KR20150128863A

KR20150128863A - RORc 조절제로서 아릴 설파미드 및 설파메이트 유도체

Info

Publication number: KR20150128863A
Application number: KR1020157027861A
Authority: KR
Inventors: 반 니엘 모니크 보딜; 벤자민 파우버; 올리비에 레네; 스튜아트 와드
Original assignee: 에프. 호프만-라 로슈 아게
Priority date: 2013-03-15
Filing date: 2014-03-12
Publication date: 2015-11-18
Also published as: EP2970116A1; HK1218114A1; RU2015141592A; CN105121404A; CA2902252A1; WO2014140059A1; BR112015023571A2; US20140275032A1; JP2016510781A; MX2015011180A; US8912219B2

Abstract

하기 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염; 상기 화합물의 제조 방법; 및 염증성 질환, 예컨대 관절염을 치료하기 위한 상기 화합물의 사용 방법:
[화학식 I]

상기 식에서,
m, n, p, q, r, A, X¹, X², X³, X⁴, X⁵, X⁶, Y, Z, G, R^1a, R^2a, R^1b, R^2b, R³, R⁴, R⁵ 및 R⁶은 본원에 정의된 바와 같다.

Description

RORc 조절제로서 아릴 설파미드 및 설파메이트 유도체{ARYL SULFAMIDE AND SULFAMATE DERIVATIVES AS RORc MODULATORS}

본 발명은 레티노이드-수용체 관련 오펀(orphan) 수용체 RORc(RORγ)의 기능을 조절하는 화합물, 및 자가면역 질환의 치료를 위한 상기 화합물의 용도에 관한 것이다.

T 헬퍼 17 세포(Th17)는, 자가면역 질환, 예컨대 류마티스 관절염, 과민성 장 질환, 건선, 건선 관절염 및 척추 관절염의 발병기전에 관여하는 인터루킨(IL)-17 분비 CD4+ T 세포이다. 레티노산-관련 오펀 수용체 γ(RORγ 또는 RORc)는 Th17 세포 분화에 필수적인 전사 인자로서 인식된다. RORc는, RORα(RORa) 및 RORβ(RORb)를 포함하는 핵 호르몬 수용체 하위부류(subfamily)의 오펀 일원이다. RORc는 단량체로서 DNA에 결합하여 유전자 전사를 제어한다. RORc의 선택적 조절은 Th17 세포-관련 자가면역 질환의 발견 및 발달에 대한 경로로서 제안되어 왔다.

따라서, 자가면역 질환, 예컨대 류마티스 관절염, 과민성 장 질환, 건선, 건선 관절염 및 척추 관절염의 치료에 사용하기 위한, RORc 억제 화합물에 대한 요구가 존재한다.

본 발명은 하기 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염에 관한 것이다:

[화학식 I]

상기 식에서,

m은 0 또는 1이고;

n은 0 또는 1이고;

p는 0 내지 3이고;

q는 1 또는 2이고;

r은 1 내지 3이고;

A는 결합; -CH₂-; -C(O)-; -NR^a-; -C(O)NR^a-(CH₂)_t-; -(CH₂)_t-NR^aC(O)-; -O-; -S-; 또는 -SO₂-이고;

t는 0 내지 4이고;

X¹, X², X³ 및 X⁴ 중 하나는 N이고, 나머지는 CR^b이거나; X¹, X², X³ 및 X⁴ 중 둘이 N이고, 나머지는 CR^b이거나; X¹, X², X³ 및 X⁴ 중 셋이 N이고, 나머지는 CR^b이거나; 각각의 X¹, X², X³ 및 X⁴가 CR^b이고;

Y는 -O-; -S-; SO₂-; -CR^cR^d-; 또는 NR^e-이고;

Z는 CH; 또는 N이고;

G는 -NR^f-; 또는 -O-이고;

R^1a, R^2a, R^1b 및 R^2b는 각각 독립적으로 수소; 또는 할로로 1회 이상 치환되거나 치환되지 않을 수 있는 C₁ _- ₆알킬이고;

R³은 수소; C₁ _- ₆알킬; C₃ _- ₆사이클로알킬; C₃ _- ₆사이클로알킬-C₁ _- ₆알킬; C₁ _- ₆알콕시-C_1-6알킬; 또는 하이드록시-C₁ _- ₆알킬이고, 이때 C₁ _- ₆알킬 및 C₃ _- ₆사이클로알킬 잔기는 할로로 1회 이상 치환되거나 치환되지 않을 수 있고;

각각의 R⁴는 독립적으로 C₁ _- ₆알킬; 할로; C₁ _- ₆알콕시; 또는 시아노이고, 이때 C₁ _- ₆알킬 잔기는 할로로 1회 이상 치환되거나 치환되지 않을 수 있고;

R⁵는 수소; 할로; 또는 할로로 1회 이상 치환되거나 치환되지 않을 수 있는 C_1-6알킬이고,

R⁶은 수소; 할로; 카복시; C₁ _- ₆알킬-카본일; C₁ _- ₆알콕시-카본일; 옥소; 하이드록시; 아미노카본일; N-C₁ _- ₆알킬-아미노카본일; N,N-다이-C₁ _- ₆알킬-아미노카본일; 또는 할로로 1회 이상 치환되거나 치환되지 않을 수 있는 C₁ _- ₆알킬; 또는 옥소이거나;

또는 R⁵ 및 R⁶은 이들이 부착된 원자와 함께 4원환, 5원환, 6원환 또는 7원환을 형성할 수 있고;

R^a는 수소; 또는 할로로 1회 이상 치환되거나 치환되지 않을 수 있는 C₁ _- ₆알킬이고;

각각의 R^b는 독립적으로 수소; C₁ _- ₆알킬; 할로; C₁ _- ₆알콕시; 또는 시아노이고, 이때 C₁ _- ₆알킬 잔기는 할로로 1회 이상 치환되거나 치환되지 않을 수 있고;

R^c는 수소; 할로; 또는 할로로 1회 이상 치환되거나 치환되지 않을 수 있는 C_1-6알킬이고,

R^d는 수소; C₁ _- ₆알킬; C₃ _- ₆사이클로알킬; C₃ _- ₆사이클로알켄일; C₃ _- ₆사이클로알킬-C_1-6알킬; 할로; C₁ _- ₆알킬-카본일; C₃ _- ₆사이클로알킬-카본일; C₃ _- ₆사이클로알킬-C₁ _- ₆알킬-카본일; 시아노-C₁ _- ₆알킬-카본일; 하이드록시-C₁ _- ₆알킬-카본일; C₁ _- ₆알콕시-C₁ _- ₆알킬-카본일; 카복시; N-시아노-아미노카본일; N-시아노-N-C₁ _- ₆알킬-아미노카본일; N-C_1-6알킬-아세트이미드아미딜; N,N'-다이-C₁ _- ₆알킬-아세트이미드아미딜; N'-시아노-N-C₁ _- ₆알킬-아세트이미드아미딜; N'-하이드록시-아세트이미드아미딜; N'-C₁ _- ₆알콕시-아세트이미드아미딜; N'-하이드록시-N-C₁ _- ₆알킬-아세트이미드아미딜; N'-C₁ _- ₆알콕시-N-C₁ _-6알킬-아세트이미드아미딜; 2-니트로-1-N-C₁ _- ₆알킬아미노-비닐; 포밀; C₁ _- ₆알킬-설폰일; C₃ _- ₆사이클로알킬-설폰일; C₃ _- ₆사이클로알킬-C₁ _- ₆알킬-설폰일; C₁ _- ₆알킬-설폰일-C₁ _-6알킬; 아미노카본일; N-하이드록시-아미노카본일; N-C₁ _- ₆알콕시-아미노카본일; N-C₁ _- ₆알킬-아미노카본일; N-하이드록시-N-C₁ _- ₆알킬-아미노카본일; N-C₁ _- ₆알콕시-N-C_1-6알킬-아미노카본일; N,N-다이-C₁ _- ₆알킬-아미노카본일; 아미노설폰일; N-C₁ _- ₆알킬-아미노설폰일; N,N-다이-C₁ _- ₆알킬-아미노설폰일; 시아노; C₁ _- ₆알콕시; C₁ _- ₆알킬-설폰일아미노; N-C₁ _- ₆알킬-설폰일아미노카본일; N-(C₁ _- ₆알킬-설폰일)-N-C₁ _- ₆알킬-아미노카본일; N-(C₁ _- ₆알킬-설폰일)-아미노-C₁ _- ₆알킬; 아미노; N-C₁ _- ₆알킬-아미노; N,N-다이-C_1-6알킬-아미노; 할로-C₁ _- ₆알킬; 헤테로사이클릴; 헤테로아릴; 또는 하이드록시이고, 이때 C₁ _- ₆알킬 잔기는 할로로 1회 이상 치환되거나 치환되지 않을 수 있고; 헤테로사이클릴, 헤테로아릴, C₃ _- ₆사이클로알킬, C₃ _- ₆사이클로알켄일 및 C₃ _- ₆사이클로알킬-C_1-6알킬 잔기는 R^g로 1회 이상 치환되거나 치환되지 않을 수 있거나;

또는 R^c 및 R^d는 이들이 부착된 원자와 함께, -0-, -NR^a- 또는 -S-로부터 선택된 하나 또는 둘의 헤테로원자를 임의적으로 포함할 수 있는 4원환, 5원환, 6원환 또는 7원환을 형성할 수 있고, 이는 임의적으로 R^g로 1회 이상 치환될 수 있고;

R^e는 수소; C₁ _- ₆알킬; C₃ _- ₆사이클로알킬; C₃ _- ₆사이클로알켄일; C₃ _- ₆사이클로알킬-C_1-6알킬; C₁ _- ₆알킬-카본일; C₃ _- ₆사이클로알킬-카본일; C₃ _- ₆사이클로알킬-C₁ _- ₆알킬-카본일; 시아노-C₁ _- ₆알킬-카본일; 하이드록시-C₁ _- ₆알킬-카본일; C₁ _- ₆알콕시-C₁ _- ₆알킬-카본일; N-시아노-아미노카본일; N-시아노-N-C₁ _- ₆알킬-아미노카본일; N-C₁ _- ₆알킬-아세트이미드아미딜; N,N'-다이-C₁ _- ₆알킬-아세트이미드아미딜; N'-시아노-N-C₁ _- ₆알킬-아세트이미드아미딜; N'-하이드록시-아세트이미드아미딜; N'-C₁ _- ₆알콕시-아세트이미드아미딜; N'-하이드록시-N-C₁ _- ₆알킬-아세트이미드아미딜; N'-C₁ _- ₆알콕시-N-C₁ _- ₆알킬-아세트이미드아미딜; 2-니트로-1-N-C₁ _- ₆알킬아미노-비닐; 포밀; C₁ _- ₆알킬-설폰일; C₃ _- ₆사이클로알킬-설폰일; C₃ _- ₆사이클로알킬-C₁ _- ₆알킬-설폰일; C₁ _- ₆알킬-설폰일-C₁ _- ₆알킬; 아미노카본일; N-하이드록시-아미노카본일; N-C₁ _- ₆알콕시-아미노카본일; N-C₁ _- ₆알킬-아미노카본일; N-하이드록시-N-C₁ _- ₆알킬-아미노카본일; N-C₁ _- ₆알콕시-N-C₁ _- ₆알킬-아미노카본일; N,N-다이-C₁ _- ₆알킬-아미노카본일; 아미노설폰일; N-C₁ _- ₆알킬-아미노설폰일; N,N-다이-C₁ _- ₆알킬-아미노설폰일; 시아노; C₁ _- ₆알킬-설폰일아미노; C₁ _- ₆알킬-설폰일아미노-C₁ _- ₆알킬; N-(C₁ _- ₆알킬-설폰일)아미노카본일; N-(C₁ _- ₆알킬-설폰일)-N-C₁ _- ₆알킬-아미노카본일; N-(C₁ _- ₆알킬-설폰일)-아미노-C₁ _- ₆알킬; 할로-C₁ _- ₆알킬; 헤테로사이클릴; 또는 헤테로아릴이고, 이때 C₁ _- ₆알킬 잔기는 할로로 1회 이상 치환되거나 치환되지 않을 수 있고; 헤테로사이클릴, 헤테로아릴, C₃ _- ₆사이클로알킬, C₃ _- ₆사이클로알켄일 및 C₃ _- ₆사이클로알킬-C₁ _- ₆알킬 잔기는 R^g로 1회 이상 치환되거나 치환되지 않을 수 있거나;

또는 R^e 및 R⁵와 R⁶ 중 하나는 이들이 부착된 원자와 함께, -0-, -NR^a- 또는 -S-로부터 선택된 하나 또는 둘의 추가적인 헤테로원자를 임의적으로 포함할 수 있는 4원환, 5원환, 6원환 또는 7원환을 형성할 수 있고, 이는 임의적으로 R^g로 1회 이상 치환될 수 있거나;

또는 R^c와 R^d 중 하나 및 R⁵와 R⁶ 중 하나는 이들이 부착된 원자와 함께, -0-, -NR^a- 또는 -S-로부터 선택된 추가적인 헤테로원자를 임의적으로 포함할 수 있는 4원환, 5원환, 6원환 또는 7원환을 형성할 수 있고, 이는 임의적으로 R^g로 1회 이상 치환될 수 있고;

R^f는 수소; C₁ _- ₆알킬; C₃ _- ₆사이클로알킬; C₃ _- ₆사이클로알킬-C₁ _- ₆알킬; C₁ _- ₆알콕시-C_1-6알킬; 또는 하이드록시-C₁ _- ₆알킬이고, 이때 C₁ _- ₆알킬 및 C₃ _- ₆사이클로알킬 잔기는 할로로 1회 이상 치환되거나 치환되지 않을 수 있거나;

또는 R^f 및 R³이 이들이 부착된 원자와 함께, 임의적으로 R^g로 1회 이상 치환될 수 있는 5원환, 6원환 또는 7원환을 형성할 수 있고;

R^g는 C₁ _- ₆알킬; 할로; 옥소; 하이드록시; 아세틸; 또는 C₁ _- ₆알콕시이고, 이때 C_1-6알킬 잔기는 할로로 1회 이상 치환되거나 치환되지 않을 수 있고;

R^h는 C₁ _- ₆알킬; 할로; 옥소; 하이드록시; 아세틸; 또는 C₁ _- ₆알콕시이고, 이때 C_1-6알킬 잔기는 할로로 1회 이상 치환되거나 치환되지 않을 수 있거나;

또는 둘의 R^h가 이들이 부착된 원자와 함께, -0-, -NR^a- 또는 -S-로부터 선택된 추가적인 헤테로원자를 임의적으로 포함할 수 있는 4원환, 5원환, 6원환 또는 7원환을 형성할 수 있고, 이는 임의적으로 R^g로 1회 이상 치환될 수 있다.

또한, 본 발명은 상기 화합물을 포함하는 약학 조성물, 상기 화합물의 사용 방법, 및 상기 화합물의 제조 방법을 제공한다.

정의

별도로 언급되지 않는 한, 명세서 및 특허청구범위를 비롯한 본원에서 사용된 하기 용어를 이하에서 정의한다. 명세서 및 첨부된 특허청구범위에서 사용된 바와 같이, 단수 기재 형태는 별도의 명백한 언급이 없는 한, 복수의 의미를 포함하는 것을 주지해야 한다.

"알킬"은, 탄소 및 수소 원자만으로 이루어지며 1 내지 12개의 탄소 원자를 갖는 1가 선형 또는 분지형 포화 탄화수소 잔기를 의미한다. "저급 알킬"은 1 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 알킬 기, 즉 C₁-C₆ 알킬을 의미한다. 알킬 기의 예는 비제한적으로, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 이소부틸, 2차-부틸, 3차-부틸, 펜틸, n-헥실, 옥틸, 도데실 등을 포함한다.

"알켄일"은, 하나 이상의 이중 결합을 함유하는, 2 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 선형 1가 탄화수소 라디칼 또는 3 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 분지형 1가 탄화수소 라디칼, 예컨대, 에텐일, 프로펜일 등을 의미한다.

"알킨일"은, 하나 이상의 삼중 결합을 함유하는, 2 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 선형 1가 탄화수소 라디칼 또는 3 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 분지형 1가 탄화수소 라디칼, 예컨대, 에틴일, 프로핀일 등을 의미한다.

"알킬렌"은, 1 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 선형 포화 2가 탄화수소 라디칼 또는 3 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 분지형 포화 2가 탄화수소 라디칼을 의미하며, 예컨대 메틸렌, 에틸렌, 2,2-다이메틸에틸렌, 프로필렌, 2-메틸프로필렌, 부틸렌, 펜틸렌 등이 있다.

"알콕시" 및 "알킬옥시"는, 상호교환적으로 사용될 수 있으며, 화학식 -OR(이때, R은 본원에 정의된 알킬 잔기임)의 잔기를 의미한다. 알콕시 잔기의 예는 비제한적으로, 메톡시, 에톡시, 이소프로폭시 등을 포함한다.

"알콕시알킬"은, 화학식 R^a-O-R^b-(이때, R^a는 본원에 정의된 알킬이고, R^b는 본원에 정의된 알킬렌임)의 잔기를 의미한다. 예시적 알콕시알킬기는, 예컨대 2-메톡시에틸, 3-메톡시프로필, 1-메틸-2-메톡시에틸, 1-(2-메톡시에틸)-3-메톡시프로필, 및 1-(2-메톡시에틸)-3-메톡시프로필을 포함한다.

"알콕시알콕시"는, 화학식 -O-R-R'(이때, R은 본원에 정의된 알킬렌이고, R'는 본원에 정의된 알콕시임)의 기를 의미한다.

"알킬카본일"은, 화학식 -C(O)-R(이때, R은 본원에 정의된 알킬임)의 잔기를 의미한다.

"알콕시카본일"은, 화학식 -C(O)-R(이때, R은 본원에 정의된 알콕시임)의 기를 의미한다.

"알킬카본일알킬"은, 화학식 -R-C(O)-R'(이때, R은 본원에 정의된 알킬렌이고, R'는 본원에 정의된 알킬임)의 기를 의미한다.

"알콕시알킬카본일"은, 화학식 -C(O)-R-R'(이때, R은 본원에 정의된 알킬렌이고, R'는 본원에 정의된 알킬임)의 기를 의미한다.

"알콕시카본일알킬"은, 화학식 -R-C(O)-R'(이때, R은 본원에 정의된 알킬렌이고, R'는 본원에 정의된 알콕시임)의 기를 의미한다.

"알콕시카본일알콕시"는, 화학식 -O-R-C(O)-R'(이때, R은 본원에 정의된 알킬렌이고, R'는 본원에 정의된 알콕시임)의 기를 의미한다.

"하이드록시카본일알콕시"는, 화학식 -O-R-C(O)-OH(이때, R은 본원에 정의된 알킬렌임)의 기를 의미한다.

"알킬아미노카본일알콕시"는, 화학식 -O-R-C(O)-NHR'(이때, R은 본원에 정의된 알킬렌이고, R'는 본원에 정의된 알킬임)의 기를 의미한다.

"다이알킬아미노카본일알콕시"는, 화학식 -O-R-C(O)-NR'R"(이때, R은 본원에 정의된 알킬렌이고, R' 및 R"는 본원에 정의된 알킬임)의 기를 의미한다.

"알킬아미노알콕시"는, 화학식 -O-R-NHR'(이때, R은 본원에 정의된 알킬렌이고, R'는 본원에 정의된 알킬임)의 기를 의미한다.

"다이알킬아미노알콕시"는, 화학식 -O-R-NR'R"(이때, R은 본원에 정의된 알킬렌이고, R' 및 R"는 본원에 정의된 알킬임)의 기를 의미한다.

"알킬설폰일"은, 화학식 -SO₂-R(이때, R은 본원에 정의된 알킬임)의 잔기를 의미한다.

"알킬설폰일알킬"은, 화학식 -R'-SO₂-R"(이때, R'는 본원에 정의된 알킬렌이고, R"는 본원에 정의된 알킬임)의 잔기를 의미한다.

"알킬설폰일알콕시"는, 화학식 -O-R-SO₂-R'(이때, R은 본원에 정의된 알킬렌이고, R'는 본원에 정의된 알킬임)의 기를 의미한다.

"아미노"는, 화학식 -NRR'(이때, R 및 R'는 각각 독립적으로 수소 또는 본원에 정의된 알킬임)의 잔기를 의미한다. 따라서, "아미노"는 "알킬아미노"(이때, R 및 R' 중 하나는 알킬이고, 다른 것은 수소임) 및 "다이알킬아미노"(이때, R 및 R'는 모두 알킬임)를 포함한다.

"아미노카본일"은, 화학식 -C(O)-R(이때, R은 본원에 정의된 아미노임)의 기를 의미한다.

"N-하이드록시-아미노카본일"은, 화학식 -C(O)-NH-OH의 기를 의미한다.

"N-알콕시-아미노카본일"은, 화학식 -C(O)-NH-R(이때, R은 본원에 정의된 알콕시임)의 기를 의미한다.

"N-알킬-아미노카본일"은, 화학식 -C(O)-NH-R(이때, R은 본원에 정의된 알킬임)의 기를 의미한다.

"N-하이드록시-N-알킬아미노카본일"은, 화학식 -C(O)-NRR'(이때, R은 본원에 정의된 알킬이고 R'는 하이드록시임)의 기를 의미한다.

"N-알콕시-N-알킬아미노카본일"은, 화학식 -C(O)-NRR'(이때, R은 본원에 정의된 알킬이고 R'는 본원에 정의된 알콕시임)의 기를 의미한다.

"N,N-다이-C₁ _- ₆알킬-아미노카본일"은, 화학식 -C(O)-NRR'(이때, R 및 R'는 본원에 정의된 알킬임)의 기를 의미한다.

"아미노설폰일"은, 화학식 -SO₂-NH₂-의 기를 의미한다.

"N-알킬아미노설폰일"은, 화학식 -SO₂-NHR(이때, R은 본원에 정의된 알킬임)의 기를 의미한다.

"N,N-다이알킬아미노설폰일"은, 화학식 -SO₂-NHRR'(이때, R 및 R'는 본원에 정의된 알킬임)의 기를 의미한다.

"알킬설폰일아미노"는, 화학식 -NH-SO₂-R(이때, R은 본원에 정의된 알킬임)의 기를 의미한다.

"N-(알킬설폰일)-아미노알킬"은, 화학식 -R-NH-SO₂-R'(이때, R은 본원에 정의된 알킬렌이고 R'는 본원에 정의된 알킬임)의 기를 의미한다.

"N-(알킬설폰일)아미노카본일"은, 화학식 -C(O)-NH-SO₂-R(이때, R은 본원에 정의된 알킬임)의 기를 의미한다.

"N-(알킬설폰일)-N-알킬아미노카본일"은, 화학식 -C(O)-NR-SO₂-R'(이때, R 및 R'는 본원에 정의된 알킬임)의 기를 의미한다.

"알콕시아미노"는, 화학식 -NR-OR'(이때, R은 수소 또는 본원에 정의된 알킬이고, R'는 본원에 정의된 알킬임)의 잔기를 의미한다.

"알킬설판일"은, 화학식 -SR(이때, R은 본원에 정의된 알킬임)의 잔기를 의미한다.

