PL214718B1 - Tricykliczny antagonista receptora trombinowego, zawierajaca go kompozycja farmaceutyczna i jego zastosowanie - Google Patents

Tricykliczny antagonista receptora trombinowego, zawierajaca go kompozycja farmaceutyczna i jego zastosowanie

Info

Publication number
PL214718B1
PL214718B1 PL373332A PL37333203A PL214718B1 PL 214718 B1 PL214718 B1 PL 214718B1 PL 373332 A PL373332 A PL 373332A PL 37333203 A PL37333203 A PL 37333203A PL 214718 B1 PL214718 B1 PL 214718B1
Authority
PL
Poland
Prior art keywords
compound
alkyl
group
mmol
compounds
Prior art date
Application number
PL373332A
Other languages
English (en)
Other versions
PL373332A1 (pl
Inventor
Samuel Chackalamannil
Martin C. Clasby
William J. Greenlee
Yuguang Wang
Yan Xia
Enrico P. Veltri
Mariappan Chelliah
Wenxue Wu
Original Assignee
Schering Corp
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=29250954&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=PL214718(B1) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Schering Corp filed Critical Schering Corp
Publication of PL373332A1 publication Critical patent/PL373332A1/pl
Publication of PL214718B1 publication Critical patent/PL214718B1/pl

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/06—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/02—Non-specific cardiovascular stimulants, e.g. drugs for syncope, antihypotensives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/06—Antiarrhythmics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Description

Wynalazek dotyczy podstawionego tricyklicznego antagonisty receptora trombinowego, farmaceutycznej kompozycji zawierającej ten związek i jego zastosowania w leczeniu chorób związanych z zakrzepicą, miażdżycą tętnic, nawrotem zwężenia, nadciśnieniem, dusznicą bolesną, arytmią serca, niewydolnością serca, niedokrwieniem mózgu, udarem, chorobami zapalnymi, chorobami neurodegeneratywnymi i rakiem. Ujawniono także kombinację nowego związku i innych środków sercowonaczyniowych.
Wiadomo, że trombina ma różne aktywności w różnych typach komórek i wiadomo, że receptory trombinowe występują w takich typach komórek jak ludzkie płytki krwi, komórki naczyniowych mięśni gładkich, komórki śródbłonkowe i fibroblasty. Zatem możliwe, że antagoniści receptora trombinowego, także znani jako antagoniści receptora aktywującego proteazę (PAR), będą użyteczni w leczeniu chorób zakrzepowych, zapalnych, miażdżycowych i fibroproliferatywnych, jak i innych chorób w których trombina i jej receptory pełnią patologiczną rolę.
Peptydowi antagoniści receptora trombinowego zostali zidentyfikowani w oparciu o badania strukturalnej aktywności obejmujące podstawianie aminokwasów w receptorach trombinowych. Bernatowicz i in., J. Med. Chem. tom 39, str. 4879-4887(1996), ujawnili tetra- i pentapeptydy o aktywności silnych antagonistów receptora trombinowego, np. N-transcynamoilo-p-fluoroPhe-p-guanidynoPhe-Leu-Arg-NH2 i N-transcynamoilo-p-fluoroPhe-p-guanidynoPhe-Leu-Arg-Arg-NH2. Peptydowych antagonistów receptora trombinowego ujawniono w publikacji WO 94/03479, opublikowanej 17 lutego, 1994.
Podstawione tricykliczne związki będące antagonistami receptora trombinowego ujawniono w patentach USA o numerach US 6063847, US 6326380 i zgłoszeniach o patent USA o numerach 09/880222(WO 01/96330) i 10/271715.
Przedmiotem wynalazku jest związek o wzorze
albo jego farmaceutycznie dopuszczalny izomer, sól lub solwat. Korzystnie ten związek jest w postaci soli - wodorosiarczanu.
Przedmiotem wynalazku jest także farmaceutyczna kompozycja zawierająca składnik aktywny i farmaceutycznie dopuszczalny nośnik, która jako składnik aktywny zawiera skuteczną ilość powyższego związku.
Przedmiotem wynalazku jest także zastosowanie powyższego związku do wytwarzania leku do leczenia zakrzepicy, miażdżycy tętnic, nawrotu zwężenia, nadciśnienia, dusznicy bolesnej, arytmii serca, niewydolności serca, zawału mięśnia sercowego, udaru zakrzepowego, udaru zakrzepowozatorowego, chorób obwodowego układu naczyniowego.
Dalszym przedmiotem wynalazku jest zastosowanie powyższego związku w kombinacji z dodatkowym środkiem sercowo- naczyniowym do wytwarzania leku do leczenia zakrzepicy, miażdżycy tętnic, nawrotu zwężenia, nadciśnienia, dusznicy bolesnej, arytmii serca, niewydolności serca, zawału mięśnia sercowego, udaru zakrzepowego, udaru zakrzepowo-zatorowego, chorób obwodowego układu naczyniowego.
Związek według niniejszego wynalazku mieści się w grupie antagonistów receptora trombinowego o wzorze (I):
PL 214 718 B1
albo farmaceutycznie dopuszczalnych soli albo solwatów, w którym:
pojedyncza przerywana linia oznacza ewentualne pojedyncze wiązanie; -· --- oznacza ewentualne podwójne wiązanie; n wynosi 0 do 2;
Q oznacza
1
R1 jest niezależnie wybrany z grupy składającej się z H, grupy (C1 (C1-C6)alkilo-, difluoro(C1-C6)alkilo-, trifluoro(C1-C6)alkilohydroksy(C1-C6)alkilo- i amino (C1-C6)-alkilo-;
2
R2 jest niezależnie wybrany z grupy składającej (C1-C6)alkilo-, difluoro(C1-C6)alkilo-, trifluoro(C1-C6)alkilohydroksy(C1-C6)alkilo-, i amino(C1-C6)alkilo-;
-SO2R17, -C(O)OR1 (C1-C6)alkilowej, atom fluorowca, grupę fluoro(C1-C6)alkilo-, difluoro(C1C6)alkilo-, trifluoro(C1-C6)alkilo-, (C3-C6)-cykloalkilowej, (C3-C6)cykloalkilo(C1-C6)alkilo-, (C2-C6)alkenylowej, arylo(C1-C6)alkilo-, arylo(C2-C6)alkenylo-, heteroarylo(C1-C6)alkilo-, heteroarylo(C2-C6)alkenylo-, hydroksy(C1-C6)alkilo-, -NR22R23, NR22R23-(C1-C6)alkilo-, aryIowej, tio(C1-C6)alkilo-, (C1-C6)alkilotio(C1-C6)alkilo-, (C1-C6)aIkoksy(C1-C6)alkilo-, NR18R19-C(O)-(C1-C6)alkiIo- albo (C3-C6)cykloalkilo(C1-C6)alkilo-;
Het oznacza mono- albo bi-cykliczną grupę heteroarylową o 5 do 10 atomach zawierającą od 1 do 9 atomów węgla i 1 do 4 heteroatomów niezależnie wybranych z grupy składającej się z atomów N, O i S, przy czym pierścieniowy atom azotu może tworzyć grupę N-tlenku, albo czwartorzędową grupę z grupą C1-C4-alkilową, i przy czym Het jest przyłączony do B przez pierścieniowy atom węgla, i przy czym grupa Het jest podstawiona przez W;
W oznacza 1 do 4 podstawników niezależnie wybranych z grupy składającej się z H, grupy (C1-C6)alkilowej, fluoro(C1-C6)alkilo-, difluoro(C1-C6)alkilo-, trifluoro(C1-C6)alkilo-, (C3-C6)cykloalkilowej, hydroksy(C1-C6)alkilo-, dihydroksy(C1-C6)alkilo-, NR25R26-( C1-C6)alkilo-, tio(C1-C6)alkilo-, -OH, (C1-C6)alkoksylowej, atomu fluorowca, grupy -NR4R5, -C(O)OR17, -C(O)R16, (C1-C6)alkilotio-, R21-arylowej,
R21-arylo(C1-C6)alkilo-, arylowej, przy czym sąsiadujące atomy węgla tworzą pierścień obejmujący 21 grupę metylenodioksylową, i grupę R21-heteroarylową;
R4 i R5 są niezależnie wybrane z grupy składającej się z H, grupy (C1-C6)alkilowej, fenylowej, 45 benzylowej i (C3-C6)-cykloalkilowej, albo R4 i R5 razem wzięte tworzą grupę -(CH2)4-, -(CH2)5- albo -(CH2)2NR7-(CH2)2- i tworzą pierścień z atomem azotu, do którego są przyłączone;
(C3-C6)cykloalkilowej,
-C6)alkilowej, fluoro (C2-C6)alkenylowej, się z H, grupy (C1-C6)alkilowej, fluoro(C3-C6)cykloalkilowej, (C2-C6)alkenylowej,
R3 oznacza H, OH, grupę (C1-C6)alkoksylową, -SOR16, -(C1-C6)alkiIo-C(O)NR18R19
-C(O)NR18R19,
R6 oznacza H, grupę (C1-C6)alkilową lub fenylową;
R7 oznacza H, grupę (C1-C6)alkilową, -C(O)-R16, -C(O)OR17 lub -SO2R
PL 214 718 B1 ft 1 η 11 11
R8, R10 i R11 są niezależnie wybrane z grupy składające] się z R1 i -OR1, pod warunkiem że gdy 10 występuje ewentualne podwójne wiązanie, to R10 nie występuje;
R9 oznacza H, OH albo grupę (C1-C6)alkoksylową;
B oznacza -(CH2)n3-, cis albo trans -(CH2)n4CR12=CR12a(CH2)n5 albo -(CH2)n4CnC(CH2)n5-, w któ12 12a rych n3 wynosi 0 do 5, n4 i n5 niezależnie wynoszą 0 do 2, a R12 i R12a są niezależnie wybrane z grupy składającej się z H, grupy (C1-C6) alkilowej i atomu fluorowca;
X oznacza -O- albo -NR6- gdy przerywana linia oznacza pojedyncze wiązanie, albo X oznacza20
OH lub -NHR , gdy wiązanie nie występuje;
Y oznacza =O, =S, (Η, Η), (H, OH) albo (H, (C1-C6)alkoksy) gdy przerywana linia oznacza pojedyncze wiązanie, albo gdy wiązanie nie występuje, Y oznacza =O, (Η, H), (H, OH), (H, SH) albo (H, (C1-C6)alkoksy);
R13, każdy, jest niezależnie wybrany z H, grupy (C1-C6)alkilowej, (C3-C8)cykloalkilowej, -(CH2)n6NHC(O)OR16b, -(CH2)n6NHC(O)R16b, -(CH2)n6NHC(O)NR4R5, -(CH2)n6NHSO2R16,
-(CH2)n6NHSO2NR4R5, i -(CH2)n6C(O)NR28R29 gdzie n6 wynosi 0 do 4, grupy fluorowcoalkilowej i atomu fluorowca;
R14, każdy, jest niezależnie wybrany z H, grupy (C1-C6)alkilowej, -OH, (C1-C6)alkoksylowej,
R27-arylo(C1-C6)alkilowej, heteroarylowej, heteroaryloalkilowej, heterocyklilowej, heterocykliloalkiIowej, -(CH2)n6NHC(O)OR16b, -(CH2)n6NHC(O)R16b, -(CH2)n6NHC(O)NR4R5, -(CH2)n6NHSO2R16, -(CH2)n6NHSO2NR4R5, i -(CH2)n6C(O)NR28R29 gdzie n6 wynosi 0 do 4, atomu fluorowca i grupy fluorowcoalkilowej; albo
14
R13 i R14, razem wzięte, tworzą pierścień spirocykliczny lub heterospirocykliczny o 3-6 atomach;
14 przy czym co najmniej jeden z R13 lub R14 jest wybrany z grupy składającej się z -(CH2)n6NHC(O)OR16b, -(CH2)n6NHC(O)R16b, -(CH2)n6NHC(O)NR4R5, -(CH2)n6NHSO2R16b,
-(CH2)n6NHSO2R16, -(CH2)n6NHSO2NR4R5, i -(CH2)n6C(O)NR28R29 gdzie n wynosi 0 do 4;
R15 nie występuje, gdy przerywana linia oznacza pojedyncze wiązanie i oznacza H, grupę (C1-C6)alkilową, -NR18R19, albo -OR17, gdy wiązanie nie występuje;
R16 jest niezależnie wybrany z grupy składającej się z grupy (C1-C6)alkilowej, fenylowej i benzylowej;
R16b oznacza H, grupę alkoksylową, (C1-C6)alkilową, (C1-C6)alkoksy(C1-C6)alkilo-, R22-O-C(O)21 21 (C1-C6)alkilo-, (C3-C6)cykloalkilową, R21-arylową, R21-arylo(C1-C6)alkilową, fluorowcoalkilową, alkenylową, fluorowcopodstawioną grupę alkenylową, alkinylową, fluorowcopodstawioną grupę alkinylową, R21-heteroarylową, R21-(C1-C6)alkiloheteroarylową, R21-(C1-C6)alkiloheterocykloalkilową, R28R29N-(C1-C6)alkilową, R28R29N-(CO)(C1-C6)alkilową, R28R29N-(CO)O(C1-C6)alkilową, R28O(CO)N(R29)(C1-C6)alkilową, R28S(O)2N(R29)(C1-C6)alkilową, R28R29N-(CO)N(R29)-(C1-C6)alkilową, R28R29N-S(O)2N-(R29)-(C1-C6)-alkilową, R28-(CO)N(R29)-(C1-C6)alkilową, R28R29N-S(O)2-(C1-C6)alkilową, HOS(O)2-(C1-C6)alkilową, (OH)2P(O)2(C1-C6)alkilową, R28-S-(C1-C6)alkilową, R28-S(O)2-( C1-C6)alkilową albo hydroksy(C1-C6)alkilową;
R17, R18 i R19 są niezależnie wybrane z grupy składającej się z H, grupy (C1-C6) alkilowej, fenylowej, i benzylowej;
R20 oznacza H, grupę (C1-C6) alkilową, fenylową, benzylową, -C(O)R6 lub -SO2R6;
R21 oznacza 1 do 3 podstawników niezależnie wybranych z grupy składającej się H, CN, -CF3, -OCF3, atomu fluorowca, -NO2, grupy (C1-C6)alkilowej, -OH, (C1-C6)alkoksylowej, (C1-C6)-alkiloamino-, di((C1-C6)alkilo)amino-, NR25R26(C1-C6)alkilo-, hydroksy(C1-C6)alkilo-, -C(O)OR17, -COR17, -NHCOR1
-NHSO2R16, -NHSO2CH2CF3-, C(O)NR25R26, -NR25-C(O)-NR25R26, -S(O)R13, -S(O)2R13 i -SR13;
R22 oznacza H lub grupę (C1-C6)alkilową;
R23 oznacza H, grupę (C1-C6)alkilową, -C(O)R24, -SO2R24, -CONHR24 albo -SO2NHR24;
R24 oznacza grupę (C1-C6) alkilową, hydroksy(C1-C6)alkilową albo NR25R26-((C1-C6)alkilo)-;
R25 i R26 są niezależnie wybrane z grupy składającej się z H i grupy (C1-C6)alkilowej;
R27 oznacza 1, 2 albo 3 podstawniki wybrane z grupy składającej się z H, grupy (C1-C6)alkilowej, (C3-C6)cykloalkilowej, (C1-C6)alkoksylowej, atomu fluorowca i -OH; a
R28 i R29 są niezależnie wybrane z grupy składającej się z H, grupy (C1-C6) alkilowej, (C1-C6)alko27 ksylowej, R27-arylo(C1-C6)alkilowej, heteroarylowej, heteroarylo-alkilowej, hydroksy(C1-C6)alkilowej, (C1-C6)alkoksy-(C1-C6)alkilowej, heterocyklilowej, heterocykliloalkilowej, i fluorowcoalkilowej; albo
26
26
R28 i R29, razem wzięte, tworzą spirocykliczny lub heterospirocykliczny pierścień o 3-6 atomach. Powyższe związki będące antagonistą receptora trombinowego mogą mieć aktywność przeciw zakrzepową, przeciw agregacji płytek krwi, przeciw miażdżycową, przeciw nawrotowi zwężenia i/albo przeciw krzepnięciu krwi. Związane z zakrzepicą choroby leczone takimi związkami obejmują zakrzePL 214 718 B1 picę, miażdżycę tętnic, nawrót zwężenia, nadciśnienie, dusznicę bolesną, arytmię serca, niewydolność serca, zawał mięśnia sercowego, zapalenie kłębuszkowe nerek, udar zakrzepowy, udar zakrzepowozatorowy, choroby obwodowego układu naczyniowego i inne choroby sercowo-naczyniowe, niedokrwienie mózgu, choroby zapalne i raka, jak też inne choroby, w których trombina i jej receptor pełnią patologiczną rolę.
