MX2008010293A - Derivados de piperidina como antagonistas del receptor de cxcr3 - Google Patents

Abstract

La presente invención se refiere a un compuesto de fórmula (I) (ver fórmula (I) su N-óxido, su sal aceptable farmacéuticamente, su forma estereoquímicamente isomérica o su solvato, donde X representa N o CH;Y representa un enlace directo, CH2-C(=O) donde el CH2 estáunido al N del anillo de piperidina, C(=O) o S(=O)p;p representa un entero de valor 1 o 2;R1 representa CH(R4)-arilo o CH(R4)-heteroarilo;R2 representa arilo2 o heteroarilo;R3 representa hidrógeno, alquilo C1-16, polihaloalquilo C1-16, alquiloxi C1-16, arilo1, arilo1-NH-, heteroarilo, heteroarilo-NH-, cicloalquilo C3-7, amino o mono o di-(alquilo C1-4)amino;la presente invención además se refiere al uso de un compuesto de fórmula (I) para la elaboración de un medicamento para prevenir o tratar una enfermedad mediada a través de la activación del receptor de CXCR3;a procedimientos para preparar los compuestos de la fórmula (I) y composiciones farmacéuticas que los comprende.

Description

DERIVADOS DE PIPERIDINA COMO ANTAGONISTAS DEL RECEPTOR DE CXCR3 CAMPO DE LA INVENCION La presente invención se refiere a derivados de piperidina que tienen propiedades antagonistas del receptor de CXCR3. La invención además se refiere a métodos para su preparación y composiciones farmacéuticas que los comprenden. La invención además se refiere al uso de dichos compuestos para la elaboración de un medicamento para la prevención o el tratamiento de una enfermedad mediada a través de la activación del receptor de CXCR3.

ANTECEDENTES DE LA INVENCION La Patente US 3,125,578 describe derivados de 2,6-dioxo-piperidina con actividad anticolinérgica. El documento WO 95/11234 se refiere a A/-derivados de dexetimida adecuados para estudios PET y estudios SPECT de los receptores muscarínicos.

DESCRIPCION DETALLADA DE LA INVENCION Los compuestos de la invención difieren de los compuestos de la técnica anterior en estructura, en su actividad farmacológica y/o potencia farmacológica. Un aspecto de la presente invención se refiere a un compuesto de fórmula su N-óxido, su sal farmacéuticamente aceptable, su forma estereoquímicamente isomérica o su solvato, donde X representa N o CH; Y representa un enlace directo, CH2-C(=O) donde el CH2 está unido al N del anillo de piperidina, C(=0) o S(=0)p; p representa un entero de valor 1 o 2; R1 representa CH(R4)-arilo o CH(R )-heteroarilo; R2 representa arilo2 o heteroarilo; R3 representa hidrógeno, alquilo Ci-6> polihaloalquilo Ci-6, alquiloxi C-|.6, arilo1, arilo1-NH-, heteroarilo, heteroarilo-NH-, cicloalquilo C3.7l amino o mono o di(alquilo Ci-4)amino; R4 representa hidrógeno o alquilo C1-4; R5 y R6 representan cada uno de ellos independientemente hidrógeno, o alquilo d-6 opcionalmente sustituido con hidroxilo; o R5 y R6 junto con el nitrógeno al cual ellos están unidos forman un heterociclo monocíclico seleccionado de piperidinilo, piperazinilo, morfolinilo, o tiomorfolinilo, cada uno de dichos anillos opcionalmente sustituido con alquilo C- ; arilo representa naftiio insustituido; o fenilo o naftiio, cada uno de dicho fenilo o naftiio sustituido con al menos un sustituyente, en particular uno, dos o tres sustituyentes, cada sustituyente independientemente seleccionado de halo, hidroxilo, Ci-6alquilo, Ci.6alquiloxi, Ci-6alquiloxicarbonilo, Ci. 6alquilocarboniloxi, alquil Ci-6.tio, polihaloalquilo Ci-6, polihaloalquiloxi C1 -6, ciano, nitro, carboxi, HO-S02-, alquilo C -4-S02-, R6R5N-C(=O)-, amino, mono-o di-(alquilo Ci-4)amino, alquilo C -4carbonilamino, arilo1, arilo1 alquiloxi Ci-4, arilo1oxi, o arilo1C(=O)-; arilo1 representa fenilo o fenilo sustituido con 1 , 2 o 3 sustituyentes, cada sustituyente independientemente seleccionado de halo, hidroxilo, alquilo Ci-6, alquiloxi C-i.6, alquiloxi Ci-6-carbonilo, alquilo C-i-6. carboniloxi, alquilo Ci-6-tio, polihaloalquilo C1.6, polihaloalquiloxi C1-6, ciano, nitro, carboxi, aminocarbonilo, mono- o di-(alquilo Ci-4)aminocarbonilo, amino, o mono- o di-alquilo (Ci-4)amino; arilo2 representa fenilo o naftiio, cada uno de dichos anillos opcionalmente sustituidos con al menos un sustituyente, en particular uno, dos o tres sustituyentes, cada sustituyente independientemente seleccionado de halo, hidroxilo, alquilo Ci-6, alquiloxi C1-6, alquiloxi Ci-6-carbonilo, alquilo d-6-carboniloxi, alquilo Ci-6-tio, polihaloalquilo C -6, polihaloalquiloxi C -6, ciano, nitro, carboxi, HO-S02-, alquilo Ci-4-SO2-, R6R5N-C(=O)-, amino, mono- o di-(alquilo Ci-4)am¡no, alquilo C- .carbonilamino, arilo1, arilo1alquilox¡ Ci-4, arilo1oxi, o arilo1C(=0)-; heteroarilo representa un heterociclo monocíclico seleccionado de pirrolinilo, imidazolinilo, pirazolinilo, furanilo, tienilo, pirrolilo, oxazolilo, tiazolilo, imidazolilo, pirazolilo, isoxazolilo, isotiazolilo, oxadiazolilo, triazolilo, tiadiazolilo, piridilo, piridazinilo, pirimidinilo, pirazinilo, piperidinilo, piperazinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo; o un heterociclo bicíclico seleccionado de indolilo, indolizinilo, isoindolilo, indolinilo, benzofuranilo, benzotienilo, indazolilo, bencimidazolilo, benztiazolilo, purinilo, quinolizinilo, quinolinilo, isoquinolinilo, cinnolinilo, ftalazinilo, quinazolinilo, quinoxalinilo, naftiridinilo, pteridinilo, benzoxadiazolilo, benzoxazolilo, benztiazolilo, estando cada uno de dichos heterociclos monocíclicos o bicíclicos opcionalmente sustituidos con al menos un sustituyente, en particular uno, dos o tres sustituyentes, cada sustituyente independientemente seleccionado de halo, hidroxilo, alquilo Ci-6, alquiloxi d-6, alquiloxi C1-6carbonilo, alquilo Ci-6-carboniloxi, alquilo C1-6-tio, polihaloalquilo C-i-6, polihaloalquiloxi Ci-6, ciano, nitro, carboxi, HO-SO2-, alquilo C -4-S02-, R6R5N-C(=O)-, amino, mono- o di-(alquilo Ci-4)amino o alquilo C1-4- carbonilamino. La presente invención además se refiere al uso de un compuesto de fórmula (I) para la elaboración de un medicamento para prevenir o tratar una enfermedad mediada a través de la activación del receptor de CXCR3, en particular para tratar una enfermedad mediada a través de la activación del receptor de CXCR3, más en particular para prevenir o tratar una enfermedad inflamatoria, incluso más en particular para tratar una enfermedad inflamatoria. Tal como se utiliza en la presente anteriormente o en adelante alquilo Ci-4 como un grupo o parte de un grupo define radicales hidrocarburos saturados de cadena recta o ramificada que tienen de 1 a 4 átomos de carbono tales como metilo, etilo, propilo, 1-metiletilo, butilo; alquilo d-6 como un grupo o parte de un grupo define radicales hidrocarburos saturados de cadena recta o ramificada que tienen de 1 a 6 átomos de carbono tales como el grupo definido para Ci-4alquilo y pentilo, hexilo, 2-metilbutilo y similar; cicloalquilo C3-7 es genérico a ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo y cicloheptilo. Tal como se utilizó anteriormente en la presente, el término (=O) forma un resto carbonilo cuando se une a un átomo de carbono, un resto sulfóxido cuando se une a un átomo de azufre y un resto sulfonilo cuando dos de dichos términos se unen a un átomo de azufre. El término halo es genérico a flúor, cloro, bromo y yodo. Tal como se utiliza en la presente anteriormente o en adelante, polihaloalquilo C1-6 como un grupo o parte de un grupo se define como mono- o polihaloalquilo Ci.6 sustituido, por ejemplo metilo sustituido con uno o más átomos de flúor, por ejemplo, difluorometilo o trifluorometilo, 1 ,1-difluoro-etilo y similar. En caso de que más de un átomo de halógeno se una a un grupo alquilo C1-6 dentro de la definición de polihaloalquilo Ci.6, éstos pueden ser iguales o diferentes. El término heteroarilo, por ejemplo en la definición de R1 o R2, incluye todas las formas isoméricas posibles de los heterociclos, por ejemplo, pirrolilo comprende 1 - -pirrolilo y 2/-/-pirrolilo. El arilo, arilo1 , arilo2 o heteroarilo mencionado en las definiciones de los sustituyentes de los compuestos de fórmula (I) (ver, por ejemplo, R , R2 y R3) según se mencionó en la presente anteriormente o en adelante pueden estar unidos al resto de la molécula de fórmula (I) a través de cualquier carbono de anillo o heteroátomo según sea apropiado, si no se especifica lo contrario. De este modo, por ejemplo, cuando heteroarilo es piridilo, puede ser por ejemplo 3-piridilo o 4-piridilo. Cuando se produce cualquier variable más de una vez en cualquier constituyente, cada definición es independiente. Para uso terapéutico, las sales de los compuestos de fórmula (I) son aquellas donde el contraion es aceptable farmacéuticamente. Sin embargo, las sales de ácidos y bases que no son aceptables farmacéuticamente además pueden hallar uso, por ejemplo, en la preparación o purificación de un compuesto aceptable farmacéuticamente. Todas las sales, sean o no aceptables farmacéuticamente se incluyen dentro del ámbito de la presente invención. Las sales aceptables farmacéuticamente según se mencionó en la presente anteriormente o en adelante comprenden las formas de sal de adición de ácido no-tóxico activo terapéuticamente que pueden formar los compuestos de fórmula (I). Estás últimas se pueden obtener, en forma conveniente, mediante el tratamiento de la forma base con tales ácidos apropiados como ácidos inorgánicos, por ejemplo, ácidos hidrohálicos, por ejemplo, clorhídrico, bromhídrico y lo similar; ácido sulfúrico; ácido nítrico; ácido fosfórico y lo similar; o ácidos orgánicos, por ejemplo, acético, propanoico, hidroxi-acético, 2-hidroxipropanoico, 2-oxopropanoico, oxálico, malónico succíníco, maleico, fumárico, málico, tartárico, 2-hidroxi-1 ,2,3-propanotricarboxílico, metanosulfónico etanosulfónico bencenosulfónico 4-metilbencenosulfónico ciclohexanosulfónico 2-hidroxibenzoico, 4-amino-2-hidroxibenzoico y ácidos similares. Por el contrarío, la forma de sal se puede convertir mediante el tratamiento con álcali en la forma de base libre. Los compuestos de fórmula (I) que contienen protones ácidos se pueden convertir en sus formas de sal de adición de amina o metal no tóxico activas terapéuticamente mediante el tratamiento con las bases orgánicas e inorgánicas apropiadas. Las sales aceptables farmacéuticamente según se mencionó en la presente anteriormente o en adelante además comprenden las formas de sal de adición de amina o metal no tóxico activas farmacéuticamente (formas de sal de adición de base) que pueden formar los compuestos de fórmula (I). Las formas de sal de adición de base apropiadas comprenden, por ejemplo, las sales de amonio, las sales de metal alcalino y alcalinotérreo, por ejemplo, las sales de litio, sodio, potasio, magnesio, sales de calcio y similar, sales con bases orgánicas, por ejemplo, aminas primarias, secundarias y terciarias alifáticas y aromáticas tales como metilamina, etilamina, propilamina, isopropilamina, los cuatro isómeros de butilamina, dimetilamina, dietilamina, dietanolamina, dipropilamina, diisopropilamina, di-n-butilamina, pirrolidina, piperidina, morfolina, trimetilamina, trietilamina, tripropilamina, quinuclidina, piridina, quinolina y isoquinolina, las sales benzatina, N-metil-D-glucamina, 2-amino-2-(hidroximetil)-1 ,3-propanodiol, hidrabamina, y sales con aminoácidos tales como, por ejemplo, arginina, lisina y similar. Por el contrario, la forma de sal se puede convertir mediante el tratamiento con ácido en la forma de ácido libre. El término sal además comprende las sales de amonio cuaternario (aminas cuaternarias) que pueden formar los compuestos de fórmula (I) mediante la reacción entre un nitrógeno básico de un compuesto de fórmula (I) y un agente de cuaternización apropiado, tales como, por ejemplo, un alquilo d-6haluro opcionalmente sustituido, arilhaluro, alquilo C^-carbonilhaluro, arilcarbonilhaluro, o arilalquiloCi-6haluro, por ejemplo, metilyoduro o bencilyoduro. Se pueden utilizar otros reactivos con buenos grupos salientes, tales como, por ejemplo, alquilo C1-6 trifluorometanosulfonatos, alquilo Ci-6 metanosulfonatos, y alquilo C1-6 p-toluensulfonatos. Una amina cuaternaria tiene un nitrógeno con carga positiva. Los contraiones aceptables farmacéuticamente incluyen cloro, bromo, yodo, trifluoroacetato, acetato, triflato, sulfato, sulfonato. El contraión de elección se puede introducir utilizando resinas de intercambio iónico. El término solvato comprende los hidratos y formas de adición de solvente que pueden formar los compuestos de fórmula (I). Ejemplos de tales formas son por ejemplo, hidratos, alcoholatos y similar. Las formas N-óxido de los actuales compuestos comprenden los compuestos de fórmula (I) donde uno o varios átomos de nitrógeno terciarios se oxidan al denominado N-óxido. Se apreciará que algunos de los compuestos de fórmula (I) y sus N-óxidos, sales, y solvatos pueden contener uno o más centros de quiralidad y existen como formas estereoquímicamente isoméricas. El término "formas estereoquímicamente isoméricas" tal como se utiliza en la presente anteriormente o en adelante define todas las formas estereisoméricas que los compuestos de fórmula (I), y sus N-óxidos, sales, solvatos, o derivados funcionales fisiológicamente puedan tener. A menos que se mencione o indique lo contrario, la designación química de los compuestos denota la mezcla de todas las formas estereoquímicamente isoméricas posibles, dichas mezclas contienen todos los diastereómeros y enantiómeros de la estructura molecular básica como asi también cada una de las formas isoméricas individuales de fórmula (I) y sus N-óxidos, sales o solvatos, sustancialmente libres, es decir asociadas con menos de 10%, preferentemente menos de 5%, en particular menos de 2% y con máxima preferencia menos de 1 % de los otros isómeros. De este modo, cuando un compuesto de fórmula (I) se especifica por ejemplo como (R), esto significa que el compuesto es sustancialmente libre del isómero (S). Cuando un compuesto de fórmula (I) se especifica como (RS), esto significa que el compuesto es una mezcla, en particular una mezcla racémica, de los isómeros (R) y (S). En particular, los centros estereogénicos pueden tener la configuración R o S; los sustituyentes sobre radicales bivalentes cíclicos (parcialmente) saturados pueden tener o bien la configuración c/'s- o trans-. Los compuestos que abarcan enlaces dobles pueden tener una estereoquímica E (entgegen) o Z (zusammen) en dicho enlace doble. Los términos cis, trans, R, S, E y Z son bien conocidos por los expertos en la técnica. Las formas estereoquímicamente isoméricas de los compuestos de fórmula (I) obviamente están dentro del alcance de esta invención. Siguiendo las convenciones de la nomenclatura CAS, cuando dos centros estereogénicos de configuración absoluta conocida están presente en una molécula, se asigna un descritor R o S (en base a la norma de secuencia Cahn-Ingold-Prelog) al centro quiral de numeración más baja, el centro de referencia. La configuración del segundo centro estereogénico se indica utilizando descritores relativos [R*,R* ] o [ ?*,S*], donde el primer R* siempre se especifica como el centro de referencia y [R*,R*\ indica los centros con la misma quiralidad y [R*,S*] indica los centros de quiralidad desigual. Por ejemplo, si el centro quiral de numeración más baja en la molécula tiene una configuración S y el segundo centro es R, el estereodescritor se especificaría como S-[f?*,S*]. Si "a" y "ß" se usan: la posición del sustituyente de mayor prioridad sobre el átomo de carbono asimétrico en el sistema de anillo tiene el número de anillo más bajo, siempre está arbitrariamente en la posición "a" del plano medio determinado por el sistema de anillo. La posición del sustituyente de máxima prioridad sobre el átomo de carbono asimétrico en el sistema de anillo con relación a la posición del sustituyente de máxima prioridad sobre el átomo de referencia se denomina "a", si está sobre el mismo lado del plano medio determinado por el sistema de anillo, o "ß", si está sobre el otro lado del plano medio determinado por el sistema de anillo. Los compuestos de (I) se pueden sintetizar en la forma de mezclas racémicas de los enantiómeros que se pueden separar uno de otro siguiendo los siguientes procedimientos de resolución conocidos en la técnica. Los compuestos racémicos de fórmula (I) se pueden convertir en las correspondientes formas de sal diastereoméricas por la reacción con un ácido quiral adecuado. Dichas formas de sal diastereomérica se separan subsiguientemente, por ejemplo, mediante cristalización selectiva o fraccional y los enantiómeros se liberan a partir de allí por álcali. Una forma alternativa de separar las formas enantioméricas de los compuestos de fórmula (I) involucra la cromatografía líquida que utiliza una fase estacionaria quiral. Dichas formas estereoquímicamente isoméricas puras además pueden derivar de las correspondientes formas estereoquímicamente isoméricas puras de los materiales de partida apropiados, con la condición de que la reacción se produzca estereoespecificamente. Preferentemente, si se desea un estereoisómero específico, dicho compuesto se sintetizará por métodos estereoespecíficos de preparación. Estos métodos emplearán, en forma ventajosa, los materiales de partida enantioméricamente puros. Algunos de los compuestos de fórmula (I) también pueden existir en su forma tautomérica. Dichas formas, si bien no está explícitamente indicado en la fórmula (I) anterior, están incluidas dentro del alcance de la presente invención. El alcance de la presente invención también abarca todas las formas posibles polimórficas que puedan formar los compuestos de fórmula ( - Siempre que se use en adelante, el término "compuestos de fórmula (I)" o cualquier subgrupo de los mismos, significa que incluye sus formas N-óxido, sus sales, sus formas estereoquímicamente isoméricas y sus solvatos. De especial interés son aquellos compuestos de fórmula (I) que son estereoquímicamente puros. Siempre que se use en la presente anteriormente o en adelante sustituyentes que pueden seleccionarse independientemente de una lista de numerosas definiciones, todas las combinaciones posibles que son químicamente posibles están incluidas. Una primera modalidad de interés de la presente invención son aquellos compuestos de fórmula (I) donde X representa N o CH; Y representa C(=0) o S(=0)p; p representa un entero de valor 1 o 2; R1 representa CH(R )-ar¡lo o CH(R )-heteroarilo; R2 representa arilo2 o heteroarilo; R3 representa hidrógeno, alquilo C-i-6, alquiloxi Ci-6, arilo1, arilo1-NH-, amino o mono o di(alquilo Ci-4)amino¡ R4 representa hidrógeno o alquilo Ci.4; R5 y R6 representan cada uno de ellos independientemente hidrógeno, o alquilo Ci-6 opcionalmente sustituido con hidroxilo; o R5 y R6 junto con el nitrógeno al cual están unidos forman un heterociclo monocíclico seleccionado de piperidinilo, piperazinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, cada uno de dichos anillos opcionalmente sustituido con alquilo arilo representa naftilo insustituido; o fenilo o naftilo, cada uno de dicho fenilo o naftilo sustituido con al menos un sustituyente, cada sustituyente independientemente seleccionado de halo, hidroxilo, alquilo Ci-6, alquiloxi C1-6, alquiloxi C-i-6-carbonilo, alquilo C1-6-carboniloxi, alquilo C1-6-tio, polihaloalquilo Ci_6, polihaloalquiloxi d-6, ciano, nitro, carboxi, HO-S02-, alquilo Ci-4-S02-, R6R5N-C(=O)-, amino, mono- o di-(alquilo examino, alquilo C-i- - carbonilamino, arilo1, arilo1alquilox¡ Ci-4, arilo1oxi, o arilo C(=O)-; arilo1 representa fenilo o fenilo sustituido con 1 , 2 o 3 sustituyentes, cada sustituyente independientemente seleccionado de halo, hidroxilo, alquilo Ci-6, alquiloxi Ci-6, alquiloxi C^-carbonita, alquilo C-i.6-carboniloxi, alquilo Ci-6.tio, polihaloalquilo C-i-6, polihaloalquiloxi Ci-6, ciano, nitro, carboxi, aminocarbonilo, mono- o di-(alquilo Ci-4)aminocarbonilo, amino, o mono- o di-(alquilo C1-4)amino; arilo2 representa fenilo o naftilo, cada uno de dichos anillos opcionalmente sustituido con al menos un sustituyente, cada sustituyente independientemente seleccionado de halo, hidroxilo, alquilo C1-6, alquiloxi C-i-6, alquiloxi d-6-carbonilo, alquilo Ci.6-carboniloxi, alquilo Ci.6-tio, polihaloalquilo Ci-6, polihaloalquiloxi Ci.6, ciano, nitro, carboxi, HO-SO2-, alquilo C -4-S02-, alquilo d-4. carbonilamino, arilo1, arilo1alquiloxi Ci^, arilo1oxi, o arilo1C(=O)-; heteroarilo representa un heterociclo monociclico seleccionado de pirrolinilo, imidazolinilo, pirazolinilo, furanilo, tienilo, pirrolilo, oxazolilo, tiazolilo, imidazolilo, pirazolilo, isoxazolilo, isotiazolilo, oxadiazolilo, triazolilo, tiadiazolilo, piridilo, piridazinilo, pirimidinilo, pirazinilo, piperidinilo, piperazinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo; o un heterociclo bicíclico seleccionado de indolilo, indolizinilo, isoindolilo, indolinilo, benzofuranilo, benzotienilo, indazolilo, bencimidazolilo, benztiazolilo, purinilo, quinolizinilo, quinolinilo, isoquinolinilo, cinnolinilo, ftalazinilo, quinazolinilo, quinoxalinilo, naftiridinilo, pteridinilo, benzoxadiazolilo, benzoxazolilo, benztiazolilo, estando cada uno de dicho heterociclo monociclico o bicíclico opcionalmente sustituido con al menos un sustituyente, cada sustituyente independientemente seleccionado de halo, hidroxilo, alquilo C-i.6, alquiloxi d-6, alquiloxi Ci-6-carbonilo, alquilo C-i-6-carboniloxi, alquilo Ci-6.tio, polihaloalquilo Ci.6, polihaloalquiloxi C1-6, ciano, nitro, carboxi, HO-SO2-, alquilo C -4-S02-, R6R5N-C(=0)-, amino, mono- o di- (alquilo Ci-4)amino o alquilo Ci-4-carbonilam¡no. Una segunda modalidad de interés de la presente invención son aquellos compuestos de fórmula (I) o cualquier subgrupo de los mismos según se mencionó en la presente anteriormente como modalidad de interés donde Y representa C(=O). Una tercera modalidad de interés de la presente invención son aquellos compuestos de fórmula (I) o cualquier subgrupo de los mismos según se mencionó en la presente anteriormente como modalidad de interés donde Y representa S(=0)p, en particular S(=O)2. Una cuarta modalidad de interés de la presente invención son aquellos compuestos de fórmula (I) o cualquier subgrupo de los mismos según se mencionó en la presente anteriormente como modalidad de interés donde Y representa CH2-C(=O). Una quinta modalidad de interés de la presente invención son aquellos compuestos de fórmula (I) o cualquier subgrupo de los mismos según se mencionó en la presente anteriormente como modalidad de interés donde X representa CH. Una sexta modalidad de interés de la presente invención son aquellos compuestos de fórmula (I) o cualquier subgrupo de los mismos según se mencionó en la presente anteriormente como modalidad de interés donde X representa N. Una séptima modalidad de interés de la presente invención son aquellos compuestos de fórmula (I) o cualquier subgrupo de los mismos según se mencionó en la presente anteriormente como modalidad de interés donde arilo representa naftilo no sustituido; o fenilo o naftilo, cada uno de dicho fenilo o naftilo sustituido con uno, dos o tres sustituyentes, preferentemente uno o dos sustituyentes, cada sustituyente independientemente seleccionado de halo, hidroxilo, alquilo Ci-6, alquiloxi C-|.6, alquiloxi d-e-carbonilo, alquilo Ci-6- carboniloxi, alquilo Ci-6-tio, polihaloalquilo Ci-6, polihaloalquiloxi Ci-6, ciano, nitro, carboxi, HO-S02-, alquilo C-i-4-SO2-, R6R5N-C(=O)-, amino, mono- o di-(alquilo C1-4)amino, alquilo Ci.4-carbonilamino, arilo1, arilo alquilox¡ C1-4, arilo1oxi, o arilo C(=0)-. Una octava modalidad de interés de la presente invención son aquellos compuestos de fórmula (I) o cualquier subgrupo de los mismos según se mencionó en la presente anteriormente como modalidad de interés donde R1 representa CH(R4)-arilo, en particular donde R1 representa CH(R )-arilo donde arilo representa naftilo no sustituido; o fenilo o naftilo, cada uno de dicho fenilo o naftilo sustituido con uno o dos sustituyentes, cada sustituyente independientemente seleccionado de halo, hidroxilo, alquilo C-[.&, alquiloxi Ci-6, alquiloxi Ci-6-carbonilo, alquilo Ci-6-carboniloxi, alquilo Ci-6-tio, polihaloalquilo C-1-6, polihaloalquiloxi Ci-6, ciano, nitro, carboxi, HO-SO2-, alquilo C -4-SO2-, R6R5N-C(=O)-, amino, mono- o di-(alquilo C1-4)amino, alquilo Ci- - carbonilamino, arilo1, arilo1alquiloxi C1-4) arilo oxi, o arilo1C(=O)-. Una novena modalidad de interés de la presente invención son aquellos compuestos de fórmula (I) o cualquier subgrupo de los mismos según se mencionó en la presente anteriormente como modalidad de interés donde R representa CH(R4)-arilo donde arilo representa fenilo sustituido con al menos un sustituyante, preferentemente uno o dos sustituyentes, cada sustituyente independientemente seleccionado de halo, hidroxilo, alquilo Ci.6l alquiloxi C1-6, alquiloxi Ci-6carbonilo, alquilo Ci-6-carbon¡lox¡, alquilo C -6.tio, polihaloalquilo d-6, polihaloalquiloxi Ci_6, ciano, nitro, carboxi, HO-SO2-, alquilo C1-4-S02-, R6R5N-C(=O)-, amino, mono- o di-(alquilo C1-4)amino, alquilo Ci-4.carbonilamino, arilo1, arilo alquiloxi Ci-4j arilo1ox¡, o arilo1C(=0)-; más en particular donde R1 representa CH(R4)-arilo donde arilo representa fenilo sustituido con uno o dos sustituyentes seleccionado de halo o alquilo C1-6, preferentemente halo. Preferentemente, R representa 4-halobencilo, en particular 4-bromobencilo o 4-clorobencilo. Una décima modalidad de interés de la presente invención son aquellos compuestos de fórmula (I) o cualquier subgrupo de los mismos según se mencionó en la presente anteriormente como modalidad de interés donde R1 representa CH(R4)-arilo donde arilo representa naftilo opcionalmente sustituido con al menos un sustituyente, preferentemente uno o dos sustituyentes, cada sustituyente independientemente seleccionado de halo, hidroxilo, alquilo Ci-6, alquiloxi C-i-6, alquiloxi C -6,carbonilo, alquilo Ci-6-carboniloxi, alquilo C -6-tio, polihaloalquilo Ci.6, polihaloalquiloxi d-6, ciano, nitro, carboxi, HO-SO2-, alquilo C1- -SO2-, R6R5N-C(=O)-, amino, mono- o di-(alquilo Ci-4)amino, alquilo C1-4-carbonilamino, arilo1, arilo1alquiloxi Ci-4l arilo1oxi, o arilo1C(=0)-; en particular donde R1 representa CH(R4)-arilo donde arilo representa naftilo insustituido.

