CN104024239B - 作为RORc调节剂的苄基磺酰胺衍生物 - Google Patents

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Abstract

本发明公开式(I)化合物或其可药用的盐，在式(I)中，m、n、A、X1、X2、X3、X4、R1、R2、R3a、R3b、R4a和R4b如本文所定义。本发明也公开了制备上述化合物的方法以及使用所述化合物治疗炎性疾病例如关节炎的方法。

Description

作为RORc调节剂的苄基磺酰胺衍生物
本发明涉及能够调节视黄醇受体相关的孤儿受体(retinoid-receptorrelatedorphanreceptor)RORc(RORγ)的功能的化合物以及此类化合物在治疗自身免疫性疾病中的用途。
T辅助17细胞(Th17)为能够分泌白介素(IL)-17的CD4+T细胞，其与自身免疫性疾病的发病机理有关，所述疾病例如类风湿性关节炎、易激性肠病、银屑病、银屑病关节炎和脊椎关节炎(spondyloarthridities)。视黄酸相关孤儿受体γ(RORγ或RORc)被公认为为Th17细胞分化所必需的转录因子。RORc为核激素受体亚家族的孤儿成员，该亚家族包括RORα(RORa)和RORβ(RORb)。RORc能够通过与作为单聚物的DNA结合从而控制基因转录。RORc的选择性调节已经被提议为可以作为与Th17细胞相关的自身免疫性疾病的研发途径。
因此，需要能够抑制RORc的化合物，用于治疗自身免疫性疾病，例如类风湿性关节炎、易激性肠病、银屑病、银屑病关节炎和脊椎关节炎。
本发明提供了式I化合物或其可药用的盐：
其中：
m为0－4；
n为0－2；
X1、X2、X3和X4中的一或二个为N，其它为CRa；或X1、X2、X3和X4中的三个为N，另一个为CRa；或每个X1、X2、X3和X4为CRa；
每个R1独立为C1-6烷基、卤素、C1-6烷氧基、氰基、卤代-C1-6烷基、卤代-C1-6烷氧基或C1-6烷基磺酰基；
R2为C1-6烷基、C3-6环烷基、C3-6环烷基-C1-6烷基、杂环基、杂环基-C1-6烷基或C1-6烷基磺酰基，其中所述C1-6烷基、C3-6环烷基、C3-6环烷基-C1-6烷基、杂环基和杂环基-C1-6烷基可以任选被R5取代一或多次；
R3a和R3b每个独立为氢或C1-6烷基；
R4a和R4b每个独立为氢或C1-6烷基；
每个R5独立为卤素、羟基、C1-6烷氧基、C1-6烷基磺酰基、氨基、C1-6烷基-氨基、二-C1-6烷基-氨基、氰基或氧代；
A为式(a)或(b)的基团：
-NRdRe(b)；或
Y为CRf或N；
Z为-O-、-S(O)r-、-CRgRh-或-NRi-；
Q为-CH2-、-C(O)-、-C(O)-NH-、-NH-(O)C-、-NRj-、-O-、-S-或-SO2-；
p为1或2；
q为1－3；
r为0－2；
每个Ra独立为氢、氰基、C1-5烷基、卤素、C1-6烷氧基或卤代-C1-6烷基；
或者Ra中的一个与R2以及它们所连接的原子一起可以形成5、6或7元环，其任选包含另一个选自O、N或S的杂原子；
Rb为氢、C1-6烷基或卤素；
Rc为氢、C1-6烷基、卤素、羟基或氧代；
或者Rb和Rc与它们所连接的原子一起可以形成4、5、6或7元环；
Rd为氢或C1-6烷基；
Re为C1-6烷基、C3-6环烷基或C3-6环烷基-C1-6烷基，它们每个可以任选被R5取代一或多次；
Rf为氢或C1-6烷基；
Rg为氢、C1-6烷基或卤素；
Rh为氢、C1-6烷基、C3-6环烷基、C3-6环烷基-C1-6烷基、卤素、氨基羰基、C1-6烷基-氨基羰基、C1-6烷基-羰基氨基、二-C1-6烷基-氨基羰基、氨基磺酰基、C1-6烷基-氨基磺酰基、二-C1-6烷基-氨基磺酰基、氰基、C1-6烷氧基、C1-6烷基-磺酰基、C1-6烷基-磺酰基氨基、氨基、C1-6烷基-氨基、二-C1-6烷基-氨基或羟基，其中所述C1-6烷基、C3-6环烷基和C3-6环烷基-C1-6烷基每个可以任选被R5取代一或多次；
或者Rg和Rh与它们所连接的原子一起可以形成4、5、6或7元环，其任选包含一个选自O、N或S的杂原子，其中N被氢或C1-6烷基取代，其中S可以被氧化为SO2；
Ri为氢、C1-6烷基、C3-6环烷基、C3-6环烷基-C1-6烷基、C1-6烷基羰基、C1-6烷基磺酰基、C3-6环烷基-羰基、氨基磺酰基、C1-6烷基-氨基磺酰基、氰基、杂环基、杂环基-羰基或二-C1-6烷基-氨基磺酰基；其中所述C1-6烷基、C3-6环烷基及其杂环基部分每个可以任选被R5取代一或多次；
或者Ri和Rc与它们所连接的原子一起可以形成4、5、6或7元环，其任选包含一个选自O、N或S的杂原子，其中N被氢或C1-6烷基取代，其中S可以被氧化为SO2；其任选包含一个选自O、N或S的杂原子，其中N被氢或C1-6烷基取代，其中S可以被氧化为SO2；并且
Rj为氢或C1-6烷基；
前提是当Q为杂原子时，则Y为CRf。
本发明也提供了含有所述化合物的药用组合物，使用所述化合物的方法以及制备所述化合物的方法。
定义
除非本申请中另有说明，否则在本申请中(包括说明书和权利要求中)使用的下列术语具有下面给出的定义。必须注意的是，除非上下文另有明确的说明，在说明书和权利要求中使用的单数形式“一个”和“该”包括其复数形式。
“烷基”是指单价直链或支链饱和的烃基，仅由碳和氢原子组成，具有1－12个碳原子。“低级烷基”是指1－6个碳原子的烷基，即C1-C6烷基。烷基的示例包括但不限于甲基、乙基、丙基、异丙基、异丁基、仲-丁基、叔-丁基、戊基、n-己基、辛基、十二烷等基。
“链烯基”是指2－6个碳原子的线性单价烃基或3－6个碳原子的支链单价烃基，其含有至少一个双键，例如乙烯基、丙烯基等。
“炔基”是指2－6个碳原子的线性单价烃基或3－6个碳原子的支链单价烃基，其含有至少一个三键，例如乙炔基、丙炔基等。
“亚烷基”是指1－6个碳原子的线性饱和二价烃基或3－6个碳原子的支链饱和二价烃基，例如亚甲基、亚乙基、2,2-二甲基亚乙基、亚丙基、2-甲基亚丙基、亚丁基、亚戊基等。
可以交换使用的“烷氧基”和“烷基氧基”是指式–OR部分，其中R为本文所定义的烷基。烷氧基的示例包括但不限于甲氧基、乙氧基、异丙氧基等。
“烷氧基烷基”是指式Ra–O–Rb–部分，其中Ra为烷基，Rb本文所定义的亚烷基。典型的烷氧基烷基包括例如2-甲氧基乙基、3-甲氧基丙基、1-甲基-2-甲氧基乙基、1-(2-甲氧基乙基)-3-甲氧基丙基和1-(2-甲氧基乙基)-3-甲氧基丙基。
“烷氧基烷氧基”是指式-O-R-R’部分，其中R为亚烷基，R’为本文所定义的烷氧基。
“烷基羰基”是指式–C(O)–R部分，其中R为本文所定义的烷基。
“烷基羰基氨基”是指式–NR’-C(O)–R部分，其中R为本文所定义的烷基，R’为氢或本文所定义的烷基。
“烷氧基羰基”是指式-C(O)-R基团，其中R为本文所定义的烷氧基。
“烷基羰基烷基”是指式-R-C(O)-R基团，其中R为亚烷基，R’为本文所定义的烷基。
“烷氧基羰基烷基”是指式-R-C(O)-R基团，其中R为亚烷基，R’为本文所定义的烷氧基。
“烷氧基羰基烷氧基”是指式-O-R-C(O)-R’基团，其中R为亚烷基，R’为本文所定义的烷氧基。
“羟基羰基烷氧基”是指式-O-R-C(O)-OH基团，其中R为本文所定义的亚烷基。
“烷基氨基羰基烷氧基”是指式-O-R-C(O)-NHR’基团，其中R为亚烷基，R’为本文所定义的烷基。
“二烷基氨基羰基烷氧基”是指式-O-R-C(O)-NR’R”基团，其中R为亚烷基，R’和R”为本文所定义的烷基。
“烷基氨基烷氧基”是指式-O-R-NHR’基团，其中R为亚烷基，R’为本文所定义的烷基。
“二烷基氨基烷氧基”是指式-O-R-NR’R’基团，其中R为亚烷基，R’和R”为本文所定义的烷基。
“烷基磺酰基”是指式–SO2–R部分，其中R为本文所定义的烷基。
“烷基磺酰基烷基”是指式-R'-SO2-R″部分，其中R’为亚烷基，R″为本文所定义的烷基。
“烷基磺酰基烷氧基”是指式-O-R-SO2-R’基团，其中R为亚烷基，R’为本文所定义的烷基。
“氨基”是指式-NRR'部分，其中R和R’每个独立为氢或本文所定义的烷基。“氨基”因此包括“烷基氨基”(其中R和R’之一为烷基，另一个为氢)和“二烷基氨基”(其中R和R’均为烷基)。
“氨基羰基”是指式-C(O)-R基团，其中R为本文所定义的氨基。
“烷氧基氨基”是指式-NR-OR'部分，其中R为氢或烷基，R'为本文所定义的烷基。
“烷基硫烷基”是指式-SR部分，其中R为本文所定义的烷基。
“氨基烷基”是指基团-R-R'，其中R'为氨基，R为本文所定义的亚烷基。“氨基烷基”包括氨基甲基、氨基乙基、1-氨基丙基、2-氨基丙基等。“氨基烷基”的氨基部分可以被烷基取代一次或二次从而分别得到“烷基氨基烷基”和“二烷基氨基烷基”。“烷基氨基烷基”包括甲基氨基甲基、甲基氨基乙基、甲基氨基丙基、乙基氨基乙基等。“二烷基氨基烷基”包括二甲基氨基甲基、二甲基氨基乙基、二甲基氨基丙基、N-甲基-N-乙基氨基乙基等。
“氨基烷氧基”是指基团-OR-R'，其中R'为氨基，R为本文所定义的亚烷基。
“烷基磺酰基酰氨基”是指式-NR'SO2-R部分，其中R为烷基，R'为氢或烷基。
“氨基羰基氧基烷基”或“氨基甲酰基烷基”是指式-R-O-C(O)-NR'R"基团，其中R为亚烷基，R'、R"每个独立为氢或本文所定义的烷基。
“炔基烷氧基”是指式-O-R-R'基团，其中R为亚烷基，R'为本文所定义的炔基。
“芳基”是指单价环状芳族烃基，包括单-、双-或三环芳族环。所述芳基可以任选如本文所定义被取代。芳基的示例包括但不限于苯基、萘基、菲基、芴基、茚基、并环戊二烯基(pentalenyl)、薁基、氧基二苯基、联苯基、亚甲基二苯基、氨基二苯基、二苯基硫基(sulfidyl)、二苯基磺酰基、二苯基异亚丙基、苯并二噁烷基、苯并呋喃基、苯并间二氧杂环戊烯基、苯并吡喃基、苯并噁嗪基、苯并噁嗪酮基、苯并哌啶基、苯并哌嗪基、苯并吡咯烷基、苯并吗啉基、亚甲基二氧基苯基、亚乙基二氧基苯基等，它们可以任选如本文所定义被取代。
可以交换使用的“芳基烷基”和“芳烷基”是指基团-RaRb，其中Ra为亚烷基，Rb为本文所定义的芳基；例如苯基烷基如苄基、苯乙基、3-(3-氯代苯基)-2-甲基戊基等为芳基烷基的示例。
“芳基磺酰基”是指式-SO2-R基团，其中R为本文所定义的芳基。
“芳基氧基”是指式-O-R基团，其中R为本文所定义的芳基。
“芳烷基氧基”是指式-O-R-R"基团，其中R为亚烷基，R'为本文所定义的芳基。
可以交换使用的“羧基”或“羟基羰基”是指式-C(O)-OH基团。
“氰基烷基”是指式–R’–R”部分，其中R’为本文所定义的亚烷基，R”为氰基或腈。
“环烷基”是指由单-或双环组成的单价饱和烃基。特定的环烷基是未取代的或者被烷基取代。环烷基可以如本文所定义被取代。除非另有说明，环烷基可以任选被一或多个取代基取代，其中每个取代基独立为羟基、烷基、烷氧基、卤代、卤代烷基、氨基、单烷基氨基或二烷基氨基。环烷基的示例包括但不限于环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基等，包括其部分不饱和的(环烯基)衍生物。
“环烷基烷基”是指式–R’–R”部分，其中R’为亚烷基，R”为本文所定义的环烷基。
“环烷基烷氧基”是指式-O-R-R’基团，其中R为亚烷基，R’为本文所定义的环烷基。
“杂芳基”是指5－12个环原子的单环或双环基团，其具有至少一个包含1、2或3个选自N、O或S的杂原子的芳族环，其余的环原子为C，应当理解的是，杂芳基的连接点位于芳族环上。所述杂芳基环可以任选如本文所定义被取代。杂芳基的示例包括但不限于任选取代的咪唑基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、异噻唑基、噁二唑基、噻二唑基、吡嗪基、噻吩基、苯并噻吩基、噻吩基、呋喃基、吡喃基、吡啶基、吡咯基、吡唑基、嘧啶基、喹啉基、异喹啉基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并噻喃基、苯并咪唑基、苯并噁唑基、苯并噁二唑基、苯并噻唑基、苯并噻二唑基、苯并吡喃基、吲哚基、异吲哚基、三唑基、三嗪基、喹喔啉基、嘌呤基、喹唑啉基、喹嗪基、1,5-二氮杂萘基、蝶啶基、咔唑基、氮杂基、二氮杂基、吖啶基等，它们每个可以任选如本文所定义被取代。
“杂芳基烷基”或“杂芳烷基”是指式-R-R'基团，其中R为亚烷基，R'为本文所定义的杂芳基。
“杂芳基磺酰基”是指式-SO2-R基团，其中R为本文所定义的杂芳基。
“杂芳基氧基”是指式-O-R基团，其中R为本文所定义的杂芳基。
“杂芳烷基氧基”是指式-O-R-R"基团，其中R为亚烷基，R'为本文所定义的杂芳基。
可以交换使用的术语“卤代”、“卤素”和“卤化物”是指取代基氟、氯、溴或碘。
“卤代烷基”是指本文所定义的烷基，其中一或多个氢被相同或不同的卤素替代。典型的卤代烷基包括-CH2Cl、-CH2CF3、-CH2CCl3、全氟烷基(例如–CF3)等。
“卤代烷氧基”是指式–OR部分，其中R为本文所定义的卤代烷基。典型的卤代烷氧基为二氟甲氧基。
“杂环氨基”是指饱和的环，其中至少一个环原子为N、NH或N-烷基，其余的环原子形成亚烷基。
“杂环基”是指单价饱和基团，由1－3个环组成，其中含有1、2、3或4个杂原子(选自氮、氧或硫)。所述杂环基环可以任选如本文所定义被取代。杂环基的示例包括但不限于任选取代的哌啶基、哌嗪基、吗啉基、硫代吗啉基、氮杂基、吡咯烷基、氮杂环丁基、四氢吡喃基、四氢呋喃基、氧杂环丁基等。此类杂环基可以任选如本文所定义被取代。
“杂环基烷基”是指式-R-R'部分，其中R为亚烷基，R'为本文所定义的杂环基。
“杂环基氧基”是指式-OR部分，其中R为本文所定义的杂环基。
“杂环基烷氧基”是指式-OR-R'部分，其中R为亚烷基，R'为本文所定义的杂环基。
"羟基烷氧基"是指式-OR部分，其中R为本文所定义的羟基烷基。
“羟基烷基氨基”是指式-NR-R'部分，其中R为氢或烷基且R'为本文所定义的羟基烷基。
“羟基烷基氨基烷基”是指式-R-NR'-R"部分，其中R为亚烷基，R'为氢或烷基，R"为本文所定义的羟基烷基。
“羟基羰基烷基”或“羧基烷基”是指式-R-(CO)-OH基团，其中R为本文所定义的亚烷基。
