
단계 6: (5-(1-메탄설폰일-피페리딘-4-일옥시)-피리딘-2-설폰산 (4-플루오로-벤질)-이소부틸-아마이드)
DCM (3 mL) 중 (4-플루오로벤질)-이소부틸아민 (53 mg, 0.295 mmol) 및 피리딘 (34 μL, 0.423 mmol)의 용액을 5-(1-메탄설폰일-피페리딘-4-일옥시)-피리딘-2-설폰일 클로라이드 (75 mg, 0.211 mmol)로 처리하고, 실온에서 18 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 DCM으로 희석하고, 1 M 수성 시트르산, 포화 수성 NaHCO3, 물 및 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켰다. 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (사이클로헥산 중 0-100% EtOAc)로 정제하고, 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (DCM 중 0-10% EtOAc)로 재정제하여 표제 화합물 (39 mg, 37%)을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.45 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 7.89 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.66 (dd, J = 8.8, 2.9 Hz, 1H), 7.38-7.32 (m, 2 H), 7.17-7.09 (m, 2H), 4.84-4.76 (m, 1H), 4.39 (s, 2H), 3.43-3.34 (m, 2H), 3.18-3.10 (m, 2H), 3.00 (d, J = 7.5 Hz, 2H), 2.92 (s, 3H), 2.11-2.01 (m, 2H), 1.84-1.73 (m, 2H), 1.63-1.52 (m, 1H), 0.68 (d, J = 6.6 Hz, 6H). LCMS (m/z, 방법 B) ES+ 499.9 [M+1]+.
실시예 11: 1- 메탄설폰일 -피페리딘-4- 카복실산 {4-[이소부틸-(2- 트라이플루오로메틸 - 페닐 )- 설파모일 ]- 페닐 }- 아마이드
Figure pct00025
단계 1: 4-니트로-N-(2-트라이플루오로메틸-페닐)-벤젠설폰아마이드
DCM (30 mL) 중 2-(트라이플루오로메틸)아닐린 (1.51 g, 9.37 mmol) 및 피리딘 (1.08 mL, 13.38 mmol)의 용액을 4-니트로벤젠설폰일 클로라이드 (1.48 g, 6.69 mmol)로 처리하고, 실온에서 18 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 DCM으로 희석하고, 1 M 수성 HCl, 포화 수성 NaHCO3, 물 및 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켰다. 펜탄으로 마쇄하여 4-니트로-N-(2-트라이플루오로메틸-페닐)-벤젠설폰아마이드 (1.91 g, 82%)를 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.31-8.23 (m, 2H), 7.95-7.85 (m, 3H), 7.64-7.50 (m, 2H), 7.31 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 6.89 (br s, 1H). LCMS (m/z, 방법 A) ES+ 347.1 [M+1]+.
단계 2: N-이소부틸-4-니트로-N-(2-트라이플루오로메틸-페닐)-벤젠설폰아마이드
DMF (20 mL) 중 4-니트로-N-(2-트라이플루오로메틸-페닐)-벤젠설폰아마이드 (1.90 g, 5.49 mmol), 1-브로모-2-메틸 프로판 (1.19 mL, 10.97 mmol) 및 K2CO3 (1.51 g, 10.97 mmol)의 혼합물을 100℃에서 18 시간 동안 가열하였다. 냉각된 혼합물을 EtOAc로 희석하고, 물 및 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켰다. 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (사이클로헥산 중 0-30% EtOAc)로 정제하여 N-이소부틸-4-니트로-N-(2-트라이플루오로메틸-페닐)-벤젠설폰아마이드 (1.69 g, 77%)를 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.34 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.88 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.78-7.70 (m, 1H), 7.61-7.47 (m, 2H), 7.23-7.16 (m, 1H), 3.48-3.31 (m, 2H), 1.76-1.60 (m, 1H), 0.88 (dd, J = 10.1, 6.6 Hz, 6H). LCMS (m/z, 방법 A) ES+ 매스 이온(mass ion)이 관찰 안됨.
단계 3: 4-아미노-N-이소부틸-N-(2-트라이플루오로메틸-페닐)-벤젠설폰아마이드
EtOH (IMS 등급, 50 mL) 및 물 (15 mL) 중 N-이소부틸-4-니트로-N-(2-트라이플루오로메틸-페닐)-벤젠설폰아마이드 (1.68 g, 4.19 mmol)의 일부 용액을 철 분말 (약 325 메쉬, 936 mg, 16.76 mmol) 및 암모늄 클로라이드 (896 mg, 16.76 mmol)로 처리하고, 환류 온도에서 1 시간 동안 가열하였다. 냉각된 혼합물을, EtOH를 사용하여 규조토 세척 필터 케이크를 통해 여과하고, 여액을 진공 하에 저 체적으로 농축시켰다. 관찰된 잔류물을 물로 희석하고, DCM으로 추출하였다. 합친 추출물을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켰다. 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (사이클로헥산 중 0-75% EtOAc)로 정제하여 4-아미노-N-이소부틸-N-(2-트라이플루오로메틸-페닐)-벤젠설폰아마이드 (1.53 g, 98%)를 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.72 (dd, J = 7.5, 2.1 Hz, 1H), 7.54-7.39 (m, 4H), 7.14 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 6.70-6.63 (m, 2H), 3.35 (dd, J = 13.5, 8.3 Hz, 1H), 3.15 (dd, J = 13.5, 5.3 Hz, 1H), 1.71-1.55 (m, 1H), 0.88 (d, J = 6.5 Hz, 3H), 0.77 (d, J = 6.7 Hz, 3H). LCMS (m/z, 방법 A) ES+ 373.1 [M+1]+.