"아미노알킬"은, -R-R'(이때, R'는 본원에 정의된 아미노이고, R은 본원에 정의된 알킬렌임)의 기를 의미한다. "아미노알킬"은 아미노메틸, 아미노에틸, 1-아미노프로필, 2-아미노프로필 등을 포함한다. "아미노알킬"의 아미노 잔기는 알킬로 1 또는 2회 치환되어 각각 "알킬아미노알킬" 및 "다이알킬아미노알킬"을 제공할 수 있다. "알킬아미노알킬"은 메틸아미노메틸, 메틸아미노에틸, 메틸아미노프로필, 에틸아미노에틸 등을 포함한다. "다이알킬아미노알킬"은, 다이메틸아미노메틸, 다이메틸아미노에틸, 다이메틸아미노프로필, N-메틸-N-에틸아미노에틸 등을 포함한다.

"아미노알콕시"는, -OR-R'(이때, R'는 본원에 정의된 아미노이고, R은 본원에 정의된 알킬렌임)의 기를 의미한다.

"알킬설폰일아미도"는, 화학식 -NR'SO₂-R(이때, R은 알킬이고, R'는 수소 또는 알킬임)의 잔기를 의미한다.

"아미노카본일옥시알킬" 또는 "카밤일알킬"은, 화학식 -R-O-C(O)-NR'R"(이때, R은 본원에 정의된 알킬렌이고, R' 및 R"는 각각 독립적으로 수소 또는 본원에 정의된 알킬임)의 기를 의미한다.

"알킨일알콕시"는, 화학식 -O-R-R'(이때, R은 본원에 정의된 알킬렌이고, R'는 본원에 정의된 알킨일임)의 기를 의미한다.

"N-알킬아세트이미드아미딜"은, 화학식

(이때, R은 본원에 정의된 알킬임)의 기를 의미한다.

"N,N'-다이알킬아세트이미드아미딜"은, 화학식

(이때, R 및 R'는 모두 본원에 정의된 알킬임)의 기를 의미한다.

"N'-알콕시아세트이미드아미딜"은, 화학식

(이때, R은 본원에 정의된 알콕시임)의 기를 의미한다.

"N'-알콕시-N-알킬-아세트이미드아미딜"은, 화학식

(이때, R은 본원에 정의된 알킬이고 R'는 본원에 정의된 알콕시임)의 기를 의미한다.

"아릴"은, 일-, 이- 또는 삼환형 방향족 고리로 이루어진 1가 환형 방향족 탄화수소 잔기를 의미한다. 아릴 기는 임의적으로 본원에 정의된 바와 같이 치환될 수 있다. 아릴 잔기의 예는 비제한적으로, 페닐, 나프틸, 페난트릴, 플루오렌일, 인덴일, 펜탈렌일, 아줄렌일, 옥시다이페닐, 바이페닐, 메틸렌다이페닐, 아미노다이페닐, 다이페닐설피딜, 다이페닐설폰일, 다이페닐이소프로필리덴일, 벤조다이옥산일, 벤조푸란일, 벤조다이옥실릴, 벤조피란일, 벤즈옥사진일, 벤즈옥사지논일, 벤조피페라딘일, 벤조피페라진일, 벤조피롤리딘일, 벤조모폴린일, 메틸렌다이옥시페닐, 에틸렌다이옥시페닐 등을 포함하고, 이들 각각은 임의적으로 본원에 정의된 바와 같이 치환될 수 있다.

"아릴알킬" 및 "아르알킬"은 상호교환적으로 사용될 수 있으며, 라디칼 -R^aR^b(이때, R^a는 본원에 정의된 알킬렌 기이고, R^b는 본원에 정의된 아릴 기임)를 의미하고, 예를 들면 페닐알킬, 예컨대 벤질, 페닐에틸, 3-(3-클로로페닐)-2-메틸펜틸 등이 아릴알킬의 예이다.

"아릴설폰일"은, 화학식 -SO₂-R(이때, R은 본원에 정의된 아릴임)의 기를 의미한다.

"아릴옥시"는, 화학식 -O-R(이때, R은 본원에 정의된 아릴임)의 기를 의미한다.

"아르알킬옥시"는, 화학식 -O-R-R'(이때, R은 본원에 정의된 알킬렌이고, R'는 본원에 정의된 아릴임)의 기를 의미한다.

"카복시" 또는 "하이드록시카본일"은, 상호교환적으로 사용될 수 있으며, 화학식 -C(O)-OH의 기를 의미한다.

"시아노알킬"은, 화학식 -R'-R"(이때, R'는 본원에 정의된 알킬렌이고, R"는 시아노 또는 니트릴임)의 잔기를 의미한다.

"사이클로알킬"은, 일- 또는 이환형 고리로 이루어진 1가 포화 탄소환형 잔기를 의미한다. 구체적인 사이클로알킬은 비치환되거나 알킬로 치환된다. 사이클로알킬은 임의적으로 본원에 정의된 바와 같이 치환될 수 있다. 달리 정의되지 않는 한, 사이클로알킬은 임의적으로 하나 이상의 치환기로 치환될 수 있고, 이때 각 치환기는 독립적으로 하이드록시, 알킬, 알콕시, 할로, 할로알킬, 아미노, 모노알킬아미노 또는 다이알킬아미노이다. 사이클로알킬 잔기의 예는 비제한적으로, 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 사이클로헵틸 등 및 이들의 부분 불포화 (사이클로알켄일) 유도체를 포함한다.

"사이클로알켄일"은, 하나 이상의 이중 결합 또는 불포화를 포함하는 본원에 정의된 사이클로알킬을 의미한다. 사이클로알켄일의 예는 사이클로헥센일, 사이클로펜텐일, 사이클로부텐일 등을 포함한다.

"사이클로알킬알킬"은, 화학식 -R'-R"(이때, R'는 본원에 정의된 알킬렌이고, R"는 본원에 정의된 사이클로알킬임)의 잔기를 의미한다.

"사이클로알킬알콕시"는, 화학식 -O-R-R'(이때, R은 본원에 정의된 알킬렌이고, R'는 본원에 정의된 사이클로알킬임)의 기를 의미한다.

"사이클로알킬카본일"은, 화학식 -C(O)-R(이때, R은 본원에 정의된 사이클로알킬임)의 잔기를 의미한다.

"C₃ _- ₆사이클로알킬-C₁ _- ₆알킬-카본일"은, 화학식 -C(O)-R(이때, R은 본원에 정의된 사이클로알킬알킬임)의 잔기를 의미한다.

"시아노알킬카본일"은, 화학식 -C(O)-R-R'(이때, R은 본원에 정의된 알킬렌이고 R'는 시아노 또는 니트릴임)의 잔기를 의미한다.

"N-시아노-아미노카본일"은, 화학식 -C(O)-NHR(이때, R은 시아노 또는 니트릴임)의 잔기를 의미한다.

"N-시아노-N-알킬-아미노카본일"은, -C(O)-NRR'-R(이때, R'는 본원에 정의된 알킬이고 R은 시아노 또는 니트릴임)의 잔기를 의미한다.

"사이클로알킬설폰일"은, 화학식 -SO₂-R(이때, R은 본원에 정의된 사이클로알킬임)의 기를 의미한다.

"사이클로알킬알킬설폰일"은, 화학식 -SO₂-R(이때, R은 본원에 정의된 사이클로알킬알킬임)의 기를 의미한다.

"N'-시아노아세트이미드아미딜"은, 화학식

(이때, R은 시아노 또는 니트릴임)의 기를 의미한다.

"N'-시아노-N-알킬아세트이미드아미딜"은, 화학식

(이때, R은 본원에 정의된 알킬이고 R'는 시아노 또는 니트릴임)의 기를 의미한다.

"포밀"은, 화학식 -C(O)-H의 잔기를 의미한다.

"헤테로아릴"은, N, O 및 S로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 고리 헤테로원자를 함유하며 나머지 고리 원자가 탄소인 하나 이상의 방향족 고리를 갖는, 5 내지 12개의 고리 원자의 일환형 또는 이환형 라디칼을 의미하고, 이때 상기 헤테로아릴 라디칼의 부착 지점은 방향족 고리 상에 위치하는 것으로 이해된다. 상기 헤테로아릴 고리는 임의적으로 본원에 정의된 바와 같이 치환될 수 있다. 헤테로아릴 잔기의 예는 비제한적으로, 임의적으로 치환되는 이미다졸일, 옥사졸일, 이속사졸일, 티아졸일, 이소티아졸일, 옥사다이아졸일, 티아다이아졸일, 피라진일, 티엔일, 벤조티엔일, 티오페닐, 푸란일, 피란일, 피리딜, 피롤일, 피라졸일, 피리미딜, 퀴놀린일, 이소퀴놀린일, 벤조푸릴, 벤조티오페닐, 벤조티오피란일, 벤즈이미다졸일, 벤조옥사졸일, 벤조옥사다이아졸일, 벤조티아졸일, 벤조티아다이아졸일, 벤조피란일, 인돌일, 이소인돌일, 트라이아졸일, 트라이아진일, 퀴녹살린일, 푸린일, 퀴나졸린일, 퀴놀리진일, 나프티리딘일, 프테리딘일, 카바졸일, 아제핀일, 다이아제핀일, 아크리딘일 등을 포함하며, 이들은 각각 임의적으로 본원에 정의된 바와 같이 치환될 수 있다.

"헤테로아릴알킬" 또는 "헤테로아르알킬"은, 화학식 -R-R'(이때, R은 본원에 정의된 알킬렌이고, R'는 본원에 정의된 헤테로아릴임)의 기를 의미한다.

"헤테로아릴설폰일"은, 화학식 -SO₂-R(이때, R은 본원에 정의된 헤테로아릴임)의 기를 의미한다.

"헤테로아릴옥시"는, 화학식 -O-R(이때, R은 본원에 정의된 헤테로아릴임)의 기를 의미한다.

"헤테로아르알킬옥시"는, 화학식 -O-R-R'(이때, R은 본원에 정의된 알킬렌이고, R'는 본원에 정의된 헤테로아릴임)의 기를 의미한다.

용어 "할로", "할로겐" 및 "할라이드"는 상호교환적으로 사용될 수 있으며, 치환기 플루오로, 클로로, 브로모 또는 요오도를 의미한다.

"할로알킬"은, 하나 이상의 수소가 동일하거나 상이한 할로겐으로 대체된, 본원에 정의된 알킬을 의미한다. 예시적 할로알킬은 -CH₂Cl, -CH₂CF₃, -CH₂CCl₃, 퍼플루오로알킬(예컨대, -CF₃) 등을 포함한다.

"할로알콕시"는, 화학식 -OR(이때, R은 본원에 정의된 할로알킬 잔기임)의 잔기를 의미한다. 예시적 할로알콕시는 다이플루오로메톡시이다.

"헤테로사이클로아미노"는, 하나 이상의 고리 원자가 N, NH 또는 N-알킬이고, 나머지 고리 원자가 알킬렌 기를 형성하는 포화 고리를 의미한다.

"헤테로사이클릴"은, 1, 2, 3 또는 4개의 헤테로원자(질소, 산소 및 황으로부터 선택됨)를 함유하는 1 내지 3개의 고리로 이루어진 1가 포화 잔기를 의미한다. 헤테로사이클릴 고리는 임의적으로 본원에 정의된 바와 같이 치환될 수 있다. 헤테로사이클릴 잔기의 예는 비제한적으로, 임의적으로 치환되는 피페리딘일, 피페라진일, 모폴린일, 티오모폴린일, 아제핀일, 피롤리딘일, 아제티딘일, 테트라하이드로피란일, 테트라하이드로푸란일, 옥세탄일 등을 포함한다. 이런 헤테로사이클릴은 임의적으로 본원에 정의된 바와 같이 치환될 수 있다.

"헤테로사이클릴알킬"은, 화학식 -R-R'(이때, R은 본원에 정의된 알킬렌이고, R'는 본원에 정의된 헤테로사이클릴임)의 잔기를 의미한다.

"헤테로사이클릴옥시"는, 화학식 -OR(이때, R은 본원에 정의된 헤테로사이클릴임)의 잔기를 의미한다.

"헤테로사이클릴알콕시"는, 화학식 -OR-R'(이때, R은 본원에 정의된 알킬렌이고, R'는 본원에 정의된 헤테로사이클릴임)의 잔기를 의미한다.

"하이드록시알콕시"는, 화학식 -OR(이때, R은 본원에 정의된 하이드록시알킬임)의 잔기를 의미한다.

"하이드록시알킬아미노"는, 화학식 -NR-R'(이때, R은 수소 또는 본원에 정의된 알킬이고, R'는 본원에 정의된 하이드록시알킬임)의 잔기를 의미한다.

"하이드록시알킬아미노알킬"은, 화학식 -R-NR'-R"(이때, R은 본원에 정의된 알킬렌이고, R'는 수소 또는 본원에 정의된 알킬이고, R"는 본원에 정의된 하이드록시알킬임)의 잔기를 의미한다.

"하이드록시카본일알킬" 또는 "카복시알킬"은, 화학식 -R-(CO)-OH(이때, R은 본원에 정의된 알킬렌임)의 기를 의미한다.

"하이드록시알킬카본일"은, 화학식 -C(O)-R-R'(이때, R은 본원에 정의된 알킬렌이고 R'는 하이드록시임)의 잔기를 의미한다.

"N'-하이드록시아세트이미드아미딜"은, 화학식

의 기를 의미한다.

"N'-하이드록시-N-알킬-아세트이미드아미딜"은, 화학식

(이때, R은 본원에 정의된 알킬임)의 기를 의미한다.

"하이드록시알킬옥시카본일알킬" 또는 "하이드록시알콕시카본일알킬"은, 화학식 -R-C(O)-O-R-OH(이때, R은 각각 알킬렌이며 동일하거나 상이할 수 있음)의 기를 의미한다.

"하이드록시알킬"은, 하나 이상의, 예를 들면, 1, 2 또는 3개의 하이드록시 기로 치환되되, 동일한 탄소 원자가 하나 초과의 하이드록시 기를 갖지 않는 본원에 정의된 알킬 잔기를 의미한다. 대표적 예는 비제한적으로, 하이드록시메틸, 2-하이드록시에틸, 2-하이드록시프로필, 3-하이드록시프로필, 1-(하이드록시메틸)-2-메틸프로필, 2-하이드록시부틸, 3-하이드록시부틸, 4-하이드록시부틸, 2,3-다이하이드록시프로필, 2-하이드록시-1-하이드록시메틸에틸, 2,3-다이하이드록시부틸, 3,4-다이하이드록시부틸 및 2-(하이드록시메틸)-3-하이드록시프로필을 포함한다.

"하이드록시사이클로알킬"은, 사이클로알킬 라디칼의 1, 2 또는 3개의 수소 원자가 하이드록시 치환기로 대체된 본원에 정의된 사이클로알킬 잔기를 의미한다. 대표적 예는 비제한적으로, 2-, 3- 또는 4-하이드록시사이클로헥실 등을 포함한다.

"2-니트로-1-N-알킬아미노-비닐"은, 화학식

(이때 R은 본원에 정의된 알킬임)의 기를 의미한다.

"옥소"는, 화학식 =O의 기(즉, 이중 결합을 가진 산소)를 의미한다. 따라서, 예컨대 1-옥소-에틸 기는 아세틸 기이다.

"알콕시 하이드록시알킬" 및 "하이드록시 알콕시알킬"은, 상호교환적으로 사용될 수 있으며, 하이드록시로 1회 이상 및 알콕시로 1회 이상 치환된 본원에 정의된 알킬을 의미한다. 따라서, "알콕시 하이드록시알킬" 및 "하이드록시 알콕시알킬"은, 예를 들면 2-하이드록시-3-메톡시-프로판-1-일 등을 포함한다.

"우레아" 또는 "우레이도"는, 화학식 -NR'-C(O)-NR"R"'(이때, R', R" 및 R"'는 각각 독립적으로 수소 또는 알킬임)의 기를 의미한다.

"카밤에이트"는, 화학식 -O-C(O)-NR'R"(이때, R' 및 R"는 각각 독립적으로 수소 또는 알킬임)의 기를 의미한다.

"카복시"는, 화학식 -O-C(O)-OH의 기를 의미한다.

"설파미드"는, 화학식

의 기를 의미하고, 이때 질소 원자 상에 나타난 수소는 본원에 기재된 다양한 기로 치환될 수 있다(화학식 I의 R³ 및 R^f 기에 대한 기재 참조).

"설파메이트"는, 화학식

의 기를 의미하고, 이때, 질소 원자 상에 나타난 수소는 본원에 기재된 다양한 기로 치환될 수 있다(화학식 I의 R³ 기에 대한 기재 참조).

"설폰아미도"는, 화학식 -SO₂-NR'R"(이때 R', R" 및 R"'는 각각 독립적으로 수소 또는 알킬임)의 기를 의미한다.

"아릴", 페닐", "헤테로아릴", "사이클로알킬" 또는 "헤테로사이클릴"과 관련되어 사용되는 경우 "임의적으로 치환되는"은, 이런 잔기들이 비치환되거나(즉, 모든 개방 원자가가 수소 원자로 채워져 있음) 또는 이와 연관된 특정 기로 치환될 수 있음을 의미한다.

"이탈기"는, 통상적으로는 합성 유기화학과 관련된 기, 즉 치환 반응 조건 하에서 치환가능한 원자 또는 기를 의미한다. 이탈기의 예는 비제한적으로, 할로겐, 알칸- 또는 아릴렌설폰일옥시, 예컨대 메탄설폰일옥시, 에탄설폰일옥시, 티오메틸, 벤젠설폰일옥시, 토실옥시, 및 티엔일옥시, 다이할로포스피노일옥시, 임의적으로 치환되는 벤질옥시, 이소프로필옥시, 아실옥시 등을 포함한다.

"조절제"는 표적과 상호작용하는 분자를 의미한다. 상호작용제는 비제한적으로, 본원에 정의된 바와 같은 작용제, 길항제 등을 포함한다.

"임의적인" 또는 "임의적으로"는 이후 기술되는 상황 또는 환경이 일어날 수는 있지만 반드시 일어날 필요는 없으며, 이는 그러한 상황 또는 환경이 일어나는 경우 및 그러한 상황 또는 환경이 일어나지 않는 경우를 포함하는 것을 의미한다.

"질환" 및 "질환 상태"는 임의의 질환, 증상, 증후, 장애 또는 징후를 의미한다.

"불활성 유기 용매" 또는 "불활성 용매"는 용매가 그와 관련하여 기술된 반응 조건 하에서 불활성이라는 것을 의미하며, 예를 들면, 벤젠, 톨루엔, 아세토니트릴, 테트라하이드로푸란, N,N-다이메틸포름아미드, 클로로포름, 메틸렌 클로라이드 또는 다이클로로메탄, 다이클로로에탄, 다이에틸 에터, 에틸 아세테이트, 아세톤, 메틸 에틸 케톤, 메탄올, 에탄올, 프로판올, 이소프로판올, 3차-부탄올, 다이옥산, 피리딘 등을 포함한다. 구체적으로 반대로 언급되지 않은 한, 본 발명의 반응에 사용된 용매는 불활성 용매이다.

"약학적으로 허용가능한"은 일반적으로 안전하고 비독성이며, 생물학적으로 또는 달리 바람직한 약학 조성물을 제조하는데 유용하다는 것을 의미하며, 수의학뿐만 아니라 인간 약학적 용도로 허용되는 것을 포함한다.

화합물의 "약학적으로 허용가능한 염"은 본원에 정의된 바와 같이 약학적으로 허용가능하고, 모 화합물의 목적하는 약리학적 활성을 보유한 염을 의미한다.

약학적으로 허용가능한 염에 대한 모든 언급이, 동일한 산 부가 염의 본원에 정의된 용매 부가 형태(용매화물) 또는 결정 형태(다형체)를 포함하는 것으로 이해되어야 한다.

"보호기"는, 통상적으로 합성 화학과 연관된 의미에 있어서 화학 반응이 다른 비보호된 반응성 부위에서 선택적으로 수행될 수 있도록 다작용성 화합물 내의 하나의 반응성 부위를 선택적으로 차단하는 기를 의미한다. 본 발명의 특정 공정은 보호기에 의존하여 반응물 내에 존재하는 반응성 질소 및/또는 산소 원자를 차단한다. 예를 들어, 용어 "아미노 보호기" 및 "질소 보호기"는 본원에서 상호교환적으로 사용되며, 합성 공정 도중에 바람직하지 못한 반응에 대하여 질소 원자를 보호하고자 하는 유기 기를 지칭한다. 예시적인 질소 보호기는 비제한적으로, 트라이플루오로아세틸, 아세트아미도, 벤질(Bn), 벤질옥시카본일(카보벤질옥시, CBZ), p-메톡시벤질옥시카본일, p-니트로벤질옥시카본일, 3차-부톡시카본일(BOC) 등을 포함한다. 당업자는 제거가 용이하고 후속 반응에 대항하는 능력을 가진 기를 선택하는 방법을 알고 있을 것이다.

"용매화물"은 화학양론적 양 또는 비화학양론적 양의 용매를 함유하는 용매 부가 형태를 의미한다. 몇몇 화합물은 결정성 고체 상태에서 고정된 몰비의 용매 분자를 포착함으로써 용매화물을 형성하는 경향을 가지고 있다. 용매가 물인 경우, 형성되는 용매화물은 수화물이며, 용매가 알콜인 경우, 형성되는 용매화물은 알콜레이트이다. 수화물은 하나 이상의 물 분자가 하나의 물질과 조합됨으로써 형성되며, 이때 물은 그의 분자 상태를 H₂O로서 유지하며, 이러한 조합은 하나 이상의 수화물을 형성할 수 있다.

"관절염"은 신체의 관절에서의 손상 및 이런 관절 손상과 관련된 통증을 유발하는 질환 또는 증상을 의미한다. 관절염은 류마티스 관절염, 골 관절염, 건선 관절염, 패혈 관절염, 척추 관절증, 통풍 관절염, 전신 홍반 루푸스 및 청소년 관절염 및 기타 관절염 증상을 포함한다.

"호흡기 장애"는, 비제한적으로, 만성 폐쇄성 폐 질환(COPD), 천식, 기관지연축 등을 의미한다.

"위장관 장애"("GI 장애")는, 비제한적으로, 과민성 장 증후군(IBS), 염증성 장 질환(IBD), 담도 산통 및 기타 담낭 장애, 신 산통, 설사형 IBS, GI 팽창과 관련된 통증 등을 의미한다.

"통증"은, 비제한적으로, 염증성 통증; 외과수술 통증; 장기 통증(visceral pain); 치통; 월경전 통증; 중추성 통증; 화상 통증; 편두통 또는 군발성 두통; 신경 손상; 신경염; 신경통; 중독; 허혈 손상; 간질성 방광염; 암 통증; 바이러스, 기생충 또는 세균 감염; 외상후 손상; 또는 과민성 장 증후군과 관련된 통증을 포함한다.