Związki o wzorze (I) mogą być stosowane w kombinacji co najmniej jednego związku o wzorze (I) z jednym, albo więcej, dodatkowym środkiem sercowo-naczyniowym do leczenia zakrzepicy, agregacji płytek krwi, krzepnięcia krwi, raka, chorób zapalnych albo chorób układu oddechowego. A sposób leczenia obejmuje podawanie kombinacji co najmniej jednego związku o wzorze (I) i co najmniej jednego dodatkowego środka sercowo-naczyniowego ssakowi potrzebującemu takiego leczenia. W szczególności, taką kombinację stosuje się do leczenia zakrzepicy, miażdżycy tętnic, nawrotu zwężenia, nadciśnienia, dusznicy bolesnej, arytmii serca, niewydolności serca, zawału mięśnia sercowego, zapalenia kłębuszków nerkowych, udaru zakrzepowego, udaru zakrzepowo-zatorowego, chorób obwodowego układu sercowo-naczyniowego, niedokrwienia mózgu, raka, reumatoidalnego zapalenia stawów, liszaja rumieniowatego układowego, stwardnienia rozsianego, cukrzycy, osteoporozy, niewydolności nerek, udaru mózgu, niedokrwienia mózgu, zapalenia nerek, chorób zapalnych płuc i drogi żołądkowo-jelitowej, odwracalnego zaczopowania dróg oddechowych, chronicznej astmy albo zapalenia oskrzeli. Rozważa się, że taka kombinacja może być użyteczna w leczeniu więcej niż jednej z wymienionych chorób.
Odpowiednia farmaceutyczna kompozycja zawiera terapeutycznie skuteczną ilość kombinacji co najmniej jednego związku o wzorze (I) i co najmniej jednego dodatkowego środka sercowonaczyniowego w farmaceutycznie dopuszczalnym nośniku.
Zastosowania antagonisty receptora trombinowego mogą obejmować stosowanie ujawnionego w dowolnym z patentów US 6063847, US 6326380, zgłoszeń patentowych 09/880222 i 10/271715, w kombinacji z jednym, albo więcej, dodatkowym środkiem sercowo-naczyniowym, do leczenia zakrzepicy, miażdżycy tętnic, nawrotu zwężenia, nadciśnienia, dusznicy bolesnej, arytmii serca, niewydolności serca, zawału mięśnia sercowego, zapalenia kłębuszków nerkowych, udaru zakrzepowego, udaru zakrzepowo-zatorowego, chorób obwodowego układu sercowo-naczyniowego, niedokrwienia mózgu, raka, reumatoidalnego zapalenia stawów, liszaja rumieniowatego układowego, stwardnienia rozsianego, cukrzycy, osteoporozy, niewydolności nerek, udaru mózgu, niedokrwienia mózgu, zapalenia nerek, chorób zapalnych płuc i drogi żołądkowo-jelitowej, odwracalnego zaczopowania dróg oddechowych, chronicznej astmy albo zapalenia oskrzeli.
Ponadto taka kombinacja może być dostarczana jako zestaw zawierający w jednym opakowaniu co najmniej jeden związek o wzorze (I) w farmaceutycznej kompozycji, i co najmniej jedną oddzielną farmaceutyczną kompozycją zawierającą środek sercowo-naczyniowy.
Dla związków przedstawionych wzorem (I) korzystne znaczenia podstawników są następujące:
Korzystnie n wynosi 0 do 2, a bardziej korzystnie 0. Korzystnie ewentualne podwójne wiązanie nie występuje (tj. wiązanie jest wiązaniem pojedynczym).
Q korzystnie oznacza:
CH3. Korzystnie R14 oznacza H lub -CH3. Dla pięcioczłonowego pierścienia Q korzystnie nie więcej niż 13 14 dwa podstawniki R13 i R14 mają znaczenia inne niż H. Dla sześcioczłonowego pierścienia Q, korzystnie 13 14 nie więcej niż cztery podstawniki R13 i R14 mają znaczenia inne niż H, bardziej korzystnie nie więcej niż 13 14 dwa podstawniki R13 i R14 mają znaczenia inne niż H.
Szczególnie korzystnie pierścienie Q to:
PL 214 718 B1
odpowiednio.
16b
W powyższych korzystnych pierścieniach Q, R korzystnie oznacza -(CH2)n6NHC(O)OR1
-(CH2)n6NHC(O)R16b, -(CH2)n6NHC(O)NR4R5, -(CH2)n6NHSO2R16 albo -(CH2)n6NHSO2NR4R5 w których n6 wynosi 0 do 2, i R16b, R16 i R4 oznaczają grupę (C1-C6) alkilową a R5 oznacza H. Bardziej korzystne są związki o wzorze (I) w których R oznacza -NHC(O)OR16b, -NHC(O)R16b, -NHC(O)NR4R5,
-NHSO2R16 albo -NHSO2NR4R5 w których R16b, R16 i R4 oznaczają grupę (C1-C6)alkilową a R5 oznacza
H. Nawet bardziej korzystne są związki o wzorze (I) w których R oznacza -NHC(O)OR16b,
-NHC(O)R16b albo -NHC(O)NR4R5, gdzie R16b i R4 oznaczają grupę (C1-C6)alkilową a R5 oznacza H. 12
Korzystnie R1 i R2 są niezależnie wybrane z grupy składającej się z H i grupy (C1-C6)alkilowej; 12 a bardziej korzystnie, R1 oznacza grupę (C1-C6)alkilową a R2 oznacza H; w szczególności korzystnie 12 są związki, w których R1 oznacza -CH3 i R2 oznacza H.
3
Korzystnie R3 oznacza H, -OH, grupę (C1-C6)alkilową, (C1-C6)alkoksylową, atom fluorowca, 17 22 23 3 grupę (C3-C6)cykloalkilową, -C(O)OR albo -NR R ; a bardziej korzystnie R oznacza H lub grupę (C1-C6)alkilową.
Korzystnie Het oznacza grupę pirydylową przyłączoną do B przez pierścieniowy atom C, i korzystnie jest ona podstawiona przez 1 albo 2 podstawniki wybrane z W, bardziej korzystnie przez
21 podstawnik. Korzystnie W oznacza grupę R21-arylową lub R21-heteroarylową. Korzystnie grupa arylowa oznacza grupę fenylową. Korzystnie grupa heteroarylowa (heteroaryl) oznacza grupę pirydylową.
Korzystnie R21 oznacza H, atom fluorowca albo -CN lub -CF3, w szczególności oznacza F, -CN albo -CF3.
O d Q -1 -1
Korzystnie R8, R10 i R11, każdy niezależnie, oznacza H lub grupę (C3-C6)alkilową, a bardziej koO -1 -1 rzystnie H lub -CH3; w szczególności korzystne są związki o wzorze (I) w których każdy R8, R10 i R11 oznacza H.
Korzystnie R9 oznacza H, OH albo grupę (C1-C6)alkoksylową; a bardziej korzystnie R9 oznacza H.
Korzystnie B oznacza grupę cis lub trans -(CH2)n4CR12=CR12a(CH2)n5 - w której n4, n5, R12 i R12a
12a mają znaczenia jak wyżej podane; a bardziej korzystnie każdy R12 i R12a oznacza H, i każdy n4 i n5 wynosi zero. W szczególności korzystne są związki, w których B oznacza grupę transalkenylową, a zwłaszcza -CH=CH-.
Korzystną grupą związków są takie gdzie występuje ewentualne pojedyncze wiązanie, X ozna15 cza -O-, Y oznacza =O, i R15 nie występuje. Inną korzystną grupą związków są takie gdzie ewentualne pojedyncze wiązanie nie występuje, X oznacza -OH, Y oznacza (H, OH) i R15 oznacza H. Związki, w których ewentualne pojedyncze wiązanie występuje, X oznacza -O-, Y oznacza =O, i R15 nie występuje, są jeszcze bardziej korzystnie.
W szczególności korzystnie są związki o wzorze (I) w których R oznacza -HC(O)OR16b gdzie R16b oznacza grupę (C1-C6)alkilową. Korzystnie R16b oznacza metyl lub etyl. Także korzystne są związki gdzie R jest przyłączony do pozycji C-7 pierścienia Q, jak pokazano na wzorze (IA).
PL 214 718 B1
Korzystną podgrupą stanowią związki o wzorze (IA):
9 9 ft 1 η 11 w którym R1, R2, R3, R8, R10, R11, B, i Het mają znaczenia określone wyżej jako korzystne. Korzystnie, co najmniej jeden pierścieniowy atom węgla 5-8 jest podstawiony przez -(CH2)n6NHC(O)OR16b, -(CH2)n6NHCOR16b i -(CH2)n6NHCONR4R5, (CH2)n6NHSO2R16 albo -(CH2)n6NHSO2NR4R5 w których n6 wynosi 0 do 2, i R16b, R16 i R4 oznaczają grupę (C1-C6)alkilową a R5 oznacza H.
Bardziej korzystną podgrupę stanowią związki o wzorze (IB):
w którym Het oznacza grupę pirydylową podstawioną przez grupę R21-arylową, korzystnie 21 21
R21-fenylową, gdzie R21 korzystnie oznacza F lub -CF3.
Szczególnie korzystnie są związki o wzorze (IA) lub (IB), w których co najmniej jeden pierścieniowy atom węgla 5-8 oznacza -NHC(O)OR16b, gdzie R16b oznacza grupę (C1-C6)-alkilową. Korzystnie R16b oznacza metyl lub etyl.
Powyżej i w całym opisie, poniższe określenia, jeżeli nie podano inaczej, powinny być rozumiane jako oznaczające:
„Pacjent obejmuje zarówno ssaki jak i zwierzęta niebędące ssakami.
„Ssak obejmuje ludzi i inne zwierzęta będące ssakami.
