JP2005528406A - 三環式トロンビンレセプターアンタゴニスト - Google Patents
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Abstract
Description
本発明は、式1:
nは、0〜2である;
Qは、
R1は、H,(C1−C6)アルキル,フルオロ−(C1−C6)アルキル−,ジフルオロ−(C1−C6)アルキル−,トリフルオロ−(C1−C6)アルキル−,(C3−C6)シクロアルキル,(C2−C6)アルケニル,ヒドロキシ−(C1−C6)アルキル−,およびアミノ−(C1−C6)アルキル−から成る群から独立して選択される;
R2は、H,(C1−C6)アルキル,フルオロ−(C1−C6)アルキル−,ジフルオロ−(C1−C6)アルキル−,トリフルオロ−(C1−C6)アルキル−,(C3−C6)シクロアルキル,(C2−C6)アルケニル,ヒドロキシ−(C1−C6)アルキル−,およびアミノ−(C1−C6)アルキル−から成る基から独立して選択される;
R3は、H,ヒドロキシ,(C1−C6)アルコキシ,−SOR16,−SO2R17,−C(O)OR17,−C(O)NR18R19,−(C1−C6)アルキル−C(O)NR18R19,(C1−C6)アルキル,ハロゲン,フルオロ−(C1−C6)アルキル−,ジフルオロ−(C1−C6)アルキル−,トリフルオロ−(C1−C6)アルキル−,(C3−C6)シクロアルキル,(C3−C6)−シクロアルキル−(C1−C6)アルキル−,(C2−C6)アルケニル,アリール−(C1−C6)アルキル−,アリール−(C2−C6)アルケニル−,ヘテロアリール−(C1−C6)アルキル−,ヘテロアリール−(C2−C6)アルケニル−,ヒドロキシ−(C1−C6)アルキル−,−NR22R23,NR22R23−(C1−C6)アルキル−,アリール,チオ−(C1−C6)アルキル−,(C1−C6)アルキル−チオ−(C1−C6)アルキル−,(C1−C6)アルコキシ−(C1−C6)アルキル−,NR18R19−C(O)−(C1−C6)アルキル−または(C3−C6)シクロアルキル−(C1−C6)アルキル−である;
Hetは、1〜9個の炭素原子およびN,OおよびSから成る群から独立して選択された1〜4個のヘテロ原子を含有する5〜10原子の一環または二環のヘテロアリール基であり、ここで環窒素はN−オキシドまたはC1−C4アルキル基を有する四級基を形成し得る。ここでHetは炭素原子環メンバーによりBに結合され、Het基はWで置換される;
Wは、H,(C1−C6)アルキル,フルオロ−(C1−C6)アルキル−,ジフルオロ−(C1−C6)アルキル−,トリフルオロ−(C1−C6)アルキル−,(C3−C6)シクロアルキル,ヒドロキシ(C1−C6)アルキル−,ジヒドロキシ−(C1−C6)アルキル−,NR25R26−(C1−C6)アルキル−,チオ(C1−C6)アルキル−,−OH,(C1−C6)アルコキシ,ハロゲン,−NR4R5,−C(O)OR17,−C(O)R16,(C1−C6)アルキルチオ−,R21−アリール,R21−アリール(C1−C6)アルキル,アリールおよびR21−ヘテロアリールから成る群から独立して選択される1個〜4個の置換基であり、ここで隣接する炭素はメチレンジオキシ基を含む環を形成する;
R4およびR5は、H,(C1−C6)アルキル,フェニル,ベンジルおよび(C3−C6)シクロアルキルから成る群から独立して選択されるか、またはR4およびR5は、一緒になって−(CH2)4−,−(CH2)5−または−(CH2)2NR7−(CH2)2−であり、R4およびR5が結合する窒素と環を形成する;
R6は、H,(C1−C6)アルキルまたはフェニルである;
R7は、H,(C1−C6)アルキル−,−C(O)−R16,−C(O)OR17または−SO2R17;
R8,R10およびR11は、R1および−OR1からなる群から独立して選択され、但し、任意の二重結合が存在するとき、R10は存在しない;
R7は、H,OHまたは(C1−C6)アルコキシである;
Bは、−(CH2)n3−,cisもしくはtrans−(CH2)n4CR12=CR12a(CH2)n5または(CH2)n4C=C(CH2)n5−である。ここで、n3は0−5であり、n4およびn5は独立して0〜2であり、R12およびR12aはH,(C1−C6)アルキル−およびハロゲンから成る群から独立して選択される;
Xは、点線が単結合を表すとき、−O−または−NR6−であり、または結合が存在しないとき、Xは−OHまたは−NHR20である;