"대상"은 포유동물 및 비-포유동물을 의미한다. 포유동물은 비제한적으로, 인간; 침팬지 및 다른 영장류 및 원숭이 종과 같은 비-인간 영장류; 소, 말, 양, 염소 및 돼지와 같은 가축; 토끼, 개 및 고양이와 같은 애완 동물; 래트, 마우스 및 기니아 피그와 같은 설치류를 비롯한 실험 동물 등을 포함한 임의의 포유류를 의미한다. 비-포유동물의 예로는 비제한적으로, 새 등이 포함된다. "대상"이란 용어는 특정의 나이 또는 성별을 나타내는 것이 아니다.

"치료 효과량"은 질환 상태를 치료하기 위해 대상에게 투여하였을 때 그러한 질환 상태의 치료에 효과를 나타내기에 충분한 화합물의 양을 의미한다. "치료 효과량"은 화합물, 치료할 질환 상태, 중증도 또는 치료할 질환, 대상의 나이 및 건강 상태, 투여 경로 및 투여 형태, 전문의 또는 수의사의 판단, 및 다른 인자에 따라 달라진다.

"상기 정의된" 및 "본원에 정의된"은, 변수를 지칭하는 경우, 변수의 광범위한 정의뿐만 아니라 존재하는 경우 구체적인 정의를 참고로 포함한다.

질환 상태를 "치료하는" 또는 질환 상태의 "치료"는 특히 질환 상태의 억제, 즉 질환 상태 또는 그의 임상적 증후의 발달의 정지; 및/또는 질환 상태의 경감, 즉 질환 상태 또는 그의 임상적 증후의 일시적이거나 영구적인 경감의 유발을 포함한다.

용어 "처리", "접촉" 및 "반응"은 화학 반응을 지칭하는 경우, 지시 및/또는 목적 생성물을 생성하는 적절한 조건 하에서 2개 이상의 시약을 첨가하거나 혼합하는 것을 의미한다. 지시 및/또는 목적 생성물을 생성하는 반응이 초기에 첨가된 2개의 시약의 조합으로부터 반드시 직접 생성되지 않을 수 있으며, 즉 하나 이상의 중간체가 혼합물 중에서 생성되어 궁극적으로는 지시 및/또는 목적 생성물을 형성할 수도 있음이 이해되어야 한다.

명명법 및 구조

일반적으로, 본원에 사용된 명명법 및 화학적 명칭은 캠브리지소프트(CambridgeSoft, 상표)의 켐비오오피스(CambioOffice, 상표)를 기반으로 한다. 달리 기재되지 않는 한, 본원의 화학 구조에서 탄소, 산소, 황 또는 질소 원자 상에 나타나는 임의의 개방 원자가는 수소 원자의 존재를 나타내는 것이다. 질소-함유 헤테로아릴 고리가 질소 원자 상에 개방 원자가를 가지며, 변수, 예컨대 R^a, R^b 또는 R^c가 상기 헤테로아릴 고리 상에 있는 경우, 이러한 변수는 개방 원자가 질소에 결합 또는 연결될 수 있다. 키랄 중심이 구조 내에 존재하나 특정 입체화학이 키랄 중심에 제시되지 않은 경우, 상기 키랄 중심과 연관된 거울상 이성질체 둘 다가 그 구조에 포함된다. 본원에 기재된 구조가 다중 호변 이성질체 형태로 존재할 수 있는 경우, 이러한 모든 호변 이성질체는 상기 구조에 포함된다. 본원의 구조 내에 표시된 원자는 이러한 원자의 모든 천연 동위원소를 포함하는 것으로 의도된다. 따라서, 예를 들면 본원에 기재된 수소 원자는 이중수소 및 삼중수소를 포함하는 것으로 의도되고, 탄소 원자는 C¹³ 및 C¹⁴ 동위원소를 포함하는 것으로 의도된다. 본 발명의 화합물의 하나 이상의 탄소 원자는 규소 원자로 대체될 수 있고, 본 발명의 화합물의 하나 이상의 산소 원자가 황 또는 셀레늄 원자로 대체될 수 있는 것으로 고려된다.

본 발명의 화합물

본 발명은 하기 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 제공한다:

[화학식 I]

상기 식에서,

m은 0 또는 1이고;

n은 0 또는 1이고;

p는 0 내지 3이고;

q는 1 또는 2이고;

r은 1 내지 3이고;

t는 0 내지 4이고;

Y는 -O-; -S-; SO₂-; -CR^cR^d-; 또는 NR^e-이고;

Z는 CH; 또는 N이고;

G는 -NR^f-; 또는 -O-이고;

R^d는 수소; C₁ _- ₆알킬; C₃ _- ₆사이클로알킬; C₃ _- ₆사이클로알켄일; C₃ _- ₆사이클로알킬-C_1-6알킬; 할로; C₁ _- ₆알킬-카본일; C₃ _- ₆사이클로알킬-카본일; C₃ _- ₆사이클로알킬-C₁ _- ₆알킬-카본일; 시아노-C₁ _- ₆알킬-카본일; 하이드록시-C₁ _- ₆알킬-카본일; C₁ _- ₆알콕시-C₁ _- ₆알킬-카본일; 카복시; N-시아노-아미노카본일; N-시아노-N-C₁ _- ₆알킬-아미노카본일; N-C_1-6알킬-아세트이미드아미딜; N,N'-다이-C₁ _- ₆알킬-아세트이미드아미딜; N'-시아노-N-C₁ _- ₆알킬-아세트이미드아미딜; N'-하이드록시-아세트이미드아미딜; N'-C₁ _- ₆알콕시-아세트이미드아미딜; N'-하이드록시-N-C₁ _- ₆알킬-아세트이미드아미딜; N'-C₁ _- ₆알콕시-N-C₁ _-6알킬-아세트이미드아미딜; 2-니트로-1-N-C₁ _- ₆알킬아미노-비닐; 포밀; C₁ _- ₆알킬-설폰일; C₃ _- ₆사이클로알킬-설폰일; C₃ _- ₆사이클로알킬-C₁ _- ₆알킬-설폰일; C₁ _- ₆알킬-설폰일-C₁ _- ₆알킬; 아미노카본일; N-하이드록시-아미노카본일; N-C₁ _- ₆알콕시-아미노카본일; N-C₁ _- ₆알킬-아미노카본일; N-하이드록시-N-C₁ _- ₆알킬-아미노카본일; N-C₁ _- ₆알콕시-N-C_1-6알킬-아미노카본일; N,N-다이-C₁ _- ₆알킬-아미노카본일; 아미노설폰일; N-C₁ _- ₆알킬-아미노설폰일; N,N-다이-C₁ _- ₆알킬-아미노설폰일; 시아노; C₁ _- ₆알콕시; C₁ _- ₆알킬-설폰일아미노; N-C₁ _- ₆알킬-설폰일아미노카본일; N-(C₁ _- ₆알킬-설폰일)-N-C₁ _- ₆알킬-아미노카본일; N-(C₁ _- ₆알킬-설폰일)-아미노-C₁ _- ₆알킬; 아미노; N-C₁ _- ₆알킬-아미노; N,N-다이-C_1-6알킬-아미노; 할로-C₁ _- ₆알킬; 헤테로사이클릴; 헤테로아릴; 또는 하이드록시이고, 이때 C₁ _- ₆알킬 잔기는 할로로 1회 이상 치환되거나 치환되지 않을 수 있고; 헤테로사이클릴, 헤테로아릴, C₃ _- ₆사이클로알킬, C₃ _- ₆사이클로알켄일 및 C₃ _- ₆사이클로알킬-C_1-6알킬 잔기는 R^g로 1회 이상 치환되거나 치환되지 않을 수 있거나;

R^e는 수소; C₁ _- ₆알킬; C₃ _- ₆사이클로알킬; C₃ _- ₆사이클로알켄일; C₃ _- ₆사이클로알킬-C_1-6알킬; C₁ _- ₆알킬-카본일; C₃ _- ₆사이클로알킬-카본일; C₃ _- ₆사이클로알킬-C₁ _- ₆알킬-카본일; 시아노-C₁ _- ₆알킬-카본일; 하이드록시-C₁ _- ₆알킬-카본일; C₁ _- ₆알콕시-C₁ _- ₆알킬-카본일; N-시아노-아미노카본일; N-시아노-N-C₁ _- ₆알킬-아미노카본일; N-C₁ _- ₆알킬-아세트이미드아미딜; N,N'-다이-C₁ _- ₆알킬-아세트이미드아미딜; N'-시아노-N-C₁ _- ₆알킬-아세트이미드아미딜; N'-하이드록시-아세트이미드아미딜; N'-C₁ _- ₆알콕시-아세트이미드아미딜; N'-하이드록시-N-C₁ _- ₆알킬-아세트이미드아미딜; N'-C₁ _- ₆알콕시-N-C₁ _- ₆알킬-아세트이미드아미딜; 2-니트로-1-N-C₁ _- ₆알킬아미노-비닐; 포밀; C₁ _- ₆알킬-설폰일; C₃ _- ₆사이클로알킬-설폰일; C₃ _- ₆사이클로알킬-C₁ _- ₆알킬-설폰일; C₁ _- ₆알킬-설폰일-C₁ _- ₆알킬; 아미노카본일; N-하이드록시-아미노카본일; N-C₁ _- ₆알콕시-아미노카본일; N-C₁ _- ₆알킬-아미노카본일; N-하이드록시-N-C₁ _- ₆알킬-아미노카본일; N-C₁ _- ₆알콕시-N-C₁ _- ₆알킬-아미노카본일; N,N-다이-C₁ _- ₆알킬-아미노카본일; 아미노설폰일; N-C₁ _- ₆알킬-아미노설폰일; N,N-다이-C₁ _- ₆알킬-아미노설폰일; 시아노; C₁ _- ₆알킬-설폰일아미노; C₁ _- ₆알킬-설폰일아미노-C_1-6알킬; N-(C₁ _- ₆알킬-설폰일)아미노카본일; N-(C₁ _- ₆알킬-설폰일)-N-C₁ _- ₆알킬-아미노카본일; N-(C₁ _- ₆알킬-설폰일)-아미노-C₁ _- ₆알킬; 할로-C₁ _- ₆알킬; 헤테로사이클릴; 또는 헤테로아릴이고, 이때 C₁ _- ₆알킬 잔기는 할로로 1회 이상 치환되거나 치환되지 않을 수 있고; 헤테로사이클릴, 헤테로아릴, C₃ _- ₆사이클로알킬, C₃ _- ₆사이클로알켄일 및 C₃ _- ₆사이클로알킬-C₁ _- ₆알킬 잔기는 R^g로 1회 이상 치환되거나 치환되지 않을 수 있거나;

화학식 I의 특정 양태에서, A가 헤테로원자인 경우, X는 -CH-이다.

화학식 I의 특정 양태에서, m은 0이다.

화학식 I의 특정 양태에서, m은 1이다.

화학식 I의 특정 양태에서, n은 0이다.

화학식 I의 특정 양태에서, n은 1이다.

화학식 I의 특정 양태에서, p는 0 내지 2이다.

화학식 I의 특정 양태에서, p는 0 또는 1이다.

화학식 I의 특정 양태에서, p는 0이다.

화학식 I의 특정 양태에서, p는 1이다.

화학식 I의 특정 양태에서, p는 2이다.

화학식 I의 특정 양태에서, p는 3이다.

화학식 I의 특정 양태에서, q는 1이다.

화학식 I의 특정 양태에서, q는 2이다.

화학식 I의 특정 양태에서, r은 1이다.

화학식 I의 특정 양태에서, r은 2이다.

화학식 I의 특정 양태에서, r은 3이다.

화학식 I의 특정 양태에서, t는 0 내지 3이다.

화학식 I의 특정 양태에서, t는 0이다.

화학식 I의 특정 양태에서, t는 1이다.

화학식 I의 특정 양태에서, t는 2이다.

화학식 I의 특정 양태에서, t는 3이다.

화학식 I의 특정 양태에서, A는 결합; -CH₂-; -C(O)-; -NR^a-; -O-; -S-; 또는 -SO₂-이다.

화학식 I의 특정 양태에서, A는 결합; -NR^a-; -O- 또는 -S-이다.

화학식 I의 특정 양태에서, A는 결합; -NR^a- 또는 -O-이다.

화학식 I의 특정 양태에서, A는 결합이다.

화학식 I의 특정 양태에서, A는 -CH₂-이다.

화학식 I의 특정 양태에서, A는 -C(O)-이다.

화학식 I의 특정 양태에서, A는 -NR^a-이다.

화학식 I의 특정 양태에서, A는 -O-이다.

화학식 I의 특정 양태에서, A는 -S-이다.

화학식 I의 특정 양태에서, A는 -SO₂-이다.

화학식 I의 특정 양태에서, A는 -C(O)NR^a-(CH₂)-이다.

화학식 I의 특정 양태에서, A는 -(CH₂)_t-NR^aC(O)-이다.

화학식 I의 특정 양태에서, X¹, X², X³ 및 X⁴ 중 하나 또는 둘이 N이고 나머지가 CR^b이다.

화학식 I의 특정 양태에서, X¹, X², X³ 및 X⁴ 중 셋이 CR^b이고, 나머지가 N이다.

화학식 I의 특정 양태에서, X¹, X², X³ 및 X⁴가 CR^b이다.

화학식 I의 특정 양태에서, X¹이 N이고, X², X³ 및 X⁴가 CR^b이다.

화학식 I의 특정 양태에서, X²가 N이고, X¹, X³ 및 X⁴가 CR^b이다.

화학식 I의 특정 양태에서, X¹ 및 X⁴가 N이고, X² 및 X³이 CR^b이다.

화학식 I의 특정 양태에서, X² 및 X³이 N이고, X¹ 및 X⁴가 CR^b이다.

화학식 I의 특정 양태에서, X¹ 및 X²가 N이고, X³ 및 X⁴가 CR^b이다.

화학식 I의 특정 양태에서, Y는 -O-, -CR^cR^d- 또는 -NR^e-이다

화학식 I의 특정 양태에서, Y는 -CR^cR^d- 또는 -NR^e-이다.

화학식 I의 특정 양태에서, Y는 -O-이다.

화학식 I의 특정 양태에서, Y는 -S-이다.

화학식 I의 특정 양태에서, Y는 -SO₂-이다.

화학식 I의 특정 양태에서, Y는 -CR^cR^d-이다.

화학식 I의 특정 양태에서, Y는 -NR^e-이다.

화학식 I의 특정 양태에서, Z는 CH이다.

화학식 I의 특정 양태에서, Z는 N이다.

화학식 I의 특정 양태에서, G는 -NR^f-이다.

화학식 I의 특정 양태에서, G는 -O-이다.

화학식 I의 특정 양태에서, 각각의 R¹은 독립적으로 C₁ _- ₆알킬; 할로; C₁ _- ₆알콕시; 시아노; 할로-C₁ _- ₆알킬; 또는 할로-C₁ _- ₆알콕시이다.

화학식 I의 특정 양태에서, R^1a는 수소이다.

화학식 I의 특정 양태에서, R^1a는 C₁ _- ₆알킬이다.

화학식 I의 특정 양태에서, R^2a는 수소이다.

화학식 I의 특정 양태에서, R^2a는 C₁ _- ₆알킬이다.

화학식 I의 특정 양태에서, R^1b는 수소이다.

화학식 I의 특정 양태에서, R^1b는 C₁ _- ₆알킬이다.

화학식 I의 특정 양태에서, R^2b는 수소이다.

화학식 I의 특정 양태에서, R^2b는 C₁ _- ₆알킬이다.

화학식 I의 특정 양태에서, R³은 수소이다.

화학식 I의 특정 양태에서, R³은 C₁ _- ₆알킬이다.

화학식 I의 특정 양태에서, R³은 할로-C₁ _- ₆알킬이다.

화학식 I의 특정 양태에서, R³은 C₃ _- ₆사이클로알킬이다.

화학식 I의 특정 양태에서, R³은 C₃ _- ₆사이클로알킬-C₁ _- ₆알킬이다.

화학식 I의 특정 양태에서, R³은 C₁ _- ₆알콕시-C₁ _- ₆알킬이다.

화학식 I의 특정 양태에서, R³은 하이드록시-C₁ _- ₆알킬이다.

화학식 I의 특정 양태에서, 각각의 R⁴는 독립적으로 C₁ _- ₆알킬; 할로; 또는 할로-C₁ _- ₆알킬이다.

화학식 I의 특정 양태에서, R⁴는 C₁ _- ₆알킬이다.

화학식 I의 특정 양태에서, R⁴는 할로이다.

화학식 I의 특정 양태에서, R⁴는 C₁ _- ₆알콕시이다.

화학식 I의 특정 양태에서, R⁴는 시아노이다.

화학식 I의 특정 양태에서, R⁴는 할로-C₁ _- ₆알킬이다.

화학식 I의 특정 양태에서, 각각의 R⁴는 독립적으로 플루오로; 클로로; 또는 트라이플루오로메틸이다.

화학식 I의 특정 양태에서, R⁵는 수소 또는 C₁ _- ₆알킬이다.

화학식 I의 특정 양태에서, R⁵는 수소이다.

화학식 I의 특정 양태에서, R⁵는 C₁ _- ₆알킬이다.

화학식 I의 특정 양태에서, R⁵는 할로이다.

화학식 I의 특정 양태에서, R⁶은 수소; 할로; 옥소; 하이드록시 또는 할로 또는 옥소로 1회 이상 치환되거나 치환되지 않을 수 있는 C₁ _- ₆알킬이다.

화학식 I의 특정 양태에서, R⁶은 수소; 할로 또는 C₁ _- ₆알킬이다.

화학식 I의 특정 양태에서, R⁶은 수소; C₁ _- ₆알킬 또는 할로이다.

화학식 I의 특정 양태에서, R⁶은 수소 또는 C₁ _- ₆알킬이다.

화학식 I의 특정 양태에서, R⁶은 수소이다.

화학식 I의 특정 양태에서, R⁶은 C₁ _- ₆알킬이다.

화학식 I의 특정 양태에서, R⁶은 할로이다.

화학식 I의 특정 양태에서, R⁶은 옥소이다.

화학식 I의 특정 양태에서, R⁵ 및 R⁶은 이들이 부착된 원자와 함께 4원환, 5원환, 6원환 또는 7원환을 형성한다.

화학식 I의 특정 양태에서, R^a는 수소이다.

화학식 I의 특정 양태에서, R^a는 C₁ _- ₆알킬이다.

화학식 I의 특정 양태에서, R^b는 수소이다.

화학식 I의 특정 양태에서, R^b는 C₁ _- ₆알킬이다.

화학식 I의 특정 양태에서, R^b는 할로이다.

화학식 I의 특정 양태에서, R^b는 C₁ _- ₆알콕시이다.

화학식 I의 특정 양태에서, R^b는 시아노이다.

화학식 I의 특정 양태에서, R^b는 할로-C₁ _- ₆알킬이다.

화학식 I의 특정 양태에서, 각각의 R^b는 독립적으로 수소; 플루오로; 클로로 또는 트라이플루오로메틸이다.

화학식 I의 특정 양태에서, 각각의 R^b는 독립적으로 수소; C₁ _- ₆알킬 또는 할로이다.

화학식 I의 특정 양태에서, 각각의 R^b는 독립적으로 수소 또는 할로이다.

화학식 I의 특정 양태에서, 각각의 R^b는 독립적으로 수소 또는 플루오로이다.

화학식 I의 특정 양태에서, 각각의 R^c는 독립적으로 수소 또는 C₁ _- ₆알킬이다.

화학식 I의 특정 양태에서, R^c는 수소이다.

화학식 I의 특정 양태에서, R^c는 C₁ _- ₆알킬이다.

화학식 I의 특정 양태에서, R^c는 할로이다.

화학식 I의 특정 양태에서, R^d는 수소; C₁ _- ₆알킬; C₃ _- ₆사이클로알킬; C₃ _- ₆사이클로알킬-C₁ _- ₆알킬; 할로; C₁ _- ₆알킬-카본일; C₃ _- ₆사이클로알킬-카본일; C₃ _- ₆사이클로알킬-C₁ _- ₆알킬-카본일; C₁ _- ₆알킬-설폰일; C₃ _- ₆사이클로알킬-설폰일; C₃ _- ₆사이클로알킬-C₁ _-6알킬-설폰일; 아미노카본일; N-C₁ _- ₆알킬-아미노카본일; N,N-다이-C₁ _- ₆알킬-아미노카본일; 아미노설폰일; N-C₁ _- ₆알킬-아미노설폰일; N,N-다이-C₁ _- ₆알킬-아미노설폰일; 시아노; C₁ _- ₆알콕시; C₁ _- ₆알킬-설폰일아미노; 아미노; N-C₁ _- ₆알킬-아미노; N,N-다이-C₁ _- ₆알킬-아미노; 할로-C₁ _- ₆알킬 또는 하이드록시이고, 이때 C₁ _- ₆알킬 잔기는 할로로 1회 이상 치환되거나 치환되지 않을 수 있고, C₃ _- ₆사이클로알킬 및 C₃ _- ₆사이클로알킬-C₁ _- ₆알킬 잔기는 R^g로 1회 이상 치환되거나 치환되지 않을 수 있다.

화학식 I의 특정 양태에서, R^d는 수소이다.

화학식 I의 특정 양태에서, R^d는 C₁ _- ₆알킬이다.

화학식 I의 특정 양태에서, R^d는 R^g로 1회 이상 치환되거나 치환되지 않을 수 있는 C₃ _- ₆사이클로알킬이다.

화학식 I의 특정 양태에서, R^d는 R^g로 1회 이상 치환되거나 치환되지 않을 수 있는 C₃ _- ₆사이클로알킬-C₁ _- ₆알킬이다.

화학식 I의 특정 양태에서, R^d는 할로이다.

화학식 I의 특정 양태에서, R^d는 C₁ _- ₆알킬-카본일이다.

화학식 I의 특정 양태에서, R^d는 C₃ _- ₆사이클로알킬-카본일이고, 이때 C₃ _- ₆사이클로알킬 잔기는 R^g로 1회 이상 치환되거나 치환되지 않을 수 있다.

화학식 I의 특정 양태에서, R^d는 C₃ _- ₆사이클로알킬-C₁ _- ₆알킬-카본일이고, 이때 C_3-6사이클로알킬-C₁ _- ₆알킬 잔기는 R^g로 1회 이상 치환되거나 치환되지 않을 수 있다.

화학식 I의 특정 양태에서, R^d는 C₁ _- ₆알킬-설폰일이다.

화학식 I의 특정 양태에서, R^d는 C₃ _- ₆사이클로알킬-설폰일이다.

화학식 I의 특정 양태에서, R^d는 C₃ _- ₆사이클로알킬-C₁ _- ₆알킬-설폰일이다.

화학식 I의 특정 양태에서, R^d는 아미노카본일이다.

화학식 I의 특정 양태에서, R^d는 N-C₁ _- ₆알킬-아미노카본일이다.

화학식 I의 특정 양태에서, R^d는 N,N-다이-C₁ _- ₆알킬-아미노카본일이다.

화학식 I의 특정 양태에서, R^d는 아미노설폰일이다.

화학식 I의 특정 양태에서, R^d는 N-C₁ _- ₆알킬-아미노설폰일이다.

화학식 I의 특정 양태에서, R^d는 N,N-다이-C₁ _- ₆알킬-아미노설폰일이다.

화학식 I의 특정 양태에서, R^d는 시아노이다.

화학식 I의 특정 양태에서, R^d는 C₁ _- ₆알콕시이다.

