KR20140106729A - RORc 조절제로서 벤질 설폰아마이드 유도체 - Google Patents

RORc 조절제로서 벤질 설폰아마이드 유도체 Download PDF

Info

Publication number
KR20140106729A
KR20140106729A KR1020147020430A KR20147020430A KR20140106729A KR 20140106729 A KR20140106729 A KR 20140106729A KR 1020147020430 A KR1020147020430 A KR 1020147020430A KR 20147020430 A KR20147020430 A KR 20147020430A KR 20140106729 A KR20140106729 A KR 20140106729A
Authority
KR
South Korea
Prior art keywords
formula
alkyl
certain embodiments
halo
group
Prior art date
Application number
KR1020147020430A
Other languages
English (en)
Inventor
벤자민 파우버
올리비어 렌
Original Assignee
에프. 호프만-라 로슈 아게
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 에프. 호프만-라 로슈 아게 filed Critical 에프. 호프만-라 로슈 아게
Publication of KR20140106729A publication Critical patent/KR20140106729A/ko

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/01—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C311/12—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to acyclic carbon atoms of an unsaturated carbon skeleton containing rings
    • C07C311/13—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to acyclic carbon atoms of an unsaturated carbon skeleton containing rings the carbon skeleton containing six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/15—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
    • C07C311/16—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings having the nitrogen atom of at least one of the sulfonamide groups bound to hydrogen atoms or to an acyclic carbon atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/30—Sulfonamides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by singly-bound nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/37—Sulfonamides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by singly-bound nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups having the sulfur atom of at least one of the sulfonamide groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C317/00—Sulfones; Sulfoxides
    • C07C317/26—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton
    • C07C317/32—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton with sulfone or sulfoxide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C317/00—Sulfones; Sulfoxides
    • C07C317/44—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C317/48—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by singly-bound nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/36—Radicals substituted by singly-bound nitrogen atoms
    • C07D213/42—Radicals substituted by singly-bound nitrogen atoms having hetero atoms attached to the substituent nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/12—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D277/22—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D277/28—Radicals substituted by nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
    • C07D333/06—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D333/14—Radicals substituted by singly bound hetero atoms other than halogen
    • C07D333/20—Radicals substituted by singly bound hetero atoms other than halogen by nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
    • C07D333/06—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D333/22—Radicals substituted by doubly bound hetero atoms, or by two hetero atoms other than halogen singly bound to the same carbon atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
    • C07D333/06—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D333/24—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Heterocyclic Compounds Containing Sulfur Atoms (AREA)
  • Thiazole And Isothizaole Compounds (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Abstract

본 발명은 하기 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염에 관한 것이다. 상기 화합물의 제조 방법 및 염증성 질환, 예컨대 관절염을 치료하기 위해 상기 화합물을 사용하는 방법이 또한 개시된다:
화학식 I
Figure pct00045

상기 식에서,
m, A, B, C, R1, R2, R3, R4 및 R5는 본원에 정의된 바와 같다.

