CN107011249A - 作为RORc调节剂的苄基磺酰胺衍生物 - Google Patents

作为RORc调节剂的苄基磺酰胺衍生物 Download PDF

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Abstract

本发明涉及作为RORc调节剂的苄基磺酰胺衍生物，具体而言，本发明涉及式(I)化合物或其药学上可接受的盐，其中m、A、B、C、R1、R2、R3、R4和R5如文中所定义。还公开了制备所述化合物的方法和使用所述化合物用于治疗炎性疾病例如关节炎的方法。

Description

作为RORc调节剂的苄基磺酰胺衍生物
相关申请
本申请为2012年12月21日提交的、发明名称为“作为RORc调节剂的苄基磺酰胺衍生物”的PCT申请PCT/EP2012/076530的分案申请，所述PCT申请进入中国国家阶段的日期为2014年6月18日，申请号为201280062634.9。
技术领域
本发明涉及药学领域，具体而言，涉及调节类视黄醇-受体相关的孤儿受体RORc(RORγ)的功能的化合物和此类化合物用于治疗自身免疫疾病的用途。
背景技术
T辅助17细胞(Th17)是白细胞介素(IL)-17分泌型CD4+T细胞，其涉及自身免疫疾病例如类风湿性关节炎、易激性肠病、银屑病、银屑病性关节炎和脊椎关节炎(spondyloarthridities)的发病。视黄酸-相关的孤儿受体γ(RORγ或RORc)被认为是Th17细胞分化所必需的转录因子。RORc是包括RORα(RORa)和RORβ(RORb)的核激素受体亚家族的孤儿成员。RORc通过结合至作为单体的DNA控制基因转录。已提出RORc的选择性调节作为发现和开发Th17细胞相关的自身免疫疾病的路径。
发明内容
因此，需要抑制RORc用于治疗自身免疫疾病例如类风湿性关节炎、易激性肠病、银屑病、银屑病性关节炎和脊椎关节炎的化合物。
本发明提供式I化合物：
或其药学上可接受的盐，
其中：
A是式(a)；(b)；(c)；或(d)基团：
B是式(e)；(f)；(g)或(h)基团：
C是式(i)；(j)；(k)；或(m)基团：
m是0或1；
n是0至3；
p是0至2；
q是0至3；
r是0至3；
s是0至2；
t是0或1；
u是0至3；
R1是：氢；或C1-6烷基；
R2是：氢；或C1-6烷基；
R3是：C1-6烷基；C3-6环烷基；C3-6环烷基-C1-6烷基；杂环基；杂环基-C1-6烷基；苯基-C1-6烷基；或C1-6烷基磺酰基，其中所述C1-6烷基、C3-6环烷基、C3-6环烷基-C1-6烷基和苯基-C1-6烷基各自可以任选被卤素取代一次或多次；
R4是：氢；或C1-6烷基；
R5是：氢；或C1-6烷基；
R6是：氰基；-(CH2)v-NRaRb；-(CH2)v-S(O)w-Rc；-(CH2)v-C(O)-NRaRb；
-(CH2)v-S(O)w-NRaRb；-(CH2)v-NRd-C(O)-Rc；-(CH2)v-NRd-C(O)-NRaRb；或-(CH2)v-NRd-S(O)w-Rc，其中：
v是0或1；
w是0至2；
Ra和Rb各自独立地是：氢；或C1-6烷基；
Rc是：C1-6烷基；C3-6环烷基；或C3-6环烷基-C1-6烷基；且
Rd是：氢；或C1-6烷基；
各R7独立地是：C1-6烷基；卤素；C1-6烷氧基；氰基；卤代-C1-6烷基；羟基-C1-6烷基；卤代-C1-6烷氧基；或C1-6烷基磺酰基；
R8是：C1-6烷基；C3-6环烷基；或C3-6环烷基-C1-6烷基；
R9是：氢；或C1-6烷基；
R10是：氢；或C1-6烷基；
R11是：氢；羟基；氰基；-(CH2)n-NRaRb；-(CH2)n-S(O)v-Rc；-(CH2)n-C(O)-NRaRb；-(CH2)n-S(O)v-NRaRb；-(CH2)n-NRd-C(O)-Rc；-(CH2)v-NRd-C(O)-NRaRb；或-(CH2)n-NRd-S(O)v-Rc。
各R12独立地是：C1-6烷基；卤素；C1-6烷氧基；氰基；卤代-C1-6烷基；卤代-C1-6烷氧基；或C1-6烷基磺酰基；
各R13独立地是：C1-6烷基；卤素；C1-6烷氧基；氰基；卤代-C1-6烷基；卤代-C1-6烷氧基；或C1-6烷基磺酰基；
各R14独立地是：C1-6烷基；卤素；C1-6烷氧基；氰基；卤代-C1-6烷基；卤代-C1-6烷氧基；或C1-6烷基磺酰基；
R15是：C1-6烷基；C3-6环烷基；或C3-6环烷基-C1-6烷基；
R16是：氢；或C1-6烷基；
R17是：氢；或C1-6烷基；
各R18独立地是：C1-6烷基；卤素；C1-6烷氧基；氰基；卤代-C1-6烷基；卤代-C1-6烷氧基；或C1-6烷基磺酰基；且
R19是C1-6烷基；
前提是所述化合物不是N-异丁基-N-[5-(3-甲磺酰基-苯基)-噻吩-2-基甲基]-C-苯基-甲磺酰胺。
本发明还提供包含所述化合物的药物组合物、应用所述化合物的方法和制备这些化合物的方法。
定义
除非另外说明，在本申请包括说明书和权利要求书中使用的下列术语具有下面给出的定义。必须指出的是，如说明书和随附的权利要求书中所用，单数形式“一个(a/an)”和“该(the)”包括复数的指示物，除非上下文另外清楚地指明。
“烷基”意指单价线性或支链的饱和烃基团，其仅由碳和氢原子构成，具有1至12个碳原子。“低级烷基”是指1至6个碳原子的烷基基团，即C1-C6烷基。烷基基团的示例包括但不限于甲基、乙基、丙基、异丙基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、正己基、辛基、十二烷基等。
“烯基”意指含有至少一个双键的2至6个碳原子的线性单价烃基团或3至6个碳原子的支链单价烃基团，例如乙烯基、丙烯基等。
“炔基”意指含有至少一个叁键的2至6个碳原子的线性单价烃基团或3至6个碳原子的支链单价烃基团，例如乙炔基、丙炔基等。
“亚烷基”意指1至6个碳原子的线性饱和的二价烃基团或3至6个碳原子的支链的饱和的二价烃基团，例如亚甲基、亚乙基、2,2-二甲基亚乙基、亚丙基、2-甲基亚丙基、亚丁基、亚戊基等。
“烷氧基”和"烷基氧基"可互换使用，其意指式–OR的基团，其中R是如文中所定义的烷基基团。烷氧基基团的示例包括但不限于甲氧基、乙氧基、异丙氧基等。
“烷氧基烷基”意指式Ra–O–Rb–的基团，其中Ra是烷基且Rb是亚烷基，其如文中所定义。示例性烷氧基烷基基团包括例如2-甲氧基乙基、3-甲氧基丙基、1-甲基-2-甲氧基乙基、1-(2-甲氧基乙基)-3-甲氧基丙基和1-(2-甲氧基乙基)-3-甲氧基丙基。
“烷氧基烷氧基’意指式-O-R-R’的基团，其中R是亚烷基且R’是烷氧基，其如文中所定义。
"烷基羰基"意指式–C(O)–R的基团，其中R是如文中所定义的烷基。
“烷氧基羰基”意指式-C(O)-R的基团，其中R是如文中所定义的烷氧基。
“烷基羰基烷基”意指式-R-C(O)-R的基团，其中R是亚烷基且R’是烷基，其如文中所定义。
“烷氧基羰基烷基”意指式-R-C(O)-R的基团，其中R是亚烷基且R’是烷氧基，其如文中所定义。
“烷氧基羰基烷氧基”意指式-O-R-C(O)-R’的基团，其中R是亚烷基且R’是烷氧基，其如文中所定义。
“羟基羰基烷氧基”意指式-O-R-C(O)-OH的基团，其中R是如文中所定义的亚烷基。
“烷基氨基羰基烷氧基”意指式-O-R-C(O)-NHR’的基团，其中R是亚烷基且R’是烷基，其如文中所定义。
“二烷基氨基羰基烷氧基”意指式-O-R-C(O)-NR’R”的基团，其中R是亚烷基且R’和R”是烷基，其如文中所定义。
“烷基氨基烷氧基”意指式-O-R-NHR’的基团，其中R是亚烷基且R’是烷基，其如文中所定义。
“二烷基氨基烷氧基”意指式-O-R-NR’R’的基团，其中R是亚烷基且R’和R”是烷基，其如文中所定义。
"烷基磺酰基"意指式–SO2–R的基团，其中R是如文中所定义的烷基。
"烷基磺酰基烷基意指式-R'-SO2-R”的基团，其中R’是亚烷基且R”是烷基，其如文中所定义。
“烷基磺酰基烷氧基”意指式-O-R-SO2-R’的基团，其中R是亚烷基且R’是烷基，其如文中所定义。
"氨基意指式-NRR'的基团，其中R和R’各自独立地是氢或如文中所定义的烷基。“氨基”因此包括“烷基氨基(其中R和R’之一是烷基；且另一个是氢)和“二烷基氨基(其中R和R’都是烷基。
“氨基羰基”意指式-C(O)-R的基团，其中R是如文中所定义的氨基。
"烷氧基氨基"意指式-NR-OR'的基团，其中R是氢或烷基且R'是烷基，其如文中所定义。
"烷基硫烷基"意指式-SR的基团，其中R是如文中所定义的烷基。
"氨基烷基"意指基团-R-R'，其中R'是氨基且R是亚烷基，其如文中所定义。
"氨基烷基"包括氨基甲基、氨基乙基、1-氨基丙基、2-氨基丙基等。"氨基烷基"的氨基部分可以被烷基取代一次或两次，分别提供"烷基氨基烷基"和"二烷基氨基烷基"。"烷基氨基烷基"包括甲基氨基甲基、甲基氨基乙基、甲基氨基丙基、乙基氨基乙基等。"二烷基氨基烷基"包括二甲基氨基甲基、二甲基氨基乙基、二甲基氨基丙基、N-甲基-N-乙基氨基乙基等。
"氨基烷氧基"意指基团-OR-R'，其中R'是氨基且R是亚烷基，其如文中所定义。
"烷基磺酰基酰氨基"意指式-NR'SO2-R的基团，其中R是烷基且R'是氢或烷基。
"氨基羰基氧基烷基"或"氨基甲酰基烷基"意指式-R-O-C(O)-NR'R"的基团，其中R是亚烷基且R'、R"各自独立地是氢或烷基，其如文中所定义。
"炔基烷氧基"意指式-O-R-R'的基团，其中R是亚烷基且R'是炔基，其如文中所定义。