“羟基羰基烷氧基”是指式-O-R-C(O)-OH基团，其中R为本文所定义的亚烷基。
“羟基烷基氧基羰基烷基”或“羟基烷氧基羰基烷基”是指式-R-C(O)-O-R-OH基团，其中每个R均为亚烷基，可以是相同或不同的。
“羟基烷基”是指被一或多个例如1、2或3个羟基取代的本文所定义的烷基，前提是同一碳原子不能携有1个以上的羟基。典型的示例包括但不限于羟基甲基、2-羟基乙基、2-羟基丙基、3-羟基丙基、1-(羟基甲基)-2-甲基丙基、2-羟基丁基、3-羟基丁基、4-羟基丁基、2,3-二羟基丙基、2-羟基-1-羟基甲基乙基、2,3-二羟基丁基、3,4-二羟基丁基和2-(羟基甲基)-3-羟基丙基。
“羟基环烷基”是指本文所定义的环烷基，其中环烷基中的1、2或3个氢原子被羟基取代基所替代。代表性的示例包括但不限于2-、3-或4-羟基环己基等。
“氧代”是指式＝O基团(即携有双键的氧)。因此，例如，1-氧代-乙基为乙酰基。
可以交换使用的“烷氧基羟基烷基”和“羟基烷氧基烷基”是指被羟基取代至少一次并被烷氧基取代至少一次的本文所定义的烷基。因此，“烷氧基羟基烷基”和“羟基烷氧基烷基”包括例如2-羟基-3-甲氧基-丙-1-基等。
“脲”或“脲基”是指式-NR'-C(O)-NR″R″基团，其中R'、R″和R'''每个均独立为氢或烷基。
“氨基甲酸酯”是指式-O-C(O)-NR'R″基团，其中R'和R″每个均独立为氢或烷基。
“羧基”是指式-O-C(O)-OH基团。
“磺酰氨基”是指式-SO2-NR'R"基团，其中R'、R″和R'''每个均独立为氢或烷基。
当与“芳基”、“苯基”、“杂芳基”、“环烷基”或“杂环基”部分组合使用时，“任选取代的”是指所述部分可以是未取代的(即所有开放的化合价均被氢原子占据)或者可以是被本文所述特定基团取代的。
“离去基团”是指合成有机化学中具有与其相关的常规意义的基团，即在取代反应条件下可以被置换的原子或基团。离去基团示例包括但不限于卤素、链烷-或亚芳基磺酰基氧基，例如甲磺酰基氧基、乙磺酰基氧基、硫代甲基、苯磺酰基氧基、甲苯磺酰基氧基和噻吩基氧基、二卤代膦基氧基、
任选取代的苄基氧基、异丙氧基、酰氧基等。
“调节剂”是指能够与靶点发生相互作用的分子。相互作用包括但不限于本文所定义的激动、拮抗剂等。
“任选的”是指随后描述的事件或情况可以但不必需发生，该表述包括其中事件或情况发生的实例以及不发生的实例。
“疾病”和“疾病状况”是指任何疾病、病症、症状、不适或迹象。
“惰性有机溶剂”或“惰性溶剂”是指与之相关的所述反应条件下为惰性的溶剂，包括例如苯、甲苯、乙腈、四氢呋喃、N,N-二甲基甲酰胺、氯仿、亚甲基氯或二氯甲烷、二氯乙烷、乙醚、乙酸乙酯、丙酮、甲基乙基酮、甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、叔-丁醇、二氧六环、吡啶等。除非有相反的说明，本发明反应中使用的溶剂为惰性溶剂。
“可药用的”是指可以在制备药用组合物中使用的，其通常为安全、无毒的，既非生物学方面也非其它方面所不需要的，包括兽用以及人用是药学上可接受的。
化合物的“可药用的盐”是指本文所定义的可药用的盐，其具有期望的母体化合物的药理学活性。
应当理解，所有可药用的盐包括同一酸加成盐的本文所定义的溶剂加成形式(溶剂化物)或结晶形式(多晶型物)。
“保护基团”是指能够选择性阻断多官能团化合物的一个反应位点从而可以使得化学反应可以在另一个未保护的反应位点上进行的基团，其具有合成化学领域常规的意义。本发明的某些工艺有赖于保护基团阻断反应物中存在的反应性氮和/或氧原子。例如，术语“氨基-保护基团”和“氮保护基团”在本文中可以交换使用，它们是指那些能够在合成过程中保护氮原子避免不需要的反应的有机基团。典型的氮保护基团包括但不限于三氟乙酰基、乙酰氨基、苄基(Bn)、苄基氧基羰基(羰基苄基氧基，CBZ)、对-甲氧基苄基氧基羰基、对-硝基苄基氧基羰基、叔-丁氧基羰基(BOC)等。本领域的技术人员应当知道如何选择易于除去并且能够继续进行随后反应的基团。
“溶剂化物”是指含有化学计量或非化学计量量溶剂的溶剂加成形式。某些化合物在固态结晶下具有捕获固定摩尔比溶剂分子的倾向，因此可以形成溶剂化物。如果溶剂为水，则形成的溶剂化物为水合物，当溶剂为醇时，则形成的溶剂化物为醇化物。水合物是由一或多个水分子与其中能够将水保持为其分子状态H2O的物质之一组合形成，所述组合能够形成一或多个水合物。
“关节炎”是指能够导致机体关节损害以及与该关节损害相关的疼痛的疾病或病症。关节炎包括类风湿性关节炎、骨关节炎、银屑病关节炎、败血病性关节炎、脊椎关节病、痛风关节炎、系统性红斑狼疮和青少年关节炎、骨关节炎和其它关节炎疾病。
“呼吸道疾病”是指(但不限于)慢性阻塞性肺病(COPD)、哮喘、支气管痉挛等。
“胃肠道疾病”(“GI疾病”)是指(但不限于)肠道易激综合征(IBS)、炎性肠病(IBD)、胆绞痛和其它胆部疾病、肾绞痛、腹泻型IBS、与GI胀气相关的疼痛等。
“疼痛”包括但不限于炎性疼痛；手术疼痛；内脏疼痛；牙痛；月经痛；中枢性疼痛；烧伤疼痛；偏头痛或丛集性头痛；神经损伤；神经炎；神经痛；中毒；缺血性损伤；间质性膀胱炎；癌症疼痛；病毒、寄生虫或细菌感染；创伤后伤害；或与肠道易激综合征相关的疼痛。
“个体”是指哺乳动物和非哺乳动物。哺乳动物是指哺乳动物类的任何成员，包括但不限于人类；非人类灵长类，例如黑猩猩和其它猿类以及猴属；家畜类，例如牛、马、绵羊、山羊和猪；家养动物，例如兔、犬和猫；实验室动物，例如啮齿类，如大鼠、小鼠和豚鼠等。非哺乳动物的示例包括但不限于鸟类等。术语“个体”不限定具体的年龄或性别。
“治疗有效量”是指当给予个体治疗疾病时能够足以达到治疗疾病目的的化合物的量。“治疗有效量”取决于化合物、待治疗的疾病、待治疗疾病的严重程度、个体的年龄和相关健康情况、给药的途径和形式、主治医师或兽医师的判断和其它因素。
当涉及一个变量时，术语“上述定义的那些”和“本文所定义的那些”可以参考该变量的广义定义以及具体的定义(如果有的话)。
疾病的“治疗”特别包括抑制疾病(即终止疾病或其临床症状的发展)和/或减轻疾病(即使得疾病或其临床症状获得暂时性或永久性的消退)。
当涉及化学反应时，术语“处理”、“接触”和“反应”是指在适当的条件下加入或混合两种或多种反应物以产生指定的和/或需要的产物。应当理解，产生指定的和/或需要的产物的反应并非必须直接获自最初加入的两种反应物的结合，即在最终导致指定的和/或需要的产物的形成的混合物中可能产生一或多个中间体。
命名和结构
通常，本申请中使用的命名法和化学名可以根据ChembioOfficeTM通过CambridgeSoftTM进行。除非另有说明，在本文所述结构中的碳、氧、硫或氮原子上出现的任何开放的化合价标志着氢原子的存在。当含氮杂芳基环中的氮原子上具有开放的化合价并且该杂芳基环上具有变量例如Ra、Rb或Rc时，该变量可以与开放化合价的氮结合或连接。当结构中存在手性中心但该手性中心没有显示具体的立体化学时，与该手性中心相关的两种对映体均包含在该结构中。当本文中所示结构存在多种互变异构形式时，该结构应当包括所有此类互变异构体。结构中的原子应当包含该原子的所有天然存在的同位素形式。因此，例如，本文中所示氢原子应当包括氘和氚，碳原子应当包括C13和C14同位素。本发明化合物的一或多个碳原子可以被硅原子替代，本发明化合物的一或多个氧原子应当可以被硫或硒原子替代。
在式I的某些实施方案中，n为0或1。
在式I的某些实施方案中，n为1或2。
在式I的某些实施方案中，n为0。
在式I的某些实施方案中，n为1。
在式I的某些实施方案中，n为2。
在式I的某些实施方案中，m为0－3.
在式I的某些实施方案中，m为0－2.
在式I的某些实施方案中，m为0或1。
在式I的某些实施方案中，m为0。
在式I的某些实施方案中，m为1。
在式I的某些实施方案中，X1、X2、X3和X4中的一或二个为N，其它为CRa。
在式I的某些实施方案中，X1、X2、X3和X4中的三个为N，另一个为CRa。
在式I的某些实施方案中，X1、X2、X3和X4为CRa。
在式I的某些实施方案中，X1为N，X2、X3和X4为CRa。
在式I的某些实施方案中，X2为N，X1、X3和X4为CRa。
在式I的某些实施方案中，X1和X4为N，X2和X3为CRa。
在式I的某些实施方案中，X2和X3为N，X1和X4为CRa。
在式I的某些实施方案中，X1和X2为N，X3和X4为CRa。
在式I的某些实施方案中，每个R1独立为C1-6烷基、卤素、C1-6烷氧基、氰基、卤代-C1-6烷基或卤代-C1-6烷氧基。
在式I的某些实施方案中，每个R1独立为C1-6烷基、卤素或卤代-C1-6烷基。
在式I的某些实施方案中，R1为卤素。
在式I的某些实施方案中，每个R1独立为氟、氯、甲基、甲氧基、异丙基、叔-丁基、氰基、三氟甲氧基、二氟甲氧基或三氟甲基。
在式I的某些实施方案中，每个R1独立为氟、氯或三氟甲基。
在式I的某些实施方案中，R2为C1-6烷基、C3-6环烷基或C3-6环烷基-C1-6烷基；它们每一个可以任选被R5取代一或多次。
在式I的某些实施方案中，R2为任选被R5取代一或多次的C1-6烷基。
在式I的某些实施方案中，R2为任选被R5取代一或多次的C3-6环烷基。
在式I的某些实施方案中，R2为任选被R5取代一或多次的C3-6环烷基-C1-6烷基。
在式I的某些实施方案中，R2为C1-6烷基、C3-6环烷基或C3-6环烷基-C1-6烷基。
在式I的某些实施方案中，R2为C1-6烷基。
在式I的某些实施方案中，R2为C3-6环烷基。
在式I的某些实施方案中，R2为C3-6环烷基-C1-6烷基。
在式I的某些实施方案中，R2为C1-6烷基、氰基-C1-6烷基、C1-6烷氧基-C1-6烷基、卤代-C1-6烷基、二-C1-6烷基氨基-C1-6烷基、C1-6烷基氨基-C1-6烷基、C3-6环烷基、C3-6环烷基-C1-6烷基或杂环基。
在式I的某些实施方案中，R2为C1-6烷基。
在式I的某些实施方案中，R2为C3-6环烷基。
在式I的某些实施方案中，R2为C3-6环烷基-C1-6烷基。
在式I的某些实施方案中，R2为氰基-C1-6烷基；
在式I的某些实施方案中，R2为C1-6烷氧基-C1-6烷基。
在式I的某些实施方案中，R2为卤代-C1-6烷基。
在式I的某些实施方案中，R2为二-C1-6烷基氨基-C1-6烷基。
在式I的某些实施方案中，R2为C1-6烷基氨基-C1-6烷基。
在式I的某些实施方案中，R2为C3-6环烷基。
在式I的某些实施方案中，R2为杂环基。
在式I的某些实施方案中，R2为C1-6烷基磺酰基。
在式I的某些实施方案中，R2为甲基、乙基、正-丙基、异丙基、异丁基、叔-丁基、氰基甲基、2-(甲氧基)-乙基、2,2,2-三氟乙基、2-(二甲基氨基)-乙基、环丙基、环丁基、1-甲基-氮杂环丁烷-3-基、氧杂环丁烷3-基或3-甲基-氧杂环丁烷-3-基。
在式I的某些实施方案中，R2为甲基。
在式I的某些实施方案中，R2为乙基。
在式I的某些实施方案中，R2为正-丙基。
在式I的某些实施方案中，R2为异丙基。
在式I的某些实施方案中，R2为异丁基。
在式I的某些实施方案中，R2为叔-丁基。
在式I的某些实施方案中，R2为氰基甲基。
在式I的某些实施方案中，R2为2-(甲氧基)-乙基。
在式I的某些实施方案中，R2为2,2,2-三氟乙基。
在式I的某些实施方案中，R2为2-(二甲基氨基)-乙基。
在式I的某些实施方案中，R2为环丙基。
在式I的某些实施方案中，R2为环丁基。
在式I的某些实施方案中，R2为1-甲基-氮杂环丁烷-3-基。
在式I的某些实施方案中，R2为氧杂环丁烷3-基。
在式I的某些实施方案中，R2为甲磺酰基。
在式I的某些实施方案中，R2为3-甲基-氧杂环丁烷-3-基。
在式I的某些实施方案中，R3a为氢。
在式I的某些实施方案中，R3a为C1-6烷基。
在式I的某些实施方案中，R3a为甲基。
在式I的某些实施方案中，R3b为氢。
在式I的某些实施方案中，R3b为C1-6烷基。
在式I的某些实施方案中，R3b为甲基。
在式I的某些实施方案中，R4a为氢。
在式I的某些实施方案中，R4a为C1-6烷基。
在式I的某些实施方案中，R4a为甲基。
在式I的某些实施方案中，R4b为氢。
在式I的某些实施方案中，R4b为C1-6烷基。
在式I的某些实施方案中，R4b为甲基。
在式I的某些实施方案中，R5为卤素。
在式I的某些实施方案中，R5为羟基。
在式I的某些实施方案中，R5为C1-6烷氧基。
在式I的某些实施方案中，R5为C1-6烷基磺酰基。
在式I的某些实施方案中，R5为氨基。
在式I的某些实施方案中，R5为C1-6烷基-氨基。
在式I的某些实施方案中，R5为二-C1-6烷基-氨基。
在式I的某些实施方案中，R5为氰基。
在式I的某些实施方案中，R5为氧代。
在式I的某些实施方案中，R5为氟。
在式I的某些实施方案中，A为式(a)基团：
在式I的某些实施方案中，A为式(b)基团：
-NRdRe(b)。
在式I的某些实施方案中，A为式(c)基团：
在式I的某些实施方案中，Y为CRf。
在式I的某些实施方案中，Y为N。
在式I的某些实施方案中，Z为-O-。
在式I的某些实施方案中，Z为-S(O)r-。
在式I的某些实施方案中，Z为-SO2-。
在式I的某些实施方案中，Z为-CRgRh-。
在式I的某些实施方案中，Z为-NRi-。
在式I的某些实施方案中，Q为-O-、-CH2-或–NRj-。
在式I的某些实施方案中，Q为-O-或–NRj-。
在式I的某些实施方案中，Q为-O-。
在式I的某些实施方案中，Q为-S-。
在式I的某些实施方案中，Q为-SO2-。
在式I的某些实施方案中，Q为–CH2-。
在式I的某些实施方案中，Q为–NRj-。
在式I的某些实施方案中，p为1。
在式I的某些实施方案中，p为2。
在式I的某些实施方案中，q为1。
在式I的某些实施方案中，q为2。
在式I的某些实施方案中，q为3。
在式I的某些实施方案中，r为0。
在式I的某些实施方案中，r为1。
在式I的某些实施方案中，r为2。
在式I的某些实施方案中，每个Ra为氢。
在式I的某些实施方案中，每个Ra独立为氢、C1-6烷基或卤素。
在式I的某些实施方案中，每个Ra独立为氢、甲基或氟。
在式I的某些实施方案中，Ra之一为C1-6烷基、卤素、C1-6烷氧基或卤代-C1-6烷基，每个其它Ra为氢。