Description

RORc 조절제로서 벤질 설폰아마이드 유도체{BENZYL SULFONAMIDE DERIVATIVES AS RORc MODULATORS}
본 발명은 레티노이드-수용체 관련 오펀 수용체(orphan receptor) RORc(RORγ)의 기능을 조정하는 화합물, 및 자가면역 질환의 치료를 위한 화합물의 용도에 관한 것이다.
T 헬퍼 17 세포(Th17)는, 자가면역 질환, 예컨대 류마티스 관절염, 과민성 대장 질환, 건선, 건선 관절염 및 척추 관절염의 발병기전에 관여하는 인터루킨(IL)-17 분비 CD4+ T 세포이다. 레티노산-관련 오펀 수용체 γ(RORγ 또는 RORc)는 Th17 세포 분화에 필수적인 전사 인자로서 인식되고 있다. RORc는, RORα(RORa) 및 RORβ(RORb)를 포함하는 핵 호르몬 수용체 하위부류(subfamily)의 오펀 일원이다. RORc는 단량체로서 DNA에 결합하여 유전자 전사를 제어한다. RORc의 선택적 조정은 Th17 세포-관련 자가면역 질환의 발견 및 발생에 대한 경로로서 제안되어 왔다.
따라서, 자가면역 질환, 예컨대 류마티스 관절염, 과민성 대장 질환, 건선, 건선 관절염 및 척추 관절염의 치료에 사용하기 위한, RORc 억제 화합물에 대한 요구가 존재한다.
본 발명은 하기 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 제공한다:
[화학식 I]
Figure pct00001
상기 식에서,
A는 하기 화학식 (a), (b), (c) 또는 (d)의 기이고:
Figure pct00002
;
B는 하기 화학식 (e), (f), (g) 또는 (h)의 기이고:
Figure pct00003
;
C는 하기 화학식 (i), (j), (k) 또는 (m)의 기이고:
Figure pct00004
;
m은 0 또는 1이고;
n은 0 내지 3이고;
p는 0 내지 2이고;
q는 0 내지 3이고;
r은 0 내지 3이고;
s는 0 내지 2이고;
t는 0 또는 1이고;
u는 0 내지 3이고;
R1은 수소; 또는 C1 - 6알킬이고;
R2는 수소; 또는 C1 - 6알킬이고;
R3은 C1 - 6알킬; C3 - 6사이클로알킬; C3 - 6사이클로알킬-C1 - 6알킬; 헤테로사이클릴; 헤테로사이클릴-C1 - 6알킬; 페닐-C1 - 6알킬; 또는 C1 - 6알킬설폰일이고, 이때 상기 C1 - 6알킬, C3 - 6사이클로알킬, C3 - 6사이클로알킬-C1 - 6알킬 및 페닐-C1 - 6알킬은 각각 할로로 1회 이상 선택적으로 치환될 수 있고;
R4는 수소; 또는 C1 - 6알킬이고;
R5는 수소; 또는 C1 - 6알킬이고;
R6은 시아노; -(CH2)v-NRaRb; -(CH2)v-S(O)w-Rc; -(CH2)v-C(O)-NRaRb; -(CH2)v-S(O)w-NRaRb; -(CH2)v-NRd-C(O)-Rc; -(CH2)v-NRd-C(O)-NRaRb; 또는 -(CH2)v-NRd-S(O)w-Rc이고;
v는 0 또는 1이고;
w는 0 내지 2이고;
Ra 및 Rb는 각각 독립적으로 수소; 또는 C1 - 6알킬이고;
Rc는 C1 - 6알킬; C3 - 6사이클로알킬; 또는 C3 - 6사이클로알킬-C1 - 6알킬이고;
Rd는 수소; 또는 C1 - 6알킬이고;
각각의 R7은 독립적으로 C1 - 6알킬; 할로; C1 - 6알콕시; 시아노; 할로-C1 - 6알킬; 하이드록시-C1 - 6알킬; 할로-C1 - 6알콕시; 또는 C1 - 6알킬설폰일이고;
R8은 C1 - 6알킬; C3 - 6사이클로알킬; 또는 C3 - 6사이클로알킬-C1 - 6알킬이고;
R9는 수소; 또는 C1 - 6알킬이고;
R10은 수소; 또는 C1 - 6알킬이고;
R11은 수소; 하이드록시; 시아노; -(CH2)n-NRaRb; -(CH2)n-S(O)v-Rc; -(CH2)n-C(O)-NRaRb; -(CH2)n-S(O)v-NRaRb; -(CH2)n-NRd-C(O)-Rc; -(CH2)v-NRd-C(O)-NRaRb; 또는 -(CH2)n-NRd-S(O)v-Rc이고;
각각의 R12는 독립적으로 C1 - 6알킬; 할로; C1 - 6알콕시; 시아노; 할로-C1 - 6알킬; 할로-C1 - 6알콕시; 또는 C1 - 6알킬설폰일이고;
각각의 R13은 독립적으로 C1 - 6알킬; 할로; C1 - 6알콕시; 시아노; 할로-C1 - 6알킬; 할로-C1 - 6알콕시; 또는 C1 - 6알킬설폰일이고;
각각의 R14는 독립적으로 C1 - 6알킬; 할로; C1 - 6알콕시; 시아노; 할로-C1 - 6알킬; 할로-C1 - 6알콕시; 또는 C1 - 6알킬설폰일이고;
R15는 C1 - 6알킬; C3 - 6사이클로알킬; 또는 C3 - 6사이클로알킬-C1 - 6알킬이고;
R16은 수소; 또는 C1 - 6알킬이고;
R17은 수소; 또는 C1 - 6알킬이고;
각각의 R18은 독립적으로 C1 - 6알킬; 할로; C1 - 6알콕시; 시아노; 할로-C1 - 6알킬; 할로-C1 - 6알콕시; 또는 C1 - 6알킬설폰일이고;
R19는 C1 - 6알킬이되;
상기 화합물은 N-이소부틸-N-[5-(3-메탄설폰일-페닐)-티오펜-2-일메틸]-C-페닐-메탄설폰아마이드가 아니다.
또한, 본 발명은 상기 화합물을 포함하는 약학 조성물, 상기 화합물의 사용 방법, 및 상기 화합물의 제조 방법을 제공한다.
정의
별도로 언급되지 않는 한, 명세서 및 특허청구범위를 비롯한 본 출원에서 사용된 하기 용어를 이하에서 정의한다. 명세서 및 첨부된 특허청구범위에서 사용된 바와 같이, 단수 기재 형태는 별도의 명백한 언급이 없는 한, 복수의 의미를 포함하는 것을 주지해야 할 것이다.
"알킬"은, 탄소 및 수소 원자만으로 이루어지며 1 내지 12개의 탄소 원자를 갖는 1가 선형 또는 분지형 포화 탄화수소 잔기를 의미한다. "저급 알킬"은 1 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 알킬 기, 즉 C1-C6 알킬을 의미한다. 알킬 기의 예는 비제한적으로, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 이소부틸, 2급-부틸, 3급-부틸, 펜틸, n-헥실, 옥틸, 도데실 등을 포함한다.
"알켄일"은, 하나 이상의 이중 결합을 함유하는, 2 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 선형 1가 탄화수소 라디칼 또는 3 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 분지형 1가 탄화수소 라디칼, 예컨대, 에텐일, 프로펜일 등을 의미한다.
"알킨일"은, 하나 이상의 삼중 결합을 함유하는 2 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 선형 1가 탄화수소 라디칼 또는 3 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 분지형 1가 탄화수소 라디칼, 예컨대, 에틴일, 프로핀일 등을 의미한다.
"알킬렌"은, 1 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 선형 포화 2가 탄화수소 라디칼 또는 3 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 분지형 포화 2가 탄화수소 라디칼을 의미하며, 예컨대 메틸렌, 에틸렌, 2,2-다이메틸에틸렌, 프로필렌, 2-메틸프로필렌, 부틸렌, 펜틸렌 등이 있다.
"알콕시" 및 "알킬옥시"는, 상호교환적으로 사용될 수 있으며, 화학식 -OR(이때, R은 본원에 정의된 알킬 잔기임)의 잔기를 의미한다. 알콕시 잔기의 예는 비제한적으로, 메톡시, 에톡시, 이소프로폭시 등을 포함한다.
"알콕시알킬"은, 화학식 Ra-O-Rb-(이때, Ra는 본원에 정의된 알킬이고, Rb는 본원에 정의된 알킬렌임)의 잔기를 의미한다. 예시적 알콕시알킬기는, 예컨대 2-메톡시에틸, 3-메톡시프로필, 1-메틸-2-메톡시에틸, 1-(2-메톡시에틸)-3-메톡시프로필, 및 1-(2-메톡시에틸)-3-메톡시프로필을 포함한다.
"알콕시알콕시"는, 화학식 -O-R-R'(이때, R은 본원에 정의된 알킬렌이고, R'는 본원에 정의된 알콕시임)의 기를 의미한다.
"알킬카본일"은, 화학식 -C(O)-R(이때, R은 본원에 정의된 알킬임)의 잔기를 의미한다.
"알콕시카본일"은, 화학식 -C(O)-R(이때, R은 본원에 정의된 알콕시임)의 기를 의미한다.
"알킬카본일알킬"은, 화학식 -R-C(O)-R'(이때, R은 본원에 정의된 알킬렌이고, R'는 본원에 정의된 알킬임)의 기를 의미한다.
"알콕시카본일알킬"은, 화학식 -R-C(O)-R'(이때, R은 본원에 정의된 알킬렌이고, R'는 본원에 정의된 알콕시임)의 기를 의미한다.
"알콕시카본일알콕시"는, 화학식 -O-R-C(O)-R'(이때, R은 본원에 정의된 알킬렌이고, R'는 본원에 정의된 알콕시임)의 기를 의미한다.
"하이드록시카본일알콕시"는, 화학식 -O-R-C(O)-OH(이때, R은 본원에 정의된 알킬렌임)의 기를 의미한다.
"알킬아미노카본일알콕시"는, 화학식 -O-R-C(O)-NHR'(이때, R은 본원에 정의된 알킬렌이고, R'는 본원에 정의된 알킬임)의 기를 의미한다.
"다이알킬아미노카본일알콕시"는, 화학식 -O-R-C(O)-NR'R"(이때, R은 본원에 정의된 알킬렌이고, R' 및 R"는 본원에 정의된 알킬임)의 기를 의미한다.
"알킬아미노알콕시"는, 화학식 -O-R-NHR'(이때, R은 본원에 정의된 알킬렌이고, R'는 본원에 정의된 알킬임)의 기를 의미한다.
"다이알킬아미노알콕시"는, 화학식 -O-R-NR'R"(이때, R은 본원에 정의된 알킬렌이고, R' 및 R"는 본원에 정의된 알킬임)의 기를 의미한다.
"알킬설폰일"은, 화학식 -SO2-R(이때, R은 본원에 정의된 알킬임)의 잔기를 의미한다.
"알킬설폰일알킬"은, 화학식 -R'-SO2-R"(이때, R'는 본원에 정의된 알킬렌이고, R"는 본원에 정의된 알킬임)의 잔기를 의미한다.
"알킬설폰일알콕시"는, 화학식 -O-R-SO2-R'(이때, R은 본원에 정의된 알킬렌이고, R'는 본원에 정의된 알킬임)의 기를 의미한다.
"아미노"는, 화학식 -NRR'(이때, R 및 R'는 각각 독립적으로 수소 또는 본원에 정의된 알킬임)의 잔기를 의미한다. 따라서, "아미노"는 "알킬아미노"(이때, R 및 R' 중 하나는 알킬이고, 다른 것은 수소임) 및 "다이알킬아미노"(이때, R 및 R'는 모두 알킬임)를 포함한다.
"아미노카본일"은, 화학식 -C(O)-R(이때, R은 본원에 정의된 아미노임)의 기를 의미한다.
"알콕시아미노"는, 화학식 -NR-OR'(이때, R은 수소 또는 본원에 정의된 알킬이고, R'는 본원에 정의된 알킬임)의 잔기를 의미한다.
"알킬설판일"은, 화학식 -SR(이때, R은 본원에 정의된 알킬임)의 잔기를 의미한다.
"아미노알킬"은, -R-R'(이때, R'는 본원에 정의된 아미노이고, R은 본원에 정의된 알킬렌임)의 기를 의미한다. "아미노알킬"은 아미노메틸, 아미노에틸, 1-아미노프로필, 2-아미노프로필 등을 포함한다. "아미노알킬"의 아미노 잔기는 알킬로 1 또는 2회 치환되어 각각 "알킬아미노알킬" 및 "다이알킬아미노알킬"을 제공할 수 있다. "알킬아미노알킬"은 메틸아미노메틸, 메틸아미노에틸, 메틸아미노프로필, 에틸아미노에틸 등을 포함한다. "다이알킬아미노알킬"은 다이메틸아미노메틸, 다이메틸아미노에틸, 다이메틸아미노프로필, N-메틸-N-에틸아미노에틸 등을 포함한다.
"아미노알콕시"는, -OR-R'(이때, R'는 본원에 정의된 아미노이고, R은 본원에 정의된 알킬렌임)의 기를 의미한다.
"알킬설폰일아미도"는, 화학식 -NR'SO2-R(이때, R은 알킬이고, R'는 수소 또는 알킬임)의 잔기를 의미한다.
"아미노카본일옥시알킬" 또는 "카밤일알킬"은, 화학식 -R-O-C(O)-NR'R"(이때, R은 본원에 정의된 알킬렌이고, R' 및 R"는 각각 독립적으로 수소 또는 본원에 정의된 알킬임)의 기를 의미한다.
"알킨일알콕시"는, 화학식 -O-R-R'(이때, R은 본원에 정의된 알킬렌이고, R'는 본원에 정의된 알킨일임)의 기를 의미한다.
"아릴"은, 일-, 이- 또는 삼환형 방향족 고리로 이루어진 1가 환형 방향족 탄화수소 잔기를 의미한다. 아릴 기는 선택적으로 본원에 정의된 바와 같이 치환될 수 있다. 아릴 잔기의 예는 비제한적으로, 페닐, 나프틸, 페난트릴, 플루오렌일, 인덴일, 펜탈렌일, 아줄렌일, 옥시다이페닐, 바이페닐, 메틸렌다이페닐, 아미노다이페닐, 다이페닐설피딜, 다이페닐설폰일, 다이페닐이소프로필리덴일, 벤조다이옥산일, 벤조푸란일, 벤조다이옥실릴, 벤조피란일, 벤즈옥사진일, 벤즈옥사지논일, 벤조피페라딘일, 벤조피페라진일, 벤조피롤리딘일, 벤조모폴린일, 메틸렌다이옥시페닐, 에틸렌다이옥시페닐 등을 포함하고, 이들 각각은 선택적으로 본원에 정의된 바와 같이 치환된다.
"아릴알킬" 및 "아르알킬"은 상호교환적으로 사용될 수 있으며, 라디칼 -RaRb(이때, Ra는 본원에 정의된 알킬렌 기이고, Rb는 본원에 정의된 아릴 기임)를 의미하고, 예를 들면 페닐알킬, 예컨대 벤질, 페닐에틸, 3-(3-클로로페닐)-2-메틸펜틸 등이 아릴알킬의 예이다.
"아릴설폰일"은, 화학식 -SO2-R(이때, R은 본원에 정의된 아릴임)의 기를 의미한다.
"아릴옥시"는, 화학식 -O-R(이때, R은 본원에 정의된 아릴임)의 기를 의미한다.
"아르알킬옥시"는, 화학식 -O-R-R'(이때, R은 본원에 정의된 알킬렌이고, R'는 본원에 정의된 아릴임)의 기를 의미한다.
"카복시" 또는 "하이드록시카본일"은 상호교환적으로 사용될 수 있으며, 화학식 -C(O)-OH의 기를 의미한다.
"시아노알킬"은, 화학식 -R'-R"(이때, R'는 본원에 정의된 알킬렌이고, R"는 시아노 또는 니트릴임)의 잔기를 의미한다.
"사이클로알킬"은, 일- 또는 이환형 고리로 이루어진 1가 포화 탄소환형 잔기를 의미한다. 구체적인 사이클로알킬은 비치환되거나 알킬로 치환된다. 사이클로알킬은 본원에 정의된 바와 같이 선택적으로 치환될 수 있다. 달리 정의되지 않는 한, 사이클로알킬은 선택적으로 하나 이상의 치환기로 치환될 수 있고, 이때 각 치환기는 독립적으로 하이드록시, 알킬, 알콕시, 할로, 할로알킬, 아미노, 모노알킬아미노 또는 다이알킬아미노이다. 사이클로알킬 잔기의 예는 비제한적으로, 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 사이클로헵틸 등 및 이들의 부분 불포화 (사이클로알켄일) 유도체를 포함한다.
"사이클로알킬알킬"은, 화학식 -R'-R"(이때, R'는 본원에 정의된 알킬렌이고, R"는 본원에 정의된 사이클로알킬임)의 잔기를 의미한다.
"사이클로알킬알콕시"는, 화학식 -O-R-R'(이때, R은 본원에 정의된 알킬렌이고, R'는 본원에 정의된 사이클로알킬임)의 기를 의미한다.
"헤테로아릴"은, N, O 및 S로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 고리 헤테로원자를 함유하며 나머지 고리 원자가 탄소인 하나 이상의 방향족 고리를 갖는, 5 내지 12개의 고리 원자의 일환형 또는 이환형 라디칼을 의미하고, 이때 상기 헤테로아릴 라디칼의 부착 지점은 방향족 고리 상에 위치하는 것으로 이해된다. 상기 헤테로아릴 고리는 선택적으로 본원에 정의된 바와 같이 치환될 수 있다. 헤테로아릴 잔기의 예는 비제한적으로, 선택적으로 치환되는 이미다졸일, 옥사졸일, 이속사졸일, 티아졸일, 이소티아졸일, 옥사다이아졸일, 티아다이아졸일, 피라진일, 티엔일, 벤조티엔일, 티오페닐, 푸란일, 피란일, 피리딜, 피롤일, 피라졸일, 피리미딜, 퀴놀린일, 이소퀴놀린일, 벤조푸릴, 벤조티오페닐, 벤조티오피란일, 벤즈이미다졸일, 벤조옥사졸일, 벤조옥사다이아졸일, 벤조티아졸일, 벤조티아다이아졸일, 벤조피란일, 인돌일, 이소인돌일, 트라이아졸일, 트라이아진일, 퀴녹살린일, 푸린일, 퀴나졸린일, 퀴놀리진일, 나프티리딘일, 프테리딘일, 카바졸일, 아제핀일, 다이아제핀일, 아크리딘일 등을 포함하며, 이들은 각각 선택적으로 본원에 정의된 바와 같이 치환된다.
"헤테로아릴알킬" 또는 "헤테로아르알킬"은, 화학식 -R-R'(이때, R은 본원에 정의된 알킬렌이고, R'는 본원에 정의된 헤테로아릴임)의 기를 의미한다.
"헤테로아릴설폰일"은, 화학식 -SO2-R(이때, R은 본원에 정의된 헤테로아릴임)의 기를 의미한다.
"헤테로아릴옥시"는, 화학식 -O-R(이때, R은 본원에 정의된 헤테로아릴임)의 기를 의미한다.
"헤테로아르알킬옥시"는, 화학식 -O-R-R'(이때, R은 본원에 정의된 알킬렌이고, R'는 본원에 정의된 헤테로아릴임)의 기를 의미한다.
용어 "할로", "할로겐" 및 "할라이드"는 상호교환적으로 사용될 수 있으며, 치환기 플루오로, 클로로, 브로모 또는 요오도를 의미한다.
"할로알킬"은, 하나 이상의 수소가 동일하거나 상이한 할로겐으로 대체된, 본원에 정의된 알킬을 의미한다. 예시적 할로알킬은 -CH2Cl, -CH2CF3, -CH2CCl3, 퍼플루오로알킬(예컨대, -CF3) 등을 포함한다.
"할로알콕시"는, 화학식 -OR(이때, R은 본원에 정의된 할로알킬 잔기임)의 잔기를 의미한다. 예시적 할로알콕시는 다이플루오로메톡시이다.
"헤테로사이클로아미노"는, 하나 이상의 고리 원자가 N, NH 또는 N-알킬이고, 나머지 고리 원자가 알킬렌 기를 형성하는 포화 고리를 의미한다.
"헤테로사이클릴"은, 1, 2, 3 또는 4개의 헤테로원자(질소, 산소 및 황으로부터 선택됨)를 함유하는 1 내지 3개의 고리로 이루어진 1가 포화 잔기를 의미한다. 헤테로사이클릴 고리는 선택적으로 본원에 정의된 바와 같이 치환될 수 있다. 헤테로사이클릴 잔기의 예는 비제한적으로, 선택적으로 치환되는 피페리딘일, 피페라진일, 모폴린일, 티오모폴린일, 아제핀일, 피롤리딘일, 아제티딘일, 테트라하이드로피란일, 테트라하이드로푸란일, 옥세탄일 등을 포함한다. 이런 헤테로사이클릴은 본원에 정의된 바와 같이 선택적으로 치환될 수 있다.
"헤테로사이클릴알킬"은, 화학식 -R-R'(이때, R은 본원에 정의된 알킬렌이고, R'는 본원에 정의된 헤테로사이클릴임)의 잔기를 의미한다.
"헤테로사이클릴옥시"는, 화학식 -OR(이때, R은 본원에 정의된 헤테로사이클릴임)의 잔기를 의미한다.
"헤테로사이클릴알콕시"는, 화학식 -OR-R'(이때, R은 본원에 정의된 알킬렌이고, R'는 본원에 정의된 헤테로사이클릴임)의 잔기를 의미한다.
"하이드록시알콕시"는, 화학식 -OR(이때, R은 본원에 정의된 하이드록시알킬임)의 잔기를 의미한다.
"하이드록시알킬아미노"는, 화학식 -NR-R'(이때, R은 수소 또는 본원에 정의된 알킬이고, R'는 본원에 정의된 하이드록시알킬임)의 잔기를 의미한다.
"하이드록시알킬아미노알킬"은, 화학식 -R-NR'-R"(이때, R은 본원에 정의된 알킬렌이고, R'는 수소 또는 본원에 정의된 알킬이고, R"는 본원에 정의된 하이드록시알킬임)의 잔기를 의미한다.
"하이드록시카본일알킬" 또는 "카복시알킬"은, 화학식 -R-(CO)-OH(이때, R은 본원에 정의된 알킬렌임)의 기를 의미한다.
"하이드록시카본일알콕시"는, 화학식 -O-R-C(O)-OH(이때, R은 본원에 정의된 알킬렌임)의 기를 의미한다.
"하이드록시알킬옥시카본일알킬" 또는 "하이드록시알콕시카본일알킬"은, 화학식 -R-C(O)-O-R-OH(이때, R은 각각 알킬렌이며 동일하거나 상이할 수 있음)의 기를 의미한다.