„Ewentualnie podstawiony oznacza ewentualny podstawnik z określonych grup, rodników lub ugrupowań. Należy zwrócić uwagę, że dla dowolnego atomu o niepełnej wartościowości występującego w tekście, na schemacie, w przykładach i tabelach przyjmuje się, że ma atom(-y) wodoru uzupełniający(-e) wartościowości.
Poniższe definicje stosuje się niezależnie od tego czy występują samodzielnie czy w kombinacji z innymi określeniami, jeżeli nie podano inaczej. Zatem definicja grupy „alkilowej („alkilu) stosuje się do samej grupy alkilowej, jak też do „alkilowych części grup „hydroksyalkilowej, „fluorowcoalkilowej, „alkoksylowej itp.
Stosowane tutaj określenie grupa „alkilowa („alkil) oznacza alifatyczną grupę węglowodorową, która może być prosta lub rozgałęziona, i zawiera 1 do około 20 atomów węgla w łańcuchu. Korzystnie grupy alkilowe zawierają od 1 do około 12 atomów węgla w łańcuchu. Bardziej korzystnie grupy alkilowe zawierają od 1 do około 6 atomów węgla w łańcuchu.
Określenie „rozgałęziona oznacza, że jedna, albo więcej, niższa grupa alkilowa, jak metyl, etyl albo propyl, jest przyłączona do liniowego alkilowego łańcucha. Grupa alkilowa może być podstawiona przez jeden, albo więcej, podstawnik niezależnie wybrany z grupy składającej się z atomu fluorowca, grupy arylowej, cykloalkilowej, cyjanowej, hydroksylowej, alkoksylowej, alkilotiolowej, aminowej, -NH(alkilo), -NH(cykloalkilo), -N(alkilo)2 (gdzie grupy alkilowe mogą być takie same, albo różne), grupy karboksylowej i -C(O)O-alkilowej. Nieograniczające przykłady odpowiednich grup alkilowych obejmują metyl, etyl, n-propyl, izopropyl, n-butyl, t-butyl, n-pentyl, heptyl, nonyl, decyl, fluorometyl, trifluorometyl i cyklopropylometyl.
PL 214 718 B1
Określenie grupa „alkenylowa („alkenyl) oznacza alifatyczną węglowod orową grupę (o prostym lub rozgałęzionym łańcuchu węglowym) zawierającą w łańcuchu jedno, albo więcej, podwójne wiązanie, które mogą być skoniugowane lub nieskoniugowane. Użyteczne grupy alkenylowe mogą zawierać 2 do około 15, korzystnie 2 do około 12, a bardziej korzystnie 2 do około 6 atomów węgla w łańcuch. Grupa alkenylowa może być podstawiona przez jeden, albo więcej, podstawnik niezależnie wybrany z grupy składającej się z atomu fluorowca, grupy alkilowej, arylowej, cykloalkilowej, cyjanowej alkoksylowej. Nieograniczające przykłady odpowiednich grup alkenylowych obejmują etenyl, propenyl, n-butenyl, 3-metylobutenyl i n-pentenyl.
Gdy alkilowy lub alkenylowy łańcuch łączy dwa inne podstawniki i dlatego jest dwuwartościowy, to stosowane są odpowiednio określenia alkileno i alkenyleno.
Określenie grupa „alkoksylowa („alkoksyl) oznacza grupę alkilo-Ο-, gdzie grupa alkilowa ma znaczenie jak wcześniej podane. Użyteczne grupy alkoksylowe mogą zawierać 1 do około 12, korzystnie 1 do około 6 atomów węgla. Nieograniczające przykłady odpowiednich grup alkoksylowych obejmują metoksyl, etoksyl i izopropoksyl. Grupa alkilowa z grupy alkoksylowej jest przyłączona do sąsiadującego ugrupowania przez eterowy atom tlenu.
Grupa „alkinylowa („alkinyl) oznacza alifatyczną węglowodorową grupę zawierającą, co najmniej jedno potrójne wiązanie węgiel-węgiel, i która może być prosta lub rozgałęziona, i zawiera około do około 15 atomów węgla w łańcuchu. Korzystnie grupa alkinylowa ma około 2 do około 12; a bardziej korzystnie około 2 do około 4 atomów węgla w łańcuchu. Rozgałęziona oznacza, że jedna, albo więcej, niższa grupa alkilowa, jak metyl, etyl albo propyl, jest przyłączona do liniowego łańcucha alkinylowego. Nieograniczające przykłady odpowiednich grup alkinylowych obejmują etynyl, propynyl, 2-butynyl, 3-metylobutynyl, n-pentynyl, i decynyl. Grupa alkinylowa może być podstawiona przez jeden, albo więcej, podstawnik, które mogą być takie same lub różne, a każdy jest niezależnie wybrany z grupy składającej się z grupy alkilowej, arylowej i cykloalkilowej.
Grupa „arylowa („aryl) oznacza aromatyczny monocykliczny lub multicykliczny układ pierścieniowy zawierający około 5 do około 14 atomów węgla, korzystnie około 6 do około 10 atomów węgla. Grupa arylowa może być podstawiona przez jeden, albo więcej, podstawnik, jak wyżej określone, które mogą być takie same lub różne. Nieograniczające przykłady odpowiednich grup arylowych obejmują fenyl, naftyl, indenyl, tetrahydronaftyl i indanyl. Grupa „arylenowa („arylen) oznacza dwuwartościową grupę fenylową, w tym podstawioną w pozycji orto, meta i para.
Określenie „Boc odnosi się do grupy N-tert-butoksykarbonylowej.
Określenie grupa „cykloalkilowa („cykloalkil) oznacza niearomatyczny mono- albo multicykliczny układ pierścieniowy zawierający od około 3 do około 10 atomów węgla, korzystnie około 5 do około 10 atomów węgla. Korzystnie pierścienie cykloalkilowe zawierają od około 5 do około 7 pierścieniowych atomów. Grupa cykloalkilowa może być podstawiona przez jeden, albo więcej, podstawnik, jak wyżej zdefiniowany, które mogą być takie same lub różne. Nieograniczające przykłady odpowiednich monocyklicznych grup cykloalkilowych obejmują cyklopropyl, cyklobutyl, cyklopentyl, cykloheksyl i podobne. Nieograniczające przykłady odpowiednich multicyklicznych grup cykloalkilowych obejmują 1-dekalinyl, norbornyl, adamantyl i podobne. Grupa „cykloalkilenowa („cykloakilen) oznacza odpowiedni dwuwartościowy pierścień, w którym punkty przyłączenia do innych grup obejmują wszystkie pozycyjne izomery.
Określenie grupa „dihydroksy-(C1-C6)alkilowa oznacza alkilowy łańcuch podstawiony przez dwie grupy hydroksylowe na dwóch różnych atomach węgla.
Określenia grupa „fluoroalkilowa, „difluoroalkilowa i „trifluoroalkilowa oznaczają alkilowe łańcuchy, w których końcowy atom węgla jest odpowiednio podstawiony przez 1, 2 albo 3 atomy F, np. -CF3, -CH2CF3, -CH2CHF2 albo -CH2CH2F.
Określenie „atom fluorowca („halogen) albo „halo odnosi się do rodnika atomu fluoru, chloru, bromu albo jodu. Korzystne są rodniki fluoro-, chloro- albo bromo-, a bardziej korzystne są rodniki fluoro- i chloro-.
Określenie grupa „heteroarylowa („heteroaryl) oznacza jednopierścieniową, bicykliczną albo benzoskondensowaną grupę heteroarylową o 5 do 14 pierścieniowych atomach, korzystnie od około 5 do 10 pierścieniowych atomów, zawierających od 1 do 13 atomów węgla i 1 do 4 heteroatomów niezależnie wybranych z grupy składającej się z atomów N, O i S, pod warunkiem, że pierścienie nie obejmują sąsiadujących atomów tlenu i/albo siarki. Obejmuje także N-tlenki na pierścieniowych atomach N, jak też związki gdzie pierścieniowy atom N jest podstawiony grupą (C1-C4)alkilową, tworząc czwartorzędową aminę. Przykładami jednopierścieniowych grup heteroarylowych są pirydyl, oksazolil, izoksazolil, oksadiazolil, furanyl, pirolil, tienyl, imidazolil, pirazolil, tetrazolil, tiazolil, izotiazolil, tiadiazoPL 214 718 B1 lil, pirazynyl, pirymidyl, pirydazynyl i triazolil. Przykładami bicyklicznych grup heteroarylowych są naftyrydyl (np. 1,5 albo 1,7), imidazopirydyl, pirydo[2,3]imidazolil, pirydopirymidynyl i 7-azaindolil. Przykładami benzoskondensowanych grup heteroarylowych są indolil, chinolil, izochinolil, ftalazynyl, benzotienyl (np. tionaftenyl), benzymidazolil, benzofuranyl, benzoksazolil i benzofurazanyl. Rozważane są wszystkie pozycyjne izomery, np. 2-pirydyl, 3-pirydyl i 4-pirydyl.
Określenie „het jest ilustrowane przez pojedynczy pierścień, bicykliczną i benzoskondensowaną grupę heteroarylową jak zdefiniowana bezpośrednio wyżej. Grupy Het są przyłączone do grupy B przez pierścieniowy atom C, na przykład Het oznacza 2-pirydyl, 3-pirydyl albo 2-chinolil. Pierścień het może być podstawiony na dowolnym dostępnym pierścieniowym atomie C przez grupę W; i 1 do 4 podstawników W może występować na pierścieniu het.
Określenie grupa „heterocykloalkilowa („heterocykloalkil) oznacza 4 do 6 członowy nasycony pierścień zawierający 3 do 5 atomów węgla i 1 albo 2 heteroatomy wybrane z grupy składającej się z atomów N, S i O, pod warunkiem, że heteroatomy nie sąsiadują ze sobą. Przykładami pierścieni heterocykloalkilowych są pirolidynyl, piperydynyl, piperazynyl, morfolinyl, tiomorfolinyl, tiazolidynyl, 1,3-dioksolanyl, 1,4-dioksanyl, tetrahydrofuranyl, tetrahydrotiofenyl i tetrahydrotiopiranyl.
Określenie grupa „heterospirocykliczna oznacza spirocykliczną strukturę zawierającą 3 do 5 atomów węgla i 1 albo 2 heteroatomy wybrane z grupy składającej się z atomów N, S i O, pod warunkiem, że heteroatomy nie sąsiadują ze sobą.
Określenie „ewentualne pojedyncze wiązanie oznacza wiązanie pokazane przerywaną linią 15 między X i atomem C do którego są przyłączone Y i R15, na wzorze (I). Ewentualne podwójne wiązanie pokazane jest przez Ł-ygr. co oznacza że co najmniej jedno pojedyncze wiązanie musi występo10 wać, ale wtedy gdy podwójne wiązanie występuje to R10 nie występuje.
Gdy R4 i R5 łączą się tworząc pierścień z atomem N, do którego są przyłączone, to utworzone pierścienie to 1-pirolidynyl, 1-piperydynyl i 1-piperazynyl, w których pierścień piperazynylowy może także być podstawiony w pozycji 4-N przez R7.
W powyższych objaśnieniach, gdzie np. podano, że R4 i R5 są niezależnie wybrane z grupy podstawników, to oznacza że R4 i R5 są niezależnie wybrane wtedy gdy są przyłączone do tego sa45 mego atomu N, ale również gdy R4 lub R5 występują więcej niż jeden raz w cząsteczce, to ich znacze13 14 nia są wybrane niezależnie od siebie. Podobnie, każde występowanie R13 lub R14 jest niezależne od
14 innych R13 lub R14, w tym samym pierścieniu Q. Fachowcy wiedzą, że rozmiar i natura podstawnika(-ów) będzie wpływała na liczbę podstawników, jakie mogą występować.
Powyższe związki mają, co najmniej jeden asymetryczny atom węgla, zatem wszystkie izomery, w tym enancjomery, stereoizomery, rotamery, tautomery i racematy związków o wzorze (I) (wtedy gdy istnieją) są rozważane. Zatem, izomery d i l zarówno w czystej postaci jak i w mieszaninie, w tym racemiczne mieszaniny. Izomery można wytwarzać konwencjonalnymi technikami, zarówno w reakcji optycznie czystych, lub optycznie wzbogaconych, materiałów wyjściowych, albo przez wydzielanie izomerów. Izomery mogą też obejmować geometryczne izomery, np. gdy występuje podwójne wiązanie. Postacie polimorficzne związków, zarówno postacie krystaliczne jak i amorficzne, także są rozważane.
Fachowcy wiedzą, że dla pewnych związków, jeden izomer będzie miał większą farmakologiczną aktywność niż inne izomery.
Korzystnie takie związki mają poniższą stereochemię:
Het przy czym, związki mające taką absolutną stereochemię są bardziej korzystne.
Opisane związki mogą tworzyć farmaceutycznie dopuszczalne sole z organicznymi i nieorganicznymi kwasami. Przykładami odpowiednich kwasów tworzących sól są kwas solny, siarkowy, fosforowy, octowy, cytrynowy, szczawiowy, malonowy, salicylowy, jabłkowy, fumaronowy, bursztynowy, askorbinowy, maleinowy, metanosulfonowy i inne kwasy mineralne i karboksylowe, znane fachowcom. Korzystne są sole wodorosiarczanowe. Sól wytwarza się przez kontaktowanie postaci wolnej zasady z ilością żądanego kwasu wystarczającą do utworzenia soli. Postać wolnej zasady można regenerować przez traktowanie soli
PL 214 718 B1 odpowiednio rozcieńczonym wodnym roztworem zasady, jak rozcieńczony wodny roztwór kwaśnego węglanu sodu. Postać wolnej zasady różni się od odpowiednich soli pewnymi własnościami fizycznymi, jak rozpuszczalność w polarnych rozpuszczalnikach, ale czasami sól jest równoważna postaci wolnej zasady. Związki mogą także tworzyć farmaceutycznie dopuszczalne solwaty, w tym hydraty.