“芳基”意指由单环、二环或三环芳族环组成的一价环状芳烃基团。芳基可以如本文所定义任选被取代。芳基基团的实例包括但不限于苯基、萘基、菲基、芴基、茚基、并环戊二烯基、薁基、氧基二苯基、联苯基、亚甲基二苯基、氨基二苯基、二苯基硫基(diphenylsulfidyl)、二苯基磺酰基、二苯基异亚丙基(diphenylisopropylidenyl)、苯并二烷基、苯并呋喃基、苯并间二氧杂环戊烯基(benzodioxylyl)、苯并吡喃基、苯并嗪基、苯并嗪酮基、苯并哌啶基(benzopiperadinyl)、苯并哌嗪基、苯并吡咯烷基、苯并吗啉基、亚甲二氧基苯基、亚乙二氧基苯基等，其可以如文中所定义任选被取代。
"芳基烷基"和"芳烷基"可互换使用，意指基团-RaRb，其中Ra是亚烷基基团且Rb是芳基基团，其如文中所定义；例如苯基烷基例如苄基、苯基乙基、3-(3-氯苯基)-2-甲基戊基等是芳基烷基的实例。
“芳基磺酰基”意指式-SO2-R的基团，其中R是如文中所定义的芳基。
"芳基氧基"意指式-O-R的基团，其中R是如文中所定义的芳基。
"芳烷基氧基"意指式-O-R-R"的基团，其中R是亚烷基且R'是芳基，其如文中所定义。
“羧基”或“羟基羰基”可以互换使用，其意指式-C(O)-OH的基团。
"氰基烷基"意指式–R’–R”的基团，其中R’是如文中所定义的亚烷基且R”是氰基或腈。
“环烷基”意指由单环或二环组成的一价饱和碳环基团。具体的环烷基是未被取代的或被烷基取代。环烷基可以如文中所定义任选被取代。除非另外定义，环烷基可以任选地被一个或多个取代基取代，其中每一取代基独立地为羟基、烷基、烷氧基、卤素、卤代烷基、氨基、单烷基氨基或二烷基氨基。环烷基基团的实例包括但不限于环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基等，包括其部分不饱和的(环烯基)衍生物。
“环烷基烷基”意指式–R’–R”的基团，其中R’是亚烷基，且R”是环烷基，其如本文所定义。
“环烷基烷氧基”意指式-O-R-R’的基团，其中R是亚烷基且R’是环烷基，其如文中所定义。
“杂芳基”意指5至12个环原子的单环或二环基团，并且其具有至少一个芳环，该芳环含有一个、两个或三个选自N、O或S的环杂原子，其余环原子是C，不言而喻杂芳基的连接点位于芳环上。杂芳基环可以任选如本文所定义那样被取代。杂芳基基团的实例包括但不限于任选取代的咪唑基、唑基、异唑基、噻唑基、异噻唑基、二唑基、噻二唑基、吡嗪基、噻吩基(thienyl)、苯并噻吩基、噻吩基(thiophenyl)、呋喃基、吡喃基、吡啶基、吡咯基、吡唑基、嘧啶基、喹啉基、异喹啉基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并噻喃基、苯并咪唑基、苯并唑基、苯并二唑基、苯并噻唑基、苯并噻二唑基、苯并吡喃基、吲哚基、异吲哚基、三唑基、三嗪基、喹喔啉基、嘌呤基、喹唑啉基、喹嗪基、萘啶基、蝶啶基、咔唑基、氮杂基、二氮杂基、吖啶基等，其各自可如文中所定义任选被取代。
"杂芳基烷基"或"杂芳烷基"意指式-R-R'的基团，其中R是亚烷基且R'是杂芳基，其如文中所定义。
"杂芳基磺酰基"意指式-SO2-R的基团，其中R是如文中所定义的杂芳基。
"杂芳基氧基"意指式-O-R的基团，其中R是如文中所定义的杂芳基。
"杂芳烷基氧基"意指式-O-R-R"的基团，其中R是亚烷基且R'是杂芳基，其如文中所定义。
术语“卤代”、“卤素”和“卤化物”可以互换使用，是指取代基氟、氯、溴或碘。
“卤代烷基”意指如本文所定义的烷基，其中一个或多个氢被相同或不同的卤素替代。示例性卤代烷基包括–CH2Cl、–CH2CF3、–CH2CCl3、全氟烷基(例如–CF3)等。
“卤代烷氧基”意指式–OR的基团，其中R是如本文所定义的卤代烷基基团。示例性卤代烷氧基是二氟甲氧基。
“杂环氨基”意指饱和的环，其中至少一个环原子是N、NH或N-烷基，且其余环原子形成亚烷基基团。
“杂环基”意指由一个至三个环组成的一价饱和基团，其含有1、2或3或4个杂原子(选自氮、氧或硫)。杂环基环可以任选如本文所定义那样被取代。杂环基基团的实例包括但不限于任选取代的哌啶基、哌嗪基、吗啉基、硫吗啉基、氮杂基、吡咯烷基、氮杂环丁基、四氢吡喃基、四氢呋喃基、氧杂环丁基等。所述杂环基可以任选如文中所定义被取代。
"杂环基烷基"意指式-R-R'的基团，其中R是亚烷基且R'是杂环基，其如文中所定义。
"杂环基氧基"意指式-OR的基团，其中R是如文中所定义的杂环基。
"杂环基烷氧基"意指式-OR-R'的基团，其中R是亚烷基且R'是杂环基，其如文中所定义。
"羟基烷氧基"意指式-OR的基团，其中R是如文中所定义的羟基烷基。
"羟基烷基氨基"意指式-NR-R'的基团，其中R是氢或烷基且R'是羟基烷基，其如文中所定义。
"羟基烷基氨基烷基"意指式-R-NR'-R"的基团，其中R是亚烷基，R'是氢或烷基，且R"是羟基烷基，其如文中所定义。
"羟基羰基烷基"或"羧基烷基"意指式-R-(CO)-OH的基团，其中R是如文中所定义的亚烷基。
“羟基羰基烷氧基”意指式-O-R-C(O)-OH的基团，其中R是如文中所定义的亚烷基。
"羟基烷基氧基羰基烷基"或"羟基烷氧基羰基烷基"意指式-R-C(O)-O-R-OH的基团，其中各R是亚烷基且可以是相同的或不同的。
“羟基烷基”意指如本文所定义的烷基基团，其被一个或多个、例如一个、两个或三个羟基取代，前提是同一碳原子携带不超过一个羟基基团。代表性实例包括但不限于羟基甲基、2-羟基乙基、2-羟基丙基、3-羟基丙基、1-(羟基甲基)-2-甲基丙基、2-羟基丁基、3-羟基丁基、4-羟基丁基、2,3-二羟基丙基、2-羟基-1-羟基甲基乙基、2,3-二羟基丁基、3,4-二羟基丁基和2-(羟基甲基)-3-羟基丙基。
“羟基环烷基”意指如文中所定义的环烷基基团，其中环烷基中的一个、两个或三个氢原子已经被羟基取代基替换。代表性的示例包括但不限于2-、3-或4-羟基环己基等。
"氧代"意指式＝O的基团(即具有双键的氧)。因此，例如，1-氧代-乙基基团是乙酰基基团。
“烷氧基羟基烷基”和“羟基烷氧基烷基”可以互换使用，其意指被羟基取代至少一次且被烷氧基取代至少一次的如文中所定义的烷基。“烷氧基羟基烷基”和“羟基烷氧基烷基”因此包括例如2-羟基-3-甲氧基-丙-1-基等。
"脲"或"脲基"意指式-NR'-C(O)-NR”R”'的基团，其中R'、R”和R”'各自独立地是氢或烷基。
"氨基甲酸酯"意指式-O-C(O)-NR'R”的基团，其中R'和R”各自独立地是氢或烷基。
"羧基"意指式-O-C(O)-OH的基团。
"磺酰氨基"意指式-SO2-NR'R"的基团，其中R'、R”和R”'各自独立地是氢或烷基。
当与"芳基"、苯基"、"杂芳基"、"环烷基"或"杂环基"基团联合使用时，“任选取代的”意指所述基团可以是未被取代的(即所有开放价被氢原子占据)或被文中相关的具体基团取代。
“离去基团”意指具有在合成有机化学中与之有关的常规含义的基团，即在取代反应条件下可置换的原子或基团。离去基团的实例包括但不限于卤素、烷烃磺酰氧基或亚芳基磺酰氧基，例如甲磺酰氧基、乙磺酰氧基、硫代甲基、苯磺酰氧基、甲苯磺酰氧基和噻吩基氧基、二卤代膦酰氧基、任选取代的苄氧基、异丙氧基、酰氧基等。
“调节剂”意指与靶相互作用的分子。相互作用包括但不限于如本文所定义的激动剂、拮抗剂等。
“任选的”或“任选地”意味着随后所述的事件或情况可以但是不一定发生，该描述包括其中所述事件或情况发生的情形和不发生的情形。
“疾病”和“疾病状态”意指任何疾病、疾患、症状、病症或适应征。
“惰性有机溶剂”或“惰性溶剂”意指在就其所描述的反应条件下是惰性的溶剂，包括例如苯、甲苯、乙腈、四氢呋喃、N,N-二甲基甲酰胺、氯仿、二氯甲烷、二氯乙烷、乙醚、乙酸乙酯、丙酮、甲基乙基酮、甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、叔丁醇、二烷、吡啶等。除非有相反指定，本发明反应中所使用的溶剂是惰性溶剂。
“药学上可接受的”意思是可用于制备药物组合物，其一般是安全的、无毒的，且在生物学上和其他方面都不是不可取的，包括兽医以及人类药用可接受的。
化合物的“药学上可接受的盐”意指是如本文所定义的药学上可接受的并且具备母体化合物的所期望的药理活性的盐。
应当理解的是，当涉及药学上可接受的盐时，包括同一酸加成盐的如本文所定义的溶剂加成形式(溶剂合物)或晶体形式(多晶型物)。
“保护基”或“保护基团”意指具有合成化学中与其常规相关的含义的基团，其可以选择性阻断多官能团化合物的一个反应部位从而使得可以在另一个未被保护的反应部位上选择性进行化学反应。本发明的某些方法依赖于保护基团来阻断反应物中存在的反应性的氮和/或氧原子。例如，术语“氨基保护基团”和“氮保护基”在文中可以互换使用，并且指的是那些在合成过程中旨在保护氮原子不发生不希望的反应的有机基团。示例性氮保护基包括但不限于三氟乙酰基、乙酰氨基、苄基(Bn)、苄氧基羰基(苄氧羰基，CBZ)、对-甲氧基苄氧基羰基、对-硝基苄氧基羰基、叔丁氧基羰基(BOC)等。本领域技术人员知道如何选择易于除去并且能经受住随后的反应的基团。
“溶剂合物”意指包含化学计量量或非化学计量量的溶剂的溶剂加成形式。一些化合物具有在结晶固态捕获固定摩尔比溶剂分子从而形成溶剂合物的倾向。如果所述溶剂是水，则所形成的溶剂合物是水合物，当所述溶剂是醇时，所形成的溶剂合物是醇化物。水合物是由一分子或多分子水与一分子所述物质的组合形成的，其中所述水保留其H2O的分子状态，该类组合能形成一种或多种水合物。
"关节炎"意指引起身体关节损伤和与此类关节损伤有关的疼痛的疾病或疾患。关节炎包括类风湿性关节炎、骨关节炎、银屑病性关节炎、脓毒性关节炎、脊椎关节炎、痛风性关节炎、全身性红斑狼疮和幼年型关节炎、骨关节炎、和其他的关节炎性疾患。
“呼吸病症”是指，但不限于，慢性阻塞性肺疾病(COPD)、哮喘、支气管痉挛等。
“胃肠道病症”(“GI病症”)是指，但不限于，肠易激综合征(IBS)、炎性肠病(IBD)、胆绞痛和其它胆病症、肾绞痛、腹泻型(diarrhea-dominant)IBS、与GI膨胀相关的疼痛等。