단계 4: (1-메탄설폰일-피페리딘-4-카복실산 {4-[이소부틸-(2-트라이플루오로메틸-페닐)-설파모일]-페닐}-아마이드)
DCM (8 mL) 중 4-아미노-N-이소부틸-N-(2-트라이플루오로메틸-페닐)-벤젠설폰아마이드 (100 mg, 0.268 mmol), 1-(메틸설폰일)-4-피페리딘카본일 클로라이드 (108 mg, 0.48 mmol) 및 DIPEA (138 μL, 0.804 mmol)의 용액을 실온에서 3 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 DCM으로 희석하고, 1 N 수성 HCl, 포화 수성 NaHCO3, 물 및 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켰다. 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (사이클로헥산 중 0-100% EtOAc)로 정제하고, Et2O/ 펜탄으로 마쇄하여 표제 화합물 (98 mg, 65%)을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO δ 10.42 (s, 1H), 7.85 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.82 (dd, J = 7.7, 1.9 Hz, 1H), 7.62-7.63 (m, 1H), 7.58 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.99 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 3.63 (d, J = 11.8 Hz, 2H), 3.38-3.39 (m, 1H), 3.11 (dd, J = 13.4, 4.7 Hz, 1H), 2.90 (s, 3H), 2.76-2.78 (m, 2H), 1.95 (d, J = 13.5 Hz, 2H), 1.63-1.68 (m, 2H), 1.44-1.48 (m, 1H), 1.09 (t, J = 7.0 Hz, 1H), 0.88 (d, J = 6.5 Hz, 3H), 0.71 (d, J = 6.7 Hz, 3H). LCMS (m/z, 방법 B) ES+ 562.0 [M+1]+.
실시예 12: 4-[(4- 플루오로 - 페닐 )-이소부틸- 설파모일 ]- N -(1- 메탄설폰일 -피페리딘-4-일)- 벤즈아마이드
Figure pct00026
단계 1: 4-(4-플루오로-페닐설파모일)-벤조산 메틸 에스터
DCM (20 mL) 중 4-플루오로아닐린 (484 μL, 5.11 mmol) 및 피리딘 (688 μL, 8.52 mmol)의 용액을 메틸 4-(클로로설폰일)벤조에이트 (1.00 g, 4.26 mmol)로 처리하고, 실온에서 3 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 DCM으로 희석하고, 1 N 수성 HCl, 포화 수성 NaHCO3, 물 및 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켰다. 펜탄으로 마쇄하여 4-(4-플루오로-페닐설파모일)-벤조산 메틸 에스터 (1.02 g, 77%)를 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.10 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.78 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.07-6.99 (m, 2H), 6.98-6.88 (m, 2H), 6.75 (br s, 1H), 3.94 (s, 3 H). LCMS (m/z, 방법 A) ES+ 310.0 [M+1]+.
단계 2: 4-[(4-플루오로-페닐)-이소부틸-설파모일]-벤조산 메틸 에스터
DMF (10 mL) 중 4-(4-플루오로-페닐설파모일)-벤조산 메틸 에스터 (1.00 g, 3.23 mmol), 1-브로모-2-메틸 프로판 (527 μL, 4.85 mmol), 및 K2CO3 (891 mg, 6.46 mmol)의 혼합물을 90℃에서 18 시간 동안 가열하였다. 냉각된 혼합물을 EtOAc로 희석하고, 물 및 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켰다. 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (사이클로헥산 중 0-50% EtOAc)로 정제하여 4-[(4-플루오로-페닐)-이소부틸-설파모일]-벤조산 메틸 에스터 (1.69 g, 77%)를 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.12 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.63 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 6.99 (d, J = 6.5 Hz, 4H), 3.96 (s, 3H), 3.31 (d, J = 7.3 Hz, 2H), 1.58-1.56 (m, 1H), 0.92 (d, J = 6.7 Hz, 6H). LCMS (m/z, 방법 A) ES+ 366.1 [M+1]+.
