JP6367823B2 - RORcモジュレーターとしてのベンジルスルホンアミド誘導体 - Google Patents
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Description
(式中:
mは、0又は1であり;
nは、0又は1であり;
rは、0〜3であり;
Aは、結合;−CH2−;−NRa−;又は−O−であり;
X1、X2、X3、及びX4の1つ又は2つは、Nであり、他は、CRbであるか;又はX1、X2、X3、及びX4の3つは、Nであり、他は、CRbであるか;又はX1、X2、X3、及びX4のそれぞれは、CRbであり;
R1、R2、R3、及びR4は、それぞれ独立して、水素;又は置換されていないか、若しくはハロで1回以上置換されていてもよいC1−6アルキルであり;
R5は、C1−6アルキル;C3−6シクロアルキル;C3−6シクロアルキル−C1−6アルキル;C1−6アルコキシ−C1−6アルキル;又はヒドロキシ−C1−6アルキル(ここで、C1−6アルキル、C3−6シクロアルキル、及びC3−6シクロアルキル−C1−6アルキル部分は、ハロで1回以上置換されていてもよい)であり;
それぞれのR6は、独立して、C1−6アルキル;ハロ;C1−6アルコキシ;又はシアノ(ここで、C1−6アルキル部分は、置換されていないか、又はハロで1回以上置換されていてもよい)であり;
R7は、C1−6アルキルスルホニル;C3−6シクロアルキルスルホニル;C3−6シクロアルキル−C1−6アルキルスルホニル;アミノスルホニル;C1−6アルキルスルホニルアミノ;C1−6アルキルカルボニル;C3−6シクロアルキルカルボニル;C3−6シクロアルキル−C1−6アルキルカルボニル;又はアミノカルボニル(ここで、C1−6アルキル、C3−6シクロアルキル、及びC3−6シクロアルキル−C1−6アルキル部分は、置換されていないか、又はハロで1回以上置換されていてもよい)であり;
R8は、水素;C1−6アルキル;ハロ;C1−6アルコキシ;又はシアノ(ここで、C1−6アルキル部分は、置換されていないか、又はハロで1回以上置換されていてもよい)であり;
Raは、水素;又は置換されていないか、若しくはハロで1回以上置換されていてもよいC1−6アルキルであり;そして
それぞれのRbは、独立して、水素;C1−6アルキル;ハロ;C1−6アルコキシ;又はシアノ(ここで、C1−6アルキル部分は、置換されていないか、又はハロで1回以上置換されていてもよい)である)
の化合物、又はその薬学的に許容される塩を提供する。
特に明記されない限り、明細書及び請求項を含む、本出願において用いられる以下の用語は、下記の定義を有する。本明細書及び添付の請求項において用いられる通り、単数形「a」、「an」、及び「the」は、文脈が明確に指示しない限り、複数の指示対象を含むことに注意しなければならない。
一般的に、本出願において用いられる命名法及び化学名は、CambridgeSoft(商標)によるChembioOffice(商標)に基づく。構造中の炭素、酸素、硫黄、又は窒素原子上に現れる任意の空の原子価は、本明細書において、特に指定されない限り、水素原子の存在を示す。窒素含有ヘテロアリール環が、窒素原子上の空の原子価で示され、変化するもの(例えば、Ra、Rb、又はRc)がヘテロアリール環上に示される場合、かかる変化するものは、空の原子価窒素に結合するか、又は一緒になり得る。キラル中心が構造中に存在するが、特定の立体化学がキラル中心について示されない場合、キラル中心と関連する両方のエナンチオマーが、その構造により包含される。本明細書に示される構造が多数の互変異性型で存在し得る場合、かかる互変異性型全てが、その構造により包含される。構造中に表される原子は、本明細書において、全ての天然に存在するこのような原子のアイソトープを包含することが意図される。従って、例えば、本明細書において表される水素原子は、ジュウテリウム及びトリチウムを含むことが意味され、炭素原子は、C13及びC14アイソトープを含むことが意味される。本発明の化合物の1個又は複数の炭素原子は、ケイ素原子(複数を含む)により置換されてもよく、本発明の化合物の1個又は複数の酸素原子は、硫黄又はセレン原子(複数を含む)により置換されてもよいことが考慮される。