"하이드록시알킬"은, 하나 이상의, 예를 들면, 1, 2 또는 3개의 하이드록시 기로 치환되되, 동일한 탄소 원자가 하나 초과의 하이드록시 기를 갖지 않는 본원에 정의된 알킬 잔기를 의미한다. 대표적 예는 비제한적으로, 하이드록시메틸, 2-하이드록시에틸, 2-하이드록시프로필, 3-하이드록시프로필, 1-(하이드록시메틸)-2-메틸프로필, 2-하이드록시부틸, 3-하이드록시부틸, 4-하이드록시부틸, 2,3-다이하이드록시프로필, 2-하이드록시-1-하이드록시메틸에틸, 2,3-다이하이드록시부틸, 3,4-다이하이드록시부틸 및 2-(하이드록시메틸)-3-하이드록시프로필을 포함한다.
"하이드록시사이클로알킬"은, 사이클로알킬 라디칼의 1, 2 또는 3개의 수소 원자가 하이드록시 치환기로 대체된 본원에 정의된 사이클로알킬 잔기를 의미한다. 대표적 예는 비제한적으로, 2-, 3- 또는 4-하이드록시사이클로헥실 등을 포함한다.
"옥소"는, 화학식 =O의 기(즉, 이중 결합을 가진 산소)를 의미한다. 따라서, 예컨대 1-옥소-에틸 기는 아세틸 기이다.
"알콕시 하이드록시알킬" 및 "하이드록시 알콕시알킬"은 상호교환적으로 사용될 수 있으며, 하이드록시로 1회 이상 및 알콕시로 1회 이상 치환된 본원에 정의된 알킬을 의미한다. 따라서, "알콕시 하이드록시알킬" 및 "하이드록시 알콕시알킬"은, 예를 들면 2-하이드록시-3-메톡시-프로판-1-일 등을 포함한다.
"우레아" 또는 "우레이도"는, 화학식 -NR'-C(O)-NR"R"'(이때, R', R" 및 R"'는 각각 독립적으로 수소 또는 알킬임)의 기를 의미한다.
"카밤에이트"는, 화학식 -O-C(O)-NR'R"(이때, R' 및 R"는 각각 독립적으로 수소 또는 알킬임)의 기를 의미한다.
"카복시"는, 화학식 -O-C(O)-OH의 기를 의미한다.
"설폰아미도"는, 화학식 -SO2-NR'R"(이때, R', R" 및 R"'는 각각 독립적으로 수소 또는 알킬임)의 기를 의미한다.
"아릴", 페닐", "헤테로아릴", "사이클로알킬" 또는 "헤테로사이클릴"과 관련되어 사용되는 경우 "선택적으로 치환되는"은, 이런 잔기들이 비치환되거나(즉, 모든 개방 원자가가 수소 원자로 채워져 있음) 또는 이와 연관된 특정 기로 치환될 수 있음을 의미한다.
"이탈기"는 통상적으로는 합성 유기화학과 관련된 기, 즉 치환 반응 조건 하에서 치환가능한 원자 또는 기를 의미한다. 이탈기의 예는 비제한적으로, 할로겐, 알칸- 또는 아릴렌설폰일옥시, 예컨대 메탄설폰일옥시, 에탄설폰일옥시, 티오메틸, 벤젠설폰일옥시, 토실옥시, 및 티엔일옥시, 다이할로포스피노일옥시, 선택적으로 치환되는 벤질옥시, 이소프로필옥시, 아실옥시 등을 포함한다.
"조절제"는 표적과 상호작용하는 분자를 의미한다. 상호작용제는 비제한적으로, 본원에 정의된 바와 같은 작용제, 길항제 등을 포함한다.
"선택적인" 또는 "선택적으로"는 이후 기술되는 상황 또는 환경이 일어날 수는 있지만 반드시 일어날 필요는 없으며, 이는 그러한 상황 또는 환경이 일어나는 경우 및 그러한 상황 및 환경이 일어나지 않는 경우를 포함하는 것을 의미한다.
"질환" 및 "질환 상태"는 임의의 질환, 증상, 징후, 장애 또는 징조(indication)를 의미한다.
"불활성 유기 용매" 또는 "불활성 용매"는 용매가 그와 관련하여 기술된 반응 조건 하에서 불활성이라는 것을 의미하며, 예를 들면, 벤젠, 톨루엔, 아세토니트릴, 테트라하이드로푸란, N,N-다이메틸포름아마이드, 클로로포름, 메틸렌 클로라이드 또는 다이클로로메탄, 다이클로로에탄, 다이에틸 에터, 에틸 아세테이트, 아세톤, 메틸 에틸 케톤, 메탄올, 에탄올, 프로판올, 이소프로판올, 3급-부탄올, 다이옥산, 피리딘 등을 포함한다. 구체적으로 반대로 언급되지 않은 한, 본 발명의 반응에 사용된 용매는 불활성 용매이다.
"약학적으로 허용되는"은 일반적으로 안전하고 비독성이며, 생물학적으로 또는 달리 바람직한 약학 조성물을 제조하는데 유용하다는 것을 의미하며, 수의학뿐만 아니라 인간 약학적 용도로 허용되는 것을 포함한다.
화합물의 "약학적으로 허용되는 염"은 본원에 정의된 바와 같이 약학적으로 허용가능하고, 모 화합물의 목적하는 약리학적 활성을 보유한 염을 의미한다.
약학적으로 허용되는 염에 대한 모든 참조물이, 동일한 산 부가 염의 본원에 정의된 용매 부가 형태(용매화물) 또는 결정 형태(다형체)를 포함하는 것이 이해되어야 한다.
"보호적 기" 또는 "보호기"는, 통상적으로 합성 화학과 연관된 의미에 있어서 화학 반응이 다른 비보호된 반응성 부위에서 선택적으로 수행될 수 있도록 다작용성 화합물 내의 하나의 반응성 부위를 선택적으로 차단하는 기를 의미한다. 본 발명의 특정 공정은 보호기에 의존하여 반응물 내에 존재하는 반응성 질소 및/또는 산소 원자를 차단한다. 예를 들어, 용어 "아미노 보호기" 및 "질소 보호기"는 본원에서 상호교환적으로 사용되며, 합성 공정 도중에 바람직하지 못한 반응에 대하여 질소원자를 보호하고자 하는 유기 기를 지칭한다. 예시적인 질소 보호기는 비제한적으로, 트라이플루오로아세틸, 아세트아미도, 벤질(Bn), 벤질옥시카본일(카보벤질옥시, CBZ), p-메톡시벤질옥시카본일, p-니트로벤질옥시카본일, 3급-부톡시카본일(BOC) 등을 포함한다. 당업자는 제거가 용이하고 후속 반응에 대항하는 능력을 가진 기를 선택하는 방법을 알고 있을 것이다.
"용매화물"은 화학양론적 양 또는 비화학양론적 양의 용매를 함유하는 용매 부가 형태를 의미한다. 몇몇 화합물은 결정성 고체 상태에서 고정된 몰비의 용매 분자를 포착함으로써 용매화물을 형성하는 경향을 가지고 있다. 용매가 물인 경우, 형성되는 용매화물은 수화물이며, 용매가 알콜인 경우, 형성되는 용매화물은 알콜레이트이다. 수화물은 하나 이상의 물 분자가 하나의 물질과 조합됨으로써 형성되며, 이때 물은 그의 분자 상태를 H2O로서 유지하며, 이러한 조합은 하나 이상의 수화물을 형성할 수 있다.
"관절염"은 신체의 관절에서의 손상 및 이런 관절 손상과 관련된 통증을 유발하는 질환 또는 증상을 의미한다. 관절염은 류마티스 관절염, 골 관절염, 건선 관절염, 패혈 관절염, 척추 관절증, 통풍 관절염, 전신 홍반 루푸스 및 청소년 관절염, 퇴행성 관절염, 및 기타 관절염 증상을 포함한다.
"호흡기 장애"는, 비제한적으로, 만성 폐쇄성 폐 질환(COPD), 천식, 기관지연축 등을 의미한다.
"위장관 장애"("GI 장애")는, 비제한적으로, 과민성 대장 증후군(IBS), 염증성 장 질환(IBD), 담도 산통 및 기타 담낭 장애, 신 산통, 설사형 IBS, GI 팽창과 관련된 통증 등을 의미한다.
"통증"은, 비제한적으로, 염증성 통증; 외과수술 통증; 장기 통증(visceral pain); 치통; 월경전 통증; 중추성 통증; 화상 통증; 편두통 또는 군발성 두통; 신경 손상; 신경염; 신경통; 중독; 허혈 손상; 간질성 방광염; 암 통증; 바이러스, 기생충 또는 세균 감염; 외상후 손상; 또는 과민성 대장 증후군과 관련된 통증을 포함한다.
"대상"은 포유동물 및 비-포유동물을 의미한다. 포유동물은 비제한적으로, 인간; 침팬지 및 다른 영장류 및 원숭이 종과 같은 비-인간 영장류; 소, 말, 양, 염소 및 돼지와 같은 가축; 토끼, 개 및 고양이와 같은 애완 동물; 래트, 마우스 및 기니아 피그와 같은 설치류를 비롯한 실험 동물 등을 포함한 특정의 포유류를 의미한다. 비-포유동물의 예로는 비제한적으로, 새 등을 포함한다. "대상"이란 용어는 특정의 나이 또는 성별을 나타내는 것이 아니다.
"치료 효과량"은 질환 상태를 치료하기 위한 대상에게 투여하였을 때 그러한 질환 상태의 치료에 효과를 나타내기에 충분한 화합물의 양을 의미한다. "치료 효과량"은 화합물, 치료할 질환 상태, 중증도 또는 치료할 질환, 대상의 나이 및 건강 상태, 투여 경로 및 투여 형태, 전문의 또는 수의사의 판단, 및 다른 인자에 따라 다를 것이다.
"상기 정의된 것" 및 "본원에 정의된 것"은, 변수를 지칭하는 경우, 변수의 광범위한 정의뿐만 아니라 경우에 따라서는 구체적인 정의를 참고로 포함한다.
질환 상태를 "치료하는" 또는 질환 상태의 "치료"는 다음의 것들을 포함한다: 질환 상태의 억제, 즉 질환 상태 또는 그의 임상적 징후의 발달의 정지; 및/또는 질환 상태의 경감, 즉 질환 상태 또는 그의 임상적 징후의 일시적이거나 영구적인 경감의 유발.
용어 "치료", "접촉" 및 "반응"은 화학 반응에 지칭되는 경우, 지시되고/되거나 목적하는 생성물을 생성하는 적절한 조건 하에서 2개 이상의 시약을 첨가하거나 혼합하는 것을 의미한다. 지시되고/되거나 목적하는 생성물을 생성하는 반응이 반드시 초기에 첨가된 2개의 시약의 조합으로부터 직접 생성될 필요는 없으며, 즉 하나 이상의 중간체가 혼합물 중에서 생성될 수 있음이 이해되어야 한다.
명명법 및 구조
일반적으로, 본원에 사용된 명명법 및 화학적 명칭은 캠브리지소프트(CambridgeSoft: 상표)의 켐비오오피스(CambioOffice)를 기반으로 한다. 달리 기재되지 않는 한, 본원의 화학 구조에서 탄소, 산소, 황 또는 질소 원자 상에서 나타나는 임의의 개방 원자가는 수소 원자의 존재를 나타내는 것이다. 질소-함유 헤테로아릴 고리가 질소 원자 상에서 개방 원자가를 가지며, 변수, 예컨대 Ra, Rb 또는 Rc가 상기 헤테로아릴 고리 상에 있는 경우, 이러한 변수는 개방 원자가 질소에 결합 또는 연결될 수 있다. 키랄 중심이 구조 내에 존재하나 특정 입체화학이 키랄 중심에 존재하지 않는 경우, 상기 키랄 중심과 연관된 모든 거울상 이성질체가 그 구조에 포함된다. 본원에 기재된 구조가 다중 호변 이성질체 형태로 존재할 수 있는 경우, 이러한 모든 호변 이성질체는 상기 구조에 포함된다. 본원의 구조 내에 제공된 원자는 이러한 원자의 모든 천연 동위원소 또는 질량수를 포함하는 것으로 의도된다. 따라서, 예를 들면 본원에 기재된 수소 원자는 이중수소 및 삼중수소를 포함하는 것으로 의도되고, 탄소 원자는 C13 및 C14 동위원소를 포함하는 것으로 의도된다. 본 발명의 화합물의 하나 이상의 탄소 원자는 규소 원자로 대체될 수 있고, 본 발명의 화합물의 하나 이상의 산소 원자가 황 또는 셀레늄 원자로 대체될 수 있는 것으로 고려된다.
본 발명의 화합물
화학식 I의 특정 양태에서, m이 1이고; R1, R2, R3 및 R4가 수소이고; R3이 이소부틸이고; B가 화학식 (f)의 기인 경우; A는 3-메탄설폰일-페닐이 아니다.
화학식 I의 특정 양태에서, m이 1이고; R1, R2, R3 및 R4가 수소이고; R3이 이소부틸이고; B가 화학식 (f)의 기인 경우; R6은 메탄설폰일이 아니다.
화학식 I의 특정 양태에서, m은 0이다.
화학식 I의 특정 양태에서, m은 1이다.
화학식 I의 특정 양태에서, n은 0 내지 2이다.
화학식 I의 특정 양태에서, n은 0 또는 1이다.
화학식 I의 특정 양태에서, n은 0이다.
화학식 I의 특정 양태에서, n은 1이다.
화학식 I의 특정 양태에서, p는 0 또는 1이다.
화학식 I의 특정 양태에서, p는 0이다.
화학식 I의 특정 양태에서, p는 1이다.
화학식 I의 특정 양태에서, q는 0 내지 2이다.
화학식 I의 특정 양태에서, q는 0 또는 1이다.
화학식 I의 특정 양태에서, q는 0이다.
화학식 I의 특정 양태에서, q는 1이다.
화학식 I의 특정 양태에서, r은 0 내지 2이다.
화학식 I의 특정 양태에서, r은 0 또는 1이다.
화학식 I의 특정 양태에서, r은 0이다.
화학식 I의 특정 양태에서, r은 1이다.
화학식 I의 특정 양태에서, s는 0 또는 1이다.
화학식 I의 특정 양태에서, s는 0이다.
화학식 I의 특정 양태에서, s는 1이다.
화학식 I의 특정 양태에서, t는 0이다.
화학식 I의 특정 양태에서, t는 1이다.
화학식 I의 특정 양태에서, u는 0 내지 2이다.
화학식 I의 특정 양태에서, u는 0 또는 1이다.
화학식 I의 특정 양태에서, u는 0이다.
화학식 I의 특정 양태에서, u는 1이다.
화학식 I의 특정 양태에서, A는 화학식 (a)의 기이다.
화학식 I의 특정 양태에서, A는 화학식 (b)의 기이다.
화학식 I의 특정 양태에서, A는 화학식 (c)의 기이다.
화학식 I의 특정 양태에서, A는 화학식 (d)의 기이다.
화학식 I의 특정 양태에서, B는 화학식 (e)의 기이다.
화학식 I의 특정 양태에서, B는 화학식 (f)의 기이다.
화학식 I의 특정 양태에서, B는 화학식 (g)의 기이다.
화학식 I의 특정 양태에서, B는 화학식 (h)의 기이다.
화학식 I의 특정 양태에서, C는 화학식 (i)의 기이다.
화학식 I의 특정 양태에서, C는 화학식 (j)의 기이다.
화학식 I의 특정 양태에서, C는 화학식 (k)의 기이다.
화학식 I의 특정 양태에서, C는 화학식 (m)의 기이다.
화학식 I의 특정 양태에서, A는 하기 화학식 (a1) 또는 (a2)의 기이다:
Figure pct00005
화학식 I의 특정 양태에서, A는 화학식 (a1)의 기이다.
화학식 I의 특정 양태에서, A는 화학식 (a2)의 기이다.
화학식 I의 특정 양태에서, B는 하기 화학식 (e1) 또는 (e2)의 기이다:
Figure pct00006
화학식 I의 특정 양태에서, B는 화학식 (e1)의 기이다.
화학식 I의 특정 양태에서, B는 화학식 (e2)의 기이다.
화학식 I의 특정 양태에서, B는 하기 화학식 (f1)의 기이다:
Figure pct00007
(f1)
화학식 I의 특정 양태에서, B는 하기 화학식 (g1)의 기이다:
Figure pct00008
(g1)
화학식 I의 특정 양태에서, B는 하기 화학식 (h1) 또는 (h2)의 기이다:
Figure pct00009
화학식 I의 특정 양태에서, B는 화학식 (h1)의 기이다.
화학식 I의 특정 양태에서, B는 화학식 (h2)의 기이다.
화학식 I의 특정 양태에서, R1은 수소이다.
화학식 I의 특정 양태에서, R1은 C1 - 6알킬이다.
화학식 I의 특정 양태에서, R2는 수소이다.
화학식 I의 특정 양태에서, R2는 C1-6알킬이다.
화학식 I의 특정 양태에서, R1 및 R2는 수소이다.
화학식 I의 특정 양태에서, R3은 C1 - 6알킬; C3 - 6사이클로알킬; 또는 C3 - 6사이클로알킬-C1 - 6알킬이고; 이들 각각은 할로로 1회 이상 선택적으로 치환될 수 있다.
화학식 I의 특정 양태에서, R3은 할로로 1회 이상 선택적으로 치환된 C1-6알킬이다.
화학식 I의 특정 양태에서, R3은 할로로 1회 이상 선택적으로 치환된 C3-6사이클로알킬이다.
화학식 I의 특정 양태에서, R3은 할로로 1회 이상 선택적으로 치환된 C3-6사이클로알킬-C1-6알킬이다.
화학식 I의 특정 양태에서, R3은 C1-6알킬; C3-6사이클로알킬; 또는 C3-6사이클로알킬-C1-6알킬이다.
화학식 I의 특정 양태에서, R3은 C1-6알킬이다.
화학식 I의 특정 양태에서, R3은 C3-6사이클로알킬이다.
화학식 I의 특정 양태에서, R3은 C3-6사이클로알킬-C1-6알킬이다.
화학식 I의 특정 양태에서, R3은 C1-6알킬; 시아노-C1-6알킬; C1-6알콕시-C1-6알킬; 할로-C1-6알킬; 다이-C1-6알킬아미노-C1-6알킬; C1-6알킬아미노-C1-6알킬; C3-6사이클로알킬; C3-6사이클로알킬-C1-6알킬; 또는 헤테로사이클릴이다.
화학식 I의 특정 양태에서, R3은 C1-6알킬이다.
화학식 I의 특정 양태에서, R3은 C3-6사이클로알킬이다.
화학식 I의 특정 양태에서, R3은 C3-6사이클로알킬-C1-6알킬이다.
화학식 I의 특정 양태에서, R3은 시아노-C1-6알킬이다.
화학식 I의 특정 양태에서, R3은 C1-6알콕시-C1-6알킬이다.
화학식 I의 특정 양태에서, R3은 할로-C1-6알킬이다.
화학식 I의 특정 양태에서, R3은 다이-C1-6알킬아미노-C1-6알킬이다.
화학식 I의 특정 양태에서, R3은 C1-6알킬아미노-C1-6알킬이다.
화학식 I의 특정 양태에서, R3은 C3-6사이클로알킬이다.
화학식 I의 특정 양태에서, R3은 헤테로사이클릴이다.
화학식 I의 특정 양태에서, R3은 C1-6알킬설폰일이다.
화학식 I의 특정 양태에서, R3은 메틸; 에틸; n-프로필; 이소프로필; 이소부틸; 3급-부틸; 시아노메틸; 2-(메톡시)-에틸; 2,2,2-트라이플루오로에틸; 2-(다이메틸아미노)-에틸; 사이클로프로필; 사이클로부틸; 1-메틸-아제티딘-3-일; 옥사탄-3-일; 또는 3-메틸-옥세탄-3-일이다.
화학식 I의 특정 양태에서, R3은 메틸이다.
화학식 I의 특정 양태에서, R3은 에틸이다.
화학식 I의 특정 양태에서, R3은 n-프로필이다.
화학식 I의 특정 양태에서, R3은 이소프로필이다.
화학식 I의 특정 양태에서, R3은 이소부틸이다.
화학식 I의 특정 양태에서, R3은 3급-부틸이다.
화학식 I의 특정 양태에서, R3은 시아노메틸이다.
화학식 I의 특정 양태에서, R3은 2-(메톡시)-에틸이다.
화학식 I의 특정 양태에서, R3은 2,2,2-트라이플루오로에틸이다.
화학식 I의 특정 양태에서, R3은 2-(다이메틸아미노)-에틸이다.
화학식 I의 특정 양태에서, R3은 사이클로프로필이다.
화학식 I의 특정 양태에서, R3은 사이클로부틸이다.
화학식 I의 특정 양태에서, R3은 1-메틸-아제티딘-3-일이다.
화학식 I의 특정 양태에서, R3은 옥사탄-3-일이다.
화학식 I의 특정 양태에서, R3은 메탄설폰일이다.
화학식 I의 특정 양태에서, R3은 3-메틸-옥세탄-3-일이다.
화학식 I의 특정 양태에서, R4는 수소이다.
화학식 I의 특정 양태에서, R4는 C1-6알킬이다.
화학식 I의 특정 양태에서, R5는 수소이다.
화학식 I의 특정 양태에서, R5는 C1-6알킬이다.
화학식 I의 특정 양태에서, R4 및 R5는 수소이다.
화학식 I의 특정 양태에서, R1, R2, R4 및 R5는 수소이다.
화학식 I의 특정 양태에서, R6은 -SO2-Rc; -(CH2)n-C(O)-NRaRb; -(CH2)n-SO2-NRaRb; -(CH2)n-NRd-C(O)-Rc; 또는 -(CH2)n-NRd-SO2-Rc이다.
화학식 I의 특정 양태에서, R6은 시아노이다.
화학식 I의 특정 양태에서, R6은 -(CH2)n-NRaRb이다.
화학식 I의 특정 양태에서, R6은 -(CH2)n-S(O)v-Rc이다.
화학식 I의 특정 양태에서, R6은 -(CH2)n-C(O)-NRaRb이다.
화학식 I의 특정 양태에서, R6은 -(CH2)n-S(O)v-NRaRb이다.
화학식 I의 특정 양태에서, R6은 -(CH2)n-NRd-C(O)-Rc이다.
화학식 I의 특정 양태에서, R6은 -(CH2)n-NRd-C(O)-NRaRb이다.
화학식 I의 특정 양태에서, R6은 -(CH2)n-NRd-S(O)v-Rc이다.
화학식 I의 특정 양태에서, v는 0이다.
화학식 I의 특정 양태에서, v는 1이다.
화학식 I의 특정 양태에서, w는 0이다.
화학식 I의 특정 양태에서, w는 1이다.
화학식 I의 특정 양태에서, w는 2이다.
화학식 I의 특정 양태에서, Ra는 수소이다.
화학식 I의 특정 양태에서, Ra는 C1-6알킬이다.
화학식 I의 특정 양태에서, Rb는 수소이다.
화학식 I의 특정 양태에서, Rb는 C1-6알킬이다.
화학식 I의 특정 양태에서, Rc는 C1-6알킬이다.
화학식 I의 특정 양태에서, Rc는 C3-6사이클로알킬이다.
화학식 I의 특정 양태에서, Rc는 C3-6사이클로알킬-C1-6알킬이다.
화학식 I의 특정 양태에서, Rd는 수소이다.
화학식 I의 특정 양태에서, Rd는 C1-6알킬이다.
화학식 I의 특정 양태에서, R7은 C1-6알킬이다.
화학식 I의 특정 양태에서, R7은 할로이다.
화학식 I의 특정 양태에서, R7은 C1-6알콕시이다.
화학식 I의 특정 양태에서, R7은 시아노이다.
화학식 I의 특정 양태에서, R7은 할로-C1-6알킬이다.
화학식 I의 특정 양태에서, R7은 하이드록시-C1-6알킬이다.