단계 3: 4-[(4-플루오로-페닐)-이소부틸-설파모일]-벤조산
MeOH (40 mL) 중 4-[(4-플루오로-페닐)-이소부틸-설파모일]-벤조산 메틸 에스터 (1.05 g, 2.87 mmol)의 용액을 1 M 수성 NaOH (8.6 mL, 8.60 mmol)로 처리하고, 실온에서 2.5 시간 동안 교반하였다. MeOH를 진공 하에 제거하고, 수성 상을 물로 희석하고, EtOAc로 세척하고, 1 N 수성 HCl을 사용하여 pH 1-2로 산성화시켰다. 산성 수성물을 EtOAc로 추출하였다. 합친 추출물을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켜 4-[(4-플루오로-페닐)-이소부틸-설파모일]-벤조산 (914 mg, 91%)을 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, DMSO) δ 13.48 (br s, 1H), 8.10 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.65 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.25-7.05 (m, 4H), 3.35 (d, J = 7.3 Hz, 2H), 1.51-1.33 (m, 1H), 0.85 (d, J = 6.6 Hz, 6H). LCMS (m/z, 방법 A) ES+ 352.0 [M+1]+.
단계 4: 4-[(4-플루오로-페닐)-이소부틸-설파모일]-N-(1-메탄설폰일-피페리딘-4-일)-벤즈아마이드
DMF (2 mL) 중 4-[(4-플루오로-페닐)-이소부틸-설파모일]-벤조산 (100 mg, 0.285 mmol), 4-아미노-1-메탄설폰일 피페리딘 (66 mg, 0.370 mmol) 및 DIPEA (146 μL, 0.855 mmol)의 용액을 HATU (162 mg, 0.428 mmol)로 처리하고, 실온에서 18 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 EtOAc로 희석하고, 1 N 수성 HCl, 포화 수성 NaHCO3, 물 및 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켰다. 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (DCM 중 0-50% EtOAc)로 정제하고, Et2O로 마쇄하여 표제 화합물 (124 mg, 85%)을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.60 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 8.00 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.63 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.20 (t, J = 8.7 Hz, 2H), 7.11 (dd, J = 8.8, 5.0 Hz, 2H), 3.93-3.95 (m, 1 H), 3.58 (d, J = 11.8 Hz, 2H), 2.88 (s, 5H), 1.93 (s, 1H), 1.90 (s, 2H), 1.58-1.61 (m, 2H), 1.42-1.44 (m, 1H), 0.85 (d, J = 6.6 Hz, 6H). LCMS (m/z, 방법 B) ES+ 511.8 [M+1]+.
실시예 13: N -이소부틸-4-(1- 메탄설폰일 -피페리딘-4- 일리덴메틸 )- N -(2- 트라이플루오로메틸 -벤질)- 벤젠설폰아마이드
Figure pct00027
단계 1: 4-브로모메틸-N-이소부틸-벤젠설폰아마이드
DCM (60 mL) 중 이소부틸아민 (1.10 mL, 11.14 mmol) 및 피리딘 (600 μL, 7.42 mmol)의 용액을 4-(브로모메틸)벤젠 설폰일 클로라이드 (2.00 g, 7.42 mmol)로 처리하고, 실온에서 1.5 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 DCM으로 희석하고, 1 N 수성 HCl, 포화 수성 NaHCO3, 물 및 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켰다. 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (사이클로헥산 중 0-50% EtOAc)로 정제하여 4-브로모메틸-N-이소부틸-벤젠설폰아마이드 (1.08 g, 48%)를 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.83 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.53 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 4.50 (s, 2H), 4.43 (t, J = 6.4 Hz, 1H), 2.78 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 1.81-1.65 (m, 1H), 0.88 (d, J = 6.7 Hz, 6H). LCMS (m/z, 방법 A) ES+ 308.0 [M+Na]+.
단계 2: 4-이소부틸설파모일-벤질-포스포늄 브로마이드
톨루엔 (20 mL) 중 4-브로모메틸-N-이소부틸-벤젠설폰아마이드 (1.08 g, 3.53 mmol) 및 트라이페닐포스핀 (1.39 g, 5.29 mmol)의 혼합물을 환류 온도에서 18 시간 동안 가열하였다. 침전물을 냉각된 혼합물로부터 수집하고, 톨루엔으로 세척하고, 공기 건조시켜 4-이소부틸설파모일-벤질-포스포늄 브로마이드 (1.88 g, 94%)를 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, DMSO) δ 7.96-7.88 (m, 2H), 7.79-7.56 (m, 15H), 7.20-7.13 (m, 2H), 5.29 (d, J = 16.1 Hz, 2H), 2.53-2.46 (m, 2H), 1.64-1.48 (m, 1H), 0.77 (d, J = 6.7 Hz, 6H). LCMS (m/z, 방법 A) ES+ 488.1 [M+Na]+.