Yは、点線が単結合のとき、=O,=S,(H,H),(H,OH)または(H,(C1−C6)アルコキシ)であり、または結合が存在しないとき、Yは、=O,(H,H),(H,OH),(H,SH)または(H,(C1−C6)アルコキシ)である;
各R13は、(C1−C6)アルキル−,(C3−C8)シクロアルキル,−(CH2)n6NHC(O)OR16b,−(CH2)n6NHC(O)R16b,−(CH2)n6NHC(O)NR4R5,−(CH2)n6NHSO2R16,−(CH2)n6NHSO2NR4R5および−(CH2)n6C(O)NR28R29,ハロアルキル,およびハロゲンから独立して選択され、ここでn6は0〜4である;
各R14は、H,(C1−C6)アルキル,OH,(C1−C6)アルコキシ,R27−アリール−(C1−C6)アルキル,ヘテロアリール,ヘテロアリールアルキル,ヘテロシクリル,ヘテロシクリルアルキル,−(CH2)n6NHC(O)OR16b,−(CH2)n6NHC(O)R16b,−(CH2)n6NHC(O)NR4R5,−(CH2)n6NHSO2R16,−(CH2)n6NHSO2NR4R5,−(CH2)n6C(O)NR28R29,ハロゲン,およびハロアルキルから独立して選択され、ここでn6は0〜4である;
または、R13およびR14は一緒になって、3〜6原子のスピロサイクル環またはヘテロスピロサイクル環を形成する;
ここで、R13またはR14の少なくとも1つは、−(CH2)n6NHC(O)OR16b,−(CH2)n6NHC(O)R16b,−(CH2)n6NHC(O)NR4R5,−(CH2)n6NHSO2R16,−(CH2)n6NHSO2NR4R5および−(CH2)n6C(O)NR28R29から成る群から選択され、ここでn6は0〜4である;
点線が単結合を表すとき、R15は存在せず、点線に結合が存在しないとき、R15はH,(C1−C6)アルキル,−NR18R19または−OR17である;
R16は、(C1−C6)アルキル,フェニルおよびベンジルから成る群から独立して選択される;
R16bは、H,アルコキシ,(C1−C6)アルキル,(C1−C6)アルコキシ(C1−C6)アルキル−,R22−O−C(O)−(C1−C6)アルキル,(C3−C6)シクロアルキル,R21−アリール,R21−アリール(C1−C6)アルキル,ハロアルキル,アルケニル,ハロゲン置換されたアルケニル,アルキニル,ハロゲン置換されたアルキニル,R21−ヘテロアリ−ル,R21−(C1−C6)アルキルヘテロアリール,R21−(C1−C6)アルキルヘテロシクロアルキル,R28R29N−(C1−C6)アルキル,R28R29N−(CO)−(C1−C6)アルキル,R28R29N−(CO)O−(C1−C6)アルキル,R28O(CO)N(R29)−(C1−C6)アルキル,R28S(O)2N(R29)−(C1−C6)アルキル,R28R29N−(CO)−N(R29)−(C1−C6)アルキル,R28R29N−S(O)2N(R29)−(C1−C6)アルキル,R28−(CO)N(R29)−(C1−C6)アルキル,R28R29N−S(O)2−(C1−C6)アルキル,HOS(O)2−(C1−C6)アルキル,(OH)2P(O)2−(C1−C6)アルキル,R28−S−(C1−C6)アルキル,R28−S(O)2−(C1−C6)アルキルまたはヒドロキシ(C1−C6)アルキルである;
R17,R18およびR19は、H,(C1−C6)アルキル,フェニルおよびベンジルから成る群から独立して選択される;
R20は、H,(C1−C6)アルキル,フェニル,ベンジル,−(CO)R6または−SO2R6である;
R21は、H,−CN,−CF3,−OCF3,ハロゲン,−NO2,(C1−C6)アルキル,−OH,(C1−C6)アルコキシ,(C1−C6)アルキルアミノ−,di−((C1−C6)アルキル)アミノ−,NR25R26(C1−C6)アルキル−,ヒドロキシ−(C1−C6)アルキル−,−(CO)OR17,−COR17,−NHCOR16,−NHSO2R16,−NHSO2CH2CF3,−(CO)NR25R26,−NR25−(CO)NR25R26,−S(O)R13、−S(O)2R13および−SR13から成る群から独立して選択される1〜3個の置換基である;
R22は、Hまたは(C1−C6)アルキルである;
R23は、H,(C1−C6)アルキル,−C(O)R24,−SO2R24,−CONHR24または−SO2NHR24である;
R24は、(C1−C6)アルキル,ヒドロキシ−(C1−C6)アルキル−またはNR25R26−((C1−C6)アルキル)−である;
R25およびR26は、Hおよび(C1−C6)アルキルから成る群から独立して選択される;
R27は、H,(C1−C6)アルキル,(C3−C6)シクロアルキル,(C1−C6)アルコキシ,ハロゲンおよび−OHから成る群から選択される1つ、2つまたは3つの置換基である;