화학식 I의 특정 양태에서, R7은 할로-C1-6알콕시이다.
화학식 I의 특정 양태에서, R7은 C1-6알킬설폰일이다.
화학식 I의 특정 양태에서, R8은 C1-6알킬이다.
화학식 I의 특정 양태에서, R8은 C3-6사이클로알킬이다.
화학식 I의 특정 양태에서, R8은 C3-6사이클로알킬-C1-6알킬이다.
화학식 I의 특정 양태에서, R9는 수소이다.
화학식 I의 특정 양태에서, R9는 C1-6알킬이다.
화학식 I의 특정 양태에서, R10은 수소이다.
화학식 I의 특정 양태에서, R10은 C1-6알킬이다.
화학식 I의 특정 양태에서, R11은 수소이다.
화학식 I의 특정 양태에서, R11은 하이드록시이다.
화학식 I의 특정 양태에서, R11은 시아노이다.
화학식 I의 특정 양태에서, R11은 -(CH2)n-NRaRb이다.
화학식 I의 특정 양태에서, R11은 -(CH2)n-S(O)v-Rc이다.
화학식 I의 특정 양태에서, R11은 -(CH2)n-C(O)-NRaRb이다.
화학식 I의 특정 양태에서, R11은 -(CH2)n-S(O)v-NRaRb이다.
화학식 I의 특정 양태에서, R11은 -(CH2)n-NRd-C(O)-Rc이다.
화학식 I의 특정 양태에서, R11은 -(CH2)n-NRd-S(O)v-Rc이다.
화학식 I의 특정 양태에서, R12는 C1-6알킬이다.
화학식 I의 특정 양태에서, R12는 할로이다.
화학식 I의 특정 양태에서, R12는 C1-6알콕시이다.
화학식 I의 특정 양태에서, R12는 시아노이다.
화학식 I의 특정 양태에서, R12는 할로-C1-6알킬이다.
화학식 I의 특정 양태에서, R12는 할로-C1-6알콕시이다.
화학식 I의 특정 양태에서, R12는 C1-6알킬설폰일이다.
화학식 I의 특정 양태에서, R13은 C1-6알킬이다.
화학식 I의 특정 양태에서, R13은 할로이다.
화학식 I의 특정 양태에서, R13은 C1-6알콕시이다.
화학식 I의 특정 양태에서, R13은 시아노이다.
화학식 I의 특정 양태에서, R13은 할로-C1-6알킬이다.
화학식 I의 특정 양태에서, R13은 할로-C1-6알콕시이다.
화학식 I의 특정 양태에서, R13은 C1-6알킬설폰일이다.
화학식 I의 특정 양태에서, R14는 C1-6알킬이다.
화학식 I의 특정 양태에서, R14는 할로이다.
화학식 I의 특정 양태에서, R14는 C1-6알콕시이다.
화학식 I의 특정 양태에서, R14는 시아노이다.
화학식 I의 특정 양태에서, R14는 할로-C1-6알킬이다.
화학식 I의 특정 양태에서, R14는 할로-C1-6알콕시이다.
화학식 I의 특정 양태에서, R14는 C1-6알킬설폰일이다.
화학식 I의 특정 양태에서, R15는 C1-6알킬이다.
화학식 I의 특정 양태에서, R15는 C3-6사이클로알킬이다.
화학식 I의 특정 양태에서, R15는 C3-6사이클로알킬-C1-6알킬이다.
화학식 I의 특정 양태에서, R16은 수소이다.
화학식 I의 특정 양태에서, R16은 C1-6알킬이다.
화학식 I의 특정 양태에서, R17은 수소이다.
화학식 I의 특정 양태에서, R17은 C1-6알킬이다.
화학식 I의 특정 양태에서, R18은 C1-6알킬이다.
화학식 I의 특정 양태에서, R18은 할로이다.
화학식 I의 특정 양태에서, R18은 C1-6알콕시이다.
화학식 I의 특정 양태에서, R18은 시아노이다.
화학식 I의 특정 양태에서, R18은 할로-C1-6알킬이다.
화학식 I의 특정 양태에서, R18은 할로-C1-6알콕시이다.
화학식 I의 특정 양태에서, R18은 C1-6알킬설폰일이다.
본 발명의 특정 양태에서, 화합물은 하기 화학식 II의 구조를 갖는다:
[화학식 II]
Figure pct00010
상기 식에서,
A, B, m, n, R1, R2, R3, R4, R5 및 R6은 본원에 정의된 바와 같다.
본 발명의 특정 양태에서, 화합물은 하기 화학식 III의 구조를 갖는다:
[화학식 III]
상기 식에서,
n, r, R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7 및 R14는 본원에 정의된 바와 같다.
본 발명의 특정 양태에서, 화합물은 하기 화학식 IV의 구조를 갖는다:
[화학식 IV]
Figure pct00012
상기 식에서,
n, r, R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7 및 R14는 본원에 정의된 바와 같다.
또한 본 발명은, 효과량의 본 발명의 화합물을 치료가 필요한 대상에게 투여함을 포함하는, RORc 수용체에 의해 매개되거나 다르게는 이와 관련된 질환 또는 증상의 치료 방법을 제공한다.
또한 본 발명은, RORc 수용체에 의해 매개되거나 다르게는 이와 관련된 질환 또는 증상을 치료하기 위한 화합물을 제공한다.
또한 본 발명은, RORc 수용체에 의해 매개되거나 다르게는 이와 관련된 질환 또는 증상을 치료하기 위한 화합물의 용도를 제공한다. 상기 질환은 류마티스 관절염 또는 골 관절염과 같은 관절염일 수 있다.
상기 질환은 천식 또는 COPD일 수 있다.
본 발명의 방법에 따른 대표적 화합물이 하기 실험 실시예에 제시된다.
합성
본 발명의 화합물은 이하에 나타내고 기재한 예시적인 합성 반응식에 도시한 다양한 방법에 의해 제조될 수 있다.
이들 화합물을 제조하는데 사용된 출발 물질 및 시약은 일반적으로 알드리치 케미칼 캄파니(Aldrich Chemical Co.)와 같은 상업적인 공급자로부터 입수할 수 있거나, 문헌[Fieser and Fieser's Reagents for Organic Synthesis; Wiley & Sons: New York, 1991, Volumes 1-15]; [Rodd's Chemistry of Carbon Compounds, Elsevier Science Publishers, 1989, Volumes 1-5 and Supplementals]; 및 [Organic Reactions, Wiley & Sons: New York, 1991, Volumes 1-40]에 설명되어 있는 절차에 따라 당업자에게 공지된 방법으로 제조한다. 하기의 합성 반응식은 단지 본 발명의 화합물을 합성할 수 있는 몇가지 방법을 예시한 것으로, 당업자는 본 출원에 포함된 개시내용을 참조하여 이들 합성 반응식을 다양하게 변경하거나 제안할 수 있을 것이다.
합성 반응식의 출발 물질 및 중간체는 필요한 경우 비제한적으로, 여과, 증류, 결정화, 크로마토그래피 등을 포함한 통상적인 기법을 이용하여 단리하여 정제할 수 있다. 이러한 물질은 물리적 상수 및 스펙트럼 데이터를 포함한 통상적인 수단을 이용하여 특징지을 수 있다.
별도의 언급이 없는 한, 본원에 기재된 반응은 불활성 대기 하에 대기압에서 약 -78 내지 약 150℃ 범위, 약 0 내지 약 125℃ 범위의 온도, 또는 편리하게는 약 실온(상온)에서, 예를 들면 약 20℃의 온도에서 수행할 수 있다.
하기 반응식 A는 X가 각각의 경우에 동일하거나 상이할 수 있는 이탈기이고, m, A, B, C, R1, R2, R3, R4 및 R5가 본원에 정의된 바와 같은 화학식 I의 특정 화합물을 제조하는데 사용가능한 하나의 합성 과정을 설명한다.
[반응식 A]
Figure pct00013
반응식 A의 단계 1에서, 바이아릴 알킬 아민 화합물 a를 아릴 또는 아르알킬 설폰일 할라이드 화합물 b와 반응시켜 아릴 설폰아마이드 화합물 c를 수득한다. 단계 2에서, 화합물 c를 알킬화제 d(예를 들어, 알킬 할라이드 또는 알킬 트라이플레이트)로 처리함으로써, N-알킬화를 수행하여 본 발명에 따른 화학식 I의 아릴 설폰아마이드 화합물을 수득한다.
하기 반응식 B는 X가 각각의 경우에 동일하거나 상이할 수 있는 이탈기이고, m, A, B, C, R1, R2, R3, R4 및 R5가 본원에 정의된 바와 같은 화학식 I의 특정 화합물을 제조하는데 사용가능한 다른 합성 과정을 설명한다.
[반응식 B]
Figure pct00014
반응식 B의 단계 1에서, 아민 화합물 e를 아릴 또는 아르알킬 설폰일 할라이드 화합물 b와 반응시켜 아릴 설폰아마이드 화합물 f를 수득한다. 이어서, 화합물 i를 바이아릴 알킬 할라이드 화합물 g로 처리하여 화학식 I의 아릴 설폰아마이드 화합물을 수득한다.
반응식 A 및 B의 절차에 대한 많은 변형이 가능하고, 이들은 당업자에게 그 자체로 제안될 것이다. 본 발명의 화합물의 제조에 대한 구체적 세부사항은 이하의 실시예에 기재된다.
투여 및 약학 조성물
본 발명은 하나 이상의 본 발명의 화합물, 또는 개별적인 이성질체, 라세미체 또는 이성질체의 비-라세미성 혼합물 또는 이들의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물을 하나 이상의 약학적으로 허용되는 담체, 및 선택적으로 다른 치료 성분 및/또는 예방 성분과 함께 포함하는 약학 조성물을 포함한다.
일반적으로, 본 발명의 화합물은 유사한 유용성을 충족시키는 제제에 대한 임의의 허용되는 투여 양식으로 치료 효과량으로 투여될 것이다. 적합한 용량 범위는 전형적으로 치료할 질환의 중증도, 대상의 나이 및 건강 상태, 사용되는 화합물의 효능, 투여 경로 및 투여 형태, 투여가 지시되는 적응증, 및 관련 전문의의 선호도 및 경험과 같은 많은 요인에 따라 1 내지 500 ㎎/일, 예컨대 1 내지 100 ㎎/일, 가장 바람직하게는 1 내지 30 ㎎/일이다. 이러한 질환 치료분야의 당업자들은 과도한 실험없이도 개인적 지식과 본 출원에서 개시된 바에 따라 소정 질환에 대한 본 발명의 화합물의 치료 효과량을 확정할 수 있을 것이다.
본 발명의 화합물은 (구강 투여 및 설하 투여를 포함한) 경구 투여, 직장 투여, 비강 투여, 국소 투여, 폐 투여, 질 투여, 또는 (근육 내 투여, 동맥 내 투여, 경막 내 투여, 피하 투여 및 정맥 내 투여를 포함한) 비경구 투여에 적합한 형태, 또는 흡입 또는 통기에 의해 투여하기에 적합한 형태를 포함한 약학 제형으로서 투여될 수 있다. 바람직한 투여 방식은 일반적으로 중증도에 따라 조정될 수 있는 통상적인 1일 용량 요법을 이용하는 경구 투여 방식이다.
본 발명의 화합물은 하나 이상의 종래의 보조제, 담체 또는 희석제와 함께 약학 조성물 및 단위 용량 형태 내에 위치될 수 있다. 약학 조성물 및 단위 용량 형태는 부수적인 활성 화합물 또는 성분과 함께 또는 없이 통상적인 성분들을 통상적인 비율로 포함할 수 있으며, 단위 용량 형태는 사용될 의도된 1일 용량 범위에 부합되는 임의의 적합한 효과량의 활성 성분을 함유할 수 있다. 약학 조성물은 경구용으로서 고체, 예컨대 정제 또는 충전 캡슐, 반고체, 분말, 서방형 제형, 또는 액체, 예컨대 용액, 현탁액, 에멀젼, 엘릭서 또는 충전 캡슐제; 또는 직장 내 투여 또는 질 내 투여용의 좌제의 형태; 또는 비경구 투여용의 멸균 주사 용액의 형태로 사용될 수 있다. 따라서, 적합한 대표적인 단위 용량 형태는 정제 당 약 1 ㎎, 보다 광범위하게는 약 0.01 내지 약 100 ㎎의 활성 성분을 함유하는 제형이다.
본 발명의 화합물은 광범위한 경구 투여 용량 형태로 제형화될 수 있다. 약학 조성물 및 용량 형태는 활성 성분으로서 본 발명의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 포함할 수 있다. 약학적으로 허용되는 담체는 고체이거나 액체일 수 있다. 고체 형태의 제제로는 분말, 정제, 알약, 캡슐, 사쉐(cachet), 좌제 및 분산가능한 과립제가 포함된다. 또한, 고체 담체는 희석제, 향미제, 가용화제, 윤활제, 현탁제, 결합제, 방부제, 정제 붕해제 또는 캡슐화 물질로서 작용할 수 있는 하나 이상의 물질일 수 있다. 분말의 경우, 담체는 일반적으로 미분된 활성 성분과의 혼합물인 미분된 고체이다. 정제의 경우, 활성 성분은 일반적으로 필수적인 결합능을 갖는 담체와 적합한 비율로 혼합하여 목적하는 형태 및 크기로 압착한다. 분말 및 정제는 약 1 내지 약 70%의 활성 화합물을 함유할 수 있다. 적합한 담체는 비제한적으로, 탄산 마그네슘, 스테아르산 마그네슘, 활석, 설탕, 락토스, 펙틴, 덱스트린, 전분, 젤라틴, 트라가칸트, 메틸셀룰로스, 나트륨 카복시메틸셀룰로스, 저융점 왁스, 코코아 버터 등을 포함한다. 용어 "제제"는 담체를 갖거나 갖지 않은 활성 성분이 담체로 둘러 쌓여 회합되는 캡슐을 제공하는, 활성 성분과 담체로서의 캡슐화 물질로 이루어진 제형을 포함하는 것으로 의도된다. 이와 유사하게, 사쉐 및 로젠지(lozenge)도 포함된다. 정제, 분말, 캡슐, 알약, 사쉐 및 로젠지는 경구 투여에 적합한 고체 형태일 수 있다.
경구 투여에 적합한 다른 형태는 에멀젼, 시럽, 엘릭서, 수용액, 수성 현탁액을 비롯한 액체 제제, 또는 액체 제제로 사용하기 바로 전에 전환되도록 계획된 고체 제제가 포함된다. 에멀젼은 용액, 예를 들면 수성 프로필렌 글리콜 용액중에서 제조될 수 있거나, 예를 들면, 레시틴, 소르비탄 모노올레이트 또는 아카시아와 같은 에멀젼화제를 함유할 수 있다. 수용액은 활성 성분을 물에 용해시킨 다음, 적합한 착색제, 향미제, 안정화제 및 증점제를 첨가하여 제조할 수 있다. 수성 현탁액은 미분된 활성 성분을 점성 물질, 예컨대 천연 또는 합성 검, 수지, 메틸셀룰로스, 나트륨 카복시메틸셀룰로스, 및 다른 널리 공지된 현탁제를 사용하여 물에 분산시킴으로써 제조될 수 있다. 고체 형태 제제는 용액, 현탁액 및 에멀젼을 포함하며, 활성 성분 이외에도 착색제, 향미제, 안정화제, 완충제, 인공 및 천연 감미제, 분산제, 증점제, 가용화제 등을 함유할 수 있다.
본 발명의 화합물은 (예를 들면, 주사, 예를 들면 일회(bolus) 주사 또는 연속 주사에 의한) 비경구 투여용으로 제형화될 수 있으며, 앰풀, 예비-충전 주사기, 작은 부피 주입기 또는 방부제가 첨가된 다중-투여 용기 중의 단위 용량 형태로 존재할 수 있다. 조성물은 유성 또는 수성 비히클 중의 현탁액, 용액 또는 에멀젼, 예를 들면 수성 폴리에틸렌 글리콜 중의 용액과 같은 형태를 취할 수 있다. 유성 또는 비수성 담체, 희석제, 용매 또는 비히클의 예는 프로필렌 글리콜, 폴리에틸렌 글리콜, 식물성 오일(예를 들면, 올리브유) 및 주사가능한 유기 에스터(예를 들면, 에틸 올레이트)를 들 수 있으며, 이들은 방부제, 습윤제, 에멀젼화제 또는 현탁제, 안정화제 및/또는 분산제를 함유할 수 있다. 다르게는, 활성 성분은 적합한 비히클, 예를 들면, 발열물질을 함유하지 않은 멸균수와 함께 사용하기 전에 구성하기 위하여 용액으로부터 멸균 고체를 무균 단리하거나 동결건조하여 수득한 분말 형태일 수 있다.
본 발명의 화합물은 표피에 국소투여하기 위하여 연고, 크림 또는 로션으로서, 또는 경피 패치로서 제형화될 수 있다. 연고 및 크림은, 예를 들면 적합한 증점제 및/또는 젤화제가 첨가된 수성 또는 유성 기재를 사용하여 제형화될 수 있다. 로션은 수성 또는 유성 기재를 사용하여 제형화될 수 있으며, 또한 일반적으로 하나 이상의 에멀젼화제, 안정화제, 분산제, 현탁제, 증점제 또는 착색제를 함유할 것이다. 구강 내로 국소 투여하기에 적합한 제형은 향미 기재, 일반적으로 수크로스 및 아카시아 또는 트라가칸트 중에 활성 약품을 포함하는 로젠지; 젤라틴 및 글리세린 또는 수크로스 및 아카시아와 같은 불활성 기재 중에 활성 성분을 포함하는 향정(pastille); 및 적합한 액체 담체 중에 활성 성분을 포함하는 구강청정제를 포함한다.
본 발명의 화합물은 좌제로서 제형화될 수 있다. 일차적으로, 지방산 글리세라이드 또는 코코아 버터의 혼합물과 같은 저융점 왁스를 용융시키고, 이어서 활성 성분을, 예를 들면 교반하면서 균질하게 분산시킨다. 이어서, 용융된 균질 혼합물을 편리한 크기의 몰드 내에 부은 다음 냉각하여 고체화시킨다.
본 발명의 화합물은 질내 투여용으로 제형화될 수 있다. 활성 성분 이외에 담체를 함유하는 페서리(pessary), 탐폰, 크림, 젤, 페이스트, 발포제 또는 분무제는 당해 분야에 적절히 공지되어 있다.
표제 화합물은 비강 내 투여용으로 제형화될 수 있다. 용액 또는 현탁액을 통상적인 수단, 예를 들면 점적기구(dropper), 피펫 또는 분무기를 사용하여 비강 내에 직접 적용할 수 있다. 이러한 제형은 단일 투여 형태 또는 다중 투여 형태로 제공될 수 있다. 점적기구 또는 피펫의 후자의 경우는, 적정한 소정 부피의 용액 또는 현탁액을 환자에게 투여함으로써 달성될 수 있다. 분무기의 경우는, 예를 들면 계량형 원자화 분무 펌프를 사용하여 달성될 수 있다.
본 발명의 화합물은 특히 비강 내 투여를 비롯하여 기도에 에어로졸 투여하도록 제형화될 수 있다. 화합물은 일반적으로 작은 입자 크기, 예를 들면 약 5 μm 이하의 입자 크기를 가질 것이다. 이러한 입자 크기는 당해 분야에 공지된 수단, 예를 들면 마이크론화(micronization)에 의해 수득될 수 있다. 활성 성분은 클로로플루오로카본(CFC), 예를 들면 다이클로로다이플루오로메탄, 트라이클로로플루오로메탄 또는 다이클로로테트라플루오로에탄, 또는 이산화탄소 또는 다른 적합한 가스와 같은 적합한 추진제와 함께 가압 팩내에 공급된다. 또한, 에어로졸은 편리하게는 레시틴과 같은 계면활성제를 함유할 수 있다. 약물의 용량은 계량형 밸브에 의해 제어될 수 있다. 다르게는, 활성 성분은 적합한 분말 기재, 예컨대 락토스, 전분, 하이드록시프로필메틸 셀룰로스 및 폴리비닐피롤리딘(PVP)과 같은 전분 유도체 내의 활성 화합물의 건조 분말, 예를 들면 활성 화합물의 분말 믹스의 형태로 제공될 수 있다. 분말 담체는 비강 내에서 젤을 형성할 것이다. 분말 조성물은, 예를 들면 젤라틴으로 된 캡슐 또는 카트리지, 또는 블리스터 팩 내에 단위 투여 형태로 존재할 수 있으며, 이때 분말은 흡입기에 의해 투여될 수 있다.
목적하는 경우, 제형은 활성 성분의 서방 투여 또는 제어 방출 투여에 맞게 개조된 장용 코팅제(enteric coating)로 제조될 수 있다. 예를 들면, 본 발명의 화합물은 경피 또는 피하 약물 전달 장치로 제형화될 수 있다. 이러한 전달 시스템은 화합물의 서방출이 필수적인 경우 및 치료 요법에 대한 환자의 순응도가 중요한 경우에 유리하다. 또한, 경피 전달 시스템 내의 화합물은 피부-접착성 고체 지지체에 종종 부착된다. 또한, 본 발명의 화합물은 침투 증강제, 예를 들면 아존(Azone)(1-도데실아자사이클로헵탄-2-온)과 조합될 수도 있다. 서방형 전달 시스템은 수술이나 주사에 의해 피하 층 내에 피하 삽입된다. 피하 이식은 지질 가용성 막, 예를 들면 실리콘 고무, 또는 생분해성 중합체, 예를 들면 폴리락트산 내에 화합물을 캡슐화한다.
약학 제제는 단위 용량 형태일 수 있다. 이러한 형태에서, 제제는 적절한 양의 활성 성분을 함유하는 단위 투여형으로 분할된다. 단위 용량 형태는 포장된 제제, 즉 패킷화된 정제, 캡슐, 및 바이알 또는 앰플 중의 분말과 같은 별개의 양의 제제를 함유하는 패키지일 수 있다. 또한, 단위 용량 형태는 그 자체로 캡슐, 정제, 사쉐 또는 로젠지일 수 있거나, 포장된 형태 내에서 임의의 적절한 개수의 상기 형태 중 어느 하나일 수 있다.
다른 적합한 약학적 담체 및 이의 제형이 문헌[Remington : The Science and Practice of Pharmacy 1995, edited by E. W. Martin, Mack Publishing Company, 19th edition, Easton, Pennsylvania]에 기재되어 있다. 본 발명의 화합물을 함유하는 대표적인 약학 제형이 하기에 기재되어 있다.
유용성