Pewne powyższe związki są kwasowe (np. te które mają grupę karboksylową). Takie związki tworzą farmaceutycznie dopuszczalne sole z nieorganicznymi i organicznymi zasadami. Przykładami takich soli są sól sodu, potasu, wapnia, glinu, litu, złota i srebra. Także sole utworzone z farmaceutycznie dopuszczalnymi aminami, jak amoniak, alkiloaminy, hydroksyalkiloaminy, N-metyloglukamina i podobne.
Określenie „solwaty oznacza fizyczne połączenie związku z jedną, albo więcej, cząsteczką rozpuszczalnika. Takie fizyczne połączenie obejmuje zmienny stopień jonowości i kowalencyjnego wiązania, w tym wiązania wodorowego. W pewnych przypadkach solwat będzie nadawał się do wydzielania, np. gdy jedna, albo więcej, cząsteczka rozpuszczalnika jest włączona w siatkę krystaliczną krystalicznego ciała stałego. Określenie „solwat obejmuje zarówno fazę rozpuszczoną jak i nadające się do wydzielania solwaty. Nieograniczające przykłady odpowiednich solwatów obejmują etanolany, metanolany, i podobne. Określenie „hydrat oznacza solwat, w którym cząsteczką rozpuszczalnika jest H2O.
Powyższe związki, w których n6 wynosi 0 można wytwarzać zgodnie ze sposobami znanymi w stanie techniki, np. opisanymi w publikacji patentowej US-6 063 847, i sposobami podanymi przykładowo poniżej.
Powyższe związki, w których n6 oznacza 1 albo 2, ogólnie wytwarza się zgodnie z procesami pokazanymi na schemacie:
Schemat
PL 214 718 B1
Keton 4 poddaje się reakcji Wittiga dla wytworzenia winylowego eteru 5, który hydrolizuje się w kwasowych warunkach dla wytworzenia aldehydu 6. Ten aldehyd redukuje się do alkoholu 7 i przekształca do azydu 8, przez jego mezylan. Redukcja grupy azydowej za pomocą. Me3P daje aminę 9, którą traktuje się różnymi elektrofilami dla otrzymania analogów.
Poniżej przedstawiono przykłady wytwarzania związków o wzorze (I). Związek według niniejszego wynalazku jest przedstawiony w Przykładzie 2.
W przykładach stosowano poniższe skróty: Et (etyl); Me (metyl); Pr (propyl); Ac (acetyl); rt (pokojowa temperatura); PTLC (preparatywna cienkowarstwowa chromatografia); THF (tetrahydrofuran); TBAF (fluorek tetra-n-butyloamoniowy); Tips (triizopropylosilil); i Tf (trifluorometanosulfonyl).
Etap 1:
Związek 1, opisany w US-6 063 847, (1,95 g, 4,2 mmola) rozpuszczano w EtOH (40 ml) i CH2Cl2 (10 ml). Następnie, do roztworu bąbelkowano NH3 (g) przez 5 min. Mieszaninę reakcyjną ochłodzono do 0°C, i dodawano Ti(OiPr)4(1,89 ml, 6,3 mmola). Po mieszaniu w 00C przez 1 godz., dodawano 1M TiCl4 (6,3 ml, 6,3 mmola). Mieszaninę reakcyjną mieszano w rt przez dodatkowe 45 min. i zatężano do sucha pod obniżonym ciśnieniem. Pozostałość rozpuszczano w CH3OH (10 ml) i dodawano NaBH3CN (510 mg, 8 mmola). Otrzymaną zawiesinę mieszano przez noc w rt. Potem mieszaninę reakcyjną wylewano do 1N roztworu NaOH (100 ml) i ekstrahowano z EtOAc (3 x 100 ml). Organiczne warstwy połączono i wysuszono nad Na2SO4. Po usunięciu rozpuszczalnika otrzymano produkt, związek 2 (1,2 g, 62%). Po dalszym oczyszczaniu przez PTLC (5% 2M NH3 w CH3OH/CH2CI2) otrzymano związek β-2(plamka 1) i związek α-2 (plamka 2) w stosunku 1:2. Związek β-2: 1H NMR (CDCI3): δ 0.81-1.15(m, 2H), 1.11-1.38(m, 4H), 1.42(d, J=6 Hz, 3H), 1.82-2.01(m, 3H), 2.37(m, 2H), 2.45(szeroki m, 1H), 2.65(m, 1H), 2.81(m, 1H), 4.75(m, 1H), 6.61(m, 2H), 7.26(m, 2H), 7.75-7.85(m, 4H), 8.77(d, J= 1,6 Hz, 1H), Związek α-2: 1H NMR (CDCl3): δ 0.95(m, 1H), 1.101.40 (m, 5H), 1.41(d, J=6 Hz, 3H), 1.52-1.65(m, 2H), 1.75(m, 1H), 1.84-2.0 (m, 2H), 2.37(m, 1H), 2.45(m, 1H), 2.65(m, 1H), 3.42(szeroki s, 1H), 4.70 (m, 1H), 6.61(m, 2H), 7.26(m, 2H), 7.75-7.85(m, 4H), 8.77(d, J=I,6 Hz, 1H).
Etap 2:
Związek α-2(110 mg), chloromrówczan etylu (0,4 ml) i Et3N (0,5 ml) w CH2Cl2 (6 ml) mieszano przez 2 godz. Mieszaninę reakcyjną bezpośrednio rozdzielano przez PTLC (EtO-Ac/heksan, 1:1),
PL 214 718 B1 otrzymano tytułowy związek (100 mg, 79%). MS m/z 543(M+1). HRMS obliczone dla C30H34N2O4F3 (M+1): 543,2471, znaleziono 543,2467.
P r z y k ł a d 1A:
N-metylowy związek porównawczy
Etap 1:
Związek 1 (646 mg, 1,38 mmola) rozpuszczano w 2,0M CH3NH2 w CH3OH (15 ml, 30 mmola) i mieszano w rt przez 5 min., a następnie dodawano NaCNBH3(173 mg, 2,75 mmola). Mieszaninę reakcyjną mieszano w rt przez noc i zatężano do sucha, pod obniżonym ciśnieniem. Po usunięciu rozpuszczalnika i rozdzielaniu przez PTLC (7% 1M NH3 w CH3OH/CH2CI2 otrzymano związek β-4 (plamka 1, 76 mg, 11%) i związek α-4 (plamka 2, 100 mg, 15%). Związek β-4: 1H NMR (CDCl3): δ 1.15-1.24(m, 5H), 1.42(d, J=6 Hz, 3H), 1.42-1.61(m, 2H), 1.71-1.95(m, 4H), 2.21(m, 1H), 2.38 (s, 3H), 2.45(m, 1H), 2.71(m, 1H), 2.84(m, 1H), 4.75(m, 1H), 6.51-6.63(m, 2H), 7.26(m, 2H), 7.75-7.85(m, 4H), 8.77(d, J=2,0 Hz, 1H), Związek α-4: 1H NMR (CDCl3): δ 0.95(m, 2H), 1.10-1.40 (m, 5H), 1.41(d, J=6 Hz, 3H), 1.82-1.95(m, 5H), 2.38(m, 2H), 2.42(s, 3H), 2.65(m, 1H), 4.79(m, 1H), 6.51-6.63(m, 2H), 7.26(m, 2H), 7.75-7.85(m, 4H), 8.77(d, J=2,0 Hz, 1H).
Etap 2:
Związek α-4 (50 mg), chloromrówczan etylowy (0,15 ml) i Et3N (0,3 ml) w CH2Cl2 (5 ml) mieszano przez 2 godz. Mieszaninę reakcyjną bezpośrednio rozdzielano przez PTLC (EtO-Ac/heksan, mieszanina 1:1), otrzymano tytułowy związek (48 mg, 84%). MS m/z 557 (M+1). HRMS obliczone dla C31H36N2O4F3 (M+1): 557,2627, znaleziono 557,2620.
P r z y k ł a d 2
PL 214 718 B1
Etap 1:
Fosfonian, związek 7, opisany w US-6 063 847, (3,27 g, 8,1 mmola) rozpuszczono w THF (12 ml) i ochłodzono do 0°C, a potem dodawano 2,5M roztwór n-BuLi (3,2 ml, 8,1 mmola). Mieszaninę reakcyjną mieszano w 0°C przez 10 min., i ogrzewano do rt. Do mieszaniny dodawano roztwór aldehydu, związek 6, opisany w US-6063847, w THF (12 ml). Mieszaninę reakcyjną mieszano przez 30 min. Po standardowej obróbce wodą, a potem kolumnowej chromatografii (30-50% EtOAc w heksanie) otrzymano produkt, związek 8. 1H NMR (CDCI3): δ 0.92-1.38(m, 31Η), 1.41(d, J=6 Hz, 3H), 1.40-1.55(m, 2H), 1.70-1.80 (m, 2H), 1.81-1.90(m, 2H), 2.36(m, 2H), 2.69(m, 1H), 3.89(m, 4H), 4.75(m, 1H), 6.28-6.41(m, 2H), 7.05-7.15(m, 2H), 8.19(szeroki s, 1H).
Etap 2:
Związek 8 (2,64 g, 4,8 mmola) rozpuszczono w THF (48 ml), i mieszaninę reakcyjną ochłodzono do 0°C, a potem dodawano 1M roztwór TBAF (4,8 ml). Mieszaninę reakcyjną mieszano przez 5 min., a potem po standardowej obróbce wodą i kolumnowej chromatografii (50% EtOAc/ heksan) otrzymano produkt, związek 9 (1,9 g, 100%). 1H NMR (CDCl3): δ 1.15-1.55(m, 6H), 1.41(d, J=6 Hz,
3H), 1.70-1.82(m, 3H), 1.85-1.90(m, 1H), 2.36(m, 2H), 2.69(m, 1H), 3.91(m, 4H), 4.75(m, 1H), 6.186.45(m, 2H), 7.19(szeroki s, 2H), 8.19(szeroki s, 1H).
Etap 3:
Do roztworu związku 9 (250 mg, 0,65 mmola) w pirydynie (5 ml) ochłodzonego do 0°C dodawano Tf2O (295 pi, 2,1 mmola). Mieszaninę reakcyjną mieszano przez noc w rt. Po standardowej obrób1 ce wodnej i kolumnowej chromatografii otrzymano produkt, związek 10 (270 mg, 80%). 1H NMR (CDCl3): δ 1.15-1.55(m, 6H), 1.41(d, J=6 Hz, 3H), 1.70-1.82(m, 3H), 1.85-1.90(m, 1H), 2.36(m, 2H), 2.69(m, 1H), 3.91(m, 4H), 4.75(m, 1H), 6.42-6.68(m, 2H), 7.25(m, 1H), 7.55(m, 1H), 8.49(d, J=2,8 Hz, 1H).
PL 214 718 B1
Etap 4:
Związek 10 (560 mg, 1,1 mmola), kwas 3-fluorofenyloboronowy (180 mg, 1,3 mmola) i K2CO3 (500 mg, 3,6 mmola) mieszano z toluenem (4,4 ml), H2O (1,5 ml) i EtOH (0,7 ml) w zamkniętej rurze. W atmosferze azotu (N2) dodawano Pd (Ph3P)4 (110 mg, 0,13 mmola). Mieszaninę reakcyjną ogrzewano w 100°C przez 2 godz., w atmosferze N2. Potem mieszaninę reakcyjną ochłodzono do rt, wylewano do EtOAc (30 ml) i przemywano wodą (2x 20 ml). Roztwór EtOAc wysuszono z NaHCO3 i zatężano pod obniżonym ciśnieniem, do otrzymania pozostałości. Po rozdzielaniu pozostałości przez pre1 paratywną TLC (50% EtOAc w heksanie) otrzymano produkt, związek 11 (445 mg, 89%). 1H NMR (CDCl3): δ 1.15-1.59(m, 6H), 1.43(d, J=6 Hz, 3H), 1.70-1.79(m, 2H), 1.82(m, 1H), 1.91(m, 2H), 2.41(m, 2H), 2.69(m, 1H), 3.91(m, 4H), 4.75(m, 1H), 6.52-6.68(m, 2H), 7.15(m, 1H), 7.22(m, 2H), 7.35(m, 1H), 7.44(m, 1H), 7.81(m, 1H), 8.77(d, J=1,2Hz, 1H).
Etap 5:
Związek 11 (445 mg, 0,96 mmola) rozpuszczano w mieszaninie acetonu (10 ml) i 1N roztworze
HCl (10 ml). Mieszaninę reakcyjną ogrzewano w 50°C przez 1 godz. Po standardowej obróbce wodą i rozdzielaniu przez preparatywną TLC (50% EtOAc w heksanie) otrzymano produkt, związek 12 (356 mg. 89%). 1H NMR (CDCl3): δ 1.21-1.45(m, 2H), 1.47(d, J=5,6 Hz, 3H), 1.58-1.65(m, 2H), 2.15(m, 1H), 2.18-2.28(m, 2H), 2.35-2.51(m, 5H), 2.71(m, 1H), 4.79(m, 1H), 6.52-6.68(m, 2H), 7.15(m, 1H), 7.22(m, 2H), 7.35(m, 1H), 7.44(m, 1H), 7.81(m, 1H), 8.77(d, J=1,2 Hz, 1H).