화학식 I의 특정 양태에서, R^d는 C₁ _- ₆알킬-설폰일아미노이다.

화학식 I의 특정 양태에서, R^d는 아미노이다.

화학식 I의 특정 양태에서, R^d는 N-C₁ _- ₆알킬-아미노이다.

화학식 I의 특정 양태에서, R^d는 N,N-다이-C₁ _- ₆알킬-아미노이다.

화학식 I의 특정 양태에서, R^d는 할로-C₁ _- ₆알킬이다.

화학식 I의 특정 양태에서, R^d는 하이드록시이다.

화학식 I의 특정 양태에서, R^d는 R^g로 1회 이상 치환되거나 치환되지 않을 수 있는 C₃ _- ₆사이클로알켄일이다.

화학식 I의 특정 양태에서, R^d는 시아노-C₁ _- ₆알킬-카본일이다.

화학식 I의 특정 양태에서, R^d는 하이드록시-C₁ _- ₆알킬-카본일이다.

화학식 I의 특정 양태에서, R^d는 C₁ _- ₆알콕시-C₁ _- ₆알킬-카본일이다.

화학식 I의 특정 양태에서, R^d는 카복시이다.

화학식 I의 특정 양태에서, R^d는 N-시아노-아미노카본일이다.

화학식 I의 특정 양태에서, R^d는 N-시아노-N-C₁ _- ₆알킬-아미노카본일이다.

화학식 I의 특정 양태에서, R^d는 N-C₁ _- ₆알킬-아세트이미드아미딜이다.

화학식 I의 특정 양태에서, R^d는 N,N'-다이-C₁ _- ₆알킬-아세트이미드아미딜이다.

화학식 I의 특정 양태에서, R^d는 N'-시아노-N-C₁ _- ₆알킬-아세트이미드아미딜이다.

화학식 I의 특정 양태에서, R^d는 N'-하이드록시-아세트이미드아미딜이다.

화학식 I의 특정 양태에서, R^d는 N'-C₁ _- ₆알콕시-아세트이미드아미딜이다.

화학식 I의 특정 양태에서, R^d는 N'-하이드록시-N-C₁ _- ₆알킬-아세트이미드아미딜이다.

화학식 I의 특정 양태에서, R^d는 N'-C₁ _- ₆알콕시-N-C₁ _- ₆알킬-아세트이미드아미딜이다.

화학식 I의 특정 양태에서, R^d는 2-니트로-1-N-C₁ _- ₆알킬아미노-비닐이다.

화학식 I의 특정 양태에서, R^d는 C₁ _- ₆알킬-설폰일-C₁ _- ₆알킬이다.

화학식 I의 특정 양태에서, R^d는 N-하이드록시-아미노카본일이다.

화학식 I의 특정 양태에서, R^d는 N-C₁ _- ₆알콕시-아미노카본일이다.

화학식 I의 특정 양태에서, R^d는 N-하이드록시-N-C₁ _- ₆알킬-아미노카본일이다.

화학식 I의 특정 양태에서, R^d는 N-C₁ _- ₆알콕시-N-C₁ _- ₆알킬-아미노카본일이다.

화학식 I의 특정 양태에서, R^d는 N-C₁ _- ₆알킬-설폰일아미노카본일이다.

화학식 I의 특정 양태에서, R^d는 N-(C₁ _- ₆알킬-설폰일)-N-C₁ _- ₆알킬-아미노카본일이다.

화학식 I의 특정 양태에서, R^d는 R^g로 1회 이상 치환되거나 치환되지 않을 수 있는 헤테로사이클릴이다.

화학식 I의 특정 양태에서, R^d는 헤테로사이클릴이고, 이러한 헤테로사이클릴은 옥세탄일, 테트라하이드로퓨란일, 테트라하이드로피란일, 아제티딘일, 피롤리딘일, 피페리딘일, 아제핀일 또는 피페라진일일 수 있고, 이들 각각은 R^g로 1회 이상 치환되거나 치환되지 않을 수 있다.

화학식 I의 특정 양태에서, R^d는 R^g로 1회 이상 치환되거나 치환되지 않을 수 있는 헤테로아릴이다.

화학식 I의 특정 양태에서, R^d는 헤테로아릴이고, 이러한 헤테로아릴은 피리딘일, 피리미딘일, 피롤일, 이미다졸일, 피라졸일, 트라이아졸일, 옥사졸일, 티아졸일, 이소옥사졸일, 이소티아졸일, 옥사다이아졸일, 티아다이아졸일 또는 테트라졸일일 수 있고, 이들 각각은 R^g로 1회 이상 치환되거나 치환되지 않을 수 있다.

화학식 I의 특정 양태에서, R^d는 헤테로아릴이고, 이러한 헤테로아릴은 이미다졸일, 피라졸일, 트라이아졸일, 옥사졸일, 티아졸일, 이소옥사졸일, 이소티아졸일, 옥사다이아졸일, 티아다이아졸일 또는 테트라졸일일 수 있고, 이들 각각은 R^g로 1회 이상 치환되거나 치환되지 않을 수 있다.

화학식 I의 특정 양태에서, R^c 및 R^d는 이들이 부착된 원자와 함께 4원환, 5원환, 6원환 또는 7원환을 형성한다.

화학식 I의 특정 양태에서, R^c 및 R^d는 이들이 부착된 원자와 함께 4원환을 형성한다.

화학식 I의 특정 양태에서, R^c 및 R^d는 이들이 부착된 원자와 함께 5원환을 형성한다.

화학식 I의 특정 양태에서, R^c 및 R^d는 이들이 부착된 원자와 함께 6원환을 형성한다.

화학식 I의 특정 양태에서, R^c 및 R^d는 이들이 부착된 원자와 함께 7원환을 형성한다.

화학식 I의 특정 양태에서, R^e는 수소; C₁ _- ₆알킬; C₃ _- ₆사이클로알킬; C₃ _- ₆사이클로알킬-C₁ _- ₆알킬; C₁ _- ₆알킬-카본일; C₃ _- ₆사이클로알킬-카본일; C₃ _- ₆사이클로알킬-C₁ _- ₆알킬-카본일; C₁ _- ₆알킬-설폰일; C₃ _- ₆사이클로알킬-설폰일; C₃ _- ₆사이클로알킬-C₁ _- ₆알킬-설폰일; 아미노카본일; N-C₁ _- ₆알킬-아미노카본일; N,N-다이-C₁ _- ₆알킬-아미노카본일; 아미노설폰일; N-C₁ _- ₆알킬-아미노설폰일 또는 N,N-다이-C₁ _- ₆알킬-아미노설폰일이고, 이때 C₁ _- ₆알킬 잔기는 할로로 1회 이상 치환되거나 치환되지 않을 수 있고, C₃ _- ₆사이클로알킬 및 C₃ _- ₆사이클로알킬-C₁ _- ₆알킬 잔기는 R^g로 1회 이상 치환되거나 치환되지 않을 수 있다.

화학식 I의 특정 양태에서, R^e는 C₁ _- ₆알킬-카본일; C₃ _- ₆사이클로알킬-카본일; C_3-6사이클로알킬-C₁ _- ₆알킬-카본일; C₁ _- ₆알킬-설폰일; C₃ _- ₆사이클로알킬-설폰일; C₃ _-6사이클로알킬-C₁ _- ₆알킬-설폰일; 아미노카본일; N-C₁ _- ₆알킬-아미노카본일 또는 N,N-다이-C_1-6알킬-아미노카본일; 아미노설폰일; N-C₁ _- ₆알킬-아미노설폰일 또는 N,N-다이-C₁ _- ₆알킬-아미노설폰일이고, 이때 C₃ _- ₆사이클로알킬 및 C₃ _- ₆사이클로알킬-C₁ _- ₆알킬 잔기는 각각 R^g로 1회 이상 치환되거나 치환되지 않을 수 있다.

화학식 I의 특정 양태에서, R^e는 C₁ _- ₆알킬-카본일; C₃ _- ₆사이클로알킬-카본일; C_3-6사이클로알킬-C₁ _- ₆알킬-카본일; C₁ _- ₆알킬-설폰일; C₃ _- ₆사이클로알킬-설폰일 또는 C_3-6사이클로알킬-C₁ _- ₆알킬-설폰일이고, 이때 C₃ _- ₆사이클로알킬 및 C₃ _- ₆사이클로알킬-C₁ _- ₆알킬 잔기는 각각 R^g로 1회 이상 치환되거나 치환되지 않을 수 있다.

화학식 I의 특정 양태에서, R^e는 C₁ _- ₆알킬-카본일; C₃ _- ₆사이클로알킬-카본일 또는 C₃ _- ₆사이클로알킬-C₁ _- ₆알킬-카본일이고, 이때 C₃ _- ₆사이클로알킬 및 C₃ _- ₆사이클로알킬-C₁ _- ₆알킬 잔기는 각각 R^g로 1회 이상 치환되거나 치환되지 않을 수 있다.

화학식 I의 특정 양태에서, R^e는 수소이다.

화학식 I의 특정 양태에서, R^e는 C₁ _- ₆알킬이다.

화학식 I의 특정 양태에서, R^e는 R^g로 1회 이상 치환되거나 치환되지 않을 수 있는 C₃ _- ₆사이클로알킬이다.

화학식 I의 특정 양태에서, R^e는 C₃ _- ₆사이클로알킬-C₁ _- ₆알킬이다.

화학식 I의 특정 양태에서, R^e는 C₁ _- ₆알킬-카본일이다.

화학식 I의 특정 양태에서, R^e는 C₃ _- ₆사이클로알킬-카본일이다.

화학식 I의 특정 양태에서, R^e는 C₃ _- ₆사이클로알킬-C₁ _- ₆알킬-카본일이다.

화학식 I의 특정 양태에서, R^e는 C₁ _- ₆알킬-설폰일이다.

화학식 I의 특정 양태에서, R^e는 C₃ _- ₆사이클로알킬-설폰일이다.

화학식 I의 특정 양태에서, R^e는 C₃ _- ₆사이클로알킬-C₁ _- ₆알킬-설폰일이다.

화학식 I의 특정 양태에서, R^e는 아미노카본일이다.

화학식 I의 특정 양태에서, R^e는 N-C₁ _- ₆알킬-아미노카본일이다.

화학식 I의 특정 양태에서, R^e는 N,N-다이-C₁ _- ₆알킬-아미노카본일이다.

화학식 I의 특정 양태에서, R^e는 아미노설폰일이다.

화학식 I의 특정 양태에서, R^e는 N-C₁ _- ₆알킬-아미노설폰일이다.

화학식 I의 특정 양태에서, R^e는 N,N-다이-C₁ _- ₆알킬-아미노설폰일이다.

화학식 I의 특정 양태에서, R^e는 C₃ _- ₆사이클로알켄일이다.

화학식 I의 특정 양태에서, R^e는 시아노-C₁ _- ₆알킬-카본일이다.

화학식 I의 특정 양태에서, R^e는 하이드록시-C₁ _- ₆알킬-카본일이다.

화학식 I의 특정 양태에서, R^e는 C₁ _- ₆알콕시-C₁ _- ₆알킬-카본일이다.

화학식 I의 특정 양태에서, R^e는 N-시아노-아미노카본일이다.

화학식 I의 특정 양태에서, R^e는 N-시아노-N-C₁ _- ₆알킬-아미노카본일이다.

화학식 I의 특정 양태에서, R^e는 N-C₁ _- ₆알킬-아세트이미드아미딜이다.

화학식 I의 특정 양태에서, R^e는 N,N'-다이-C₁ _- ₆알킬-아세트이미드아미딜이다.

화학식 I의 특정 양태에서, R^e는 N'-시아노-N-C₁ _- ₆알킬-아세트이미드아미딜이다.

화학식 I의 특정 양태에서, R^e는 N'-하이드록시-아세트이미드아미딜이다.

화학식 I의 특정 양태에서, R^e는 N'-C₁ _-6알콕시-아세트이미드아미딜이다.

화학식 I의 특정 양태에서, R^e는 N'-하이드록시-N-C₁ _- ₆알킬-아세트이미드아미딜이다.

화학식 I의 특정 양태에서, R^e는 N'-C₁ _- ₆알콕시-N-C₁ _- ₆알킬-아세트이미드아미딜이다.

화학식 I의 특정 양태에서, R^e는 2-니트로-1-N-C₁ _- ₆알킬아미노-비닐이다.

화학식 I의 특정 양태에서, R^e는 C₁ _- ₆알킬-설폰일-C₁ _- ₆알킬이다.

화학식 I의 특정 양태에서, R^e는 N-하이드록시-아미노카본일이다.

화학식 I의 특정 양태에서, R^e는 N-C₁ _- ₆알콕시-아미노카본일이다.

화학식 I의 특정 양태에서, R^e는 N-하이드록시-N-C₁ _- ₆알킬-아미노카본일이다.

화학식 I의 특정 양태에서, R^e는 N-C₁ _- ₆알콕시-N-C₁ _- ₆알킬-아미노카본일이다.

화학식 I의 특정 양태에서, R^e는 C₁ _- ₆알킬-설폰일아미노-C₁ _- ₆알킬이다.

화학식 I의 특정 양태에서, R^e는 N-(C₁ _- ₆알킬-설폰일)아미노카본일이다.

화학식 I의 특정 양태에서, R^e는 N-(C₁ _- ₆알킬-설폰일)-N-C₁ _- ₆알킬-아미노카본일이다.

화학식 I의 특정 양태에서, R^e는 R^g로 1회 이상 치환되거나 치환되지 않을 수 있는 헤테로사이클일이다.

화학식 I의 특정 양태에서, R^e는 R^g로 1회 이상 치환되거나 치환되지 않을 수 있는 헤테로아릴이다.

화학식 I의 특정 양태에서, R^e는 헤테로아릴이고, 이러한 헤테로아릴은 피리딘일, 피리미딘일, 피롤일, 이미다졸일, 피라졸일, 트라이아졸일, 옥사졸일, 티아졸일, 이소옥사졸일, 이소티아졸일, 옥사다이아졸일, 티아다이아졸일 또는 테트라졸일일 수 있고, 이들 각각은 R^g로 1회 이상 치환되거나 치환되지 않을 수 있다.

화학식 I의 특정 양태에서, R^e는 헤테로아릴이고, 이러한 헤테로아릴은 이미다졸일, 피라졸일, 트라이아졸일, 옥사졸일, 티아졸일, 이소옥사졸일, 이소티아졸일, 옥사다이아졸일, 티아다이아졸일 또는 테트라졸일일 수 있고, 이들 각각은 R^g로 1회 이상 치환되거나 치환되지 않을 수 있다.

화학식 I의 특정 양태에서, R^e는 아세틸이다.

화학식 I의 특정 양태에서, R^e는 메탄설폰일이다.

화학식 I의 특정 양태에서, R^e는 사이클로프로필카본일이다.

화학식 I의 특정 양태에서, R^e 및 R⁵와 R⁶ 중 하나는 이들이 부착된 원자와 함께 4원환, 5원환, 6원환 또는 7원환을 형성한다.

화학식 I의 특정 양태에서, R^e 및 R⁵와 R⁶ 중 하나는 이들이 부착된 원자와 함께 4원환을 형성한다.

화학식 I의 특정 양태에서, R^e 및 R⁵와 R⁶ 중 하나는 이들이 부착된 원자와 함께 5원환을 형성한다.

화학식 I의 특정 양태에서, R^e 및 R⁵와 R⁶ 중 하나는 이들이 부착된 원자와 함께 6원환을 형성한다.

화학식 I의 특정 양태에서, R^e 및 R⁵와 R⁶ 중 하나는 이들이 부착된 원자와 함께 7원환을 형성한다.

화학식 I의 특정 양태에서, R^c와 R^d 중 하나 및 R⁵와 R⁶ 중 하나는 이들이 부착된 원자와 함께 4원환, 5원환, 6원환 또는 7원환을 형성한다.

화학식 I의 특정 양태에서, R^c와 R^d 중 하나 및 R⁵와 R⁶ 중 하나는 이들이 부착된 원자와 함께 4원환을 형성한다.

화학식 I의 특정 양태에서, R^c와 R^d 중 하나 및 R⁵와 R⁶ 중 하나는 이들이 부착된 원자와 함께 5원환을 형성한다.

화학식 I의 특정 양태에서, R^c와 R^d 중 하나 및 R⁵와 R⁶ 중 하나는 이들이 부착된 원자와 함께 6원환을 형성한다.

화학식 I의 특정 양태에서, R^c와 R^d 중 하나 및 R⁵와 R⁶ 중 하나는 이들이 부착된 원자와 함께 7원환을 형성한다.

화학식 I의 특정 양태에서, R^g는 C₁ _- ₆알킬이다.

화학식 I의 특정 양태에서, R^g는 할로이다.

화학식 I의 특정 양태에서, R^g는 C₁ _- ₆알콕시이다.

화학식 I의 특정 양태에서, R^g는 할로-C₁ _- ₆알킬이다.

화학식 I의 특정 양태에서, R^g는 옥소이다.

화학식 I의 특정 양태에서, R^g는 하이드록시이다.

화학식 I의 특정 양태에서, R^g는 아세틸이다.

화학식 I의 특정 양태에서, R^h는 C₁ _- ₆알킬이다.

화학식 I의 특정 양태에서, R^h는 할로이다.

화학식 I의 특정 양태에서, R^h는 C₁ _- ₆알콕시이다.

화학식 I의 특정 양태에서, R^h는 할로-C₁ _- ₆알킬이다.

화학식 I의 특정 양태에서, R^h는 옥소이다.

화학식 I의 특정 양태에서, R^h는 하이드록시이다.

화학식 I의 특정 양태에서, R^h는 아세틸이다.

화학식 I의 특정 양태에서, 본원 화합물은 화학식 II일 수 있다:

[화학식 II]

상기 식에서, m, n, p, q, r, A, X³, X⁴, Y, Z, R¹, R², R³, R⁴, R⁵, R⁶ 및 R^f는 본원에서 정의된 바와 같다.

화학식 I의 특정 양태에서, 본원 화합물은 화학식 III일 수 있다:

[화학식 III]

상기 식에서, m, n, p, q, r, A, X³, X⁴, Y, Z, R¹, R², R³, R⁴, R⁵ 및 R⁶은 본원에서 정의된 바와 같다.

화학식 I의 특정 양태에서, 본원 화합물은 화학식 IV일 수 있다:

[화학식 IV]

상기 식에서,

s는 0, 1 또는 2이고;

u는 0 내지 4이고;

m, n, p, q, r, A, X³, X⁴, Y, Z, R³, R⁴, R⁵, R⁶ 및 R^h는 본원에서 정의된 바와 같다.

방법

또한 본 발명은, 효과량의 본 발명의 화합물을 치료가 필요한 대상에게 투여함을 포함하는, RORc 수용체에 의해 매개되거나 다르게는 이와 관련된 질환 또는 증상의 치료 방법을 제공한다.

상기 질환은 류마티스 관절염 또는 골 관절염과 같은 관절염일 수 있다.

상기 질환은 천식 또는 COPD일 수 있다.

본 발명은 또한 치료적으로 활성 물질로서 사용되는 화학식 I의 화합물을 제공한다.

본 발명은 또한 화학식 I의 화합물의 관절염의 치료 또는 예방용 용도를 제공한다.

본 발명은 또한 관절염의 치료 또는 예방용 화학식 I의 화합물을 제공한다.

본 발명은 또한 화학식 I의 화합물의 관절염의 치료 또는 예방을 위한 약제의 제조용 용도를 제공한다.

본 발명의 방법에 따른 대표적 화합물이 하기 실험 실시예에 제시된다.

합성

본 발명의 화합물은 이하에 나타내고 기재한 예시적인 합성 반응식에 도시한 다양한 방법에 의해 제조될 수 있다.

이들 화합물을 제조하는데 사용된 출발 물질 및 시약은 일반적으로 알드리치 케미칼 캄파니(Aldrich Chemical Co.)와 같은 상업적인 공급자로부터 입수되거나, 문헌[Fieser and Fieser's Reagents for Organic Synthesis; Wiley & Sons: New York, 1991, Volumes 1-15]; [Rodd's Chemistry of Carbon Compounds, Elsevier Science Publishers, 1989, Volumes 1-5 and Supplementals]; 및 [Organic Reactions, Wiley & Sons: New York, 1991, Volumes 1-40]에 설명되어 있는 절차에 따라 당업자에게 공지된 방법으로 제조된다. 하기의 합성 반응식은 단지 본 발명의 화합물을 합성할 수 있는 몇가지 방법을 예시한 것으로, 당업자는 본원에 포함된 개시내용을 참조하여 이들 합성 반응식을 다양하게 변경하거나 제안할 수 있을 것이다.

합성 반응식의 출발 물질 및 중간체를, 필요한 경우 비제한적으로, 여과, 증류, 결정화, 크로마토그래피 등을 포함한 통상적인 기법을 이용하여 단리하여 정제할 수 있다. 이러한 물질을, 물리적 상수 및 스펙트럼 데이터를 포함한 통상적인 수단을 이용하여 특징지을 수 있다.

별도의 언급이 없는 한, 본원에 기재된 반응은 불활성 대기 하에 대기압에서 약 -78 내지 약 150℃ 범위, 약 0 내지 약 125℃ 범위의 온도, 또는 편리하게는 약 실온(상온)에서, 예를 들면 약 20℃의 온도에서 수행될 수 있다.

하기 반응식 A는 R이 저급 알킬이고 각각의 경우에 동일하거나 상이할 수 있고, X^-가 할로, 설폰에이트, 트라이플레이트 등과 같은 반대이온이고 이는 각각의 경우에 동일하거나 상이할 수 있고, m, n, p, q, r, A, X¹, X², X³, X⁴, Y, Z, R^1a, R^2a, R^1b, R^2b, R³, R⁴, R⁵, R⁶ 및 R^f가 본원에 정의된 바와 같은, 화학식 I의 특정 화합물을 제조하는데 사용가능한 하나의 합성 과정을 설명한다.

[반응식 A]

반응식 A의 단계 1에서, 이미다졸-설폰일-알킬-이미다졸리움 염(a)을 아릴 아민 화합물(b)과 반응시켜 이미다졸 설파미드 화합물(c)을 형성한다. 단계 1의 반응은 극성 비양자성 용매, 예컨대 아세토니트릴에서 수행될 수 있다. 화합물(a)의 반대이온은 트라이플레이트일 수 있고, R 기는 특정 양태에서 메틸일 수 있다. 특정 양태에서 화합물(a)은 1,1'-설폰일다이이미다졸을 메틸 트라이플루오로메탄 설폰에이트로 처리함으로써 제조될 수 있다.

N-알킬화 반응은 단계 2에서 이미다졸 설파미드 화합물(c)을 알킬화제 시약(d)와 반응시켜 이미다졸리움 설파미드 화합물(e)을 수득하도록 수행된다. 단계 3에서, 이미다졸리움 설파미드 화합물(e)을 아릴 아민 화합물(f)과 반응시켜 설파미드 화합물(g)을 수득하고, 이는 본 발명에 따른 화학식 I의 화합물이다.

반응식 A의 절차에 대한 많은 변형이 가능하고, 이러한 변형은 당업자에게 그 자체로 제안될 것이다. 본 발명의 화합물의 제조에 대한 구체적 세부사항은 이하의 실시예에 기재된다.