본 발명의 화합물은 일반적으로 면역 질환의 치료에 유용하다. 상기 화합물은 류마티스 관절염, 골 관절염, 건선 관절염, 패혈 관절염, 척추 관절증, 통풍 관절염, 전신 홍반 루푸스 및 청소년 관절염, 퇴행성 관절염, 및 기타 관절염 증상을 비롯한 관절염의 치료에 사용될 수 있다.
상기 화합물은 호흡기 장애, 예컨대 만성 폐쇄성 폐 질환(COPD), 천식, 기관지연축 등의 치료에 사용될 수 있다.
상기 화합물은 위장관 장애("GI 장애"), 예컨대 과민성 대장 증후군(IBS), 염증성 장 질환(IBD), 담도 산통 및 기타 담낭 장애, 신 산통, 설사형 IBS, GI 팽창과 관련된 통증 등의 치료에 사용될 수 있다.
상기 화합물은, 통증 증상, 예컨대 염증성 통증; 관절염 통증; 외과수술 통증; 장기 통증; 치통; 월경전 통증; 중추성 통증; 화상 통증; 편두통 또는 군발성 두통; 신경 손상; 신경염; 신경통; 중독; 허혈 손상; 간질성 방광염; 암 통증; 바이러스, 기생충 또는 세균 감염; 외상후 손상; 또는 과민성 대장 증후군과 관련된 통증의 치료에 사용될 수 있다.
실시예
하기 제조예 및 실시예는 당업자가 본 발명을 더욱 명확히 이해하고 이를 수행할 수 있도록 제시한 것이다. 이들은 단지 본 발명을 예시하고 대표하는 것일 뿐 본 발명의 범주를 한정하는 것으로 이해되어서는 안된다.
달리 언급되지 않는 한, 융점(즉, MP)을 비롯한 모든 온도는 섭씨(℃) 단위이다. 지시 및/또는 목적 생성물을 생성하는 반응이 초기에 첨가된 2개의 시약의 조합으로부터 반드시 직접 생성되지 않을 수 있으며, 즉 지시 및/또는 목적 생성물의 형성을 궁극적으로 제공하는, 혼합물에서 생성되는 하나 이상의 중간체가 존재할 수도 있음을 이해할 것이다. 하기 약어가 제조예 및 실시예에서 사용될 수 있다.
약어의 목록
Figure pct00015
Figure pct00016
실시예 1: N -[[2-플루오로-4-(4-피리딜)페닐]메틸]-1-페닐- N -(2,2,2-트라이플루오로에틸)메탄설폰아마이드
Figure pct00017
단계 1: N -(4-브로모-2-플루오로벤질)-1-페닐메탄설폰아마이드
다이클로로메탄(50 mL) 중 (4-브로모-2-플루오로-페닐)메탄아민(3 g, 14.7 mmol)의 용액에 N,N-다이이소프로필에틸아민(3.3 mL, 19.1) 및 이어서 페닐메탄설폰일 클로라이드(3.3 g, 17.6 mmol)를 첨가하고, 반응 생성물을 상온에서 3시간 동안 교반하였다. 반응 생성물을 추가의 다이클로로메탄으로 희석하고, 물 및 염수로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 농축하고, 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(헵탄 중 20-100% EtOAc)로 정제하여 N-[(4-브로모-2-플루오로-페닐)메틸]-1-페닐-메탄설폰아마이드(4.22 g, 80% 수율)를 수득하였다. LCMS (m/z) ES+ 358 [M+1]+.
단계 2: N -(4-브로모-2-플루오로벤질)-1-페닐- N -(2,2,2-트라이플루오로에틸)메탄설폰아마이드
N,N-다이메틸아세트아마이드(40 mL) 중 N-[(4-브로모-2-플루오로-페닐)메틸]-1-페닐-메탄설폰아마이드(4.21 g, 11.8 mmol)의 용액에 나트륨 하이드라이드(광유 중 60%)(611 mg, 15.3 mmol)를 첨가하고, 반응 생성물을 상온에서 30분 동안 교반하였다. 이어서, 2,2,2-트라이플루오로에틸 트라이플루오로메탄설포네이트(2.0 mL, 14.1 mmol)를 천천히 첨가하고(발열 반응), 반응 생성물을 상온에서 2.5시간 동안 교반하였다. 물을 첨가하고, 반응 생성물을 EtOAc로 희석하고, 물(x2), 염수로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 농축하고, 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(헵탄 중 0-100% EtOAc)로 정제하여 N-[(4-브로모-2-플루오로-페닐)메틸]-1-페닐-N-(2,2,2-트라이플루오로에틸)메탄설폰아마이드(4.62 g, 89% 수율)를 수득하였다. LCMS (m/z) ES+ 457 [M+18]+.
단계 3: N -[[2-플루오로-4-(4-피리딜)페닐]메틸]-1-페닐- N -(2,2,2-트라이플루오로에틸)메탄설폰아마이드
N-[(4-브로모-2-플루오로-페닐)메틸]-1-페닐-N-(2,2,2-트라이플루오로에틸)메탄설폰아마이드(2 g, 4.54 mmol), 4-피리딜보론산(931 mg, 6.81 mmol), 다이클로로비스(다이-3급-부틸(4-다이메틸아미노페닐)포스핀)팔라듐(II)(161 mg, 0.23 mmol), 칼륨 아세테이트(669 mg, 6.81 mmol) 및 나트륨 카본에이트(722 mg, 6.81 mmol)를 칭량하고, 반응 생성물을 질소로 퍼징하였다. 이어서, 아세토니트릴(15 mL) 및 물(4.5 mL)을 첨가하고, 반응 생성물을 80℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 생성물을 규조토를 통해 여과하고, 농축하고, 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(헵탄 중 20-100% EtOAc)로 정제하여 N-[[2-플루오로-4-(4-피리딜)페닐]메틸]-1-페닐-N-(2,2,2-트라이플루오로에틸)메탄설폰아마이드(1.85 g, 93% 수율)를 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.69 - 8.62 (m, 2H), 7.79 - 7.74 (m, 2H), 7.74 - 7.66 (m, 2H), 7.57 (t, J = 8.1 Hz, 1H), 7.50 - 7.36 (m, 5H), 4.68 (s, 2H), 4.53 (s, 2H), 4.04 (q, J = 9.3 Hz, 2H); LCMS (m/z) ES+ 439.0 [M+1]+.
실시예 2: N -이소부틸-N-(4'-메탄설폰일-바이페닐-4-일메틸)- C -페닐-메탄설폰아마이드
Figure pct00018
단계 1: N -(4-브로모벤질)-1-페닐메탄설폰아마이드
다이클로로메탄(45 mL) 중 (4-브로모페닐)메탄아민(2.5 g, 13 mmol)의 용액에 N,N-다이이소프로필에틸아민(3.5 mL, 20 mmol) 및 이어서 페닐메탄설폰일 클로라이드(3.1 g, 16 mmol)를 첨가하고, 반응 생성물을 상온에서 1시간 동안 교반하였다. 이어서, 침전물을 여과에 의해 수집하고, 다이클로로메탄으로 세척하고, 진공 하에 건조하여 N-[(4-브로모페닐)메틸]-1-페닐-메탄설폰아마이드(2.79 g, 61% 수율)를 수득하였다. LCMS (m/z) ES+ 340.0 [M+1]+.
단계 2: N -(4-브로모벤질)- N -이소부틸-1-페닐메탄설폰아마이드
N,N-다이메틸아세트아마이드(20 mL) 중 N-[(4-브로모페닐)메틸]-1-페닐-메탄설폰아마이드(2 g, 5.82 mmol)의 용액에 나트륨 하이드라이드(광유 중 60%)(353 mg, 8.8 mmol)를 첨가하고, 반응 생성물을 상온에서 30분 동안 교반하였다. 이어서, 1-브로모-2-메틸-프로판(0.96 mL, 8.81 mmol)을 첨가하고, 반응 생성물을 16시간 동안 교반하였다. 물을 첨가하고, 반응 생성물을 EtOAc로 희석하였다. 그 후 반응 생성물을 물(3x) 및 염수로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 농축하고, 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(헵탄 중 0-50% EtOAc)로 정제하여 N-[(4-브로모페닐)메틸]-N-이소부틸-1-페닐-메탄설폰아마이드(1.20 g, 52% 수율)를 수득하였다. LCMS (m/z) ES+ 418.1 [M+Na]+.
단계 3: N -이소부틸- N -(4'-메탄설폰일-바이페닐-4-일메틸)- C -페닐-메탄설폰아마이드
바이알에서, N-(4-브로모벤질)-N-이소부틸-1-페닐메탄설폰아마이드(75 mg, 0.19 mmol), 다이클로로비스(다이-3급-부틸(4-다이메틸아미노페닐)포스핀)팔라듐(II)(13 mg, 0.019 mmol), 4-(메틸설폰일)페닐보론산(76 mg, 0.38 mmol), 칼륨 아세테이트(28 mg, 0.28 mmol) 및 나트륨 카본에이트(30 mg, 0.28 mmol)를 합하고, 바이알을 질소로 퍼징하였다. 이어서, 아세토니트릴(1 mL) 및 물(0.3 mL)을 첨가하고, 반응 생성물을 100℃에서 5시간 동안 교반하였다. 반응 생성물을 다이클로로메탄과 포화 수성 Na2CO3 사이에 분배하고, 유기 층을 상-분리기 카트리지를 사용하여 분리하였다. 반응 생성물을 농축하고, 분취용 역상 HPLC로 정제하여 20 mg의 N-이소부틸-N-(4'-메탄설폰일-바이페닐-4-일메틸)-C-페닐-메탄설폰아마이드를 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 7.97 (q, J = 8.6 Hz, 4H), 7.76 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.52 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.47 - 7.33 (m, 5H), 4.50 (s, 2H), 4.33 (s, 2H), 3.24 (s, 3H), 2.89 (d, J = 7.4 Hz, 2H), 1.68 - 1.41 (m, 1H), 0.69 (d, J = 6.6 Hz, 6H). LCMS (m/z) ES+ 472.0 [M+1]+.
실시예 3: N -이소부틸- N -[5-(4-메탄설폰일아미노-페닐)-티오펜-2-일메틸]- C -페닐-메탄설폰아마이드
Figure pct00019
단계 1: N -((5-브로모티오펜-2-일)메틸)-1-페닐메탄설폰아마이드
다이클로로메탄(30 mL) 중 (5-브로모-2-티엔일)메탄아민 하이드로클로라이드(2 g, 8.75 mmol)의 현탁액에 N,N-다이이소프로필에틸아민(3.2 mL, 18.4 mmol)을 첨가하고, 반응 생성물을 완전히 용해될 때까지 교반하였다. 이어서, 페닐메탄설폰일 클로라이드(1.75 g, 9.18 mmol)를 첨가하고, 반응 생성물을 상온에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 생성물을 다이클로로메탄으로 희석하고, 물 및 염수로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 농축하고, 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(헵탄 중 0-100% EtOAc)로 정제하여 N-[(5-브로모-2-티엔일)메틸]-1-페닐-메탄설폰아마이드(2.55 g, 84% 수율)를 수득하였다. LCMS (m/z) ES+ 364 [M+18]+.
단계 2: N -((5-브로모티오펜-2-일)메틸)- N -이소부틸-1-페닐메탄설폰아마이드
N,N-다이메틸아세트아마이드(25 mL) 중 N-[(5-브로모-2-티엔일)메틸]-1-페닐-메탄설폰아마이드(2.55 g, 7.36 mmol)의 용액에 나트륨 하이드라이드(광유 중 60%)(324 mg, 8.1 mmol)를 첨가하고, 반응 생성물을 질소 하에 30분 동안 교반하였다. 이어서, 1-브로모-2-메틸-프로판(1.2 mL, 11.0 mmol)을 첨가하고, 반응 생성물을 상온에서 16시간 동안 교반하였다. 물을 첨가하고, 반응 생성물을 EtOAc로 희석하고, 물(x2) 및 염수로 세척하였다. 유기 층을 농축하고, 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(헵탄 중 0-100% EtOAc)로 정제하여 N-[(5-브로모-2-티엔일)메틸]-N-이소부틸-1-페닐-메탄설폰아마이드(2.42 g, 82% 수율)를 수득하였다. LCMS (m/z) ES+ 419 [M+18]+.
단계 3: N -이소부틸- N -[5-(4-메탄설폰일아미노-페닐)-티오펜-2-일메틸]- C -페닐-메탄설폰아마이드
바이알에서, N-[(5-브로모-2-티엔일)메틸]-N-이소부틸-1-페닐-메탄설폰아마이드(75 mg, 0.18 mmol), 다이클로로비스(다이-3급-부틸(4-다이메틸아미노페닐)포스핀)팔라듐(II)(13 mg, 0.019 mmol), 4-(메틸설폰아미도)페닐보론산(80 mg, 0.37 mmol), 칼륨 아세테이트(27 mg, 0.28 mmol) 및 나트륨 카본에이트(30 mg, 0.28 mmol)를 칭량하고, 바이알을 질소로 퍼징하였다. 이어서, 아세토니트릴(1 mL) 및 물(0.3 mL)을 첨가하고, 반응 생성물을 100℃에서 48시간 동안 교반하였다. 반응 생성물을 다이클로로메탄과 포화 Na2CO3 사이에 분배하고, 상-분리기 카트리지를 사용하여 유기 층을 분리하였다. 반응 생성물을 농축하고, 분취용 역상 HPLC로 정제하여 31.5 mg의 N-이소부틸-N-[5-(4-메탄설폰일아미노-페닐)-티오펜-2-일메틸]-C-페닐-메탄설폰아마이드를 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 9.81 (s, 1H), 7.66 - 7.52 (m, 2H), 7.45 - 7.33 (m, 5H), 7.28 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 7.26 - 7.18 (m, 2H), 7.06 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 4.44 (d, J = 5.7 Hz, 4H), 2.99 (s, 3H), 2.88 (d, J = 7.5 Hz, 2H), 1.82 - 1.59 (m, 1H), 0.74 (d, J = 6.6 Hz, 6H); LCMS (m/z) ES+ 266.1 [C12H12NO2S2]+.
실시예 4: 4'-[ (R) -1-(이소부틸-페닐메탄설폰일-아미노)-에틸]-바이페닐-4-카복실산 아마이드
Figure pct00020
단계 1: ( R )- N -(1-(4-브로모페닐)에틸)(페닐)메탄설폰아마이드
페닐메탄설폰일 클로라이드(10.5 g, 55 mmol)를 피리딘(100 mL) 중 (R)-1-(4-브로모페닐)에탄아민(10 g, 50 mmol)의 용액에 0℃에서 적가하였다. 반응 혼합물을 10℃에서 약 1시간 동안 교반하였다. 반응 생성물을 물(500 mL)에 붓고, 6 N 수성 HCl에 의해 pH 5까지 조정하고, EtOAc(100 mL x 4)로 추출하였다. 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조하고, 여과하고, 농축하여, 추가 정제 없이 후속 단계에서 사용되는 표제 화합물(13 g, 73% 수율)을 연황색 고체로서 수득하였다.
단계 2: ( R )- N -(1-(4-브로모페닐)에틸)- N -이소부틸(페닐)메탄설폰아마이드
1-브로모-2-메틸프로판(10.1 g, 73 mmol)을 DMF(150 mL) 중 (R)-N-(1-(4-브로모페닐)에틸)(페닐)메탄설폰아마이드(13 g, 36.7 mmol) 및 Cs2CO3(23.8 g, 73 mmol)의 용액에 0℃에서 적가하였다 . 이어서, 혼합물을 80℃에서 20시간 동안 교반하고, 이어서 상온까지 냉각하였다. 혼합물을 여과하고, 여액을 진공 중에 농축하여 용매를 제거하였다. 잔사를 DCM(100 mL)에 용해시키고, 물(100 mL)로 세척하였다. 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조하고, 여과하고, 진공 중에 농축하여 잔사를 수득하고, 실리카 겔 크로마토그래피(석유 에터:에틸 아세테이트 = 10:1) 상에서 정제하여 (R)-N-(1-(4-브로모페닐)에틸)-N-이소부틸(페닐)메탄설폰아마이드(10.8 g, 72% 수율)를 무색 오일로서 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.71 (d, 3H), 0.77 (d, 3H), 1.48 (d, 3H), 1.60 - 1.66 (m, 1H), 2.77 - 2.83 (m, 2H), 4.11 - 4.22 (m, 2H), 4.94 - 4.96 (m, 2H), 7.24 - 7.48 (m, 9H); 99%의 순도 (HPLC, 214 nm), >99% ee 값 (키랄-HPLC, 214 nm).
단계 3: 4'-[ (R) -1-(이소부틸-페닐메탄설폰일-아미노)-에틸]-바이페닐-4-카복실산 아마이드
바이알에서, N-[(1R)-1-(4-브로모페닐)에틸]-N-이소부틸-1-페닐-메탄설폰아마이드(60 mg, 0.15 mmol), 4-카밤오일페닐보론산(36 mg, 0.22 mmol), 다이클로로비스(다이-3급-부틸(4-다이메틸아미노페닐)포스핀)팔라듐(II)(10 mg, 0.015 mmol), 칼륨 아세테이트(22 mg, 0.22 mmol) 및 나트륨 카본에이트(23 mg, 0.22 mmol)를 합하고, 반응 생성물을 질소로 퍼징하였다. 이어서, 아세토니트릴(1 mL) 및 물(0.3 mL)을 첨가하고, 반응 생성물을 100℃에서 16시간 동안 교반하였다. 그 후 반응 생성물을 다이클로로메탄과 포화 수성 Na2CO3 사이에 분배하고, 상-분리기 카트리지를 사용하여 유기 층을 단리하고, 농축하고, 분취용 역상 HPLC로 정제하여 34 mg의 4'-[(R)-1-(이소부틸-페닐메탄설폰일-아미노)-에틸]-바이페닐-4-카복실산 아마이드를 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.01 (s, 1H), 7.98 - 7.91 (m, 2H), 7.80 - 7.70 (m, 4H), 7.57 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.47 - 7.32 (m, 6H), 5.08 (q, J = 7.0 Hz, 1H), 4.42 (d, J = 13.4 Hz, 1H), 4.34 (d, J = 13.4 Hz, 1H), 2.98 - 2.75 (m, 2H), 1.66 - 1.47 (m, 4H), 0.65 (dd, J = 15.2, 6.6 Hz, 6H); LCMS (m/z) ES+ 451.2 [M+1]+.
실시예 5: 4'-[ (S) -1-(이소부틸-페닐메탄설폰일-아미노)-에틸]-바이페닐-4-카복실산 아마이드
Figure pct00021
단계 1: ( S )- N -(1-(4-브로모페닐)에틸)(페닐)메탄설폰아마이드
페닐메탄설폰일 클로라이드(28.1 g, 147.7 mmol)를 다이클로로메탄(400 mL) 중 (S)-1-(4-브로모페닐)에탄아민(28.0 g, 140.7 mmol) 및 트라이에틸아민(21.3 g, 211.1 mmol)의 용액에 0℃에서 적가하였다. 반응 혼합물을 상온에서 밤새 교반하였다. LCMS에 의해 측정된 반응의 완료 시, 반응 용액을 묽은 수성 HCl, 포화 수성 NaHCO3 및 염수로 세척하였다. 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조하고, 여과하고, 농축하여 표제 화합물(35.3 g, 71% 수율)을 연황색 고체로서 수득하고, 추가 정제 없이 후속 단계에서 사용하였다.
단계 2: ( S )- N -(1-(4-브로모페닐)에틸)- N -이소부틸(페닐)메탄설폰아마이드