Etap 6:
Związek 12 (500 mg, 4,2 mmola) rozpuszczono w EtOH (40 ml) i CH2Cl2 (15 ml) do roztworu bąbelkowano NH3 (g) przez 5 min. Mieszaninę reakcyjną ochłodzono do 0°C, a potem dodawano Ti(OiPr)4 (1,89 ml, 6,3 mmola). Po mieszaniu w 0°C przez 1 godz. dodawano 1M roztwór TiCl4 (6,3 ml, 6,3 mmola). Mieszaninę reakcyjną mieszano w rt przez 45 min., i zatężano do sucha pod obniżonym ciśnieniem. Pozostałość rozpuszczano w CH3OH (10 ml) i dodawano NaBH3CN (510 mg, 8 mmola).
PL 214 718 B1
Mieszaninę reakcyjną mieszano przez noc w rt, i tę mieszaninę wylewano do 1N roztworu NaOH (100 ml) i ekstrahowano z EtOAc (3x100 ml). Organiczne warstwy połączono i wysuszono z NaHCO3.
Po usunięciu rozpuszczalnika i rozdzieleniu przez PTLC (5% 2M NH3 w CH3OH/CH2Cl2) otrzymano związek β-13 (plamka 1, 30 mg, 6%) i związek α-13 (plamka 2, 98 mg, 20%). Związek β-13 1H NMR (CDCl3): δ 1.50-1.38(m, 5H), 1.42(d, J=6 Hz, 3H), 1.51-1.75(m, 5H), 1.84(m, 2H), 2.38(m, 1H), 2.45(m, 1H), 3.38 (szeroki s, 1H), 4.78(m, 1H), 6.59(m, 2H), 7.15(m, 1H), 7.26(m, 2H), 7.36(m, 1H), 7.42(m, 1H), 7.82(m, 1H), 8.77(d, J=2 Hz, 1H). Związek α-13 1H NMR (CDCl3): δ 0.95(m, 2H), 1.02-1.35 (m, 6H), 1.41 (d, J=6 Hz, 3H), 1.82-1.95(m, 4H), 2.37(m, 2H), 2.69(m, 2H), 4.71(m, 1H), 6.71(m, 2H), 7.11(m, 1H), 7.25(m, 2H), 7.38(m, 1H), 7.42(m, 1H), 7.80 (m, 1H), 8.76(d, J=1,6 Hz, 1H).
Etap 7:
Związek α-13 (300 mg, 0,71 mmola) rozpuszczono w CH2CI2 (10 ml) a potem dodawano Et3N (0,9 ml). Mieszaninę reakcyjną ochłodzono do 0°C i dodawano chloromrówczan etylowy (0,5 ml). Mieszaninę reakcyjną mieszano w rt przez 1 godz. Mieszaninę reakcyjną bezpośrednio rozdzielano przez preparatywną TLC (EtOAc/heksan, 1:1); otrzymano tytułowy związek (związek 14) (300 mg, 86%). MS m/z 493 (M+1). HRMS obliczone dla C29H34N2O4F (M+1): 493,2503; znaleziono 493,2509.
Etap 1:
P r z y k ł a d 2A:
N-metylowany związek porównawczy
Związek 12 (130 mg, 0,31 mmola) rozpuszczono w 2,0M roztworze CH3NH2 w CH3OH (5 ml, 10 mmola). Po mieszaniu w rt przez 5 min. dodawano NaCNBH3(40 mg, 0,62 mmola). Mieszaninę reakcyjną mieszano w rt przez noc. Po usunięciu rozpuszczalnika i rozdzielaniu przez PTLC (7% 1M roztwór NH3 w CH3OH/CH2CI2) otrzymano związek β-15 (plamka 1, 20 mg, 15%) i związek α-15 (plamka 2, 25 mg, 19%). Związek β-15: 1H NMR (CDCl3): 1.15-1.25(m, 5H), 1.42(m, 3H), 1.42-1.61(m, 2H), 1.75-1.90 (m, 3H), 2.25-2.45(m, 2H), 2.41(s, 3H), 2.70 (m, 1H), 2.85(m, 1H), 4.75(m, 1H), 6.516.61(m, 2H), 7.11(m, 1H), 7.23-7.27(m, 2H), 7.35(m, 1H), 7.45(m, 1H), 7.80(m, 1H), 8.76(d, J=2,4 Hz, 1H). Związek α-15: 1H NMR (CDCl3): δ 0.90 (m, 2H), 1.10-1.35(m, 5H), 1.41(d, J=5,6 Hz, 3H), 1.822.01(m, 4H), 2.36(m, 2H), 2.39(s, 3H), 2.55-2.65(szeroki s, 1H), 2.71(m, 1H), 4.79(m, 1H), 6.51-6.63(m, 2H), 7.08(m, 1H), 7.26(m, 2H), 7.34(m, 1H), 7.42(m, 1H), 7.81(m, 1H), 8.76(d, J=2,0 Hz, 1H).
Etap 2:
Związek α-15 (25 mg, 0,06 mmola) rozpuszczono w CH2Cl2 (5 ml) a potem dodawano Et3N (0,2 ml). Mieszaninę reakcyjną ochłodzono do 0°C i dodawano chloromrówczan etylowy (0,1 m). Potem mieszaninę reakcyjną mieszano w rt przez 1 godz. Mieszaninę reakcyjną bezpośrednio rozdzielano przez preparatywną TLC (EtOAc/heksan, mieszanina 1:1); otrzymano tytułowy związek (25 mg, 85%). MS m/z 507 (M+1). HRMS obliczono dla C30H36N2O4F (M+1): 507,2659; znaleziono 507,2652.
PL 214 718 B1
Związek α-13 (10 mg, 0,02 mmola) rozpuszczono w CH2Cl2 (3 ml) a potem dodawano Et3N (0,5 ml). Mieszaninę reakcyjną ochłodzono do 0°C i dodawano CH3SO2Cl (0,2 ml). Potem mieszaninę reakcyjną mieszano w rt przez 1 godz. Mieszaninę reakcyjną bezpośrednio rozdzielano przez preparatywną TLC (EtOAc/heksan, mieszanina 1:1); otrzymano tytułowy związek (10 mg, 84%). MS m/z 499 (M+1). HRMS obliczono dla C27H32N2O4FS (M+1): 499,2067; znaleziono 499,2071.
P r z y k ł a d 4
Związek α-13 (50 mg, 0,1 mmola) rozpuszczono w CH2Cl2 (5 ml) a potem dodawano CH3NCO (250 mg). Mieszaninę reakcyjną mieszano w rt przez 1 godz. Mieszaninę reakcyjną bezpośrednio rozdzielano przez preparatywną TLC (CH3OH/CH2Cl2, 7%); otrzymano tytułowy związek (60 mg jako sól HCl, 98%). MS m/z 478 (M+1). HRMS obliczono dla C28H33N3O3F (M+1): 478,2506, znaleziono 478,2516.
P r z y k ł a d 5
Związek α-13 (50 mg, 0,1 mmola) rozpuszczono w CH2Cl2 (3 ml) a potem dodawano Et3N (0,5 ml). Mieszaninę reakcyjną ochłodzono do 0°C i dodawano bezwodnik octowy (0,2 ml). Mieszaninę reakcyjną mieszano w rt przez noc, i bezpośrednio rozdzielano przez preparatywną TLC (CH3OH/CH2Cl2, 8%); otrzymano tytułowy związek (52 mg, 94%). MS m/z 463(M+1). HRMS obliczono dla C28H32N2O3F (M+1): 463,2397; znaleziono 463,2399.
Stosując metody jak wyżej opisane, wytworzono poniższe związki:
PL 214 718 B1
Tabela 1
Przysiad Ri1 R Daneliz-chem
δ -cf3 -NHCOa-f-bufyS MS (M+1): obsetved: 571
7 -CF3 -NHCO2CH3 HRMS (M+1): observed:529,2323
δ -CF3 -NHCO2CH2CH3 HRMS (M+1): observed:543.2467
9 -cf3 -NHCO2CH2CH2OCH3 HRMS (M+1): observed:573.2569
10 H -NHCO2CH2CH3 HRMS (M+1): observed:475.2592
11 F ^nhco2ch2ch3 HRMS (M+1): observed:493.2509
12* -CFa -N(n-Pr)CQiCH2CH3 HRMS (M+1): observed:585.2951
13* -cf3 -N(n-Pr)CO2CH2CH3 HRMS (M+1): observed:585.2951
14 -cf3 •*»»INHCOCH3 HRMS (M+1): observed:513.2362
15 -cf3 -«NHCOCH3 HRMS (M+1): observed:513.2367
16 p •|INHCOCH2CH3 HRMS (M+1): observed:477-.2S8O
y F 0 •«HNHC—<3 HRMS (M+1): observed:48S.2557
16 F -*nhcoch3 HRMS (M+1): observed:463.2401
19 -cf3 -NHCOCH2OCH3 HRMS (M+1): observed :543,2465
20 -CF3 -NHCOCH2OC(O)CH3 HRMS (M+1): observed:571.241S
21 -CFa -nhconhch2ch3 HRMS (M+1): observed:542.2636
22 -cf3 -MHCONHCH3 HRMS (M+1): observed;556.2795
23 F -«NHCONHCHa HRMS (M+1): observed:478,2511
24 F -NHCONHCH2CH3 HRMS (M+1): observed :492.2669
25 f -*nhconhch2ch3 HRMS (M+1): observed :492.2668
26 -cf3 -nhso2ch3 HRMS (M+1): observed:563.2198
27 -cf3 -NHSOsCHsCHj HRMS (M+1): observed:549.2024
28 -CFs -nhso2ch2ch2ch3 HRMS (M+1): observed:577.2352
29 H -nhso2ch3 HRMS (M+1): observed:481.2164
30 -cf3 •HINHSO2CH3 HRMS (M+1): observed:549,2026
31 F •'ilNHSO2CH2CH3 HRMS (M+1): observed:513.2217
* Przykład porównawczy
Zastępując grupę pirydynową w związku 1 przez grupę chinolinową wytworzono poniższe związki:
PL 214 718 B1
w których R i Ar mają znaczenia jak podane w Tabeli 2:
Tabela 2
Przykład Ar -R Dane fiz-cftem
o. isNHAc MS nVz453(MH+)
33 ΥΥί HNHCONHEt MS m/z 482 (ΜΗ*)
34 'Οχ ”lNHCO2Et MS mfe483(MH+)
35 ΌΟς '^•NHCOjsEt MS m/z 483 (MH+)
38 Όσα ”»NHCO2Et MS m/z483(MH+)
37 τχ> •'•iiNHCOjrEt MS m/z 483 (MH+)
38 w° «tiNHAc MS m/z453(MH+)
40 Cl Όό ......... MS m/z 453 (MH+)
41 Cl YrS '«iNHCONHEt MS m/z 482 (MH+)
42 'CÓ iiiNHCOjEt MS m/z 483 (MH*)
43 Cl YYS -^NHCO2Et MS m/z483(MH+)
Poniższe analogi wytworzono stosując dalsze znaczenia W wybrane z podstawionych grup fenylowych i grup heteroarylowych:
w których R i Ar mają znaczenia jak podane w Tabeli 3:
PL 214 718 B1
Tabela 3
Przykład Ar -R Dane fiz-chem
44 Ό ••«iiNHCO2Et MS m/z476(MH+)
45 ó ••<HNHCO2B MS m/z493(MH+)
46 ΌΓ5ΜΘ •'UNHCO2Et MS m/z 521 (MH+)
47 ............ MS m/zS06(MH+)
48 ν ............ MS m/z477(MH+)
49 Ό iNHCO2Et MS m/z476(MH+)
50 •>lNHCO2Et MS m/z518(MH+)
51 η •'«iNHCOzEt MS m/z476(MH+)
52 ”iNHCO2Et MS m/z 482 {MH+}
53 •HNHCC^Et MS m/z465(MH+)
54 CN ό ............ MS m/z500(MH+)
55 Ό ^NHCO2Et MS m/z476(MH+)
56 -*NHCO2Et MS m/z 500 (MH+)
57 ^Ο^°ΝΗ2' -»NHCO2Et MS m/z518(MH+)
58 F Ό -*NHCO2E1 MS m/z 493 (MH+)
59 V -*NHCO2Et MS m/z 509 (MH+)
60 xf •fiNHCO2Et MS m/z509(MH+)
61 ν HNHCO2Et MS m/z 511 (MH+)
62 yF ~*NHCO2Et MS m/z 511 (MH+)
PL 214 718 B1
63 V .....NHCO2CH2CONH2 MS m/z 522 (MH+)
64 V -*nhco2ch2conh2 MS m/z522(MH+)
65 OMe Ό •>'ilNHCO2Et MS m/z 505 (MH+)
66 Ό -*NHCO2Et MS m/z 505 (MH+)
67 V -<iiNHCO2CH2CO2Me MS m/z 537 (MH+)
68 '0’ •‘•'tNHCO2CH2CO2H MS m/z523(MH+)
P r z y k ł a d 69
Etap 1:
Związek 17 (100 mg, 0,239 mmola) wytworzony jako opisano w US-6 063 847 mieszano z octanem amonu (1,84 g, 23,9 mmola) i NaCNBH3 (24 mg, 0,38 mmola) w CH3OH (7 ml) w rt, w atmosferze azotu (N2), przez 16 godz. Mieszaninę traktowano NH4OH (10 ml, 29% wodny roztwór), rozcieńczano CH2Cl2 (75 ml), i przemywano NaHCO3 (roztwór nasycony). Organiczną warstwę wysuszono (MgSO4) i zatężano pod próżnią. Po rozdzielaniu pozostałości przez PTLC z 2,0M roztworem NH3/CH3OH-CH2Cl2 (5-95) jako eluentem, otrzymano związek 18A (43 mg, 43%, mniejszy Rf), MS (ESI) m/z 421 (MH+) i związek 18B (17 mg, 17%, większy Rf). MS (ESI) m/z 421 (MH+).