R28およびR29は、H,(C1−C6)アルキル,(C1−C6)アルコキシ,R27−アリール(C1−C6)アルキル,ヘテロアリール,ヘテロアリールアルキル,ヒドロキシ−(C1−C6)アルキル,(C1−C6)アルコキシ(C1−C6)アルキル,ヘテロシクリル,ヘテロシクリルアルキルおよびハロアルキルから成る群から独立して選択される;または
R28およびR29は、一緒になって、3〜6原子のスピロサイクル環またはヘテロスピロサイクル環を形成する。
式1の化合物において、変数の好ましい定義は以下の通りである:
変数nは、好ましくは0〜2であり、さらに好ましくは0である。任意の二重結合は、好ましくは存在しない、つまり、その結合は単結合である。
すべての原子は、原子価を飽和にするために水素原子をもつとみなす。
「アルケニル」は、鎖に1つ以上の二重結合を含み、そして、共役または非共役し得る脂肪族炭化水素基(直鎖または分岐した炭素鎖)を意味する。有用なアルケニル基は、鎖に2個〜約15個の炭素原子を含み得、好ましくは鎖に2個〜約12個の炭素原子を含み得、さらに好ましくは、鎖に2個〜約6個の炭素原子を含み得る。アルケニル基は、ハロ、アルキル、アリール、シクロアルキル、シアノおよびアルコキシからなる群から、独立して選択される、1つ以上の置換基によって置換しうる。適したアルケニル基の非制限な例には、エテニル、プロペニル、n−ブテニル、3−メチルブテニルおよびn−ペンテニルが挙げられる。
化合物α−2(110mg)、クロロホルム酸エチル(0.4ml)およびEt3N(0.5ml)をCH2Cl2(6ml)に溶かし、2時間攪拌した。反応混合物を、PTLC(EtOAc/ヘキサン,1:1)により直接分離し、表題の化合物(100mg,79%)を得た。MS m/z 543(M+1).C30H34N2O4F3(M+1)についてのHRMS測定値:543.2471、実測値543.2467。
化合物α−4(50mg)、クロロホルム酸エチル(0.15ml)およびEt3N(0.3ml)をCH2Cl2(5ml)に溶かし、2時間攪拌した。反応混合物を、PTLC(EtOAc/ヘキサン,1:1)により直接分離し、表題の化合物(48mg,84%)を得た。MS m/z 557(M+1)。C31H36N2O4F3(M+1)についてのHRMS測定値:557.2627、実測値 557.2620。
化合物α−13(300mg、0.71mmol)をCH2Cl2(10ml)に溶かし、続いてEt3N(0.9ml)を加えた。反応混合物は、0℃に冷却し、クロロホルム酸エチル(0.5ml)を加えた。反応混合物を、室温で1時間攪拌した。反応混合物を、PTLC(EtOAc/ヘキサン,1:1)により直接分離し、表題の化合物(14)(300mg,86%)を得た。MS m/z 493(M+1)。C29H34N2O4F(M+1)についてのHRMS計算値:493.2503、実測値493.2509。
化合物α−15(25mg,0.06mmol)をCH2Cl2(5ml)に溶かし、続いてEt3N(0.2ml)を加えた。反応混合物は、0℃に冷却し、クロロホルム酸エチル(0.1ml)を加えた。反応混合物を、室温で1時間攪拌した。反応混合物を、PTLC(EtOAc/ヘキサン,1:1)により直接分離し、表題の化合物(25mg,85%)を得た。MS m/z 507(M+1)。C30H36N2O4F(M+1)についてのHRMS計算値:507.2659、実測値507.2652。
化合物1のピリジン基を、キノリン基と置き換え、以下の構造の化合物を調製した。
化合物18A(0.100g,0.238mmol)を、クロロホルム酸エチル(0.195ml,2.38mmol)およびEt3N(0.5ml,3.6mol)とCH2Cl2(10ml)中、0℃で10分間および室温で1時間攪拌した。この混合物を、EtOAc(50ml)で希釈し、NaHCO3(飽和)で洗浄した。有機層を乾燥(MgSO4)し、減圧濃縮した。溶離液としてEtOAc−ヘキサン(50−50)を用いるシリカゲルカラム上の、残渣のフラッシュクロマトグラフィーにより、実施例69A(100mg,85%)を得た。MS(ESI)m/z 493(MH+)。および化合物32Bは、18Bから簡単に調製された。MS(ESI)m/z 493(MH+)。
実施例69の工程2の方法を用いて、実施例70Aを、化合物20Aから調製した:MS(ESI)m/z493(MH+)。実施例69の工程2の方法を用いて、実施例70Bを、化合物20Bから調製した:MS(ESI)m/z493(MH+)。
MS:593.1(MH+)。
MS:609.1(MH+)。