Una undécima modalidad de interés de la presente invención son aquellos compuestos de fórmula (I) o cualquier subgrupo de los mismos según se mencionó en la presente anteriormente como modalidad de interés donde R1 representa CH(R )-arilo representando arilo fenilo sustituido donde fenilo cuando porta 1 sustituyante, está sustituido preferentemente en la posición 3 o 4, o cuando porta 2 sustituyentes, está sustituido preferentemente en la posición 3 y 4. Los sustituyentes preferidos son halo, en particular bromo o cloro. Una duodécima modalidad de interés de la presente invención son aquellos compuestos de fórmula (I) o cualquier subgrupo de los mismos según se mencionó en la presente anteriormente como modalidad de interés donde R1 representa CH(R )-heteroarilo; en particular donde R1 representa CH(R4)-heteroarilo donde heteroarilo representa pirrolinilo, imidazolinilo, pirazolinilo, furanilo, tienilo, pirrolilo, oxazolilo, tiazolilo, imidazolilo, pirazolilo, isoxazolilo, isotiazolilo, oxadiazolilo, triazolilo, tiadiazolilo, estando cada uno de dichos heterociclos opcionalmente sustituidos con al menos un sustituyente, en particular uno, dos o tres sustituyentes, cada sustituyente independientemente seleccionado de halo, hidroxilo, alquilo C -6, alquiloxi C1-6, alquiloxi Ci-6-carbonilo, alquilo Ci-6.carboniloxi, alquilo Ci-6-tio, polihaloalquilo Ci-6, polihaloalquiloxi Ci-6, ciano, nitro, carboxi, HO-SO2-, alquilo C -4-SO2-, R6R5N-C(=0)-, amino, mono- o di-(alquilo Ci-4)amino o alquilo Ci-4. carbonilamino o donde R1 representa CH(R4)-heteroarilo donde heteroarilo representa piridilo, piridazinilo, pirimidinilo, pirazinilo, piperidinilo, piperazinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo; cada uno de dicho heterociclos opcionalmente están sustituidos con al menos un sustituyente, en particular uno, dos o tres sustituyentes, cada sustituyente independientemente seleccionado de halo, hidroxilo, alquilo C^, alquiloxi Ci.6, alquiloxi Ci-6-carbonilo, alquilo C1-6-carboniloxi, alquilo C-i-6-tio, polihaloalquilo d-6, polihaloalquiloxi Ci-6, ciano, nitro, carboxi, HO-SO2-, alquilo Ci-4-S02-, R6R5N-C(=O)-, amino, mono- o di-(alquilo o alquilo C- .carbonilamino o donde R1 representa CH(R4)-heteroarilo donde heteroarilo representa un heterociclo bicíclico seleccionado de indolilo, indolizinilo, isoindolilo, indolinilo, benzofuranilo, benzotienilo, indazolilo, bencimidazolilo, benztiazolilo, purinilo, quinolizinilo, quinolinilo, isoquinolinilo, cinnolinilo, ftalazinilo, quinazolinilo, quinoxalinilo, naftiridnilo, pteridinilo, benzoxadiazolilo, benzoxazolilo, benztiazolilo, cada uno de dichos heterociclos biciclicos están opcionalmente sustituidos con al menos un sustituyente, en particular uno, dos o tres sustituyentes, cada sustituyente independientemente seleccionado de halo, hidroxilo, alquilo C1-6, alquiloxi Ci-6, alquiloxi C1-6-carbonilo, alquilo Ci-6-carboniloxi, alquilo C^-tio, polihaloalquilo Ci-6, polihaloalquiloxi C-i-6, ciano, nitro, carboxi, HO-SO2-, alquilo C -4-SO2-, R6R5N-C(=O)-, amino, mono- o di-(alquilo examino o alquilo C-i-4- carbonilamino. Una decimotercera modalidad de interés de la presente invención son aquellos compuestos de fórmula (I) o cualquier subgrupo de los mismos según se mencionó en la presente anteriormente como modalidad de interés donde R1 representa CH(R4)-heteroarilo y el sistema de anillo que representa heteroarilo está opcionalmente sustituido con uno o dos sustituyentes, preferentemente un sustituyente. Una decimocuarta modalidad de interés de la presente invención son aquellos compuestos de fórmula (I) o cualquier subgrupo de los mismos según se mencionó en la presente anteriormente como modalidad de interés donde R1 representa CH(R4)-heteroarilo donde heteroarilo representa tienilo, benzofuranilo, benzoxadiazolilo, cada uno de dichos anillos opcionalmente sustituido con halo. Una decimoquinta modalidad de interés de la presente invención son aquellos compuestos de fórmula (I) o cualquier subgrupo de los mismos según se mencionó en la presente anteriormente como modalidad de interés donde R2 representa arilo2; en particular donde R2 representa arilo2 donde arilo2 representa fenilo opcionalmente sustituido con al menos un sustituyente, en particular uno o dos sustituyentes, cada sustituyente independientemente seleccionado de halo, hidroxilo, alquilo Ci-6, alquiloxi C -6, alquiloxi Ci-6-carbonilo, alquilo C-|.6-carbonilox¡, alquilo C -6-tio, polihaloalquilo Ci-6, polihaloalquiloxi Ci-6, ciano, nitro, carboxi, HO-SO2-, alquilo Ci- -SO2-, R6R5N-C(=0)-, amino, mono- o di(alquilo Ci-4)amino, alquilo C1-4-carbonilamino, arilo1, arilo1alquiloxi Ci- , arilo1oxi, o arilo1C(=0)-; más en particular donde R2 representa fenilo opcionalmente sustituido con uno o dos átomos de halo. Una decimosexta modalidad de interés de la presente invención son aquellos compuestos de fórmula (I) o cualquier subgrupo de los mismos según se mencionó en la presente anteriormente como modalidad de interés donde R2 representa fenilo sustituido con un sustituyente, dicho sustituyente preferentemente está reemplazado en la posición 2, 3 o 4, o donde R2 representa fenilo sustituido con dos sustituyentes, dichos sustituyentes están preferentemente reemplazados en la posición 2 y 4. Preferentemente, dichos sustituyentes are halo, en particular flúor. Una decimoséptima modalidad de interés de la presente invención son aquellos compuestos de fórmula (I) o cualquier subgrupo de los mismos según se mencionó en la presente anteriormente como modalidad de interés donde R3 representa hidrógeno, alquilo Ci-6, alquiloxi Ci-6, arilo1, arilo1-NH-, heteroarilo, heteroarilo-NH-, amino, cicloalquilo C3-7 o polihaloalquilo Ci-6; en particular R3 representa alquilo C1-6, arilo1, arilo1-NH- o heteroarilo-NH-. Una decimooctava modalidad de interés de la presente invención son aquellos compuestos de fórmula (I) o cualquier subgrupo de los mismos según se mencionó en la presente anteriormente como modalidad de interés donde heteroarilo en la definición de R3 representa un heterociclo monocíclico seleccionado de pirrolinilo, imidazolinilo, pirazolinilo, furanilo, tienilo, pirrolilo, oxazolilo, tiazolilo, imidazolilo, pirazolilo, isoxazolilo, isotiazolilo, oxadiazolilo, triazolilo, tiadiazolilo, piridilo, piridazinilo, pirimidinilo, pirazinilo, piperidinilo, piperazinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo; cada uno de dichos heterociclos monocíclicos están opcionalmente sustituidos con al menos un sustituyente, en particular uno, dos o tres sustituyentes, cada sustituyente independientemente seleccionado de halo, hidroxilo, alquilo d-6, alquiloxi Ci-6, alquiloxi C1-6-carbonilo, alquilo Ci-6-carboniloxi, alquilo Ci-6-tio, polihaloalquilo Ci-6, polihaloalquiloxi C1.6, ciano, nitro, carboxi, HO-S02-, alquilo C -4-S02-, R6R5N-C(=0)-, amino, mono- o di-(alquilo C^amino o alquilo C- . carbonilamino; o donde R3 representa un heterociclo bicíclico seleccionado de indolilo, indolizinilo, isoindolilo, indolinilo, benzofuranilo, benzotienilo, indazolilo, bencimidazolilo, benztiazolilo, purinilo, quinolizinilo, quinolinilo, isoquinolinilo, cinnolinilo, flalazinilo, quinazolinilo, quinoxalinilo, naftiridinilo, pteridinilo, benzoxadiazolilo, benzoxazolilo, benztiazolilo, estando cada uno de dichos heterociclos biciclicos opcionalmente sustituidos con al menos un sustituyente, en particular uno, dos o tres sustituyentes, cada sustituyente independientemente seleccionado de halo, hidroxilo, alquilo Ci.6, alquiloxi C -6, alquiloxi C-i-6-carbonilo, alquilo Ci.6.carboniloxi, alquilo Ci-6-tio, polihaloalquilo C -6, polihaloalquiloxi C-i-6, ciano, nitro, carboxi, HO-S02-, alquilo Ci.4-S02-, o alquilo C -4- carbonilamino. Más en particular, heteroarilo en la definición de R3 representa tienilo, isoxazolilo, piridilo o pirimidinilo, cada uno de dicho ciclos opcionalmente sustituido con halo. Una decimonovena modalidad de interés de la presente invención son aquellos compuestos de fórmula (I) o cualquier subgrupo de los mismos según se mencionó en la presente anteriormente como modalidad de interés donde R4 representa hidrógeno. Una vigésima modalidad de interés de la presente invención son aquellos compuestos de fórmula (I) o cualquier subgrupo de los mismos según se mencionó en la presente anteriormente como modalidad de interés donde R4 representa alquilo d-4. Una vigésimo primera modalidad de interés de la presente invención son aquellos compuestos de fórmula (I) o cualquier subgrupo de los mismos según se mencionó en la presente anteriormente donde arilo1 representa fenilo, opcionalmente sustituido con halo. Una vigésimo segunda modalidad de interés de la presente invención son aquellos compuestos de fórmula (I) o cualquier subgrupo de los mismos según se mencionó en la presente anteriormente como modalidad de interés donde se aplican una o más, preferentemente todas las siguientes restricciones aplican: a) arilo representa fenilo sustituido con al menos un sustituyente, en particular 1 o 2 sustituyentes, cada sustituyente independientemente seleccionado de halo o alquilo Ci-6; b) arilo1 representa fenilo opcionalmente sustituido con halo; c) R2 representa arilo2; d) arilo2 representa fenilo opcionalmente sustituido con uno o dos átomos halo; e) heteroarilo representa tienilo, isoxazolilo, piridilo, pirimidinilo, benzofuranilo o benzoxadiazolilo, cada uno de dicho sistemas de anillo están opcionalmente sustituidos con halo; f) X es CH; g) p es 2. Una vigésimo tercera modalidad de interés de la presente invención son aquellos compuestos de fórmula (I) o cualquier subgrupo de los mismos según se mencionó en la presente anteriormente como modalidad de interés donde el átomo de carbono que porta el R2 y el resto tiene la configuración R, es decir compuestos que tienen la siguiente fórmula su N-óxido, su sal aceptable farmacéuticamente, su forma estereoquímicamente isomérica o su solvato. Una vigésimo cuarta modalidad de interés de la presente invención son aquellos compuestos de fórmula (I) o cualquier subgrupo de los mismos según se mencionó en la presente anteriormente como modalidad de interés donde el átomo de carbono que porta el R2 y el resto tiene la configuración S, es decir compuestos que tienen la siguiente fórmula su N-óxido, su sal aceptable farmacéuticamente, su forma estereoquímicamente isomérica o su solvato.