단계 3: N-이소부틸-4-(1-메탄설폰일-피페리딘-4-일리덴메틸)-벤젠설폰아마이드
DMF (10 mL) 중 4-이소부틸설파모일-벤질-포스포늄 브로마이드 (1.87 g, 3.29 mmol)의 용액을 NaH (미네랄 오일 중 60% 분산액, 329 mg, 8.22 mmol)로 처리하고, 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 1-(메틸설폰일)피페리딘-4-온 (758 mg, 4.28 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 18 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 EtOAc로 희석하고, 물 및 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켰다. 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (사이클로헥산 중 0-100% EtOAc)로 정제하여 N-이소부틸-4-(1-메탄설폰일-피페리딘-4-일리덴메틸)-벤젠설폰아마이드 (392 mg, 31%)를 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.81 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.31 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 6.43 (s, 1H), 4.40 (t, J = 6.5 Hz, 1H), 3.37 (t, J = 5.7 Hz, 2H), 3.25 (t, J = 5.8 Hz, 2H), 2.82-2.76 (m, 5H), 2.60 (t, J = 5.7 Hz, 2H), 2.53 (t, J = 5.7 Hz, 2H), 1.80-1.66 (m, 1H), 0.88 (d, J = 6.7 Hz, 6H). LCMS (m/z, 방법 A) ES+ 523.1 [M+Na]+.
단계 4: (N-이소부틸-4-(1-메탄설폰일-피페리딘-4-일리덴메틸)-N-(2-트라이플루오로메틸-벤질)-벤젠설폰아마이드)
DMF (5 mL) 중 N-이소부틸-4-(1-메탄설폰일-피페리딘-4-일리덴메틸)-벤젠설폰아마이드 (375 mg, 0.97 mmol), 2-(트라이플루오로메틸)벤질 브로마이드 (289 mg, 1.22 mmol) 및 K2CO3 (201 mg, 1.46 mmol)의 혼합물을 110℃에서 6 시간 동안 가열하였다. 냉각된 혼합물을 EtOAc로 희석하고, 물 및 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켰다. 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (사이클로헥산 중 0-100% EtOAc)로 정제하고, Et2O로부터 잔류물을 농축시켜 표제 화합물 (290 mg, 55%)을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 7.83 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.70-7.73 (m, 3H), 7.49 (t, J = 8.1 Hz, 3H), 6.51 (s, 1H), 4.46 (s, 2H), 3.22 (dt, J = 30.4, 5.7 Hz, 4H), 2.96 (d, J = 7.3 Hz, 2H), 2.89 (s, 3H), 2.49-2.50 (m, 4H), 1.39-1.40 (m, 1H), 0.70 (d, J = 6.6 Hz, 6H). LCMS (m/z, 방법 B) ES+ 544.9 [M+1]+.
실시예 14: 4-(하이드록실(1-( 메틸설폰일 )피페리딘-4-일)메틸- N -이소부틸- N -(2-(트 라이플루오로 메틸)벤질) 벤젠설폰아마이드
Figure pct00028
질소 분위기 하에 THF (5 mL) 중 N-이소부틸-4-(1-메탄설폰일-피페리딘-4-일리덴메틸)-N-(2-트라이플루오로메틸-벤질)-벤젠설폰아마이드 (1.05 g, 1.93 mmol)의 용액을 보란 THF 착체 (THF 중 1.0 M 용액, 15.4 mL, 15.4 mmol)로 처리하고, 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 0℃로 냉각시키고, 95% 에탄올 (IMS 등급), 2 M 수성 NaOH (10 mL) 및 과산화수소 (물 중 50 중량%, 10 mL)를 첨가하여 켄칭하였다. 혼합물을 1 시간 동안 교반하고, 포화 수성 NH4Cl로 희석하고, EtOAc로 추출하였다. 합친 추출물을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켰다. 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (사이클로헥산 중 0-100% EtOAc)로 정제하고, 분취용 역상 HPLC (구배: 0.1% 폼산을 함유한 물 중 30-98% 아세토니트릴), 이어서 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (DCM 중 0-20% EtOAc)로 재정제하여 표제 화합물 (75 mg, 7%)을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 7.83 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.70-7.69 (m, 3H), 7.55 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.52-7.47 (m, 1H), 5.52 (d, J = 4.5 Hz, 1H), 4.50-4.43 (m, 3H), 3.61-3.49 (m, 2H), 2.94 (m, 2H), 2.81 (s, 3H), 2.64-2.53 (m, 2H), 1.83-1.75 (m, 1H), 1.67-1.56 (m, 1H), 1.44-1.20 (m, 4H), 0.69 (d, J = 6.6 Hz, 6H). LCMS (m/z, 방법 B) ES+ 563.0[M+1]+.
상기 화합물 및 상기 과정을 사용하여 제조된 추가 화합물을, 하기 기재된 분석으로부터 측정된 선택된 화합물에 대한 RORc IC50(마이크로몰) 데이터와 함께 하기 표 1에 제시하였다.
Figure pct00029
Figure pct00030
Figure pct00031
Figure pct00032
Figure pct00033
Figure pct00034
Figure pct00035
Figure pct00036
Figure pct00037
Figure pct00038
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Figure pct00040
Figure pct00041
Figure pct00042
Figure pct00043

실시예 15: 생체 내 RORc 리간드 결합 분석
이 분석을 사용하여 Kiapp, IC50, 또는 %억제 값을 측정함으로써 RORc의 활성을 억제하는 화합물의 효능을 측정하였다. 이 실시예에 사용된 소모품을 하기 표 2에 제시하였다.