在式I的某些实施方案中，Ra之一为C1-6烷基或卤素，每个其它Ra为氢。
在式I的某些实施方案中，Ra之一为甲基或氟，每个其它Ra为氢。
在式I的某些实施方案中，Ra之一与R2以及它们所连接的原子一起形成5、6或7元环，该环任选含有另一个选自O、N和S的杂原子。
在式I的某些实施方案中，Rb为氢。
在式I的某些实施方案中，Rb为C1-6烷基。
在式I的某些实施方案中，Rb为卤素。
在式I的某些实施方案中，Rb为氟。
在式I的某些实施方案中，Rc为氢。
在式I的某些实施方案中，Rc为C1-6烷基。
在式I的某些实施方案中，Rc为卤素。
在式I的某些实施方案中，Rc为氧代。
在式I的某些实施方案中，Rc为氟。
在式I的某些实施方案中，Rb和Rc为氢。
在式I的某些实施方案中，Rb和Rc与它们所连接的原子一起形成5或6元环。
在式I的某些实施方案中，Rd为氢。
在式I的某些实施方案中，Rd为C1-6烷基。
在式I的某些实施方案中，Re为任选被R5取代一或多次的C1-6烷基。
在式I的某些实施方案中，Re为任选被R5取代一或多次的C3-6环烷基。
在式I的某些实施方案中，Re为任选被R5取代一或多次的C3-6环烷基-C1-6烷基。
在式I的某些实施方案中，Re为羟基-C1-6烷基、C1-6烷氧基-C1-6烷基或二-C1-6烷基-氨基-C1-6烷基。
在式I的某些实施方案中，Re为羟基-C1-6烷基。
在式I的某些实施方案中，Re为C1-6烷氧基-C1-6烷基。
在式I的某些实施方案中，Re为二-C1-6烷基-氨基-C1-6烷基。
在式I的某些实施方案中，Re为2-羟基-乙基。
在式I的某些实施方案中，Re为2-甲氧基-乙基。
在式I的某些实施方案中，Re为2-(二甲基氨基)-乙基。
在式I的某些实施方案中，Rf为氢。
在式I的某些实施方案中，Rf为C1-6烷基。
在式I的某些实施方案中，Rg为氢。
在式I的某些实施方案中，Rg为C1-6烷基。
在式I的某些实施方案中，Rg为卤素。
在式I的某些实施方案中，Rh为氢。
在式I的某些实施方案中，Rh为任选被R5取代一或多次的C1-6烷基。
在式I的某些实施方案中，Rh为任选被R5取代一或多次的C3-6环烷基。
在式I的某些实施方案中，Rh为任选被R5取代一或多次的C3-6环烷基-C1-6烷基。
在式I的某些实施方案中，Rh为卤素。
在式I的某些实施方案中，Rh为氨基羰基。
在式I的某些实施方案中，Rh为C1-6烷基-氨基羰基。
在式I的某些实施方案中，Rh为二-C1-6烷基-氨基羰基。
在式I的某些实施方案中，Rh为氨基磺酰基。
在式I的某些实施方案中，Rh为C1-6烷基-氨基磺酰基。
在式I的某些实施方案中，Rh为二-C1-6烷基-氨基磺酰基。
在式I的某些实施方案中，Rh为氰基。
在式I的某些实施方案中，Rh为C1-6烷氧基。
在式I的某些实施方案中，Rh为C1-6烷基-磺酰基。
在式I的某些实施方案中，Rh为C1-6烷基-磺酰基氨基。
在式I的某些实施方案中，Rh为氨基。
在式I的某些实施方案中，Rh为C1-6烷基-氨基。
在式I的某些实施方案中，Rh为二-C1-6烷基-氨基。
在式I的某些实施方案中，Rh为羟基。
在式I的某些实施方案中，Rh为氢、羟基、二甲基氨基羰基、氨基羰基、甲氧基甲基、2-甲氧基-乙基、羟基甲基、二甲基氨基、氰基、甲氧基、甲基羰基氨基或甲磺酰基氨基。
在式I的某些实施方案中，Rh为二甲基氨基羰基、氨基羰基、2-甲氧基-乙基、羟基甲基、二甲基氨基、氰基、甲氧基、甲基羰基氨基或甲磺酰基氨基。
在式I的某些实施方案中，Rh为二甲基氨基羰基。
在式I的某些实施方案中，Rh为氨基羰基。
在式I的某些实施方案中，Rh为2-甲氧基-乙基。
在式I的某些实施方案中，Rh为甲氧基甲基。
在式I的某些实施方案中，Rh为羟基甲基。
在式I的某些实施方案中，Rh为二甲基氨基。
在式I的某些实施方案中，Rh为氰基。
在式I的某些实施方案中，Rh为甲氧基。
在式I的某些实施方案中，Rh为甲基羰基氨基。
在式I的某些实施方案中，Rh为甲磺酰基氨基。
在式I的某些实施方案中，Rg和Rh与它们所连接的原子一起形成4、5、6或7元环。
在式I的某些实施方案中，Ri为氨基磺酰基、C1-6烷基-氨基磺酰基、C1-6烷基羰基、C1-6烷基磺酰基、C3-6环烷基-羰基、氰基、C1-6烷基-氰基、羟基-C1-6烷基、杂环基或二-C1-6烷基-氨基磺酰基，其中所述C1-6烷基、C3-6环烷基和杂环基部分每一个可以任选被R5取代一或多次。
在式I的某些实施方案中，Ri为C1-6烷基羰基或C1-6烷基磺酰基。
在式I的某些实施方案中，Ri为氢。
在式I的某些实施方案中，Ri为任选被R5取代一或多次的C1-6烷基。
在式I的某些实施方案中，Ri为任选被R5取代一或多次的C3-6环烷基。
在式I的某些实施方案中，Ri为任选被R5取代一或多次的C3-6环烷基-C1-6烷基。
在式I的某些实施方案中，Ri为氨基磺酰基。
在式I的某些实施方案中，Ri为C1-6烷基-氨基磺酰基。
在式I的某些实施方案中，Ri为二-C1-6烷基-氨基磺酰基。
在式I的某些实施方案中，Ri为羟基-C1-6烷基羰基。
在式I的某些实施方案中，Ri为C1-6烷氧基-C1-6烷基羰基。
在式I的某些实施方案中，Ri为氰基-C1-6烷基羰基。
在式I的某些实施方案中，Ri为杂环基。
在式I的某些实施方案中，Ri为杂环基-羰基。
在式I的某些实施方案中，Ri和Rc与它们所连接的原子一起形成5或6元环。
在式I的某些实施方案中，Ri为氢、甲基、甲磺酰基、乙酰基、甲氧基羰基、乙氧基羰基、二甲基氨基磺酰基、2-羟基乙基或氨基羰基。
在式I的某些实施方案中，Ri为甲磺酰基、乙酰基、杂环基、二甲基氨基磺酰基或氨基羰基。
在式I的某些实施方案中，Ri为甲磺酰基或乙酰基。
在式I的某些实施方案中，Ri为甲基。
在式I的某些实施方案中，Ri为甲磺酰基。
在式I的某些实施方案中，Ri为乙酰基。
在式I的某些实施方案中，Ri为甲氧基羰基。
在式I的某些实施方案中，Ri为乙氧基羰基。
在式I的某些实施方案中，Ri为二甲基氨基磺酰基。
在式I的某些实施方案中，Ri为2-羟基乙基。
在式I的某些实施方案中，Ri为氨基羰基。
在式I的某些实施方案中，Ri为杂环基，其选自：哌啶基、哌嗪基、吡咯烷基、氮杂环丁基、四氢吡喃基、四氢呋喃基、氧杂环丁基、吗啉基、硫代吗啉基或1,1-二氧代-硫代吗啉基；它们每一个可以任选被下列基团取代：氨基磺酰基、C1-6烷基-氨基磺酰基、C1-6烷基羰基、C1-6烷基磺酰基、氰基、C1-6烷基-氰基、羟基-C1-6烷基或二-C1-6烷基-氨基磺酰基。
在式I的某些实施方案中，Ri为杂环基，其选自：四氢吡喃基、四氢呋喃基、氧杂环丁基、硫代吗啉基或1,1-二氧代-硫代吗啉基。
在式I的某些实施方案中，Ri为杂环基，其选自：
在式I的某些实施方案中，Ri和Rc与它们所连接的原子一起形成4、5、6或7元环。
在式I的某些实施方案中，Ri和Rc与它们所连接的原子一起形成5或6元环。
在式I的某些实施方案中，Ri和Rc与它们所连接的原子一起形成4、5、6或7元环，其任选包含一个选自O、N或S的杂原子，其中N被氢或C1-6烷基取代，其中S可以被氧化为SO2；其任选包含一个选自O、N或S的杂原子，其中N被氢或C1-6烷基取代，其中S可以被氧化为SO2。
在式I的某些实施方案中，Ri和Rc与它们所连接的原子一起形成呋喃基环。
在式I的某些实施方案中，Rj为C1-6烷基。
在式I的某些实施方案中，Rj为氢。
在式I的某些实施方案中，A为式(d)基团：
在式I的某些实施方案中，A为式(e)基团：
在式I的某些实施方案中，A为式(f)基团：
在式I的某些实施方案中，A为式(g)基团：
在式I的某些实施方案中，A为式(h)基团：
在式I的某些实施方案中，A为式(i)基团：
在式I的某些实施方案中，A为式(j)基团：
在式I的某些实施方案中，A为式(k)基团：
其中：
v为1或2；
w为1或2；
D为：-O-或–NRi；
Rk为：氢、氧代或C1-6烷基；
Rm为：氢或C1-6烷基；并且
P、q、Y、Rb、Rc和Ri如本文所定义。
在某些实施方案中，v为1。
在某些实施方案中，v为2。
在某些实施方案中，w为1。
在某些实施方案中，w为2。
在某些实施方案中，Rk为氢。
在某些实施方案中，Rm为氢。
在某些实施方案中，D为-O-。
在某些实施方案中，D为–NRi。
在式I的某些实施方案中，A为式(m)基团：
在式I的某些实施方案中，A为式(n)基团：
在式I的某些实施方案中，A为式(o)基团：
在式I的某些实施方案中，A为式(p)基团：
在式I的某些实施方案中，A为式(q)基团：
在式I的某些实施方案中，A为式(r)基团：
在式I的某些实施方案中，A为式(s)基团：
在式I的某些实施方案中，A为式(t)基团：
在式I的某些实施方案中，A为式(u)基团：
在式I的某些实施方案中，A为式(v)基团：
在式I的某些实施方案中，A为式(w)基团：
(w)。
在式I的某些实施方案中，A为：吡咯烷-1-基、4-羟基-哌啶-1-基、2-甲氧基-乙基氨基、吗啉-4-基、4-甲基-哌嗪-1-基、2-羟基-乙基氨基、3-氧代-哌嗪-1-基、2-二甲基氨基-乙基氨基、4-(二甲基氨基羰基)-哌啶-1-基、4-甲氧基甲基-哌啶-1-基、4-羟基甲基-哌啶-1-基、4-(氨基羰基)-哌啶-1-基、4-(二甲基氨基)-哌啶-1-基、4-(氰基甲基)-哌啶-1-基、3-羟基-吡咯烷-1-基、4-(甲磺酰基)-哌嗪-1-基、4-乙酰基-哌嗪-1-基、4-甲氧基-哌啶-1-基、3-羟基-哌啶-1-基、3-(氨基羰基)-吡咯烷-1-基、1,1-二氧代-硫代吗啉-4-基、4-(甲氧基羰基)-哌嗪-1-基、4-(甲基羰基氨基)-哌啶-1-基、3-甲磺酰基-吡咯烷-1-基、3-羟基-氮杂环丁烷-1-基、4-(乙氧基羰基)-哌嗪-1-基、3-(氨基羰基)-氮杂环丁烷-1-基、3-(二甲基氨基羰基)-氮杂环丁烷-1-基、3-二甲基氨基-吡咯烷-1-基、4-(二甲基氨基磺酰基)-哌嗪-1-基、4-(环丙基羰基)-哌嗪-1-基、2-羟基-乙基)-哌嗪-1-基、4-氨基-哌啶-1-基)、[1,4]氧氮杂环庚烷-4-基、4-甲磺酰基氨基-哌啶-1-基、4-甲磺酰基甲基-哌啶-1-基、4-二甲基氨基磺酰基-哌啶-1-基、4-(氨基羰基)-哌嗪-1-基、1-(二甲基氨基磺酰基)-哌啶-4-基、1-(甲磺酰基)-哌啶-4-基、1-乙酰基-哌啶-4-基、哌啶-4-基、3-乙酰基-3,6-二氮杂-双环并[3.1.1]庚-6-基、6-乙酰基-3,6-二氮杂-双环并[3.1.1]庚-3-基或5-乙酰基-2,5-二氮杂-双环并[2.2.1]庚-2-基。
在式I的某些实施方案中，A为吡咯烷-1-基。
在式I的某些实施方案中，A为4-羟基-哌啶-1-基。
在式I的某些实施方案中，A为2-甲氧基-乙基氨基。
在式I的某些实施方案中，A为吗啉-4-基。
在式I的某些实施方案中，A为4-甲基-哌嗪-1-基。
在式I的某些实施方案中，A为2-羟基-乙基氨基。
在式I的某些实施方案中，A为3-氧代-哌嗪-1-基。
在式I的某些实施方案中，A为2-二甲基氨基-乙基氨基。
在式I的某些实施方案中，A为4-(二甲基氨基羰基)-哌啶-1-基。
在式I的某些实施方案中，A为4-甲氧基甲基-哌啶-1-基。
在式I的某些实施方案中，A为4-羟基甲基-哌啶-1-基。
在式I的某些实施方案中，A为4-(氨基羰基)-哌啶-1-基。
在式I的某些实施方案中，A为4-(二甲基氨基)-哌啶-1-基。
在式I的某些实施方案中，A为4-(氰基甲基)-哌啶-1-基。
在式I的某些实施方案中，A为3-羟基-吡咯烷-1-基。
在式I的某些实施方案中，A为4-(甲磺酰基)-哌嗪-1-基。
在式I的某些实施方案中，A为4-乙酰基-哌嗪-1-基。
在式I的某些实施方案中，A为4-甲氧基-哌啶-1-基。
在式I的某些实施方案中，A为3-羟基-哌啶-1-基。
在式I的某些实施方案中，A为3-(氨基羰基)-吡咯烷-1-基。
在式I的某些实施方案中，A为1,1-二氧代-硫代吗啉-4-基。
在式I的某些实施方案中，A为4-(甲氧基羰基)-哌嗪-1-基。
在式I的某些实施方案中，A为4-(甲基羰基氨基)-哌啶-1-基。
在式I的某些实施方案中，A为3-甲磺酰基-吡咯烷-1-基。
在式I的某些实施方案中，A为3-羟基-氮杂环丁烷-1-基。
在式I的某些实施方案中，A为4-(乙氧基羰基)-哌嗪-1-基。
在式I的某些实施方案中，A为3-(氨基羰基)-氮杂环丁烷-1-基。
在式I的某些实施方案中，A为3-(二甲基氨基羰基)-氮杂环丁烷-1-基。
在式I的某些实施方案中，A为3-二甲基氨基-吡咯烷-1-基。
在式I的某些实施方案中，A为4-(二甲基氨基磺酰基)-哌嗪-1-基。
在式I的某些实施方案中，A为4-(环丙基羰基)-哌嗪-1-基。
在式I的某些实施方案中，A为2-羟基-乙基)-哌嗪-1-基。
在式I的某些实施方案中，A为4-氨基-哌啶-1-基)。
在式I的某些实施方案中，A为[1,4]氧氮杂环庚烷-4-基。
在式I的某些实施方案中，A为4-甲磺酰基氨基-哌啶-1-基。
在式I的某些实施方案中，A为4-甲磺酰基甲基-哌啶-1-基。
在式I的某些实施方案中，A为4-二甲基氨基磺酰基-哌啶-1-基。
在式I的某些实施方案中，A为4-(氨基羰基)-哌嗪-1-基。
在式I的某些实施方案中，A为1-(二甲基氨基磺酰基)-哌啶-4-基。
在式I的某些实施方案中，A为1-(甲磺酰基)-哌啶-4-基。
在式I的某些实施方案中，A为1-乙酰基-哌啶-4-基。
在式I的某些实施方案中，A为哌啶-4-基。
在式I的某些实施方案中，A为3-乙酰基-3,6-二氮杂-双环并[3.1.1]庚-6-基。
在式I的某些实施方案中，A为6-乙酰基-3,6-二氮杂-双环并[3.1.1]庚-3-基。
在式I的某些实施方案中，A为5-乙酰基-2,5-二氮杂-双环并[2.2.1]庚-2-基。
在式I的某些实施方案中，目标化合物可以是式IIa-式IIg化合物：
或其可药用的盐，
其中：
s为0－4；
t为0－3；
u为0－2；
每个R6独立为：C1-6烷基、卤素、C1-6烷氧基或卤代-C1-6烷基；并且
A、m、n、R1、R2、R3a和R4a如本文式I所定义。
在式IIa的某些实施方案中，s为0－3.