1-브로모-2-메틸프로판(34.7 g, 255.0 mmol)을 CH3CN(500 mL) 중 (S)-N-(1-(4-브로모페닐)에틸)(페닐)메탄설폰아마이드(30.0 g, 85.0 mmol) 및 K2CO3(35.2 g, 255.0 mmol)의 용액에 0℃에서 적가하였다. 이어서, 혼합물을 환류 하에 48시간 동안 교반하고, 이어서, 상온까지 냉각하였다. 혼합물을 여과하고, 여액을 감압 하에 농축하여 용매를 제거하였다. 잔사를 DCM(100 mL)에 용해시키고, 물(100 mL)로 세척하였다. 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조하고, 여과하고, 진공 중에 농축하여 잔사를 수득하고, 실리카 겔 크로마토그래피(석유 에터:에틸 아세테이트 = 10:1) 상에서 정제하여 (S)-N-(1-(4-브로모페닐)에틸)-N-이소부틸(페닐)메탄설폰아마이드(4.2 g, 12% 수율)를 무색 오일로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 0.71 (d, 3H), 0.77 (d, 3H), 1.48 (d, 3H), 1.60 - 1.66 (m, 1H), 2.77 - 2.83 (m, 2H), 4.11 - 4.22 (m, 2H), 4.94 - 4.96 (m, 2H), 7.24 - 7.48 (m, 9H); 100%의 순도 (HPLC, 214 nm), >99% ee 값 (키랄-HPLC, 214 nm).
단계 3: 4'-[ (S) -1-(이소부틸-페닐메탄설폰일-아미노)-에틸]-바이페닐-4-카복실산 아마이드
바이알에서, N-[(1S)-1-(4-브로모페닐)에틸]-N-이소부틸-1-페닐-메탄설폰아마이드(60 mg, 0.15 mmol), 4-카밤오일페닐보론산(36 mg, 0.22 mmol), 다이클로로비스(다이-3급-부틸(4-다이메틸아미노페닐)포스핀)팔라듐(II)(10 mg, 0.015 mmol), 칼륨 아세테이트(22 mg, 0.22 mmol) 및 나트륨 카본에이트(23 mg, 0.22 mmol)를 합하고, 반응 생성물을 질소로 퍼징하였다. 이어서, 아세토니트릴(1 mL) 및 물(0.3 mL)을 첨가하고, 반응 생성물을 100℃에서 16시간 동안 교반하였다. 그 후 반응 생성물을 다이클로로메탄과 포화 수성 Na2CO3 사이에 분배하고, 상-분리기 카트리지를 사용하여 유기 층을 단리하고, 농축하고, 분취용 역상 HPLC로 정제하여 34 mg의 4'-[(S)-1-(이소부틸-페닐메탄설폰일-아미노)-에틸]-바이페닐-4-카복실산 아마이드를 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.01 (s, 1H), 7.96 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.82 - 7.69 (m, 4H), 7.57 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.46 - 7.31 (m, 6H), 5.08 (q, J = 7.1 Hz, 1H), 4.42 (d, J = 13.4 Hz, 1H), 4.34 (d, J = 13.4 Hz, 1H), 3.01 - 2.77 (m, 2H), 1.71 - 1.37 (m, 4H), 0.65 (dd, J = 15.3, 6.6 Hz, 6H); LCMS (m/z) ES+ 451.2 [M+1]+.
실시예 6: N -이소프로필- N -[5-(4-메탄설폰일-페닐)-티오펜-2-일메틸]- C -페닐-메탄설폰아마이드
Figure pct00022
단계 1: N -((5-(4-(메틸설폰일)페닐)티오펜-2-일)메틸)-1-페닐메탄설폰아마이드
플라스크에서, N-[(5-브로모-2-티엔일)메틸]-1-페닐-메탄설폰아마이드(실시예 2, 단계 2)(2.3 g, 6.6 mmol), (4-메틸설폰일페닐)보론산(1.5 g, 7.3 mmol), 다이클로로비스(다이-3급-부틸(4-다이메틸아미노페닐)포스핀)팔라듐(II)(470 mg, 0.66 mmol), 칼륨 아세테이트(980 mg, 10 mmol) 및 나트륨 카본에이트(1.1 g, 10 mmol)를 합하고, 플라스크를 질소로 퍼징하였다. 아세토니트릴(33 mL) 및 물(11 mL)을 첨가하고, 반응 생성물을 100℃에서 16시간 동안 교반하였다. 이어서, 아세토니트릴을 증발시키고, 반응 생성물을 EtOAc와 물 사이에 분배하고, 포화 수성 Na2CO3 및 염수로 세척하고, 농축하고, DMSO에 용해시키고, 분취용 역상 HPLC로 정제하여 N-[[5-(4-메틸설폰일페닐)-2-티엔일]메틸]-1-페닐-메탄설폰아마이드(250 mg)를 수득하였다. LCMS (m/z) ES+ 422 [M+1]+.
단계 2: N -이소프로필- N -[5-(4-메탄설폰일-페닐)-티오펜-2-일메틸]- C -페닐-메탄설폰아마이드
N,N-다이메틸아세트아마이드(1 mL) 중 N-[[5-(4-메틸설폰일페닐)-2-티엔일]메틸]-1-페닐-메탄설폰아마이드(54 mg, 0.13 mmol)의 용액에 나트륨 하이드라이드(광유 중 60%)(8 mg, 0.19 mmol)를 첨가하고, 반응 생성물을 상온에서 15분 동안 교반하였다. 이어서, 2-요오도프로판(54 mg, 0.32 mmol)을 첨가하고, 반응 생성물을 상온에서 16시간 동안 교반하였다. 물을 첨가하고, 반응 생성물을 EtOAc와 물 사이에 분배하였다. EtOAc 층을 농축하고, 분취용 역상 HPLC로 정제하여 13 mg의 N-이소프로필-N-[5-(4-메탄설폰일-페닐)-티오펜-2-일메틸]-C-페닐-메탄설폰아마이드를 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 7.96 - 7.89 (m, 2H), 7.89 - 7.83 (m, 2H), 7.55 (d, J = 3.8 Hz, 1H), 7.46 - 7.32 (m, 5H), 7.13 (d, J = 3.8 Hz, 1H), 4.45 (s, 2H), 4.43 (s, 2H), 3.96 - 3.82 (m, 1H), 3.22 (s, 3H), 1.09 (d, J = 6.8 Hz, 6H); LCMS (m/z) ES+ 251.0 [C12H11O2S2]+.
실시예 7: N -이소부틸- N -[5-(3-메탄설폰일-페닐)-티오펜-2-일메틸]-벤젠설폰아마이드
Figure pct00023
단계 1: N -((5-브로모티오펜-2-일)메틸)-2-메틸프로판-1-아민
메탄올(200 mL) 중 5-브로모티오펜-2-카브알데하이드(20.0 g, 105 mmol) 및 2-메틸프로판-1-아민(8.03 g, 110 mmol)의 혼합물을 상온에서 4시간 동안 교반하였다. 이어서, NaBH4(6.37 g, 168 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 상온에서 추가로 2시간 동안 교반하였다. 용매를 감압 하에 농축하였다. 물 및 EtOAc를 첨가하여 잔사를 용해시켰다. 포화 수성 NaHCO3을 pH 8 내지 9까지 첨가하였다. 수성 층을 분리하고, 이어서 EtOAc로 추출하였다. 유기 층을 물, 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조하고, 여과하고, 감압 하에 농축하여 조질 생성물을 수득하고, 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(석유 에터:에틸 아세테이트 = 3:1) 상에서 정제하여 N-((5-브로모티오펜-2-일)메틸)-2-메틸프로판-1-아민(22.5 g, 86% 수율)을 무색 오일로서 수득하였다; LC/MS: m/z = 248 및 250 [M+1]+.
단계 2: 2-메틸- N -((5-(3-(메틸설폰일)페닐)티오펜-2-일)메틸)프로판-1-아민 하이드로클로라이드
N-((5-브로모티오펜-2-일)메틸)-2-메틸프로판-1-아민(22.5 g, 90.4 mmol), Pd(OAc)2(2.0 g, 9.0 mmol), P(o-톨릴)3(5.5 g, 18.0 mmol) 및 Na2CO3(19.0 g, 180.8 mmol)의 혼합 용액을 혼합 용매(250 mL, DME:H2O = 2:1) 중에서 질소 대기 하에 4시간 동안 환류 하에 가열하였다. 이어서, 반응 혼합물을 상온까지 냉각하도록 방치한 후, EtOAc로 희석하고, 포화 수성 NaHCO3으로 세척하였다. 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조하고, 여과하고, 감압 하에 농축하여 2-메틸-N-((5-(3-(메틸설폰일)페닐)티오펜-2-일)메틸)프로판-1-아민을 수득하고, 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(석유 에터:에틸 아세테이트 = 1:1) 상에서 정제하였다. 유기 용매를 감압 하에 농축하였다. 약 2 M 메탄올성 HCl을 첨가하고, 용매를 감압 하에 제거하였다. 조질 생성물을 EtOAc로 세척하여 이의 하이드로클로라이드 형태인 2-메틸-N-((5-(3-(메틸설폰일)페닐)티오펜-2-일)메틸)프로판-1-아민 하이드로클로라이드(9.0 g, 32% 수율)를 백색 고체로서 수득하였다. LC/MS: m/z = 324 [M+1]+.
단계 3: N -이소부틸- N -[5-(3-메탄설폰일-페닐)-티오펜-2-일메틸]-벤젠설폰아마이드
다이클로로메탄(2 mL) 중 2-메틸-N-((5-(3-(메틸설폰일)페닐)티오펜-2-일)메틸)프로판-1-아민 하이드로클로라이드(100 mg, 0.28 mmol)의 현탁액에 N,N-다이이소프로필에틸아민(0.10 mL, 0.58 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 물질이 완전히 용해될 때까지 교반하였다. 이어서, 벤젠설폰일 클로라이드(0.039 mL, 0.31 mmol)를 첨가하고, 반응 생성물을 상온에서 16시간 동안 교반하였다. 그 후 반응 생성물을 농축하고, 분취용 역상 HPLC로 정제하여 57 mg의 N-이소부틸-N-[5-(3-메탄설폰일-페닐)-티오펜-2-일메틸]-벤젠설폰아마이드를 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.04 - 7.99 (m, 1H), 7.94 - 7.90 (m, 1H), 7.89 - 7.81 (m, 3H), 7.73 - 7.58 (m, 4H), 7.50 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 7.05 (d, J = 3.7 Hz, 1H), 4.56 (s, 2H), 3.28 (s, 3H), 2.93 (d, J = 7.5 Hz, 2H), 1.88 - 1.72 (m, 1H), 0.77 (d, J = 6.6 Hz, 6H); LCMS (m/z) ES+ 251.1 [C12H11O2S2]+.
실시예 8: N -이소부틸- N -[2-(4-메탄설폰일아미노-페닐)-티아졸-5-일메틸]- C -페닐-메탄설폰아마이드
Figure pct00024
단계 1: N -((2-브로모티아졸-5-일)메틸)-2-메틸프로판-1-아민
다이클로로에탄(25 mL) 중 2-브로모티아졸-5-카브알데하이드(1 g; 5.20 mmol) 및 나트륨 트라이아세톡시보로하이드라이드(3.5 g, 15.6 mmol)의 혼합물에 2-메틸프로판-1-아민(0.93 mL, 9.37 mmol) 및 아세트산(312 mg, 16.6 mmol)을 첨가하고, 반응 생성물을 상온에서 2시간 동안 교반하였다. 그 후 반응 생성물을 1 N 수성 NaOH로 처리하고, EtOAc(x3)로 추출하고, MgSO4로 건조하고, 농축하여 N-[(2-브로모티아졸-5-일)메틸]-2-메틸-프로판-1-아민(1.04 g, 80% 수율)을 수득하였다. 생성물을 추가 정제 없이 사용하였다. LCMS (m/z) ES+ 249 [M+1]+.
단계 2: N -((2-브로모티아졸-5-일)메틸)- N -이소부틸-1-페닐메탄설폰아마이드
다이클로로메탄(14 mL) 중 N-[(2-브로모티아졸-5-일)메틸]-2-메틸-프로판-1-아민(1.04 g; 4.17 mmol) 및 N,N-다이이소프로필에틸아민(1.1 mL, 6.26 mmol)의 용액에 페닐메탄설폰일 클로라이드(1.2 g, 6.26 mmol)를 첨가하고, 반응 생성물을 상온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 생성물을 실리카 겔 상에서 농축하고, 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(헵탄 중 0-50% EtOAc)로 정제하여 N-[(2-브로모티아졸-5-일)메틸]-N-이소부틸-1-페닐-메탄설폰아마이드(1.0 g, 59% 수율)를 수득하였다. LCMS (m/z) ES+ 403 [M+1]+.
단계 3: N -이소부틸- N -[2-(4-메탄설폰일아미노-페닐)-티아졸-5-일메틸]- C -페닐-메탄설폰아마이드
바이알에서, N-[(2-브로모티아졸-5-일)메틸]-N-이소부틸-1-페닐-메탄설폰아마이드(61 mg, 0.15 mmol), [4-(메탄설폰아미도)페닐]보론산(49 mg, 0.23 mmol), 다이클로로비스(다이-3급-부틸(4-다이메틸아미노페닐)포스핀)팔라듐(II)(11 mg, 0.015 mmol), 칼륨 아세테이트(22 mg, 0.23 mmol) 및 나트륨 카본에이트(24 mg, 0.23 mmol)를 합하고, 바이알을 질소로 퍼징하였다. 이어서, 아세토니트릴(1 mL) 및 물(0.3 mL)을 첨가하고, 반응 생성물을 110℃에서 16시간 동안 교반하였다. 그 후 반응 생성물을 다이클로로메탄과 포화 수성 Na2CO3 사이에 분배하고, 상-분리기 카트리지를 통해 여과하였다. 이어서, 유기 층을 농축하고, 분취용 역상 HPLC로 정제하여 31 mg의 N-이소부틸-N-[2-(4-메탄설폰일아미노-페닐)-티아졸-5-일메틸]-C-페닐-메탄설폰아마이드를 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 10.10 (s, 1H), 7.90 - 7.82 (m, 2H), 7.77 (s, 1H), 7.48 - 7.34 (m, 5H), 7.32 - 7.21 (m, 2H), 4.56 - 4.45 (m, 4H), 3.04 (s, 3H), 2.88 (d, J = 7.5 Hz, 2H), 1.80 - 1.63 (m, 1H), 0.72 (d, J = 6.6 Hz, 6H); LCMS (m/z) ES+ 494.1 [M+1]+.
상기 화합물을 상기 과정을 사용하여 제조된 추가 화합물과 함께 RORc 친화도에 대한 IC50 값(μM)과 함께 하기 표 1에 제시한다.
[표 1]
Figure pct00025
Figure pct00026
Figure pct00027
Figure pct00028
Figure pct00029
Figure pct00030
Figure pct00031
Figure pct00032
Figure pct00033
Figure pct00034
Figure pct00035
실시예 9: 시험관내 RORc 리간드 결합 분석
본 분석은 Kiapp, IC50 또는 % 억제 값을 측정함으로써 RORc의 활성을 억제하는 화합물의 효력을 결정하는데 사용되었다. 본 실시예에 사용된 소비재는 하기 표 2에 제시된다.
[표 2]
Figure pct00036
필터 플레이트 제조
분석하는 날에, 100 μL의 0.05% CHAPS(탈이온화된 H2O)를 GFB 유니필터(Unifilter) 플레이트의 모든 웰에 첨가하고, 1시간 동안 흠뻑 적셨다. 50 mM HEPES(pH 7.4), 150 mM NaCl 및 5 mM MgCl2의 세척 완충액을 제조하여 필터 플레이트를 세척하였다. 분석 완충액을 제조하기 위하여, BSA를 세척 완충액에 첨가하여 0.01%에 도달하도록 하고, DTT를 첨가하여 1 mM에 도달하도록 하였다.
화합물
IC50 방식의 경우, 10 mM 화합물 저장액을 DMSO 중에서 DMSO로 멸균 희석하여 DMSO 중 요구되는 최종 농도의 20배를 제공하였다(15 μL 화합물 + 30 μL DMSO). 20x 화합물 저장액을 DMSO 중에서 4배 분석 완충액로 희석하여 25% DMSO 중 최종 시험 농도의 5배에 도달하도록 하였다(10 μL 화합물 + 30 μL 분석 완충액). 50 μL 부피로 설정된 피펫을 사용하여 용액을 여러 번 흡입에 의해 혼합하였다. 분석의 위하여, 25% DMSO 중 5x 화합물 저장 용액 10 μL를 2개의 분석 플레이트에 첨가하였다.
2개의 포인트 스크리닝(point screening)을 위하여, 10 mM 저장 화합물 용액을 DMSO 중에서 희석하여 200 μM(20x 높은 시험 농도)을 수득하고, 이어서 추가로 10배 희석하여 20 μM(20x 낮은 시험 농도)에 도달하도록 하였다. 20x 저장액을 분석 완충액으로 4배 희석하여(10 μL 화합물 + 30 μL 분석 완충액) 5x 시험 농도(50 μM 및 5 μM)에 도달하도록 하고, 10 μL를 2개의 웰을 위한 2개의 분석 플레이트에 첨가하였다. 2개의 플레이트에 대해 시험된 각각의 농도를 사용하면서, 80개 화합물의 각각의 세트는 4개 분석 플레이트를 사용하였다(1 μM 및 10 μM, n=2).
비특이적 결합(NSB) 샘플, 총 결합(TB) 샘플 및 수용체 부재(No R) 샘플
25-하이드록시콜레스테롤(1 μM)을 사용하여 상기 화합물에 관하여 DMSO 중에서 제조된 NSB 신호의 수준을 측정하였고, 이어서 분석 완충액 중에서 희석하여 5 μM의 최종 농도를 제공하였다. 25% DMSO/75% 분석 완충액 중 25-하이드록시콜레스테롤의 경우; 10 μL/웰을 NSB 샘플을 위해 사용하였다. 총 결합 및 수용체 부재 샘플 측정을 위한 웰은 웰 당 10 μL의 25% DMSO/75% 분석 완충액을 함유하였다.
방사성리간드(25-[ 3 H]하이드록시콜레스테롤) 제조
25-[3H]하이드록시콜레스테롤을 분석 완충액 중에서 희석하여 15 nM을 수득하고, 와동시켜 혼합하였다. 20 μL를 모든 웰에 첨가하여 분석에서 6 nM 최종에 도달하도록 하였다.
수용체 제조
RORc 수용체를 위한 최적 농도가 0.6 μg/mL인 것으로 밝혀졌다. 저장 수용체 용액을 분석 완충액 중에서 희석하여 분석 완충액 중에서 1.5 μg/mL를 수득하였다. 20 μL를 모든 웰에 첨가하였다. No R 샘플의 경우, 20 μL 분석 완충액을 수용체 용액 대신에 사용하였다.
플레이트로의 샘플 첨가 및 항온처리
분석 플레이트는 96-웰 폴리프로필렌 V-바닥 플레이트였다. 25% DMSO/75% 분석 완충액 중 5x 화합물 10 μL를 시험 웰에 첨가하였다. 10 μL의 25% DMSO/75% 분석 완충액을 총 결합 또는 수용체 부재 웰에 첨가하였다. 25% DMSO/75% 분석 완충액 중 5 μM 25-하이드록시콜레스테롤 10 μL를 NSB 웰에 첨가하였다. 분석 완충액 중에서 제조된 15 nM 25-[3H]하이드록시콜레스테롤 20 μL를 모든 웰에 첨가하였다. 20 μL의 1.5 μg/mL RORc 수용체를 웰에 첨가하였다(또는 40 μL 분석 완충액을 No R 웰에 첨가하였다). 웰로의 첨가에 이어서, 플레이트를 25℃에서 3시간 동안 항온처리하였다.
여과
패커드 필터메이트 하베스터(Packard Filtermate Harvester)를 사용하여, 필터 플레이트를 항온처리된 샘플의 전달에 따라서 4회 세척하였다. 플레이트를 완전히 건조-여과하였다(50℃에서 2시간 또는 실온에서 밤새). 50 μL 마이크로신트(Microscint) 0을 모든 웰에 첨가하고, 탑카운트 프로토콜 인버티드(Topcount protocol Inverted) 상에서 판독하였다.
최종 농도
최종 농도는 다음과 같았다: 50 mM HEPES 완충액(pH 7.4); 150 mM NaCl; 1 mM DTT; 5 mM MgCl2; 0.01% BSA; 5% DMSO; 0.6 μg/mL RORc 수용체; 6 nM 25-[3H]하이드록시콜레스테롤. NSB 웰의 경우, 1 μM 25-하이드록시콜레스테롤이 또한 존재하였다.
본 발명이 이의 구체적인 양태를 참고하여 기술되었지만, 다양한 변화가 수행될 수 있고 등가물이 본 발명의 진정한 사상 및 범주를 벗어남이 없이 치환될 수 있음이 당업자에게 이해되어야 한다. 또한, 많은 변경이 수행되어 구체적인 상황, 물질, 물질의 조성, 공정, 공정 단계를 본 발명의 객관적인 사상 및 범주에 맞출 수 있다. 이러한 모든 변경이 본원에 첨부된 특허청구범위의 범주에 속하는 것으로 의도된다.