本発明は、式Ia又はIb:
(式中:
mは、0又は1であり;
nは、0又は1であり;
rは、0〜3であり;
Aは、結合;−CH2−;−NRa−;又は−O−であり;
X1、X2、X3、及びX4の1つ又は2つは、Nであり、他のものは、CRbであるか;又はX1、X2、X3、及びX4の3つは、Nであり、他のものは、CRbであるか;又はX1、X2、X3、及びX4のそれぞれは、CRbであり;
R1、R2、R3、及びR4は、それぞれ独立して、水素;又は置換されていないか、若しくはハロで1回以上置換されていてもよいC1−6アルキルであり;
R5は、C1−6アルキル;C3−6シクロアルキル;C3−6シクロアルキル−C1−6アルキル;C1−6アルコキシ−C1−6アルキル;又はヒドロキシ−C1−6アルキル(ここで、C1−6アルキル、C3−6シクロアルキル、及びC3−6シクロアルキル−C1−6アルキル部分は、ハロで1回以上置換されていてもよい)であり;
それぞれのR6は、独立して、C1−6アルキル;ハロ;C1−6アルコキシ;又はシアノ(ここで、C1−6アルキル部分は、置換されていないか、又はハロで1回以上置換されていてもよい)であり;
R7は、C1−6アルキルスルホニル;C3−6シクロアルキルスルホニル;C3−6シクロアルキル−C1−6アルキルスルホニル;アミノスルホニル;C1−6アルキルスルホニルアミノ;C1−6アルキルカルボニル;C3−6シクロアルキルカルボニル;C3−6シクロアルキル−C1−6アルキルカルボニル;又はアミノカルボニル(ここで、C1−6アルキル、C3−6シクロアルキル、及びC3−6シクロアルキル−C1−6アルキル部分は、置換されていないか、又はハロで1回以上置換されていてもよい)であり;
R8は、水素;C1−6アルキル;ハロ;C1−6アルコキシ;又はシアノ(ここで、C1−6アルキル部分は、置換されていないか、又はハロで1回以上置換されていてもよい)であり;
Raは、水素;又は置換されていないか、若しくはハロで1回以上置換されていてもよいC1−6アルキルであり;そして
それぞれのRbは、独立して、水素;C1−6アルキル;ハロ;C1−6アルコキシ;又はシアノ(ここで、C1−6アルキル部分は、置換されていないか、又はハロで1回以上置換されていてもよい)である)
の化合物、又はその薬学的に許容される塩を提供する。
(式中:
sは、0〜2であり;
それぞれのR9は、独立して、C1−6アルキル;ハロ;C1−6アルコキシ;又はハロ−C1−6アルキルであり;そして
A、m、n、r、R1、R2、R3、R1、R2、R4、R5、R6、R7、及びR8は、本明細書で定義される通りである)
の化合物、又はその薬学的に許容される塩であってもよい。
(式中、A、n、r、s、R5、R6、R7、R8、及びR9は、本明細書で定義される通りである)
の化合物、又はその薬学的に許容される塩であってもよい。
(式中、n、r、s、R5、R6、R7、R8、及びR9は、本明細書で定義される通りである)
の化合物、又はその薬学的に許容される塩であってもよい。
(式中、n、r、s、R5、R6、R7、R8、及びR9は、本明細書で定義される通りである)
の化合物、又はその薬学的に許容される塩であってもよい。
本発明の化合物は、以下に示され、記載される例示的合成反応スキームにおいて示される様々な方法により製造され得る。
本発明は、少なくとも一種の本発明の化合物、あるいはその各異性体、異性体のラセミ混合物若しくは非ラセミ混合物、又は薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物を、少なくとも一種の薬理学的に許容される担体及び場合により他の治療的及び/又は予防的成分と共に含む、医薬組成物を含む。
本発明の化合物は、一般的に、免疫障害の処置に有用である。化合物は、関節リウマチ、骨関節炎、乾癬性関節炎、敗血症性関節炎、脊椎関節症、痛風性関節炎、全身性エリテマトーデス、及び若年性関節炎、骨関節炎、及び他の関節炎状態を含む関節炎の処置のために用いられ得る。
下記の調製及び実施例は、当業者が本発明をより明確に理解し、実施できるために示されている。これらは、本発明の範囲を制限するものではなく、本発明の例示及び代表例としてのみ考えられるべきである。