투여 및 약학 조성물

본 발명은 하나 이상의 본 발명의 화합물, 또는 개별적인 이성질체, 라세미체 또는 이성질체의 비-라세미성 혼합물 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물을 하나 이상의 약학적으로 허용가능한 담체, 및 임의적으로 다른 치료 성분 및/또는 예방 성분과 함께 포함하는 약학 조성물을 포함한다.

일반적으로, 본 발명의 화합물은 유사한 유용성을 충족시키는 제제에 대한 임의의 허용되는 투여 양식으로 치료 효과량으로 투여될 것이다. 적합한 용량 범위는 치료할 질환의 중증도, 대상의 나이 및 건강 상태, 사용되는 화합물의 효능, 투여 경로 및 투여 형태, 투여가 지시되는 적응증, 및 관련 전문의의 선호도 및 경험과 같은 많은 요인에 따라 전형적으로 1 내지 500 ㎎/일, 예컨대 1 내지 100 ㎎/일, 가장 바람직하게는 1 내지 30 ㎎/일이다. 이러한 질환 치료분야의 당업자들은 과도한 실험없이도 개인적 지식과 본원에서 개시된 바에 따라 소정 질환에 대한 본 발명의 화합물의 치료 효과량을 확정할 수 있을 것이다.

본 발명의 화합물은 (구강 투여 및 설하 투여를 포함한) 경구 투여, 직장 투여, 비강 투여, 국소 투여, 폐 투여, 질 투여, 또는 (근육 내 투여, 동맥 내 투여, 경막 내 투여, 피하 투여 및 정맥 내 투여를 포함한) 비경구 투여에 적합한 형태, 또는 흡입 또는 통기에 의해 투여하기에 적합한 형태를 포함한 약학 제형으로서 투여될 수 있다. 바람직한 투여 방식은 일반적으로 중증도에 따라 조정될 수 있는 편리한 1일 용량 요법을 이용하는 경구 투여 방식이다.

본 발명의 화합물은 하나 이상의 종래의 보조제, 담체 또는 희석제와 함께 약학 조성물 및 단위 용량 형태 내에 위치될 수 있다. 약학 조성물 및 단위 용량 형태는 부가적인 활성 화합물 또는 성분과 함께 또는 없이 통상적인 성분들을 통상적인 비율로 포함할 수 있으며, 단위 용량 형태는 사용될 의도된 1일 용량 범위에 부합되는 임의의 적합한 효과량의 활성 성분을 함유할 수 있다. 약학 조성물은 경구용으로서 고체, 예컨대 정제 또는 충전 캡슐, 반고체, 분말, 서방형 제형, 또는 액체, 예컨대 용액, 현탁액, 에멀젼, 엘릭서 또는 충전 캡슐제; 또는 직장 내 투여 또는 질 내 투여용의 좌제의 형태; 또는 비경구 투여용의 멸균 주사 용액의 형태로 사용될 수 있다. 따라서, 적합한 대표적인 단위 용량 형태는 정제 당 약 1 ㎎, 보다 광범위하게는 약 0.01 내지 약 100 ㎎의 활성 성분을 함유하는 제형이다.

본 발명의 화합물은 광범위한 경구 투여 용량 형태로 제형화될 수 있다. 약학 조성물 및 용량 형태는 활성 성분으로서 본 발명의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포함할 수 있다. 약학적으로 허용가능한 담체는 고체이거나 액체일 수 있다. 고체 형태의 제제로는 분말, 정제, 알약, 캡슐, 사쉐(cachet), 좌제 및 분산가능한 과립제가 포함된다. 또한, 고체 담체는 희석제, 향미제, 가용화제, 윤활제, 현탁제, 결합제, 방부제, 정제 붕해제 또는 캡슐화 물질로서 작용할 수 있는 하나 이상의 물질일 수 있다. 분말의 경우, 담체는 일반적으로 미분된 활성 성분과의 혼합물인 미분된 고체이다. 정제의 경우, 활성 성분은 일반적으로 필수적인 결합능을 갖는 담체와 적합한 비율로 혼합되어 목적하는 형태 및 크기로 압착된다. 분말 및 정제는 약 1 내지 약 70%의 활성 화합물을 함유할 수 있다. 적합한 담체는 비제한적으로, 탄산 마그네슘, 스테아르산 마그네슘, 활석, 설탕, 락토스, 펙틴, 덱스트린, 전분, 젤라틴, 트라가칸트, 메틸셀룰로스, 나트륨 카복시메틸셀룰로스, 저융점 왁스, 코코아 버터 등을 포함한다. 용어 "제제"는 담체를 갖거나 갖지 않은 활성 성분이 담체로 둘러싸여 회합되는 캡슐을 제공하는, 활성 성분과 담체로서의 캡슐화 물질로 이루어진 제형을 포함하는 것으로 의도된다. 이와 유사하게, 사쉐 및 로젠지(lozenge)도 포함된다. 정제, 분말, 캡슐, 알약, 사쉐 및 로젠지는 경구 투여에 적합한 고체 형태일 수 있다.

경구 투여에 적합한 다른 형태는 에멀젼, 시럽, 엘릭서, 수용액, 수성 현탁액을 비롯한 액체 형태 제제, 또는 액체 제제로 사용하기 바로 전에 전환되도록 계획된 고체 형태 제제가 포함된다. 에멀젼은 용액, 예를 들면 수성 프로필렌 글리콜 용액중에서 제조될 수 있거나, 예를 들면, 레시틴, 소르비탄 모노올레이트 또는 아카시아와 같은 에멀젼화제를 함유할 수 있다. 수용액은 활성 성분을 물에 용해시킨 다음, 적합한 착색제, 향미제, 안정화제 및 증점제를 첨가하여 제조될 수 있다. 수성 현탁액은 미분된 활성 성분을 점성 물질, 예컨대 천연 또는 합성 검, 수지, 메틸셀룰로스, 나트륨 카복시메틸셀룰로스, 및 다른 널리 공지된 현탁제를 사용하여 물에 분산시킴으로써 제조될 수 있다. 고체 형태 제제는 용액, 현탁액 및 에멀젼을 포함하며, 활성 성분 이외에도 착색제, 향미제, 안정화제, 완충제, 인공 및 천연 감미제, 분산제, 증점제, 가용화제 등을 함유할 수 있다.

본 발명의 화합물은 (예를 들면, 주사, 예를 들면 일회(bolus) 주사 또는 연속 주입에 의한) 비경구 투여용으로 제형화될 수 있으며, 앰풀, 예비-충전 주사기, 작은 부피 주입기 또는 방부제가 첨가된 다중-투여 용기 중의 단위 용량 형태로 존재할 수 있다. 조성물은 유성 또는 수성 비히클 중의 현탁액, 용액 또는 에멀젼, 예를 들면 수성 폴리에틸렌 글리콜 중의 용액과 같은 형태를 취할 수 있다. 유성 또는 비수성 담체, 희석제, 용매 또는 비히클의 예로는 프로필렌 글리콜, 폴리에틸렌 글리콜, 식물성 오일(예를 들면, 올리브유) 및 주사가능한 유기 에스터(예를 들면, 에틸 올레이트)를 들 수 있으며, 이들은 제형제, 예컨대 방부제, 습윤제, 에멀젼화제 또는 현탁제, 안정화제 및/또는 분산제를 함유할 수 있다. 다르게는, 활성 성분은 적합한 비히클, 예를 들면, 발열물질을 함유하지 않은 멸균수와 함께 사용하기 전에 구성하기 위하여 용액으로부터 멸균 고체를 무균 단리하거나 동결건조하여 수득한 분말 형태일 수 있다.

본 발명의 화합물은 표피에 국소투여하기 위하여 연고, 크림 또는 로션으로서, 또는 경피 패치로서 제형화될 수 있다. 연고 및 크림은, 예를 들면 적합한 증점제 및/또는 젤화제가 첨가된 수성 또는 유성 기재를 사용하여 제형화될 수 있다. 로션은 수성 또는 유성 기재를 사용하여 제형화될 수 있으며, 또한 일반적으로 하나 이상의 에멀젼화제, 안정화제, 분산제, 현탁제, 증점제 또는 착색제를 함유할 것이다. 구강 내로 국소 투여하기에 적합한 제형은 향미 기재, 일반적으로 수크로스 및 아카시아 또는 트라가칸트 중에 활성 약품을 포함하는 로젠지; 젤라틴 및 글리세린 또는 수크로스 및 아카시아와 같은 불활성 기재 중에 활성 성분을 포함하는 향정(pastille); 및 적합한 액체 담체 중에 활성 성분을 포함하는 구강세정제를 포함한다.

본 발명의 화합물은 좌제로서 투여용으로 제형화될 수 있다. 지방산 글리세라이드 또는 코코아 버터의 혼합물과 같은 저융점 왁스를 용융시킨 후 활성 성분을, 예를 들면 교반하면서 균질하게 분산시킨다. 이어서, 용융된 균질 혼합물을 편리한 크기의 몰드 내에 부어 냉각되게 하여 고체화시킨다.

본 발명의 화합물은 질내 투여용으로 제형화될 수 있다. 활성 성분 이외에 담체를 함유하는 페서리(pessary), 탐폰, 크림, 젤, 페이스트, 발포제 또는 분무제가 당해 분야에 적절한 것으로 공지되어 있다.

본 발명의 화합물은 비강 내 투여용으로 제형화될 수 있다. 용액 또는 현탁액을 통상적인 수단, 예를 들면 점적기구(dropper), 피펫 또는 분무기를 사용하여 비강 내에 직접 적용할 수 있다. 이러한 제형은 단일 투여 형태 또는 다중 투여 형태로 제공될 수 있다. 점적기구 또는 피펫의 후자의 경우는, 적정한 소정 부피의 용액 또는 현탁액을 환자에게 투여함으로써 달성될 수 있다. 분무기의 경우는, 예를 들면 계량형 원자화 분무 펌프를 사용하여 달성될 수 있다.

본 발명의 화합물은 특히 비강 내 투여를 비롯하여 기도에 에어로졸 투여하도록 제형화될 수 있다. 화합물은 일반적으로 작은 입자 크기, 예를 들면 약 5 μm 이하의 입자 크기를 가질 것이다. 이러한 입자 크기는 당해 분야에 공지된 수단, 예를 들면 마이크론화(micronization)에 의해 수득될 수 있다. 활성 성분은 클로로플루오로카본(CFC), 예를 들면 다이클로로다이플루오로메탄, 트라이클로로플루오로메탄 또는 다이클로로테트라플루오로에탄, 또는 이산화탄소 또는 다른 적합한 가스와 같은 적합한 추진제와 함께 가압 팩내에 공급된다. 또한, 에어로졸은 편리하게는 레시틴과 같은 계면활성제를 함유할 수 있다. 약물의 용량은 계량형 밸브에 의해 제어될 수 있다. 다르게는, 활성 성분은 적합한 분말 기재, 예컨대 락토스, 전분, 하이드록시프로필메틸 셀룰로스 및 폴리비닐피롤리딘(PVP)과 같은 전분 유도체 내의 활성 화합물의 건조 분말, 예를 들면 분말 믹스의 형태로 제공될 수 있다. 분말 담체는 비강 내에서 젤을 형성할 것이다. 분말 조성물은, 예를 들면 젤라틴으로 된 캡슐 또는 카트리지, 또는 블리스터 팩 내에 단위 투여 형태로 존재할 수 있으며, 이때 분말은 흡입기에 의해 투여될 수 있다.

필요에 따라, 제형은 활성 성분의 서방출 투여 또는 제어 방출 투여에 맞게 개조된 장용 코팅제(enteric coating)로 제조될 수 있다. 예를 들면, 본 발명의 화합물은 경피 또는 피하 약물 전달 장치로 제형화될 수 있다. 이러한 전달 시스템은 화합물의 서방출이 필수적인 경우 및 치료 요법에 대한 환자의 순응도가 중요한 경우에 유리하다. 또한, 경피 전달 시스템 내의 화합물은 피부-접착성 고체 지지체에 종종 부착된다. 또한, 당해 화합물은 침투 증강제, 예를 들면 아존(Azone)(1-도데실아자사이클로헵탄-2-온)과 조합될 수도 있다. 서방출 전달 시스템은 수술이나 주사에 의해 피하 층 내에 피하 삽입된다. 피하 이식은 지질 가용성 막, 예를 들면 실리콘 고무, 또는 생분해성 중합체, 예를 들면 폴리락트산 내에 화합물을 캡슐화한다.

약학 제제는 단위 용량 형태일 수 있다. 이러한 형태에서, 제제는 적절한 양의 활성 성분을 함유하는 단위 투여형으로 분할된다. 단위 용량 형태는 포장된 제제, 즉 패킷화된 정제, 캡슐, 및 바이알 또는 앰플 중의 분말과 같은 별개의 양의 제제를 함유하는 패키지일 수 있다. 또한, 단위 용량 형태는 그 자체로 캡슐, 정제, 사쉐 또는 로젠지일 수 있거나, 포장된 형태 내에서 임의의 적절한 개수의 상기 형태 중 어느 하나일 수 있다.

다른 적합한 약학적 담체 및 이의 제형이 문헌[Remington : The Science and Practice of Pharmacy 1995, edited by E. W. Martin, Mack Publishing Company, 19th edition, Easton, Pennsylvania]에 기재되어 있다. 본 발명의 화합물을 함유하는 대표적인 약학 제형이 하기에 기재되어 있다.

유용성

본 발명의 화합물은 일반적으로 면역 질환의 치료에 유용하다. 상기 화합물은 류마티스 관절염, 골 관절염, 건선 관절염, 패혈 관절염, 척추 관절증, 통풍 관절염, 전신 홍반 루푸스 및 청소년 관절염 및 기타 관절염 증상을 비롯한 관절염의 치료에 사용될 수 있다.

상기 화합물은 호흡기 장애, 예컨대 만성 폐쇄성 폐 질환(COPD), 천식, 기관지연축 등의 치료에 사용될 수 있다.

상기 화합물은 위장관 장애("GI 장애"), 예컨대 과민성 장 증후군(IBS), 염증성 장 질환(IBD), 담도 산통 및 기타 담낭 장애, 신 산통, 설사형 IBS, GI 팽창과 관련된 통증 등의 치료에 사용될 수 있다.

상기 화합물은, 통증 증상, 예컨대 염증성 통증; 관절염 통증; 외과수술 통증; 장기 통증; 치통; 월경전 통증; 중추성 통증; 화상 통증; 편두통 또는 군발성 두통; 신경 손상; 신경염; 신경통; 중독; 허혈 손상; 간질성 방광염; 암 통증; 바이러스, 기생충 또는 세균 감염; 외상후 손상; 또는 과민성 장 증후군과 관련된 통증의 치료에 사용될 수 있다.

실시예

하기 제조예 및 실시예는 당업자가 본 발명을 더욱 명확히 이해하고 실시할 수 있도록 제시된 것이다. 이들은 단지 본 발명을 예시하고 대표하는 것일 뿐 본 발명의 범주를 한정하는 것으로 이해되어서는 안된다.

달리 언급되지 않는 한, 융점(즉, MP)을 비롯한 모든 온도는 섭씨(℃) 단위이다. 지시 및/또는 목적 생성물을 생성하는 반응이 초기에 첨가된 2개의 시약의 조합으로부터 반드시 직접 생성되지 않을 수 있으며, 즉 하나 이상의 중간체가 혼합물 중에서 생성되어 궁극적으로 지시 및/또는 목적 생성물을 형성할 수도 있음이 이해되어야 한다.

일반적인 실험 상세설명

LCMS 방법:

체류 시간(retention time) 및 관련된 질량 이온을 측정하기 위한 고압 액체 크로마토그래피-질량 분광기(LCMS) 실험을 하기 방법 중 하나를 사용하여 수행하였다:

방법 A: 화합물을 하기 조건을 사용하여 분석하였다: UV 다이오드 어레이 검출기 및 100 위치 오토샘플러를 가진 휴렛 패커드(Hewlett Packard) HP1100 LC 시스템에 연결된 워터스(Waters) ZMD 단일 4극자 질량 분광기에서 실험을 수행하였다. 상기 분광기는 양이온 및 음이온 모드에서 작동하는 전자분사 공급원을 갖는다. 이러한 시스템은 주변온도 및 2.0 mL/분 유속에서 페노메넥스 루나(Phenomenex Luna) 3 마이크론 C18(2) 30 x 4.6 mm 컬럼을 사용한다. 초기 용매 시스템은 처음 0.5 분 동안 95 % 물 함유 0.1 %의 포름산(용매 A) 및 5 %의 아세토니트릴 함유 0.1 %의 포름산(용매 B)이고, 이어서 다음 4 분 동안 최대 5 %의 용매 A 및 95 %의 용매 B의 구배이었다. 이는 1 분 동안 유지되고, 다음 0.5 분 동안 95 %의 용매 A 및 5 %의 용매 B로 회복되었다. 총 진행 시간은 6 분이었다.

방법 B: 화합물을 하기 조건을 사용하여 분석하였다. PDA UV 검출기를 가진 워터스 액쿼티(Waters Acquity) UPLC 시스템에 연결된 워터스 마이크로매스(Waters Micromass) ZQ2000 4극자 질량 분광기에서 실험을 수행하였다. 상기 분광기는 양이온 및 음이온 모드에서 작동하는 전자분사 공급원을 갖는다. 이러한 시스템은, 40 ℃에서 유지되는 액쿼티 BEH C18 l.7 ㎛ 100 x 2.1 mm 컬럼 또는 40 ℃ 및 0.4 ml/분의 유속으로 유지되는 액쿼티 BEH 쉴드 RP18 1.7 ㎛ 100 x 2.1 mm 컬럼을 사용하였다. 초기 용매 시스템은 처음 0.4 분 동안 95 %의 물 함유 0.1 %의 포름산(용매 A) 및 5 %의 아세토니트릴 함유 0.1 %의 포름산(용매 B)이고, 이어서 다음 5.6 분 동안 최대 5 %의 용매 A 및 95 %의 용매 B의 구배이었다. 이는 0.8 분 동안 유지되고, 다음 1.2 분 동안 95 %의 용매 A 및 5 %의 용매 B로 회복되었다. 총 진행 시간은 8 분이었다.

NMR 방법:

¹H NMR 스펙트럼은 하기 기계 중 하나를 사용하여 주변온도 또는 80 ℃에서 기록되었다: 삼중 공명 5mm 탐침(probe)을 가진 배리언 유니티 이노바(Varian Unity Inova)(400 MH_Z) 분광기, 삼중 공명 5mm 탐침을 가진 브루커 아반스(Bruker Avance) DRX 400(400 MH_Z), ¹H 및 ¹³C의 검출을 위해 표준 5mm 이중 주파 탐침을 장착한 브루커 아반스 DRX 300(300 MH_Z), BBI 브로드 밴드 인벌스(Broad Band Inverse) 5mm 탐침을 사용하는 브루커 AVIII(400 MH_Z), 또는 QNP(쿼드 뉴클레어스(Quad Nucleus) 검출) 5mm 탐침을 사용하는 브루커 AVIII(500 MH_Z). 화학이동은 내부 표준, 테트라메틸실란(ppm=0.00)을 기준으로 ppm으로 나타내었다. 하기 약어가 사용되었다: br=넓은 신호, s=단일선, d=이중선, dd=이중 이중선, t=삼중선, q=사중선, m=다중선 또는 이들의 조합.

마이크로파 반응기:

반응 규모에 적합한 바이알 및 실험 상세설명에 기재된 온도 및 시간에서 바이오테이지(Biotage, 등록상표) 이니시에이터(Initiator, 등록상표)를 사용하여 마이크로파 반응을 수행하였다.

정제 장치

텔레다인(Teledyne) ISCO 콤비플래쉬(CombiFlash, 등록상표) 또는 바이오테이지(등록상표) 이솔레라 푸어(Isolera Four, 등록상표)에서 예비-충전된 실리카 겔 카트리지를 사용하거나, 압축된 공기를 사용하여 외부 압력에 적용시켜 정제를 수행하였다. 실험 상세설명에 나타난 용매 및 구배를 사용하였다. 지시된 경우 화합물을 정제하는데 역상 고압 액체 크로마토그래피(HPLC)를 사용하였다. 고정상으로서 페노페넥스 게미니(Phenomenex Gemini) C18 컬럼(250 X 21.2 mm, 5 마이크론) 상의 구배 용리를 사용하고 지시된 이동상을 사용하여 길슨(Gilson) UV/Vis -155 이중 채널 검출기 및 길슨 GX-27l 자동화된 액체 조정기를 사용하여 18 mL/분의 유속에서 작동하여 분리하였다.

상 분리기 카트리지는 이솔루트(등록상표) 상 분리기 카트리지로서 바이오테이지(등록상표)에 의해 제공되었다.

약어의 목록

AcOH: 아세트산

AIBN: 2,2'-아조비스(2-메틸프로피오니트릴)

Atm.: 대기

BOC: 3차-부틸옥시카본일기

(BOC)₂0: 다이-3차-부틸-다이카본에이트

CDC1₃: 중수소화된 클로로포름

DavePhos: 2-다이사이클로헥실포스피노-2'-(N,N-다이메틸아미노)바이페닐

DCM: 다이클로로메탄/메틸렌 클로라이드

DMA: N,N-다이메틸아세트아미드

DIAD: 다이이소프로필 아조다이카복실레이트

DIPEA: DIPEA

DMAP: 4-다이메틸아미노피리딘

DME: 1,2-다이메톡시에탄

DMF: N,N-다이메틸포름아미드

DMSO: 다이메틸 설폭사이드

DPPF: 1,1'-비스(다이페닐포스피노)페로센

ES: 전자분사

Et₂O: 다이에틸 에터

Et₃N: 트라이에틸아민

EtOH: 에탄올/에틸 알코올

EtOAc: 에틸 아세테이트

HATU: 2(1H-7-아자벤조트라이아졸-1-일)-1,1,3,3-테트라메틸 우로늄 헥사플루오로포스페이트 메탄아미늄

HBTU: O-벤조트라이아졸-1-일-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트

HCl: 염산

HOBT: 1-하이드록시벤조트라이아졸

HPLC: 고압 액체 크로마토그래피

RP HPLC: 역상 고압 액체 크로마토그래피

IBX: 2-요오도옥시벤조산

IMS: 공업용 변성 알코올

K₂C0₃: 탄산칼륨

i-PrOH: 이소프로판올/이소프로필 알코올/프로판-2-올

LCMS: 액체 크로마토그래피/질량 분광

MeOH: 메탄올/메틸 알코올

MW: 마이크로파

NaH: 수소화나트륨

NaOH: 수산화나트륨

Na₂S0₄: 황산나트륨

Na₂C0₃: 탄산나트륨

NaHC0₃: 중탄산나트륨/탄산수소나트륨

NBS: N-브로모석신이미드

NH₄Cl: 염화암모늄

NMP: l-메틸-2-피롤리딘온

Pd₂(dba)₃: 트리스(다이벤질리덴아세톤)다이팔라듐(0)

PSI: 평방 인치 당 파운드

RT: 실온

sat.: 포화

SCX-2: 화학적으로 결합된 프로필설폰산 작용기를 갖는 예비-충전된 이솔루트(등록상표) 실라카계 흡착제

TBDMS: 3차-부틸다이메틸실일

TFA: 트라이플루오로아세트산

THF: 테트라하이드로퓨란

TIPS: 트라이이소프로필 실일

TLC: 박막 크로마토크래피

XantPhos: 4,5-비스(다이페닐포스피노)-9,9-다이메틸잔텐

실험 과정:

실시예 1: 1-(4-플루오로벤질)-1-이소부틸-3-(4-((1-(메틸설폰일)피페리딘-4-일)옥시)페닐)-설파미드

단계 1: 3-( 이미다졸 -1- 설폰일 )-1- 메틸 -3H- 이미다졸 -1-윰 트라이플레이트

0 ℃에서 DCM(25 ml) 중 1,1'-설폰일다이이미다졸(1.50 g, 7.57 mmol)의 용액을 메틸 트라이플루오로메탄 설폰에이트(830 μL, 7.57 mmol)로 적가하여 처리하고, 3 시간 동안 냉각 교반하였다. 침전물을 여과하여 모으고, DCM으로 세척하고, 공기-건조하여 백색 고체로서 표제 화합물(2.70 g, 98%)을 수득하였다. LCMS (m/z, 방법 A) ES⁺ 213.0 [M+l]⁺.