Los compuestos preferidos de fórmula (I) se seleccionan de los su N-óxido, su sal aceptable farmacéuticamente, su forma estereoquímicamente isomérica o su solvato. En compuestos preferidos particulares de fórmula (I) se seleccionan de los siguientes compuestos: su N-óx¡do, su sal aceptable farmacéuticamente, su forma estereoquímicamente isomérica o su solvato.

La presente invención además se refiere a un compuesto de fórmula R3 I Y donde R2, R3, X y Y son según se definieron para un compuesto de fórmula (I).

La presente invención además se refiere a un compuesto de fórmula donde R1, R2, X y Y son según se definieron para un compuesto de fórmula (I).

En general, los compuestos de fórmula (I) se pueden preparar haciendo reaccionar un intermediario de fórmula (II) con un intermediario de fórmula (III) donde representa un grupo saliente adecuado, tales como por ejemplo halo, por ejemplo, bromo y similar, en presencia de una base adecuada, tales como por ejemplo ?/,/V-dietiletanamina o N,N-diisopropiletanamina, y un solvente adecuado, tales como por ejemplo N,N-dimetilformamida, diclorometano o un alcohol, por ejemplo, metanol y similar.

Compuestos de fórmula (I) donde el sustituyente R4 en la definición de R1 representa hidrógeno, dicho R1 está representado por R1a-CH2 y dichos compuestos están representados por la fórmula (l-a), se pueden preparar haciendo reaccionar un intermediario de fórmula (II) con un intermediario de fórmula (??G) donde R1a representa arilo o heteroarilo, en presencia de un agente reductor adecuado, tales como por ejemplo NaBH(OAc)3, un ácido adecuado, tal como por ejemplo ácido acético, y un solvente adecuado, tal como por ejemplo diclorometano.

Compuestos de fórmula (I) donde Y-R3 es según se definió en la reivindicación 1 pero diferente de -SO2-NH2, -C(=O)-NH-arilo1, -C(=0)-NH-heteroarilo, dicho Y-R3 está representado por Y-R3a, y dichos compuestos están representados por la fórmula (l-b), además se pueden preparar haciendo reaccionar un intermediario de fórmula (IV) con un intermediario de fórmula (V), donde W2 representa un grupo saliente adecuado, tal como por ejemplo halo, por ejemplo, cloro y similar, un alcoholato, por ejemplo, alquilo Ci.6-0", o a carboxilato, por ejemplo alquilo (CH3-C(=O)-O ) o polialquilo C1-6-C(=O)-0" (CF3-C(=O)-0 ), opcionalmente en presencia de una base adecuada, tales como por ejemplo /V,A/-dietiletanamina, N,N-diisopropiletanamina o K2C03, y opcionalmente en presencia de un solvente adecuado, tales como por ejemplo tetrahidrofurano, diclorometano o un alc Compuestos de fórmula (I) donde R3 representa NH2 e Y representa S(=0)2, dichos compuestos están representados por la fórmula (I-c), se pueden preparar haciendo reaccionar un intermediario de fórmula (IV) con S(=O)2-(NH2)2, en presencia de un solvente adecuado, tales como por ejemplo piridina.

Compuestos de fórmula (I) donde Y-R3 representa C(=0)-NH-arilo1 o C(=0)-NH-heteroarilo, dicho Y-R3 está representado por C(=0)-NH-R3b donde R3b representa arilo1 o heteroarilo, y dichos compuestos están representados por la fórmula (l-d), se pueden preparar haciendo reaccionar un intermediario de fórmula (IV) con un intermediario de fórmula (VI) en presencia de un solvente adecuado, tales como por ejemplo diclorometano.

Compuestos de fórmula (I) donde Y representa C(=O) representa NH2, dichos compuestos están representados por fórmula (l-e), se pueden preparar haciendo reaccionar un intermediario de fórmula (IV) con isocianatotrimetilsilano en presencia de un solvente adecuado, tales como por ejemplo dioxano.

Compuestos de fórmula (I) donde el resto de anillo del sustituyente R2 está sustituido con R5R6N-C(=0)-, dicho sustituyente R2 está representado por -R2a-C(=0)-NR5R6 y dichos compuestos están representados por la fórmula (l-f-1 ), o compuestos de fórmula (I) donde el resto de anillo del sustituyente R1 está sustituido con R5R6N-C(=0)-, dicho sustituyente R está representado por -R1 a-C(=0)-NR5R6 y dichos compuestos están representados por la fórmula (l-f-2), se pueden preparar haciendo reaccionar un intermediario de fórmula (XXXIII-a) o (XXXIII-b) donde W2 representa un grupo saliente adecuado, tal como por ejemplo halo, por ejemplo, cloro, o 1H-imidazolilo o azida y similar, con una base adecuada de fórmula R5R6NH en presencia de un solvente adecuado, tales como por ejemplo dioxano o un alcohol, por ejemplo, etanol, metanol y similar. (l-f-2) (XXXII l-b) Compuestos de fórmula (I) además se pueden preparar convirtiendo los compuestos de fórmula (I) uno en otro de acuerdo con las reacción de transformación de grupo conocidas en la técnica. Compuestos de fórmula (I) se pueden convertir en las correspondientes formas de N-óxido siguiendo los procedimientos conocidos en la técnica para convertir un nitrógeno trivalente en su forma N-óxido. Dicha reacción de /V-oxidación, en general, puede llevarse a cabo haciendo reaccionar el material de partida de fórmula (I) con un peróxido orgánico o inorgánico apropiado. Los peróxidos inorgánicos apropiados, por ejemplo, peróxido de hidrógeno, peróxidos de metal alcalino o metal alcalinotérreo, por ejemplo, peróxido de sodio, peróxido de potasio; los peróxidos orgánicos apropiados pueden comprender ácidos peroxi tales como, por ejemplo, ácido bencenocarboperoxóico o bencenocarboperoxóico sustituido con halo, por ejemplo, ácido 3-clorobencenocarboperoxóico, ácidos peroxoalcanoicos, por ejemplo ácido peroxoacético, alquilohidroperóxidos, por ejemplo ter-butil hidro-peróxido. Los solventes adecuados son, por ejemplo, agua, alcoholes inferiores, por ejemplo, etanol y similar, hidrocarburos, por ejemplo, tolueno, cetonas, por ejemplo 2-butanona, hidrocarburos halogenados, por ejemplo, diclorometano, y mezclas de tales solventes. Los compuestos de fórmula (I) donde el R1 o el sustituyente R2 está sustituido con metoxi, se puede convertir en un compuesto de fórmula (I) donde el sustituyente R1 o R2 está sustituido con hidroxilo, por reacción con un agente desalquilante adecuado, tal como por ejemplo BBr3, en presencia de un solvente adecuado, tal como por ejemplo diclorometano o un alcohol, por ejemplo, metanol y similar. Compuestos de fórmula (I) donde el resto de anillo del sustituyente R1 o el R2 está sustituido con carboxilo, se puede convertir en un compuesto de fórmula (I) donde el resto de anillo del sustituyente R1 o el R2 está sustituido con -C(=O)-NR5R6, por la reacción con una amina adecuada HNR5R6 en presencia de un solvente adecuado, tal como por ejemplo diclorometano, un agente de acoplamiento adecuado, tal como diimidazolilcarbonilo o carbodiimidas, por ejemplo, diisopropilcarbodiimida, 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida, ?/,?/'-diciclohexilcarbodiimida, y opcionalmente una base adecuada, tal como por ejemplo ?/,?/-diisopropiletanamina. Esta conversión además puede obtenerse convirtiendo primero el ácido carboxílico en un acilhaluro por reacción con SOCI2 opcionalmente en presencia de un solvente adecuado, tales como por ejemplo tolueno, diclorometano seguido de la reacción descrita anteriormente. Compuestos de fórmula (I) donde el resto de anillo del sustituyente R1 o el R2 está sustituido con nitro, se pueden convertir en un compuesto de fórmula (I) donde el resto de anillo del sustituyente R1 o el R2 está sustituido con amino, por reacción con un agente reductor adecuado, tal como por ejemplo H2, en presencia de un catalizador adecuado, tal como por ejemplo platina sobre carbón, un tóxico catalizador adecuado, tales como por ejemplo una solución de tiofeno, V2O5, y un solvente adecuado, tal como por ejemplo tetrahidrofurano. Compuestos de fórmula (I) donde el resto de anillo del sustituyente R1 o el R2 está sustituido con nitro, se pueden preparar a partir del compuesto no sustituido por reacción con HNO3. Compuestos de fórmula (I) donde el resto de anillo del sustituyente R1 o el R2 está sustituido con amino, se puede convertir en un compuesto de fórmula (I) donde el resto de anillo del sustituyente R1 o el R2 está sustituido con alquilo d-6-carbonilamino, por reacción con un anhídrido adecuado 0(C(=O)-alquilo Ci-6)2 o un cloruro de acilo adecuado alquilo Ci-6-C(=0)-Cl en presencia de un solvente adecuado, tal como por ejemplo diclorometano, y una base adecuada, tal como por ejemplo N,N-diisopropiletanamina. Los compuestos de fórmula (I) y algunos de los intermediarios en la presente invención contienen un átomo de carbono asimétrico. Las formas estereoquimicamente isoméricas puras de dichos compuestos y dichos intermediarios se pueden obtener mediante la aplicación de procedimientos conocidos en la técnica. Por ejemplo, los diastereoisómeros se pueden separar mediante métodos físicos tales como técnicas de cristalización o cromatográficas, por ejemplo, distribución contracorriente, cromatografía líquida quiral y métodos similares. Los enantiómeros se pueden obtener a partir de mezclas racémicas convirtiendo primero dichas mezclas racémicas con agentes de resolución adecuados tales como, por ejemplo, ácidos quirales, en mezclas de sales o compuestos diastereoméricos; a continuación separando físicamente dichas mezclas de sales o compuestos diastereoméricos mediante, por ejemplo técnicas de cristalización o cromatográficas selectivas, por ejemplo, cromatografía líquida y métodos similares, y finalmente convirtiendo dichas sales o compuestos diastereoméricos en los correspondientes enantiómeros. Las formas estereoquimicamente isoméricas puras además se pueden obtener a partir de las formas estereoquimicamente isoméricas puras de los intermediarios y materiales de partida apropiados, con la condición de que las reacciones intervinientes se produzcan estereoespecíficamente. Una forma alternativa de separar las formas enantioméricas de los compuestos de fórmula (I) y los intermediarios involucra la cromatografía liquida o cromatografía SCF (Fluido Supercrítico), en particular utilizando una fase estacionaria quiral.