保持時間(RT)と関連質量イオンを決めるための高圧液体クロマトグラフィー−質量分析(LCMS)実験を、以下の方法の1つを用いて行った:
方法A:化合物を、以下の条件を用いて分析した:実験を、UVダイオードアレイ検出器及び100ポジション・オートサンプラーを備えたHewlett Packard HP1100 LCシステムに繋げたWaters ZMDシングル四重極質量分析計にて行った。分析計は、陽イオン及び陰イオンモードで操作するエレクトロスプレー供給源を備えている。このシステムは、Phenomenex Luna3ミクロンC18(2)30×4.6mmカラムを、周囲温度、流速2.0mL/分で用いる。最初の溶媒系は、初めの0.5分間、0.1%ギ酸を含有する95%水(溶媒A)、及び0.1%ギ酸を含有する5%アセトニトリル(溶媒B)であり、続く4分間、5%溶媒A及び95%溶媒Bまでの勾配であった。これを1分間維持した後、続く0.5分間、95%溶媒A及び5%溶媒Bに戻した。通算可動時間は6分であった。
1H NMRスペクトルを、周囲温度又は指定の80℃で、以下の機械の1つを用いて記録した:3重共鳴5mmプローブを用いるVarian Unity Inova(400MHz)分光計、3重共鳴5mmプローブを用いるBruker Avance DRX 400(400MHz)分光計、1H及び13Cの検出用の標準的5mm2周波プローブを備えたBruker Avance DPX 300(300MHz)、BBI Broad Band Inverse5mmプローブを用いるBruker AVIII(400MHz)、又はQNP(Quad Nucleusgが検出する)5mmプローブを用いるBruker AVIII(500MHz)。化学シフトを、内部標準テトラメチルシラン(ppm=0.00)に対するppmで表す。以下の略語を用いた:br=広域シグナル、s=1重項、d=2重項、dd=2重の2重項、t=3重項、q=4重項、m=多重項、又はその任意の組み合わせ。
マイクロ波反応を、Biotage(登録商標)Initiator(登録商標)を用いて、反応スケールに適したバイアル中、実施例詳細に記載する温度及び時間で行った。
精製を、Teledyne ISCO CombiFlash(登録商標)、又はBiotage(登録商標)Isolera Four(登録商標)のいずれかで予めパックしたシリカゲルカートリッジを用いて、又は外圧を適用するための圧縮空気を用いて行った。実施例の詳細に示す溶媒及び勾配を用いた。
AcOH 酢酸
AIBN 2,2’−アゾビス(2−メチルプロピオニトリル)
Atm. 気圧
BOC tert−ブチルオキシカルボニル基
(BOC)2O ジ−tert−ブチルジカルボネート
CDCl3 重水素化クロロホルム
DavePhos 2−ジシクロヘキシルホスフィノ−2’−(N,N−ジメチルアミノ)ビフェニル
DCM ジクロロメタン/塩化メチレン
DMA N,N−ジメチルアセトアミド
DIAD ジイソプロピルアゾジカルボキシレート
DIPEA DIPEA
DMAP 4−ジメチルアミノピリジン
DME 1,2−ジメトキシエタン
DMF N,N−ジメチルホルムアミド
DMSO ジメチルスルホキシド
DPPF 1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン
ES エレクトロスプレー
Et2O ジエチルエーテル
Et3N トリエチルアミン
EtOH エタノール/エチルアルコール
EtOAc 酢酸エチル
HATU 2−(1H−7−アザベンゾトリアゾール−1−イル)−−1,1,3,3−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェートメタンアミニウム
HBTU O−ベンゾトリアゾール−1−イル−N,N,N’,N’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート
HCl 塩酸
HOBT 1−ヒドロキシベンゾトリアゾール
HPLC 高圧液体クロマトグラフィー
RP HPLC 逆相高圧液体クロマトグラフィー
IBX 2−ヨードキシ安息香酸
IMS 工業用変性アルコール