“疼痛”包括但不限于炎性疼痛；外科疼痛；内脏疼痛；牙齿疼痛；经前期疼痛；中枢性疼痛；由灼伤引起的疼痛；偏头痛或丛集性头痛；神经损伤；神经炎；神经痛；中毒；缺血性损害；间质性膀胱炎；癌疼痛；病毒、寄生虫或细菌感染；创伤后损害；或与肠易激综合征有关的疼痛。
“受试者”意指哺乳动物和非哺乳动物。哺乳动物意指哺乳动物纲的任何成员，包括但不限于人类；非人类灵长目动物如黑猩猩和其它猿类以及猴类；农场动物如牛、马、绵羊、山羊和猪；家养动物如兔、狗和猫；实验室动物，包括啮齿类动物，如大鼠、小鼠和豚鼠等。非哺乳动物的实例包括但不限于鸟类等。术语“受试者”不表示特定的年龄或性别。
“治疗有效量”意指施与受试者以治疗疾病状态时，足以实现对所述疾病状态的治疗的化合物的量。“治疗有效量”将视化合物、被治疗的疾病状态、所治疗疾病的严重性、受试者的年龄与相对健康状况、施用的途径和形式、主治医师或兽医的判断和其他因素而不同。
术语“如上所定义的那些”和“本文所定义的那些”当涉及变量时包括该变量的广义定义，以及特殊的定义，如果有的话。
疾病状态的“治疗”(“Treating”或“treatment”)包括尤其是：抑制所述疾病状态，即阻止所述疾病状态或其临床症状的发展；和/或者缓解所述疾病状态，即使得所述疾病状态或其临床症状暂时性或永久性消退。
当涉及化学反应时，术语“处理”、“接触”和“反应”意思是在适当条件下加入或混合两种或更多种试剂，以产生所指和/或所期的产物。应当理解的是，产生所指和/或所期的产物的反应可能不必直接由最初加入的两种试剂的组合而引起，即在混合物中可能产生一种或多种中间体，其最终导致形成所指和/或所期的产物。
命名和结构
一般来讲，本申请中所用的命名法和化学名是基于CambridgeSoftTM的ChembioOfficeTM。本文结构中的碳、氧、硫或氮原子上出现的任何开放价(open valency)表示存在氢原子，除非另外指明。当含氮杂芳基环显示具有在氮原子上的开放价，且变量例如Ra、Rb或Rc显示在所述杂芳基环上时，所述变量可以键合或结合至所述开放价氮。当手性中心存在于结构中但对于该手性中心没有显示具体的立体化学时，与该手性中心相关的两种对映体都被所述结构所包括。当文中显示的结构可能存在多个互变异构形式时，所述结构包括所有此类互变异构体。本文结构中描述的原子旨在包括所有天然存在的同位素或所有质量数的所述原子。因此，例如本文描述的氢原子意欲包括氘和氚，碳原子意欲包括C13和C14同位素。本发明化合物的一个或多个碳原子可以被硅原子替换，且本发明化合物的一个或多个氧原子可以被硫或硒原子替换也被考虑在内。
本发明化合物
在式I的某些实施方案中，当：m是1；R1、R2、R3和R4是氢；R3是异丁基；且B是式(f)基团时；则A不是3-甲磺酰基-苯基。
在式I的某些实施方案中，当m是1；R1、R2、R3和R4是氢；R3是异丁基；且B是式(f)基团时；则R6不是甲磺酰基。
在式I的某些实施方案中，m是0。
在式I的某些实施方案中，m是1。
在式I的某些实施方案中，n是0至2。
在式I的某些实施方案中，n是0或1。
在式I的某些实施方案中，n是0。
在式I的某些实施方案中，n是1。
在式I的某些实施方案中，p是0或1。
在式I的某些实施方案中，p是0。
在式I的某些实施方案中，p是1。
在式I的某些实施方案中，q是0至2。
在式I的某些实施方案中，q是0或1。
在式I的某些实施方案中，q是0。
在式I的某些实施方案中，q是1。
在式I的某些实施方案中，r是0至2。
在式I的某些实施方案中，r是0或1。
在式I的某些实施方案中，r是0。
在式I的某些实施方案中，r是1。
在式I的某些实施方案中，s是0或1。
在式I的某些实施方案中，s是0。
在式I的某些实施方案中，s是1。
在式I的某些实施方案中，t是0。
在式I的某些实施方案中，t是1。
在式I的某些实施方案中，u是0至2。
在式I的某些实施方案中，u是0或1。
在式I的某些实施方案中，u是0。
在式I的某些实施方案中，u是1。
在式I的某些实施方案中，A是式(a)的基团。
在式I的某些实施方案中，A是式(b)的基团。
在式I的某些实施方案中，A是式(c)的基团。
在式I的某些实施方案中，A是式(d)的基团。
在式I的某些实施方案中，B是式(e)的基团。
在式I的某些实施方案中，B是式(f)的基团。
在式I的某些实施方案中，B是式(g)的基团。
在式I的某些实施方案中，B是式(h)的基团。
在式I的某些实施方案中，C是式(i)的基团。
在式I的某些实施方案中，C是式(j)的基团。
在式I的某些实施方案中，C是式(k)的基团。
在式I的某些实施方案中，C是式(m)的基团。
在式I的某些实施方案中，A是式(a1)或(a2)的基团；
在式I的某些实施方案中，A是式(a1)的基团。
在式I的某些实施方案中，A是式(a2)的基团。
在式I的某些实施方案中，B是式(e1)或(e2)的基团；
在式I的某些实施方案中，B是式(e1)的基团。
在式I的某些实施方案中，B是式(e2)的基团。
在式I的某些实施方案中，B是式(f1)的基团；
在式I的某些实施方案中，B是式(g1)的基团；
在式I的某些实施方案中，B是式(h1)或(h2)的基团；
在式I的某些实施方案中，B是式(h1)的基团。
在式I的某些实施方案中，B是式(h2)的基团。
在式I的某些实施方案中，R1是氢。
在式I的某些实施方案中，R1是C1-6烷基。
在式I的某些实施方案中，R2是氢。
在式I的某些实施方案中，R2是C1-6烷基。
在式I的某些实施方案中，R1和R2是氢。
在式I的某些实施方案中，R3是：C1-6烷基；C3-6环烷基；或C3-6环烷基-C1-6烷基；其各自可以任选被卤素取代一次或多次。
在式I的某些实施方案中，R3是任选被卤素取代一次或多次的C1-6烷基。
在式I的某些实施方案中，R3是任选被卤素取代一次或多次的C3-6环烷基。
在式I的某些实施方案中，R3是任选被卤素取代一次或多次的C3-6环烷基-C1-6烷基。
在式I的某些实施方案中，R3是：C1-6烷基；C3-6环烷基；或C3-6环烷基-C1-6烷基。
在式I的某些实施方案中，R3是C1-6烷基。
在式I的某些实施方案中，R3是C3-6环烷基。
在式I的某些实施方案中，R3是C3-6环烷基-C1-6烷基。
在式I的某些实施方案中，R3是：C1-6烷基；氰基-C1-6烷基；C1-6烷氧基-C1-6烷基；卤代-C1-6烷基；二-C1-6烷基氨基-C1-6烷基；C1-6烷基氨基-C1-6烷基；C3-6环烷基；C3-6环烷基-C1-6烷基；或杂环基。
在式I的某些实施方案中，R3是C1-6烷基。
在式I的某些实施方案中，R3是C3-6环烷基。
在式I的某些实施方案中，R3是C3-6环烷基-C1-6烷基。
在式I的某些实施方案中，R3是氰基-C1-6烷基；
在式I的某些实施方案中，R3是C1-6烷氧基-C1-6烷基。
在式I的某些实施方案中，R3是卤代-C1-6烷基。
在式I的某些实施方案中，R3是二-C1-6烷基氨基-C1-6烷基。
在式I的某些实施方案中，R3是C1-6烷基氨基-C1-6烷基。
在式I的某些实施方案中，R3是C3-6环烷基。
在式I的某些实施方案中，R3是杂环基。
在式I的某些实施方案中，R3是C1-6烷基磺酰基。
在式I的某些实施方案中，R3是：甲基；乙基；正丙基；异丙基；异丁基；叔丁基；氰基甲基；2-(甲氧基)-乙基；2,2,2-三氟乙基；2-(二甲基氨基)-乙基；环丙基；环丁基；1-甲基-氮杂环丁-3-基；氧杂环丁3-基(oxatan3-yl)；或3-甲基-氧杂环丁-3-基。
在式I的某些实施方案中，R3是甲基。
在式I的某些实施方案中，R3是乙基。
在式I的某些实施方案中，R3是正丙基。
在式I的某些实施方案中，R3是异丙基。
在式I的某些实施方案中，R3是异丁基。
在式I的某些实施方案中，R3是叔丁基。
在式I的某些实施方案中，R3是氰基甲基。
在式I的某些实施方案中，R3是2-(甲氧基)-乙基。
在式I的某些实施方案中，R3是2,2,2-三氟乙基。
在式I的某些实施方案中，R3是2-(二甲基氨基)-乙基。
在式I的某些实施方案中，R3是环丙基。
在式I的某些实施方案中，R3是环丁基。
在式I的某些实施方案中，R3是1-甲基-氮杂环丁-3-基。
在式I的某些实施方案中，R3是氧杂环丁3-基。
在式I的某些实施方案中，R3是甲磺酰基。
在式I的某些实施方案中，R3是3-甲基-氧杂环丁-3-基。
在式I的某些实施方案中，R4是氢。
在式I的某些实施方案中，R4是C1-6烷基。
在式I的某些实施方案中，R5是氢。
在式I的某些实施方案中，R5是C1-6烷基。
在式I的某些实施方案中，R4和R5是氢。
在式I的某些实施方案中，R1、R2、R4和R5是氢。
在式I的某些实施方案中，R6是：-SO2-Rc；-(CH2)n-C(O)-NRaRb；-(CH2)n-SO2-NRaRb；-(CH2)n-NRd-C(O)-Rc；或-(CH2)n-NRd-SO2-Rc。
在式I的某些实施方案中，R6是氰基；
在式I的某些实施方案中，R6是-(CH2)n-NRaRb；
在式I的某些实施方案中，R6是-(CH2)n-S(O)v-Rc；
在式I的某些实施方案中，R6是-(CH2)n-C(O)-NRaRb；
在式I的某些实施方案中，R6是-(CH2)n-S(O)v-NRaRb；
在式I的某些实施方案中，R6是-(CH2)n-NRd-C(O)-Rc；
在式I的某些实施方案中，R6是-(CH2)n-NRd-C(O)-NRaRb。
在式I的某些实施方案中，R6是-(CH2)n-NRd-S(O)v-Rc。
在式I的某些实施方案中，v是0。
在式I的某些实施方案中，v是1。
在式I的某些实施方案中，w是0。
在式I的某些实施方案中，w是1。
在式I的某些实施方案中，w是2。