단계 2: (4- 플루오로 -벤질)-이소부틸-아민

톨루엔(30 mL) 중 4-플루오로벤즈알데히드(6.0 mL, 55.93 mmol) 및 이소부틸아민(3.72 g, 50.85 mmol)의 혼합물을 5 시간의 덴-스타크(Dean-Stark) 기구를 사용하여 환류에서 가열하였다. 생성된 혼합물을 18 시간 동안 주변온도에서 놔두고, 이어서 얼음-배쓰에서 냉각시켰다. 나트륨 보로하이드라이드(2.89 g, 76.28 mmol)를 첨가하고, 이어서 MeOH(5 mL)를 첨가하였다. 0 ℃에서 1 시간 후, 반응 생성물을 1M HCl로 퀸칭(quenching)하고, 포화 NaHC0₃ 용액으로 염기성화하고, EtOAc(3x)로 추출하였다. 합한 추출물을 염수로 세척하고, Na₂S0₄로 건조하고, 진공 하에서 농축하였다. 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(DCM 중 0 내지 10 %의 MeOH)로 정제하여 무색 오일로서 표제 화합물(6.98 g, 76 %)을 수득하였다. ¹H NMR(300 MH_Z, CDCl₃) δ 7.28(m, 2H), 7.00(m, 2H), 3.74(s, 2H), 2.42(d, J = 6.8 H_Z, 2H), 1.76(m, 1H), 0.91(d, J = 6.6 H_Z, 6H).

단계 3: 이미다졸 -1- 설폰산 -(4- 플루오로 -벤질)-이소부틸-아미드

MeCN(20 mL) 중 (4-플루오로-벤질)-이소부틸-아민(500 mg, 2.76 mmol)의 용액을 3-(이미다졸-1-설폰일)-1-메틸-3H-이미다졸-1-윰 트라이플레이트(1.49 g, 4.14 mmol)로 처리하고, 18 시간 동안 환류에서 가열하였다. 냉각된 반응 혼합물을 진공 하에서 농축하고, 실리카 겔 크로마토그래피(DCM 중 0 내지 50 %의 EtOAc)로 정제하여 연황색 오일로서 표제 화합물(275 mg, 32 %)을 수득하였다. ¹H NMR (300 MH_Z, CDCl₃) δ 7.95(s, 1H), 7.17(m, 4H), 7.02(m, 2H), 4.40(s, 2H), 3.01(d, J = 7.6 H_Z, 2H), 1.77(m, 1H), 0.80(d, J = 6.6 H_Z, 6 H). LCMS(m/z, 방법 A) ES⁺ 312.0 [M+1]⁺.

단계 4: 3-[(4- 플루오로 -벤질)-이소부틸- 설파모일 ]-1- 메틸 -3H- 이미다졸 -1-윰 트라이플라이트

0 ℃에서 DCM(5 mL) 중 이미다졸-1-설폰산-(4-플루오로-벤질)-이소부틸-아미드(260 mg, 835 μmol)의 용액을 메틸 트라이플루오로메탄 설폰에이트(101 μL, 918 μmol)로 적가하여 처리하고, 2 시간 동안 냉각 교반하였다. 생성된 혼합물을 진공 하에서 농축하고, 다음 단계에 즉시 사용하였다. LCMS(m/z, 방법 A) ES⁺ 326.0 [M+1]⁺.

단계 5: 4-(4-니트로- 펜옥시 )-피페리딘-1- 카복실산 3차-부틸 에스터

1-플루오로-4-니트로벤젠(10.0 g, 70.9 mmol)을 4-하이드록시-1-Boc-피페리딘(12.97 g, 64.4 mmol)에 녹였다. 수득한 혼합물을 25 중량%의 수산화칼륨 용액(60 mL) 및 테트라부틸암모늄 브로마이드(1.60 g, 4.96 mmol)로 처리하고, 70 시간 동안 40 ℃에서 가열하였다. 침전물을 여과하여 모으고, 물로 세척하고, 공기-건조하여 황색 고체로서 표제 화합물(22.7 g, 정량적 수율)을 얻었다. ¹H NMR(300 MH_Z, CDCl₃) δ 8.20(m, 2H), 6.95(m, 2H), 4.60(m, 1H), 3.70(m, 2H), 3.38(m, 2H), 1.97(m, 2H), 1.78(m, 2H), 1.48(s, 9H).

단계 6: 4-(4-니트로- 펜옥시 )-피페리딘

DCM(50 mL) 중 4-(4-니트로-펜옥시)-피페리딘-1-카복실산 3차-부틸 에스터(10.0 g, 31.02 mmol)의 용액을 TFA(50 mL)로 처리하고, 2 시간 동안 주변 온도에서 교반하였다. 용매를 진공 하에서 제거하고, 잔사를 NH₄OH로 염기성화하고, DCM(3x)으로 추출하였다. 합한 추출물을 염수로 세척하고, Na₂S0₄로 건조하고 진공 하에서 농축하여 황색 잔사로서 표제 화합물(7.81 g, 정량적 수율)을 얻었다. ¹H NMR(300 MH_Z, CDCl₃) δ 8.18(m, 2H), 6.94(m, 2H), 4.52(m, 1H), 3.18(m, 2H), 2.79(m, 2H), 2.38(br s, 1H), 2.05(m, 2H), 1.72(m, 2H). LCMS(m/z, 방법 A) ES⁺ 223.1 [M+1]⁺.

단계 7: 1- 메탄설폰일 -4-(4-니트로- 펜옥시 )-피페리딘

0 ℃에서 DCM(100 mL) 중 4-(4-니트로-펜옥시)-피페리딘(7.80 g, 35.1 mmol) 및 트라이에틸아민(7.77 mL, 56.2 mmol)의 용액을 메탄설폰일 클로라이드(3.26 mL, 42.1 mmol)로 적가하여 처리하고, 1 시간 동안 냉각 교반하였다. 생성된 혼합물을 DCM으로 희석하고, 1M HCl, 포화 NaHC0₃ 용액, 물 및 염수로 세척하고, Na₂S0₄로 건조하고, 진공 하에서 농축하여 황색/주황색 고체로서 표제 화합물(9.10 g, 86 % 수율)을 얻었다. ¹H NMR(300 MH_Z, CDCl₃) δ 8.21(d, J = 9.2 H_Z, 2H), 6.97(d, J = 9.2 H_Z, 2H), 4.68(m, 1H), 3.39(m, 4H), 2.84(s, 3H), 2.05(m, 4H). LCMS(m/z, 방법 A) ES⁺ 301.0 [M+1]⁺.

단계 8: 4-(1- 메탄설폰일 -피페리딘-4- 일옥시 )- 페닐아민

물(50 mL) 및 EtOH(IMS급, 150 mL) 중 1-메탄설폰일-4-(4-니트로-펜옥시)피페리딘(9.07 g, 30.2 mmol), 철 분말(약 325 메쉬, 5.05 g, 90.6 mmol), 염화암모늄 용액(6.46 g, 120.8 mmol)의 혼합물을 2 시간 동안 환류에서 가열하였다. 냉각시킨 혼합물을 셀라이트(Celite, 등록상표)로 여과하고, DCM으로 세척하고, 유기 용매를 진공 하에서 제거하였다. 수성 잔사를 물로 희석하고 DCM(3x)으로 추출하였다. 합한 추출물을 Na₂S0₄로 건조하고, 진공 하에서 농축하였다. 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(DCM 중 0 내지 10 %의 EtOAc)로 정제하고 Et₂0로 마쇄하여 회백색 고체로서 표제 화합물(5.71 g, 70%)을 얻었다. ¹H NMR(300 MH_Z, DMSO) δ 6.70(d, J = 8.5 H_Z, 2H), 6.50(d, J = 8.5 H_Z, 2H), 4.65(br s, 2H), 4.22(m, 1H), 3.32(m, 2H), 3.07(m, 2H), 2.88(s, 3H), 1.90(m, 2H), 1.67(m, 2H). LCMS(m/z, 방법 A) ES⁺ 271.0 [M+1]⁺.

단계 9: 1-(4- 플루오로벤질 )-1-이소부틸-3-(4-((1-( 메틸설폰일 )피페리딘-4-일) 옥시 ) 페닐 )-설파미드

아세토니트릴(10 mL) 중 4-(1-메탄설폰일-피페리딘-4-일옥시)-페닐아민(226 mg, 835 μmol) 및 3-[(4-플루오로-벤질)-이소부틸-설파모일]-1-메틸-3H-이미다졸-1-윰 트라이플라이트(835 μmol로 추정됨)의 혼합물을 18 시간 동안 80 ℃에서 가열하였다. 냉각시킨 혼합물을 진공 하에서 농축하고 실리카 겔 크로마토그래피(DCM 중 0 내지 10 %의 EtOAc)로 정제하였다. 실리카 겔 크로마토그래피(사이클로헥산 중 0 내지 100 %의 EtOAc)로 추가 정제한 후, Et₂O로 마쇄하여 백색 고체로서 표제 화합물(149 mg, 35 %)을 얻었다. ¹H NMR(400 MH_Z, DMSO) δ 9.70(br s, 1H), 7.28(dd, J = 8.5, 5.6 H_Z, 2H), 7.11(m, 4 H), 6.95(m, 2H), 4.48(m, 1H), 4.27(s, 2H), 3.34(m, 2H), 3.11(m, 2H), 2.90(s, 3H), 2.80(d, J = 7.4 H_Z, 2H), 1.99(m, 2H), 1.74(m, 2H), 1.58(m, 1 H), 0.59(d, J = 6.6 H_Z, 6H). LCMS(m/z, 방법 B) ES⁺ 512.0 [M+l]⁺.

실시예 2: 1-(4-플루오로벤질)-1-이소부틸-3-메틸-3-(4-((1-(메틸설폰일)피페리딘-4-일)옥시)페닐)-설파미드

THF(3 mL) 중 1-(4-플루오로벤질)-1-이소부틸-3-(4-((1-(메틸설폰일)피페리딘-4-일)옥시)페닐)-설파미드(75 mg, 146 μmol)의 용액을 NaH(미네랄 오일 중 60 % 분산액, 9 mg, 219 μmol)로 처리하고, 20 분 동안 주변온도에서 교반하였다. 요오도메탄(31 mg, 219 μmol)을 첨가하고, 주변온도에서 3 시간 후, 혼합물을 3 시간 동안 환류에서 가열하였다. 밤새 냉각하고, EtOAc로 희석하고, 물 및 염수로 세척하고, Na₂S0₄로 건조하고 진공 하에서 농축하였다. 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(사이클로헥산 중 0 내지 100 %의 EtOAc)로 정제한 후, Et₂O로 마쇄하여 백색 고체로서 1-(4-플루오로벤질)-1-이소부틸-3-메틸-3-(4-((1-(메틸설폰일)피페리딘-4-일)옥시)페닐)-설파미드(49 mg, 64%)를 얻었다. ¹H NMR(400 MH_Z, DMSO) δ 7.35(m, 4H), 7.16(t, J = 8.8 H_Z, 2H), 7.00(m, 2H), 4.57(m, 1H), 4.30(s, 2H), 3.33(m, 2H), 3.13(m, 5H), 2.90(s, 3H), 2.88(d, J = 7.1 H_Z, 2H), 1.98(m, 2H), 1.74(m, 2H), 1.53(m, 1H), 0.66(d, J = 6.6 H_Z, 6H). LCMS (m/z, 방법 B) ES⁺ 527.9 [M+1]⁺.

실시예 3: 2-(4-플루오로페닐)-5-(4-((1-(메틸설폰일)피페리딘-4-일)옥시)벤질)-1,2,5-티아다이아졸리딘 1,1-다이옥사이드

단계 1: 중간체 A, (2- 클로로에틸 ) 설파모일 클로라이드

아세토니트릴(35 mL) 중 2-클로로에틸아민 하이드로클로라이드(1.0 g, 8.62 mmol) 및 설퓨릴 클로라이드(4.19 mL, 51.73 mmol)의 혼합물을 18 시간 동안 80 ℃에서 가열하였다. 냉각시킨 혼합물을 진공 하에서 농축하고, 잔사를 Et₂0(10 mL)로 추출하고, 액체를 경사 분리하고, 불용성 염을 제거하였다. Et₂0 용액을 다음 단계에서 즉시 사용하였다.

단계 2: 4-[4-(1,1- 다이옥소 -1-λ*6*-[1,2,5] 티아다이아졸리딘 -2-일)- 펜옥시 ]-1- 메탄설폰일 -피페리딘

-70 ℃에서 다이에틸 에터(10 mL) 및 DCM(10 mL) 중 4-(1-메탄설폰일-피페리딘-4-일옥시)-페닐아민(500 mg, 1.85 mmol)의 용액을 중간체 A-(2-클로로에틸)설파모일 클로라이드(3.08 mmol일 것으로 추정됨)의 다이에틸 에터 용액으로 적가하여 처리하였다. 첨가 후에 혼합물을 5 시간 동안 주변온도에서 교반하였다. 혼합물을 DCM으로 희석하고, 물 및 염수로 세척하고, Na₂S0₄로 건조하고 진공 하에서 농축하였다. 실리카 겔 크로마토그래피(DCM 중 0 내지 100 %의 EtOAc)로 정제하여 주황색 잔사로서 표제 화합물(471 mg, 68 %)을 얻었다. ¹H NMR(300 MH_Z, CDCl₃) δ 7.18 (d, J = 8.8 H_Z, 2H), 6.87(m, 2H), 6.45(br s, 1H), 4.49(m, 1H), 3.61(t, J = 5.7 H_Z, 2H), 3.37(m, 6H), 2.82(s, 3H), 2.00(m, 4H). LCMS(m/z, 방법 A) ES⁺ 398.0 [M+Na]⁺.

단계 3: 2-(4- 플루오로페닐 )-5-(4-((1-( 메틸설폰일 )피페리딘-4-일) 옥시 )벤질)-1,2,5- 티아다이아졸리딘 1,1- 다이옥사이드

DMF(8 mL) 중 4-[4-(1,1-다이옥소-1-λ*6*-[1,2,5]티아다이아졸리딘-2-일)-펜옥시]-1-메탄설폰일-피페리딘(460 mg, 1.23 mmol), 4-플루오로벤질 브로마이드(302 mg, 1.60 mmol) 및 탄산칼륨(320 mg, 2.32 mmol)의 혼합물을 18 시간 동안 100 ℃에서 가열하였다. 냉각시킨 혼합물을 EtOAc로 희석하고, 물(3x) 및 염수로 세척하고, Na₂S0₄로 건조하고 진공 하에서 농축하였다. 실리카 겔 크로마토그래피(사이클로헥산 중 0 내지 100 %의 EtOAc)로 정제하였다. 실리카 겔 크로마토그래피(DCM 중 0 내지 10 %의 EtOAc)로 추가 정제한 후 Et₂O로 마쇄하여 무색 결정성 고체로서 2-(4-플루오로페닐)-5-(4-((1-(메틸설폰일)피페리딘-4-일)옥시)벤질)-1,2,5-티아다이아졸리딘 1,1-다이옥사이드(97 mg, 16 % 수율)을 얻었다. ¹H NMR(400 MH_Z, DMSO) δ 7.46(dd, J = 8.5, 5.6 H_Z, 2H), 7.22(m, 4H), 7.04(d, J = 9.0 H_Z, 2H), 4.55(m, 1H), 4.23(s, 2H), 3.77(t, J = 6.4 H_Z, 2H), 3.31(m, 4H), 3.12(m, 2H), 2.90(s, 3H), 1.98(m, 2H), 1.73(m, 2H). LCMS(m/z, 방법 B) ES⁺ 483.8 [M+1]⁺.

실시예 4: 1-(4-플루오로벤질)-3-이소부틸-1-메틸-3-(4-((1-(메틸설폰일)피페리딘-4-일)옥시)페닐)-설파미드

단계 1: 이미다졸 -1- 설폰산 (4- 플루오로 -벤질)- 메틸 -아미드

아세토니트릴(10 mL) 중 4-플루오로-N-메틸벤질아민(420 μL, 3.19 mmol)의 용액을 3-(이미다졸-1-설폰일)-1-메틸-3H-이미다졸-1-윰 트라이플레이트(1.50 g, 4.14 mmol)로 처리하고, 5 일 동안 주변온도에서 교반하였다. 생성된 혼합물을 진공 하에서 농축하고, 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 연황색/주황색 오일로서 표제 화합물(342 mg, 40 %)을 얻었다. ¹H NMR(400 MH_Z, DMSO) δ 7.98(br s, 1H), 7.25(m, 4H), 7.08(m, 2H), 4.26(s, 2H), 2.75(s, 3H). LCMS(m/z, 방법 A) ES⁺ 270.0 [M+1]⁺.

단계 2: 1-(4- 플루오로벤질 )-1- 메틸 -3-(4-((1-( 메틸설폰일 )피페리딘-4-일) 옥시 ) 페닐 )-설파미드

0 ℃에서 DCM(5 mL) 중 이미다졸-1-설폰산 (4-플루오로-벤질)-메틸-아미드(335 mg, 1.24 mmol)의 용액을 메틸 트라이플루오로메탄 설폰에이트(136 μL, 1.24 mmol)로 적가하여 처리하고, 4 시간 동안 냉각 교반하였다. 생성된 혼합물을 진공 하에 농축하고, 잔사를 아세토니트릴(5 mL)에 녹였다. 4-(1-메탄설폰일-피페리딘-4-일옥시)-페닐아민(419 mg, 1.55 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 18 시간 동안 환류에서 가열하였다. 냉각시킨 혼합물을 진공 하에서 농축하고, DCM에 용해시키고, 물 및 염수로 세척하고, Na₂S0₄로 건조하고, 진공 하에서 농축하였다. 조질 물질을 실리카 겔 크로마토그래피(사이클로헥산 중 0 내지 100 %의 EtOAc)로 정제하였다. 실리카 겔 크로마토그래피(DCM 중 0 내지 10 %의 EtOAc)로 추가 정제한 후, Et₂O로 마쇄하여 백색 포말로서 표제 화합물(289 mg, 61 %)을 얻었다. ¹H NMR(400 MH_Z, DMSO) δ 9.71(br s, 1H), 7.18(m, 6H), 6.96(m, 2H), 4.49(m, 1H), 4.17(s, 2H), 3.34(m, 2H), 3.12(m, 2H), 2.90(s, 3H), 2.56(s, 3H), 1.99(m, 2H), 1.72(m, 2H). LCMS(m/z, 방법 B) ES⁺ 472.0 [M+1]⁺.

단계 3: 1-(4- 플루오로페닐 )-3-이소부틸-1- 메틸 -3-(4-((1-( 메틸설폰일 )피페리딘-4-일) 옥시 )벤질)- 설파미드

DMF(3 mL) 중 1-(4-플루오로벤질)-1-메틸-3-(4-((1-(메틸설폰일)피페리딘-4-일)옥시)페닐)-설파미드(100 mg, 212 μmol), 1-브로모-2-메틸 프로판(35 μL, 318 μmol) 및 K₂C0₃(59 mg, 424 μmol)의 혼합물을 4 시간 동안 110 ℃에서 가열하였다. 냉각시킨 혼합물을 EtOAc로 희석하고, 물(3x) 및 염수로 세척하고, Na₂S0₄로 건조하고 진공 하에서 농축하였다. 실리카 겔 크로마토그래피(사이클로헥산 중 0 내지 100 %의 EtOAc)로 정제한 후, Et₂O로 마쇄하여 백색 고체로서 1-(4-플루오로페닐)-3-이소부틸-1-메틸-3-(4-((1-(메틸설폰일)피페리딘-4-일)옥시)벤질)-설파미드(89 mg, 80 %)를 얻었다. ¹H NMR(400 MH_Z, DMSO) δ 7.36(d, J = 8.8 H_Z, 2H), 7.24(dd, J = 8.5, 5.6 H_Z, 2H), 7.15(t, J = 8.8 HZ, 2H), 7.02(d, J = 8.8 H_Z, 2H), 4.58(m, 1H), 4.15(s, 2H), 3.36(m, 4H), 3.13(m, 2H), 2.90(s, 3H), 2.58(s, 3H), 2.01(m, 2H), 1.74(m, 2H), 1.46(m, 1H), 0.86(d, J = 6.6 H_Z, 6H). LCMS(m/z, 방법 B) ES⁺ 528.1 [M+1]⁺.

실시예 5: 1-(4-(4-아세틸피페라진-1-일)-2-플루오로벤질)-1-사이클로부틸-3-메틸-3-페닐-설파미드

단계 1: 4- 브로모 -1-( 다이메톡시메틸 )-2- 플루오로벤젠

2 M 메탄올 HCl(100 mL) 용액 중 4-브로모-2-플루오로-벤즈알데히드 용액(5 g, 24.6 mmol)을 2 시간 동안 주변온도에서 교반하였다. 이어서 용액을 농축하고 감압 하에 건조하여 표제 화합물(6.1 g, 99 % 수율)을 얻었다. ¹H NMR(400 MH_Z, CDCl₃) δ 7.52 - 7.39(m, 1H), 7.33 - 7.27(m, 1H), 7.27 - 7.20(m, 1H), 5.54(s, 1H), 3.36(s, 6H).

단계 2: 4-(4- 아세틸피페라진 -1-일)-2- 플루오로벤즈알데히드

팔라듐(II) 아세테이트(111 mg, 0.49 mmol), 2-다이사이클로헥실포스피노-2'6'-다이-i-프로폭시-1,1'-바이페닐(469 mg, 0.98 mmol) 및 나트륨 3차-부톡사이드(4.88 g, 49.2 mmol)를 합하고, 이 플라스크를 질소로 퍼지(purge)하였다. 이어서, 1,4-다이옥산(82 mL) 중 1-피페라진-1-일에탄온(4.1 g, 32 mmol) 및 4-브로모-1-(다이메톡시메틸)-2-플루오로-벤젠(6.13 g, 24.6 mmol)의 용액을 첨가하고, 반응 생성물을 16 시간 동안 100 ℃에서 교반하였다. 이어서 반응 생성물을 규조토에서 여과하고, 농축하였다. 생성된 잔사를 THF(50 mL)에 용해시키고, 1 N 수성 HCl(50 mL)을 첨가하고, 반응 생성물을 16 시간 동안 주변온도에서 교반하였다. 이어서 반응 생성물을 포화 수성 Na₂C0₃으로 중화시키고, 다이클로로메탄(x3)으로 추출하고, MgSO₄로 건조하고 농축하고, 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(다이클로로메탄 중 0 내지 10 %의 메탄올)로 정제하여 4-(4-아세틸피페라진-1-일)-2-플루오로-벤즈알데히드((3.68 g, 60 % 수율)를 얻었다. LCMS(m/z) ES⁺ 251 [M+1]⁺.