Claims (23)

  1. 하기 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염:
    화학식 I
    Figure pct00037

    상기 식에서,
    A는 하기 화학식 (a), (b), (c) 또는 (d)의 기이고:
    Figure pct00038
    ;
    B는 하기 화학식 (e), (f), (g) 또는 (h)의 기이고:
    Figure pct00039
    ;
    C는 하기 화학식 (i), (j), (k) 또는 (m)의 기이고:
    Figure pct00040
    ;
    m은 0 또는 1이고;
    n은 0 내지 3이고;
    p는 0 내지 2이고;
    q는 0 내지 3이고;
    r은 0 내지 3이고;
    s는 0 내지 2이고;
    t는 0 또는 1이고;
    u는 0 내지 3이고;
    R1은 수소; 또는 C1-6알킬이고;
    R2는 수소; 또는 C1-6알킬이고;
    R3은 C1 - 6알킬; C3 - 6사이클로알킬; C3 - 6사이클로알킬-C1 - 6알킬; 헤테로사이클릴; 헤테로사이클릴-C1 - 6알킬; 페닐-C1 - 6알킬; 또는 C1 - 6알킬설폰일이고, 이때 상기 C1 - 6알킬, C3 - 6사이클로알킬, C3 - 6사이클로알킬-C1 - 6알킬 및 페닐-C1 - 6알킬은 각각 할로로 1회 이상 선택적으로 치환될 수 있고;
    R4는 수소; 또는 C1-6알킬이고;
    R5는 수소; 또는 C1-6알킬이고;
    R6은 시아노; -(CH2)v-NRaRb; -(CH2)v-S(O)w-Rc; -(CH2)v-C(O)-NRaRb; -(CH2)v-S(O)w-NRaRb; -(CH2)v-NRd-C(O)-Rc; -(CH2)v-NRd-C(O)-NRaRb; 또는 -(CH2)v-NRd-S(O)w-Rc이고;
    v는 0 또는 1이고;
    w는 0 내지 2이고;
    Ra 및 Rb는 각각 독립적으로 수소; 또는 C1-6알킬이고;
    Rc는 C1-6알킬; C3-6사이클로알킬; 또는 C3-6사이클로알킬-C1-6알킬이고;
    Rd는 수소; 또는 C1-6알킬이고;
    각각의 R7은 독립적으로 C1-6알킬; 할로; C1-6알콕시; 시아노; 할로-C1-6알킬; 하이드록시-C1-6알킬; 할로-C1-6알콕시; 또는 C1-6알킬설폰일이고;
    R8은 C1-6알킬; C3-6사이클로알킬; 또는 C3-6사이클로알킬-C1-6알킬이고;
    R9는 수소; 또는 C1-6알킬이고;
    R10은 수소; 또는 C1-6알킬이고;
    R11은 수소; 하이드록시; 시아노; -(CH2)n-NRaRb; -(CH2)n-S(O)v-Rc; -(CH2)n-C(O)-NRaRb; -(CH2)n-S(O)v-NRaRb; -(CH2)n-NRd-C(O)-Rc; -(CH2)v-NRd-C(O)-NRaRb; 또는 -(CH2)n-NRd-S(O)v-Rc이고;
    각각의 R12는 독립적으로 C1-6알킬; 할로; C1-6알콕시; 시아노; 할로-C1-6알킬; 할로-C1-6알콕시; 또는 C1-6알킬설폰일이고;
    각각의 R13은 독립적으로 C1-6알킬; 할로; C1-6알콕시; 시아노; 할로-C1-6알킬; 할로-C1-6알콕시; 또는 C1-6알킬설폰일이고;
    각각의 R14는 독립적으로 C1-6알킬; 할로; C1-6알콕시; 시아노; 할로-C1-6알킬; 할로-C1-6알콕시; 또는 C1-6알킬설폰일이고;
    R15는 C1-6알킬; C3-6사이클로알킬; 또는 C3-6사이클로알킬-C1-6알킬이고;
    R16은 수소; 또는 C1-6알킬이고;
    R17은 수소; 또는 C1-6알킬이고;
    각각의 R18은 독립적으로 C1-6알킬; 할로; C1-6알콕시; 시아노; 할로-C1-6알킬; 할로-C1-6알콕시; 또는 C1-6알킬설폰일이고;
    R19는 C1-6알킬이되;
    상기 화합물은 N-이소부틸-N-[5-(3-메탄설폰일-페닐)-티오펜-2-일메틸]-C-페닐-메탄설폰아마이드가 아니다.
  2. 제1항에 있어서,
    C가 화학식 (i)의 기인 화합물.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서,
    A가 화학식 (a)의 기인 화합물.
  4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서,
    B가 화학식 (e)의 기인 화합물.
  5. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서,
    B가 화학식 (f)의 기인 화합물.
  6. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서,
    m이 0인 화합물.
  7. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서,
    m이 1인 화합물.
  8. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서,
    R1 및 R2가 수소인 화합물.
  9. 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서,
    R4 및 R5가 수소인 화합물.
  10. 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서,
    R3이 C1-6알킬; C3-6사이클로알킬; 또는 C3-6사이클로알킬-C1-6알킬이고; 이들 각각이 할로로 1회 이상 선택적으로 치환될 수 있는 화합물.
  11. 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서,
    R3이 C1-6알킬인 화합물.
  12. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서,
    R3이 이소부틸인 화합물.
  13. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서,
    A가 하기 화학식 (a1) 또는 (a2)의 기인 화합물:
    Figure pct00041
  14. 제1항 내지 제13항 중 어느 한 항에 있어서,
    R6이 -SO2-Rc; -(CH2)n-C(O)-NRaRb; -(CH2)n-SO2-NRaRb; -(CH2)n-NRd-C(O)-Rc; 또는 -(CH2)n-NRd-SO2-Rc인 화합물.
  15. 제1항 내지 제14항 중 어느 한 항에 있어서,
    하기 화학식 II의 구조를 갖는 화합물:
    화학식 II
    Figure pct00042
  16. 제1항 내지 제14항 중 어느 한 항에 있어서,
    하기 화학식 III의 구조를 갖는 화합물:
    화학식 III
    Figure pct00043
  17. 제1항 내지 제14항 중 어느 한 항에 있어서,
    하기 화학식 IV의 구조를 갖는 화합물:
    화학식 IV
    Figure pct00044
  18. (a) 약학적으로 허용되는 담체; 및
    (b) 제1항 내지 제17항 중 어느 한 항에 따른 화합물
    을 포함하는 조성물.
  19. 효과량의 제1항 내지 제17항 중 어느 한 항에 따른 화합물을 이를 필요로 하는 대상에게 투여함을 포함하는, 관절염의 치료 방법.
  20. 제1항 내지 제17항 중 어느 한 항에 있어서,
    치료 활성 물질로서 사용하기 위한 화합물.
  21. 제1항 내지 제17항 중 어느 한 항에 있어서,
    관절염을 치료하기 위한 화합물.
  22. 관절염을 치료하기 위한 제1항 내지 제17항 중 어느 한 항에 따른 화합물의 용도.
  23. 상기한 바와 같은 발명.
KR1020147020430A 2011-12-22 2012-12-21 RORc 조절제로서 벤질 설폰아마이드 유도체 KR20140106729A (ko)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201161579255P 2011-12-22 2011-12-22
US61/579,255 2011-12-22
PCT/EP2012/076530 WO2013092939A1 (en) 2011-12-22 2012-12-21 BENZYL SULFONAMIDE DERIVATIVES AS RORc MODULATORS