K2CO3 炭酸カリウム
i−PrOH イソプロパノール/イソプロピルアルコール/プロパン−2−オール
LCMS 液体クロマトグラフ/質量分析
MeOH メタノール/メチルアルコール
MW マイクロ波
NaH 水素化ナトリウム
NaOH 水酸化ナトリウム
Na2SO4 硫酸ナトリウム
Na2CO3 炭酸ナトリウム
NaHCO3 重炭酸ナトリウム/炭酸水素ナトリウム
NBS N−ブロモスクシンイミド
NH4Cl 塩化アンモニウム
NMP 1−メチル−2−ピロリジノン
Pd2(dba)3 トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)
PSI ポンド毎平方インチ
RT 室温
sat. 飽和
SCX−2 予めパックした、化学結合プロピルスルホン酸官能基を有するIsolute(登録商標)シリカベース吸着剤
TBDMS tert−ブチルジメチルシリル
TFA トリフルオロ酢酸
THF テトラヒドロフラン
TIPS トリイソプロピルシリル
TLC 薄層クロマトグラフィー
XantPhos 4,5−ビス(ジフェニルホスフィノ)−9,9−ジメチルキサンテン
工程1: チオ酢酸S−(4−ブロモ−ベンジル)エステル
DCM(30mL)中の4−ブロモベンジルアルコール(2g、10.7mmol)の溶液に、0℃で、Et3N(2.2mL、16.0mmol)、続いて塩化メタンスルホニル(910μL、11.8mmol)を加えた。反応物をそのまま室温まで温め、2時間撹拌し、次に水でクエンチした。飽和NaHCO3水溶液を加え、生成物をDCMで抽出し、合わせた有機抽出物を、相分離カートリッジを通して濾過し、濃縮して、メタンスルホン酸4−ブロモ−ベンジルエステル(2.67g、10mmol、94%)を得た。DMSO(40mL)中の粗生成物(2.67g、10mmol)の溶液を、室温で16時間、チオ酢酸カリウム(1.26g、11mmol)と一緒に撹拌した。反応物を、水で処理し、DCMで抽出し、相分離装置を通して濾過し、濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(シクロヘキサン中の0〜50%のDCM)により精製して、チオ酢酸S−(4−ブロモ−ベンジル)エステル(1.81g、7.39mmol、69%)を得た。1H NMR(300MHz,CDCl3):δ7.41(d,2H),7.16(d,2H),4.05(s,2H),2.35(s,3H)。
アセトニトリル(11.6mL)及び1M HCl(2.31mL)中のN−クロロスクシンイミド(3.95g、29.6mmol)の溶液に、0℃で、アセトニトリル(6.3mL)中のチオ酢酸S−(4−ブロモ−ベンジル)エステル(1.81g、7.39mmol)の溶液を、60分かけて、反応物を15℃まで温めながら、ゆっくり加えた。残りの溶液を加え、反応物をそのまま室温まで10分間温めた。混合物を0℃まで冷却し、1時間撹拌した。水を加え、生成物をEtOAcで抽出し、ブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濃縮して、(4−ブロモ−フェニル)−メタンスルホニルクロリド(2.6g、9.6mmol)を得た。1H NMR(300MHz,CDCl3):δ7.60(d,2H),7.36(d,2H),4.81(s,2H)。
DCM(20mL)中の(4−ブロモ−フェニル)−メタンスルホニルクロリド(1.4g、5.2mmol)の溶液に、室温で、ピリジン(1.26mL、15.6mmol)、続いて3−クロロアニリン(1.1mL、10.4mmol)を加え、反応物を、室温で3時間撹拌した。1M HCl水溶液を加え、次にDCMで抽出し、分離装置を通して濾過し、濃縮し、シリカ上に充填して乾燥させ、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(シクロヘキサン中の0〜100%のDCM)により精製して、C−(4−ブロモ−フェニル)−N−(3−クロロ−フェニル)−メタンスルホンアミド(0.61g、1.68mmol)を得た。1H NMR(300MHz,CDCl3):δ7.49(d,2H),7.26(m,1H),7.13−7.15(m,4H),6.96−6.98(m,1H),6.31(s,1H),4.31(s,2H)。