在式I的某些实施方案中，Ra是氢。
在式I的某些实施方案中，Ra是C1-6烷基。
在式I的某些实施方案中，Rb是氢。
在式I的某些实施方案中，Rb是C1-6烷基。
在式I的某些实施方案中，Rc是C1-6烷基。
在式I的某些实施方案中，Rc是C3-6环烷基。
在式I的某些实施方案中，Rc是C3-6环烷基-C1-6烷基。
在式I的某些实施方案中，Rd是氢。
在式I的某些实施方案中，Rd是C1-6烷基。
在式I的某些实施方案中，R7是C1-6烷基。
在式I的某些实施方案中，R7是卤素。
在式I的某些实施方案中，R7是C1-6烷氧基。
在式I的某些实施方案中，R7是氰基。
在式I的某些实施方案中，R7是卤代-C1-6烷基。
在式I的某些实施方案中，R7是羟基-C1-6烷基。
在式I的某些实施方案中，R7是卤代-C1-6烷氧基。
在式I的某些实施方案中，R7是C1-6烷基磺酰基。
在式I的某些实施方案中，R8是C1-6烷基。
在式I的某些实施方案中，R8是C3-6环烷基。
在式I的某些实施方案中，R8是C3-6环烷基-C1-6烷基。
在式I的某些实施方案中，R9是氢。
在式I的某些实施方案中，R9是C1-6烷基。
在式I的某些实施方案中，R10是氢。
在式I的某些实施方案中，R10是C1-6烷基。
在式I的某些实施方案中，R11是氢。
在式I的某些实施方案中，R11是羟基。
在式I的某些实施方案中，R11是氰基。
在式I的某些实施方案中，R11是-(CH2)n-NRaRb。
在式I的某些实施方案中，R11是-(CH2)n-S(O)v-Rc。
在式I的某些实施方案中，R11是-(CH2)n-C(O)-NRaRb。
在式I的某些实施方案中，R11是-(CH2)n-S(O)v-NRaRb。
在式I的某些实施方案中，R11是-(CH2)n-NRd-C(O)-Rc。
在式I的某些实施方案中，R11是-(CH2)n-NRd-S(O)v-Rc。
在式I的某些实施方案中，R12是C1-6烷基。
在式I的某些实施方案中，R12是卤素。
在式I的某些实施方案中，R12是C1-6烷氧基。
在式I的某些实施方案中，R12是氰基。
在式I的某些实施方案中，R12是卤代-C1-6烷基。
在式I的某些实施方案中，R12是卤代-C1-6烷氧基。
在式I的某些实施方案中，R12是C1-6烷基磺酰基。
在式I的某些实施方案中，R13是C1-6烷基。
在式I的某些实施方案中，R13是卤素。
在式I的某些实施方案中，R13是C1-6烷氧基。
在式I的某些实施方案中，R13是氰基。
在式I的某些实施方案中，R13是卤代-C1-6烷基。
在式I的某些实施方案中，R13是卤代-C1-6烷氧基。
在式I的某些实施方案中，R13是C1-6烷基磺酰基。
在式I的某些实施方案中，R14是C1-6烷基。
在式I的某些实施方案中，R14是卤素。
在式I的某些实施方案中，R14是C1-6烷氧基。
在式I的某些实施方案中，R14是氰基。
在式I的某些实施方案中，R14是卤代-C1-6烷基。
在式I的某些实施方案中，R14是卤代-C1-6烷氧基。
在式I的某些实施方案中，R14是C1-6烷基磺酰基。
在式I的某些实施方案中，R15是C1-6烷基。
在式I的某些实施方案中，R15是C3-6环烷基。
在式I的某些实施方案中，R15是C3-6环烷基-C1-6烷基。
在式I的某些实施方案中，R16是氢。
在式I的某些实施方案中，R16是C1-6烷基。
在式I的某些实施方案中，R17是氢。
在式I的某些实施方案中，R17是C1-6烷基。
在式I的某些实施方案中，R18是C1-6烷基。
在式I的某些实施方案中，R18是卤素。
在式I的某些实施方案中，R18是C1-6烷氧基。
在式I的某些实施方案中，R18是氰基。
在式I的某些实施方案中，R18是卤代-C1-6烷基。
在式I的某些实施方案中，R18是卤代-C1-6烷氧基。
在式I的某些实施方案中，R18是C1-6烷基磺酰基。
在本发明的某些实施方案中，所述化合物具有式II结构：
其中A、B、m、n、R1、R2、R3、R4、R5和R6如文中所定义。
在本发明的某些实施方案中，所述化合物具有式III结构：
其中n、r、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7和R14如文中所定义。
在本发明的某些实施方案中，所述化合物具有式IV结构：
其中n、r、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7和R14如文中所定义。
本发明还提供治疗由RORc受体介导的或与RORc受体相关的疾病或疾患的方法，该方法包括向有其需要的受试者施用有效量的本发明化合物。
本发明还提供用于治疗由RORc受体介导的或与RORc受体相关的疾病或疾患的化合物。
本发明还提供化合物用于治疗由RORc受体介导的或与RORc受体相关的疾病或疾患的用途。所述疾病可以是关节炎例如类风湿性关节炎或骨关节炎。
所述疾病可以是哮喘或COPD。
根据本发明方法的代表性化合物显示在下面的实验实施例中。
合成
本发明的化合物可以由下面显示和描述的说明性合成反应流程中描述的各种方法制备。
在制备这些化合物中使用的起始原料和试剂通常可获自供应商例如AldrichChemical Co.，或可通过本领域技术人员已知的方法按照下列文献中所述的程序制备：例如Fieser and Fieser’s Reagents for Organic Synthesis；Wiley&Sons:New York,1991,1-15卷；Rodd’s Chemistry of Carbon Compounds,Elsevier Science Publishers,1989,1-5卷和增刊；和Organic Reactions,Wiley&Sons:New York,1991,1-40卷。下面的合成反应流程仅举例说明能够合成本发明化合物的一些方法，可以对这些合成反应流程进行各种修改，并且其将呈现在已经查阅本申请中所含公开内容的本领域技术人员面前。
如果需要的话，采用常规技术可以分离和纯化合成反应流程的起始原料和中间体，所述常规技术包括但不限于过滤、蒸馏、结晶、色谱法等。此类原料可以采用常规手段包括物理常数和波谱数据表征。
除非相反指出，本文描述的反应可以在惰性气氛、大气压下在约-78℃至约150℃例如约0℃至约125℃的反应温度进行或方便地在约室温(或环境温度)例如约20℃下进行。
下面的流程A举例说明可用于制备具体式I化合物的一种合成方法，其中X是离去基团，其每次出现时可以是相同或不同的，且m、A、B、C、R1、R2、R3、R4和R5如文中所定义。
流程A
在流程A的步骤1中，联芳基烷基胺化合物a与芳基磺酰卤或芳烷基磺酰卤化合物b反应，得到芳基磺酰胺化合物c。在步骤2中，通过用烷基化剂d(其可以是例如烷基卤化物或三氟甲磺酸烷基酯)处理化合物c进行N-烷基化，得到根据本发明的式I的芳基磺酰胺化合物。
下面的流程B显示可用于制备具体式I化合物的另一种合成方法，其中X是离去基团，其每次出现时可以是相同或不同的，且m、A、B、C、R1、R2、R3、R4和R5如文中所定义。
在流程B的步骤1中，胺化合物e与芳基磺酰卤或芳烷基磺酰卤化合物b反应，得到芳基磺酰胺化合物f。然后化合物i与联芳基烷基卤化物化合物g反应，得到式I的芳基磺酰胺化合物。
流程A和流程B的方法的许多改变是可行的，并且它们将呈现在本领域技术人员面前。生产本发明化合物的具体细节描述在下面的实施例中。
施用和药物组合物
本发明包括药物组合物，该药物组合物包含至少一种本发明化合物或者其单独的异构体、异构体的外消旋或非外消旋混合物或者其药学上可接受的盐或溶剂合物，还包含至少一种药学上可接受的载体以及任选的其它治疗和/或预防成分。
一般而言，本发明化合物将通过以发挥相似效用的成分的任何可接受的施用方式以治疗有效量施用。适合的剂量范围通常为每天1-500mg，例如每天1-100mg，并最优选每天1-30mg，这取决于多种因素，例如待治疗疾病的严重程度、受试者的年龄与相关健康状况、所用化合物的效力、施用的途径与形式、施用所针对的适应征和相关医务人员的偏爱与经验。治疗此类疾病领域的普通技术人员将能够在不需要过多实验的情况下，依靠个人知识和本申请的公开内容即可确定本发明化合物对给定疾病的治疗有效量。
本发明化合物可以作为药物制剂施用，所述药物制剂包括适合于口服(包括经颊和舌下)、直肠、鼻、局部、肺、阴道或肠胃外(包括肌内、动脉内、鞘内、皮下和静脉内)施用的那些，或者为适于通过吸入或吹入施用的形式。具体的施用方式通常是采用常规的日剂量方案进行口服施用的方式，该方案可以根据病患程度加以调整。
可将本发明的一种或多种化合物以及一种或多种常规辅助剂、载体或稀释剂置于药物组合物和单位剂量的形式当中。药物组合物和单位剂型可以包含常规比例的常规成分，含有或不含另外的活性化合物或成分，单位剂型可以含有与所用的预期日剂量范围相称的任何适宜的有效量的活性成分。药物组合物可以以下列形式使用：固体，诸如片剂或填充胶囊剂；半固体；散剂；持续释放制剂；或液体，诸如溶液剂、混悬剂、乳剂、酏剂或用于口服的填充胶囊剂；或者用于直肠或阴道施用的栓剂形式；或者用于肠胃外使用的无菌可注射溶液形式。因此，每片含有约一(1)毫克或者更广泛地约0.01至约一百(100)毫克活性成分的制剂是适当的代表性的单位剂型。