HRMS:509.2459(MH+)。
HRMS:508.2607(MH+)。
MS:448.1(MH+)
HRMS:436.2275(MH+)。
HRMS:435.2445(MH+)。
HRMS:450.2077(MH+)。
DMF−DCM混合液に溶かした酸およびアミン(3当量)の溶液に、HATU(2当量)を加え、室温で一晩攪拌した。EtOAcで希釈し、NaHCO3水溶液および飽和食塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥し、ろ過し、濃縮して、クロマトグラフィーを行い、アミドを得た。
表5
([3H]haTRAPの調製)
A(pF−F)R(ChA)(hR)(I2−Y)−NH2(1.03mg)および10% Pd/C(5.07mg)をDMF(250μl)およびジイソプロピルエチルアミン(10μl)に懸濁した。この反応容器を、トリチウムラインに取り付け、液体窒素で凍結し排気した。その後、このフラスコにトリチウムガス(342mCi)を加え、室温で2時間攪拌した。反応の終結時に、過剰のトリチウムを除去し、反応したペプチド溶液をDMF(0.5ml)で希釈し、濾過して触媒を除去した。粗ペプチドの集めたDMF溶液を、水で希釈し、凍結乾燥して、活性トリチウムを除去した。固体ペプチドを水で再び溶かし、凍結乾燥の工程を繰り返した。トリチウム化したペプチド([3H]haTRAP)を0.1%のTFA水溶液0.5mlに溶かし、以下の条件を使用して、HPLCにより精製した:colum,Vydac C18,25cm × 9.4mm I.D.;移動相,(A)水中0.1%TFA,(B)CH3CN中0.1%TFA;勾配,30分にわたり、(A/B)100/0〜40/60;流速,5ml/min;検出,215nmにおけるUV。[3H]haTRAPの放射化学的純度は、HPLCによる分析では99%であった。
18.4Ci/mmolの活性化において、14.9mCiのバッチを得た。
血小板膜を、ノース ジャーシー血液センター(The North Jersey Blood Center)(East Orange,N.J.)から得た、採取されて48時間以内の20ユニットの血小板濃縮物から、Natarajanらの方法(Natarajanら、Int.J.Peptide Protein Res.,45巻,pp.145−151(1995))に改変を加えて、調製した。全工程を、4℃で、認可されたバイオハザード安全条件(biohazard safety conditions)下で、実施した。血小板を、4℃下で20分間、100×gで遠心分離にかけて赤血球を除去した。上清をデカントして、15分間3000×gで遠心分離にかけて顆粒の血小板にした。血小板を、pH7.5の10mM Tris−HCl、150mM NaCl、5mM EDTA中で懸濁して、全体量を200mlにして、10分間4400×gで遠心分離にかけた。この工程をさらに2回繰り返した。血小板を、pH7.5の5mM Tris−HCl、5mM EDTA中に再び懸濁して、最終量を約30mlにして、Dounce ホモジナイザーを使用して、20ストロークで、ホモジナイズした。膜を41,000×gでペレットにし、40〜50mlのpH7.5の20mM Tris−HCl、1mM EDTA、0.1mM ジチオトレイトール中に再び懸濁し、その内10mlのアリコートを液体窒素で凍結し、−80℃で保存した。膜調製を完結するために、上記のアリコートを解凍し、プールし、Dounce ホモジナイザーを使用して、5ストロークで、ホモジナイズした。膜をペレットにし、pH7.4の10mM トリエタノールアミンーHCl、5mM EDTAで3回洗浄し、pH7.5の50mM Tris−HCl、10mM MgCl2、1mM EGTAおよび1%DMSO(20〜25ml)で、再び懸濁した。上記の膜のアリコートを液体窒素で凍結し、−80℃で保存した。膜は少なくとも3ヶ月間安定であった。20ユニット血小板濃縮物は典型的に250mgの膜タンパク収量を得た。タンパク濃度を、Lowry assayにより決定した。(Lowryら、J.Biol.Chem.,193巻,pp.265−275(1951)。
トロンビンレセプターアンタゴニストは、Ahnらのトロンビンレセプター放射リガンド結合アッセイ法(Ahnら、Mol.Pharmacol.,51巻,p.350−356(1997))の改変を使用してスクリーニングした。アッセイは、96ウェル Nunc プレート(カタログ番号269620)を使って、最終アッセイ量200μlで行った。結合緩衝液(pH7.5の50mM Tris−HCl、10mM MgCl2、1mM EGTA、0.1%BSA)中、血小板膜および[3H]haTRAPを、それぞれ0.4mg/mlおよび22.2nMに希釈した。試験化合物の保存溶液(100%DMSO中10mM)を100%DMSOでさらに希釈した。他に示されない限り、10μlの希釈した化合物溶液および90μlの放射リガンド(最終濃度が5%DMSO中10nM)を各ウェルに加え、そして100μlの膜(40μg タンパク質/ウェル)を加えて、反応を開始した。結合は、5%DMSOにより有意には阻害されなかった。