ジメチルホルムアミド(5mL)中のC−(4−ブロモ−フェニル)−N−(3−クロロ−フェニル)−メタンスルホンアミド(0.61g、1.68mmol)とK2CO3(464mg、3.4mmol)の混合物に、1−ヨード−2−メチルプロパン(584μL、5.0mmol)を加えた。混合物を、100℃で、マイクロ波反応器にて、3時間加熱した。水を加え、反応物をEtOAcで抽出し、ブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(シクロヘキサン中の0〜50%のDCM)により精製して、C−(4−ブロモ−フェニル)−N−(3−クロロ−フェニル)−N−イソブチル−メタンスルホンアミド(423mg、1.0mmol、60%)を得た。LCMS(m/z、方法A)ES+415.8[M+1]+。
工程1: 4−ブロモ−N−イソブチル−ベンゼンスルホンアミド
DCM(40mL)中の4−ブロモベンゼンスルホニルクロリド(2g、7.8mmol)の溶液に、ピリジン(1.9mL、23.5mmol)、続いてイソブチルアミン(1.56mL、15.7mmol)を加え、反応物を、室温で16時間撹拌した。1M HCl水溶液を加え、反応物を、DCMで抽出し、相分離装置を通して濾過し、濃縮して、4−ブロモ−N−イソブチル−ベンゼンスルホンアミド(1.99g)を得た。LCMS(m/z、方法A)ES+294[M+1]+。
無水ジメチルアセトアミド(5mL)中の4−ブロモ−N−イソブチル−ベンゼンスルホンアミド(0.25g、856μmol)の溶液に、NaH(鉱油中の60%の分散物、37.7mg、942μmol)を加え、混合物を、室温で15分間撹拌した。4−フルオロベンジルブロミド(117μL、942μmol)を加え、反応物を、90℃で2時間加熱した。反応物をそのまま室温まで冷却し、水を加え、次にDCMで抽出し、相分離装置を通して濾過し、濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(シクロヘキサン中の0〜25%のDCM)により精製して、4−ブロモ−N−(4−フルオロ−ベンジル)−N−イソブチル−ベンゼンスルホンアミド(267mg、78%)を得た。1H NMR(300MHz,CDCl3):δ7.65−7.66(m,4H),7.23(m,2H),6.99(t,2H),4.27(s,2H),2.89(d,2H),1.64(dt,1H),0.74(d,6H)。
工程1: (4−フルオロ−フェニル)−イソブチル−アミン
DCM(20mL)中の4−フルオロアニリン(1g、9mmol)の溶液に、室温で、イソブチルアルデヒド(985μL、10.8mmol)を加え、続いてトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(2.86g、13.5mmol)を滴下して加え、反応物を、室温で64時間撹拌した。反応物を濃縮し、次に、DCM及びMeOH中に溶解し、シリカ上に充填して乾燥させ、次にシリカゲルカラムクロマトグラフィー(シクロヘキサン中の0〜25%のDCM)により精製して、(4−フルオロ−フェニル)−イソブチル−アミン(817mg、54%)を得た。LCMS(m/z、方法A)ES+168[M+1]+。
DCM(10mL)中の5−ブロモ−ピリジン−2−スルホニルクロリド(330mg、1.29mmol)の溶液に、ピリジン(208μL、2.57mmol)、続いてDCM(10mL)中の(4−フルオロ−フェニル)−イソブチル−アミン(215mg、1.29mmol)の溶液を加え、反応物を、室温で16時間撹拌した。水及び飽和NaHCO3水溶液を加え、次にDCMで抽出し、相分離装置を通して濾過し、濃縮し、次にシリカゲルカラムクロマトグラフィー(シクロヘキサン中の0〜20%のEtOAc)により精製して、5−ブロモ−ピリジン−2−スルホン酸(4−フルオロ−フェニル)−イソブチル−アミド(414mg、78%)を得た。LCMS(m/z、方法A)ES+387/389[M+1]+。
工程1: 4−ブロモ−N−(2−トリフルオロメチル−フェニル)−ベンゼンスルホンアミド