Publications (1)

Publication Number Publication Date
KR20140106729A true KR20140106729A (ko) 2014-09-03

Family

ID=47522566

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1020147020430A KR20140106729A (ko) 2011-12-22 2012-12-21 RORc 조절제로서 벤질 설폰아마이드 유도체

Country Status (11)

Country Link
US (2) US20130190356A1 (ko)
EP (1) EP2793873A1 (ko)
JP (1) JP2015506923A (ko)
KR (1) KR20140106729A (ko)
CN (2) CN107011249A (ko)
BR (1) BR112014013974A8 (ko)
CA (1) CA2857257A1 (ko)
HK (1) HK1200713A1 (ko)
MX (1) MX2014006952A (ko)
RU (1) RU2014129742A (ko)
WO (1) WO2013092939A1 (ko)

Families Citing this family (38)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2015124564A (ru) * 2012-12-10 2017-01-12 Ф. Хоффманн-Ля Рош Аг ПРОИЗВОДНЫЕ БЕНЗОЛСУЛЬФОНАМИДА В КАЧЕСТВЕ МОДУЛЯТОРОВ РЕЦЕПТОРОВ RORc
WO2015103508A1 (en) * 2014-01-06 2015-07-09 Bristol-Myers Squibb Company CARBOCYCLIC SULFONE RORγ MODULATORS
EP3092229B1 (en) * 2014-01-06 2018-03-28 Bristol-Myers Squibb Company Pyrrolidinyl sulfone derivatives and their use as ror gamma modulators
WO2015103510A1 (en) * 2014-01-06 2015-07-09 Bristol-Myers Squibb Company Heterocyclic sulfone as ror-gamma modulators
US9708253B2 (en) * 2014-01-06 2017-07-18 Bristol-Myers Squibb Company Cyclohexyl sulfone RORγ modulators
KR20160106705A (ko) * 2014-01-10 2016-09-12 에프. 호프만-라 로슈 아게 RORc 조절제로서 아릴 설탐 유도체
EP3092238B1 (en) * 2014-01-10 2019-10-02 F. Hoffmann-La Roche AG Aryl sultam derivatives as rorc modulators
EA031804B1 (ru) 2014-02-03 2019-02-28 Вайтаи Фармасьютиклз, Инк. Дигидропирролопиридиновые ингибиторы ror-гамма
JP6564029B2 (ja) 2014-10-14 2019-08-21 ヴァイティー ファーマシューティカルズ，エルエルシー Ｒｏｒ−ガンマのジヒドロピロロピリジン阻害剤
JOP20200117A1 (ar) 2014-10-30 2017-06-16 Janssen Pharmaceutica Nv كحولات ثلاثي فلوروميثيل كمُعدلات للمستقبل النووي جاما تي المرتبط بحمض الريتيونَويك ROR?t
PT3212641T (pt) 2014-10-30 2019-02-11 Janssen Pharmaceutica Nv Tiazoles como moduladores de rorãt
MA40865B1 (fr) 2014-10-30 2019-11-29 Janssen Pharmaceutica Nv Thiazoles à substitution amide utilisés comme modulateurs de rorgammat
US9663515B2 (en) 2014-11-05 2017-05-30 Vitae Pharmaceuticals, Inc. Dihydropyrrolopyridine inhibitors of ROR-gamma
US9845308B2 (en) 2014-11-05 2017-12-19 Vitae Pharmaceuticals, Inc. Isoindoline inhibitors of ROR-gamma
BR112017014770A2 (pt) 2015-01-08 2018-01-16 Advinus Therapeutics Ltd compostos bicíclicos, composições e aplicações médicas dos mesmos
WO2016128908A1 (en) 2015-02-12 2016-08-18 Advinus Therapeutics Limited Bicyclic compounds, compositions and medicinal applications thereof
CN107635971A (zh) * 2015-05-04 2018-01-26 豪夫迈·罗氏有限公司 作为RORc调节剂的哒嗪衍生物
ES2856931T3 (es) 2015-08-05 2021-09-28 Vitae Pharmaceuticals Llc Moduladores de ROR-gamma
EP3377482B1 (en) 2015-11-20 2021-05-12 Vitae Pharmaceuticals, LLC Modulators of ror-gamma
TW202246215A (zh) 2015-12-18 2022-12-01 美商亞德利克斯公司 作為非全身ｔｇｒ５促效劑之經取代之４－苯基吡啶化合物
TW202220968A (zh) 2016-01-29 2022-06-01 美商維它藥物有限責任公司 ＲＯＲ－γ調節劑
TW201803869A (zh) 2016-04-27 2018-02-01 健生藥品公司 作為ＲＯＲγＴ調節劑之６－胺基吡啶－３－基噻唑
US9481674B1 (en) 2016-06-10 2016-11-01 Vitae Pharmaceuticals, Inc. Dihydropyrrolopyridine inhibitors of ROR-gamma
CN108863850B (zh) * 2017-02-09 2021-05-18 复旦大学 联芳基类化合物及其制备方法和用途
US10844017B2 (en) 2017-02-09 2020-11-24 Fudan University Biaryl compound, preparation method and use thereof
FR3063079B1 (fr) 2017-02-17 2019-03-22 Galderma Research & Development Derives sulfonamides hydroxyles en tant qu'agonistes inverses du recepteur gamma orphelin associe aux retinoides ror gamma (t)
FR3065000A1 (fr) 2017-04-06 2018-10-12 Galderma Research & Development Derives pyrazoles en tant qu'agonistes inverses du recepteur gamma orphelin associe aux retinoides ror gamma (t)
AR112461A1 (es) 2017-07-24 2019-10-30 Vitae Pharmaceuticals Inc PROCESOS PARA LA PRODUCCIÓN DE SALES Y FORMAS CRISTALINAS DE INHIBIDORES DE RORg
WO2019018975A1 (en) 2017-07-24 2019-01-31 Vitae Pharmaceuticals, Inc. INHIBITORS OF ROR GAMMA
CN109896998B (zh) * 2017-12-10 2022-06-07 复旦大学 一种3,4-二氢异喹啉磺酰胺类化合物及其应用
HUE057970T2 (hu) 2018-03-08 2022-06-28 Incyte Corp Aminopirazindiol-vegyületek mint PI3K-Y inhibitorok
JP2021529161A (ja) 2018-06-18 2021-10-28 ヤンセン ファーマシューティカ エヌ．ベー． ＲＯＲγｔのモジュレーターとしてのピリジニルピラゾール
US11345666B2 (en) 2018-06-18 2022-05-31 Janssen Pharmaceutica Nv Phenyl and pyridinyl substituted imidazoles as modulators of RORγT
CN112566901A (zh) 2018-06-18 2021-03-26 詹森药业有限公司 作为RORγt的调节剂的苯基取代的吡唑类
CA3103771A1 (en) 2018-06-18 2019-12-26 Janssen Pharmaceutica Nv 6-aminopyridin-3-yl pyrazoles as modulators of roryt
US11046658B2 (en) 2018-07-02 2021-06-29 Incyte Corporation Aminopyrazine derivatives as PI3K-γ inhibitors
CN113277963B (zh) * 2021-06-02 2022-11-04 南京工业大学 一种胺类化合物及其制备方法与应用
GB202117127D0 (en) * 2021-11-26 2022-01-12 Epidarex Exeed Ltd Compounds

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1996036595A1 (en) * 1995-05-19 1996-11-21 Chiroscience Limited 3,4-disubstituted-phenylsulphonamides and their therapeutic use
EP1765332A2 (en) * 2004-06-17 2007-03-28 Cengent Therapeutics, Inc. Trisubstituted nitrogen modulators of tyrosine phosphatases
TW200800150A (en) * 2005-12-21 2008-01-01 Organon Nv Compounds with medicinal effects due to interaction with the glucocorticoid receptor
US8039493B2 (en) * 2007-09-27 2011-10-18 Hoffmann-La Roche Inc. Biaryl sulfonamide derivatives
WO2010102154A2 (en) * 2009-03-05 2010-09-10 Ligand Pharmaceuticals Incorporated Biaryl oxyacetic acid compounds

Also Published As

Publication number Publication date
JP2015506923A (ja) 2015-03-05
WO2013092939A1 (en) 2013-06-27
RU2014129742A (ru) 2016-02-20
CN107011249A (zh) 2017-08-04
US20130190356A1 (en) 2013-07-25
BR112014013974A2 (pt) 2017-06-13
BR112014013974A8 (pt) 2017-06-13
CA2857257A1 (en) 2013-06-27
EP2793873A1 (en) 2014-10-29
MX2014006952A (es) 2014-08-21
US20150105429A1 (en) 2015-04-16
HK1200713A1 (en) 2015-08-14
CN103998032A (zh) 2014-08-20

Similar Documents

Publication Publication Date Title
KR20140106729A (ko) RORc 조절제로서 벤질 설폰아마이드 유도체
KR20140107551A (ko) RORc 조절제로서의 벤질 설폰아마이드 유도체
US8912219B2 (en) Aryl sulfamide and sulfamate derivatives as RORc modulators
US9382222B2 (en) Benzyl sulfonamide derivatives as RORc modulators
KR20170007816A (ko) 벤젠 설폰아마이드 유도체 및 RORc 조절인자로서의 이의 용도
CA2935012A1 (en) Aryl sultam derivatives as rorc modulators
EP3010919B1 (en) Aryl sultam derivatives as ror-c modulators
JP6367823B2 (ja) ＲＯＲｃモジュレーターとしてのベンジルスルホンアミド誘導体
JP2017502070A (ja) ＲＯＲｃモジュレーターとしてのヘテロアリールスルタム誘導体
EP3409662A1 (en) Novel compound and pharmaceutically acceptable salt thereof

Legal Events

Date Code Title Description
WITN Application deemed withdrawn, e.g. because no request for examination was filed or no examination fee was paid