Etap 2:
Związek 18A (0,100 g, 0,238 mmola) mieszano z chloromrówczanem etylowym (0,195 ml, 2,38 mmola) i Et3N (0,5 ml, 3,6 mmola) w CH2Cl2 (10 ml) w 0°C przez 10 minut, i w rt przez 1 godz. Mieszaninę rozcieńczano EtOAc (50 ml) i przemywano NaHCO3 (roztwór nasycony). Organiczną warstwę wysuszono (MgSO4) i zatężano pod próżnią. Po rzutowej chromatografii pozostałości na kolumnie z żelem krzemionkowym z mieszaniną EtOAc-heksan (50-50) jako eluentem; otrzymano związek
PL 214 718 B1 z Przykładu 69A (100 mg, 85%). MS (ESI) m/z 493 (MH+). Podobnie związek 32B wytworzono ze związku 18B. MS (ESI) m/z 493 (MM+).
P r z y k ł a d 70
Etap 1:
Stosując procedurę według Przykładu 32, etap 1, rozpoczynając od związku 19 (patrz US6 063 847), wytworzono związek 20A (mniejszy Rf), MS (FAB) m/z 421 (MH+), i związek 20B (większy Rf) MS (FAB) m/z 421(MH+).
Etap 2:
Stosując procedurę według Przykładu 69, etap 2, ze związku 20A wytworzono związek z Przykładu 70A: MS (ESI) m/z 493 (MH+). Stosując procedurę według Przykładu 69, etap 2, ze związku 20B wytworzono związek z Przykładu 70B: MS (ESI) m/z 493 (MH+).
P r z y k ł a d 71
Etap 1:
PL 214 718 B1
Lakton, związek 21, opisany w US-6 063 847 (10 g, 0,0251 mola) rozpuszczano w acetonie, dodawano 1N roztwór HCl i mieszaninę ogrzewano w 55°C przez 4 godziny. Mieszaninę pozostawiono do ochłodzenia do rt, zneutralizowano za pomocą NaHCO3 i ekstrahowano z EtOAc. Ekstrakty wysuszono i zatężano pod obniżonym ciśnieniem, otrzymano związek 22 (7,35 g) jako olej. MS m/z
355 (M+1).
Etap 2:
Keton, związek 22 (7,35 g, 0,0207 mola) rozpuszczono w THF i ochłodzono do 0°C, dodawano tert-butanolan potasu (2,55 g, 1,1 równoważnika). Po mieszaniu przez 10 min., dodawano CH3I (2,58 ml, 2 równoważniki). Mieszaninę mieszano przez 2,5 godz. Po standardowej obróbce wodnej z NH4CI (roztwór nasycony), a potem kolumnowej chromatografii (30-50% EtOAc w heksanie); otrzymano związek 23 (1,63 g). MS m/z 383 (M+1).
Keton, związek 23 (1,634 g, 0,00426 mola) rozpuszczono w CH3OH, i dodawano NH4OAc i NaCNBH3. Mieszaninę mieszano przez 2 godz. Reakcję gaszono za pomocą NH4OH i mieszaninę ekstrahowano z CH2Cl2. Organiczne ekstrakty wysuszono i zatężano, otrzymano olej. MS m/z 383 (M+1).
Olej rozpuszczono w CH2Cl2, dodawano Et3N i mieszaninę chłodzono do 0°C. Dodawano chloromrówczan etylu i mieszaninę mieszano przez noc. Po standardowej obróbce wodą z NH4CI (sól) a potem kolumnowej chromatografii (30% EtOAc w heksanie); otrzymano 0,797 g nienadającej się do rozdzielenia mieszaniny 3:1 związków α-24 i β-24. MS m/z 456 (M+1).
Produkt w postaci mieszaniny z etapu 3 (330 mg, 0,724 mmola) rozpuszczano w EtOAc (14 ml) i dodawano Pd(C) (10% wagowych). Mieszaninę mieszano w atmosferze wodoru (H2) (1 atmosfera) przez 2 godz. Mieszaninę przefiltrowano, zatężano i rozpuszczano w CH3OH (15 ml). Następnie dodawano PtO2 (10% wagowych), tę mieszaninę umieszczano w atmosferze H2 (50 psi), i mieszano w wytrząsarce parra przez 3 dni. Mieszaninę przefiltrowano i zatężano; otrzymano 280 mg kwasów, związek 25. MS m/z 368 (M+1).
PL 214 718 B1
Surowe kwasy, związek 25 (0,724 mmola) rozpuszczano w CH2Cl2. Dodawano (COCl)2 (0,1 ml, 1
1,5 równoważnika) i kroplę DMF. Mieszaninę mieszano przez 30 min., aż analiza 1H NMR wykazała całkowite przekształcenie. CH2Cl2 zastąpiono toluenem i tak otrzymany roztwór ochłodzono do 0°C, dodawano Pd(Ph3P)4, a potem kroplami dodawano Bu3SnH. Po mieszaniu w 0°C przez 30 min., analiza TLC wykazała zakończenie reakcji, a po kolumnowej chromatografii (20-50% EtOAc w heksanie) otrzymano 248 mg aldehydu, związek 26. MS m/z 352 (M+1).
Etap 6:
Fosfonian, związek 27 (248 mg, 0,768 mmola, 3 równoważniki), patrz US - 6 063 847, rozpuszczano w THF (4 ml) i tę mieszaninę ochłodzono do 0°C. Dodawano LHMDS (0,768 ml, 3 równoważniki 1M roztwór w THF) i otrzymaną mieszaninę mieszano przez 30 min. Dodawano Ti(i-OPr)4 (0,227 ml, 3 równoważniki) i 5 min. później dodawano roztwór aldehydów, związek 26, (90 mg, 0,256 mola) w THF (4 ml). Mieszaninę mieszano przez 1,5 godz., aż analiza TLC pokazała zakończenie przekształcenia. Dodawano nasycony roztwór winianu sodowo-potasowego i THF usuwano pod próżnią, a pozostałość ekstrahowano z EtOAc. Wysuszono, zatężano i oczyszczano przez PTLC (mieszanina 1:1 EtOAc/ heksan); otrzymano tytułowy związek (80 mg). MS m/z 521 (M+1).
P r z y k ł a d 72
Etap 1:
Do roztworu 1,35 g (2,75 mmola) wyjściowego materiału, 0,57 ml Et3N (4,13 mmola, 1,5 równoważnika) i 70 mg DMAP (0,57 mmola, 0,2 równoważnika) w 20 ml CH3CN w 60°C dodawano 2 równoważniki (Boc)2O. Następnie dodawano 5 równoważników (Boc)2O w ciągu 5 godz. Potem roztwór ochłodzono, zatężano i chromatografowano, otrzymano 0,86 g produktu. MS: 593,1 (MH+).
Etap 2:
PL 214 718 B1
Do roztworu 280 mg wyjściowego materiału w 5 ml THF w 0°C dodawano 0,95 ml (0,95 mmola, 2 równoważniki) 1M roztwór LHMDS w THF. Mieszaninę mieszano przez 30 min., i przez balon wprowadzano O2. Po mieszaniu przez 1 godz., reakcję gaszono przez dodawanie 50 ml wodnego roztworu Na2SO3 i mieszano przez 1 godz. Wodną warstwę ekstrahowano 3 x 25 ml z octanem etylu i połączone organiczne warstwy przemywano solanką, wysuszono nad MgSO4 i chromatografowano z 30% EtOAc-heksany; otrzymano 125 mg hydroksylowanego produktu. MS: 609,1 (MH+).
Etap 6:
Do roztworu 125 mg wyjściowego materiału w 1 ml CH2CI2 w rt dodawano 1 ml kwasu trifluorooctowego, mieszano przez 1 godzinę i zatężano. Do tego dodawano 50 ml wodnego roztworu Na2CO3 i ekstrahowano z 3 x 10 ml CH2CI2. Połączone organiczne warstwy przemywano 10 ml solanki, wysuszono nad MgSO4, filtrowano, zatężano 90 mg produktu. HRMS: 509,2459 (MH+).
P r z y k ł a d 73 i chromatografowano z 50% EtOAc-heksany; otrzymano
Do roztworu 500 mg (0,84 mmola) wyjściowego materiału w 8 ml THF dodawano 1,7 ml (1,7 mmola, 2 równoważniki) 1M LHMDS w THF. Ten roztwór mieszano przez 30 minut i ochłodzono do -78°C, a potem dodawano 390 mg (1,7 mmola, 2 równoważniki) di-tert-butyloazodikarboksylanu (DBAD) w 2 ml THF. Następnie mieszaninę reakcyjną pozostawiono do ogrzania do rt przez 3 godz., wylewano do 100 ml wodnego roztworu NH4CI i ekstrahowano z 3 x 30 ml EtOAc. Połączone organiczne warstwy przemywano 30 ml solanki, wysuszono nad MgSO4, filtrowano i zatężano; otrzymano surowy produkt.
Ten produkt mieszano z 15 ml mieszaniny 1:1 TFA-DCM w rt przez 1 godz., zatężano i przeprowadzano w roztwór zasadowy za pomocą 100 ml wodnego roztworu Na2CO3. Wodną warstwę ekstrahowano z 3 x 25 ml DCM, połączone organiczne warstwy przemywano 25 ml solanki, wysuszono nad MgSO4, filtrowano i zatężano; otrzymano surowy hydrazyd.
Surowy hydrazyd rozpuszczano w 10 ml lodowatego kwasu octowego i dodawano 2 g proszku Zn, małymi porcjami i mieszano przez około 1,5 godz. Następnie filtrowano przez celit i spłukiwano 100 ml DCM. Ten roztwór DCM przemywano 2 x 50 ml H2O, 2 x 50 ml wodnego roztworu NaHCO3,
PL 214 718 B1 ml solanki, wysuszono nad MgSO4, filtrowano, zatężano i chromatografowano z mieszaniną 87:10:3 DCM-aceton-MeOH; otrzymano 105 mg produktu. HRMS: 508,2607(MH+).
P r z y k ł a d 74
Etap 1:
Do zawiesiny chlorku (metoksymetylo)trifenylofosfoniowego (3,20 g, 9,34 mmola) w 30 ml THF w 0°C dodawano 1M roztwór t-BuOK w THF (10,3 ml, 10,3 mmola) i mieszano przez 30 min. Do tego roztworu dodawano roztwór ketonu (1,95 g, 4,65 mmola) w 25 ml THF i 10 ml DMF. Mieszaninę mieszano w rt przez 1 godz., wylewano do 300 ml wodnego roztworu NH4CI i ekstrahowano z 3 x 75 ml EtOAc. Połączone organiczne warstwy przemywano 75 ml solanki, wysuszono nad MgSO4, filtrowano, zatężano i chromatografowano z 40% EtOAc-heksany, otrzymano 1,67 g produktu. MS: 448,1 (MH+).
Etap 2:
Roztwór 1,67 g eteru winylowego w 15 ml 4N roztworze HCl w dioksanie i 1,5 ml H2O mieszano w rt przez 1,5 godz., wylewano do 250 ml wodnego roztworu Na2CO3 i ekstrahowano z 3 x 50 ml DCM. Połączone organiczne warstwy przemywano 50 ml solanki, wysuszono nad MgSO4, filtrowano, zatężano i chromatografowano z 40% EtOAc-heksany; otrzymano 1,36 g aldehydu.
Do roztworu tego aldehydu w 20 ml MeOH i 10 ml THF w 0°C dodawano 120 mg NaBH4 i mieszano przez 10 min. Ten roztwór wylewano do 150 ml wodnego roztworu NH4CI, i ekstrahowano
PL 214 718 B1 z 3 x 50 ml EtOAc. Połączone organiczne warstwy przemywano 50 ml solanki, wysuszono nad MgSO4, filtrowano i zatężano; otrzymano 1,27 g alkoholu jako białe ciało stałe. HRMS: 436,2275 (MH+).
Etap 3:
Do roztworu alkoholu (1,27 g, 2,92 mmola) w 20 ml DCM w około -40°C dodawano 0,63 ml Et3N i 0,27 ml MeSO2Cl i roztwór pozostawiono do ogrzania do 0°C przez 1 godz. Potem dodawano dalszą porcję 0,16 ml Et3N i 0,07 ml MeSO2Cl i mieszano przez dalszą 1 godz. w 0°C. Produkt rozcieńczono 100 ml EtOAc i przemywano 2x 30 ml wodnym roztworem NaHCO3, 30 ml solanki, wysuszono nad MgSO4, filtrowano i zatężano; otrzymano 1,6 g mezylanu.