DCM(40mL)中の2−(トリフルオロメチル)アニリン(693mg、4.30mmol)とピリジン(438μL、5.87mmol)の溶液を、4−ブロモベンゼンスルホニルクロリド(1.0g、3.91mmol)で処理し、室温で18時間撹拌した。混合物をDCMで希釈し、1N HCl、飽和NaHCO3、水、及びブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、真空下で濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー(シクロヘキサン中の0〜20%のEtOAc)による精製、及びペンタンでの粉砕により、4−ブロモ−N−(2−トリフルオロメチル−フェニル)−ベンゼンスルホンアミド(719mg、収率48%)を無色の結晶性固体として得た。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.83(d,J=8.2Hz,1H),7.65−7.47(m,6H),7.29−7.20(m,1H),6.85(brs,1H),LCMS(m/z、方法A)ES+380.0[M+1]+。
DMF(5mL)中の4−ブロモ−N−(2−トリフルオロメチル−フェニル)−ベンゼンスルホンアミド(710mg、1.87mmol)、1−ブロモ−2−メチルプロパン(305μL、2.80mmol)とK2CO3(412mg、2.99mmol)の混合物を、90℃で18時間加熱した。冷却した混合物を、EtOAcで希釈し、水(3×)及びブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、真空下で濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー(シクロヘキサン中の0〜15%のEtOAc)による精製、及びペンタンでの粉砕により、4−ブロモ−N−イソブチル−N−(2−トリフルオロメチル−フェニル)−ベンゼンスルホンアミド(562mg、収率69%)を無色の結晶性固体として得た。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.76−7.71(m,1H),7.72−7.55(m,2H),7.57−7.56(m,2H),7.58−7.43(m,2H),7.13−7.09(m,1H),3.53−3.08(m,2H),1.66−1.63(m,1H),0.90(d,J=6.5Hz,3H),0.81(d,J=6.7Hz,3H),LCMS(m/z、方法A)ES+436.0[M+1]+。
2〜5mLのマイクロ波バイアルを、4−ブロモ−N−イソブチル−N−(2−トリフルオロメチル−フェニル)−ベンゼンスルホンアミド(108mg、0.248mmol)、4−(メタンスルホニル)ベンゼンボロン酸(60mg、0.298mmol)、1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン−パラジウム(II)ジクロリド(18mg、0.025mmol)、1M Na2CO3溶液(496μL、0.496mmol)、及び1,4−ジオキサン(2.5mL)でチャージした。混合物を脱気し、窒素でパージし、マイクロ波照射を用いて、150℃で30分間加熱した。混合物をEtOAcで希釈し、水(2×)及びブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、真空下で濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー(シクロヘキサン中の0〜100%のEtOAc)による精製、及びジエチルエーテルでの粉砕により、表題化合物(99mg、収率78%)を白色の固体として得た。1H NMR(400MHz,DMSO)δ8.06−8.03(m,6H),7.85(dd,J=7.4,2.1Hz,1H),7.80−7.74(m,2H),7.69−7.60(m,2H),7.07(d,J=7.7Hz,1H),3.47(dd,J=13.4,8.7Hz,1H),3.29(s,3H),3.21(dd,J=13.4,4.8Hz,1H),1.56−1.45(m,1H),0.91(d,J=6.5Hz,3H),0.74(d,J=6.7Hz,3H),LCMS(m/z 方法B)ES+512.0[M+1]+。