소모품 공급처 및 제품 코드
GFB 유니필터 플레이트 퍼킨 엘머(Perkin Elmer) 6005177
3-[(3-콜아마이도프로필)다이메틸암모니오]-1-프로판설폰에이트(CHAPS) 시그마(Sigma) C5070
96-웰 폴리프로필렌 U-바닥 분석 플레이트 눈크(Nunc) 267245
HEPES 완충액, 1 M 시그마 H3375
마그네슘 클로라이드(MgCl2) 시그마 M8266
D,L-다이티오트레이톨(DTT) 시그마 D0632
나트륨 클로라이드(NaCl) 시그마 71382
소 혈청 알부민(BSA) 시그마 A7030[동결건조된 분말, ≥98%(아가로즈 젤 전기영동), 본질적으로 지방산 무함유, 본질적으로 글로불린 무함유]
25-하이드록시콜레스테롤 시그마 H1015
25-[26,27-3H]하이드록시콜레스테롤 퍼킨 엘머 NET674250UC
아메리칸 라디오라벨드 케미칼스(American Radiolabeled Chemicals) ART0766
RORc 리간드 결합 도메인 제넨테크(Genentech)(예를 들면, PUR 28048), 에스케리키아 콜라이(Escherichia coli)에서 발현됨
플레이트 밀봉재 퍼킨 엘머 6005185
마이크로신트(Microscint) 0 퍼킨 엘머 6013611
필터 플레이트 제조
분석일에, (탈이온화된 H2O 중) 0.05% CHAPS(100 μL)를 GFB 유니필터 플레이트의 모든 웰에 첨가하고 1 시간 동안 적셨다. 세척 완충액(50 mM HEPES(pH 7.4), 150 mM NaCl 및 5 mM MgCl2)을 제조하여 여과 플레이트를 세척하였다. 분석 완충액을 제조하기 위해, BSA를 세척 완충액에 첨가하여 0.01%로 만들고, DTT를 첨가하여 1 mM을 만들었다.
화합물
IC50 모드를 위해, 10 mM 화합물 스톡을 DMSO에 계대 희석하여 DMSO 중 20x 요구 최종 농도(15 μL 화합물 + 30 μL DMSO)를 수득하였다. DMSO중의 20x 화합물 스톡을 분석 완충액으로 4배 희석하여(10 μL 화합물 + 30 μL 분석 완충액), 25% DMSO 중 5x 최종 시험 농도에 도달하게 하였다. 용액을 50 μL 용량으로 설정된 피펫을 사용하여 여러번 흡입하여 혼합하였다. 분석을 위해, 25% DMSO 중 5x 화합물 스톡 용액(10 μL)을 분석 플레이트에 중복(in duplicate) 첨가하였다.
2점 스크리닝을 위해, 10 mM 스톡 화합물 용액을 DMSO에 희석하여 200 μM(20x 고농도 시험)을 수득한 후 추가로 10 배 희석하여 20 μM(20x 저농도 시험)에 도달하도록 하였다. 20x 스톡을 분석 완충액으로 4배 희석하여 (10 μL 화합물 + 30 μL 분석 완충액) 5x 시험 농도(50 μM 및 5 μM)에 도달하게 하고 중복 웰을 위한 2개의 분석 플레이트에 10 μL를 첨가하였다. 각각의 농도에 대해 2개의 플레이트에서 시험하면서, 80개 화합물의 각각의 세트는 4개의 분석 플레이트를 사용하였다(1 μM 및 10 μM, n=2).
비특이적 결합( NSB ) 샘플, 총 결합( TB ) 샘플 및 수용체 비함유 ( No R) 샘플
NSB 신호의 수준을 측정하기 위해, 25-하이드록시콜레스테롤(1 μM)을 사용하였고, 상기 화합물에 대하여 DMSO에서 제조한 후, 분석 완충액에 희석하여 5 μM의 최종 농도를 수득하였다. 25% DMSO/75% 분석 완충액 중의 25-하이드록시콜레스테롤의 경우, NSB 샘플에 대해 웰당 10 μL를 사용하였다. 총 결합 샘플 및 수용체 비함유 샘플 측정을 위한 웰은 웰당 10 μL의 25% DMSO/75% 분석 완충액을 함유하였다.
방사성 리간드(25-[ 3 H] 하이드록시콜레스테롤 ) 제조
25-[3H]하이드록시콜레스테롤을 분석 완충액에서 희석하여 15 nM을 수득하고 볼텍싱하여 혼합하였다. 20 μL를 모든 웰에 첨가하여 분석시 6 nM 최종 농도에 도달하게 하였다.