Algunos de los intermediarios y materiales de partida son compuestos conocidos y se pueden obtener en el comercio o se pueden preparar de acuerdo con procedimientos conocidos en la técnica. Intermediarios de fórmula (II) se pueden preparar desprotegiendo un intermediario de fórmula (VII) donde P representa un grupo protector adecuado, tales como por ejemplo C6H5-CH2-0-C(=O)- o bencilo, con H2 en presencia de un catalizador adecuado, tal como por ejemplo paladio sobre carbón, y un solvente adecuado, tal como por ejemplo un alcohol, por ejemplo, metanol y similar.

Intermediarios de fórmula (VII) donde Y-R3 representa Y-R3a según se define en la presente anteriormente, dichos intermediarios está representado por la fórmula (VI l-a), se pueden preparar haciendo reaccionar un intermediario de fórmula (VIII) con un intermediario de fórmula (V) opcionalmente en presencia de una base adecuada, tal como por ejemplo /V,/V-d¡et¡letanamina o /V,/\/-diisopropiletanamina, y opcionalmente en presencia de un solvente adecuado, tales como por ejemplo tetrahidrofurano o diclorometano.

(VIII) (V) (Vll-a) Intermediarios de fórmula (VIII) se pueden preparar reduciendo un intermediario de fórmula (IX) con un agente reductor adecuado, tal como por ejemplo trihidro(tetrahidrofurano)-bórico (complejo borano-tetrahidrofurano), en presencia de un solvente adecuado, tal como por ejemplo tetrahidrofurano.

(IX) (VIII) Intermediarios de fórmula (IX) se pueden preparar haciendo reaccionar un intermediario de fórmula (X) con un intermediario de fórmula (XI) donde W3 representa un grupo saliente adecuado, tales como por ejemplo halo, por ejemplo, cloro y similar, en presencia de una base adecuada, tales como por ejemplo A/,A/-dietiletanamina o /,/V-diisopropiletanamina, y un solvente adecuado, tal como por ejemplo A/,A/-dimetilformamida.

(X) <??) (IX) Intermediarios de fórmula (X) se pueden preparar desbencilando un intermediario de fórmula (XII) en presencia de H2, un catalizador adecuado, tal como por ejemplo paladio sobre carbón, y un solvente adecuado, tal como por ejemplo un alcohol, por ejemplo, metanol y similar en caso que X represente CH. La desbencilación de un intermediario de fórmula (XII) además puede llevarse a cabo en presencia de éster del ácido 1-cloroetilcarbonoclorídico y un solvente adecuado, tales como por ejemplo dicloroetano seguido de la adición de un alcohol, por ejemplo metanol y similar, preferentemente a temperatura elevada.

Intermediarios de fórmula (X) donde X representa N, dichos intermediarios están representados por la fórmula (X-a), además se pueden preparar haciendo reaccionar un intermediario de fórmula (XIII) con un ácido adecuado, tal como por ejemplo ácido clorhídrica y similar, en presencia de un solvente adecuado, tal como por ejemplo un alcohol, por ejemplo, 2-propanol y similar.

(XIII) (X-a) Intermediarios de fórmula (XII) donde X representa CH, dichos intermediarios están representados por la fórmula (Xll-a), se pueden preparar haciendo reaccionar un intermediario de fórmula (XIV) con un ácido adecuado, tal como por ejemplo una mezcla de H2SO4 y ácido acético.

Intermediarios de fórmula (XII) donde X representa N, dichos intermediarios están representados por la fórmula (Xll-b), se pueden preparar haciendo reaccionar un intermediario de fórmula (XV) con una base adecuada, tal como por ejemplo NaOre tBu, en presencia de un solvente adecuado, tal como por ejemplo tetrahidrofurano.

Intermediarios de fórmula (XIV) se pueden preparar haciendo reaccionar un intermediario de fórmula (XVI) con CH2=CH-CN, en presencia de un catalizador adecuado, tal como por ejemplo TritonB, y un solvente adecuado, tal como por ejemplo dioxano.

(XVI) (XIV) Intermediarios de fórmula (XVI) se pueden preparar reduciendo un intermediario de fórmula (XVII) con un agente reductor adecuado, tal como por ejemplo H2, en presencia de un catalizador adecuado, tal como por ejemplo paladio sobre carbón o rodio sobre carbón, un tóxico catalizador adecuado, tal como por ejemplo una solución de tiofeno, y un solvente adecuado, tal como por ejemplo un alcohol, por ejemplo, metanol y similar. La reacción además se puede llevar a cabo con NaBH4 como agente reductor en presencia de un solvente adecuado, tales como por ejemplo un alcohol, por ejemplo, 2-propanol y similar.

(XVII) (XVI) Intermediarios de fórmula (XVII) se pueden preparar haciendo reaccionar un intermediario de fórmula (XVIII) con un intermediario de fórmula (XIX) en presencia de una base adecuada, tales como por ejemplo NaOCH3, y en presencia de un solvente adecuado, tales como por ejemplo un alcohol, por ejemplo, metanol y similar.

(XVIII) (XIX) (XVII) Intermediarios de fórmula (XV) se pueden preparar haciendo reaccionar un intermediario de fórmula (XX) con NH3 en presencia de un agente de acoplamiento adecuado, tal como por ejemplo 1 ,1 '-carbonilbis-1 H-imidazol, y en presencia de un solvente adecuado, tal como por ejemplo diclorometano.

Intermediarios de fórmula (XX) se pueden preparar hidrolizando un intermediario de fórmula (XXI) con una base adecuada, tal como por ejemplo NaOH, en presencia de un solvente adecuado, tal como por ejemplo dioxano.

Intermediarios de fórmula (XXI) se pueden preparar haciendo reaccionar un intermediario de fórmula (XXII) con un intermediario de fórmula (XXIII) donde W4 representa un grupo saliente adecuado, tal como por ejemplo halo, por ejemplo, bromo y similar, en presencia de una base adecuada, tales como por ejemplo NaH y un solvente adecuado, tal como por ejemplo A/,A/-dimetilformamida.

Intermediarios de fórmula (XXII) se pueden preparar haciendo reaccionar un intermediario de fórmula (XXIV) con un intermediario de fórmula (XXV) donde W5 representa un grupo saliente adecuado, tal como por ejemplo halo, por ejemplo, bromo y similar, en presencia de una base adecuada, tal como por ejemplo /N/./V-dietiletanamina, y un solvente adecuado, tal como por ejemplo diclorometano.

Intermediarios de fórmula (XIII) se pueden preparar haciendo reaccionar un intermediario de fórmula (XXVI) con una base adecuada, tal como por ejemplo Na terfBuO, en presencia de un solvente adecuado, tal como por ejemplo tetrahidrofurano. alquilo C 1.

Intermediarios de fórmula (XXVI) se pueden preparar de acuerdo con los procedimientos descritos para los intermediarios de fórmula (XV). Intermediarios de fórmula (VIII) donde P representa bencilo y X representa CH, dichos intermediarios están representados por la fórmula (VIII-a), además se pueden preparar por ciclización de un intermediario de fórmula (XXXIV) con un ácido adecuado, tal como por ejemplo HBr en presencia de un solvente adecuado, tales como por ejemplo H20.

Intermediarios de fórmula (XXXIV) se pueden preparar haciendo reaccionar un intermediario de fórmula (XXIX) con trihidro(tetrahidrofurano)-bórico en un solvente adecuado, tales como por ejemplo tetrahidrofurano.

(XXIX) (XXXIV) Intermediarios de fórmula (IV) se pueden preparar haciendo reaccionar un compuesto final de fórmula (I) donde Y-R3 representa d. 6alquiloxicarbonilo, dicho compuesto final está representado por la fórmula (I-g), con un ácido adecuado, tales como por ejemplo HBr y similar. (i-g) Compuestos de fórmula (l-g) se pueden preparar de acuerdo con los procedimientos descritos anteriormente para los compuestos de fórmula (I) partiendo de un intermediario de fórmula (II) y (III). Intermediarios de fórmula (IV) además se pueden preparar haciendo reaccionar un intermediario de fórmula (XXVII) con un agente reductor adecuado, tal como por ejemplo BH3.THF, en presencia de un solvente adecuado, tal como por ejemplo tetrahidrofurano.

(XXVII) Intermediarios de fórmula (XXVII) se pueden preparar haciendo reaccionar un intermediario de fórmula (XXVIII) con un intermediario de fórmula (III) en presencia de un solvente adecuado, tal como por ejemplo N,N-dimetilformamida, y una base adecuada, tal como por ejemplo N,N-dietiletanamina.

(III) (XXVIII) (XXVII) Intermediarios de fórmula (XXVIII) donde X representa CH, dichos intermediarios que están representados por la fórmula (XXVIll-a), se pueden preparar haciendo reaccionar un intermediario de fórmula (XXIX) con H2, en presencia de un catalizador adecuado, tal como por ejemplo paladio sobre carbón, y un solvente adecuado, tal como por ejemplo un alcohol, por ejemplo, metanol y similar. Después de la hidrogenación inicial para desbencilacion, la reacción se puede llevar a cabo utilizando Raney Ni como catalizador para la ciclización. En forma alternativa, la reacción además se puede llevar a cabo utilizando Raney Ni como primer catalizador para la reacción de ciclización seguido de la desbencilación con paladio sobre carbón como catalizador.

(XXIX) f^1"-3' Intermediarios de fórmula (XXIX) se pueden preparar haciendo reaccionar un intermediario de fórmula (XXX) con un intermediario de fórmula (XXXI) en presencia de un solvente adecuado, tal como por ejemplo xileno, y una base adecuada, tal como por ejemplo un alcoholato, por ejemplo metanolato de sodio. Esta reacción además se puede llevar a cabo en presencia de un catalizador adecuado, tal como Tritón B, y un solvente adecuado, tal como por ejemplo dioxano.

Parte farmacológica Los compuestos de fórmula (I) y cualquier subgrupo de los mismos muestran las propiedades antagonistas del receptor de CXCR3. Dichos antagonistas de CXCR3 pueden inhibir la unión de una o más quimoquinas (por ejemplo, CXC-quimoquinas, tales como IP-10, MIG y/o I- TAC) al receptor de CXCR3. Las quimoquinas (contracción de "citoquinas quimiotácticas) son los reguladores más importantes del tráfico de leucocitos. Esta función biológica se ejerce por la interacción, sobre las células blanco- con receptores de dominios de transmembrana que se acoplan a las proteínas G heterodiméricas. Las quimoquinas se agrupan principalmente en cuatro principales familias (familia C-C; C-X-C; C y C-X3-C) dependiendo de si los dos residuos de cisteína conservados (representados por C) cerca del terminal arrimo se separan por un único aminoácido (representado por X) (C-X-C), son adyacentes (C-C), tienen un par de cisteína faltante (C) o se separan mediante tres aminoácidos (C-X3-C). El receptor de quimoquina CXCR3 es un receptor acoplado de proteina G también conocido como CD183. El receptor de CXCR3 se expresa principalmente sobre linfocitos T activados o estimulados, células asesinas naturales (células NK), linfocitos B malignos, células endoteliales, células timocitos y plasma. La expresión selectiva del receptor de CXCR3 lo hace un blanco adecuado para la intervención para interrumpir el tráfico de la célula inapropiado. Los ligandos que actúan a través del receptor de CXCR3 son las quimoquinas CXC l-TAC (célula T alfa-quimioatractiva inducible por interferón), IP-10 (proteína 10 inducible por interferón) y MIG (monoquina inducida por gamma-interferón); l-TAC tiene la afinidad del receptor más elevada.

Las indicaciones clínicas para intervenir, en particular inhibir el tráfico inapropiado de la célula T mediante interacción con el receptor de CXCR3 son: (1 ) enfermedades inflamatorias o alérgicas tales como anafilaxis sistémica o respuestas a la hipersensibilidad, alergias a fármacos (por ejemplo, a la penicilina, cefalosporina), alergias a la picadura de insectos; enfermedades del intestino inflamatorias, tales como enfermedad de Crohn, colitis (por ejemplo, colitis ulcerativa), ileitis y enteritis; vaginitis; psoriasis y dermatosis inflamatorias tales como dermatitis, eczema, dermatitis atópica, dermatitis de contacto alérgico, urticaria; vasculitis (por ejemplo, Vasculitis necrotizante, cutánea e hipersensibilidad); espondiloartropatías; escleroderma; enfermedades alérgica respiratorias tales como asma, rinitis alérgica, enfermedad pulmonar obstructiva (COPD), enfermedades del pulmón por hipersensibilidad, neumonitis por hipersensibilidad, enfermedades del pulmón intersticial (ILD) (por ejemplo, fibrosis pulmonar idiopática, o ILD asociada con artritis reumatoide, u otras afecciones autoinmunes), neumonía idiopática; y similar, (2) enfermedades autoinmunes, tales como artritis (por ejemplo, artritis reumatoide, artritis soriática, artritis juvenil reumatoide, poliartritis, espondiloartropatía), esclerosis múltiple, lupus eritematoso sístémico, miastenia gravis, diabetes (incluyendo diabetes mellitus y diabetes al inicio de la juventud), síndrome de Sjogren, glomerulonefritis y otras nefritidas, trastornos de la tiroides auto-inmune, tales como por ejemplo, tiroiditis, y similar; (3) rechazo al injerto (incluyendo rechazo aloinjerto (por ejemplo, rechazo cardiaco, renal y pulmonar), rechazo xenoinjerto y enfermedad injerto vs huésped), y (4) otras enfermedades en las cuales las respuestas inflamatorias no deseadas deban inhibirse (por ejemplo, aterosclerosis, restenosis, toxicidad inducida por citoquina, miositis (incluyendo polimiositis, dermatomiositis), enfermedades neurodegenerativas, enfermedad de Alzheimer, encefalitis, meningitis, hepatitis, nefritis, septicemia, sarcoidosis, conjuntivitis, otitis, retinopatia (por ejemplo, retinopatia del prematuro, retinopatia diabética), oclusión de la vena de la retina, degeneración macular (por ejemplo, degeneración macular relacionada con la edad), hemangiomas, enfermedad pulmonar obstructiva crónica, sinusitis y síndrome de Behcet. Por lo tanto se hace referencia a Arimili et al, Immunological Reviews, 2000, vol 177, 43-51 ; Xanthou et al., Eur. J.lmmunol., 2003, vol 33, 2927-2936; WO 01/16114 y WO 02/85861 ; los cuales se incorporan a la presente como referencia. Debido a la actividad antagonista del receptor de CXCR3, los compuestos de fórmula (I), sus N-óxidos, sales aceptables farmacéuticamente, formas estereoquímicamente isoméricas o solvatos son útiles para el tratamiento o prevención, en particular para el tratamiento, de una enfermedad o afección mediada a través de la activación del receptor de CXCR3.