在式IIa的某些实施方案中，s为0－2.
在式IIa的某些实施方案中，s为0或1。
在式IIa的某些实施方案中，s为0。
在式IIa的某些实施方案中，s为1。
在IIb和IIc的某些实施方案中，t为0－2.
在IIb和IIc的某些实施方案中，t为0或1。
在IIb和IIc的某些实施方案中，t为0。
在式IIa的某些实施方案中，t为1。
在IId、IIe、IIf和IIg的某些实施方案中，u为0或1。
在IId、IIe、IIf和IIg的某些实施方案中，u为0。
在式IIa的某些实施方案中，u为1。
在式IIa、IIb、IIc、IId、IIe、IIf和IIg的某些实施方案中，每个R6独立为：C1-6烷基或卤素。
在式IIa、IIb、IIc、IId、IIe、IIf和IIg某些实施方案中，每个R6独立为：甲基或氟。
在某些实施方案中，目标化合物为式IIa。
在某些实施方案中，目标化合物为式IIb。
在某些实施方案中，目标化合物为式IIc。
在某些实施方案中，目标化合物为式IId。
在某些实施方案中，目标化合物为式IIe。
在某些实施方案中，目标化合物为式IIf。
在某些实施方案中，目标化合物为式IIg。
在式I的某些实施方案中，目标化合物可以是式III：
或其可药用的盐，
其中：
R7为：氢、C1-6烷基、卤素、C1-6烷氧基或卤代-C1-6烷基；并且
m、n、R1、R2和Ri如本文式I所定义。
在式I的某些实施方案中，R7为：氢或卤素。
在式I的某些实施方案中，R7为：氢或氟。
在式I的某些实施方案中，R7为氢。
在式I的某些实施方案中，R7为氟。
在某些实施方案中，式I化合物选自：
N-[4-(4-乙酰基-哌嗪-1-基)-2-氟-苄基]-2,5-二氯代-N-环丁基-苯磺酰胺；
1-苯基-乙烷磺酸[4-(4-乙酰基-哌嗪-1-基)-2-氟-苄基]-(2,2,2-三氟-乙基)-酰胺；
N-[4-(4-乙酰基-哌嗪-1-基)-2-氟-苄基]-N-环丁基-2-三氟甲氧基-苯磺酰胺；
N-[4-(4-乙酰基-哌嗪-1-基)-2-氟-苄基]-4-叔-丁基-N-环丁基-苯磺酰胺；
N-[4-(4-乙酰基-哌嗪-1-基)-2-氟-苄基]-N-异丁基-C-苯基-甲磺酰胺；
N-[4-(4-乙酰基-哌嗪-1-基)-2-氟-苄基]-N-环丁基-C-(2-三氟甲基-苯基)-甲磺酰胺；
N-[4-(4-乙酰基-哌嗪-1-基)-2-氟-苄基]-C-(2-氯代-苯基)-N-环丁基-甲磺酰胺；
N-[4-(4-乙酰基-哌嗪-1-基)-2-氟-苄基]-N-环丁基-C-(2,5-二氟-苯基)-甲磺酰胺；
N-[4-(4-乙酰基-哌嗪-1-基)-2-氟-苄基]-N-环丁基-C-(2,4-二氟-苯基)-甲磺酰胺；
N-[4-(4-乙酰基-哌嗪-1-基)-2-氟-苄基]-C-(3-氯代-苯基)-N-环丁基-甲磺酰胺；
N-[4-(4-乙酰基-哌嗪-1-基)-2-氟-苄基]-N-环丁基-C-(2-氟-苯基)-甲磺酰胺；
N-[4-((1S,4S)-5-乙酰基-2,5-二氮杂-双环并[2.2.1]庚-2-基)-2-氟-苄基]-C-苯基-N-(2,2,2-三氟-乙基)-甲磺酰胺；
N-[4-(4-乙酰基-哌嗪-1-基)-2-氟-苄基]-N-环丁基-C-苯基-甲磺酰胺；
N-[4-(4-乙酰基-哌嗪-1-基)-2-氟-苄基]-3,5-二氯代-N-环丁基-苯磺酰胺；
N-[4-(4-乙酰基-哌嗪-1-基)-2-氟-苄基]-3,4-二氯代-N-环丁基-苯磺酰胺；
1-苯基-乙烷磺酸[4-(4-乙酰基-哌嗪-1-基)-2-氟-苄基]-(2,2,2-三氟-乙基)-酰胺；
N-异丁基-N-(4-((1-(甲基磺酰基)哌啶-4-基)氨基)苄基)-1-苯基甲磺酰胺；
N-(4-(((3R,4R)-3-氟-1-(甲基磺酰基)哌啶-4-基)氨基)苄基)-N-异丁基-1-苯基甲磺酰胺；
N-(4-(((1R,3S)-3-(氰基甲基)环戊基)氨基)苄基)-N-异丁基-1-苯基甲磺酰胺；
及其可药用的盐。
本发明也提供了治疗由RORc受体介导的或者与之有关的疾病或病症的方法，该方法包括给予需要的个体有效量的本发明化合物。
本发明也提供了用于治疗由RORc受体介导的或者与之有关的疾病或病症的化合物。
本发明也提供了用于治疗由RORc受体介导的或者与之有关的疾病或病症的化合物的用途。
所述疾病可以是关节炎，例如类风湿性关节炎或骨关节炎。
所述疾病可以是哮喘或COPD。
本发明方法中的典型的化合物如下面实验实施例中所示。
合成
本发明化合物可以通过下面所述的说明性合成反应流程中描述的各种方法制备。
在制备这些化合物中使用的原料和反应物通常可以获自商业供应商，例如AldrichChemicalCo.，或者可以根据参考文献中所述方法由本领域技术人员按已知的方法制备，例如FieserandFieser’sReagentsforOrganicSynthesis；Wiley&Sons:NewYork,1991,第1－15卷；Rodd’sChemistryofCarbonCompounds,ElsevierSciencePublishers,1989,第1－5卷及增补卷；和OrganicReactions(有机反应),Wiley&Sons:NewYork,1991,第1－40卷。下面的合成反应流程仅用于说明合成本发明化合物的某些方法，可以对这些合成反应流程进行各种修改，建议本领域技术人员参考本申请中所包含的公开内容。
如果需要，合成反应流程中的原料和中间体可以采用常规技术进行分离和纯化，所述技术包括但不限于过滤、蒸馏、结晶、色谱法等。此类材料可以采用常规方法定性，包括物理常数和色谱数据。
除非有相反的说明，本文中所述反应可以在惰性环境中、在大气压下、反应温度范围为约-78℃至约150℃，例如约0℃至约125℃，或最好于室温下(环境温度)，例如约20℃进行。
下面流程A说明了可用于制备具体式I化合物的一个合成工艺，其中X为离去基团，其在任何情况下可以是相同或不同的，m、n、X1、X2、X3、X4、Z、R1、R2、R3a、R3b、R4a和R4b如本文所定义。
流程A
在流程A的步骤1中，使得芳烷基胺化合物a与芳基或芳烷基磺酰卤化合物b反应，获得芳基磺酰胺化合物c。在步骤2中，通过采用烷基化试剂d(其可以是例如烷基卤化物或烷基三氟甲磺酸酯)处理化合物c进行N-烷基化反应，得到芳基磺酰胺化合物e。然后通过步骤3中化合物e与环胺f的反应获得杂环基芳基磺酰胺g，其为本发明的式I化合物。步骤3的反应可以在适当的钯催化剂存在下进行。
下面的流程B说明了用于制备具体式I化合物的另一个合成工艺，其中X为离去基团，其在任何情况下可以是相同或不同的，m、n、X1、X2、X3、X4、Z、R1、R2、R3a、R3b、R4a和R4b如本文所定义。
在流程B的步骤1中，将胺化合物h与芳基或芳烷基磺酰卤化合物b反应，获得芳基磺酰胺化合物i。然后将化合物i采用芳烷基卤化合物j处理，获得芳基磺酰胺化合物e。然后，如上所述，在步骤3中使得化合物e与环胺f反应，获得杂环基芳基磺酰胺g。
可以对流程A和流程B的工艺进行多种修改，这些修改对本领域技术人员提供了建议。制备本发明化合物的具体细节描述于下面的实施例。
给药和药用组合物
本发明包括药用组合物，其含有至少一种本发明化合物或其单一异构体、异构体的外消旋或非消旋混合物或其可药用的盐或溶剂化物以及至少一种可药用的载体和任选的其它治疗和/或预防成分。
通常，本发明化合物可以以治疗有效量通过任何可接受的用作类似用途成分的给药模式给药。适当的剂量范围通常为每天1－500mg，例如每天1－100mg，最优选每天1－30mg，取决于多种因素，例如待治疗疾病的严重程度、个体的年龄和相对健康情况、使用的化合物的效能、给药的途径和形式、给药涉及的适应症、参与的医师的偏好和经验。在无需过度试验的情况下，此类疾病治疗领域中的技术人员根据个人的知识和本申请公开的内容即能够确定对于指定疾病的本发明化合物治疗有效量。
本发明化合物可以作为药用制剂给药，包括那些适合于口服(包括颊腔和舌下)、直肠、鼻腔、局部、肺部、阴道或肠胃外(包括肌肉、动脉内、鞘内、皮下和静脉内)给药的制剂，或者以适合于吸入或吹入给药的形式给药。给药的具体方式通常为采用常规日剂量方案的口服给药，该方案可以根据病重的程度进行调节。
本发明化合物可以与一或多种常规辅料、载体或稀释剂一起制成药用组合物和单位剂型。药用组合物和单位剂型可以含有常规比例的常规成分，含有或者不含其它活性化合物或产品，单位剂型可以含有任何适当有效量的活性成分，其与使用的预期日剂量范围一致。药用组合物可以口服使用，为固体，例如片剂或填充胶囊、半固体粉剂、缓释制剂，或液体，例如溶液剂、混悬液剂、乳剂、酏剂或填充胶囊；或用于直肠或阴道给药的栓剂形式；或用于胃肠外使用的无菌注射溶液形式。因此，每片含有约1毫克活性成分(或者，更宽泛一些，约0.01至约100毫克活性成分)的制剂为适当的典型单位剂型。
本发明化合物可以制成多种口服给药剂型。药用组合物和剂型可以含有作为活性成分的本发明化合物或其可药用的盐。可药用的载体可以是固体或液体的。固体形式的制剂包括散剂、片剂、丸剂、胶囊剂、扁囊剂、栓剂和可分散颗粒剂。固体载体可以是一或多种物质，其也可以作为稀释剂、矫味剂、增溶剂、润滑剂、助悬剂、粘合剂、防腐剂、片剂崩解剂或包囊材料。在散剂中，载体通常为微粉化的固体，其与微粉化的活性成分混合。在片剂中，活性成分通常与具有必需的粘合力的载体以适当的比例混合，然后压制成需要的形状和大小。散剂和片剂可以含有约1％至约70％活性化合物。适当的载体包括不限于碳酸镁、硬脂酸镁、滑石粉、糖、乳糖、果胶、糊精、淀粉、明胶、黄芪胶、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、低熔点蜡、可可脂等。术语“制剂”应当包括活性化合物与作为载体的包囊材料的制剂，其提供了其中活性成分(有或无载体存在)被载体包封的胶囊。同样，包括扁囊剂和锭剂。片剂、散剂、胶囊剂、丸剂、扁囊剂和锭剂可以是适合于口服给药的固体形式。
适合于口服给药的其它形式包括：液体形式制剂，包括乳剂、糖浆剂、酏剂、水溶液剂、水悬浮液剂；或固体形式制剂，其在即将使用之前被转化为液体形式制剂。乳剂可以制备为溶液，例如水丙二醇溶液，或者其可以含有乳化剂，例如卵磷脂、脱水山梨醇单油酸酯或阿拉伯胶。水溶液可以通过将活性成分溶于水中制备，可以加入适当的着色剂、矫味剂、稳定剂和增稠剂。水混悬液剂可以通过将微粉化的活性成分分散在含有粘性物质的水中制备，所述粘性物质例如天然或合成的胶类、树脂、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠和其它公知的助悬剂。固体形式制剂包括溶液剂、混悬液剂和乳剂，除了活性成分外，其可以含有着色剂、矫味剂、稳定剂、缓冲剂、人工和天然甜味剂、分散剂、增稠剂、增溶剂等。
本发明化合物可以制成肠胃外给药的制剂(例如通过注射给药，如快速推注或输液)，可以为安瓿、预填充注射器、小容量输液或含有防腐剂的多剂量容器形式的单位剂型。所述组合物可以采用诸如油性或水性载体中的混悬液剂、溶液剂或乳剂形式，例如聚乙二醇水溶液。油性或非水性载体、稀释剂、溶剂或介质的示例包括丙二醇、聚乙二醇、植物油(例如橄榄油)和可注射用有机酯类(例如油酸乙酯)，其可以含有配方成分例如防腐剂、润湿剂、乳化剂或助悬剂、稳定剂和/或分散剂。或者，活性成分可以是粉末形式，通过无菌固体的无菌分装获得，或者通过溶液的冷冻干燥获得，其可以在使用前采用适当的介质重构，例如无菌、无热原的水。
本发明化合物可以制成用于表皮局部给药的制剂，如软膏、霜剂或洗剂或透皮贴剂。软膏和霜剂可以例如采用水性或油性基质制备，另外可以加入适当的增稠剂和/或胶凝剂。洗剂可以采用水性或油性基质制备，通常也可以含有一或多种乳化剂、稳定剂、分散剂、助悬剂、增稠剂或着色剂。适合于口腔局部给药的制剂包括：锭剂，含有在矫味基质中的活性成分，所述基质通常为蔗糖、阿拉伯胶或黄芪胶；糖锭剂，含有在惰性基质中的活性成分，所述基质例如明胶、甘油、蔗糖和阿拉伯胶；漱口剂，含有在适当的液体载体中的活性成分。
本发明化合物可以制成作为栓剂给药的制剂。首先将低熔点蜡(例如脂肪酸甘油酯或可可脂的混合物)熔融，然后通过例如搅拌将活性成分均匀分散其中。然后将熔融的均匀混合物倒入常规大小的模具中，使其冷却并固化。
本发明化合物可以制成用于阴道给药的制剂。除了活性成分外含有此类载体的阴道栓、棉条、霜剂、凝胶剂、糊剂、泡沫或喷雾剂在本领域中是公知适当的。
目标化合物可以制成用于鼻腔给药的制剂。溶液剂或混悬液剂可以通过常规方法直接用于鼻腔，例如通过滴管、移液管或喷雾器。该制剂可以是单剂量形式或多剂量形式。在使用滴管或移液管的多剂量形式中，可以由患者自身给予适当的、预定体积的溶液剂或混悬液剂。在喷雾器的情况下，给药可以通过例如定量喷雾泵完成。