단계 3: 1-(4-(4-(( 사이클로부틸아미노 ) 메틸 )-3- 플루오로페닐 )피페라진-1-일) 에탄온

다이클로로에탄(50 mL) 중 사이클로부탄아민(1.26 mL, 14.7 mmol) 및 4-(4-아세틸피페라진-1-일)-2-플루오로-벤즈알데히드(3.68 g, 14.7 mmol)의 용액에 나트륨 트라이아세톡시보로하이드라이드(4.39 g, 20.6 mmol)를 첨가하고, 이어서 아세트산(0.84 mL, 14.7 mmol)을 첨가하고, 반응 생성물을 16 시간 동안 주변온도에서 교반하였다. 이어서, 1 N 수성 NaOH를 첨가하여 반응 생성물을 염기성화하고, 생성물을 Et₂0 (x3)로 추출하고, 염수로 세척하고, MgSO₄로 건조하고, 농축하고, 진공 하에서 건조하여 1-(4-(4-((사이클로부틸아미노)메틸)-3-플루오로페닐)피페라진-1-일)에탄온(4.76 g, 99 % 수율)을 얻었다. 생성물을 정제 없이 사용하였다. LCMS(m/z) ES⁺ 306 [M+1]⁺.

단계 4: N- 메틸 -N- 페닐 -1H- 이미다졸 -1- 설폰아미드

건조 CH₃CN(MgSO₄ 하에서 건조함) 중 1-(1H-이미다졸-1-일설폰일)-3-메틸-1H-이미다졸-3-윰 트라이플루오로메탄설폰에이트(3 g, 8.3 mmol)의 용액에 질소 하에서 N-메틸아닐린(740 mg, 6.9 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 16 시간 동안 실온에서 교반하였다. 용매를 제거한 후, 잔사를 EtOAc(50 mL x 3)로 추출하였다. 유기층을 염수(50 mL) 및 물(50 mL)로 세척하였다. 용매를 제거한 후, 잔사를 컬럼 크로마토그래피(30 내지 60% EtOAc로 용리시킴)로 정제하여 표제 화합물(1 g, 51 %)을 얻고, 이를 추가적인 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다. LCMS(ESI): m/z 237.9 [M+H⁺].

단계 5: 3- 메틸 -1-(N- 메틸 -N- 페닐설파모일 )-1H- 이미다졸 -3-윰 트라이플루오로메탄설폰에이트

건조 DCM(5 mL) 중 N-메틸-N-페닐-1H-이미다졸-1-설폰아미드(700 mg, 2.95 mmol)의 용액에 0 ℃에서 질소 하에서 메틸 트라이플레이트(725 mg, 4.4 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 3 시간 동안 0 ℃에서 및 12 시간 동안 10 ℃ 미만에서 교반하였다. 용매를 제거한 후. 잔사를 추가적인 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다. LCMS(ESI): m/z 237.9 [M+H⁺].

단계 6: 1-(4-(4- 아세틸피페라진 -1-일)-2- 플루오로벤질 )-1- 사이클로부틸 -3-메틸-3- 페닐 - 설파미드

건조 DCM(20 mL) 중 1-(4-(4-((사이클로부틸아미노)메틸)-3-플루오로페닐)피페라진-1-일)에탄온(HCl 염, 342 mg, 1 mmol)의 용액에 0 ℃에서 질소 하에서 3-메틸-1-(N-메틸-N-헨일설파모일)-1H-이미다졸-3-윰 트라이플루오로메탄설폰에이트(700 mg, 1.7 mmol) 및 DIPEA(0.5 mL)를 첨가하였다. 혼합물을 실온으로 가온하고, 16 시간 동안 교반하였다. 용액을 농축하고 분취-TLC 및 분취-HPLC로 정제하여 표제 화합물(50 mg, 10 %)을 얻었다. ¹H NMR(400 MH_Z, CDC1₃) δ 7.39 - 7.26(m, 6 H), 6.65 - 6.62(m, 1H), 6.51(dd, J = 2.4 H_Z, 13.2 H_Z, 1 H), 4.34(s, 2 H), 4.25 - 4.12(m, 1 H), 3.76 - 3.74(m, 2 H), 3.62 - 3.59(m, 2 H), 3.22(s, 3 H), 3.18 - 3.12(m, 4 H), 2.14(s, 3 H), 2.05 - 1.89(m, 4 H), 1.55 - 1.35(m, 2 H). LCMS (ESI): m/z 496.9 [M+Na⁺].

실시예 6: 페닐 4-(4-아세틸피페라진-1-일)-2-플루오로벤질(사이클로부틸)설파메이트

단계 1: 페닐 1H- 이미다졸 -1- 설폰에이트

THF(25 mL) 중 페놀(400 mg, 4.3 mmol)의 용액에 1,1'-설폰일다이이미다졸(1.0 g, 5.1 mmol) 및 Cs₂CO₃(2.8 g, 8.5 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 16 시간 동안 주변온도에서 교반하였다. 용매를 제거하고, 잔사를 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물(50 mg, 60 %)을 얻었다.

단계 2: 3- 메틸 -1-( 펜옥시설폰일 )-1H- 이미다졸 -3-윰 트라이플레이트

DCM(15 mL) 중 페닐 1H-이미다졸-1-설폰에이트(450 mg, 2.0 mmol)의 용액을 16 시간 동안 주변온도에서 메틸 트라이플레이트(390 mg, 2.4 mmol)로 처리하였다. 용매를 제거하고, 잔사를 추가적인 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다.

단계 3: 페닐 4-(4- 아세틸피페라진 -1-일)-2- 플루오로벤질(사이클로부틸)설파메이트

DCM(20 mL) 중 3-메틸-1-(펜옥시설폰일)-1H-이미다졸-3-윰 트라이플레이트(143 mg, 0.6 mmol) 및 1-(4-(4-((사이클로부틸아미노)메틸)-3-플루오로페닐)피페라진-1-일)에탄온(150 mg, 0.49 mmol)의 용액에 다이이소프로필에틸아민(1 mL)을 첨가하였다. 혼합물을 16 시간 동안 주변온도에서 교반하였다. 용매를 제거한 후, 잔사를 분취-HPLC로 정제하여 표제 화합물(67.3 mg, 29.6 %)을 얻었다. ¹H NMR(400 MH_Z, DMSO-d ₆ ) δ 7.44 - 7.40(m, 2 H), 7.34 - 7.24(m, 4 H), 6.79 - 6.67(m, 2 H), 4.46(s, 2 H), 4.20 - 4.17(m, 1 H), 3.73 - 3.66(m, 4 H), 3.26 - 3.17(m, 4 H), 2.19 - 2.15(m, 2 H), 2.14(s, 3 H), 2.03 - 1.98(m, 2 H), 1.62 - 1.52(m, 2 H). LCMS(ESI): m/z 483.9 [M+Na⁺].

실시예 7: 1-(4-(4-((1,1-다이옥사이도-7-페닐-1,2,7-티아다이아제판-2-일)메틸)-3-플루오로페닐)피페라진-1-일)에탄온

단계 1: 3차-부틸 N- 페닐설파모일카밤에이트

0 ℃에서 DCM(100 mL) 중 t-BuOH 용액(2.89 g, 39.05 mmol)의 용액에 설퓨이소시아네이티딕 클로라이드(5.5 g, 39.05 mmol)를 적가한 후, 아닐린(7.3 g, 78.10 mmol) 및 트라이에틸아민(7.9 g, 78.10 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 2 시간 동안 주변 온도에서 교반하였다. 혼합물을 물로 세척하였다. 유기층을 Na₂S0₄로 건조하고 감압 하에 농축하여 백색 고체로서 3차-부틸 N-페닐설파모일카밤에이트(9.5 g, 90 %)를 얻었다. LCMS(ESI): m/z = 272.9 [M+H]⁺.

단계 2: 3차-부틸 1,1- 다이옥소 -7- 페닐 -1λ ⁶ ,2,7- 티아다이아제판 -2- 카복실레이트

아세톤(30 mL) 중 3차-부틸 N-페닐설파모일카밤에이트(2.0 g, 7.35 mmol) 및 1,4-다이브로모부탄(1.6 g, 7.35 mmol)의 용액에 Cs₂CO₃(7.2 g, 22.05 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 48 시간 동안 60 ℃에서 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하고 감압 하에 농축하여 황색 오일로서 3차-부틸 1,1-다이옥소-7-페닐-1λ⁶,2,7-티아다이아제판-2-카복실레이트(860 mg, 39 %)를 얻었다. LCMS(ESI): m/z = 271.1 [M-56+H]⁺.

단계 3: 2- 페닐 -1λ ⁶ ,2,7- 티아다이아제판 -1,1- 다이온

EtOH(30 mL) 중 4 M HCl의 용액 중 3차-부틸 1,1-다이옥소-7-페닐-1λ⁶,2,7-티아다이아제판-2-카복실레이트(860 mg, 2.64 mmol)의 용액을 5 시간 동안 실온에서 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축하여 황색 오일로서 2-페닐-1λ⁶,2,7-티아다이아제판-1,1-다이온(500 mg, 85 %)을 얻었다. LCMS(ESI): m/z = 227.2 [M+H]⁺.

단계4 : 2-[(4- 브로모 -2- 플루오로페닐 ) 메틸 ]-7- 페닐 -1λ ⁶ ,2,7- 티아다이아제판 -1,1-다이온

DMF(15 mL) 중 2-페닐-1λ⁶,2,7-티아다이아제판-1,1-다이온(500 mg, 2.21 mmol) 및 NaH(214 mg, 6.63 mmol)의 용액을 10 분 동안 0 ℃에서 교반하였다. 용액에 DMF(5 mL) 중 4-브로모-1-(브로모메틸)-2-플루오로벤젠(881 mg, 3.32 mmol)의 용액을 첨가하고, 3 시간 동안 실온에서 교반하였다. 반응 혼합물을 EtOAc 및 물로 희석하고, 에틸 아세테이트로 추출하고, Na₂S0₄로 건조하고 여과하고, 감압 하에 농축하여 황색 오일로서 2-[(4-브로모-2-플루오로페닐)메틸]-7-페닐-1λ⁶,2,7-티아다이아제판-1,1-다이온(548 mg, 60 %)을 얻었다. LCMS(ESI): m/z = 413.0 [M+H]⁺.

단계 5: 1-(4-(4-((1,1- 다이옥사이도 -7- 페닐 -1,2,7- 티아다이아제판 -2-일) 메틸 )-3- 플루오로페닐 )피페라진-1-일) 에탄온

질소 대기 하에 1,4-다이옥산(10 mL) 중 2-[(4-브로모-2-플루오로페닐)메틸]-7-페닐-1λ⁶,2,7-티아다이아제판-1,1-다이온(200 mg, 0.48 mmol), 1-(피페라진-1-일)에탄온(93 mg, 0.72 mmol), Pd₂(dba)₃(44 mg, 0.048 mmol), 잔트포스(55 mg, 0.096 mmol), 및 Cs₂C0₃(469 mg, 1.44 mmol)의 혼합물을 16 시간 동안 100 ℃에서 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하고 감압 하에 농축하였다. 조질 생성물을 분취-HPLC로 정제하여 갈색 오일로서 2-{[4-(4-아세틸피페라진-1-일)-2-플루오로페닐]메틸}-7-페닐-1λ⁶,2,7-티아다이아제판-1,1-다이온(68 mg, 31 %)을 얻었다. ¹H NMR (500 MH_Z, CDC1₃) δ ppm 7.35 - 7.40(m, 6H), 6.67 - 6.69(m, 1H), 6.55 - 6.58(m, 1H), 4.50(s, 2H), 3.76(t, J = 5.5, 2H), 3.60 - 3.65(m, 4H), 3.36(t, J = 5.5, 2H), 3.16 - 3.21(m, 4H), 2.14(s, 3H), 1.98(t, J = 5, 2H), 1.90(t, J = 3.5, 2H); LCMS(ESI): m/z = 234.9 [M-2-페닐-1λ⁶,2,7-티아다이아제판-1,1-다이온 +H]⁺.

실시예 8: 1-(4-(3-플루오로-4-((3-메틸-1,1-다이옥사이도-6-페닐-1,2,6-티아다이아진안-2-일)메틸)페닐)피페라진-1-일)에탄온

단계 1: 3- 아미노부탄 -1-올

0 ℃에서 THF 중 3-아미노부탄산(2.5 g, 24.3 mmol)의 용액에 LiAlH₄(1.9 g, 48.6 mmol)를 소량으로 여러번 첨가하였다. 혼합물을 24 시간 동안 70 ℃에서 가열하였다. 반응 혼합물을 H₂0(2.5 mL), NaOH(40 %, 2.5 mL), 및 H₂0(5 mL)로 퀸칭하였다. 생성 혼합물을 여과하고 THF로 세척하였다. 여과액을 감압 하에 농축하여 연황색 오일로서 3-아미도부탄-1-올(2.1 g, 97 %)을 얻었다. ¹H-NMR(500 MH_Z, CDC1₃) δ 3.85 - 3.77(m, 2H), 3.16 - 3.10(m, 1H), 2.42 - 2.12(m, 3H), 1.66 - 1.61(m, 1H), 1.54 - 1.46(m, 1H), 1.16(d, 3H).

단계 2: 3-(4- 브로모 -2- 플루오로벤질아미노 )부탄-1-올

MeOH(20 mL) 중 3-아미노부탄-1-올(1.8 g, 20.2 mmol), 4-브로모-2-플루오로벤즈알데히드(4.1 g, 20.2 mmol) 및 ZnC1₂(28 mg, 0.202 mmol)의 혼합물을 1 시간 동안 주변온도에서 교반하였다. 0 ℃에서 혼합물에 NaBH₄(3.84 g, 101 mmol)를 첨가하고, 22 시간 동안 주변온도에서 교반하였다. 반응 혼합물을 H₂0로 퀸칭하고, EtOAc(30 mL x 4)로 추출하였다. 추출물을 합하고, 염수(20 mL)로 세척하고, 황산나트륨으로 건조하고, 여과하고 감압 하에 농축하였다. 용리 용매로서 석유 에터/EtOAc(5/1) 및 EtOAc/NEt₃(500/1)을 사용하는 실리카 겔 크로마토그래피로 잔사를 정제하여 무색 오일로서 3-(4-브로모-2-플루오로벤질아미노)부탄-1-올(3.2 g, 57 %)을 얻었다. ¹H NMR (500 MH_Z, CDC1₃) δ 7.25 - 7.20(m, 3H), 3.90(d, 1H), 3.87 - 3.83(m, 1H), 3.77 - 3.173(m, 2H), 3.00 - 2.93(m, 2H), 1.77 - 1.71(m, 1H), 1.59 - 1.52(m, 1H), 1.20(d, 3H); LCMS (ESI): m/z = 276.1 [M+H]⁺.

단계 3: 메틸 6-[(4- 브로모 -2- 플루오로페닐 ) 메틸 ]-5- 메틸 -1,1- 다이옥소 -1λ ⁶ ,2,6-티 아다이 아진안-2- 카복실레이트

무수 THF(10 mL) 중 3-(4-브로모-2-플루오로벤질아미노)부탄-1-올(800 mg, 2.9 mmol) 및 버제스(Burgess) 시약(2.07 g, 8.7 mmol)의 혼합물을 2 시간 동안 65 ℃에서 가열하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축하였다. 용리 용매로서 석유 에터/EtOAc(6/1)를 사용하는 실리카 겔 크로마토그래피로 조질 생성물을 정제하여 연황색 오일로서 메틸 6-[(4-브로모-2-플루오로페닐)메틸]-5-메틸-1,1-다이옥소-1λ⁶,2,6-티아다이아진안-2-카복실레이트(900 mg, 79 %)를 얻었다. ¹H NMR(500 MH_Z, CDCl₃) δ 7.45(t, 1H), 7.17(d, 1H), 7.25 - 7.23(m, 1H), 4.44(dd, 2H), 4.20 - 4.25(m, 1H), 3.92 - 3.99(m, 1H), 3.88(s, 3H), 3.45 - 3.51(m, 1H), 1.87 - 2.00(m, 2H), 1.23(d, 3H); LCMS (ESI): m/z = 397.0 [M+H]⁺.

단계 4: 메틸 6-{[4-(4- 아세틸피페라진 -1-일)-2- 플루오로페닐 ] 메틸 }-5- 메틸 -1,1-다 이 옥소-1λ ⁶ ,2,6- 티아다이아진안 -2- 카복실레이트

1,4-다이옥산(3 mL) 중 메틸 6-[(4-브로모-2-플루오로페닐)메틸]-5-메틸-1,1-다이옥소-1λ⁶,2,6-티아다이아진안-2-카복실레이트(600 mg, 1.5 mmol), 1-(피페라진-1-일)에탄온(288 mg, 3.0 mmol), Pd₂(dba)₃(138 mg, 0.15 mmol), 잔트포스(173 mg, 0.3 mmol), 및 Cs₂CO₃(978 mg, 3.0 mmol)의 혼합물을 1 시간 동안 마이크로파 오븐에서 100 ℃에서 반응시켰다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축하였다. 용리 용매로서 석유 에터/EtOAc(1/1)를 사용하는 실리카 겔 크로마토그래피로 잔사를 정제하여 백색 고체로서 메틸 6-[4-브로모-2-플루오로페닐)메틸]-5-메틸-1,1-다이옥소-1λ⁶,2,6-티아다이아진안-2-카복실레이트(420 mg, 63 %)를 얻었다.

단계 5: 2-{[4-(4- 아세틸피페라진 -1-일)-2- 플루오로페닐 ] 메틸 }-3- 메틸 -1λ ⁶ ,2,6-티 아다이 아진안-1,1- 다이온

MeOH/H₂O(1:1, 10 mL) 중 메틸 6-{[4-(4-아세틸피페라진-1-일)-2-플루오로페닐]메틸}-5-메틸-1,1-다이옥소-1λ⁶,2,6-티아다이아진안-2-카복실레이트(420 mg, 0.95 mmol) 및 NaOH(76 mg, 1.90 mmol)의 혼합물을 10 분 동안 0 ℃ 및 2 시간 동안 주변온도에서 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축하였다. 조질 생성물을 역상 컬럼 크래마토그래피(1%(NH₄)₂C0₃)로 정제하여 백색 고체로서 2-{[4-(4-아세틸피페라진-1-일)-2-플루오로페닐]메틸}-3-메틸-1λ⁶,2,6-티아다이아진안-1,1-다이온(300 mg, 82 %)을 얻었다. ¹H NMR(500 MH_Z, CDCl₃) δ 7.42(t, 1H), 6.68(dd, 1H), 6.54(dd, 1H), 4.373(d, 1H), 4.22(d, 1H), 3.85 - 3.90(m, 1H), 3.76(t, 2H), 3.61(t, 2H), 3.53(dd, 2H), 3.14 - 3.20(m, 4H), 2.14(s, 3H), 1.58 - 1.67(m, 2H), 1.23(d, 3H).

단계 6: 1-(4-(3- 플루오로 -4-((3- 메틸 -1,1- 다이옥사이도 -6- 페닐 -1,2,6- 티아다이아진안 -2-일) 메틸 ) 페닐 )피페라진-1-일) 에탄온

1,4-다이옥산(3 mL) 중 2-{[4-(4-아세틸피페라진-1-일)-2-플루오로페닐]메틸}-3-메틸-1λ⁶,2,6-티아다이아진안-1,1-다이온(200 mg, 0.52 mmol), PhI(212 mg, 1.04 mmol), Pd₂(dba)₃(48 mg, 0.052 mmol), 잔트포스(60 mg, 0.104 mmol), 및 Cs₂C0₃(170 mg, 1.04 mmol)의 혼합물을 1 시간 동안 마이크로파 오븐에서 100 ℃에서 가열하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축하였다. 조질 생성물을 분취-HPLC로 정제하여 연황색 오일로서 표제 화합물(60 mg, 25 %)을 얻었다. ¹H NMR(500 MH_Z, CDCl₃) δ 7.54(t, 1H), 7.35 - 7.41(m, 4H), 7.27 - 7.29(m, 1H), 6.69(dd, 1H), 6.54(dd, 1H), 4.49(d, 1H), 4.28 - 4.35(m, 2H), 3.90(td, 1H), 3.76(t, 2H), 3.61(t, 2H), 3.53(td, 1H), 3.14 - 3.20(m, 4H), 2.14 (s, 3H), 1.98 - 2.02(m, 1H), 1.75 - 1.78(m, 1H), 1.25(d, 3H); LCMS (ESI): m/z = 461.7 [M+H]⁺.

상기 화합물 및 상기 공정을 사용하여 제조된 추가적인 화합물은 하기 실시예 9의 공정을 사용하여 측정한 친화도 데이타(마이트로몰)와 함께 표 1에 나타나 있다.

번호	구조	명칭	IC₅₀(μM)
1		1-(4-(4-((1,1-다이옥사이도-6-페닐-1,2,6-티아다이아진안-2-일)메틸)-3-플루오로페닐)피페라진-1-일)에탄온	0.641
2		1-(4-(4-아세틸피페라진-1-일)-2-플루오로벤질)-1-사이클로부틸-3-메틸-3-페닐-설폰아미드	0.028
3		2-(4-플루오로벤질)-5-(4-((1-(메틸설폰일)피페리딘-4-일)옥시)페닐)1,2,5-티아다이아졸리딘 1,1-다이옥사이드	6.42
4		1-(4-플루오로벤질)-1-이소부틸-3-(4-((1-(메틸설폰일)피페리딘-4-일)옥시)페닐)-설파미드	0.23
5		1-(4-플루오로벤질)-1-이소부틸-3-메틸-3-(4-((1-(메틸설폰일)피페리딘-4-일)옥시)페닐)-설파미드	0.134
6		1-(4-플루오로벤질)-3-이소부틸-1-메틸-3-(4-((1-(메틸설폰일)피페리딘-4-일)옥시)페닐)-설파미드	0.974
7		1-(4-(3-플루오로-4-((3-메틸-1,1-다이옥사이도-6-페닐-1,2,6-티아다이아진안-2-일)메틸)페닐)피페라진-1-일)에탄온	0.096
8		1-(4-(4-((1,1-다이옥사이도-7-페닐-1,2,7-티아다이아제판-2-일)메틸)-3-플루오로페닐)피페라진-1-일)에탄온	0.045
9		1-(4-(3-플루오로-4-((5-메틸-1,1-다이옥사이도-6-페닐-1,2,6-티아다이아진안-2-일)메틸)페닐)피페라진-1-일)에탄온	0.48
10		페닐 4-(4-아세틸피페라진-1-일)-2-플루오로벤질(사이클로부틸)설파메이트	0.007
11		1-(4-플루오로벤질)-1-메틸-3-(4-((1-(메틸설폰일)피페리딘-4-일)옥시)페닐)-설파미드

실시예 9: 시험관내 RORc 리간드 결합 분석

본 분석은 Ki_app, IC₅₀ 또는 % 억제 값을 측정함으로써 RORc의 활성을 억제하는 화합물의 효력을 결정하는데 사용되었다. 본 실시예에 사용된 소비재는 하기 표 2에 제시된다.