En vista de las propiedades farmacológicas anteriormente descritas, los compuestos de fórmula (I), sus N-óxidos, sales aceptables farmacéuticamente, formas estereoquímicamente isoméricas y solvatos, se pueden utilizar como medicamento. En particular, los presentes compuestos se pueden utilizar para la elaboración de un medicamento para tratar o prevenir una enfermedad mediada a través de la activación del receptor de CXCR3, en particular para tratar una enfermedad mediada a través de la activación del receptor de CXCR3. Más en particular, los compuestos de la invención se pueden utilizar para la elaboración de un medicamento para tratar o prevenir, preferentemente tratar, una enfermedad alérgica o inflamatoria mediada por CXCR3, una enfermedad autoinmune mediada por CXCR3, un rechazo de injerto mediado por CXCR3, otras enfermedades mediadas por CXCR3 en las cuales las respuestas inflamatorias no deseadas deben inhibirse. Incluso más en particular, los compuestos de la invención se pueden utilizar para la elaboración de un medicamento para tratar o prevenir (1) enfermedades inflamatorias o alérgicas tales como anafilaxis sistémica o respuestas a la hipersensibilidad, alergias a fármacos (por ejemplo, a la penicilina, cefalosporina), alergias a la picadura de insectos; enfermedades del intestino inflamatorias, tales como enfermedad de Crohn, colitis ulcerativa, ileítis y enteritis; vaginitis; psoriasis y dermatosis inflamatoria tales como dermatitis, eczema, dermatitis atópica, dermatitis de contacto alérgico, urticaria; vasculitis (por ejemplo, Vasculitis necrotizante, cutánea e hipersensibilidad); espondiloartropatias; escleroderma; enfermedades alérgica respiratorias tales como asma, rinitis alérgica, enfermedad pulmonar obstructiva (COPD), enfermedades del pulmón por hipersensibilidad, neumonitis por hipersensibilidad, enfermedades del pulmón intersticial (ILD) (por ejemplo, fibrosis pulmonar idiopática, o ILD asociada con artritis reumatoide, u otras afecciones autoinmunes), neumonía idiopática; y similar, (2) enfermedades autoinmunes, tales como artritis (por ejemplo, artritis reumatoide, artritis soriática, artritis juvenil reumatoide, poliartritis, espondiloartropatia), esclerosis múltiple, lupus eritematoso sistémico, miastenia gravis, diabetes (incluyendo diabetes mellitus y diabetes al inicio de la juventud), síndrome de Sjogren, glomerulonefritis y otras nefritidas, trastornos de la tiroides auto-inmune, tales como por ejemplo, tiroiditis, y similar; (3) rechazo al injerto (incluyendo rechazo aloinjerto (por ejemplo, rechazo cardiaco, renal y pulmonar), rechazo xenoinjerto y enfermedad injerto vs huésped), y (4) otras enfermedades en las cuales las respuestas inflamatorias no deseadas deban inhibirse (por ejemplo, aterosclerosis, restenosis, toxicidad inducida por citoquina, miositis (incluyendo polimiositis, dermatomiositis), enfermedades neurodegenerativas, enfermedad de Alzheimer, encefalitis, meningitis, hepatitis, nefritis, sepsis, sarcoidosis, conjuntivitis, otitis, retinopatía (por ejemplo, retinopatía del prematuro, retinopatía diabética), oclusión de la vena de la retina, degeneración macular (por ejemplo, degeneración macular relacionada con la edad), hemangiomas, enfermedad pulmonar obstructiva crónica, sinusitis y síndrome de Behcet. Además, los compuestos de la invención se pueden utilizar para la elaboración de un medicamento para tratar o prevenir artritis reumatoide, enfermedades del intestino inflamatorio tales como enfermedad de Crohn y colitis, rechazo al aloinjerto (por ejemplo, rechazo al aloinjerto cardiaco, renal y pulmonar), esclerosis múltiple, COPD, glomerulonefritis, dermatitis por contacto alérgico, lupus, psoriasis, aterosclerosis, síndrome de Sjogren, trastornos de tiroides auto-inmunes. Preferentemente, los presentes compuestos se pueden utilizar para tratar o prevenir, especialmente tratar, artritis reumatoide, enfermedades del intestino inflamatorias tales como enfermedad de Crohn y colitis, rechazo al aloinjerto (por ejemplo, rechazo al aloinjerto cardiaco, renal y pulmonar). En vista de la utilidad de los compuestos de fórmula (I), se aporta un método para tratar un mamífero de sangre caliente, incluyendo el ser humano, que sufre, o un método para prevenir a un mamífero de sangre caliente, incluyendo el ser humano, de sufrir de una enfermedad mediada a través de la activación del receptor de CXCR3, en particular un método para tratar un mamífero de sangre caliente, incluyendo el ser humano, que sufre de una enfermedad mediada a través de la activación del receptor de CXCR3. Dichos métodos comprenden la administración a un mamífero de sangre caliente, incluyendo el ser humano, de una cantidad eficaz de un compuesto de fórmula (I), su forma N-óxido, su sal aceptable farmacéuticamente, su forma estereoquímicamente isomérica o su solvato. La presente invención además aporta composiciones para prevenir o tratar una enfermedad mediada a través de la activación del receptor de CXCR3, en particular para tratar una enfermedad mediada a través de la activación del receptor de CXCR3. Dichas composiciones comprenden una cantidad eficaz terapéuticamente de un compuesto de fórmula (I), su forma N-óxido, su sal aceptable farmacéuticamente, su forma estereoquimicamente isomérica o su solvato, y un vehículo o diluyente farmacéuticamente. Los compuestos de la presente invención se pueden formular en varias formas farmacéuticas a los fines de la administración. Como composiciones apropiadas se pueden citar todas las composiciones usualmente empleadas para administrar fármacos en forma sistémica. Para preparar las composiciones farmacéuticas de esta invención, una cantidad eficaz del compuesto particular, opcionalmente en forma de sal, como el ingrediente activo se combina en mezcla íntima con un vehículo aceptable farmacéuticamente, dicho vehículo puede tomar una amplia variedad de formas dependiendo de la forma de preparación deseada para la administración. Estas composiciones farmacéuticas son deseables en la forma de dosificación unitaria adecuada, particularmente, para la administración oral, rectal, percutáneo, o por inyección parenteral. Por ejemplo, al preparar las composiciones en la forma de dosificación oral, cualquiera de los medios farmacéuticos usuales se pueden emplear tales como, por ejemplo, agua, glicoles, aceites, alcoholes y lo similar en el caso de las preparaciones líquidas tales como suspensiones, jarabes, elixires, emulsiones y soluciones; o vehículos sólidos tales como almidones, azúcares, caolín, diluyentes, lubricantes, aglutinantes, agentes de desintegración y lo similar en el caso de polvos, pildoras, cápsulas y comprimidos. Debido a su facilidad de administración, los comprimidos y cápsulas representan las formas unitarias de dosificación oral más ventajosa, en cuyo caso obviamente se emplean los vehículos farmacéuticos sólidos. Para composiciones parenterales, el vehículo contendrá usualmente agua estéril, al menos en gran parte, si bien se pueden incluir otros ingredientes, por ejemplo, para ayudar a la solubilidad. Por ejemplo, se pueden preparar soluciones inyectables en las cuales el vehículo contiene solución salina, solución de glucosa o una mezcla de solución salina y solución de glucosa. Las suspensiones inyectables además se pueden preparar, en cuyo caso se pueden emplear vehículos líquidos apropiados, agentes de suspensión y lo similar. Además se incluyen preparaciones en forma sólida, las cuales están destinadas a convertirse, brevemente antes del uso, en preparaciones en forma líquida. En las composiciones adecuadas para administración percutánea, el vehículo opcionalmente comprende un agente mejorador de la penetración y/o un agente humectante adecuado, opcionalmente combinado con aditivos adecuados de cualquier naturaleza en proporciones menores, dichos aditivos no introducen un efecto dañino significativo sobre la piel. Dichos aditivos pueden facilitar la administración a la piel y/o pueden ser útiles para preparar las composiciones deseadas. Estas composiciones se pueden administrar en varias formas, por ejemplo, en forma de un parche transdérmico, como aplicación localizada, o en forma de ungüento. Los compuestos de la presente invención además se pueden administrar mediante inhalación o insuflación por medio de métodos y formulaciones empleadas en la técnica para administración mediante esta vía. De este modo, en general, los compuestos de la presente invención se pueden administrar a los pulmones en la forma de una solución, una suspensión o un polvo seco. Cualquier sistema desarrollado para la administración de soluciones, suspensiones o polvos secos mediante inhalación oral o nasal o insuflación son adecuados para la administración de los presentes compuestos. Los compuestos de la presente invención además se pueden administrar por vía tópica en la forma de gotas, en particular gotas oftálmicas. Dichas gotas oftálmicas pueden tener la forma de una solución o una suspensión. Cualquier sistema desarrollado para la administración de soluciones o suspensiones como gotas oftálmicas es adecuado para la administración de los presentes compuestos. Es especialmente ventajoso formular las composiciones farmacéuticas antes mencionadas en forma de dosificación unitaria para facilitar la administración y uniformidad de la dosificación. La forma de dosificación unitaria, tal como se utiliza en la presente, se refiere a unidades físicamente discretas adecuadas como dosificaciones unitarias, cada unidad contiene una cantidad predeterminada de ingrediente activo calculado para producir el efecto terapéutico en asociación con el vehículo farmacéutico requerido. Ejemplos de formas de dosificación unitaria incluyen comprimidos (incluyendo comprimidos recubiertos o dosificados), cápsulas, pildoras, envases de polvo, sellos, supositorios, soluciones o suspensiones inyectables y similar, y sus múltiples segregados. La dosificación exacta y la frecuencia de administración depende del compuesto particular de fórmula (I) utilizado, la afección particular a ser tratada, la severidad de la afección a ser tratada, la edad, el peso, el sexo, la extensión del trastorno y la condición física general del paciente particular como así también otra medicación que el individuo pueda estar tomando, como es bien conocido por los expertos en la técnica. Más aún, es evidente que dicha cantidad diaria eficaz pueda ser disminuida o aumentada dependiendo de la respuesta del sujeto tratado y/o dependiendo de la evaluación del profesional que prescribe los compuestos del a presente invención. Dependiendo del modo de administración, la composición farmacéutica comprenderá preferentemente desde 0.05 hasta 99% en peso, más preferentemente desde 0.1 hasta 70% en peso, incluso más preferentemente desde 0.1 hasta 50% en peso del ingrediente activo, y, desde 1 a 99.95% en peso, más preferentemente desde 30 hasta 99.9% en peso, incluso más preferentemente desde 50 hasta 99.9% en peso de un vehículo aceptable farmacéuticamente, todos los porcentajes se basan en el peso total de la composición. Los compuestos de fórmula (I) además se pueden utilizar en combinación con otros agentes anti-inflamatorios o inmunosupresores convencionales, tales como esteroides, inhibidores de ciclooxigenasa-2, fármacos anti-inflamatorios no-esteroidales, anticuerpos TNF- , tales como por ejemplo ácido acetil salicílico, bufexamac, diclofenac potásico, sulindac, diclofenac sódico, cetorolac trometamol, tolmetina, ibuprofeno, naproxeno, naproxeno sódico, ácido de tiaprofeno, flurbiprofeno, ácido mefenamico, ácido nifluminico, meclofenamato, indometacin, proglumetacina, cetoprofeno, nabumetona, paracetamol, piroxicam, tenoxicam, nimesulida, fenilbutazona, tramadol, beclometasona dipropionato, betametasona, beclametasona, budesonida, fluticasona, mometasona, dexametasona, hidrocortisona, metilprednisolona, prednisolona, prednisona, triamcinolona, celecoxib, rofecoxib, valdecoxib, infliximab, leflunomida, etanercept, CPH 82, metotrexato, sulfasalazina, inmunoglobulinas antilimfocitorias, inmunoglobulinas antitimocitorias, azatioprina, ciclosporina, sustancias de tacrolimus, ascomicina, rapamicina, muromonab-CD3. De este modo, la presente invención además se refiere a la combinación de un compuesto de fórmula (I) y otro agente anti-inflamatorio o inmunosupresor. Dicha combinación se puede utilizar como medicamento. La presente invención además se refiere a un producto que contiene (a) un compuesto de fórmula (I), y (b) otro compuesto anti-inflamatorio o inmunosupresor, en forma de una preparación combinada para uso simultáneo, separado o consecutivo en el tratamiento de una enfermedad mediada a través de la activación del receptor de CXCR3. Los diferentes fármacos en tales productos se pueden combinar en una preparación simple junto con los vehículos aceptables farmacéuticamente. En forma alternativa, tales productores pueden comprender, por ejemplo, un equipo que comprende un envase con una composición adecuada que contiene un compuesto de fórmula (I) y otro envase con una composición que contiene otro compuesto anti-inflamatorio o inmunosupresor. Dicho producto puede tener la ventaja de que el profesional actuante puede seleccionar, sobre la base del diagnóstico del paciente que se trata, las cantidades apropiadas de cada componente y la secuencia y el tiempo de su administración. Los siguientes ejemplos están destinados a ilustrar la presente invención.

Parte Experimental En adelante, "THF" significa tetrahidrofurano, "DMF" significa A/./V-dimetilformamida, "DIPEA" significa /V-etil-A/-(1-metiletilo)-2-propanamina. Una cantidad de los compuestos se purificaron mediante cromatografía líquida de alta resolución de fase inversa utilizando uno de los métodos a continuación (indicados en el procedimiento del compuesto con el método A y el método B).

HPLC método A El producto se purificó por cromatografía líquida de alta resolución (RP18 BDS 8pm 250 g; I.D. 5 cm). Se emplearon tres fases móviles (fase móvil A: 90% de una solución de NH4OAc al 0.5% + CH3CN al 10%; fase móvil B: CH3OH; fase móvil C: CH3CN). Primero, 75% A y 25% B con un flujo de 40 ml/min se retuvo durante 0.5 minutos. Luego se aplicó un gradiente a 50% B y 50% C en 41 minutos con un flujo de 80 ml/min. Luego se aplicó un gradiente a 100% C en 20 minutos con un flujo de 80 ml/min y retención de 4 minutos.

HPLC método B El producto se purificó por cromatografía líquida de alta resolución (RP18 BDS 8 m 250 g; I.D. 5 cm). Se emplearon tres fases móviles (fase móvil A: una solución de NH4HC03 al 0.25%; fase móvil B: CH3OH; fase móvil C: CH3CN). Primero, 75% A y 25% B con un flujo de 40 ml/min se retuvo durante 0.5 minutos. Luego se aplicó un gradiente a 50% B y 50% C en 41 minutos con un flujo de 80 ml/min. Luego se aplicó un gradiente a 100% C en 20 minutos con un flujo de 80 ml/min y retención durante 4 minutos.

A. Preparación de los compuestos intermediarios EJEMPLO A1 a) Preparación del intermediario 1 Se agregó fenilmetil éster del ácido carbonoclorídico (0.1 16 mol) gota a gota a una mezcla de agitación de 3-fenilo-[3,4'-bipiperidina]-2,6-diona (0.1 mol), DMF (300 mi) y Et3N (0.3 mol). La mezcla de reacción se agitó durante 18 horas a temperatura ambiente. La mezcla se vertió en agua fría (1 L). El producto se extrajo con éter dietílico (2 x 1 L). Las capas orgánicas combinadas se secaron (MgS04), se filtraron y el solvente se evaporó. El residuo se agitó en éter dietílico (200 mi), se filtró, se lavó, y luego se secó (al vacío, 50°C). Rendimiento: 29 g del intermediario 1. b) Preparación del intermediario 2 Se agitó una mezcla del intermediario 1 (0.00246 mol) en THF (20 mi; p.a., secado sobre tamices moleculares). Trihidro(tetrahidrofurano)- bórico (12.3 mi; 1 M en THF) se agregó lentamente y la mezcla de reacción se agitó y se refluyó bajo atmósfera de N2 durante 6 horas. La mezcla de reacción se enfrió hasta temperatura ambiente y se vertió lentamente en HCI 1 N (125 mi). Se continuó la agitación durante 1 hora y luego se agregó éter dietílico (50 mi). Se continuó la agitación durante 30 minutos. Se agregó NaHCO3 a la capa acuosa separada hasta pH >8. Esta mezcla se extrajo con CH2CI2/CH3OH 90/10. La capa orgánica separada se secó (MgSO4), se filtró, y el solvente se evaporó. Rendimiento: 0.96 g del intermediario 2. c) Preparación del intermediario 3 Una solución del intermediario 2 (0.00253 mol) y Et3N (1 mi) en CH2CI2 (15 mi; p.a.) se agitó sobre un baño de hielo. Se agregó etil éster del ácido carbonoclorídico (0.0028 mol) y la mezcla de reacción se agitó a 0°C durante 30 minutos y a temperatura ambiente durante 18 horas. Una solución acuosa de NaHCO3 (25 mi, media saturada) se agregó a la mezcla de reacción y se continuó la agitación durante 15 minutos. La capa orgánica separada se secó (MgS04), se filtró y el solvente se evaporó. El residuo se purificó por cromatografía de columna instantánea Sipan sobre gel de sílice (eluyente: CH2CI2/CH3OH 99.7/0.3). Las fracciones del producto se combinaron, el solvente se evaporó y co-evaporó con CH3OH y tolueno. Rendimiento: 0.42 g del intermediario 3 (36.8%). d) Preparación del intermediario 4 Una solución del intermediario 3 (0.0009 mol) en CH3OH (50 mi; p.a.) se hidrogenó con Pd/C 10% (0.1 g) en forma de un catalizador. Después de la captación de H2 (1 equiv.), el catalizador se filtró y el filtrado se evaporó. Rendimiento: 0.28 g del intermediario 4 (98%).

EJEMPLO A2 a) Preparación del intermediario 5 Se agregó ácido acético, anhídrido (5 mi) a una solución agitada del intermediario 2 (0.00819 mol) en THF (20 mi; p.a.). La mezcla de reacción se agitó durante 18 horas a temperatura ambiente. El solvente se evaporó. Se agregó xileno y la mezcla se evaporó nuevamente sobre el evaporador rotativo. El residuo se purificó sobre gel de sílice sobre un filtro de vidrio (eluyente: CH2CI2/CH3OH 98/2). Las fracciones del producto se recolectaron y el solvente se evaporó. Se agregó tolueno y se co-evaporó sobre el evaporador rotativo. Rendimiento: 1.2 g del intermediario 5. b) Preparación del intermediario 6 Una solución del intermediario 5 (0.0028 mol) en CH3OH (50 mi) se hidrogenó con Pd/C 10% (0.5 g) en forma de un catalizador. Después de la recaptación de H2 (1 equiv.), el catalizador se filtró y el filtrado se evaporó. Rendimiento: 0.56 g del intermediario 6.

EJEMPLO A3A Preparación del intermediario 7 Una solución de final compuesto 9 (0.00045 mol) en HBr (10 mi; 48% p.a.) se agitó y se refluyó durante 2 horas, y luego se agitó a temperatura ambiente durante la noche. El solvente se evaporó y co-evaporó con tolueno. El residuo restante se agitó en CH2CI2 (20 mi) y se agregó una solución de NaHC03 acuosa (15 mi, saturada). Se continuó la agitación durante 18 horas.