このアッセイを用いて、Kiapp、IC50、又はパーセント阻害値を決定することにより、RORcの阻害活性における化合物の有効性を決定した。この実施例において用いた消耗品を、以下の表2に示す。
アッセイ日に、0.05% CHAPS(脱イオンH2O中)100μLを、GFB Unifilterプレートの全ウェルに加え、1時間浸漬させた。50mM HEPES(pH7.4)、150mM NaCl、及び5mM MgCl2の洗浄バッファーを調製し、濾過プレートを洗浄した。アッセイバッファーを調製するため、BSAを洗浄バッファーに0.01%になるまで加え、DTTを1mMになるまで加えた。
IC50モードについて、10mM化合物ストックをDMSO中にDMSOで連続希釈して、DMSO中の20×必要終濃度(化合物15μL+DMSO 30μL)を得た。20×化合物ストックをDMSO中にアッセイバッファー(4倍)で希釈して、25% DMSO中の5×終試験濃度(化合物10μL+アッセイバッファー30μL)にした。溶液を、アスピレーションにより数回、50μLの容量に設定したピペットで混合した。アッセイのため、25% DMSO中の5×化合物ストック溶液10μLを、アッセイプレートにデュプリケートで加えた。
25−ヒドロキシコレステロール(1μM)を用いてNSBシグナルレベルを決定した。上記の化合物についてはDMSO中で調製し、次に、アッセイバッファー中に希釈して、終濃度5μMとした。25% DMSO/75%アッセイバッファー中の25−ヒドロキシコレステロールについては、1ウェル当たり10μLをNSB試料のために用いた。総結合及び受容体なし試料の決定用のウェルは、1ウェル当たり25% DMSO/75%アッセイバッファーを10μL含有していた。
25−[3H]ヒドロキシコレステロールをアッセイバッファー中に希釈し、15nMを得て、ボルテックスして混合する。20μLを全ウェルに加え、アッセイでの終濃度6nMとする。
RORc受容体に最適な濃度は、0.6μg/mLであると見出した。ストック受容体溶液をアッセイバッファー中に希釈して、アッセイバッファー中の1.5μg/mLを得た。20μLを全ウェルに加えた。受容体なし試料について、アッセイバッファー20μLを受容体溶液に置き換えた。
アッセイプレートは96ウェルポリプロピレンV底プレートであった。25% DMSO/75%アッセイバッファー中の5×化合物10μLを、試験ウェルに加えた。25% DMSO/75%アッセイバッファー10μLを、総結合又は受容体なしのウェルに加えた。25% DMSO/75%アッセイバッファー中の5μM 25−ヒドロキシコレステロール10μLをNSBウェルに加えた。アッセイバッファー中に調製した15nM 25−[3H]ヒドロキシコレステロール20μLを全てのウェルに加えた。1.5μg/mL RORc受容体20μLをウェルに(又はアッセイバッファー40μLをNoRウェルに)加えた。ウェルに加えた後、プレートを3時間25℃でインキュベーションした。
Packard Filtermate Harvesterを用いて、インキュベーションした試料を移した後に濾過プレートを4回洗浄した。プレートを完全に乾燥−濾過した(50℃で2時間、又は室温で一晩)。Microscint 0 50μLを全てのウェルに加え、Topcount protocol Inverted上にて読み込んだ。
終濃度は次の通りであった:50mM HEPESバッファー(pH7.4);150mM NaCl;1mM DTT;5mM MgCl2;0.01% BSA;5% DMSO;0.6μg/mL RORc受容体;6nM 25−[3H]ヒドロキシコレステロール。NSBウェルについては、1μM 25−ヒドロキシコレステロールも存在していた。
Claims (25)
- 式Ia又はIb:
(式中:
mは、0又は1であり;
nは、0又は1であり;
rは、0〜3であり;
Aは、結合;−CH2−;−NRa−;又は−O−であり;
X1、X2、X3、及びX4の1つ又は2つは、Nであり、他のものは、CRbであるか;又はX1、X2、X3、及びX4の3つは、Nであり、他のものは、CRbであるか;又はX1、X2、X3、及びX4のそれぞれは、CRbであり;