%阻害=(全結合−試験化合物に存在する結合)/(全結合−非特異的結合)
次いで、親和値(Ki)を、以下の式を使用して決定した。
A(pF−F)R(ChA)(hR)Y−NH2およびA(pF−F)R(ChA)(hR)(I2−Y)−NH2を、AnaSpec Inc.(San Jose,CA)により特別に合成した。これらのペプチドの純度は、95%より高かった。トリチウムガス(97%)を、EG&G Mound,Miamisburg Ohioから購入した。ガスは、IN/US Systems Inc.に連続して充填し、保存した。Trisorber.マイクロシンチ20シンチレ−ションカクテルをPackard Instrument Coから得た。
(薬物投与および血液採取)
意識のあるイスにつかせたcynomolgusサルを、30分間平衡にした。試験薬物の注入のために、針カーテルを上腕静脈に挿入する。他方の上腕静脈または伏在静脈に、別の針カーテルを挿入し、血液サンプルに使用する。化合物が経口投与される、これらの実験において、カーテルを1つのみ使用する。抗凝固剤として、トロンビン インヒビターCVS2139(生理食塩水0.1mlあたり100μg)を含む、バチュテーナーチュ−ブ中に、ベースライン血液サンプル(1〜2ml)を採取する。次いで、30分間にわたって、薬物を静脈内に注入した。血液サンプル(1ml)を、薬物注入の間に5、10、20、30分間で、そして薬物注入の終了の30分後、60分後、90分後で採取する。経口の実験では、動物に、栄養カニューレを使用して薬物を投薬する。投薬後0、30、60、90、120、180、240、300、360分後に、血液サンプルを採取する。0.5mlの血液が、全血凝集のために使用され、残りの0.5mlは、薬物またはその代謝物の血漿濃度を決定するために使用される。以下に記載するように、血液サンプルの採取後、凝集がすぐにおこる。
0.5mlの血液サンプルを0.5mlの生理食塩水に加え、Chronolog全血血小板凝集計で、37℃まで温める。同時に、インビーダンス電極を生理食塩水中で37℃まで温めた。血液サンプルを、スターラーバー(stir bar)と共に加熱ブロックウェル中に置き、インビーダンス電極を血液サンプル中に置き、採取ソフトウェアを開始する。ソフトウェアは、ベースラインが安定するまで作動し、その後20Ωのキャリブレーションチェックを行う。20Ωは、コンピューターソフトウェアにより作られたグラフ上の4ブロックに等しい。調整可能な容量 ピペット(5〜25μl)でアゴニスト(haTRAP)を加え、10分間凝集カーブを記録する。アゴニストの添加後に6分間の最大凝集が、記録された値である。
血小板凝集の研究を、Bednarらの方法(Bednar,B.,Condra,C.,Gould,R.J.,およびConnolly,T.M.,Throm.Res.,77巻,pp.453−463(1995))に従って行った。少なくとも7日間アスピリンを使用していない健常なヒト被験体から、靜脈穿刺で、抗血液凝固剤としてACDを使用し、血液を得た。血小板が豊富な血漿を、15℃で15分間100×gの遠心機にかけることにより調製した。血小板を、3000×gでペレットにし、凝集を阻害するために1mMのEGTAおよび20μlのアピラーゼを含む、緩衝化された生理食塩水で2回洗浄した。凝集を、室温で、0.2mg/mlのヒト フィブリノーゲンを補充した緩衝化された生理食塩水中で行われた。試験化合物および血小板を、96ウェルの平底プレートで60分間プレインキュベートした。0.3μMのhaTRAPまたは0.1U/mlのトロンビンを加え、Lab Line Titer Plate Shaker(速度7)を使用して混合物を素早くボルテックスすることにより、凝集を開始した。パーセント凝集は、Spectromax Plate Readerにおける405nmでの光透過率の増加としてモニターされる。
ヌードマウスでのヒト胸部の癌腫モデルの試験を、S.Even−Ramら、Nature Medicine、4、8、pp.909−914(1998)に報告された手順に従って行った。
すべての、そのような代わりの化合物、修飾化合物および変化させた化合物は、本発明の趣旨および審査請求の範囲内にあると企図される。