La capa orgánica se separó, se secó (MgS04), se filtró y el solvente se evaporó. El residuo se purificó por cromatografía de columna sobre un cartucho RediSep 12g (eluyente: CH2Cl2/(CH3OH/NH3) desde 100/0 hasta 93/7). Las fracciones del producto se combinaron y el solvente se evaporó. Rendimiento: 0.13 g del intermediario 7 (69.9%).

EJEMPLO A3B a) Preparación del intermediario 8 Se vertió una reacción bajo atmósfera de N2. Xileno (206 L) en un reactor RVS de 500-L, previamente inundado con gas N2. Se agregó a-fenil-1-(fenilmetil)-4-piperidinacetonitrilo (60 kg) y esta mezcla se calentó hasta temperatura de reflujo. La solución se destiló azeotrópicamente utilizando un separador de agua, hasta que estuvo libre de agua. El gas N2 se dejó. La mezcla se enfrió hasta ± 65 °C. Se agregó CH3ONa al 30% (9.3 kg, 51.6 mol) gota a gota a ± 65 °C. Se agregó metil éster del ácido 2-propenoico (26.7 kg, 310 mol) gota a gota a ± 65 °C durante un período de 30 minutos. El recipiente de adición se inundó con xileno (20 L). La mezcla de reacción se agitó durante 4-6 horas a ± 70 °C, luego se enfrió hasta temperatura ambiente. Se agregaron NaCI (5.2 kg) y agua (133 L) y la mezcla se agitó durante al menos 15 minutos. Las capas se dejaron separar lentamente. La capa orgánica se separó, se trató con NaCI (2.6 kg) en agua (67 L) y se agitó durante al menos 15 minutos. Las capas se dejaron separar lentamente. La capa orgánica se separó, se secó (Na2S04, 5 kg), se filtró sobre un saco de algodón, y el solvente del filtrado se evaporó (al vacío; temperatura del envase: 100 °C). Rendimiento: 71.7 kg del intermediario 8 (92%). b) Preparación del intermediario 9 El intermediario 8 (máx. 0.01 mol) se disolvió en CH3OH (200 mi) y esta solución se hidrogenó a temperatura ambiente con Pd/C 10% (es.) en forma de un catalizador. Después de la captación de H2 (1 equiv), el catalizador se filtró y el filtrado (que contiene el intermediario 8 de material de partida debencilado) se hidrogenó posteriormente a temperatura ambiente con Níquel Raney (1 g) en forma de un catalizador. Después de la captación de H2 (2 equiv), el catalizador se filtró y el filtrado se evaporó. Se agregó tolueno y se co-evaporó sobre el evaporador rotativo. Se agregó metanol, luego se coevaporó. Rendimiento: 1.45 g del intermediario 9 (56.1 %). c) Preparación del intermediario 0 Se agregó 1-bromo-4-(clorometil)benceno (0.00035 mol) a una solución de agitación del intermediario 9 (0.00019 mol) en Et3N (0.2 mi) y DMF, (4 mi; p.a.). La mezcla de reacción se agitó posteriormente durante 18 horas a temperatura ambiente, luego durante 40 minutos a 55 °C. El solvente se evaporó. El residuo se purificó por cromatografía líquida de alta resolución de fase inversa (Columna: Xterra Prep MS C18, Longitud: 10 cm, I.D.: 1 9 mm, tamaño de partícula: 5 pm; eluyente: (0.2% NH4HC03 en H20)/CH3OH/CH3CN gradiente). Las fracciones del producto se combinaron y el solvente se evaporó. Se agregó metanol y se co-evaporó sobre el evaporador rotativo, dando el intermediario 10. d) Preparación del intermediario 7 Se agregó BH3.THF (30 mi; 1 M en THF) al intermediario bruto 10 (2 g). Cuando se detuvo el espumante inicial, la mezcla de reacción se calentó hasta temperatura de reflujo, luego se agitó y se refluyó durante 18 horas. La mezcla se dejó enfriar hasta temperatura ambiente. Luego se vertió en una mezcla agitada de HCI concentrado (20 mi) y hielo (40 g). Esta mezcla se agitó durante 3 horas. La solución resultante se enfrió sobre un baño de hielo. Se agregó KOH sólido en porciones hasta pH > 9. Esta mezcla se extrajo con CH2CI2. La capa orgánica separada se secó (MgSO4), se filtró y el solvente se evaporó. Se agregó tolueno y se co-evaporó sobre el evaporador rotativo. Rendimiento: ± 1.8 g del intermediario 7 (rendimiento bruto). El intermediario 7 se puede convertir en diferentes compuestos finales según se describe en el ejemplo B1 .

EJEMPLO A4 a-1) Preparación del intermediario 1 1 Se agregó CH3ONa (0.0170 mol) a una solución de l -(fenilmetil)-4-piperidinona (0.0163 mol) y 2,4-difluorobencenoacetonitrilo (0.0327 mol) en CH3OH, seco (50 mi) en argón, y la mezcla se agitó bajo reflujo durante 4 horas. Luego, la mezcla de reacción se enfrió hasta temperatura ambiente y se vertió en hielo (200 g). La mezcla resultante se extrajo con acetato de etilo.

La capa orgánica separada se secó (Na2S04), se filtró y el solvente se evaporó al vacío. Rendimiento: 5.3 g del intermediario 1 1. a-2) Preparación del intermediario 1 1 Se agregó CH3ONa (47.2 mi, 0.26 mol; 30% en CH3OH) a una solución en agitación de 2,4-difluorobencenoacetonitrilo (39.7 g, 0.259 mol) y 1-(fenilmetil)-4-piperidinona (24.5 g, 0.129 mol) en CH3OH (250 mi; p.a.) bajo atmósfera de N2. La mezcla de reacción se agitó y se refluyó durante 18 horas. El solvente se evaporó y el residuo se agitó en 250 mi de hielo-H20. El producto se extrajo 2x con CH2CI2. Las capas orgánicas combinadas se secaron (MgSO4), se filtraron y el solvente se evaporó. El residuo se filtró sobre sílice (eluyente: CH2CI2/MeOH 99.5/0.5). Las fracciones puras se combinaron y el solvente se evaporó y co-evaporó con tolueno. Rendimiento: 27.6 g del intermediario 1 1. b-1 ) Preparación del intermediario 12 Se agregó NaBH4 (0.0245 mol) a una solución del intermediario 11 (0.0163 mol) en 2-propanol (20 mi). La mezcla se agitó bajo reflujo durante 4 horas, y se enfrió hasta temperatura ambiente. Luego, se agregó una mezcla de agua y hielo (200 mi), y se extrajo con diclorometano. El extracto se secó sobre Na2S04l se filtró y se concentró al vacío. El residuo se purificó por cromatografía instantánea (eluyente: hexano/acetato de etilo 4/1 ). Las fracciones del producto se recolectaron y el solvente se evaporó. Rendimiento: 3.464 g del intermediario 12 (65%; 2-(1-bencilo-4-pipendinílo)-2-(2,4-difluorofenilo)acetonitrilo). b-2) Preparación del intermediario 12 Una solución del intermediario 1 1 (27 g, 0.083 mol) en una solución de tiofeno (2 mi) y CH3OH (250 mi; p.a.) se hidrogenó en 10% de Pd/C (3 g, catalizador). Después de que se elaboró la cantidad calculada de H2 (1 equivalente), el catalizador se filtró. El filtrado se evaporó y se co- evaporó con 1 ,4-dioxano. El residuo se utiliza como tal en el próximo paso. Rendimiento: El intermediario 12 (residuo). c) Preparación del intermediario 13 Una solución del intermediario 12 (0.083 mol; residuo) y acrilato de metilo (9 mi, 0.1 mol) en 1 ,4-dioxano (250 mi; p.a., se secó sobre tamices moleculares) se agitó bajo atmósfera de N2 sobre un baño de hielo. Cuando la agitación se tornó difícil, se agregó Triton-B (1 mi; catalizador) y la mezcla de reacción se continuó agitando sobre el baño de hielo durante 5 minutos y luego a temperatura ambiente durante 3 días. Luego se agregaron más acrilato de metilo (3 mi) y Triton-B (0.5 mi) y la mezcla de reacción se continuó agitando durante 18 horas a temperatura ambiente. Los solventes se evaporaron. El residuo se filtró sobre sílice (eluyente: CH2CI2/CH3OH 99/1 ). Las fracciones deseadas se combinaron y se evaporaron y se co-evaporaron con tolueno. Rendimiento: 32 g del intermediario 13 (93.5%). d) Preparación del intermediario 14 Se agregó BH3.THF (1 M en THF; 100 mi; 0.1 mol) al intermediario 13 (residuo; 1 1.9 g; 0.0288 mol). Después del espumante inicial, la mezcla de reacción se calentó. La mezcla se agitó y se refluyó durante 20 horas. Luego el solvente se evaporó y se co-evaporó con tolueno. Rendimiento: El intermediario 14 (residuo). e) Preparación del intermediario 15 Se agregó H20 (1 mi) gota a gota al intermediario 14 (residuo; 0.0288 mol) (reacción exotérmica). Se agregó HBr 48% (25 mi) gota a gota (exotérmica) y más HBr 48% (75 mi) se agregó lentamente. La mezcla se agitó y se calentó sobre un baño de aceite a 1 10 °C durante 150 minutos y luego se agitó durante 18 horas a temperatura ambiente. El precipitado se filtró y se lavó con una pequeña cantidad de HBr 48%. El filtrado se agregó gota a gota a una mezcla de agitación de 50% NaOH (100 mi) y se molió hielo mientras se enfriaba sobre un baño de hielo. Después del agregado, la mezcla se agitó durante 1 hora y luego el producto se extrajo (pH capa acuosa > 9) con CH2CI2. La capa orgánica separada se secó (MgSO4), se filtró y el solvente se evaporó y co-evaporó con tolueno. El residuo bruto (intermediario 5) se utiliza como tal en la próxima reacción. f) Preparación del intermediario 16 Una solución del intermediario 15 (1 g; 0.0027 mol) y anhídrido acético (15 mi) se agitó durante 18 horas a 60 °C. El solvente se evaporó y coevaporó con tolueno. El residuo se agitó en una solución de NaHCO3 acuosa media saturada y el producto se extrajo con CH2CI2. La capa orgánica separada se secó (MgSO4), se filtró y el solvente se evaporó. El residuo se purificó por cromatografía instantánea sobre sílice (eluyente: CH2CI2/MeOH de 99/1 hasta 98/2 hasta 97/3). Las fracciones deseadas se combinaron y el solvente se evaporó y co-evaporó con MeOH. El producto se cristalizó a partir de Et2O, se filtró, se lavó con Et2O y se secó (al vacío, 50 °C). Rendimiento: 0.24 g del intermediario 16. g) Preparación del intermediario 17 Una solución del intermediario 16 (0.24 g; 0.00058 mol) en MeOH (100 mi; p.a.) se hidrogenó a temperatura ambiente con Pd/C 10% (0.05 g) en forma de un catalizador. Después de la captación de H2 (1 equiv), el catalizador se filtró y el filtrado se evaporó. Rendimiento: El intermediario 17. El residuo se utilizó como tal en la próxima reacción.

B. Preparación de los compuestos finales EJEMPLO B1 a) Preparación del compuesto 1 Una solución del intermediario 7 (0.000109 mol) en ácido fórmico, butil éster (1 mi) se agitó a 100 °C durante 4 horas. Luego la solución se dejó enfriar hasta temperatura ambiente. Los volátiles se evaporaron y el residuo se purificó por Tubo Flash (eluyente: CH2CI2/CH3OH 90/10). Las fracciones del producto se recolectaron, se agitaron en CH2CI2/CH3OH 90/10, se filtraron y se lavaron. El filtrado se evaporó. Rendimiento: 0.016 g del compuesto 1 (33.3%). b) Preparación del compuesto 2 Se agitó una solución del intermediario 7 (0.00012 mol) en THF (2 mi; p.a.). Se agregó ácido acético, anhídrido (0.2 mi) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas. El solvente se evaporó y el residuo se disolvió en CH2CI2 (3 mi). Esta solución se lavó con una solución de NaHC03 acuosa (media saturada) y la capa orgánica se separó. La capa orgánica se filtró y se secó sobre un filtro Isolute HM-N y el filtrado se evaporó. Rendimiento: 0.050 g del compuesto 2 (90.8%). c) Preparación del compuesto 3 Una solución del intermediario 7 (0.000109 mol) y Et3N (0.1 mi) en CH2CI2 (3 mi; p.a.) se agitó. Se agregó metanosulfonilcloruro (0.00012 mol) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas. Una cantidad extra de Et3N (0.2 mi) y metanosulfonilcloruro (0.00013 mol) se agregó y la mezcla de reacción se agitó posteriormente a temperatura ambiente durante 24 horas. Se agregó Na2C03 (2 mi; 10% solución acuosa) y la mezcla de reacción se agitó vigorosamente durante 15 minutos. La capa orgánica se separó, se secó (MgS04), se filtró y el solvente se evaporó. El residuo se purificó por tubo flash (eluyente: CH2CI2/CH3OH 90/10). La fracción del producto se aisló, se agitó en CH2CI2/CH3OH 90/10, se filtró (eliminación de sílice) y se lavó. El filtrado se evaporó. Rendimiento: 0.019 g del compuesto 3 (35.5%). d) Preparación del compuesto 4 Una solución del intermediario 7 (0.000109 mol) y Et3N (0.1 mi) en CH2CI2 (3 mi; p.a.) se agitó. Se agregó propanoilcloruro (0.00012 mol) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas. Se agregó Na2CO3 (1.5 mi; 10% solución acuosa) y se continuó la agitación durante 5 horas. La capa orgánica se separó, se secó (MgS04), se filtró y el solvente se evaporó. El residuo se purificó por Tubo Flash (eluyente: CH2CI2/CH3OH 90/10). La fracción del producto se aisló, se agitó en CH2CI2/CH3OH 90/10, se filtraron y se lavó (remoción de sílice). El filtrado se evaporó y co-evaporó con CH3OH. Rendimiento: 0.033 g del compuesto 4 (64.5%). e) Preparación del compuesto 5 Se agregó benzoilcloruro (0.00012 mol) a una solución en agitación del intermediario 7 (0.000109 mol) y Et3N (0.1 mi) en CH2CI2 (4 mi). La mezcla de reacción se agitó durante 4 días a temperatura ambiente. Se agregó MeOH (1 mi) y el solvente se evaporó. El residuo se purificó por cromatografía de columna instantánea sobre un tubo flash (eluyente: CH2CI2/CH3OH 90/10). Las fracciones del producto se recolectaron y se agitaron en CH2CI2/CH3OH 90/10, se filtraron para eliminar el gel de sílice y el filtrado se evaporó. Rendimiento: 0.030 g del compuesto 5 (53.2%). f) Preparación del compuesto 6 Reacción en un tubo sellado. Una mezcla del intermediario 7 (0.000109 mol) y sulfamida (0.0001 1 mol) en piridina (2 mi; p.a.) se agitó durante 18 horas a 120 °C. La mezcla se dejó enfriar hasta temperatura ambiente. El solvente se evaporó. El residuo se purificó por cromatografía liquida de alta resolución de fase inversa (método B). Las fracciones del producto se recolectaron y el solvente se evaporó. Se agregó metanol y se co-evaporó sobre el evaporador rotativo (2 x). Rendimiento: 0.0084 g del compuesto 6 (15.6%). g) Preparación del compuesto 8 Se agregó isocianatobenceno (0.00012 mol) a una solución del intermediario 7 (0.000109 mol) en CH2CI2 (3 mi; p.a.), se agitó a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se agitó durante 20 horas a temperatura ambiente. El solvente se evaporó. El residuo se purificó por Tubo Flash (eluyente: CH2CI2/CH3OH 90/10). La fracción deseada se aisló, se agitó en CH2CI2/CH3OH 90/10, se filtró para eliminar el gel de sílice, y el filtrado se evaporó. Rendimiento: 0.037 g del compuesto 8 (63.7%). h) Preparación del compuesto 29 Una solución del intermediario 7 (0.000109 mol, 0.045 g) y isocianatotrimetilsilano (0.00015 mol, 0.02 mi) en 1 ,4-dioxano (3 mi, secado sobre tamices moleculares) se agitó a 90 °C en un tubo sellado durante 20 horas. Una solución acuosa saturada de NH4CI (1 mi) se agregó. El solvente se evaporó. El residuo se agitó en solución acuosa de NaHC03 saturada (2 mi). El producto se extrajo con CH2CI2/MeOH (90/10). La capa orgánica separada se evaporó. El residuo se purificó por cromatografía líquida de alta resolución (método A). Las fracciones deseadas se recolectaron y el solvente se evaporó. El residuo se disolvió en CH2CI2 (5 mi) y una solución acuosa de NaHCO3 media saturada (0.5 mi). La mezcla se agitó durante 12 minutos y la solución bi-fásica se secó sobre un filtro Isolute HM-N. El filtro se lavó cuatro veces con CH2CI2 (5 mi). El filtrado se evaporó. Rendimiento: 0.007g del compuesto 29 (14.1 %). i) Preparación del compuesto 30 Se agregó ciclopropanocarbonil cloruro (0.014 mi, 0.0002 mol) a una solución en agitación del intermediario 7 (0.05 g, 0.0001 mol) en CH2CI2 (3 mi, p.a.) y Et3N (0.025 mi, 0.0002 mol) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 48 horas. Se agregó NH3 en CH3OH (7 N, 1 mi) a la mezcla de reacción. El solvente se evaporó. El residuo se purificó por cromatografía líquida de alta resolución de fase inversa (método B). Las fracciones deseadas se recolectaron y el solvente se evaporó y co-evaporó 2 veces con CH3OH. Rendimiento: 0.045 g del compuesto 30 (77.2%). j) Preparación del compuesto 31 Se agregó dimetilsulfamoil cloruro (0.013 mi, 0.0001 mol) a una solución en agitación del intermediario 7 (0.045 g, 0.0001 mol) en CH2CI2 (5 mi, p.a.) y DIPEA (0.2 mi, 0.0012 mol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas. La mezcla de reacción se lavó con una solución acuosa de NaHC03 media saturada. La capa orgánica separada se evaporó. El residuo se purificó por Tubo Flash (eluyente: CH2CI2/CH3OH 93/7). Las fracciones del producto deseado se recolectaron luego se agitaron con algo de CH2CI2/CH3OH (90/10). La mezcla se filtró y el residuo del filtro se lavó. Los filtrados combinados se evaporaron. El residuo se purificó por cromatografía líquida de alta resolución de fase inversa (método B). Las fracciones deseadas se recolectaron y el solvente se evaporó y se co-evaporó 3 veces con CH3OH. Rendimiento: 0.015 g del compuesto 31 (26.4%). k) Preparación del compuesto 35 Se agregó 3-isocianatopiridina (0.018 g, 0.0002 mol) a una solución en agitación del intermediario 7 (0.05 g, 0.0001 mol) en CH2CI2 (3 mi, p.a.) y luego se agitó a temperatura ambiente durante 20 horas. Se agregó NH3 en CH3OH (7 N, 1 mi) a la mezcla de reacción. El solvente se evaporó. El producto se purificó por cromatografía líquida de alta resolución de fase inversa (método B). Las fracciones deseadas se recolectaron y el solvente se evaporó y co-evaporó 3 veces con CH3OH. Rendimiento: 0.048 g del compuesto 35 (74.4%).