수용체 제조
RORc 수용체에 대한 최적 농도는 0.6 ㎍/mL인 것으로 밝혀졌다. 스톡 수용체 용액을 분석 완충액에 희석하여 분석 완충액 중 1.5 ㎍/mL를 수득하였다. 20 μL를 모든 웰에 첨가하였다. 수용체 비함유 샘플의 경우, 20 μL 분석 완충액을 수용체 용액 대신 대체하였다.
플레이트에의 샘플 첨가 및 인큐베이션
분석 플레이트는 96-웰 폴리프로필렌 V-바닥 플레이트였다. 25% DMSO/75% 분석 완충액 중 5x 화합물(10 μL)을 시험 웰에 첨가하였다. 25% DMSO/75% 분석 완충액(10 μL)을 총 결합 웰 또는 수용체 비함유 웰에 첨가하였다. 25% DMSO/75% 분석 완충액 중 5 μM 25-하이드록시콜레스테롤(10 μL)을 NSB 웰에 첨가하였다. 분석 완충액에서 제조된 15 nM 25-[3H]하이드록시콜레스테롤(20 μL)을 모든 웰에 첨가하였다. 1.5 ㎍/mL RORc 수용체(20 μL)를 웰에 첨가하였다(또는 분석 완충액(40 μL)을 수용체 비함유 웰에 첨가하였다). 웰에 첨가한 후, 플레이트를 25℃에서 3 시간 동안 인큐베이션하였다.
여과
인큐베이션된 샘플을 옮긴 후, 팩카드 필터메이트 하베스터(Packard Filtermate Harvester)를 사용하여, 여과 플레이트를 4회 세척하였다. 플레이트를 완전히 건조 여과하였다(50℃에서 2 시간 또는 실온에서 밤새). 마이크로신트 0(50 μL)을 모든 웰에 첨가하고 탑카운트 프로토콜 인버티드(Topcount protocol Inverted) 상에 기록하였다.
최종 농도
최종 농도는 다음과 같다: 50 mM HEPES 완충액(pH 7.4); 150 mM NaCl; 1 mM DTT; 5 mM MgCl2; 0.01% BSA; 5% DMSO; 0.6 ㎍/mL RORc 수용체; 6 nM 25-[3H]하이드록시콜레스테롤. NSB 웰의 경우, 1 μM 25-하이드록시콜레스테롤이 또한 존재 하였다.
본 발명은 이의 특정한 실시양태를 참조하여 기재되지만, 다양한 변화가 이루어질 수 있고 본 발명의 취지 및 범주를 벗어나지 않고 등가물이 대체될 수 있음이 당업자에게 이해되어야 한다. 또한, 본 발명의 취지 및 범주에 대한 특정 상황, 물질, 물질의 조성, 과정, 과정의 단계에 부합하도록 많은 변형이 이루어질 수 있다. 상기한 모든 변형은 본원에 첨부된 청구범위의 범주 내에 포함되는 것으로 의도된다.

Claims (40)

  1. 하기 화학식 Ia 또는 Ib의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염:
    [화학식 Ia]
    Figure pct00044

    [화학식 Ib]
    Figure pct00045

    상기 식에서,
    m은 0 또는 1이고;
    n은 0 또는 1이고;
    p는 1 또는 2이고;
    q는 1 내지 3이고;
    r은 0 내지 3이고;
    A는 결합; -CH2-; =CH-; -CH(OH)-; -C(O)-; -C(O)-NH-; -NH-(O)C-; -NRa-; -O-; -S-; 또는 -SO2-이고;
    X1, X2, X3 및 X4 중 1개 또는 2개는 N이고 나머지는 CRb이거나, X1, X2, X3 및 X4 중 3개는 N이고 나머지는 CRb이거나, X1, X2, X3 및 X4는 각각 CRb이고;
    Y는 -O-; -S-; -SO2-; -CRcRd-; 또는 -NRe-이고;
    Z는 CRf 또는 N이고;
    R1, R2, R3 및 R4는 각각 독립적으로 수소; 또는 할로로 1회 이상 치환되거나 비치환될 수 있는 C1 - 6알킬이고;
    R5는 C1 - 6알킬; C3 - 6사이클로알킬; C3 - 6사이클로알킬-C1 - 6알킬; C1 - 6알콕시-C1 - 6알킬; 또는 하이드록시-C1 - 6알킬이되, 상기 C1 - 6알킬 및 C3 - 6사이클로알킬 잔기는 할로로 1회 이상 치환될 수 있고;
    R6은 각각 독립적으로 C1 - 6알킬; 할로; C1 - 6알콕시; 또는 시아노이되, 상기 C1 -6알킬 잔기는 할로로 1회 이상 치환되거나 비치환될 수 있고;
    R7은 수소; C1 - 6알킬; 하이드록시; 또는 할로이고;
    R8은 수소; C1 - 6알킬; 할로; 하이드록시; 또는 옥소이고;
    또는 R7 및 R8은 이들이 결합된 원자들과 함께 4, 5, 6 또는 7원 고리를 형성할 수 있고;