本发明化合物可以制成用于气雾剂给药(特别用于呼吸道)以及鼻腔给药的制剂。化合物通常具有较小的粒径，例如5微米或更小的量级。所述小粒径可以通过本领域已知的方法获得，例如通过微粉化的方法。活性成分可以通过含有适当抛射剂的加压包装提供，所述抛射剂例如氯氟烃类(CFC)，例如二氯二氟甲烷、三氯氟甲烷、二氯四氟乙烷或二氧化碳或其它适当的气体。气雾剂通常还可以含有表面活性剂，例如卵磷脂。药物的剂量可以通过计量阀控制。或者，活性成分可以通过干粉形式提供，例如化合物在适当的粉末基质中的粉末混合物，所述基质例如乳糖、淀粉、淀粉衍生物，例如羟丙基甲基纤维素和聚乙烯吡咯烷(PVP)。粉末载体可以在鼻腔中形成凝胶。粉末组合物可以为单位剂型，例如明胶胶囊或短囊(cartridges)，如明胶或泡罩包装，粉末通过吸入器的方式给药。
当需要时，制剂可以采用肠包衣方法制备，适用于活性成分的缓释或控释给药。例如，本发明化合物可以制成透皮或皮下药物传递装置。当化合物必须缓释并且当患者对于治疗方案的依从性是关键因素时，这些传递系统是非常有益的。透皮传递系统中的化合物通常附着在具有皮肤粘性的固体载体上。相关的化合物也可以与渗透促进剂组合，例如氮酮(1-十二烷氮杂环庚-2-酮)。缓释传递系统可以通过手术或注射皮下植入皮下层。皮下埋植剂将化合物包封在脂溶性膜中，例如硅酮橡胶或生物可代谢的聚合物(例如聚乳酸)。
药用制剂可以是单位剂型。在此类剂型中，制剂可以被细分为含有适当量的活性成分的单位剂量。单位剂型可以是包装的制剂，该包装含有分散独立量的制剂，例如包装的片剂、胶囊和小瓶或安瓿中的粉剂。同样，
单位剂型自身可以是胶囊、片剂、扁囊剂或锭剂，或者它可以是适当数量的任何这些包装形式。
其它适当的药用载体及其制剂描述于Remington:TheScienceandPracticeofPharmacy1995,E.W.Martin编著,MackPublishingCompany,第19版,Easton,Pennsylvania。含有本发明化合物的代表性的药物制剂如下所述。
效用
本发明化合物通常可以用于治疗免疫性疾病。所述化合物可以用于治疗关节炎，包括类风湿性关节炎、骨关节炎、银屑病关节炎、败血病性关节炎、脊椎关节病、痛风关节炎、系统性红斑狼疮和青少年关节炎、骨关节炎和其它关节炎疾病。
所述化合物可以用于治疗呼吸道疾病，例如慢性阻塞性肺病(COPD)、哮喘、支气管痉挛等。
所述化合物可以用于治疗胃肠道疾病(“GI疾病”)，例如肠道易激综合征(IBS)、炎性肠病(IBD)、胆绞痛和其它胆部疾病、肾绞痛、腹泻型IBS、与GI胀气相关的疼痛等。
所述化合物可以用于治疗疼痛，例如炎性疼痛；关节炎疼痛；手术疼痛；内脏疼痛；牙痛；月经痛；中枢性疼痛；烧伤疼痛；偏头痛或丛集性头痛；神经损伤；神经炎；神经痛；中毒；缺血性损伤；间质性膀胱炎；癌症疼痛；病毒、寄生虫或细菌感染；创伤后伤害；或与肠道易激综合征相关的疼痛。
实施例
下列制备方法和实施例应当能够使得本领域技术人员更清晰地理解和实施本发明。它们不应当被视为是对本发明范围的限定，仅仅是其说明和代表。
除非另有说明，所有的温度包括熔点(即MP)均为摄氏度(℃)。应当理解，产生指定的和/或需要的产物的反应并非必须直接获自最初加入的两种反应物的结合，即在最终导致指定的和/或需要的产物的形成的混合物中可能产生一或多个中间体。下列缩写可以用于制备方法和实施例。
缩写列表
AcOH乙酸
AIBN2,2’-偶氮二(2-甲基丙腈)
atm大气压
(BOC)2O二碳酸二-叔-丁基酯
DCM二氯代甲烷/亚甲基氯
DIAD偶氮二甲酸二异丙基酯
DIPEA二异丙基乙基胺
DMAP4-二甲基氨基吡啶
DME1,2-二甲氧基乙烷
DMFN,N-二甲基甲酰胺
DMSO二甲基亚砜
DPPF1,1'-二(二苯基膦基)二茂铁
Et2O乙醚
EtOH乙醇/乙基醇
EtOAc乙酸乙酯
HATU2-(1H-7-氮杂苯并三唑-1-基)--1,1,3,3-四甲基脲六氟磷酸甲铵
HBTUO-苯并三唑-1-基-N,N,N’,N’-四甲基脲六氟磷酸铵
HOBT1-羟基苯并三唑
HPLC高效液相色谱
RPHPLC反相高效液相色谱
i-PrOH异丙醇/异丙基醇
LCMS液相色谱/质谱
MeOH甲醇/甲基醇
MW微波
NBSN-溴代琥珀酰亚胺
NMP1-甲基-2-吡咯烷酮
psi每平方英寸磅
RT室温
TBDMS叔-丁基二甲基甲硅烷基
TFA三氟乙酸
THF四氢呋喃
TLC薄层层析
实施例1：N-(4-(4-乙酰基哌嗪-1-基)-2-氟苄基)-3,5-二氯代-N-环丁基苯磺酰胺
步骤1：4-溴-1-(二甲氧基甲基)-2-氟苯
将4-溴-2-氟-苯甲醛(5g,24.6mmol)在2M甲醇制HCl溶液(100mL)中的溶液于室温下搅拌2小时。然后将溶液浓缩并减压干燥，获得4-溴-1-(二甲氧基甲基)-2-氟-苯(6.1g,99％的收率)。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.52–7.39(m,1H),7.33–7.27(m,1H),7.27–7.20(m,1H),5.54(s,1H),3.36(s,6H)。
步骤2：4-(4-乙酰基哌嗪-1-基)-2-氟苯甲醛
将乙酸钯(II)(111mg,0.49mmol)、2-二环己基膦基-2',6'-二-异-丙氧基-1,1'-联苯(469mg,0.98mmol)和叔丁醇钠(4.88g,49.2mmol)混合，向烧瓶中充入氮气。然后加入1-哌嗪-1-基乙酮(4.1g,32mmol)和4-溴-1-(二甲氧基甲基)-2-氟-苯(6.13g,24.6mmol)的1,4-二氧六环(82mL)溶液，将反应物于100℃搅拌16小时。然后将反应物通过硅藻土过滤并浓缩。将获得的残留物溶于50mLTHF，加入50mL的1NHCl水溶液，将反应物于室温下搅拌16小时。然后将反应物用饱和的Na2CO3水溶液中和，用二氯甲烷萃取(×3)，经硫酸镁干燥，浓缩并通过硅胶柱色谱纯化(0－10％的甲醇二氯甲烷溶液)，获得4-(4-乙酰基哌嗪-1-基)-2-氟-苯甲醛(3.68g,60％的收率)。LCMS(m/z)ES+251[M+1]+。
步骤3：1-(4-(4-((环丁基氨基)甲基)-3-氟苯基)哌嗪-1-基)乙酮
向环丁胺(1.26mL,14.7mmol)和4-(4-乙酰基哌嗪-1-基)-2-氟-苯甲醛(3.68g,14.7mmol)的二氯乙烷(50mL)溶液中加入三乙酰氧基硼氢化钠(4.39g,20.6mmol)，随后加入乙酸(0.84mL,14.7mmol)，将反应物于室温下搅拌16小时。然后加入1NNaOH水溶液碱化反应物，产物用Et2O萃取(×3)，用盐水洗涤，经硫酸镁干燥，浓缩并真空干燥，获得1-[4-[4-[(环丁基氨基)甲基]-3-氟-苯基]哌嗪-1-基]乙酮(4.76g,99％的收率)。产物无需纯化可以直接使用。LCMS(m/z)ES+306[M+1]+。
步骤4：N-(4-(4-乙酰基哌嗪-1-基)-2-氟苄基)-3,5-二氯代-N-环丁基苯磺酰胺
向1-(4-(4-((环丁基氨基)甲基)-3-氟苯基)哌嗪-1-基)乙酮(55mg,0.18mmol)的二氯甲烷(1mL)溶液中加入N,N-二异丙基乙基胺(0.047mL,0.27mmol)，随后加入3,5-二氯代苯-1-磺酰氯(50mg,0.20mmol)，将反应物于室温下搅拌16小时。然后将反应物浓缩，通过制备性反相HPLC纯化，得到41mg的N-(4-(4-乙酰基哌嗪-1-基)-2-氟苄基)-3,5-二氯代-N-环丁基苯磺酰胺。1HNMR(400MHz,DMSO)δ7.95(t,J＝1。8Hz,1H),7.72(d,J＝1。8Hz,2H),7.18(t,J＝8.9Hz,1H),6.80–6.74(m,1H),6.74–6.67(m,1H),4.40(s,2H),4.35–.20(m,1H),3.62–3.51(m,4H),3.25–3.17(m,2H),3.16–3.10(m,2H),2.04(s,3H),2.02–1.88(m,4H),1.55–1.48(m,2H)；LCMS(m/z)ES+514.0[M+1]+。
实施例2：N-(4-(4-乙酰基哌嗪-1-基)-2-氟苄基)-1-苯基-N-(2,2,2-三氟乙基)乙烷磺酰胺和N-(4-(4-乙酰基哌嗪-1-基)-2-氟苄基)-2-苯基-N-(2,2,2-三氟乙基)丙烷-2-磺酰胺
步骤1：N-(4-溴-2-氟苄基)-1-苯基甲磺酰胺
向(4-溴-2-氟-苯基)甲胺(3g,14.7mmol)的二氯甲烷(50mL)溶液中加入N,N-二异丙基乙基胺(3.3mL,19.1mmol)，随后加入苯基甲磺酰氯(3.3g,17.6mmol)，将反应物于室温下搅拌3小时。反应物用二氯甲烷稀释，用水和盐水洗涤，经硫酸镁干燥，浓缩并通过硅胶柱色谱纯化(20－100％的EtOAc庚烷溶液)，获得N-[(4-溴-2-氟-苯基)甲基]-1-苯基-甲磺酰胺(4.22g,80％的收率)。LCMS(m/z)ES+358[M+1]+。
步骤2：N-(4-溴-2-氟苄基)-1-苯基-N-(2,2,2-三氟乙基)甲磺酰胺
向N-[(4-溴-2-氟-苯基)甲基]-1-苯基-甲磺酰胺(4.21g,11.8mmol)的N,N-二甲基乙酰胺(40mL)溶液中加入氢化钠(60％的矿物油分散液)(611mg,15.3mmol)，将反应物于室温下搅拌30分钟。然后缓慢加入2,2,2-三氟乙基三氟甲磺酸酯(2.0mL,14.1mmol)(放热)，将反应物于室温下搅拌2.5小时。加入水，将反应物用EtOAc稀释，用水(×2)、盐水洗涤，经硫酸镁干燥，浓缩并通过硅胶柱色谱纯化(0－100％的EtOAc庚烷溶液)，获得N-[(4-溴-2-氟-苯基)甲基]-1-苯基-N-(2,2,2-三氟乙基)甲磺酰胺(4.62g,89％的收率)。LCMS(m/z)ES+457[M+18]+。
步骤3：N-(4-溴-2-氟苄基)-1-苯基-N-(2,2,2-三氟乙基)乙烷磺酰胺
于-78℃，向二异丙基胺锂(2.0M的THF/庚烷/乙基苯溶液)(1.2mL,2.5mmol)溶液中缓慢加入N-[(4-溴-2-氟-苯基)甲基]-1-苯基-N-(2,2,2-三氟乙基)甲磺酰胺(1g,2.3mmol)的四氢呋喃(11mL)溶液，将反应物于-78℃搅拌1小时。然后加入碘甲烷(0.16mL,2.5mmol)，将反应物温热至室温并搅拌2小时。反应物用饱和的NH4Cl水溶液骤冷，用EtOAc稀释，用1NHCl水溶液和盐水洗涤，经硫酸镁干燥，浓缩并通过硅胶柱色谱纯化(0－30％的EtOAc庚烷溶液)，获得N-[(4-溴-2-氟-苯基)甲基]-1-苯基-N-(2,2,2-三氟乙基)乙烷磺酰胺(614mg,60％的收率)。LCMS(m/z)ES+471[M+18]+。
步骤4：N-(4-溴-2-氟苄基)-2-苯基-N-(2,2,2-三氟乙基)丙烷-2-磺酰胺
向N-[(4-溴-2-氟-苯基)甲基]-1-苯基-N-(2,2,2-三氟乙基)乙烷磺酰胺(307mg,0.67mmol)的N,N-二甲基乙酰胺(5mL)溶液中加入氢化钠(60％的矿物油分散液)(33mg,0.81mmol)，将反应物于室温下搅拌1小时。然后加入碘甲烷(0.063mL,1.0mmol)，将反应物于75℃搅拌16小时。LCMS分析显示原料和产物的1:1混合物。加入水，将反应物用EtOAc稀释，用盐水(×2)洗涤，经硫酸镁干燥，浓缩并经硅胶柱色谱纯化(0－10％的EtOAc庚烷溶液)，获得249mg的原料和产物的不可分离混合物。该混合物可以直接用于下一步骤。LCMS(m/z)ES+471[M+18]+(原料)；LCMS(m/z)ES+485[M+18]+(产物)。
步骤5：N-(4-(4-乙酰基哌嗪-1-基)-2-氟苄基)-1-苯基-N-(2,2,2-三氟乙基)乙烷磺酰胺和N-(4-(4-乙酰基哌嗪-1-基)-2-氟苄基)-2-苯基-N-(2,2,2-三氟乙基)丙烷-2-磺酰胺
将乙酸钯(II)(6mg,0.027mmol)、2-二环己基膦基-2',6'-二-异-丙氧基-1,1'-联苯(26mg,0.055mmol)和叔丁醇钠(82mg,0.82mmol)在烧瓶中混合，充入氮气。然后加入1-哌嗪-1-基乙酮(105mg,0.82mmol)和步骤4混合物(249mg,0.55mmol)的1,4-二氧六环(2.5mL)溶液，将反应物于100℃搅拌16小时。然后将反应物通过硅藻土过滤，浓缩并通过手性超临界流体色谱纯化，获得单甲基化产物和二甲基化产物的两种对映体。
N-(4-(4-乙酰基哌嗪-1-基)-2-氟苄基)-1-苯基-N-(2,2,2-三氟乙基)乙烷磺酰胺(EnantiomerA)1HNMR(400MHz,DMSO)δ7.46–7.36(m,5H),7.23(t,J＝8.9Hz,1H),6.82–6.77(m,1H),6.77–6.70(m,1H),4.65(q,J＝7.1Hz,1H),4.22(d,J＝15.8Hz,1H),4.10(d,J＝15.9Hz,1H),3.89–3.72(m,1H),3.72–3.59(m,1H),3.60–3.51(m,4H),3.25–3.19(m,2H),3.18–3.10(m,2H),2.03(s,3H),1.66(d,J＝7.1Hz,3H)。LCMS(m/z)ES+502.1[M+1]+