Claims (28)
- 以下の構造式:
nは、0〜2であり;
Qは、
R1は、H,(C1−C6)アルキル,フルオロ−(C1−C6)アルキル−,ジフルオロ−(C1−C6)アルキル−,トリフルオロ−(C1−C6)アルキル−,(C3−C6)シクロアルキル,(C2−C6)アルケニル,ヒドロキシ−(C1−C6)アルキル−,およびアミノ−(C1−C6)アルキル−から成る群から独立して選択され;
R2は、H,(C1−C6)アルキル,フルオロ−(C1−C6)アルキル−,ジフルオロ−(C1−C6)アルキル−,トリフルオロ−(C1−C6)アルキル−,(C3−C6)シクロアルキル,(C2−C6)アルケニル,ヒドロキシ−(C1−C6)アルキル−,およびアミノ−(C1−C6)アルキル−から成る基から独立して選択され;
R3は、H,ヒドロキシ,(C1−C6)アルコキシ,−SOR16,−SO2R17,−C(O)OR17,−C(O)NR18R19,−(C1−C6)アルキル−C(O)NR18R19,(C1−C6)アルキル,ハロゲン,フルオロ−(C1−C6)アルキル−,ジフルオロ−(C1−C6)アルキル−,トリフルオロ−(C1−C6)アルキル−,(C3−C6)シクロアルキル,(C3−C6)−シクロアルキル−(C1−C6)アルキル−,(C2−C6)アルケニル,アリール−(C1−C6)アルキル−,アリール−(C2−C6)アルケニル−,ヘテロアリール−(C1−C6)アルキル−,ヘテロアリール−(C2−C6)アルケニル−,ヒドロキシ−(C1−C6)アルキル−,−NR22R23,NR22R23−(C1−C6)アルキル−,アリール,チオ−(C1−C6)アルキル−,(C1−C6)アルキル−チオ−(C1−C6)アルキル−,(C1−C6)アルコキシ−(C1−C6)アルキル−,NR18R19−C(O)−(C1−C6)アルキル−または(C3−C6)シクロアルキル−(C1−C6)アルキル−であり;
Hetは、1〜9個の炭素原子およびN,OおよびSから成る群から独立して選択された1〜4個のヘテロ原子を含有する5〜10原子の一環または二環のヘテロアリール基であり、ここで環窒素はN−オキシドまたは(C1−C4)アルキル基を有する四級基を形成し得、ここでHetは炭素原子環メンバーによりBに結合され、Het基はWで置換され;
Wは、H,(C1−C6)アルキル,フルオロ−(C1−C6)アルキル−,ジフルオロ−(C1−C6)アルキル−,トリフルオロ−(C1−C6)アルキル−,(C3−C6)シクロアルキル,ヒドロキシ(C1−C6)アルキル−,ジヒドロキシ−(C1−C6)アルキル−,NR25R26−(C1−C6)アルキル−,チオ(C1−C6)アルキル−,−OH,(C1−C6)アルコキシ,ハロゲン,−NR4R5,−C(O)OR17,−C(O)OR16,(C1−C6)アルキルチオ−,R21−アリール,R21−アリール(C1−C6)アルキル−,アリール(ここで隣接する炭素はメチレンジオキシ基を含む環を形成する)およびR21−ヘテロアリールから成る群から独立して選択される1個〜4個の置換基であり;
R4およびR5は、H,(C1−C6)アルキル,フェニル,ベンジルおよび(C3−C6)シクロアルキルから成る群から独立して選択されるか、またはR4およびR5は、一緒になって−(CH2)4−,−(CH2)5−または−(CH2)2NR7−(CH2)2−であり、R4およびR5が結合する窒素と環を形成し;
R6は、H,(C1−C6)アルキルまたはフェニルであり;
R9は、H,(C1−C6)アルキル,−C(O)−R16,−C(O)OR17または−SO2R17;
R8,R10およびR11は、R1および−OR1からなる群から独立して選択され、但し、任意の二重結合が存在するとき、R10は存在しない;
R7は、H,OHまたは(C1−C6)アルコキシである;
Bは、−(CH2)n3−,cisもしくはtrans−(CH2)n4CR12=CR12a(CH2)n5または(CH2)n4C≡C(CH2)n5−であり、ここで、n3は0−5であり、n4およびn5は独立して0〜2であり、R12およびR12aはH,(C1−C6)アルキルおよびハロゲンから成る群から独立して選択され;
Xは、点線が単結合を表すとき、−O−または−NR6−であり、または結合が存在しないとき、Xは−OHまたは−NHR20であり;
Yは、点線が単結合のとき、=O,=S,(H,H),(H,OH)または(H,(C1−C6)アルコキシ)であり、または結合が存在しないとき、Yは、=O,(H,H),(H,OH),(H,SH)または(H,(C1−C6)アルコキシ)であり;