I) Preparación del compuesto 36 Se agregó ácido trifluoroacético anhídrido (1 mi) al intermediario 7 (0.064 g, 0.000154 mol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 4 días. El solvente se evaporó y el residuo se agitó en CH2CI2. La capa orgánica se lavó con una solución acuosa de NaHCO3 saturada, se secó (MgS04), se filtró y el solvente se evaporó. El residuo se purificó sobre un Tubo Flash (eluyente: CH2CI2/MeOH 94/6). La fracción del producto se aisló y se agitó en CH2CI2/MeOH 94/6. La sílice se filtró y se lavó. El filtrado se evaporó, dando 0.029 g del compuesto 36 (36.8%). m) Preparación del compuesto 37 Una mezcla del intermediario 7 (0.00109 mol, 0.045 g), 2- cloropirimidina (0.0001 mol, 0.0126 g), K2C03 (0.0001 1 mol, 0.0152 g) y EtOH (4 mi, p.a.) se agitó a 85 °C en un tubo sellado durante 18 horas. El solvente se evaporó. El residuo se agitó en H20 y el producto se extrajo con CH2CI2. La capa orgánica separada se secó (MgS04), se filtró y el solvente se evaporó. El producto se purificó por cromatografía líquida de alta resolución (método B). Las fracciones deseadas se combinaron y el solvente se evaporó y co-evaporó con MeOH. Rendimiento: 0.0223 g del compuesto 37 (41.6%). n) Preparación del compuesto 38 Se agregó 2-cloroacetamida (0.014 g, 0.0002 mol) a una solución en agitación del intermediario 7 (0.05 g, 0.0001 mol) en CH2CI2 (3 mi) y Et3N (0.025 mi, 0.0002 mol), y luego se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas. El solvente se evaporó. El residuo se purificó por cromatografía líquida de alta resolución de fase inversa (método B). Las fracciones del producto deseado se recolectaron y el solvente se evaporó, y co-evaporó 2 veces con CH3OH. Rendimiento: 0.028 g del compuesto 38 (49.2%).

EJEMPLO B2 Preparación del compuesto 9 Una solución del intermediario 4 (0.00079 mol) y Et3N (0.001 mol) en CH2CI2 (10 mi; p.a.) y CH3OH (10 mi; p.a.) se agitó. Se agregó 1 - bromo-4-(clorometil)benceno (0.0010 mol) y la mezcla de reacción se mantuvo agitando a temperatura ambiente durante 18 horas. Luego se agregaron CH2CI2 (20 mi), H2O (20 mi) y una solución acuosa saturada de NaHC03 (20 mi) en forma sucesiva. Se continuó la agitación durante 1 hora. La capa orgánica separada se secó (MgSO4), se filtró y el solvente se evaporó. El residuo se purificó por cromatografía de columna sobre un cartucho RediSep 12g (eluyente: CH2Cl2/(CH3OH/NH3) desde 100/0 hasta 96/4). Las fracciones del producto se recolectaron y el solvente se evaporó. Rendimiento: 0.24 g del compuesto 9 (62.5%).

EJEMPLO B3 Preparación del compuesto 13 Una mezcla del intermediario 6 (0.000175 mol) y DIPEA (0.2 mi) en DMF (4 mi; p.a.) se agitó a temperatura ambiente. Se agregó 1-bromo-4-(bromometil)-2-fluorobenceno (0.000244 mol) y la mezcla de reacción resultante se agitó durante 18 horas a temperatura ambiente. El solvente se evaporó. El residuo se purificó por cromatografía liquida de alta resolución de fase inversa (Columna: Xterra Prep MS C18, Longitud: 10 cm, I.D.: 19 mm, tamaño de partícula: 5 µp?, eluyente: (0.2% NH4HCO3 en H20)/CH30H/CH3CN gradiente). Las fracciones del producto se recolectaron y el solvente se evaporó. Se agregó CH3OH y se co-evaporó sobre el evaporador rotativo (2 x). Rendimiento: Compuesto 13 (8.4%).

EJEMPLO B4 Preparación del compuesto 23 .HCl Una solución del intermediario 6 (0.0014 mol) y DIPEA (0.28 mi) se agitó en CH2CI2 (10 mi; p.a.). Se agregó 1 -bromo-4-(clorometil)benceno ( 0.0015 mol) y la mezcla de reacción se agitó posteriormente durante 18 horas a temperatura ambiente. Se agregó Et3N (0.5 mi) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 24 horas. La mezcla de reacción se lavó con H2O y NaHC03 (solución acuosa saturada). La capa orgánica separada se secó (MgSO4), se filtró y el solvente se evaporó. El residuo se purificó por cromatografía de columna sobre gel de sílice (eluyente: CH2CI2/CH3OH desde 99/1 a 98/2). Las fracciones del producto se combinaron, el solvente se evaporó y co-evaporó con CH3OH. El producto se convirtió en su sal HCl en 2- propanol (10 mi) por el agregado de HCI/2-propanol (0.25 mi; 6 N). El solvente se evaporó y el residuo se trituró en éter dietilico. El producto se filtró, se lavó y se secó (al vacio, 50 °C). Rendimiento: 0.309 g del compuesto 23 (44.9%).

EJEMPLO B5 Preparación del compuesto 24 y compuesto 25 El compuesto 8 (0.0013 mol) se separó en sus enantiómeros por cromatografía de fluido supercrítico sobre una columna AD-H (elusión ¡socrática: 35% C02 / 65% metanol + 0.1 % 2-propanol; flujo: 50 ml/min; horno de la columna: 40 °C; presión en boquilla: 100 bar). Dos grupos de fracciones del producto se recolectaron y sus solventes se evaporaron. Cada residuo se disolvió en éter dietilico y se convirtió en la sal de ácido clorhídrico (1 : 1 ) con HCl (6 N)/2-propanol. Cada sal se filtró, se lavó con éter dietilico y se secó (al vacío, 55 °C). Rendimiento: 0.19 g del compuesto 24 y 0.22 g del compuesto 25.

EJEMPLO B6 Preparación del compuesto 39 y compuesto 27 .HCI .HCI El compuesto 2 (0.0006 mol) se separó en sus enantiómeros por cromatografía de fluido supercrítico sobre una columna AD-H (eluyente gradiente: C02/ 10-40% metanol; el gradiente de 10-40% metanol se aplicó en los pasos de 1.6% / minuto y la condición final se retuvo durante 4.5 minutos; flujo: 50 ml/min; horno de la columna: 40 °C; Presión de la boquilla: 100 bar). Dos grupos de fracciones del producto se recolectaron y sus solventes se evaporaron. Cada residuo se disolvió en 2-propanol y se convirtió en la sal del ácido clorhídrico (1 :1 ) con HCI (6 N)/2-propanol. Cada sal se filtró y se trituró en éter dietílico, se filtró y se secó. Rendimiento: 0.079 g del compuesto 26 y 0.104 g del compuesto 27.

EJEMPLO B7 Preparación del compuesto 39 y compuesto 40 sal-fumarato sal-fumarato El compuesto 38 (1 .8 g) se separó en sus enantiómeros por cromatografía de fluido supercritico sobre una columna AD-H (20 x 250 mm) (eluyente: elución ¡socrática: 60% C02 / 40% MeOH con 0.2% 2-propanol; flujo: 50 ml/min; horno de la columna: 40 °C; Presión de la boquilla: 100 bar). La fracción "A" fue el primer enantiómero a ser eluido desde la columna bajo un método de separación enantiomérica preparativa dada. Las fracciones del producto de la fracción "A" se combinaron y el solvente se evaporó. El residuo se disolvió en EtOH (25 mi), y se agregó ácido fumárico. Se continuó la agitación durante 2 horas y luego el solvente se evaporó. El residuo se agitó en Et2O. El precipitado se filtró, se lavó 3 x con Et2O y se secó a 50 °C (al vacío). Rendimiento: Compuesto 39 (S, OR: +). La fracción "B" fue el segundo enantiómero a ser eluido desde la columna bajo un método de separación enantiomérica preparativa dada. Las fracciones del producto de la fracción "B" se combinaron y el solvente se evaporó. El residuo se disolvió en EtOH (25 mi), y se agregó ácido fumárico. Se continuó la agitación durante 1 hora y luego el solvente se evaporó. El residuo se agitó en Et20. El precipitado se filtró, se lavó 3 x con Et20 y se secó a 50 °C (al vacio). Rendimiento: compuesto 40 (R, OR: -).

EJEMPLO B8 Preparación del compuesto 41 Se agregó ácido acético (0.053 mi) a una mezcla de agitación del intermediario 17 (residuo; 0.00058 mol), 4-bromobenzaldehído (0.14 g; 0.00075 mol) y triacetoxiborohidruro de sodio (0.369 g; 0.00174 mol) en CH2CI2 (10 mi; p.a.). La mezcla de reacción se continuó agitando durante 18 horas a temperatura ambiente. Luego se agregó una solución de HCl (1 N, 2.5 mi) y se continuó la agitación vigorosamente durante 1 hora. Luego se agregó una solución acuosa media saturada de K2C03 (10 mi). La capa orgánica se separó y se lavó con H2O. Luego la capa orgánica separada se secó (MgS04), se filtró y el solvente se evaporó. El residuo se purificó sobre un cartucho RediSep (eluyente: CH2CI2/(MeOH/NH3 7 N) desde 100/0 hasta 99/1 hasta 98/2 hasta 97/3). Las fracciones deseadas se combinaron y el solvente se evaporó. El producto se convirtió en su sal HCI en 2-propanol utilizando HCI/2-propanol (6 N; 0.5 mi). Los solventes se evaporaron y el residuo se trituró en Et2O. El precipitado se filtró, se lavó con Et2O y se secó (50 °C; al vacio). Rendimiento: 0.21 g del compuesto 41 (68.8%; sal HCI). El cuadro 1 enumera los compuestos de fórmula (I) los cuales se prepararon de acuerdo con uno de los ejemplos anteriores (Ej. No.) CUADRO 1 OR significa rotación óptica; db significa enlace directo.

C. Parte Analítica Condiciones de LCMS Procedimiento general A El gradiente de HPLC se suministró mediante un sistema Alliance HT 2790 (Waters) que comprende una bomba cuaternaria con desgasificador, un auto-muestreador, un horno de columna (establecido a 40 °C) y un detector DAD. El flujo de la columna se dividió a un detector MS. El detector MS se configuró con una fuente de ionización de electroaspersión. Los espectros de masa se adquirieron por rastreo de 100 a 1000 en 1 segundo utilizando un tiempo de toma de muestras de 0.1 segundos. La tensión de la aguja capilar fue de 3 kV y la temperatura fuente se mantuvo a 140°C. Se utilizó nitrógeno como gas nebulizador. La adquisición de datos se llevó a cabo con un sistema de datos Waters-Micromass MassLynx-Openlynx.

Procedimiento general B El gradiente LC se suministró por un sistema Acquity UPLC (Waters) que comprende una bomba binaria, un organizador de muestras, un calentador de columna (establecido a 55 °C) y un detector de arreglo de diodos (DAD). El flujo de la columna se dividió a un detector MS. El detector MS se configuró con una fuente de ionización de electroaspersión. Los espectros de masa se adquirieron por rastreo de 100 a 1000 en 1 segundo utilizando un tiempo de toma de muestras de 0.18 segundos. La tensión de la aguja capilar fue de 3.5 kV y la temperatura fuente se mantuvo a 140°C. Se utilizó nitrógeno como gas nebulizador. La adquisición de datos se llevó a cabo con un sistema de datos Waters-Micromass MassLynx-Openlynx.

Procedimiento 1 Además del procedimiento general A: la HPLC de fase inversa se llevó a cabo sobre una columna Xterra MS C18 (3.5 µ?t?, 4.6 x 100 mm) con un flujo de 1.6 ml/min. Se emplearon tres fases móviles (fase móvil A: 95% 25 mM amonioacetato + 5% de acetonitrilo; fase móvil B: acetonitrilo; fase móvil C: metanol) para correr una condición de gradiente de 100% A hasta 50% B y 50% C en 6.5 minutos, hasta 100% B en 1 minuto, 100% B durante 1 minuto y reequilibrar con 100% A durante 1.5 minutos. Se utilizó un volumen de inyección de 10 µ?.

La potencia del cono fue 10 V para el modo de ionización positivo y 20 V para el modo de ionización negativo.

Procedimiento 2 Además del procedimiento general A: HPLC de fase inversa se llevó a cabo sobre una Chromolith (4.6 x 25 mm) con un flujo de 3 ml/min. Se emplearon tres fases móviles (fase móvil A: 95% 25 mM amonioacetato + 5% acetonitrilo; fase móvil B: acetonitrilo; fase móvil C: metanol) para correr una condición de gradiente de 96% A, 2% B y 2% C, hasta 49% B y 49% C en 0.9 minutos, hasta 100% B en 0.3 minutos y retención durante 0.2 minutos. Se utilizó un volumen de inyección de 2 µ?. La potencia de voltaje fue 10 V para el modo de ionización positivo y 20 V para el modo de ionización negativo.

Procedimiento 3 Además del procedimiento general A: La HPLC de fase inversa se llevó a cabo sobre una columna Xterra MS C18 (3.5 µ??, 4.6 x 100 mm) con un flujo de 1.6 ml/min. Se emplearon dos fases móviles (fase móvil A: 70% metanol + 30% H20; fase móvil B: 0.1 % ácido fórmico en H2O/metanol 95/5) para correr una condición de gradiente desde 100% B hasta 5% B + 95% A en 12 minutos. Se utilizó un volumen de inyección de 10 µ?. El voltaje del cono fue 10 V para el modo de ionización positivo y 20 V para el modo de ionización negativo.

Procedimiento 4 Además del procedimiento general A: la HPLC de fase inversa se llevó a cabo sobre una columna Xterra MS C18 (3.5 µ??, 4.6 x 100 mm) con un flujo de 1.6 ml/min. Se emplearon tres fases móviles (fase móvil A: 95% 25 mM amonioacetato + 5% acetonitrilo; fase móvil B: acetonitrilo; fase móvil C: metanol) para correr una condición de gradiente de 100% A hasta 1 % A, 49% B y 50% C en 6.5 minutos, hasta 1 % A y 99% B en 1 minuto y mantener estas condiciones durante 1 minuto y reequilibrar con 100% A durante 1.5 minutos. Se utilizó un volumen de inyección de 10 µ?. La tensión del cono fue 10 V para el modo de ionización positivo y 20 V para el modo de ionización negativo.