可将本发明化合物配制为多种口服施用剂型。所述药物组合物和剂型可以包含作为活性组分的一种或多种本发明化合物或其药学上可接受的盐。药学上可接受的载体可以是固体或液体。固体形式的制剂包括散剂、片剂、丸剂、胶囊剂、扁囊剂、栓剂和可分散的颗粒剂。固体载体可以是一种或多种物质，它们也可以作为稀释剂、矫味剂、增溶剂、润滑剂、助悬剂、粘合剂、防腐剂、片剂崩解剂或包封材料。在散剂中，载体通常是微粉化的固体，散剂为所述载体与微粉化的活性组分的混合物。在片剂中，通常将活性组分与具有必要粘合能力的载体以适当比例混合，并将其压制成期望的形状和大小。散剂和片剂可以含有约1％至约70％的活性化合物。适当的载体包括但不限于碳酸镁、硬脂酸镁、滑石、糖、乳糖、果胶、糊精、淀粉、明胶、黄蓍胶、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、低熔点蜡、可可脂等。术语“制剂”旨在包括具有作为载体的包封材料的活性化合物的制剂，提供一种其中含有或不含载体的活性成分被与之相关的载体围绕着的胶囊。同样，也包括扁囊剂和锭剂。片剂、散剂、胶囊、丸剂、扁囊剂和锭剂可以是适用于口服施用的固体形式。
适于口服施用的其它形式包括液体形式的制剂(包括乳剂、糖浆剂、酏剂、水性溶液剂、水性混悬剂)或在临用前被转化成液体形式制剂的固体形式制剂。乳剂可以在溶液(例如丙二醇水溶液)中进行制备，或者可以包含乳化剂，例如卵磷脂、脱水山梨醇单油酸酯或阿拉伯胶。水性溶液剂可以通过将活性成分溶解于水中并加入适宜的着色剂、矫味剂、稳定剂和增稠剂来进行制备。水性混悬剂可以通过将微粉化的活性成分分散于含有粘性材料的水中来进行制备，所述粘性材料如天然或合成树胶、树脂、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠和其它众所周知的助悬剂。固体形式的制剂包括溶液剂、混悬剂和乳剂，并且除活性成分外，还可以包含着色剂、矫味剂、稳定剂、缓冲剂、人工和天然甜味剂、分散剂、增稠剂、增溶剂等。
本发明的化合物可以被制备用于胃肠外施用(例如，通过注射，例如推注或输液)，并且可以以安瓿、预填充注射器、小容量输液的单位剂量形式存在，或可以以含有添加的防腐剂的多剂量容器形式存在。所述组合物可以采取例如在油性或水性溶媒中的混悬液、溶液或乳剂的形式，例如可以为在聚乙二醇水溶液中的溶液。油性或非水性载体、稀释剂、溶剂或溶媒的实例包括丙二醇、聚乙二醇、植物油(例如，橄榄油)和可注射的有机酯类(例如，油酸乙酯)，并且其可以包含配制成分，如防腐剂、润湿剂、乳化剂或助悬剂、稳定剂和/或分散剂。或者，活性成分可以为通过对无菌固体进行无菌分离获得的或者通过对溶液进行冷冻干燥获得的粉末形式，可以在使用前用适宜的溶媒例如无菌无热原的水构建。
本发明的化合物可以被配制为用于局部施用至表皮的软膏、乳膏或洗剂或经皮贴剂。软膏和乳膏可以例如用添加有适宜增稠剂和/或胶凝剂的水性或油性基质来进行配制。洗剂可以用水性或油性基质来进行配制，并且通常还包含一种或多种乳化剂、稳定剂、分散剂、助悬剂、增稠剂或着色剂。适于在口腔中局部施用的制剂包括含有在矫味基质(通常为蔗糖和阿拉伯胶或黄蓍胶)中的活性物质的锭剂；含有在惰性基质(如明胶和甘油或蔗糖和阿拉伯胶)中的活性成分的软锭剂；含有在适宜液体载体中的活性成分的漱口剂。
本发明的化合物还可被配制用于作为栓剂施用。首先将低熔点蜡如脂肪酸甘油酯的混合物或可可脂熔化，并将活性组分通过例如搅拌均匀分散。然后将熔化的均匀混合物倾倒至适宜大小的模具中，将其冷却并固化。
本发明的化合物可以被配制用于阴道施用。除活性成分以外还含有本领域已知的载体的阴道栓剂、止血栓、乳膏剂、凝胶剂、糊剂、泡沫剂或喷雾剂是适宜的。
所述目标化合物可被配制用于经鼻施用。通过常规方法如采用滴管、吸管或喷雾器将溶液或混悬液直接用于鼻腔。该制剂可以以单剂量或多剂量的形式提供。当为滴管或吸管的多剂量形式时，这可以通过对患者给予适宜的预定体积的溶液或混悬液来实现。当采用喷雾剂时，这可以例如通过计量雾化喷雾泵来实现。
本发明的化合物可被配制用于气雾剂施用，特别是施用至呼吸道，并包括鼻内施用。所述化合物通常具有较小的粒径，例如5微米级或更小。该粒径可以通过本领域已知的方法(例如微粉化)获得。活性成分可以提供在含有适宜抛射剂的加压包装中，所述抛射剂例如为氯氟烃类(CFC)(如二氯二氟甲烷、三氯氟甲烷或二氯四氟乙烷)或二氧化碳或其它适宜的气体。气雾剂也可以适宜地含有表面活性剂如卵磷脂。药物的剂量可以通过计量阀控制。或者，活性成分可以以干粉的形式提供，例如化合物在适宜的粉末基质(如乳糖、淀粉、淀粉衍生物如羟丙基甲基纤维素和聚乙烯吡咯烷酮(PVP))中的粉末混合物。粉末载体将在鼻腔中形成凝胶。粉末组合物可以以单位剂量形式提供，例如提供在明胶或泡罩包装的胶囊或药筒中，可通过吸入器由其施用粉末。
如果需要，制剂可采用适于缓释或控释施用活性成分的肠溶包衣来制备。例如，本发明的化合物可以被配制在经皮或皮下的药物传递装置中。当有必要使化合物缓释和当患者对治疗方案的顺应性非常关键时，这些传递系统是有利的。透皮传递系统中的化合物通常附着在皮肤粘着性固体支持物上。有关化合物也可与渗透促进剂如氮酮(1-十二基氮杂环庚-2-酮)组合。缓释传递系统可以通过手术或注射皮下植入到皮下层中。皮下植入剂将化合物包封在脂溶性膜中，该酯溶性膜例如是硅橡胶或者生物可降解聚合物如聚乳酸。
所述药物制剂可以为单位剂型。在该类形式中，这些制剂被细分为包含适宜量活性组分的单位剂量。所述单位剂型可以是经包装的制剂，所述包装包含各独立(discrete)量的制剂，如经包装的片剂、胶囊和在小瓶或安瓿中的粉末。所述单位剂型还可以是胶囊、片剂、扁囊剂或锭剂本身，或者其可以是适宜数量的作为包装形式的这些制剂中的任何一种。
在Remington:The Science and Practice of Pharmacy 1995,E.W.Martin编辑,Mack Publishing Company,第19版,Easton,Pennsylvania中对其它适宜的药物载体以及其制剂进行了描述。在下面对包含本发明化合物的代表性药物制剂进行了描述。
用途
总的来讲，本发明化合物可用于治疗免疫病症。所述化合物可用于治疗关节炎，包括类风湿性关节炎、骨关节炎、银屑病性关节炎、脓毒性关节炎、脊椎关节炎、痛风性关节炎、全身性红斑狼疮和幼年型关节炎、骨关节炎、和其他的关节炎性疾患。
所述化合物可用于治疗呼吸病症例如慢性阻塞性肺病(COPD)、哮喘、支气管痉挛等。
所述化合物可用于治疗胃肠道病症”(“GI病症”)例如肠易激综合征(IBS)、炎性肠病(IBD)、胆绞痛和其它胆病症、肾绞痛、腹泻型IBS、与GI膨胀相关的疼痛等。
所述化合物可用于治疗疼痛疾患，例如炎性疼痛、关节炎疼痛；外科疼痛；内脏疼痛；牙齿疼痛；经前期疼痛；中枢性疼痛；由灼伤引起的疼痛；偏头痛或丛集性头痛；神经损伤；神经炎；神经痛；中毒；缺血性损害；间质性膀胱炎；癌疼痛；病毒、寄生虫或细菌感染；创伤后损害；或与肠易激综合征有关的疼痛。
具体实施方案
实施例
下列制备和实施例用于使本领域技术人员能够更清楚地理解和实施本发明。它们不应被视为限制本发明的范围，而应认为仅仅是说明性和代表性的。
除非另外指明，所有温度包括熔点(即MP)都以摄氏度(℃)表示。应当理解，产生所示和/或所期的产物的反应可能不必直接由最初加入的两种试剂的混合而引起，即在混合物中可能产生一种或多种中间体，其最终导致形成所示和/或所期的产物。下列缩写可用于制备和实施例。
缩写列表
AcOH 乙酸
AIBN 2,2’-偶氮双(2-甲基丙腈)
atm 大气压
(BOC)2O 二碳酸二叔丁酯
DCM 二氯甲烷/亚甲基二氯
DIAD 偶氮二甲酸二异丙酯
DIPEA 二异丙基乙胺
DMAP 4-二甲基氨基吡啶
DME 1,2-二甲氧基乙烷
DMF N,N-二甲基甲酰胺
DMSO 二甲基亚砜
DPPF 1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁
Et2O 乙醚
EtOH 乙醇/乙基醇
EtOAc 乙酸乙酯
HATU 2-(1H-7-氮杂苯并三唑-1-基)--1,1,3,3-四甲基脲
六氟磷酸盐甲铵(methanaminium)
HBTU O-苯并三唑-1-基-N,N,N’,N’-四甲基脲六氟磷酸盐
HOBT 1-羟基苯并三唑
HPLC 高压液相色谱
RP HPLC 反相高压液相色谱
i-PrOH 异丙醇/异丙基醇
LCMS 液相色谱/质谱
MeOH 甲醇/甲基醇
MW 微波
NBS N-溴琥珀酰亚胺
NMP 1-甲基-2-吡咯烷酮
psi 磅每平方英寸
RT 室温
TBDMS 叔丁基二甲基甲硅烷基
TFA 三氟乙酸
THF 四氢呋喃
TLC 薄层色谱
实施例1:N-[[2-氟-4-(4-吡啶基)苯基]甲基]-1-苯基-N-(2,2,2-三氟乙基)甲磺 酰胺
步骤1:N-(4-溴-2-氟苄基)-1-苯基甲磺酰胺
向(4-溴-2-氟-苯基)甲胺(3g,14.7mmol)的二氯甲烷(50mL)溶液中加入N,N-二异丙基乙胺(3.3mL,19.1)，然后加入苯基甲磺酰氯(3.3g,17.6mmol)并将该反应在环境温度下搅拌3小时。将反应用更多的二氯甲烷稀释并用水和盐水洗涤，用MgSO4干燥，浓缩并通过硅胶柱色谱法(20-100％EtOAc的庚烷溶液)纯化，得到N-[(4-溴-2-氟-苯基)甲基]-1-苯基-甲磺酰胺(4.22g,80％产率)。LCMS(m/z)ES+358[M+1]+.
步骤2:N-(4-溴-2-氟苄基)-1-苯基-N-(2,2,2-三氟乙基)甲磺酰胺
向N-[(4-溴-2-氟-苯基)甲基]-1-苯基-甲磺酰胺(4.21g,11.8mmol)的N,N-二甲基乙酰胺(40mL)溶液中加入氢化钠(60％在矿物油中)(611mg,15.3mmol)，并将该反应在环境温度下搅拌30分钟。然后缓慢地加入三氟甲磺酸2,2,2-三氟乙酯(2.0mL,14.1mmol)(放热)并将该反应在环境温度下搅拌2.5小时，加入水并将反应用EtOAc稀释，用水(x2)、盐水洗涤，用MgSO4干燥，浓缩并通过硅胶柱色谱法(0-100％EtOAc的庚烷溶液)纯化，得到N-[(4-溴-2-氟-苯基)甲基]-1-苯基-N-(2,2,2-三氟乙基)甲磺酰胺(4.62g,89％产率)。LCMS(m/z)ES+457[M+18]+.