各R13は、H,(C1−C6)アルキル−,(C3−C8)シクロアルキル,−(CH2)n6NHC(O)OR16b,−(CH2)n6NHC(O)R16b,−(CH2)n6NHC(O)NR4R5,−(CH2)n6NHSO2R16,−(CH2)n6NHSO2NR4R5および−(CH2)n6C(O)NR28R29,ハロアルキル,およびハロゲンから独立して選択され、ここでn6は0〜4であり;
各R14は、H,(C1−C6)アルキル,OH,(C1−C6)アルコキシ,R27−アリール−(C1−C6)アルキル,ヘテロアリール,ヘテロアリールアルキル,ヘテロシクリル,ヘテロシクリルアルキル,−(CH2)n6NHC(O)OR16b,−(CH2)n6NHC(O)R16b,−(CH2)n6NHC(O)NR4R5,−(CH2)n6NHSO2R16,−(CH2)n6NHSO2NR4R5,および−(CH2)n6C(O)NR28R29,ハロゲン,およびハロアルキルから独立して選択され、ここでn6は0〜4であり;
あるいは、R13およびR14は一緒になって、3〜6原子のスピロサイクル環またはヘテロスピロサイクル環を形成し、;
ここで、R13またはR14の少なくとも1つは、−(CH2)n6NHC(O)OR16b,−(CH2)n6NHC(O)R16b,−(CH2)n6NHC(O)NR4R5,−(CH2)n6NHSO2R16,−(CH2)n6NHSO2NR4R5および−(CH2)n6C(O)NR28R29から成る群から選択され、ここでn6は0〜4であり;
点線が単結合を表すとき、R15は存在せず、点線に結合が存在しないとき、R15はH,(C1−C6)アルキル,−NR18R19または−OR17であり;
R16は、(C1−C6)アルキル,フェニルおよびベンジルから成る群から独立して選択される;
R16bは、H,アルコキシ,(C1−C6)アルキル,(C1−C6)アルコキシ(C1−C6)アルキル−,R22−O−C(O)−(C1−C6)アルキル,(C3−C6)シクロアルキル,R21−アリール,R21−アリール(C1−C6)アルキル,ハロアルキル,アルケニル,ハロゲン置換されたアルケニル,アルキニル,ハロゲン置換されたアルキニル,R21−ヘテロアリ−ル,R21−(C1−C6)アルキルヘテロアリール,R21−(C1−C6)アルキルヘテロシクロアルキル,R28R29N−(C1−C6)アルキル,R28R29N−(CO)−(C1−C6)アルキル,R28R29N−(CO)O−(C1−C6)アルキル,R28O(CO)N(R29)−(C1−C6)アルキル,R28S(O)2N(R29)−(C1−C6)アルキル,R28R29N−(CO)−N(R29)−(C1−C6)アルキル,R28R29N−S(O)2N(R29)−(C1−C6)アルキル,R28−(CO)N(R29)−(C1−C6)アルキル,R28R29N−S(O)2−(C1−C6)アルキル,HOS(O)2−(C1−C6)アルキル,(OH)2P(O)2−(C1−C6)アルキル,R28−S−(C1−C6)アルキル,R28−S(O)2−(C1−C6)アルキルまたはヒドロキシ(C1−C6)アルキルであり;
R17,R18およびR19は、H,(C1−C6)アルキル,フェニルおよびベンジルから成る群から独立して選択され;
R20は、H,(C1−C6)アルキル,フェニル,ベンジル,−(CO)R6または−SO2R6であり;
R21は、H,−CN,−CF3,−OCF3,ハロゲン,−NO2,(C1−C6)アルキル,−OH,(C1−C6)アルコキシ,(C1−C6)アルキルアミノ−,ジ−((C1−C6)アルキル)アミノ−,NR25R26(C1−C6)アルキル−,ヒドロキシ−(C1−C6)アルキル−,−(CO)OR17,−COR17,−NHCOR16,−NHSO2R16,−NHSO2CH2CF3,−(CO)NR25R26,−NR25−(CO)NR25R26,−S(O)R13、−S(O)2R13および−SR13から成る群から独立して選択される1〜3個の置換基であり;
R22は、Hまたは(C1−C6)アルキルであり;
R23は、H,(C1−C6)アルキル,−C(O)R24,−SO2R24,−CONHR24または−SO2NHR24であり;
R24は、(C1−C6)アルキル,ヒドロキシ−(C1−C6)アルキル−またはNR25R26−((C1−C6)アルキル)−であり;
R25およびR26は、Hおよび(C1−C6)アルキルから成る群から独立して選択され;
R27は、H,(C1−C6)アルキル,(C3−C6)シクロアルキル,(C1−C6)アルコキシ,ハロゲンおよび−OHから成る群から選択される1つ、2つまたは3つの置換基であり;および