N-(4-(4-乙酰基哌嗪-1-基)-2-氟苄基)-1-苯基-N-(2,2,2-三氟乙基)乙烷磺酰胺(对映体B)1HNMR(400MHz,DMSO)δ7.45–7.34(m,5H),7.23(t,J＝8.9Hz,1H),6.82–6.77(m,1H),6.77–6.69(m,1H),4.65(q,J＝7.0Hz,1H),4.22(d,J＝15.9Hz,1H),4.10(d,J＝15.7Hz,1H),3.86–3.71(m,1H),3.71–3.59(m,1H),3.59–3.50(m,4H),3.24–3.18(m,2H),3.18–3.10(m,2H),2.03(s,3H),1.66(d,J＝7.1Hz,3H)。LCMS(m/z)ES+502.1[M+1]+
N-(4-(4-乙酰基哌嗪-1-基)-2-氟苄基)-2-苯基-N-(2,2,2-三氟乙基)丙烷-2-磺酰胺1HNMR(400MHz,DMSO)δ7.75–7.64(m,2H),7.51–7.36(m,3H),7.20(t,J＝8.9Hz,1H),6.80–6.72(m,1H),6.72–6.61(m,1H),4.00(s,2H),3.78–3.58(m,2H),3.59–3.46(m,4H),3.24–3.17(m,2H),3.15–3.09(m,2H),2.02(s,3H),1.84(s,6H)。LCMS(m/z)ES+516.1[M+1]+。
实施例3：N-(4-(4-乙酰基哌嗪-1-基)-2-氟苄基)-1-苯基-N-(2,2,2-三氟乙基)甲磺酰胺
在小瓶中，将N-[(4-溴-2-氟-苯基)甲基]-1-苯基-N-(2,2,2-三氟乙基)甲磺酰胺(实施例2，步骤2)(100mg；0.22mmol)、乙酸钯(II)(3mg,0.011mmol)、2-二环己基膦基-2',6'-二-异-丙氧基-1,1'-联苯(11mg,0.022mmol)和叔丁醇钠(34mg,0.34mmol)称重，向小瓶中充入氮气。然后加入1,4-二氧六环(1mL)和1-哌嗪-1-基乙酮(45mg,0.34mmol)，将反应物于100℃搅拌16小时。然后将反应物通过硅藻土过滤，浓缩，通过制备性反相HPLC纯化，得到43mg的N-(4-(4-乙酰基哌嗪-1-基)-2-氟苄基)-1-苯基-N-(2,2,2-三氟乙基)甲磺酰胺。1HNMR(400MHz,DMSO)δ7.44–7.34(m,5H),7.27(t,J＝8.8Hz,1H),6.83–6.71(m,2H),4.53(s,2H),4.34(s,2H),3.86(q,J＝9.4Hz,2H),3.63–3.52(m,4H),3.24–3.20(m,2H),3.18–3.11(m,2H),2.03(s,3H)；LCMS(m/z)ES+488.1[M+1]+。
实施例4：N-[4-(4-乙酰基-哌嗪-1-基)-苄基]-N-环丁基-C-苯基-甲磺酰胺
步骤1：4-(4-乙酰基哌嗪-1-基)苯甲醛
向4-氟苯甲醛(5g,40.2mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(130mL)溶液中加入碳酸钾(8.35g,60.4mmol)和1-哌嗪-1-基乙酮(10.3g,80。5mmol)，将反应物于130℃搅拌16小时。然后将反应物冷却至室温，用EtOAc稀释，用水(×2)和盐水洗涤。然后有机层经硫酸镁干燥，浓缩，通过硅胶柱色谱纯化(0－10％的甲醇二氯甲烷溶液)，获得4-(4-乙酰基哌嗪-1-基)苯甲醛(5.96g,64％的收率)。LCMS(m/z)ES+233[M+1]+。
步骤2：1-(4-(4-((环丁基氨基)甲基)苯基)哌嗪-1-基)乙酮
向4-(4-乙酰基哌嗪-1-基)苯甲醛(150mg,0.64mmol)和环丁基胺(75mg,0.77mmol)的二氯乙烷(1.5mL)溶液中加入三乙酰氧基硼氢化钠(216mg,0.96mmol)，随后加入乙酸(0.055mL,0.96mmol)，将反应物于室温下搅拌16小时。然后反应物用1NNaOH水溶液骤冷，用二氯甲烷稀释，二氯甲烷层用相-分离器短柱分离，浓缩，获得1-(4-(4-((环丁基氨基)甲基)苯基)哌嗪-1-基)乙酮(185mg)。产物无需纯化可以直接使用。LCMS(m/z)ES+288[M+1]+。
步骤3：N-[4-(4-乙酰基-哌嗪-1-基)-苄基]-N-环丁基-C-苯基-甲磺酰胺
向1-(4-(4-((环丁基氨基)甲基)苯基)哌嗪-1-基)乙酮(185mg,0.64mmol)的二氯甲烷(1.5mL)溶液中加入三乙胺(0.18mL,1.29mmol)，随后加入苯基甲磺酰氯(185mg,0.96mmol)，将反应物于室温下搅拌16小时。然后将反应物通过硅藻土过滤，浓缩，通过制备性反相HPLC纯化，得到62mg的N-[4-(4-乙酰基-哌嗪-1-基)-苄基]-N-环丁基-C-苯基-甲磺酰胺。1HNMR(400MHz,DMSO)δ7.46–7.29(m,5H),7.18(d,J＝8.6Hz,2H),6.91(d,J＝8.7Hz,2H),4.36(s,2H),4.18(s,2H),4.14–3.98(m,1H),3.63–3.48(m,4H),3.18–3.10(m,2H),3.10–3.00(m,2H),2.03(s,3H),2.01–1.89(m,2H),1.89–1.72(m,2H),1.54–1.15(m,2H)；LCMS(m/z)ES+442.2[M+1]+。
实施例5：N-(4-(4-乙酰基哌嗪-1-基)苄基)-1-苯基-N-(2,2,2-三氟乙基)甲磺酰胺
步骤1：N-(4-溴代苄基)-1-苯基甲磺酰胺
向(4-溴代苯基)甲胺(2.5g,13mmol)的二氯甲烷(45mL)溶液中加入N,N-二异丙基乙基胺(3.5mL,20mmol)，随后加入苯基甲磺酰氯(3.1g,16mmol)，将反应物于室温下搅拌1小时。然后过滤收集沉淀物，用二氯甲烷洗涤，减压干燥，获得N-[(4-溴代苯基)甲基]-1-苯基-甲磺酰胺(2.79g,61％的收率)。LCMS(m/z)ES+340.0[M+1]+。
步骤2：N-(4-(4-乙酰基哌嗪-1-基)苄基)-1-苯基甲磺酰胺
在烧瓶中，将N-[(4-溴代苯基)甲基]-1-苯基-甲磺酰胺(2.79g,8.20mmol)、氯代(2-二环己基膦基-2',6'-二-异-丙氧基-1,1'-联苯基)[2-(2-氨基乙基苯基)]钯(II)、甲基-叔-丁基醚加合物(60mg,0.082mmol)、2-二环己基膦基-2',6'-二-异-丙氧基-1,1'-联苯(39mg,0.0820mmol)和叔丁醇钠(1.22g,12.3mmol)混合并充入氮气。然后加入1,4-二氧六环(40mL)和1-哌嗪-1-基乙酮(1.58g,12.3mmol)，将反应物于室温下搅拌16小时。过滤收集沉淀物，用DCM洗涤，然后用水洗涤，真空干燥过夜，获得N-[[4-(4-乙酰基哌嗪-1-基)苯基]甲基]-1-苯基-甲磺酰胺(1.52g,48％的收率)。LCMS(m/z)ES+388.2[M+1]+。
步骤3：N-(4-(4-乙酰基哌嗪-1-基)苄基)-1-苯基-N-(2,2,2-三氟乙基)甲磺酰胺
向N-[[4-(4-乙酰基哌嗪-1-基)苯基]甲基]-1-苯基-甲磺酰胺(100mg,0.25mmol)的N,N-二甲基乙酰胺(3mL)溶液中加入氢化钠(60％的矿物油分散液)(11.3mg,0.28mmol)，于室温下搅拌30分钟。然后加入2,2,2-三氟乙基三氟甲磺酸酯(72mg,0.31mmol)，于室温下搅拌16小时。加入水，将反应物在水和二氯甲烷之间分配。二氯甲烷层采用相分离器短柱过滤并浓缩，通过制备性反相HPLC纯化，得到47mg的N-(4-(4-乙酰基哌嗪-1-基)苄基)-1-苯基-N-(2,2,2-三氟乙基)甲磺酰胺。1HNMR(400MHz,DMSO)δ7.47–7.32(m,5H),7.21(d,J＝8.5Hz,2H),6.95(d,J＝8.5Hz,2H),4.52(s,2H),4.27(s,2H),3.83(q,J＝9.3Hz,2H),3.62–3.51(m,4H),3.22–3.13(m,2H),3.13–3.03(m,2H),2.03(s,3H)；LCMS(m/z)ES+470.1[M+1]+。
实施例6：N-[4-(4-环丙烷羰基-哌嗪-1-基)-苄基]-N-异丁基-C-苯基-甲磺酰胺
步骤1：N-(4-溴代苄基)-N-异丁基-1-苯基甲磺酰胺
向N-[(4-溴代苯基)甲基]-1-苯基-甲磺酰胺(实施例5，步骤1)(2g,5.82mmol)的N,N-二甲基乙酰胺(20mL)溶液中加入氢化钠(60％的矿物油分散液)(353mg,8.8mmol)，将反应物于室温下搅拌30分钟。然后加入1-溴-2-甲基-丙烷(0.96mL,8.81mmol)，将反应物搅拌16小时。加入水，将反应物用EtOAc稀释。然后将反应物用水(3×)和盐水洗涤，经硫酸镁干燥，浓缩并通过硅胶柱色谱纯化(0－50％的EtOAc庚烷溶液)，获得N-[(4-溴代苯基)甲基]-N-异丁基-1-苯基-甲磺酰胺(1.20g,52％的收率)。LCMS(m/z)ES+418.1[M+Na]+。
步骤2：N-[4-(4-环丙烷羰基-哌嗪-1-基)-苄基]-N-异丁基-C-苯基-甲磺酰胺
在小瓶中，将N-[(4-溴代苯基)甲基]-N-异丁基-1-苯基-甲磺酰胺(53mg,0.13mmol)、2-二环己基膦基-2',6'-二-异-丙氧基-1,1'-联苯(3.2mg,0.0067mmol)、氯代(2-二环己基膦基-2',6'-二-异-丙氧基-1,1'-联苯基)[2-(2氨基乙基苯基)]钯(II)、甲基-叔-丁基醚加合物(6mg,0.0067mmol)和叔丁醇钠(20mg,0.20mmol)混合，向小瓶中充入氮气，然后加入1,4-二氧六环(1mL)和环丙基(哌嗪-1-基)甲酮(31mg,0.20mmol)，将反应物于室温下搅拌16小时。然后将反应物在水和二氯甲烷之间分配，二氯甲烷层采用相分离器短柱分离，浓缩，通过制备性反相HPLC纯化，得到27mg的N-[4-(4-环丙烷羰基-哌嗪-1-基)-苄基]-N-异丁基-C-苯基-甲磺酰胺。1HNMR(400MHz,DMSO)δ7.38–7.34(m,5H),7.21(d,J＝8.5Hz,2H),6.94(d,J＝6.8Hz,2H),4.40(s,2H),4.16(s,2H),3.82–3.78(m,2H),3.62–3.58(m,2H),3.20-3.05(m,4H),2.80(d,J＝7.5,2H),2.12–1.92(m,1H),1.60-1.45(m,1H),0.83–0。69(m,4H),0.67(d,J＝7.1Hz,6H)；LCMS(m/z)ES+470.2[M+1]+。
实施例7：N-[4-(1-乙酰基-哌啶-4-基)-2-氟-苄基]-C-苯基-N-(2,2,2-三氟-乙基)-甲磺酰胺
步骤1：N-(2-氟-4-(吡啶-4-基)苄基)-1-苯基-N-(2,2,2-三氟乙基)甲磺酰胺
将N-[(4-溴-2-氟-苯基)甲基]-1-苯基-N-(2,2,2-三氟乙基)甲磺酰胺(实施例2，步骤2)(2g,4.54mmol)、4-吡啶基硼酸(931mg,6.81mmol)、二氯代二(二-叔-丁基(4-二甲基氨基苯基)膦)钯(II)(161mg,0.23mmol)、乙酸钾(669mg,6.81mmol)和碳酸钠(722mg,6.81mmol)混合，向反应物中充入氮气。然后加入乙腈(15mL)和水(4.5mL)，将反应物于80℃搅拌16小时。反应物通过硅藻土过滤，浓缩并通过硅胶柱色谱纯化(20－100％的EtOAc庚烷溶液)，获得N-[[2-氟-4-(4-吡啶基)苯基]甲基]-1-苯基-N-(2,2,2-三氟乙基)甲磺酰胺(1.85g,93％的收率)。1HNMR(400MHz,DMSO)δ8.69–8.62(m,2H),7.79–7.74(m,2H),7.74–7.66(m,2H),7.57(t,J＝8.1Hz,1H),7.50–7.36(m,5H),4.68(s,2H),4.53(s,2H),4.04(q,J＝9.3Hz,2H)；LCMS(m/z)ES+439.0[M+1]+。
步骤2：N-(2-氟-4-(哌啶-4-基)苄基)-1-苯基-N-(2,2,2-三氟乙基)甲磺酰胺盐酸盐
将N-[[2-氟-4-(4-吡啶基)苯基]甲基]-1-苯基-N-(2,2,2-三氟乙基)甲磺酰胺(1.8g,4.1mmol)置于烧瓶中，充入氮气。然后加入乙醇(40mL)和1NHCL水溶液(12mL)，再加入氧化钯(IV)(470mg,2.1mmol)。将反应物置于氢气环境中，于室温下搅拌16小时。将反应物通过硅藻土过滤。减压蒸发EtOH，将水性残留物冻结，然后将其冷冻干燥，获得N-[[2-氟-4-(4-哌啶基)苯基]甲基]-1-苯基-N-(2,2,2-三氟乙基)甲磺酰胺盐酸盐(1.8g,91％的收率)。LCMS(m/z)ES+445.1[M+1]+。
步骤3：N-[4-(1-乙酰基-哌啶-4-基)-2-氟-苄基]-C-苯基-N-(2,2,2-三氟-乙基)-甲磺酰胺