步骤3:N-[[2-氟-4-(4-吡啶基)苯基]甲基]-1-苯基-N-(2,2,2-三氟乙基)甲磺酰 胺
将N-[(4-溴-2-氟-苯基)甲基]-1-苯基-N-(2,2,2-三氟乙基)甲磺酰胺(2g,4.54mmol)、4-吡啶基硼酸(931mg,6.81mmol)、二氯双(二-叔丁基(4-二甲基氨基苯基)膦)钯(II)(161mg,0.23mmol)、乙酸钾(669mg,6.81mmol)和碳酸钠(722mg,6.81mmol)称出并将反应用氮气清洗(purge)。然后加入乙腈(15mL)和水(4.5mL)并将反应在80℃下搅拌16小时。将反应通过硅藻土过滤，浓缩并通过硅胶柱色谱法(20-100％EtOAc的庚烷溶液)纯化，得到N-[[2-氟-4-(4-吡啶基)苯基]甲基]-1-苯基-N-(2,2,2-三氟乙基)甲磺酰胺(1.85g,93％产率)。1H NMR(400MHz,DMSO)δ8.69–8.62(m,2H),7.79–7.74(m,2H),7.74–7.66(m,2H),7.57(t,J＝8.1Hz,1H),7.50–7.36(m,5H),4.68(s,2H),4.53(s,2H),4.04(q,J＝9.3Hz,2H)；LCMS(m/z)ES+439.0[M+1]+.
实施例2:N-异丁基-N-(4'-甲磺酰基-联苯-4-基甲基)-C-苯基-甲磺酰胺
步骤1:N-(4-溴苄基)-1-苯基甲磺酰胺
向(4-溴苯基)甲胺(2.5g,13mmol)的二氯甲烷(45mL)溶液中加入N,N-二异丙基乙胺(3.5mL,20mmol)，然后加入苯基甲磺酰氯(3.1g,16mmol)并将该反应在环境温度下搅拌1小时。然后通过过滤收集沉淀物，用二氯甲烷洗涤并在真空干燥，得到N-[(4-溴苯基)甲基]-1-苯基-甲磺酰胺(2.79g,61％产率)。LCMS(m/z)ES+340.0[M+1]+
步骤2:N-(4-溴苄基)-N-异丁基-1-苯基甲磺酰胺
向N-[(4-溴苯基)甲基]-1-苯基-甲磺酰胺(2g,5.82mmol)的N,N-二甲基乙酰胺(20mL)溶液中加入氢化钠(60％在矿物油中)(353mg,8.8mmol)并将该反应在环境温度下搅拌30分钟。然后加入1-溴-2-甲基-丙烷(0.96mL,8.81mmol)并将反应搅拌16小时。加入水并将反应用EtOAc稀释。然后将反应用水(3x)和盐水洗涤，用MgSO4干燥，浓缩并通过硅胶柱色谱法(0-50％EtOAc的庚烷溶液)纯化，得到N-[(4-溴苯基)甲基]-N-异丁基-1-苯基-甲磺酰胺(1.20g,52％产率)。LCMS(m/z)ES+418.1[M+Na]+.
步骤3:N-异丁基-N-(4'-甲磺酰基-联苯-4-基甲基)-C-苯基-甲磺酰胺
在小瓶中，将N-(4-溴苄基)-N-异丁基-1-苯基甲磺酰胺(75mg,0.19mmol)、二氯双(二-叔丁基(4-二甲基氨基苯基)膦)钯(II)(13mg,0.019mmol)、4-(甲基磺酰基)苯基硼酸(76mg,0.38mmol)、乙酸钾(28mg,0.28mmol)和碳酸钠(30mg,0.28mmol)合并并将小瓶用氮气清洗。然后加入乙腈(1mL)和水(0.3mL)，并将反应在100℃下搅拌5小时。将反应在二氯甲烷和饱和Na2CO3水溶液之间分配并将有机层用相分离筒分离。将反应浓缩并通过反相制备HPLC纯化，得到20mg的N-异丁基-N-(4'-甲磺酰基-联苯-4-基甲基)-C-苯基-甲磺酰胺。1HNMR(400MHz,DMSO)δ7.97(q,J＝8.6Hz,4H),7.76(d,J＝8.2Hz,2H),7.52(d,J＝8.2Hz,2H),7.47–7.33(m,5H),4.50(s,2H),4.33(s,2H),3.24(s,3H),2.89(d,J＝7.4Hz,2H),1.68–1.41(m,1H),0.69(d,J＝6.6Hz,6H)。LCMS(m/z)ES+472.0[M+1]+.
实施例3:N-异丁基-N-[5-(4-甲磺酰基氨基-苯基)-噻吩-2-基甲基]-C-苯基-甲 磺酰胺
步骤1:N-((5-溴噻吩-2-基)甲基)-1-苯基甲磺酰胺
向(5-溴-2-噻吩基)甲胺盐酸盐(2g,8.75mmol)的二氯甲烷(30mL)混悬液中加入N,N-二异丙基乙胺(3.2mL,18.4mmol)并将反应搅拌直至完全溶解。然后加入苯基甲磺酰氯(1.75g,9.18mmol)并将该反应在环境温度下搅拌16小时。将反应用二氯甲烷稀释并用水和盐水洗涤，用MgSO4干燥，浓缩并通过硅胶柱色谱法(0-100％EtOAc的庚烷溶液)纯化，得到N-[(5-溴-2-噻吩基)甲基]-1-苯基-甲磺酰胺(2.55g,84％产率)。LCMS(m/z)ES+364[M+18]+.
步骤2:N-((5-溴噻吩-2-基)甲基)-N-异丁基-1-苯基甲磺酰胺
向N-[(5-溴-2-噻吩基)甲基]-1-苯基-甲磺酰胺(2.55g,7.36mmol)的N,N-二甲基乙酰胺(25mL)溶液中加入氢化钠(60％在矿物油中)(324mg,8.1mmol)并将反应在氮气下搅拌30分钟。然后加入1-溴-2-甲基-丙烷(1.2mL,11.0mmol)并将该反应在环境温度下搅拌16小时。加入水，将反应用EtOAc稀释并用水(x2)和盐水洗涤。将有机层浓缩并通过硅胶柱色谱法(0-100％EtOAc的庚烷溶液)纯化，得到N-[(5-溴-2-噻吩基)甲基]-N-异丁基-1-苯基-甲磺酰胺(2.42g,82％产率)。LCMS(m/z)ES+419[M+18]+.
步骤3:N-异丁基-N-[5-(4-甲磺酰基氨基-苯基)-噻吩-2-基甲基]-C-苯基-甲磺 酰胺
在小瓶中，将N-[(5-溴-2-噻吩基)甲基]-N-异丁基-1-苯基-甲磺酰胺(75mg,0.18mmol)、二氯双(二-叔丁基(4-二甲基氨基苯基)膦)钯(II)(13mg,0.019mmol)、4-(甲基磺酰氨基)苯基硼酸(80mg,0.37mmol)、乙酸钾(27mg,0.28mmol)和碳酸钠(30mg,0.28mmol)称重并将小瓶用氮气清洗。然后加入乙腈(1mL)和水(0.3mL)并将反应在100℃下搅拌48小时。将反应在二氯甲烷和饱和Na2CO3之间分配并将有机层用相分离筒分离。将反应浓缩并通过反相制备HPLC纯化，得到31.5mg的N-异丁基-N-[5-(4-甲磺酰基氨基-苯基)-噻吩-2-基甲基]-C-苯基-甲磺酰胺。1H NMR(400MHz,DMSO)δ9.81(s,1H),7.66–7.52(m,2H),7.45–7.33(m,5H),7.28(d,J＝3.6Hz,1H),7.26–7.18(m,2H),7.06(d,J＝3.6Hz,1H),4.44(d,J＝5.7Hz,4H),2.99(s,3H),2.88(d,J＝7.5Hz,2H),1.82–1.59(m,1H),0.74(d,J＝6.6Hz,6H)；LCMS(m/z)ES+266.1[C12H12NO2S2]+.
实施例4:4'-[(R)-1-(异丁基-苯基甲磺酰基-氨基)-乙基]-联苯-4-甲酰胺
步骤1:(R)-N-(1-(4-溴苯基)乙基)(苯基)甲磺酰胺
在0℃下，将苯基甲磺酰氯(10.5g,55mmol)滴加到(R)-1-(4-溴苯基)乙胺(10g,50mmol)的吡啶(100mL)溶液中。将反应混合物在10℃下搅拌约1小时。将反应倾入水(500mL)中，用6N HCl水溶液调节pH＝5，用EtOAc(100mL x 4)萃取。将有机层用Na2SO4干燥，过滤，并浓缩，得到标题化合物(13g,73％产率)，为淡黄色固体，其没有进一步纯化即用于下一步骤。
步骤2:(R)-N-(1-(4-溴苯基)乙基)-N-异丁基(苯基)甲磺酰胺
在0℃下，将1-溴-2-甲基丙烷(10.1g,73mmol)滴加到(R)-N-(1-(4-溴苯基)乙基)(苯基)甲磺酰胺(13g,36.7mmol)和Cs2CO3(23.8g,73mmol)的DMF(150mL)溶液中。然后将混合物在80℃下搅拌20h，然后冷却至环境温度。将混合物过滤并将滤液在真空下浓缩除去溶剂。将残留物溶取在DCM(100mL)中，用水(100mL)洗涤。将有机层用Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩，得到残留物，将其通过硅胶色谱法(石油醚:乙酸乙酯＝10:1)纯化，得到(R)-N-(1-(4-溴苯基)乙基)-N-异丁基(苯基)甲磺酰胺(10.8g,72％产率)，为无色油状物。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δppm 0.71(d,3H),0.77(d,3H),1.48(d,3H),1.60-1.66(m,1H),2.77-2.83(m,2H),4.11-4.22(m,2H),4.94-4.96(m,2H),7.24-7.48(m,9H)；99％纯度(HPLC,214nm),>99％ee值(手性-HPLC,214nm)。
步骤3:4'-[(R)-1-(异丁基-苯基甲磺酰基-氨基)-乙基]-联苯-4-甲酰胺
在小瓶中，将N-[(1R)-1-(4-溴苯基)乙基]-N-异丁基-1-苯基-甲磺酰胺(60mg,0.15mmol)、4-氨基甲酰基苯基硼酸(36mg,0.22mmol)、二氯双(二-叔丁基(4-二甲基氨基苯基)膦)钯(II)(10mg,0.015mmol)、乙酸钾(22mg,0.22mmol)和碳酸钠(23mg,0.22mmol)合并并将反应用氮气清洗。然后加入乙腈(1mL)和水(0.3mL)并将反应在100℃下搅拌16小时。然后将反应在二氯甲烷和饱和Na2CO3水溶液之间分配，并将有机层用相分离筒分离，浓缩并通过反相制备HPLC纯化，得到34mg的4'-[(R)-1-(异丁基-苯基甲磺酰基-氨基)-乙基]-联苯-4-甲酰胺。1H NMR(400MHz,DMSO)δ8.01(s,1H),7.98–7.91(m,2H),7.80–7.70(m,4H),7.57(d,J＝8.3Hz,2H),7.47–7.32(m,6H),5.08(q,J＝7.0Hz,1H),4.42(d,J＝13.4Hz,1H),4.34(d,J＝13.4Hz,1H),2.98–2.75(m,2H),1.66–1.47(m,4H),0.65(dd,J＝15.2,6.6Hz,6H)；LCMS(m/z)ES+451.2[M+1]+.