    R9는 각각 독립적으로 할로; 하이드록시; C1 - 6알콕시; C1 - 6알킬설폰일; 아미노; C1 - 6알킬-아미노; 다이-C1 - 6알킬-아미노; 시아노; 또는 옥소이고;
    Ra는 수소, 또는 C1 - 6알킬이고;
    Rb는 각각 독립적으로 수소; C1 - 6알킬; 할로; C1 - 6알콕시; 또는 시아노이되, 상기 C1 - 6알킬 잔기는 할로로 1회 이상 치환되거나 비치환될 수 있고;
    Rc는 수소; 할로; 또는 할로로 1회 이상 치환되거나 비치환될 수 있는 C1 - 6알킬이고;
    Rd는 수소; C1 - 6알킬; C3 - 6사이클로알킬; C3 - 6사이클로알킬-C1 - 6알킬; 할로; C1 - 6알킬-카본일; C3 - 6사이클로알킬-카본일; C3 - 6사이클로알킬-C1 - 6알킬-카본일; C1 - 6알킬-설폰일; C3 - 6사이클로알킬-설폰일; C3 - 6사이클로알킬-C1 - 6알킬-설폰일; 아미노카본일; N-C1-6알킬-아미노카본일; N,N-다이-C1 - 6알킬-아미노카본일; 아미노설폰일; N-C1 - 6알킬-아미노설폰일; N,N-다이-C1 - 6알킬-아미노설폰일; 시아노; C1 - 6알콕시; C1 - 6알킬-설폰일아미노; 아미노; N-C1 - 6알킬-아미노; N,N-다이-C1 - 6알킬-아미노; 할로-C1 - 6알킬; 또는 하이드록실이되, 상기 C1 - 6알킬 잔기는 할로로 1회 이상 치환되거나 비치환될 수 있고, 상기 C3 - 6사이클로알킬, 및 C3 - 6사이클로알킬-C1 - 6알킬 잔기는 R9로 1회 이상 치환되거나 비치환될 수 있고;
    또는 Rc 및 Rd는 이들이 부착된 원자들과 함께, O, N 및 S로부터 선택된 헤테로원자를 임의적으로 포함하는 4, 5, 6 또는 7원 고리를 형성할 수 있고;
    Re는 수소; C1 - 6알킬; C3 - 6사이클로알킬; C3 - 6사이클로알킬-C1 - 6알킬; C1 - 6알킬-카본일; C3 - 6사이클로알킬-카본일; C3 - 6사이클로알킬-C1 - 6알킬-카본일; C1 - 6알킬-설폰일; C3-6사이클로알킬-설폰일; C3 - 6사이클로알킬-C1 - 6알킬-설폰일; 아미노카본일; N-C1 -6알킬-아미노카본일; N,N-다이-C1 - 6알킬-아미노카본일; 아미노설폰일; N-C1 - 6알킬-아미노설폰일; 또는 N,N-다이-C1 - 6알킬-아미노설폰일이되, 상기 C1 - 6알킬 잔기는 할로로 1회 이상 치환되거나 비치환될 수 있고, 상기 C3 - 6사이클로알킬, 및 C3 - 6사이클로알킬-C1 - 6알킬 잔기는 R9로 1회 이상 치환되거나 비치환될 수 있고;
    또는 Re 및 R7은 이들이 부착된 원자들과 함께 4, 5, 6 또는 7원 고리를 형성할 수 있고;
    Rf는 수소; 하이드록실; 또는 할로로 1회 이상 치환되거나 비치환될 수 있는 C1-6알킬이거나, 또는 Rf는, A가 =CH-인 경우 부재한다.
  2. 제 1 항에 있어서,
    m이 0인, 화합물.
  3. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서,
    n이 0인, 화합물.
  4. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서,
    n이 1인, 화합물.
  5. 제 1 항 내지 제 4 항 중 어느 한 항에 있어서,
    p가 2인, 화합물.
  6. 제 1 항 내지 제 5 항 중 어느 한 항에 있어서,
    q가 2인, 화합물.
  7. 제 1 항 내지 제 6 항 중 어느 한 항에 있어서,
    r이 0 또는 1인, 화합물.
  8. 제 1 항 내지 제 7 항 중 어느 한 항에 있어서,
    A가 결합; -NRa-; 또는 -O-인, 화합물.
  9. 제 1 항 내지 제 8 항 중 어느 한 항에 있어서,
    A가 결합인, 화합물.
  10. 제 1 항 내지 제 8 항 중 어느 한 항에 있어서,
    A가 -NRa-인, 화합물.
  11. 제 1 항 내지 제 8 항 중 어느 한 항에 있어서,
    A가 -O-인, 화합물.
  12. 제 1 항 내지 제 11 항 중 어느 한 항에 있어서,
    X1, X2, X3 및 X4가 각각 CRb인, 화합물.
  13. 제 1 항 내지 제 12 항 중 어느 한 항에 있어서,
    X1, X2, X3 및 X4 중 하나가 N이고 다른 것들은 CRb인, 화합물.