向N-[[2-氟-4-(4-哌啶基)苯基]甲基]-1-苯基-N-(2,2,2-三氟乙基)甲磺酰胺盐酸盐(100mg,0.21mmol)和N,N-二异丙基乙基胺(0.11mL,0.62mmol)的二氯甲烷(1.5mL)溶液中加入乙酰氯(24mg,0.31mmol)，将反应物于室温下搅拌2小时。然后将反应物浓缩，通过制备性反相HPLC纯化，得到33.3mg的N-[4-(1-乙酰基-哌啶-4-基)-2-氟-苄基]-C-苯基-N-(2,2,2-三氟-乙基)-甲磺酰胺。1HNMR(400MHz,DMSO)δ7.44–7.38(m,5H),7.38–7.32(m,1H),7.14–7.04(m,2H),4.60(s,2H),4.56–.47(m,1H),4.41(s,2H),4.07–3.83(m,3H),3.16–3.04(m,1H),2.87–2.74(m,1H),2.63–2.51(m,1H),2.01(s,3H),1.86–1.68(m,2H),1.67–1.49(m,1H),1.49–1.29(m,1H)。LCMS(m/z)ES+487.1[M+1]+。
实施例8：N-(4-(4-乙酰基哌嗪-1-基)苄基)-N-叔-丁基-1-苯基甲磺酰胺
步骤1：N-叔-丁基-1-苯基甲磺酰胺
向叔-丁基胺(2g,27.3mmol)的二氯甲烷(90mL)溶液中加入N,N-二异丙基乙基胺(5.7mL,32。8mmol)，随后加入苯基甲磺酰氯(6.25g,32.8mmol)，将反应物于室温下搅拌16小时。然后将反应物用二氯甲烷稀释，用水和盐水洗涤，经硫酸镁干燥，通过硅胶柱色谱纯化(0－50％的EtOAc庚烷溶液)，获得N-叔-丁基-1-苯基-甲磺酰胺(4.81g,77％的收率)。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.51–7.44(m,2H),7.41(dd,J＝4。9,2.0Hz,3H),4.49(s,2H),4.27(s,1H),1.68(s,6H)；LCMS(m/z)ES+228[M+1]+。
步骤2：N-(4-溴代苄基)-N-叔-丁基-1-苯基甲磺酰胺
向N-叔-丁基-1-苯基-甲磺酰胺(1g,4.39mmol)的N,N-二甲基乙酰胺(15mL)溶液中加入氢化钠(60％的矿物油分散液)(211mg,5.3mmol)，将反应物于室温下搅拌30分钟。然后加入1-溴-4-(溴代甲基)苯(1.21g,4.83mmol)，将反应物于80℃搅拌16小时。加入水，将反应物用EtOAc稀释，用水(×2)和盐水洗涤，经硫酸镁干燥，浓缩并通过硅胶柱色谱纯化(0－30％的EtOAc庚烷溶液)，获得N-[(4-溴代苯基)甲基]-N-叔-丁基-1-苯基-甲磺酰胺(1.18g,68％的收率)。LCMS(m/z)ES+397[M+1]+。
步骤3：N-(4-(4-乙酰基哌嗪-1-基)苄基)-N-叔-丁基-1-苯基甲磺酰胺
在小瓶中，将N-[(4-溴代苯基)甲基]-N-叔-丁基-1-苯基-甲磺酰胺(186mg；0.47mmol)、乙酸钯(II)(5mg,0.023mmol)、2-二环己基膦基-2',6'-二-异-丙氧基-1,1'-联苯(22mg,0.047mmol)、叔丁醇钠(61mg,0.61mmol)称重，向小瓶中充入氮气。然后加入1,4-二氧六环(3mL)和1-哌嗪-1-基乙酮(78mg,0.61mmol)，将反应物于100℃搅拌16小时。将反应物通过硅藻土过滤，浓缩，通过制备性反相HPLC纯化，得到141mg的N-(4-(4-乙酰基哌嗪-1-基)苄基)-N-叔-丁基-1-苯基甲磺酰胺。1HNMR(400MHz,DMSO)δ7.47–7.33(m,5H),7.27–7.16(m,2H),6.96–6.83(m,2H),4.41(s,2H),4.16(s,2H),3.62–3.49(m,4H),3.19–3.09(m,2H),3.09–2.95(m,2H),2.03(s,3H),1.33(s,9H)；LCMS(m/z)ES+444.1[M+1]+。
实施例9：4-(3-氟-4-((1-苯基-N-(2,2,2-三氟乙基)甲基磺酰氨基)甲基)苯基)哌啶-1-甲酰胺
向N-[[2-氟-4-(4-哌啶基)苯基]甲基]-1-苯基-N-(2,2,2-三氟乙基)甲磺酰胺盐酸盐(实施例7，步骤2)(200mg,0.41mmol)和N,N-二异丙基乙基胺(0.36mL,2.0mmol)的二氯甲烷(4mL)溶液中加入4-二甲基氨基吡啶(5mg,0.041mmol)，随后加入异氰氧基(三甲基)硅烷(0.30mL,2.1mmol)，将反应物于室温下搅拌2小时。然后加入饱和的NaHCO3水溶液，二氯甲烷层采用相分离器短柱分离。浓缩有机层，通过制备性反相HPLC纯化，得到27mg的4-(3-氟-4-((1-苯基-N-(2,2,2-三氟乙基)甲基磺酰氨基)甲基)苯基)哌啶-1-甲酰胺。1HNMR(400MHz,DMSO)δ7.44–7.38(m,5H),7.38–7.29(m,1H),7.16–7.02(m,2H),5.88(s,2H),4.59(s,2H),4.41(s,2H),4.13–.00(m,2H),3.95(q,J＝9.3Hz,2H),2.82–2.61(m,3H),1.80–1.64(m,2H),1.56–1.32(m,2H)；LCMS(m/z)ES+488.1[M+1]+。
实施例9：4-{4-[(S)-1-(异丁基-苯基甲磺酰基-氨基)-乙基]-苯基}-哌嗪-1-磺酸二甲基酰胺
步骤1：(S)-N-(1-(4-溴代苯基)乙基)(苯基)甲磺酰胺
于0℃，将苯基甲磺酰氯(28.1g,147.7mmol)滴加至(S)-1-(4-溴代苯基)乙胺(28.0g,140.7mmol)和三乙胺(21.3g,211.1mmol)的二氯甲烷(400mL)溶液中。将反应混合物于室温下搅拌12小时。然后将反应溶液采用稀HCl水溶液、饱和的NaHCO3水溶液和盐水洗涤。有机层经硫酸钠干燥，过滤并浓缩，获得目标化合物(35.3g,71％的收率)，为浅黄色固体，其无需进一步纯化可以直接用于下一步骤。
步骤2：(S)-N-(1-(4-溴代苯基)乙基)-N-异丁基(苯基)甲磺酰胺
于0℃，将1-溴-2-甲基丙烷(34.7g,255.0mmol)滴加至(S)-N-(1-(4-溴代苯基)乙基)(苯基)甲磺酰胺(30.0g,85.0mmol)和K2CO3(35.2g,255.0mmol)的CH3CN(500mL)溶液中。然后将混合物于回流下搅拌48h，随后将其冷却至室温。过滤混合物，将滤液真空浓缩以除去溶剂。残留物用DCM(100mL)溶解，用水(100mL)洗涤。有机层经硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩获得残留物，将其通过硅胶色谱纯化(石油醚:乙酸乙酯＝10:1)，获得(S)-N-(1-(4-溴代苯基)乙基)-N-异丁基(苯基)甲磺酰胺(4.2g,12％的收率)，为无色油状物。1HNMR(400MHz,CDCl3)δppm0.71(d,3H),0.77(d,3H),1.48(d,3H),1.60-1.66(m,1H),2.77-2.83(m,2H),4.11-.22(m,2H),4.94-.96(m,2H),7.24-7.48(m,9H)；>99％ee值(手性-HPLC,214nm)。
步骤3：4-{4-[(S)-1-(异丁基-苯基甲磺酰基-氨基)-乙基]-苯基}-哌嗪-1-磺酸二甲基酰胺
在小瓶中，将(S)-N-(1-(4-溴代苯基)乙基)-N-异丁基(苯基)甲磺酰胺(150mg,0.36mmol)、N,N-二甲基哌嗪-1-磺酰胺(106mg,0.54mmol)、2-二环己基膦基-2',6'-二-异-丙氧基-1,1'-联苯(9mg,0.018mmol)、氯代(2-二环己基膦基-2',6'-二-异-丙氧基-1,1'-联苯基)[2-(2-氨基乙基苯基)]钯(II)、甲基-叔-丁基醚加合物(13mg,0.018mmol)和叔丁醇钠(54mg,0.54mmol)混合，向小瓶中充入氮气。加入1,4-二氧六环(3mL)，将反应物于100℃搅拌16小时。将反应物通过硅藻土过滤，浓缩，通过制备性反相HPLC纯化，得到118mg的4-{4-[(S)-1-(异丁基-苯基甲磺酰基-氨基)-乙基]-苯基}-哌嗪-1-磺酸二甲基酰胺。1HNMR(400MHz,DMSO)δ7.40–7.34(m,5H),7.34–7.29(m,2H),6.99–6.90(m,2H),4.94(q,J＝7.2Hz,1H),4.32(d,J＝13。4Hz,1H),4.21(d,J＝13。5Hz,1H),3.32–3.24(m,4H),3.23–3.16(m,4H),2.90–2.70(m,8H),1.66–1.53(m,1H),1.50(d,J＝7.1Hz,3H),0.64(dd,J＝13。7,6.6Hz,6H)；LCMS(m/z)ES+523.2[M+1]+。
实施例10：4-{4-[(R)-1-(异丁基-苯基甲磺酰基-氨基)-乙基]-苯基}-哌嗪-1-磺酸二甲基酰胺
步骤1：(R)-N-(1-(4-溴代苯基)乙基)(苯基)甲磺酰胺
于0℃，将苯基甲磺酰氯(10.5g,55mmol)滴加至(R)-1-(4-溴代苯基)乙胺(10g,50mmol)的吡啶(100mL)溶液中。将反应混合物于10℃搅拌1小时。将反应物倒入水(500mL)中，采用6NHCl水溶液将pH值调节至5，用EtOAc萃取(100mL×4)。有机层经硫酸钠干燥，过滤并浓缩，获得目标化合物(13g,73％的收率)，为浅黄色固体，其无需进一步纯化可以直接用于下一步骤。
步骤2：(R)-N-(1-(4-溴代苯基)乙基)-N-异丁基(苯基)甲磺酰胺
于0℃，将1-溴-2-甲基丙烷(10.1g,73mmol)滴加至(R)-N-(1-(4-溴代苯基)乙基)(苯基)甲磺酰胺(13g,36.7mmol)和Cs2CO3(23.8g,73mmol)的DMF(150mL)溶液中。然后将混合物于80℃搅拌20h，再将其冷却至室温。过滤混合物，滤液真空浓缩以除去溶剂。残留物用DCM(100mL)和水(100mL)溶解。有机层经硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩获得残留物，将其通过硅胶色谱纯化(石油醚:乙酸乙酯＝10:1)，获得(R)-N-(1-(4-溴代苯基)乙基)-N-异丁基(苯基)甲磺酰胺(10.8g,72％的收率)，为无色油状物。1HNMR(300MHz,DMSO-d6)δppm0.71(d,3H),0.77(d,3H),1.48(d,3H),1.60-1.66(m,1H),2.77-2.83(m,2H),4.11-.22(m,2H),4.94-.96(m,2H),7.24-7.48(m,9H)；>99％ee值(手性-HPLC,214nm)。
步骤3：4-{4-[(R)-1-(异丁基-苯基甲磺酰基-氨基)-乙基]-苯基}-哌嗪-1-磺酸二甲基酰胺
在小瓶中，将(R)-N-(1-(4-溴代苯基)乙基)-N-异丁基(苯基)甲磺酰胺(150mg,0.36mmol)、N,N-二甲基哌嗪-1-磺酰胺(106mg,0.54mmol)、2-二环己基膦基-2',6'-二-异-丙氧基-1,1'-联苯(9mg,0.018mmol)、氯代(2-二环己基膦基-2',6'-二-异-丙氧基-1,1'-联苯基)[2-(2氨基乙基苯基)]钯(II)、甲基-叔-丁基醚加合物(13mg,0.018mmol)和叔丁醇钠(54mg,0.54mmol)混合，向小瓶中充入氮气。加入1,4-二氧六环(3mL)，将反应物于100℃搅拌16小时。将反应物通过硅藻土过滤，浓缩，通过制备性反相HPLC纯化，得到124mg的4-{4-[(R)-1-(异丁基-苯基甲磺酰基-氨基)-乙基]-苯基}-哌嗪-1-磺酸二甲基酰胺。1HNMR(400MHz,DMSO)δ7.39–7.34(m,5H),7.34–7.28(m,2H),6.97–6.92(m,2H),5.01–.88(m,1H),4.32(d,J＝13。4Hz,1H),4.21(d,J＝13。4Hz,1H),3.37–3.30(m,2H),3.24–3.13(m,5H),2.86–2.72(m,8H),2.60–2.53(m,1H),1.67–1.52(m,1H),1.50(d,J＝7.1Hz,3H),0.64(dd,J＝13。8,6.6Hz,6H)；LCMS(m/z)ES+523.2[M+1]+。
实施例11：1-[4-(4-苯基甲磺酰基-2,3,4,5-四氢-苯并[f][1,4]氧氮杂-8-基)-哌嗪-1-基]-乙酮
步骤1：4-溴-2-羟基苄基(2-羟基乙基)氨基甲酸叔-丁基酯
向4-溴-2-羟基-苯甲醛(4g,19.9mmol)的四氢呋喃(100mL)和甲醇(10mL)溶液中加入2-氨基乙醇(1.3mL,21.9mmol)，随后加入硼氢化钠(1.5g,39.9mmol)。鼓泡停止后，将反应物于40℃搅拌2小时。然后将反应物真空浓缩，再用EtOAc(50mL)和饱和的NaHCO3水溶液(30mL)稀释。向该悬浮液中加入二碳酸二-叔-丁基酯(4.6g,20.9mmol)，将混合物于室温下搅拌16小时。反应物用EtOAc稀释，用水、盐水洗涤，经硫酸镁干燥，过滤并浓缩。然后加入庚烷，过滤收集沉淀物，用更多的庚烷洗涤，获得N-[(4-溴-2-羟基-苯基)甲基]-N-(2-羟基乙基)氨基甲酸叔-丁基酯(5.4g,78％的收率)，为白色固体。LCMS(m/z)ES+346[M+1]+。