实施例5:4'-[(S)-1-(异丁基-苯基甲磺酰基-氨基)-乙基]-联苯-4-甲酰胺
步骤1:(S)-N-(1-(4-溴苯基)乙基)(苯基)甲磺酰胺
在0℃下，将苯基甲磺酰氯(28.1g,147.7mmol)滴加到(S)-1-(4-溴苯基)乙胺(28.0g,140.7mmol)和三乙胺(21.3g,211.1mmol)的二氯甲烷(400mL)溶液中。将反应混合物在环境温度下搅拌过夜。用LCMS监测反应完全，将反应溶液用稀HCl水溶液、饱和的NaHCO3水溶液和盐水洗涤。将有机层用Na2SO4干燥，过滤，并浓缩得，到标题化合物(35.3g,71％产率)，为淡黄色固体，其没有进一步纯化即用于下一步骤。
步骤2:(S)-N-(1-(4-溴苯基)乙基)-N-异丁基(苯基)甲磺酰胺
在0℃下，将1-溴-2-甲基丙烷(34.7g,255.0mmol)滴加加入到(S)-N-(1-(4-溴苯基)乙基)(苯基)甲磺酰胺(30.0g,85.0mmol)和K2CO3(35.2g,255.0mmol)的CH3CN(500mL)溶液中。然后将混合物在回流下搅拌48h，然后将其冷却至环境温度。将混合物过滤并将滤液在减压下浓缩，除去溶剂。将残留物用DCM(100mL)溶取，用水(100mL)洗涤。将有机层用Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩，得到残留物，将其通过硅胶色谱法(石油醚:乙酸乙酯＝10:1)纯化，得到(S)-N-(1-(4-溴苯基)乙基)-N-异丁基(苯基)甲磺酰胺(4.2g,12％产率)，为无色油状物。1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 0.71(d,3H),0.77(d,3H),1.48(d,3H),1.60-1.66(m,1H),2.77-2.83(m,2H),4.11-4.22(m,2H),4.94-4.96(m,2H),7.24-7.48(m,9H)；100％纯度(HPLC,214nm),>99％ee值(手性-HPLC,214nm)。
步骤3:4'-[(S)-1-(异丁基-苯基甲磺酰基-氨基)-乙基]-联苯-4-甲酰胺
在小瓶中，将N-[(1S)-1-(4-溴苯基)乙基]-N-异丁基-1-苯基-甲磺酰胺(60mg,0.15mmol)、4-氨基甲酰基苯基硼酸(36mg,0.22mmol)、二氯双(二-叔丁基(4-二甲基氨基苯基)膦)钯(II)(10mg,0.015mmol)、乙酸钾(22mg,0.22mmol)和碳酸钠(23mg,0.22mmol)合并并将反应用氮气清洗。然后加入乙腈(1mL)和水(0.3mL)并将反应在100℃下搅拌16小时。然后将反应在二氯甲烷和饱和Na2CO3水溶液之间分配，并将将有机层用相分离筒分离，浓缩并通过反相制备HPLC纯化，得到34mg的4'-[(S)-1-(异丁基-苯基甲磺酰基-氨基)-乙基]-联苯-4-甲酰胺。1H NMR(400MHz,DMSO)δ8.01(s,1H),7.96(d,J＝8.4Hz,2H),7.82–7.69(m,4H),7.57(d,J＝8.3Hz,2H),7.46–7.31(m,6H),5.08(q,J＝7.1Hz,1H),4.42(d,J＝13.4Hz,1H),4.34(d,J＝13.4Hz,1H),3.01–2.77(m,2H),1.71–1.37(m,4H),0.65(dd,J＝15.3,6.6Hz,6H)；LCMS(m/z)ES+451.2[M+1]+.
实施例6:N-异丙基-N-[5-(4-甲磺酰基-苯基)-噻吩-2-基甲基]-C-苯基-甲磺酰 胺
步骤1:N-((5-(4-(甲基磺酰基)苯基)噻吩-2-基)甲基)-1-苯基甲磺酰胺
在烧瓶中，将N-[(5-溴-2-噻吩基)甲基]-1-苯基-甲磺酰胺(实施例2，步骤2)(2.3g,6.6mmol)、(4-甲基磺酰基苯基)硼酸(1.5g,7.3mmol)、二氯双(二-叔丁基(4-二甲基氨基苯基)膦)钯(II)(470mg,0.66mmol)、乙酸钾(980mg,10mmol)和碳酸钠(1.1g,10mmol)合并并将该烧瓶用氮气清洗。加入乙腈(33mL)和水(11mL)并将反应在100℃下搅拌16小时。然后蒸发乙腈并将反应在EtOAc和水之间分配，用饱和的Na2CO3水溶液和盐水洗涤，浓缩，溶解在DMSO中并通过反相制备HPLC纯化，得到N-[[5-(4-甲基磺酰基苯基)-2-噻吩基]甲基]-1-苯基-甲磺酰胺(250mg)。LCMS(m/z)ES+422[M+1]+.
步骤2:N-异丙基-N-[5-(4-甲磺酰基-苯基)-噻吩-2-基甲基]-C-苯基-甲磺酰胺
向N-[[5-(4-甲基磺酰基苯基)-2-噻吩基]甲基]-1-苯基-甲磺酰胺(54mg,0.13mmol)的N,N-二甲基乙酰胺(1mL)溶液中加入氢化钠(60％在矿物油中)(8mg,0.19mmol)并将该反应在环境温度下搅拌15分钟。然后加入2-碘丙烷(54mg,0.32mmol)并将反应在环境温度下搅拌16小时。加入水并将反应在EtOAc和水之间分配。将EtOAc层浓缩并通过反相制备HPLC纯化，得到13mg的N-异丙基-N-[5-(4-甲磺酰基-苯基)-噻吩-2-基甲基]-C-苯基-甲磺酰胺。1H NMR(400MHz,DMSO)δ7.96–7.89(m,2H),7.89–7.83(m,2H),7.55(d,J＝3.8Hz,1H),7.46–7.32(m,5H),7.13(d,J＝3.8Hz,1H),4.45(s,2H),4.43(s,2H),3.96–3.82(m,1H),3.22(s,3H),1.09(d,J＝6.8Hz,6H)；LCMS(m/z)ES+251.0[C12H11O2S2]+.
实施例7:N-异丁基-N-[5-(3-甲磺酰基-苯基)-噻吩-2-基甲基]-苯磺酰胺
步骤1:N-((5-溴噻吩-2-基)甲基)-2-甲基丙-1-胺
将5-溴噻吩-2-甲醛(20.0g,105mmol)和2-甲基丙-1-胺(8.03g,110mmol)的甲醇(200mL)混合物在环境温度下搅拌4h。然后加入NaBH4(6.37g,168mmol)并将混合物在环境温度下再搅拌2h。在减压下浓缩溶剂。加入水和EtOAc以溶解残留物。加入饱和的NaHCO3水溶液直至pH＝8～9。将水层分离，然后用EtOAc萃取。将有机层用水、盐水洗涤，用Na2SO4干燥，过滤并在减压下浓缩，得到粗产物，其通过硅胶柱色谱法(石油醚:乙酸乙酯＝3:1)纯化，得到N-((5-溴噻吩-2-基)甲基)-2-甲基丙-1-胺(22.5g,86％产率)，为无水油状物；LC/MS:m/z＝248和250[M+1]+.
步骤2:2-甲基-N-((5-(3-(甲基磺酰基)苯基)噻吩-2-基)甲基)丙-1-胺盐酸盐
在氮气气氛下，将N-((5-溴噻吩-2-基)甲基)-2-甲基丙-1-胺(22.5g,90.4mmol)、Pd(OAc)2(2.0g,9.0mmol)、P(o-甲苯基)3(5.5g,18.0mmol)和Na2CO3(19.0g,180.8mmol)的混合溶液在混合溶剂(250mL,DME:H2O＝2:1)中回流加热4h。然后将反应混合物冷却至环境温度，然后用EtOAc稀释，用饱和的NaHCO3水溶液洗涤。将有机层用Na2SO4干燥，过滤并在减压下浓缩，得到2-甲基-N-((5-(3-(甲基磺酰基)苯基)噻吩-2-基)甲基)丙-1-胺，将其通过硅胶柱色谱法(石油醚:乙酸乙酯＝1:1)纯化。将有机溶剂在减压下浓缩。加入～2M HCl甲醇溶液并将溶剂在减压下除去。将粗产物用EtOAc洗涤，得到其盐酸盐形式的2-甲基-N-((5-(3-(甲基磺酰基)苯基)噻吩-2-基)甲基)丙-1-胺盐酸盐(9.0g,32％产率)，为白色固体。LC/MS:m/z＝324[M+1]+.
步骤3:N-异丁基-N-[5-(3-甲磺酰基-苯基)-噻吩-2-基甲基]-苯磺酰胺
向2-甲基-N-((5-(3-(甲基磺酰基)苯基)噻吩-2-基)甲基)丙-1-胺盐酸盐(100mg,0.28mmol)的二氯甲烷(2mL)混悬液中加入N,N-二异丙基乙胺(0.10mL,0.58mmol)并将混合物搅拌直至物质完全溶解。然后加入苯磺酰氯(0.039mL,0.31mmol)并将反应在环境温度下搅拌16小时。然后将反应浓缩并通过反相制备HPLC纯化，得到57mg的N-异丁基-N-[5-(3-甲磺酰基-苯基)-噻吩-2-基甲基]-苯磺酰胺。1H NMR(400MHz,DMSO)δ8.04–7.99(m,1H),7.94–7.90(m,1H),7.89–7.81(m,3H),7.73–7.58(m,4H),7.50(d,J＝3.6Hz,1H),7.05(d,J＝3.7Hz,1H),4.56(s,2H),3.28(s,3H),2.93(d,J＝7.5Hz,2H),1.88–1.72(m,1H),0.77(d,J＝6.6Hz,6H)；LCMS(m/z)ES+251.1[C12H11O2S2]+.
实施例8:N-异丁基-N-[2-(4-甲磺酰基氨基-苯基)-噻唑-5-基甲基]-C-苯基-甲 磺酰胺
步骤1:N-((2-溴噻唑-5-基)甲基)-2-甲基丙-1-胺
向2-溴噻唑-5-甲醛(1g；5.20mmol)和三乙酰氧基硼氢化钠(3.5g,15.6mmol)的二氯乙烷(25mL)混合物中，加入2-甲基丙-1-胺(0.93mL,9.37mmol)和乙酸(312mg,16.6mmol)，并将反应在环境温度下搅拌2小时。然后将反应用1N NaOH水溶液处理，用EtOAc(x3)萃取，用MgSO4干燥并浓缩，得到N-[(2-溴噻唑-5-基)甲基]-2-甲基-丙-1-胺(1.04g,80％产率)。该产物没有进一步纯化即使用。LCMS(m/z)ES+249[M+1]+.
步骤2:N-((2-溴噻唑-5-基)甲基)-N-异丁基-1-苯基甲磺酰胺
向N-[(2-溴噻唑-5-基)甲基]-2-甲基-丙-1-胺(1.04g；4.17mmol)和N,N-二异丙基乙胺(1.1mL,6.26mmol)的二氯甲烷(14mL)溶液中加入苯基甲磺酰氯(1.2g,6.26mmol)并将反应在环境温度下搅拌1小时。将反应物浓缩在硅胶上并通过硅胶柱色谱法(0-50％EtOAc的庚烷溶液)纯化，得到N-[(2-溴噻唑-5-基)甲基]-N-异丁基-1-苯基-甲磺酰胺(1.0g,59％产率)。LCMS(m/z)ES+403[M+1]+.