  14. 제 1 항 내지 제 13 항 중 어느 한 항에 있어서,
    Y가 -O-; -CRcRd-; 또는 -NRe-인, 화합물.
  15. 제 1 항 내지 제 14 항 중 어느 한 항에 있어서,
    Y가 -CRcRd-인, 화합물.
  16. 제 1 항 내지 제 14 항 중 어느 한 항에 있어서,
    Y가 -NRe-인, 화합물.
  17. 제 1 항 내지 제 16 항 중 어느 한 항에 있어서,
    Z가 CRf인, 화합물.
  18. 제 1 항 내지 제 17 항 중 어느 한 항에 있어서,
    Z가 N인, 화합물.
  19. 제 1 항 내지 제 18 항 중 어느 한 항에 있어서,
    R1, R2, R3 및 R4가 수소인, 화합물.
  20. 제 1 항 내지 제 19 항 중 어느 한 항에 있어서,
    R5가 C1 - 6알킬인, 화합물.
  21. 제 1 항 내지 제 20 항 중 어느 한 항에 있어서,
    R6가 할로 또는 트라이플루오로메틸인, 화합물.
  22. 제 1 항 내지 제 21 항 중 어느 한 항에 있어서,
    R7 및 R8이 수소인, 화합물.
  23. 제 1 항 내지 제 22 항 중 어느 한 항에 있어서,
    Ra가 수소인, 화합물.
  24. 제 1 항 내지 제 23 항 중 어느 한 항에 있어서,
    Rb가 수소인, 화합물.
  25. 제 1 항 내지 제 24 항 중 어느 한 항에 있어서,
    Rc가 수소인, 화합물.
  26. 제 1 항 내지 제 25 항 중 어느 한 항에 있어서,
    Rd가 아미노카본일; N-C1 - 6알킬-아미노카본일; N,N-다이-C1 - 6알킬-아미노카본일; 아미노설폰일; N-C1 - 6알킬-아미노설폰일; N,N-다이-C1 - 6알킬-아미노설폰일; 또는 C1-6알킬-설폰일아미노인, 화합물.
  27. 제 1 항 내지 제 26 항 중 어느 한 항에 있어서,
    Re가 C1-6알킬-카본일; C3-6사이클로알킬-카본일; C3-6사이클로알킬-C1-6알킬-카본일; C1-6알킬-설폰일; C3-6사이클로알킬-설폰일; C3-6사이클로알킬-C1-6알킬-설폰일; 아미노카본일; N-C1 - 6알킬-아미노카본일; N,N-다이-C1 - 6알킬-아미노카본일; 아미노설폰일; N-C1 - 6알킬-아미노설폰일; 또는 N,N-다이-C1 - 6알킬-아미노설폰일인, 화합물.
  28. 제 1 항 내지 제 27 항 중 어느 한 항에 있어서,
    Re가 아세틸; 또는 메탄설폰일인, 화합물.
  29. 제 1 항 내지 제 27 항 중 어느 한 항에 있어서,
    Re가 아세틸인, 화합물.
  30. 제 1 항 내지 제 27 항 중 어느 한 항에 있어서,
    Re가 메탄설폰일인, 화합물.
  31. 제 1 항 내지 제 31 항 중 어느 한 항에 있어서,
    Rf가 수소인, 화합물.
  32. 제 1 항 내지 제 32 항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 화합물이 하기 화학식 IIa의 화합물인, 화합물:
    Figure pct00046

    상기 식에서,
    s는 0 내지 2이고;
    R10은 각각 독립적으로 C1 - 6알킬; 할로; C1 - 6알콕시; 또는 할로-C1 - 6알킬이고;
    A, Y, Z, m, n, p, q, r, R1, R2, R3, R1, R2, R4, R5, R6, R7 및 R8은 제 1 항에 기재된 바와 같다.
  33. 제 1 항 내지 제 32 항 중 어느 한 항에 있어서,
    s가 0인, 화합물.
  34. (a) 약학적으로 허용가능한 담체; 및
    (b) 제 1 항 내지 제 33 항 중 어느 한 항에 따른 화합물
    을 포함하는 조성물.
  35. 제 1 항 내지 제 33 항 중 어느 한 항에 따른 화합물 효과량을 이를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는, 관절염을 치료하는 방법.
  36. 제 1 항 내지 제 33 항 중 어느 한 항에 있어서,
    치료 활성 물질로서 사용하기 위한 화합물.
  37. 관절염을 치료 또는 예방하기 위한 제 1 항 내지 제 33 항 중 어느 한 항에 따른 화합물의 용도.
  38. 제 1 항 내지 제 33 항 중 어느 한 항에 있어서,
    관절염을 치료 또는 예방하기 위한 화합물.
  39. 관절염의 치료용 또는 예방용 약제를 제조하기 위한 제 1 항 내지 제 33 항 중 어느 한 항에 따른 화합물의 용도.
  40. 본원에 전술된 발명.
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