소비재	공급자 및 제품 코드
GFB 유니필터 플레이트	퍼킨 엘머 6005177
3-[(3-콜아미도프로필)다이메틸암모니오]-1-프로판설폰에이트(CHAPS)	시그마 C5070
96-웰 폴리프로필렌 U-바닥 분석 플레이트	눈크 267245
HEPES 완충액, 1 M	시그마 H3375
염화마그네슘(MgCl₂)	시그마 M8266
D,L-다이티오트레이톨(DTT)	시그마 D0632
염화나트륨(NaCl)	시그마 71382
소 혈청 알부민(BSA)	시그마 A7030[동결건조된 분말, ≥98 %(아가로스 겔 전기영동), 본질적으로 지방산 부재, 본질적으로 글로불린 부재]
25-하이드록시콜레스테롤	시그마 H1015
25-[26,27-³H]하이드록시콜레스테롤	퍼킨 엘머 NET674250UC 아메리칸 라디오라벨드 케미칼스 ATR0766
RORc 리간드 결합 도메인	제넨텍(예컨대, PUR 28048), 에스케리키아 콜라이에서 발현됨
플레이트 밀봉제	퍼킨 엘머 6005185
마이크로신트 0	퍼킨 엘머 6013611

필터 플레이트 제조

분석하는 날에, 100 μL의 0.05% CHAPS(탈이온화된 H₂O)를 GFB 유니필터(Unifilter) 플레이트의 모든 웰에 첨가하고, 1시간 동안 흠뻑 적셨다. 50 mM HEPES(pH 7.4), 150 mM NaCl 및 5 mM MgCl₂의 세척 완충액을 제조하여 필터 플레이트를 세척하였다. 분석 완충액을 제조하기 위하여, BSA를 세척 완충액에 첨가하여 0.01%에 도달하도록 하고, DTT를 첨가하여 1 mM에 도달하도록 하였다.

화합물

IC₅₀ 방식의 경우, 10 mM 화합물 저장액을 DMSO 중에서 DMSO로 멸균 희석하여 DMSO 중 요구되는 최종 농도의 20배를 제공하였다(15 μL 화합물 + 30 μL DMSO). 20x 화합물 저장액을 DMSO 중에서 4배 분석 완충액으로 희석하여 25% DMSO 중 최종 시험 농도의 5배에 도달하도록 하였다(10 μL 화합물 + 30 μL 분석 완충액). 50 μL 부피로 설정된 피펫을 사용하여 용액을 여러 번 흡입에 의해 혼합하였다. 분석을 위하여, 25% DMSO 중 5x 화합물 저장 용액 10 μL를 2개의 분석 플레이트에 첨가하였다.

2 점 스크리닝을 위하여, 10 mM 저장 화합물 용액을 DMSO 중에서 희석하여 200 μM(20x 높은 시험 농도)을 수득하고, 이어서 추가로 10배 희석하여 20 μM(20x 낮은 시험 농도)에 도달하도록 하였다. 20x 저장액을 분석 완충액으로 4배 희석하여(10 μL 화합물 + 30 μL 분석 완충액) 5x 시험 농도(50 μM 및 5 μM)에 도달하도록 하고, 10 μL를 2개의 웰을 위한 2개의 분석 플레이트에 첨가하였다. 2개의 플레이트에 대해 시험된 각각의 농도를 사용하면서, 80개 화합물의 각각의 세트는 4개의 분석 플레이트를 사용하였다(1 μM 및 10 μM, n=2).

비특이적 결합( NSB ) 샘플, 총 결합( TB ) 샘플 및 수용체 부재( No R) 샘플

25-하이드록시콜레스테롤(1 μM)을 사용하여 상기 화합물에 관하여 DMSO 중에서 제조된 NSB 신호의 수준을 측정하였고, 이어서 분석 완충액 중에서 희석하여 5 μM의 최종 농도를 제공하였다. 25% DMSO/75% 분석 완충액 중 25-하이드록시콜레스테롤의 경우; 10 μL/웰을 NSB 샘플을 위해 사용하였다. 총 결합 및 수용체 부재 샘플 측정을 위한 웰은 웰 당 10 μL의 25% DMSO/75% 분석 완충액을 함유하였다.

방사성리간드(25-[ ³ H] 하이드록시콜레스테롤 ) 제조

25-[³H]하이드록시콜레스테롤을 분석 완충액 중에서 희석하여 15 nM을 수득하고, 와동시켜 혼합하였다. 20 μL를 모든 웰에 첨가하여 분석에서 6 nM 최종에 도달하도록 하였다.

수용체 제조

RORc 수용체를 위한 최적 농도가 0.6 μg/mL인 것으로 밝혀졌다. 저장 수용체 용액을 분석 완충액 중에서 희석하여 분석 완충액 중에서 1.5 μg/mL를 수득하였다. 20 μL를 모든 웰에 첨가하였다. No R 샘플의 경우, 20 μL 분석 완충액을 수용체 용액 대신에 사용하였다.

플레이트로의 샘플 첨가 및 항온처리

분석 플레이트는 96-웰 폴리프로필렌 V-바닥 플레이트였다. 25% DMSO/75% 분석 완충액 중 5x 화합물 10 μL를 시험 웰에 첨가하였다. 10 μL의 25% DMSO/75% 분석 완충액을 총 결합 또는 수용체 부재 웰에 첨가하였다. 25% DMSO/75% 분석 완충액 중 5 μM 25-하이드록시콜레스테롤 10 μL를 NSB 웰에 첨가하였다. 분석 완충액 중에서 제조된 15 nM 25-[³H]하이드록시콜레스테롤 20 μL를 모든 웰에 첨가하였다. 20 μL의 1.5 μg/mL RORc 수용체를 웰에 첨가하였다(또는 40 μL 분석 완충액을 No R 웰에 첨가하였다). 웰로의 첨가에 이어서, 플레이트를 25℃에서 3시간 동안 항온처리하였다.

여과

패커드 필터메이트 하베스터(Packard Filtermate Harvester)를 사용하여, 필터 플레이트를 항온처리된 샘플의 전달에 따라서 4회 세척하였다. 플레이트를 완전히 건조-여과하였다(50℃에서 2시간 또는 실온에서 밤새). 50 μL 마이크로신트(Microscint) 0을 모든 웰에 첨가하고, 탑카운트 프로토콜 인버티드(Topcount protocol Inverted) 상에서 판독하였다.

최종 농도

최종 농도는 다음과 같았다: 50 mM HEPES 완충액(pH 7.4); 150 mM NaCl; 1 mM DTT; 5 mM MgCl₂;0.01% BSA; 5% DMSO; 0.6 μg/mL RORc 수용체; 6 nM 25-[³H]하이드록시콜레스테롤. NSB 웰의 경우, 1 μM 25-하이드록시콜레스테롤이 또한 존재하였다.

본 발명이 이의 구체적인 양태를 참고하여 기술되었지만, 다양한 변화가 수행될 수 있고 등가물이 본 발명의 진정한 사상 및 범주를 벗어남이 없이 치환될 수 있음이 당업자에게 이해되어야 한다. 또한, 많은 변경이 수행되어 구체적인 상황, 물질, 물질의 조성, 공정, 공정 단계를 본 발명의 객관적인 사상 및 범주에 맞출 수 있다. 이러한 모든 변경이 본원에 첨부된 특허청구범위의 범주에 속하는 것으로 의도된다.

Claims

하기 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염:
[화학식 I]

상기 식에서,
m은 0 또는 1이고;
n은 0 또는 1이고;
p는 0 내지 3이고;
q는 1 또는 2이고;
r은 1 내지 3이고;
A는 결합; -CH₂-; -C(O)-; -NR^a-; -C(O)NR^a-(CH₂)_t-; -(CH₂)_t-NR^aC(O)-; -O-; -S-; 또는 -SO₂-이고;
t는 0 내지 4이고;
X¹, X², X³ 및 X⁴ 중 하나는 N이고, 나머지는 CR^b이거나; X¹, X², X³ 및 X⁴ 중 둘이 N이고, 나머지는 CR^b이거나; X¹, X², X³ 및 X⁴ 중 셋이 N이고, 나머지는 CR^b이거나; 각각의 X¹, X², X³ 및 X⁴가 CR^b이고;
Y는 -O-; -S-; SO₂-; -CR^cR^d-; 또는 NR^e-이고;
Z는 CH; 또는 N이고;
G는 -NR^f-; 또는 -O-이고;
R^1a, R^2a, R^1b 및 R^2b는 각각 독립적으로 수소; 또는 할로로 1회 이상 치환되거나 치환되지 않을 수 있는 C₁ _- ₆알킬이고;
R³은 수소; C₁ _- ₆알킬; C₃ _- ₆사이클로알킬; C₃ _- ₆사이클로알킬-C₁ _- ₆알킬; C₁ _- ₆알콕시-C_1-6알킬; 또는 하이드록시-C₁ _- ₆알킬이고, 이때 C₁ _- ₆알킬 및 C₃ _- ₆사이클로알킬 잔기는 할로로 1회 이상 치환되거나 치환되지 않을 수 있고;
각각의 R⁴는 독립적으로 C₁ _- ₆알킬; 할로; C₁ _- ₆알콕시; 또는 시아노이고, 이때 C₁ _- ₆알킬 잔기는 할로로 1회 이상 치환되거나 치환되지 않을 수 있고;
R⁵는 수소; 할로; 또는 할로로 1회 이상 치환되거나 치환되지 않을 수 있는 C_1-6알킬이고,
R⁶은 수소; 할로; 카복시; C₁ _- ₆알킬-카본일; C₁ _- ₆알콕시-카본일; 옥소; 하이드록시; 아미노카본일; N-C₁ _- ₆알킬-아미노카본일; N,N-다이-C₁ _- ₆알킬-아미노카본일; 또는 할로로 1회 이상 치환되거나 치환되지 않을 수 있는 C₁ _- ₆알킬; 또는 옥소이거나;
또는 R⁵ 및 R⁶은 이들이 부착된 원자와 함께 4원환, 5원환, 6원환 또는 7원환을 형성할 수 있고;
R^a는 수소; 또는 할로로 1회 이상 치환되거나 치환되지 않을 수 있는 C₁ _- ₆알킬이고;
각각의 R^b는 독립적으로 수소; C₁ _- ₆알킬; 할로; C₁ _- ₆알콕시; 또는 시아노이고, 이때 C₁ _- ₆알킬 잔기는 할로로 1회 이상 치환되거나 치환되지 않을 수 있고;
R^c는 수소; 할로; 또는 할로로 1회 이상 치환되거나 치환되지 않을 수 있는 C_1-6알킬이고,
R^d는 수소; C₁ _- ₆알킬; C₃ _- ₆사이클로알킬; C₃ _- ₆사이클로알켄일; C₃ _- ₆사이클로알킬-C_1-6알킬; 할로; C₁ _- ₆알킬-카본일; C₃ _- ₆사이클로알킬-카본일; C₃ _- ₆사이클로알킬-C₁ _- ₆알킬-카본일; 시아노-C₁ _- ₆알킬-카본일; 하이드록시-C₁ _- ₆알킬-카본일; C₁ _- ₆알콕시-C₁ _- ₆알킬-카본일; 카복시; N-시아노-아미노카본일; N-시아노-N-C₁ _- ₆알킬-아미노카본일; N-C_1-6알킬-아세트이미드아미딜; N,N'-다이-C₁ _- ₆알킬-아세트이미드아미딜; N'-시아노-N-C₁ _- ₆알킬-아세트이미드아미딜; N'-하이드록시-아세트이미드아미딜; N'-C₁ _- ₆알콕시-아세트이미드아미딜; N'-하이드록시-N-C₁ _- ₆알킬-아세트이미드아미딜; N'-C₁ _- ₆알콕시-N-C₁ _-6알킬-아세트이미드아미딜; 2-니트로-1-N-C₁ _- ₆알킬아미노-비닐; 포밀; C₁ _- ₆알킬-설폰일; C₃ _- ₆사이클로알킬-설폰일; C₃ _- ₆사이클로알킬-C₁ _- ₆알킬-설폰일; C₁ _- ₆알킬-설폰일-C₁ _- ₆알킬; 아미노카본일; N-하이드록시-아미노카본일; N-C₁ _- ₆알콕시-아미노카본일; N-C₁ _-6알킬-아미노카본일; N-하이드록시-N-C₁ _- ₆알킬-아미노카본일; N-C₁ _- ₆알콕시-N-C₁ _- ₆알킬-아미노카본일; N,N-다이-C₁ _- ₆알킬-아미노카본일; 아미노설폰일; N-C₁ _- ₆알킬-아미노설폰일; N,N-다이-C_1-6알킬-아미노설폰일; 시아노; C₁ _- ₆알콕시; C₁ _- ₆알킬-설폰일아미노; N-C₁ _- ₆알킬-설폰일아미노카본일; N-(C₁ _- ₆알킬-설폰일)-N-C₁ _- ₆알킬-아미노카본일; N-(C₁ _- ₆알킬-설폰일)-아미노-C₁ _- ₆알킬; 아미노; N-C₁ _- ₆알킬-아미노; N,N-다이-C_1-6알킬-아미노; 할로-C₁ _- ₆알킬; 헤테로사이클릴; 헤테로아릴; 또는 하이드록시이고, 이때 C₁ _- ₆알킬 잔기는 할로로 1회 이상 치환되거나 치환되지 않을 수 있고; 헤테로사이클릴, 헤테로아릴, C₃ _- ₆사이클로알킬, C₃ _- ₆사이클로알켄일 및 C₃ _- ₆사이클로알킬-C_1-6알킬 잔기는 R^g로 1회 이상 치환되거나 치환되지 않을 수 있거나;
또는 R^c 및 R^d는 이들이 부착된 원자와 함께, -0-, -NR^a- 또는 -S-로부터 선택된 하나 또는 둘의 헤테로원자를 임의적으로 포함할 수 있는 4원환, 5원환, 6원환 또는 7원환을 형성할 수 있고, 이는 임의적으로 R^g로 1회 이상 치환될 수 있고;
R^e는 수소; C₁ _- ₆알킬; C₃ _- ₆사이클로알킬; C₃ _- ₆사이클로알켄일; C₃ _- ₆사이클로알킬-C_1-6알킬; C₁ _- ₆알킬-카본일; C₃ _- ₆사이클로알킬-카본일; C₃ _- ₆사이클로알킬-C₁ _- ₆알킬-카본일; 시아노-C₁ _- ₆알킬-카본일; 하이드록시-C₁ _- ₆알킬-카본일; C₁ _- ₆알콕시-C₁ _- ₆알킬-카본일; N-시아노-아미노카본일; N-시아노-N-C₁ _- ₆알킬-아미노카본일; N-C₁ _- ₆알킬-아세트이미드아미딜; N,N'-다이-C₁ _- ₆알킬-아세트이미드아미딜; N'-시아노-N-C₁ _- ₆알킬-아세트이미드아미딜; N'-하이드록시-아세트이미드아미딜; N'-C₁ _- ₆알콕시-아세트이미드아미딜; N'-하이드록시-N-C₁ _- ₆알킬-아세트이미드아미딜; N'-C₁ _- ₆알콕시-N-C₁ _- ₆알킬-아세트이미드아미딜; 2-니트로-1-N-C₁ _- ₆알킬아미노-비닐; 포밀; C₁ _- ₆알킬-설폰일; C₃ _- ₆사이클로알킬-설폰일; C₃ _- ₆사이클로알킬-C₁ _- ₆알킬-설폰일; C₁ _- ₆알킬-설폰일-C₁ _- ₆알킬; 아미노카본일; N-하이드록시-아미노카본일; N-C₁ _- ₆알콕시-아미노카본일; N-C₁ _- ₆알킬-아미노카본일; N-하이드록시-N-C_1-6알킬-아미노카본일; N-C₁ _- ₆알콕시-N-C₁ _- ₆알킬-아미노카본일; N,N-다이-C₁ _- ₆알킬-아미노카본일; 아미노설폰일; N-C₁ _- ₆알킬-아미노설폰일; N,N-다이-C₁ _- ₆알킬-아미노설폰일; 시아노; C₁ _- ₆알킬-설폰일아미노; C₁ _- ₆알킬-설폰일아미노-C₁ _- ₆알킬; N-(C₁ _- ₆알킬-설폰일)아미노카본일; N-(C₁ _- ₆알킬-설폰일)-N-C₁ _- ₆알킬-아미노카본일; N-(C₁ _- ₆알킬-설폰일)-아미노-C₁ _- ₆알킬; 할로-C₁ _- ₆알킬; 헤테로사이클릴; 또는 헤테로아릴이고, 이때 C_1-6알킬 잔기는 할로로 1회 이상 치환되거나 치환되지 않을 수 있고; 헤테로사이클릴, 헤테로아릴, C₃ _- ₆사이클로알킬, C₃ _- ₆사이클로알켄일 및 C₃ _- ₆사이클로알킬-C₁ _- ₆알킬 잔기는 R^g로 1회 이상 치환되거나 치환되지 않을 수 있거나;
또는 R^e 및 R⁵와 R⁶ 중 하나는 이들이 부착된 원자와 함께, -0-, -NR^a- 또는 -S-로부터 선택된 하나 또는 둘의 추가적인 헤테로원자를 임의적으로 포함할 수 있는 4원환, 5원환, 6원환 또는 7원환을 형성할 수 있고, 이는 임의적으로 R^g로 1회 이상 치환될 수 있거나;
또는 R^c와 R^d 중 하나 및 R⁵와 R⁶ 중 하나는 이들이 부착된 원자와 함께, -0-, -NR^a- 또는 -S-로부터 선택된 추가적인 헤테로원자를 임의적으로 포함할 수 있는 4원환, 5원환, 6원환 또는 7원환을 형성할 수 있고, 이는 임의적으로 R^g로 1회 이상 치환될 수 있고;
R^f는 수소; C₁ _- ₆알킬; C₃ _- ₆사이클로알킬; C₃ _- ₆사이클로알킬-C₁ _- ₆알킬; C₁ _- ₆알콕시-C_1-6알킬; 또는 하이드록시-C₁ _- ₆알킬이고, 이때 C₁ _- ₆알킬 및 C₃ _- ₆사이클로알킬 잔기는 할로로 1회 이상 치환되거나 치환되지 않을 수 있거나;
또는 R^f 및 R³이 이들이 부착된 원자와 함께, 임의적으로 R^g로 1회 이상 치환될 수 있는 5원환, 6원환 또는 7원환을 형성할 수 있고;
R^g는 C₁ _- ₆알킬; 할로; 옥소; 하이드록시; 아세틸; 또는 C₁ _- ₆알콕시이고, 이때 C_1-6알킬 잔기는 할로로 1회 이상 치환되거나 치환되지 않을 수 있고;
R^h는 C₁ _- ₆알킬; 할로; 옥소; 하이드록시; 아세틸; 또는 C₁ _- ₆알콕시이고, 이때 C_1-6알킬 잔기는 할로로 1회 이상 치환되거나 치환되지 않을 수 있거나;
또는 둘의 R^h가 이들이 부착된 원자와 함께, -0-, -NR^a- 또는 -S-로부터 선택된 추가적인 헤테로원자를 임의적으로 포함할 수 있는 4원환, 5원환, 6원환 또는 7원환을 형성할 수 있고, 이는 임의적으로 R^g로 1회 이상 치환될 수 있다.
제 1 항에 있어서,
m이 0인 화합물.
제 1 항에 있어서,
m이 1인 화합물.
제 1 항 내지 제 3 항 중 어느 한 항에 있어서,
n이 0인 화합물.
제 1 항 내지 제 3 항 중 어느 한 항에 있어서,
n이 1인 화합물.
제 1 항 내지 제 5 항 중 어느 한 항에 있어서,
p가 0 또는 1인 화합물.
제 1 항 내지 제 6 항 중 어느 한 항에 있어서,
q가 1이고 r이 1인 화합물.
제 1 항 내지 제 6 항 중 어느 한 항에 있어서,
q가 2이고 r이 2인 화합물.
제 1 항 내지 제 8 항 중 어느 한 항에 있어서,
A가 결합인 화합물.
제 1 항 내지 제 8 항 중 어느 한 항에 있어서,
A가 -O-인 화합물.
제 1 항 내지 제 9 항 중 어느 한 항에 있어서,
X¹, X², X³ 및 X⁴가 CR^e인 화합물.
제 1 항 내지 제 11 항 중 어느 한 항에 있어서,
R^b가 독립적으로 수소 또는 할로인 화합물.
제 1 항 내지 제 12 항 중 어느 한 항에 있어서,
Y가 -NR^e-인 화합물.
제 1 항 내지 제 12 항 중 어느 한 항에 있어서,
Y가 -CR^cR^d-인 화합물.
제 1 항 내지 제 14 항 중 어느 한 항에 있어서,
Z가 CH인 화합물.
제 1 항 내지 제 14 항 중 어느 한 항에 있어서,
Z가 N인 화합물.
제 1 항 내지 제 16 항 중 어느 한 항에 있어서,
R^1a, R^1b, R^2a 및 R^2b가 수소인 화합물.
제 1 항 내지 제 17 항 중 어느 한 항에 있어서,
R⁵ 및 R⁶이 수소인 화합물.
제 1 항 내지 제 18 항 중 어느 한 항에 있어서,
R^e가 C₁ _- ₆알킬-카본일; C₃ _- ₆사이클로알킬-카본일; C₃ _- ₆사이클로알킬-C₁ _- ₆알킬-카본일; C₁ _- ₆알킬-설폰일; C₃ _- ₆사이클로알킬-설폰일; C₃ _- ₆사이클로알킬-C₁ _- ₆알킬-설폰일; 아미노카본일; N-C₁ _- ₆알킬-아미노카본일; 또는 N,N-다이-C₁ _- ₆알킬-아미노카본일인, 화합물.
(a) 약학적으로 허용가능한 담체; 및
(b) 제 1 항의 화합물
을 포함하는 조성물.
제 1 항의 화합물의 치료적 효과량을 치료가 필요한 대상에 투여하는 것을 포함하는 관절염의 치료 방법.
제 1 항 내지 제 19 항 중 어느 한 항에 있어서,
치료적으로 활성 물질로서 사용되는 화합물.
제 1 항 내지 제 19 항 중 어느 한 항을 따른 화합물의 관절염의 치료 또는 예방용 용도.
제 1 항 내지 제 19 항 중 어느 한 항에 있어서,
관절염의 치료 또는 예방용 화합물.
제 1 항 내지 제 19 항 중 어느 한 항에 따른 화합물의 관절염의 치료 또는 예방을 위한 약제의 제조용 용도.
상기 기재된 발명.