R1、R2、R3、及びR4は、それぞれ独立して、水素;又は置換されていないか、若しくはハロで1回以上置換されていてもよいC1−6アルキルであり;
R5は、C1−6アルキル;C3−6シクロアルキル;C3−6シクロアルキル−C1−6アルキル;C1−6アルコキシ−C1−6アルキル;又はヒドロキシ−C1−6アルキル(ここで、C1−6アルキル、C3−6シクロアルキル、及びC3−6シクロアルキル−C1−6アルキル部分は、ハロで1回以上置換されていてもよい)であり;
それぞれのR6は、独立して、C1−6アルキル;ハロ;C1−6アルコキシ;又はシアノ(ここで、C1−6アルキル部分は、置換されていないか、又はハロで1回以上置換されていてもよい)であり;
R7は、C1−6アルキルスルホニル;C3−6シクロアルキルスルホニル;C3−6シクロアルキル−C1−6アルキルスルホニル;アミノスルホニル;C1−6アルキルスルホニルアミノ;C1−6アルキルカルボニル;C3−6シクロアルキルカルボニル;C3−6シクロアルキル−C1−6アルキルカルボニル;又はアミノカルボニル(ここで、C1−6アルキル、C3−6シクロアルキル、及びC3−6シクロアルキル−C1−6アルキル部分は、置換されていないか、又はハロで1回以上置換されていてもよい)であり;
R8は、水素;C1−6アルキル;ハロ;C1−6アルコキシ;又はシアノ(ここで、C1−6アルキル部分は、置換されていないか、又はハロで1回以上置換されていてもよい)であり;
Raは、水素;又は置換されていないか、若しくはハロで1回以上置換されていてもよいC1−6アルキルであり;そして
それぞれのRbは、独立して、水素;C1−6アルキル;ハロ;C1−6アルコキシ;又はシアノ(ここで、C1−6アルキル部分は、置換されていないか、又はハロで1回以上置換されていてもよい)である)
の化合物、又はその薬学的に許容される塩、但し、
6−(4−アセチル−2−メトキシフェノキシ)−N−エチル−N−フェニル−3−ピリジンスルホンアミド、及び
6−[(4−アセチルフェニル)アミノ]−N−エチル−N−フェニル−3−ピリジンスルホンアミドを除く。 - mが0である、請求項1記載の化合物。
- nが0である、請求項1又は2記載の化合物。
- nが1である、請求項1又は2記載の化合物。
- rが0又は1である、請求項1〜3のいずれか記載の化合物。
- Aが結合である、請求項1〜5のいずれか記載の化合物。
- Aが−O−である、請求項1〜5のいずれか記載の化合物。
- X1、X2、X3、及びX4のそれぞれが、CRbである、請求項1〜7のいずれか記載の化合物。
- Rbが水素である、請求項1〜8のいずれか記載の化合物。
- R1、R2、R3、及びR4が、水素である、請求項1〜9のいずれか記載の化合物。
- R5がC1−6アルキルである、請求項1〜10のいずれか記載の化合物。
- R6が、ハロ又はトリフルオロメチルである、請求項1〜11のいずれか記載の化合物。
- R7が、C1−6アルキルスルホニル;C1−6アルキルスルホニルアミノ;アミノスルホニル;又はアミノカルボニルである、請求項1〜12のいずれか記載の化合物。
- R7がC1−6アルキルスルホニルである、請求項1〜13のいずれか記載の化合物。
- R7がアミノスルホニルである、請求項1〜13のいずれか記載の化合物。
- R7が、C1−6アルキルスルホニルアミノである、請求項1〜13のいずれか記載の化合物。
- R7がアミノカルボニルである、請求項1〜13のいずれか記載の化合物。
- R7がC1−6アルキルスルホニルアミノである、請求項1〜13のいずれか記載の化合物。
- R8が水素である、請求項1〜18のいずれか記載の化合物。
- (a)薬学的に許容される担体;及び
(b)請求項1〜21のいずれか記載の化合物
を含む、組成物。 - 治療活性物質として使用するための、請求項1〜21のいずれか1項記載の化合物。
- 関節炎の治療又は予防のための、請求項22記載の組成物。
- 関節炎の治療又は予防のための、請求項1〜21のいずれか1項記載の化合物。
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