步骤3:N-异丁基-N-[2-(4-甲磺酰基氨基-苯基)-噻唑-5-基甲基]-C-苯基-甲磺 酰胺
在小瓶中，将N-[(2-溴噻唑-5-基)甲基]-N-异丁基-1-苯基-甲磺酰胺(61mg,0.15mmol)、[4-(甲烷磺酰氨基)苯基]硼酸(49mg,0.23mmol)、二氯双(二-叔丁基(4-二甲基氨基苯基)膦)钯(II)(11mg,0.015mmol)、乙酸钾(22mg,0.23mmol)和碳酸钠(24mg,0.23mmol)合并并将小瓶用氮气清洗。然后加入乙腈(1mL)和水(0.3mL)并将反应在110℃下搅拌16小时。然后将反应物在二氯甲烷和饱和Na2CO3水溶液之间分配并通过相分离筒过滤。然后将有机层浓缩并通过反相制备HPLC纯化，得到31mg的N-异丁基-N-[2-(4-甲磺酰基氨基-苯基)-噻唑-5-基甲基]-C-苯基-甲磺酰胺。1H NMR(400MHz,DMSO)δ10.10(s,1H),7.90–7.82(m,2H),7.77(s,1H),7.48–7.34(m,5H),7.32–7.21(m,2H),4.56–4.45(m,4H),3.04(s,3H),2.88(d,J＝7.5Hz,2H),1.80–1.63(m,1H),0.72(d,J＝6.6Hz,6H)；LCMS(m/z)ES+494.1[M+1]+.
采用上述方法制备的上述化合物和其他化合物，以及对于RORc亲和力的IC50值(微摩尔的(micromolar))显示在下面的表1中。
表1
表2
实施例9体外RORc配体结合测定
该测定通过测定Kiapp、IC50或百分比抑制值用于测定化合物抑制RORc活性的效力。在该实施例中使用的消耗品显示在下面的表2中。
表2
表2
过滤板准备
在测定的当天，将100uL 0.05％CHAPS(在去离子H2O中)加至GFBUnifilter板的所有孔中，浸泡1小时。制备50mM HEPES(pH 7.4)、150mMNaCl和5mM MgCl2的洗涤缓冲液，以洗涤过滤板。为了制备测定缓冲液，将BSA加至洗涤缓冲液以达到0.01％，加入DTT以达到1mM。
化合物
对于IC50模式，将10mM化合物贮备液用DMSO系列稀释在DMSO中，得到20x在DMSO中的需要的终浓度(15uL化合物+30uL DMSO)。将20x化合物贮备液用测定缓冲液4倍稀释在DMSO中，达到5x在25％DMSO的终测试浓度(10uL化合物+30uL测定缓冲液)。用设定在50uL体积的吸管吸取数次将溶液混合。对于测定，将10uL 5x化合物在25％DMSO中的贮备溶液一式两份加入到测定板。
对于两点筛选，将10mM化合物贮备液稀释在DMSO中，获得200uM(20x最高测试浓度)，然后再稀释10倍，达到20uM(20x最低测试浓度)。用测定缓冲液将20x贮备液稀释4倍(10uL化合物+30uL测定缓冲液)，达到5x测试浓度(50uM和5uM)，并将10uL加至两个测试板的一式两份的孔中。在2个板上测试的每一浓度，每组80个化合物使用4块测定板(1uM和10uM,n＝2)。
非特异性结合(NSB)样品、总结合(TB)样品和无受体(No R)样品
使用25-羟基胆固醇(1uM)测定NSB信号的水平，如上面对化合物那样将其制备在DMSO中，然后稀释在测定缓冲液中，得到5uM的终浓度。对于在25％DMSO/75％测定缓冲液中的25-羟基胆固醇，对于NSB样品每孔使用10uL。对于总结合和无受体样品测定的孔，每孔含有10uL 25％DMSO/75％测定缓冲液。
放射性配体(25-[3H]羟基胆固醇)准备
将25-[3H]羟基胆固醇稀释在测定缓冲液中，以获得15nM，并涡旋以混合。向所有孔中加入20uL，以实现测定中的6nM终浓度。
受体准备
发现对于RORc受体的最佳浓度是0.6ug/mL。将受体贮备液稀释在测定缓冲液中，获得在测定缓冲液中的1.5ug/mL。将20uL加至所有孔。对于No R样品，使用20uL测定缓冲液代替受体溶液。
样品加至板并温育
测定板是96孔聚丙烯V底板。将10uL 5x在25％DMSO/75％测定缓冲液中的化合物加至测试孔。将10uL 25％DMSO/75％测定缓冲液加至总结合或无受体孔。将10uL的5uM在25％DMSO/75％测定缓冲液中的25-羟基胆固醇加至NSB孔中。将20uL的在测定缓冲液中制备的15nM25-[3H]羟基胆固醇加至所有的孔中。将20uL 1.5ug/mL RORc受体加至孔(或将40uL测定缓冲液加至No R孔)。加至孔后，将板在25℃温育3h。
过滤
利用Packard Filtermate Harvester，在转移温育样品后将滤板洗涤4次。将板完全滤干(在50℃ 2h或在室温过夜)。将50uL Microscint 0加至所有的孔并在Topcountprotocol Inverted上读数。
终浓度
终浓度如下：50mM HEPES缓冲液(pH 7.4)；150mM NaCl；1mMDTT；5mM MgCl2；0.01％BSA；5％DMSO；0.6ug/mL RORc受体；6nM25-[3H]羟基胆固醇。对于NSB孔，还存在1uM25-羟基胆固醇。
尽管已参照其具体实施方案描述了本发明，但本领域技术人员应当理解，可以进行各种改变和等价替换，而不背离本发明的实质精神和范围。此外，可以进行许多修改，以便具体情况、材料、物质组成、方法、方法的步骤适应本发明的真实精神和范围。所有的此类修改都应当包含在附随的权利要求的范围内。

Claims (23)

1.式I化合物:
或其药学上可接受的盐，
其中:
A是式(a)；(b)；(c)；或(d)的基团：
B是式(e)；(f)；(g)或(h)的基团：
C是式(i)；(j)；(k)；或(m)的基团：
m是0或1；
n是0至3；
p是0至2；
q是0至3；
r是0至3；
s是0至2；
t是0或1；
u是0至3；
R1是：氢；或C1-6烷基；
R2是：氢；或C1-6烷基；
R3是：C1-6烷基；C3-6环烷基；C3-6环烷基-C1-6烷基；杂环基；杂环基-C1-6烷基；苯基-C1-6烷基；或C1-6烷基磺酰基，其中所述C1-6烷基、C3-6环烷基、C3-6环烷基-C1-6烷基和苯基-C1-6烷基各自可以任选被卤素取代一次或多次；
R4是：氢；或C1-6烷基；
R5是：氢；或C1-6烷基；
R6是：氰基；-(CH2)v-NRaRb；-(CH2)v-S(O)w-Rc；-(CH2)v-C(O)-NRaRb；-(CH2)v-S(O)w-NRaRb；-(CH2)v-NRd-C(O)-Rc；-(CH2)v-NRd-C(O)-NRaRb；或-(CH2)v-NRd-S(O)w-Rc，其中:
v是0或1,
w是0至2；
Ra和Rb各自独立地是：氢；或C1-6烷基；
Rc是：C1-6烷基；C3-6环烷基；或C3-6环烷基-C1-6烷基；
且
Rd是：氢；或C1-6烷基；
各R7独立地是：C1-6烷基；卤素；C1-6烷氧基；氰基；卤代-C1-6烷基；羟基-C1-6烷基；卤代-C1-6烷氧基；或C1-6烷基磺酰基；
R8是：C1-6烷基；C3-6环烷基；或C3-6环烷基-C1-6烷基；
R9是：氢；或C1-6烷基；
R10是：氢；或C1-6烷基；
R11是：氢；羟基；氰基；-(CH2)n-NRaRb；-(CH2)n-S(O)v-Rc；-(CH2)n-C(O)-NRaRb；-(CH2)n-S(O)v-NRaRb；-(CH2)n-NRd-C(O)-Rc；-(CH2)v-NRd-C(O)-NRaRb；或-(CH2)n-NRd-S(O)v-Rc；
各R12独立地是：C1-6烷基；卤素；C1-6烷氧基；氰基；卤代-C1-6烷基；卤代-C1-6烷氧基；或C1-6烷基磺酰基；
各R13独立地是：C1-6烷基；卤素；C1-6烷氧基；氰基；卤代-C1-6烷基；卤代-C1-6烷氧基；或C1-6烷基磺酰基；
各R14独立地是：C1-6烷基；卤素；C1-6烷氧基；氰基；卤代-C1-6烷基；卤代-C1-6烷氧基；或C1-6烷基磺酰基；
R15是：C1-6烷基；C3-6环烷基；或C3-6环烷基-C1-6烷基；
R16是：氢；或C1-6烷基；
R17是：氢；或C1-6烷基；
各R18独立地是：C1-6烷基；卤素；C1-6烷氧基；氰基；卤代-C1-6烷基；卤代-C1-6烷氧基；或C1-6烷基磺酰基；且
R19是C1-6烷基；
前提是所述化合物不是N-异丁基-N-[5-(3-甲磺酰基-苯基)-噻吩-2-基甲基]-C-苯基-甲磺酰胺。
2.权利要求1的化合物，其中C是式(i)的基团。
3.权利要求1或2的化合物，其中A是式(a)的基团。
4.根据权利要求1-3中任意一项的化合物，其中B是式(e)的基团。
5.根据权利要求1-3中任意一项的化合物，其中B是式(f)的基团。
6.根据权利要求1-5中任意一项的化合物，其中m是0。
7.根据权利要求1-6中任意一项的化合物，其中m是1。
8.根据权利要求1-7中任意一项的化合物，其中R1和R2是氢。
9.根据权利要求1-8中任意一项的化合物，其中R4和R5是氢。
10.根据权利要求1-9中任意一项的化合物，其中R3是：C1-6烷基；C3-6环烷基；或C3-6环烷基-C1-6烷基；其各自可以任选被卤素取代一次或多次。
11.根据权利要求1-10中任意一项的化合物，其中R3是C1-6烷基。
12.根据权利要求1-3中任意一项的化合物，其中R3是异丁基。
13.根据权利要求1-3中任意一项的化合物，其中A是式(a1)或(a2)的基团：
14.根据权利要求1-13中任意一项的化合物，其中R6是：-SO2-Rc；-(CH2)n-C(O)-NRaRb；-(CH2)n-SO2-NRaRb；-(CH2)n-NRd-C(O)-Rc；或-(CH2)n-NRd-SO2-Rc。
15.根据权利要求1-14中任意一项的化合物，其中所述化合物具有式II结构：
16.根据权利要求1-14中任意一项的化合物，其中所述化合物具有式III结构：
17.根据权利要求1-14中任意一项的化合物，其中所述化合物具有式IV结构：
18.组合物，其包含
(a)药学上可接受的载体；和
(b)根据权利要求1-17中任意一项的化合物。
19.治疗关节炎的方法，所述方法包括向有其需要的受试者施用有效量的根据权利要求1-17中任意一项的化合物。
20.根据权利要求1-17中任意一项的化合物，其用作治疗活性物质。
21.根据权利要求1-17中任意一项的化合物，其用于治疗关节炎。
22.根据权利要求1-17中任意一项的化合物用于治疗关节炎的用途。
23.如上文所述的本发明。
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