Roztwór tego mezylanu mieszano z 950 mg NaN3(14,6 mmola, 5 równoważników) w 10 ml DMSO w 65°C przez 1,5 godz. Produkt rozcieńczono 150 ml EtOAc, przemywano 3 x 50 ml H2O, 50 ml solanki, wysuszono nad MgSO4, filtrowano i zatężano; otrzymano 1,3 g azydu.
Do roztworu tego azydu w 15 ml EtOAc i 0,2 ml H2O w 0°C dodawano 1M roztwór Me3P w THF i mieszano w rt przez 4 godz. Produkt zatężano i chromatografowano z 4% MeOH-DCM; otrzymano 1,06 g aminy. HRMS: 435,2445 (MH+).
P r z y k ł a d y 75 - 84
Stosując metody wyżej opisane, aminę traktowano różnymi elektrofilami i wytworzono poniższe związki:
w których R ma znaczenie określone w Tabeli 4
PL 214 718 B1
Przykład R HRMS (MH+)
74 H 435.2445
75 ' 0 ,A 507.2664
76 O γ\< 493.2497
77 ...........................................................0 477.2548
78 0 491.2703
79 O II γ®^ O 513.2213
80 - U Y®^ x o 527.2388
81 o yC^NH2 506.2822
82 O μ h 532.2970
83 Ó....... .......... YC'N^ X H 506.2822
84 O Ά Y/NH 546.3124
P r z y k ł a d y 85 do 92
Etap 1:
Do roztworu aldehydu (2,19 g, 4,53 mmola) w 40 ml CH3CN i 5 ml DCM dodawano roztwór NaH2PO4(135 mg, 1,13 mmola, 0,25 równoważnika) i 30% wodny roztwór H2O2 (0,51 ml, 4,99 mmola, 1,1 równoważnika) w 8 ml H2O. Do tego roztworu dodawano roztwór 80% NaClO2 (0,72 g, 6,37 mmola,
PL 214 718 B1
1,4 równoważnika) w 5 ml H2O i mieszaninę mieszano w rt przez 2 godz. Następnie rozcieńczano 150 ml H2O, zakwaszano za pomocą 1N roztworu HCl do wartości pH około 3 i ekstrahowano z 3x 50 ml DCM. Połączone organiczne warstwy przemywano 50 ml solanki, wysuszono nad MgSO4, filtrowano, zatężano, otrzymano 2,2 g kwasu karboksylowego w postaci ciała stałego. NRMS: 450,2077 (MH+).
Etap 2:
Procedura ogólna:
Do roztworu kwasu i aminy (3 równoważniki) w mieszaninie DMF-DCM dodawano HATU (2 równoważniki) i mieszano przez noc w rt. Produkt rozcieńczano EtOAc, przemywano wodnym roztworem NaHCO3, solanką, wysuszono nad MgSO4, filtrowano, zatężano i chromatografowano; otrzymano amid.
Stosując metody opisane wyżej wytworzono związki:
w których NRR' ma znaczenie podane w Tabeli 5:
Tabela 5
Przykład NRR’ (MH+)HRMS
85 576.2481
86 576.2472
87 H 513.2370
88 H 527.2517
89 H 543.2477
90 H 541.2669
91 vO.,0H 569.2632
92 n^Y-oh vv 569.2627
PL 214 718 B1
Stosowane przy wytwarzaniu farmaceutycznych kompozycji z opisanymi tutaj związkami, obojętne farmaceutycznie dopuszczalne nośniki mogą być ciałami stałymi lub cieczami. Preparaty w postaci ciała stałego obejmują proszki, tabletki, dyspergowalne granule, kapsułki, saszetki i czopki. Proszki i tabletki mogą zawierać od około 5 do około 95 procent składnika aktywnego. Odpowiednie stałe nośniki są znane w stanie techniki, np. węglan magnezu, stearynian magnezu, talk, cukier lub laktoza. Tabletki, proszki, saszetki i kapsułki mogą być stosowane, jako stałe postacie dawkowania odpowiednie do podawania doustnego. Przykłady farmaceutycznie dopuszczalnych nośników i sposoby wytwarzania różnych kompozycji można znaleźć w publikacji A. Gennaro (ed.), The Science and Practice of Pharmacy. 20-te wydanie, Lippincott Williams & Wilkins, Baltimore, MD, (2000).
Ciekłe postacie preparatów obejmują roztwory, zawiesiny i emulsje. Przykładowo można wymienić wodne lub woda-glikol propylenowy roztwory do pozajelitowego wstrzykiwania, albo z dodanymi substancjami słodzącymi i zmętniającymi przeznaczone do podawania doustnego roztwory, zawiesiny i emulsje. Ciekłe postacie preparatów mogą także obejmować roztwory przeznaczone do podawania donosowego.
Preparaty aerozolowe odpowiednie do podawania przez inhalację mogą obejmować roztwory i stałe proszki, które mogą być w kombinacji z farmaceutycznie dopuszczalnym nośnikiem, jak obojętny sprężony gaz, np. azot.
Takie kompozycje obejmują też stałe preparaty przeznaczone do przekształcania, na krótko przed ich użyciem, w ciekłe postacie preparatów zarówno do doustnego jak i pozajelitowego podawania. Takie ciekłe postacie obejmują roztwory, zawiesiny i emulsje.
Opisane wyżej związki mogą też być dostarczane przezskórnie. Kompozycje przeskórne mogą mieć postać kremów, lotionów, aerozoli i/albo emulsji, i mogą obejmować przeskórne plasterki typu matrycy albo zbiorniczka, które są konwencjonalnie stosowane w tej dziedzinie do tego celu.
Korzystnie związek podaje się doustnie.
Korzystnie, farmaceutyczny preparat ma postać jednostkowej dawki. W takiej postaci, preparat dzieli się na odpowiedniego wymiaru jednostkowe dawki zawierające odpowiednią ilość aktywnego składnika, np. skuteczną do osiągnięcia żądanego efektu.
Dzienna dawka związku o wzorze (I) do leczenia chorób, lub stanów, podanych powyżej wynosi około 0,001 do około 100 mg/kg masy ciała na dzień, korzystnie około 0,001 do około 10 mg/kg. Dla przeciętnej wagi ciała 70 kg, dawka wynosi od około 0,1 do około 700 mg leku na dzień, podawana w jednej dawce, albo w 2-4 dawkach podzielonych.
Ilość i częstotliwość podawania takich związków, i/albo ich farmaceutycznie dopuszczalnych soli, będzie regulowana zgodnie z oceną prowadzącego lekarza klinicysty, przy rozważaniu takich czynników jak wiek, stan i wielkość pacjenta, jak też ciężkość leczonych symptomów.
Związki o wzorze (I) można podawać razem z co najmniej jednym dodatkowym środkiem sercowo-naczyniowym. Rozważanym dodatkowym środkiem sercowo-naczyniowym jest taki, który różni się występującymi atomami, albo ich ustawieniem, od związków o wzorze (I). Dodatkowe środki sercowo-naczyniowe, które mogą być stosowane w kombinacji z nowymi związkami obejmują leki mające aktywność przeciw zakrzepową, przeciw agregacji płytek krwi, przeciw miażdżycową, przeciw nawrotowi zwężenia i/albo przeciw krzepnięciu krwi. Takie leki są użyteczne w leczeniu chorób związanych z zakrzepicą w tym zakrzepicą, miażdżycą tętnic, nawrotem zwężenia, nadciśnieniem, dusznicą bolesną, arytmią serca, niewydolnością serca, zawałem mięśnia sercowego, zapaleniem kłębuszkowym nerek, udarem zakrzepowym i udarem zakrzepowo-zatorowym, chorobami naczyń obwodowych, innymi chorobami sercowo-naczyniowymi, niedokrwieniem mózgu, chorobami zapalnymi i rakiem, jak też innymi chorobami, w których trombina i jej receptory pełnią patologiczne role. Odpowiednie środki sercowo-naczyniowe są wybrane z grupy składającej się z inhibitorów biosyntezy tromboksanu A2, jak aspiryna; antagonistów tromboksanu, jak seratrodast, pikotamid i ramatroban; inhibitorów difosforanów adenozyny (ADP), jak klopidogrel; inhibitorów cyklooksygenazy, jak aspiryna, meloksykam, rofekoksyb i celekobsyd; antagonistów angiotensyny, jak walsartan, telmisartan, kandesartran, irbesartran, losartan i eprosartan; antagonistów endoteliny, jak tezosentan; antagonistów fosfodiesterazy, jak milrinoon i enoksymon; inhibitorów enzymu przekształcającego angiotensynę (ACE), jak kaptopril, enalapril, enaliprilat, spirapril, chinapril, perindopril, ramipril, fosinopril, trandolapril, lisinopril, moeksipril i benazapril; inhibitorów obojętnej endopeptydazy, jak kandoksatril i ekadotril; antykoagulantów, jak ksimelagatran, fondaparin i enoksaparin; diuretyków, jak chlorotiazyd, hydrochlorotiazyd, kwas etakrynowy, furosemid i amilorid; inhibitorów agregacji płytek krwi, jak abcyksymab i eptifibatyd; i antagonistów GP Ilb/IIIa.
PL 214 718 B1
Korzystnymi typami leków do stosowania w kombinacji z opisanymi tutaj związkami są inhibitory biosyntezy tromboksanu A2, inhibitory cyklooksygenazy i antagoniści ADP. W szczególności korzystnie do stosowania w takich kombinacjach są aspiryna i wodorosiarczan klopidogrelu.
W przypadku kombinacji związku o wzorze (I) i innego środka sercowo-naczyniowego, dwa aktywne składniki mogą być podawane jednocześnie lub kolejno, albo można podawać pojedynczą farmaceutyczną kompozycję zawierającą związek o wzorze (I) i drugi środek sercowo-naczyniowy w farmaceutycznie dopuszczalnym nośniku. Komponenty kombinacji można podawać pojedynczo, lub razem, w dowolnych konwencjonalnych postaciach dawkowania, jak kapsułki, tabletki, proszki, saszetki, zawiesiny, roztwory, czopki, donosowe spraye, itp. Dawki środka sercowo-naczyniowego można określić z różnych opublikowanych materiałów, i mogą wynosić od 1 do 1000 mg na dawkę.
W niniejszym opisie, określenie „co najmniej jeden związek o wzorze (I) oznacza, że jeden do trzech różnych związków o wzorze (I) można zastosować w farmaceutycznej kompozycji, lub opisanym sposobie leczenia. Korzystnie, stosuje się jeden związek o wzorze (I). Podobnie określenie „jeden albo więcej niż jeden dodatkowy środek sercowo-naczyniowy oznacza, że jeden do trzech dodatkowych leków można podawać w kombinacji ze związkiem o wzorze (I); korzystnie, jeden dodatkowy związek podaje się w kombinacji ze związkiem o wzorze (I). Dodatkowe środki sercowonaczyniowe można podawać kolejno, lub jednocześnie, z danym związkiem o wzorze (I).
Gdy oddzielne związki o wzorze (I) i inne środki sercowo-naczyniowe podaje się jako oddzielne kompozycje, to można je dostarczać w zestawie obejmującym w pojedynczym opakowaniu, jeden pojemnik zawierający związek o wzorze (I) w farmaceutycznie dopuszczalnym nośniku, i oddzielny pojemnik zawierający drugi środek sercowo-naczyniowy w farmaceutycznie dopuszczalnym nośniku, przy czym związek o wzorze (I) i drugi środek sercowo-naczyniowy występują w takich ilościach, że ich kombinacja jest terapeutycznie skuteczna. Taki zestaw jest korzystny do podawania, wtedy gdy np. komponenty muszą być podawane w różnych odstępach czasu, albo gdy mają różne postacie dawkowania.
Aktywność związków o wzorze (I) można określić w następujących procedurach.
Procedura testowania in vitro dla antagonistów receptora trombinowego
Wytwarzanie [3H]haTRAP
A(pF-F)R(ChA) (hR) (I2-Y)-NH2(1,03 mg) i 10% Pd/C (5,07 mg) zawieszono w DMF (250 pi) i diizopropyloetyloaminie (10 pl). Naczynie podłączono do linii trytu, zamrożono w ciekłym azocie odparowano w próżni. Następnie do kolby dodano gazowy tryt (342 mCi), mieszano w rt przez godz. Po zakończeniu reakcji usunięto nadmiar trytu a roztwór przereagowanego peptydu rozcieńczono DMF (0,5 ml) i filtrowano dla usunięcia katalizatora, zebrany roztwór surowego peptydu rozcieńczono wodą i liofilizowano dla usunięcia labilnego trytu, ciało stałe peptydu powtórnie rozpuszczo3 no w wodzie i powtórzono proces liofilizacji, peptyd z trytem ([3H]haTRAP) rozpuszczono w 0,5 ml
0,1% wodnego roztworu TFA i oczyszczano za pomocą HPLC w warunkach: kolumna: Vydac C18, cm x 9,4 mm I.D.; faza ruchoma: (A) 0,1% TFA w wodzie, (B) 0,1% TFA w CH3CN; gradient: (A/B) od 10% do 40/60 w ciągu 30 minut; szybkość przepływu: 5 ml/min; detekcja: UV przy 215 nm, radio3 chemiczna czystość [3H]haTRAP: 99% jak zanalizowano za pomocą HPLC. Otrzymano porcję 14,9 mCi o specyficznej aktywności 18,4 Ci/mmol.