R28およびR29は、H,(C1−C6)アルキル,(C1−C6)アルコキシ,R27−アリール(C1−C6)アルキル,ヘテロアリール,ヘテロアリールアルキル,ヒドロキシ−(C1−C6)アルキル,(C1−C6)アルコキシ(C1−C6)アルキル,ヘテロシクリル,ヘテロシクリルアルキルおよびハロアルキルから成る群から独立して選択され;あるいは
R28およびR29は、一緒になって、3〜6原子のスピロサイクル環またはヘテロスピロサイクル環を形成する、化合物。 - nが0である、請求項1に記載の化合物。
- 前記必要に応じて二重結合が存在しない、請求項1に記載の化合物。
- R1およびR2が、Hおよび(C1−C6)アルキルから成る群から独立して選択される、請求項1に記載の化合物。
- R1が(C1−C6)アルキルであり、R2がHである、請求項4に記載の化合物。
- R3がH、−OH、(C1−C6)アルキル、(C1−C6)アルコキシ、ハロゲン、(C3−C6)シクロアルキル、−C(O)OR17または−NR22R23である、請求項1に記載の化合物。
- R3がHまたは(C1−C6)アルキルである、請求項6に記載の化合物。
- Hetは、炭素環メンバーによってBに結合したピリジルで、Wから選択される1個または2個の置換基により置換される、請求項1に記載の化合物。
- WがR21−フェニルまたはR21−ピリジルである、請求項8に記載の化合物。
- R8,R10およびR11は、Hおよび(C1−C6)アルキルから成る群から各々独立して選択され、R9がHである、請求項1に記載の化合物。
- Bが−CH=CH−である、請求項1に記載の化合物。
- 任意の単結合が存在し、Xが−O−であり、Yが=OでありおよびR15が存在しない、請求項1に記載の化合物。
- Rが−(CH2)n6NHC(O)OR16b、−(CH2)n6NHCOR16b、−(CH2)n6NHC(O)NR4R5、−(CH2)n6NHSO2R16または−(CH2)n6NHSO2NR4R5であり;R16b、R16およびR4が(C1−C6)アルキルであり;R5がHであり、n6が0〜4である、請求項1に記載の化合物。
- Rが−NHC(O)OR16b、−NHC(O)R16bまたは−NHC(O)NR4R5であり、R16bおよびR4が(C1−C6)アルキルであり、R5がHである、請求項15に記載の化合物。
- Rが−NHC(O)OR16bであり、R16bが(C1−C6)アルキルである、請求項16に記載の化合物。
- nが0であり、任意の単結合が存在し、Xが−O−、Yが=Oであり、およびR15が存在しない、請求項1に記載の化合物。
- R2、R3、R8、R9、R10およびR11が各水素であり、R1が−CH3であり、Bが−CH=CH−であり、HetがW−ピリジルであり、WがR21−フェニルまたはR21−ピリジルであり、R21が−CF3またはFである、請求項18に記載の化合物。
- Rが−NHC(O)OR16bであり、R16bが−CH3または−CH2CH3である、請求項19に記載の化合物。
- 前記塩が硫酸水素塩である、請求項1に記載の化合物。
- 有効量の請求項1に記載の化合物および薬学的に受容可能な担体を含む薬学的組成物。
- 処置を必要とする哺乳類に、有効量の請求項1に記載の化合物を投与する工程を含む、トロンビンレセプターを阻害する方法。
- 血栓症、アテローム性動脈硬化症、再狭窄、高血圧、狭心症、不整脈、心不全、心筋梗塞、糸球体腎炎、血栓性脳卒中、血栓塞栓性脳卒中、末梢性血管性疾患、炎症障害、大脳虚血または癌を処置する方法であり、該処置を必要とする哺乳動物に、有効量の請求項1に記載の化合物をさらなる心臓血管薬と組み合わせて投与する工程を含む、方法。
- 血栓症、アテローム性動脈硬化症、再狭窄、高血圧、狭心症、不整脈、心不全、心筋梗塞、糸球体腎炎、血栓性脳卒中、血栓塞栓性脳卒中、末梢性血管性疾患、炎症障害、大脳虚血または癌の処置であり、上記の処置を必要として、有効量の請求項1に記載の化合物をさらなる心臓血管薬と組み合わせて哺乳類に投与することを含む方法。
- さらなる心臓血管薬がトロンボキサンA2生合成インヒビター、GPIIb/IIIaアンタゴニスト、トロンボキサンアンタゴニスト、アデノシン二リン酸インヒビター、シクロオキシゲナーゼインヒビター、アンジオテンシンアンタゴニスト、エンドセリン(endothelin)アンタゴニスト、アンジオテンシン変換酵素インヒビター、中性エンドペプチダーゼインヒビター、抗血液凝固剤、利尿薬および血小板凝集インヒビターから成る群から選択される、請求項26に記載の方法。
- さらなる心臓血管薬がアスピリンまたはクロピドグレル(clopidogrel)硫酸水素塩である、請求項27に記載の方法。
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