Procedimiento 5 Además del procedimiento general B: la HPLC de fase inversa se llevó a cabo sobre una columna con puente de etilsiloxano/sílice (BEH) C18 (1.7 pm, 2.1 x 50 mm) con un flujo de 0.8 ml/min. Se utilizaron dos fases móviles (fase móvil A: 0.1 % ácido fórmico en H2O/metanol 95/5; fase móvil B: metanol) para correr una condición de gradiente de 95% A hasta 5% A, 95% B en 1.3 minutos y retener durante 0.2 minutos. Se utilizó un volumen de inyección de 0.5 µ?. El voltaje del cono fue 10 V para el modo de ionización positivo y 20 V para el modo de ionización negativo.

Procedimiento 6 Además del procedimiento general A: calentador de columna fijo a 60 °C. La HPLC de fase inversa se llevó a cabo sobre una columna Xterra MS C18 (3.5 µ??, 4.6 x 100 mm) con un flujo de 1.6 ml/min. Se emplearon tres fases móviles (fase móvil A: 95% 25 mM amonioacetato + 5% acetonitrilo; fase móvil B: acetonitrilo; fase móvil C: metanol) para correr una condición de gradiente desde 100% A hasta 50% B y 50% C en 6.5 minutos, hasta 100% B en 0.5 minuto y retener estas condiciones durante 1 minuto y reequilibrar con 100% A durante 1.5 minutos. Se utilizó un volumen de inyección de 10 µ?. La tensión del cono fue 10 V para el modo de ionización positivo y 20 V para el modo de ionización negativo.

CUADRO 2 Datos analíticos (tiempo de retención en minutos; MH+ significa la masa protonada del compuesto) (Cuando un compuesto es una mezcla de isómeros que dan diferentes picos en el método de LCMS, sólo el tiempo de retención del principal componente se da en el cuadro).

Rotación óptica La rotación óptica se midió utilizando un polarimetro. [a]?20 indica la rotación óptica medida con luz a la longitud de onda de la linea D del sodio (589 nm) a una temperatura de 20°C. Detrás del valor real, se mencionan la concentración y el solvente de la solución que se utilizó para medir la rotación óptica.

CUADRO 3 Rotación óptica D. Ejemplo farmacológico Inhibición del receptor de CXCR3 se examinó en un ensayo de intercambio f35S1GTPyS El intercambio de guanosina 5'-[35S]trifosfato se midió sobre membranas de células CHO transfectadas con CSCR3 humanas. Los ensayos de intercambio [35S]GTPyS se realizaron en placas de 96 pozos con 10 de proteína de membrana/pozo utilizando placas flash básicas (Perkin Elmer). Los compuestos se disolvieron en DMSO y se diluyeron con regulador de pH de incubación para dar la concentración requerida con 9% de DMSO. El regulador de pH de incubación está compuesto de HEPES 20 mM, NaCI 100 mM, 3 µ? de GDP y MgCI21 mM, pH 7.4. El regulador de pH de incubación de membrana es regulador de pH de incubación suplementado con 14.3 µg/m\ de saponina. El compuesto, las membranas, hl-TAC (célula T alfa-quimioatractiva inducible por interferón) y [35S]GTPyS se agregaron en un volumen total de 200 µ?. Primero, 20 µ? de la dilución del compuesto apropiada y 140 µ? de membranas de células CHO-CXCR3 se disolvieron en regulador de pH de incubación de membrana y se pre-incubaron durante 30 minutos a 30°C. Luego, 20 µ? de hl-TAC disuelto a 30 nM en regulador de pH de incubación se agregaron a las membranas y la mezcla que contiene 1 % de DMSO se incubó durante otros 30 minutos a 30°C. Finalmente, se agregaron 20 µ? [35S]GTPyS (- 1 19 Ci/mmol, Amersham) disueltos a 2.5 nM en regulador de pH de incubación. Después de 1 minuto de agitación y 30 minutos de incubación a °C, las placas flash se centrifugaron durante 5 minutos a 2500 rpm a temperatura ambiente. La radioactividad unida a la placa flash se determinó por conteo de centelleo de líquido. La unión de GTPyS basal se midió en 8 pozos con membranas incubadas en el mismo volumen con 1 % de DMSO, sin l-TAC. La unión de GTPyS máxima se midió en 8 pozos con membranas incubadas con 1 % de DMSO y 3 nM l-TAC. El valor de IC5o se calculó como la concentración molar del compuesto de ensayo, que inhibe el 50% de la unión de GTPyS específica inducida por l-TAC. Los valores IC50 se calcularon utilizando la regresión no-lineal en Prisma Graphpad. El cuadro 4 informa los valores plC50 obtenidos en el ensayo descrito anteriormente para los compuestos de fórmula (I). La pICso define -log IC50 donde IC50 es la concentración molar del compuesto de ensayo que inhibe el 50% de la unión de GTPyS específica inducida por l-TAC.

CUADRO 4 10

Claims (24)

1. NOVEDAD DE LA INVENCION
2. REIVINDICACIONES
3. Un compuesto de fórmula su N-óx¡do, su sal aceptable farmacéuticamente, su forma estereoquímicamente isomérica o su solvato, donde X representa N o CH; Y representa un enlace directo, CH2-C(=0) donde el CH2 está unido al N del anillo de piperidina, C(=0) o S(=O)p; p representa un entero de valor 1 o 2; R1 representa CH(R )-arilo o CH(R4)-heteroarilo; R2 representa arilo2 o heteroarilo; R3 representa hidrógeno, alquilo Ci-6, polihaloalquilo C1-6, alquiloxi C -6, arilo1, arilo1-NH-, heteroarilo, heteroarilo-NH-, cicloalquilo C3.7, amino o mono o di(alquilo Ci-4)amino; R4 representa hidrógeno o alquilo C-i-4; R5 y R6 representan cada uno de ellos independientemente hidrógeno, o alquilo Ci_6 opcionalmente sustituido con hidroxilo; o R5 y R6 junto con el nitrógeno al cual están unidos forman un heterociclo monocíclico seleccionado de piperidinilo, piperazinilo, morfolinilo, o tiomorfolinilo, cada uno de dichos anillos opcionalmente sustituidos con alquilo Ci-4; arilo representa naftilo no sustituido; o fenilo o naftilo, cada uno de dicho fenilo o naftilo sustituido con al menos un sustituyente, cada sustituyente independientemente seleccionado de halo, hidroxilo, alquilo Ci-6, alquiloxi C-|.6, alquiloxi Ci-6-carbonilo, alquilo C-i. 6.carboniloxi, alquilo Ci-6.t¡o, polihaloalquilo Ci.6, polihaloalquiloxi Ci-6, ciano, nitro, carboxi, HO-S02-, alquilo C1-4-SO2-, R6R5N-C(=O)-, amino, mono- o di-(alquilo Ci-4)amino, alquilo Ci-4.carbonilamino, arilo , arilo1alquiloxi C -4, arilo ox¡, o arilo1C(=0)-; arilo1 representa fenilo o fenilo sustituido con 1 , 2 o 3 sustituyentes, cada sustituyente independientemente seleccionado de halo, hidroxilo, alquilo Ci-6, alquiloxi C-i-6, alquiloxi Ci-6-carbonilo, alquilo C1-6. carboniloxi, alquilo C1-6-tio, polihaloalquilo Ci-6, polihaloalquiloxi C-i-6, ciano, nitro, carboxi, aminocarbonilo, mono- o di-(alquilo Ci-4)aminocarbonilo, amino, o mono- o di-(alquilo C1-4)amino; arilo2 representa fenilo o naftilo, cada uno de dichos anillos opcionalmente sustituido con al menos un sustituyente, cada sustituyente independientemente seleccionado de halo, hidroxilo, alquilo C1-6, alquiloxi C-i-6, alquiloxi Ci-6-carbonilo, alquilo Ci-6-carboniloxi, alquilo d-6-tio, polihaloalquilo C -6, polihaloalquiloxi Ci-6, ciano, nitro, carboxi, HO-SO2-, alquilo C1-4-S02-, R6R5N-C(=0)-, amino, mono- o di-(alquilo d^amino, alquilo Ci-4-carbonilamino, arilo1, arilo1alquiloxi C- , arilo1oxi, o arilo1C(=O)-; heteroarilo representa un heterociclo monocíclico seleccionado de pirrolinilo, imidazolinilo, pirazolinilo, furanilo, tienilo, pirrolilo, oxazolilo, tiazolilo, imidazolilo, pirazolilo, isoxazolilo, isotiazolilo, oxadiazolilo, triazolilo, tiadiazolilo, piridilo, piridazinilo, pirimidinilo, pirazinilo, piperidinilo, piperazinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo; o un heterociclo bicíclico seleccionado de indolilo, indolizinilo, isoindolilo, indolinilo, benzofuranilo, benzotienilo, indazolilo, bencimidazolilo, benztiazolilo, purinilo, quinolizinilo, quinolinilo, ¡soquinolinilo, cinnolinilo, ftalazinilo, quinazolinilo, quinoxalinilo, naftiridinilo, pteridinilo, benzoxadiazolilo, benzoxazolilo, benztiazolilo, cada uno de dichos heterociclos monocíclicos o bicíclicos están opcionalmente sustituidos con al menos un sustituyente, cada sustituyente independientemente seleccionado de halo, hidroxilo, alquilo C1-6, alquiloxi Ci-6, alquiloxi Ci-6-carbonilo, alquilo C-|.6-carboniloxi, alquilo Ci.6-tio, polihaloalquilo C-i-6, polihaloalquiloxi C-i.6, ciano, nitro, carboxi, HO-SO2-, alquilo C1-4-SO2-, R6R5N-C(=O)-, amino, mono- o di-(alquilo Ci.4)amino o alquilo Ci-4.carbonilamino. 2.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque Y representa C(=0) o S(=O)p y R3 representa hidrógeno, alquilo Ci-6, alquiloxi C-|_6, arilo1, arilo1-NH-, amino o mono o di(alquilo Ci-4)amino. 3.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 o 2, caracterizado además porque Y representa C(=O).
4. 4. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque Y representa CH2-C(=O).
5. 5. - El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, caracterizado además porque X representa CH.
6. 6. - El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, caracterizado además porque R representa CH(R4)-arilo.
7. 7. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 6, caracterizado además porque arilo representa fenilo sustituido con uno o dos sustituyentes, cada sustituyente independientemente seleccionado de halo, hidroxilo, alquilo C1-6, alquiloxi C-i-6, alquiloxi C1-6-carbonilo, alquilo C1-6. carboniloxi, alquilo Ci-6-tio, polihaloalquilo 0^6, polihaloalquiloxi Ci_6, ciano, nitro, carboxi, HO-SO2-, alquilo Ci-4-SO2-, R6R5N-C(=O)-, amino, mono- o di-(alquilo Ci-4)amino, alquilo Ci-4-carbonilamino, arilo1, arilo1alquiloxi Ci-4, arilo oxi, o arilo1C(=0)-.
8. 8. - El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, caracterizado además porque R1 representa CH(R4)-heteroarilo.
9. 9. - El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, caracterizado además porque R2 representa arilo2.
10. 10.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 9, caracterizado además porque arilo2 representa fenilo opcionalmente sustituido con uno o dos átomos halo.
11. 11. - El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, caracterizado además porque R3 representa Ci. 6alquilo, arilo1, arilo1-NH-, o heteroarilo-NH-.
12. 12. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque arilo representa fenilo sustituido con uno o dos sustituyentes, cada sustituyente independientemente seleccionado de halo o alquilo C1-6; arilo1 representa fenilo opcionalmente sustituido con halo; R2 representa arilo2 donde arilo2 representa fenilo opcionalmente sustituido con uno o dos átomos halo; heteroarilo representa tienilo, isoxazolilo, piridilo, pirimidinilo, benzofuranilo o benzoxadiazolilo, cada uno de dichos sistemas de anillo están opcionalmente sustituidos con halo; X es CH; p es 2.
13. 13.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque el compuesto se selecciona de: su N-óxido, su sal aceptable farmacéuticamente, su forma estereoquímicamente isomérica o su solvato.
14. 14.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque el compuesto se selecciona de: su N-óxido, su sal aceptable farmacéuticamente, su forma estereoquímicamente isomérica o su solvato.
15. 15. - El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones precedentes para uso como medicamento.
16. 16. - Una composición farmacéutica que comprende un vehículo aceptable farmacéuticamente, y como ingrediente activo un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 14.
17. 17. - Un procedimiento para preparar una composición de conformidad con la reivindicación 16, en donde un vehículo aceptable farmacéuticamente se mezcla íntimamente con una cantidad eficaz terapéuticamente de un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 14.
18. 18. - El uso de un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 14, para la elaboración de un medicamento útil para prevenir o tratar una enfermedad mediada a través de la activación del receptor de CXCR3.
19. 19. - El uso como se reclama en la reivindicación 18, en donde el medicamento es útil para tratar una enfermedad mediada a través de la activación del receptor de CXCR3.
20. 20. - El uso como se reclama en la reivindicación 18 o 19, en donde la enfermedad mediada a través de la activación del receptor de CXCR3 es artritis reumatoide, enfermedad inflamatoria del intestino, rechazo al aloinjerto, esclerosis múltiple, COPD, glomerulonefritis, dermatitis de contacto alérgico, lupus, soriasis, aterosclerosis, síndrome de Sjogren, trastorno de tiroides auto-immune.
21. 21. - El uso como se reclama en la reivindicación 20, en donde la enfermedad mediada a través de la activación del receptor de CXCR3 es artritis reumatoide, enfermedad de Crohn, colitis, rechazo al aloinjerto.
22. 22.- Un compuesto de fórmula donde R2, R3, X y Y son según se definieron en la reivindicación 1.
23. 23.- Un compuesto de fórmula donde R , R2, X y Y son según se definieron en la reivindicación 1.
24. 24.- Un procedimiento para preparar un compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , en donde a) se hace reaccionar un intermediario de fórmula (II) con un intermediario de fórmula (III) donde W-i representa un grupo saliente adecuado, en presencia de una base adecuada y un solvente adecuado, (II I) siendo R , R2, R3, X y Y según se definió en la reivindicación 1 ; b) se hace reaccionar un intermediario de fórmula (II) con un intermediario de fórmula (??G) donde R1a representa arilo o heteroarilo, en presencia de un agente reductor adecuado, un ácido adecuado y un solvente adecuado, siendo R2, R3, X y Y según se definió en la reivindicación 1 ; c) hacer reaccionar un intermediario de fórmula (IV) con un intermediario de fórmula (V), donde W2 representa un grupo saliente adecuado, opcionalmente en presencia de una base adecuada y opcionalmente en presencia de un solvente adecuado, siendo R1, R2, X y Y según se definió en la reivindicación 1 y Y-R3a correspondiente a Y-R3 según se definió en la reivindicación 1 pero diferente de -SO2-NH2, -C(=O)-NH-arilo1, -C(=O)-NH-heteroarilo; d) hacer reaccionar un intermediario de fórmula (IV) con S(=0)2-(NH2)2 en presencia de un solvente adecuado, siendo R1, R2 y X según se definió en la reivindicación 1 ; e) l"|a.g r reaccionar un intermediario de fórmula (IV) con un intermediario de fórmula (VI) en presencia de un solvente adecuado, (IV) (vi) C-d) siendo R1, R2 y X según se definió en la reivindicación 1 , y R3b que representa arilo1 o heteroarilo; f) hacer reaccionar un intermediario de fórmula (IV) con isocianatotrimetilsilano en presencia de un solvente adecuado, (IV) (l-e) siendo R1, R2 y X según se definió en la reivindicación 1 , g) hacer reaccionar un intermediario de fórmula (XXXIII-a) o (XXXIII-b) donde W2 representa un grupo saliente adecuado, con una base adecuada de fórmula R5R6NH en presencia de un solvente adecuado, (XXXIII-a) (l-M ) (l-f-2) (XXXII l-b) siendo X, Y, R3, R5 y R6 según se definió en la reivindicación 1 y donde -R2a-C(=0)-NR5R6 representa un sustituyente R2 donde el resto de anillo está sustituido con R5R6N-C(=0)- y donde -R1a-C(=O)-NR5R6 representa un sustituyente R1 donde el resto de anillo está sustituido con R5R6N-C(=O)-; o, si se desea, convertir los compuestos de fórmula (I) uno en otro siguiendo las transformaciones conocidas en la técnica, y posteriormente, si se desea, convertir los compuestos de fórmula (I), en sal de adición de ácido no-tóxica activa terapéuticamente por tratamiento con un ácido, o en una sal de adición de base no-tóxica activa terapéuticamente por tratamiento con una base, o por el contrario, convertir la forma de sal de adición de ácido en la base libre por tratamiento con álcali, o convertir la sal de adición de base en la base libre por tratamiento con ácido; o, si se desea, preparar sus formas estereoquímicamente isoméricas, aminas cuaternarias, solvatos o N-óxidos.