步骤2：8-溴-2,3-二氢苯并[f][1,4]氧氮杂-4(5H)-甲酸叔-丁基酯
向N-[(4-溴-2-羟基-苯基)甲基]-N-(2-羟基乙基)氨基甲酸叔-丁基酯(3g,8.67mmol)和三苯膦(3.4g,13.0mmol)的二氯甲烷(85mL)溶液中加入偶氮二甲酸二异丙基酯(2.69g,13.0mmol)，将反应物于室温下搅拌12小时。然后将反应物用水、盐水洗涤，经硫酸镁干燥，通过硅胶柱色谱纯化(0－40％的EtOAc庚烷溶液)，获得8-溴-2,3-二氢苯并[f][1,4]氧氮杂-4(5H)-甲酸叔-丁基酯(2.45g,86％的收率)。LCMS(m/z)ES+328[M+1]+。
步骤3：1-(4-(2,3,4,5-四氢苯并[f][1,4]氧氮杂-8-基)哌嗪-1-基)乙酮
在小瓶中，将8-溴-2,3-二氢苯并[f][1,4]氧氮杂-4(5H)-甲酸叔-丁基酯(100mg,0.30mmol)、氯代(2-二环己基膦基-2',6'-二-异-丙氧基-1,1'-联苯基)[2-(2-氨基乙基苯基)]钯(II)、甲基-叔-丁基醚加合物(11mg,0.015mmol)、2-二环己基膦基-2',6'-二-异-丙氧基-1,1'-联苯(7mg,0.015mmol)和叔丁醇钠(45mg,0.46mmol)混合，向小瓶中充入氮气。然后加入1,4-二氧六环(1.5mL)和1-哌嗪-1-基乙酮(59mg,0.46mmol)，将反应物于100℃搅拌16小时。然后将产物通过硅藻土过滤，通过硅胶柱色谱纯化(0－100％的EtOAc庚烷溶液)。然后将获得的产物溶于3M甲醇制HCl(5mL)中，于室温下搅拌2小时，浓缩获得1-(4-(2,3,4,5-四氢苯并[f][1,4]氧氮杂-8-基)哌嗪-1-基)乙酮盐酸盐(80mg,86％的收率)。LCMS(m/z)ES+276[M+1]+。
步骤4：1-[4-(4-苯基甲磺酰基-2,3,4,5-四氢-苯并[f][1,4]氧氮杂-8-基)-哌嗪-1-基]-乙酮
向1-(4-(2,3,4,5-四氢苯并[f][1,4]氧氮杂-8-基)哌嗪-1-基)乙酮盐酸盐(80mg,0.26mmol)和N,N-二异丙基乙基胺(0.17mL,0.94mmol)的二氯甲烷(1.5mL)溶液中加入苯基甲磺酰氯(76mg,0.39mmol)，将反应物于室温下搅拌16小时。然后将反应物浓缩，通过制备性反相HPLC纯化，得到61mg的1-[4-(4-苯基甲磺酰基-2,3,4,5-四氢-苯并[f][1,4]氧氮杂-8-基)-哌嗪-1-基]-乙酮。1HNMR(400MHz,DMSO)δ7.38–7.27(m,5H),7.03(d,J＝8.3Hz,1H),6.63–6.58(m,1H),6.58–6.55(m,1H),4.36(s,2H),4.22(s,2H),3.96–3.90(m,2H),3.59–3.51(m,4H),3.51–3.46(m,2H),3.18–3.12(m,2H),3.12–3.04(m,2H),2.02(s,3H)；LCMS(m/z)ES+430.1[M+1]+。
采用上述工艺制备的上述化合物以及其它化合物如下面表1所示，其中指定化合物的RORcIC50(微摩尔浓度)数据采用下面所述分析方法测定。显示了分离为对映体的手性化合物的两种IC50值，但是立体化学特性没有测定。
表1
表1
实施例12：体外RORc试验
通过测定Kiapp、IC50或抑制百分率值，采用该试验测定化合物抑制RORc活性的效能。
通过测定Kiapp、IC50或抑制百分率值，采用该试验测定化合物抑制RORc活性的效能。本实施例中使用的材料如表2所示。
表2
表2
滤板制备
在试验的当天，将100uL的0.05％CHAPS(在去离子H2O中)加至GFBUnifilter板的所有孔中，使其浸润1h。制备洗涤缓冲液(50mMHEPES(pH7.4)、150mMNaCl和5mMMgCl2)，用于洗涤滤板。为了制备试验缓冲液，将BSA加至洗涤缓冲液中，使其浓度达到0.01％，加入DTT，使其浓度达到1mM。
化合物
测定IC50时，将10mM化合物储备液在DMSO中采用DMSO稀释，在DMSO中获得20×需要的最终浓度(15uL化合物+30uLDMSO)。将20×化合物储备液在DMSO中采用试验缓冲液稀释4倍，使其在25％DMSO中达到5×最终试验浓度(10uL化合物+30uL试验缓冲液)。采用设定为50uL体积的吸管通过数次抽吸将溶液混合。试验时，将在25％DMSO中的10uL的5×化合物储备液加至试验板中，一式两份。
为了进行两个点的筛选(twopointscreening)，将10mM储备化合物溶液在DMSO稀释获得200uM(20×高试验浓度)，然后进一步稀释10倍达到20uM(20×低试验浓度)。20×储备液采用试验缓冲液(10uL化合物+30uL试验缓冲液)稀释4倍达到5×试验浓度(50uM和5uM)，将10uL加至两个试验板的孔中，一式两份。对于2个板上的每个试验浓度，80种化合物的每一个组采用4个试验板(1uM和10uM，n＝2)。
非特异性结合(NSB)样品、总结合(TB)样品和无受体(NoR)样品
用于测定NSB信号水平的25-羟基胆固醇(1uM)在DMSO中如上述化合物一样制备，然后在试验缓冲液中稀释，使其终浓度为5uM。对于在5％DMSO/75％试验缓冲液中的25-羟基胆固醇；每孔10uL用于NSB样品。用于总结合样品和无受体样品测定的孔每孔含有10uL的25％DMSO/75％试验缓冲液。
放射性配体(25-[3H]羟基胆固醇)制备
将25-[3H]羟基胆固醇在试验缓冲液稀释获得15nM浓度并漩涡震荡混合。向每个孔中加入20uL使其在试验中达到终浓度为6nM。
受体的制备
已经发现，RORc受体的最佳浓度为0.6ug/mL。将储备受体溶液在试验缓冲液中稀释，使其在试验缓冲液中浓度为1.5ug/mL。向所有孔中加入20uL。对于无R样品而言，采用20uL试验缓冲液替代受体溶液。
向板中加入样品并温育
试验板为96-孔聚丙烯V-底板。向试验孔中加入10uL的5×化合物的25％DMSO/75％试验缓冲液溶液。向总结合孔或无受体孔中加入10uL的25％DMSO/75％试验缓冲液。向NSB孔中加入10uL的5uM25-羟基胆固醇的25％DMSO/75％试验缓冲液。向所有孔中加入20uL的15nM25-[3H]羟基胆固醇(在试验缓冲液中制备)。将20uL的1.5ug/mLRORc受体加至孔中(或者向无R孔中加入40uL试验缓冲液)。加入孔中后，将板于25℃温育3h。
过滤
采用PackardFiltermateHarvester，将滤板洗涤4次，随后转移温育的样品。将板充分干燥-过滤(50℃2h或于室温下过夜)。向所有孔中加入50uLMicroscint0，在TopcountprotocolInverted上读数。
终浓度
终浓度如下：50mMHEPES缓冲液(pH7.4)；150mMNaCl；1mMDTT；5mMMgCl2；0.01％BSA；5％DMSO；0.6ug/mLRORc受体；6nM25-[3H]羟基胆固醇。对于NSB孔而言，还存在1uM25-羟基胆固醇。
尽管根据具体的实施方案对本发明进行了描述，但是本领域技术人员应当理解，可以对其进行各种修改并且用等同替换，这些修改和替换都不背离本发明的精神和范围。另外，可以进行各种修改以使得具体情况、材料、相关组合物、工艺、工艺步骤与本发明的客观精神和范围保持一致。所有此类修改应当包含在权利要求的范围内。

Claims (16)

1.式I化合物或其可药用的盐：
其中：
m为0－4；
n为0－2；
每个X1、X2、X3和X4均为CRa；每个R1独立为：C1-6烷基、卤素、C1-6烷氧基、氰基、卤代-C1-6烷基、卤代-C1-6烷氧基或C1-6烷基磺酰基；
R2为：C1-6烷基、C3-6环烷基、C3-6环烷基-C1-6烷基、杂环基、杂环基-C1-6烷基或C1-6烷基磺酰基，其中所述C1-6烷基、C3-6环烷基、C3-6环烷基-C1-6烷基、杂环基和杂环基-C1-6烷基可以任选被R5取代一或多次；
R3a和R3b每个独立为氢或C1-6烷基；
R4a和R4b每个独立为氢或C1-6烷基；
每个R5独立为卤素、羟基、C1-6烷氧基、C1-6烷基磺酰基、氨基、C1-6烷基-氨基、二-C1-6烷基-氨基、氰基或氧代；
A为式(f)基团：
或者
A为4-(甲氧基羰基)-哌嗪-1-基、4-(乙氧基羰基)-哌嗪-1-基，
每个Ra独立为氢、氰基、C1-6烷基、卤素、C1-6烷氧基或卤代-C1-6烷基；
Rb为氢、C1-6烷基或卤素；
Rc为氢、C1-6烷基、卤素、羟基或氧代；
或者Rb和Rc与它们所连接的原子一起可以形成4、5、6或7元环；
Ri为氢、C1-6烷基、C3-6环烷基、C3-6环烷基-C1-6烷基、C1-6烷基羰基、乙酰基、C1-6烷基磺酰基、C3-6环烷基-羰基、氨基磺酰基、C1-6烷基-氨基磺酰基、氰基、杂环基、杂环基-羰基或二-C1-6烷基-氨基磺酰基；其中所述C1-6烷基、C3-6环烷基及其杂环基部分每一个可以任选被R5取代一或多次；
或者Ri和Rc与它们所连接的原子一起可以形成4、5、6或7元环，其任选含有一个选自O、N或S的杂原子，其中N被氢或C1-6烷基取代，其中S可以被氧化为SO2；其任选含有一个选自O、N或S的杂原子，其中N被氢或C1-6烷基取代，其中S可以被氧化为SO2。
2.权利要求1的化合物，其中n为0或1。
3.权利要求1的化合物，其中m为0－2，每个R1独立为C1-6烷基、卤素、C1-6烷氧基、氰基、卤代-C1-6烷基或卤代-C1-6烷氧基。
4.权利要求1－3中任一项的化合物，其中R2为C1-6烷基、C3-6环烷基或C3-6环烷基-C1-6烷基；它们每一个可以任选被R5取代一或多次。
5.权利要求1－3中任一项的化合物，其中R2为C3-6环烷基。
6.权利要求1－3中任一项的化合物，其中R2为环丁基。
7.权利要求1－3中任一项的化合物，其中R3a和R3b为氢。
8.权利要求1－3中任一项的化合物，其中R4a和R4b为氢。
9.权利要求1－3中任一项的化合物，其中每个Ra独立为氢、C1-6烷基或卤素。
10.权利要求1－3中任一项的化合物，其中Rb和Rc为氢。
11.权利要求1－3中任一项的化合物，其中Ri为乙酰基。
12.权利要求1－3中任一项的化合物，其中A为4-甲基-哌嗪-1-基、3-氧代-哌嗪-1-基、4-(甲磺酰基)-哌嗪-1-基、4-乙酰基-哌嗪-1-基、4-(甲氧基羰基)-哌嗪-1-基、4-(乙氧基羰基)-哌嗪-1-基、4-(二甲基氨基磺酰基)-哌嗪-1-基、4-(环丙基羰基)-哌嗪-1-基、2-羟基-乙基)-哌嗪-1-基、4-(氨基羰基)-哌嗪-1-基。
13.权利要求1－3中任一项的化合物，其中A为4-乙酰基-哌嗪-1-基。
14.化合物，所述化合物选自：
N-[4-(4-乙酰基-哌嗪-1-基)-2-氟-苄基]-2,5-二氯代-N-环丁基-苯磺酰胺；
1-苯基-乙烷磺酸[4-(4-乙酰基-哌嗪-1-基)-2-氟-苄基]-(2,2,2-三氟-乙基)-酰胺；
N-[4-(4-乙酰基-哌嗪-1-基)-2-氟-苄基]-N-环丁基-2-三氟甲氧基-苯磺酰胺；
N-[4-(4-乙酰基-哌嗪-1-基)-2-氟-苄基]-4-叔-丁基-N-环丁基-苯磺酰胺；
N-[4-(4-乙酰基-哌嗪-1-基)-2-氟-苄基]-N-异丁基-C-苯基-甲磺酰胺；
N-[4-(4-乙酰基-哌嗪-1-基)-2-氟-苄基]-N-环丁基-C-(2-三氟甲基-苯基)-甲磺酰胺；
N-[4-(4-乙酰基-哌嗪-1-基)-2-氟-苄基]-C-(2-氯代-苯基)-N-环丁基-甲磺酰胺；
N-[4-(4-乙酰基-哌嗪-1-基)-2-氟-苄基]-N-环丁基-C-(2,5-二氟-苯基)-甲磺酰胺；
N-[4-(4-乙酰基-哌嗪-1-基)-2-氟-苄基]-N-环丁基-C-(2,4-二氟-苯基)-甲磺酰胺；
N-[4-(4-乙酰基-哌嗪-1-基)-2-氟-苄基]-C-(3-氯代-苯基)-N-环丁基-甲磺酰胺；
N-[4-(4-乙酰基-哌嗪-1-基)-2-氟-苄基]-N-环丁基-C-(2-氟-苯基)-甲磺酰胺；
N-[4-(4-乙酰基-哌嗪-1-基)-2-氟-苄基]-N-环丁基-C-苯基-甲磺酰胺；
N-[4-(4-乙酰基-哌嗪-1-基)-2-氟-苄基]-3,5-二氯代-N-环丁基-苯磺酰胺；
N-[4-(4-乙酰基-哌嗪-1-基)-2-氟-苄基]-3,4-二氯代-N-环丁基-苯磺酰胺；
1-苯基-乙烷磺酸[4-(4-乙酰基-哌嗪-1-基)-2-氟-苄基]-(2,2,2-三氟-乙基)-酰胺；
及其可药用的盐。
15.组合物，该组合物含有：
(a)可药用的载体；和
(b)权利要求1－14中任一项的化合物。
16.权利要求1－14中任一项的化合物在制备用于治疗关节炎的药物中的用途。
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