Wytwarzanie membran płytek krwi
Membrany płytek krwi wytwarzano stosując modyfikację metody Natarajan'a i in. (Natarajan i in., Int. J. Peptide Protein Res, tom 45, str. 145-151(1995)) z 20 jednostkami koncentratów płytek krwi otrzymanych z North Jersey Blood Center (East Orange, NJ) z kolekcji 48 godzinnej. Wszystkie etapy prowadzono w 4°C w odpowiednio bezpiecznych warunkach. Płytki krwi wirowano 100x g przez 20 minut w 4°C dla usunięcia czerwonych komórek, supernatanty zdekantowano i wirowano 3000x g przez 15 min. dla zgrudkowania płytek krwi. Płyki krwi powtórnie zawieszono w 10 mM Tris-HCl, pH 7,5, 150 mM NaCl, 5 mM EDTA, do całkowitej objętości 200 ml i wirowano 4400x g przez 10 min. Ten etap powtórzono jeszcze dwa razy. Płytki krwi zawieszono powtórnie w 5 mM Tris-HCl, pH 7,5, 5 mM EDTA do końcowej objętości w przybliżeniu 30 ml i homogenizowano z 20 uderzeniami w homogenizatorze Dounce. Grudkowano membrany przy 41000x g, powtórnie zawieszono w 40-50 ml 20 mM Tris-HCl, pH 7,5, 1 mM EDTA, 0,1 mM ditiotreitolu i 10 ml podjednostki zamrażano w ciekłym azocie i przechowywano w -80°C. Dla zakończenia procesu wytwarzania membran podjednostki rozmrażano, zbierano i homogenizowano z 5 uderzeniami w homogenizatorze Dounce. Membrany grudkowano i przemywano 3 krotnie 10 mM trietanoloamina-HCl, pH 7,4, 5 mM EDTA, i powtórnie zawiePL 214 718 B1 szano w 20-25 ml 50 mM Tris-HCl, pH 7,5, 10 mM MgCl2, 1 mM EGTA, i 1% DMSO. Podjednostki membran zamrażano w ciekłym azocie i przechowywano w -80°C. Membrany były stabilne przez co najmniej 3 miesiące. 20 jednostek koncentratów płytek krwi zazwyczaj dawało 250 mg membran protein. Stężenie protein było określane testem Lowry'ego (Lowry i in., J. Biol. Chem., tom 193; str. 265275(1951)).
Wysokosprawny test przyłączania Radioligandu receptora trombinowego
Antagoniści receptora trombinowego byli badani przy użyciu testu przyłączania radioligandu receptora trombinowego Ahn'a i in. (Ahn i in., Mol. Pharmacol., tom 51; str. 350-356(1997)). Test prowadzono w 96 otworkowych płytach Nunc (Cat. Nr 269620) w końcowej objętości 200 pl. Membrany pły3 tek krwi i [3H]haTRAP rozpuszczano odpowiednio do 0,4 mg/ml i 22,2 nM, w wiążącym buforze (50 mM Tris-HCl, pH 7,5, 10 mM MgCl2, 1 mM EGTA, 0,1% BSA). Wyjściowe roztwory (10 mM w 100% DMSO) badanych związków rozpuszczano dalej w 100% DMSO. Jeżeli nie wskazano inaczej to 10 pl roztworu rozcieńczonego związku i 90 pl radioligandu (końcowe stężenie 10 nM w 5% DMSO) dodawano do każdego dołka i rozpoczynano reakcję przez dodanie 100 pl membran (40 pg proteiny/dołek). Wiązanie nie było znacząco hamowane przez 5% DMSO. Związki testowano w trzech stężeniach (0,1, 1 i 10 pM). Płyty przykryto i łagodnie mieszano na wytrząsarce Lab-Line Titer Plate Shaker przez 1 godzinę w temperaturze pokojowej. Packard UniFilter GF/C filtrowe płytki zanurzano na co najmniej 1 godzinę w 0,1% polyetylenoiminie. Inkubowane membrany utwardzano przy użyciu Packard FilterMate Universal Harvester i szybko przemywano cztery razy 300 pl chłodzonym lodem roztworem 50 mM Tris-HCl, pH 7,5, 10 mM MgCl2, 1 mM EGTA. Scyntylacyjny koktajl MicroScint 20 (25 pl) dodawano do każdego dołka, i płytki liczono w liczniku Packard TopCount Microplate Scintillation Counter. Specyficzne przyłączenie było definiowane jako całkowite przyłączenie minus niespecyficzne przyłączenie obserwowane w obecności nadmiaru (50 pM) nieznaczonego haTRAP.
3 % zahamowania przez związek przyłączenia [3H]haTRAP do receptorów trombinowych był obliczany z następującego równania:
całkowite przyłączenie - przyłączenie w obecności badanego związku % zahamowania = ------------------------------------------------------------------------------------------- x 100 całkowite przyłączenie - niespecyficzne przyłączenie
Wartości powinowactwa (Ki) określano stosując poniższy wzór:
IC50
Ki = -------------------------------------------------------------Stężenie radioligandu + -------------------------------------------powinowactwo (KD) radioligandu
Zatem, mniejsza wartość Ki wskazuje na większe powinowactwo do wiązania.
Materiały
A(pF-F)R(ChA)(hR)Y-NH2 i A(pF-F)R(ChA)(hR)(I2-Y)NH2, były zwyczajnie syntetyzowane przez AnaSpec Inc. (San Jose, CA). Czystość tych peptydów wynosiła >95%. Gazowy tryt (97%) był dostarczany z firmy EG&G Mound, Miamisburg Ohio. Gaz był ładowany i przechowywany w urządzeniu IN/US Systems Inc. Trisorber. Koktail scyntylacyjny MicroScint 20 otrzymano z firmy Packard Instrument Co.
Test ex-vivo agregacji płytek krwi Cynomolgus dla pełnej krwi
Podawanie leku i zbieranie krwi
Świadome siedzące małpy cynomolgus pozostawiono do aklimatyzacji przez 30 min. Cewnik igłowy wprowadzono do żyły barkowej dla wprowadzania testowanych leków. Inny cewnik igłowy wprowadzano do drugiej żyły barkowej lub do piszczelowej i używano do pobierania próbek krwi. W tych doświadczeniach związek jest podawany doustnie i tylko jeden cewnik jest używany. Podstawową próbkę krwi (1-2 ml) pobiera się do próżniowej probówki zawierającej inhibitor trombinowy CVS 2139 (100 pg/0,1 ml solanki) jako antykoagulant. Lek następnie wprowadza się dożylnie w czasie
PL 214 718 B1 min. Pobiera się próbki krwi w 5, 10, 20, 30 minucie i w 30, 60, 90 minut po zakończeniu podawania leku. W doświadczeniach PO zwierzętom dawkowano lek przy użyciu zgłębnikowej kaniuli. Próbki krwi pobierano w czasie 0, 30, 60, 90, 120, 180, 240, 300, 360 minut po podaniu. 0,5 ml krwi używano do agregacji pełnej krwi a drugie 0,5 ml krwi używano do określania stężenia w plazmie leku lub jego metabolitów. Agregację prowadzi się bezpośrednio po pobraniu próbek krwi, jak opisano poniżej.
Agregacja pełnej krwi
0,5 ml próbkę krwi dodano do 0,5 ml solanki i ogrzano do 37°C w agregometrze pełnej krwi Chronolog. Jednocześnie elektrodę impedancji ogrzewano w solance do 37°C. Próbkę krwi z kostką mieszającą umieszczano w ogrzewanym naczyniu, w próbce umieszczano elektrodę impedancji i rozpoczynano sterowany komputerem pomiar. Pomiar prowadzi się dopóki nie ustabilizuje się linia bazowa, następnie stosuje się opór 20Ω. Wartość 20Ω odpowiada 4 blokom na grafie generowanym przez program komputerowy. Dodaje się antagonistę (haTRAP) przez odpowiednio skalibrowaną pipetę (5-25 pl) i rysuje się krzywą agregacji przez 10 minut. Zapisywaną wartością jest maksimum agregacji w 6 minucie po podaniu antagonisty.
Agregacja płytek krwi in vitro
Badanie agregacji płytek krwi prowadzono zgodnie z metodą Bednar'a i in. (Bednar, B., Condra, C., Gould, R.J., i Connolly, T M., Trom. Res., tom 77; str. 453-463(1995)). Krew pobierano od zdrowych ludzi, którzy nie przyjmowali aspiryny przez co najmniej 7 dni, przez nakłucie żył stosując ACD jako antykoagulant. Wytwarzano plazmę wzbogaconą w płytki krwi przez wirowanie 100x g przez 15 min. w 15°C. Płytki krwi bryłkowano przy obrotach 3000x g i dwukrotnie przemywano buforowaną solanką zawierającą 1 mM EGTA i 20 pg/ml apirazy dla zahamowania agregacji. Agregacja zachodziła w rt w buforowanej solance uzupełnionej 0,2 mg/ml ludzkiego fibrynogenu. Badane związki i płytki krwi wstępnie inkubowano w 96-dołkowych, o płaskich dnach, płytach przez 60 minut. Agregację rozpoczynano przez dodawanie 0,3 μΜ haTRAP lub 0,1 U/ml trombiny i szybkie wytrząsanie mieszaniny przy użyciu Lab Line Titer Plate Shaker (szybkość 7). Kontrolowano procent agregacji jako wzrost transmitancji światła przy 405 nm w czytniku Spectromax Plate Reader.
Procedura przeciwrakowa in vivo
Prowadzono testy na modelu ludzkiego raka piersi u nagich myszy zgodnie z procedurą opisaną przez S. Even-Ram i in. Nature Medicine, 4, 8, str. 909-914(1988).
Opisane tutaj związki są nieoczekiwanie aktywne w modelowym teście agregacji płytek krwi exvivo. W tych badaniach związek według Przykładu 2, tj. związek według niniejszego wynalazku, po poustnym podaniu dawki 0,1 mg/kg, całkowicie hamował agregacje płytek krwi wywoływaną przez egzogennie podany peptyd aktywujący trombinowy receptor przy czasie pomiaru 24 godz. Nawet po 48 godz. utrzymywało się odpowiednio 65% zahamowania agregacji płytek krwi. Przeciwnie, analog N-alkilo-karbaminianowy, związki z Przykładów 1Α, 2A i 13 z US-6 063 847, były badane w podobnych warunkach w dawce 0,5 mg/kg, czyli w 5-krotnym zwiększeniu dawki stosowanej dla związku z Przykładu 2 (według niniejszego wynalazku). W tych warunkach N-alkilowe związki nie wykazały znacznego zahamowania agregacji płytek krwi w różnych punktach czasowych.

Claims (5)

1. Związek o wzorze strukturalnym albo jego farmaceutycznie dopuszczalny izomer, sól lub solwat.
PL 214 718 B1
2. Związek według zastrz. 1, którego solą jest wodorosiarczan.
3. Farmaceutyczna kompozycja zawierająca składnik aktywny i farmaceutycznie dopuszczalny nośnik, znamienna tym, że jako składnik aktywny zawiera skuteczną ilość związku jak określony w zastrz. 1-2.
4. Zastosowanie związku jak określony w zastrz. 1-2, do wytwarzania leku do leczenia zakrzepicy, miażdżycy tętnic, nawrotu zwężenia, nadciśnienia, dusznicy bolesnej, arytmii serca, niewydolności serca, zawału mięśnia sercowego, udaru zakrzepowego, udaru zakrzepowo-zatorowego, chorób obwodowego układu naczyniowego.
5. Zastosowanie związku jak określony w zastrz. 1-2, w kombinacji z dodatkowym środkiem sercowo-naczyniowym do wytwarzania leku do leczenia zakrzepicy, miażdżycy tętnic, nawrotu zwężenia, nadciśnienia, dusznicy bolesnej, arytmii serca, niewydolności serca, zawału mięśnia sercowego, udaru zakrzepowego, udaru zakrzepowo-zatorowego, chorób obwodowego układu naczyniowego.
PL373332A 2002-04-16 2003-04-14 Tricykliczny antagonista receptora trombinowego, zawierajaca go kompozycja farmaceutyczna i jego zastosowanie PL214718B1 (pl)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US37307202P 2002-04-16 2002-04-16

Publications (2)

Publication Number Publication Date
PL373332A1 PL373332A1 (pl) 2005-08-22
PL214718B1 true PL214718B1 (pl) 2013-09-30

Family

ID=29250954

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL373332A PL214718B1 (pl) 2002-04-16 2003-04-14 Tricykliczny antagonista receptora trombinowego, zawierajaca go kompozycja farmaceutyczna i jego zastosowanie

Country Status (33)

Country Link
US (3) US7304078B2 (pl)
EP (5) EP1860106B1 (pl)
JP (2) JP4558331B2 (pl)
KR (1) KR101026929B1 (pl)
CN (1) CN1659162B (pl)
AR (1) AR039570A1 (pl)
AT (3) ATE378330T1 (pl)
AU (1) AU2003221932B2 (pl)
BR (1) BRPI0309309B8 (pl)
CA (1) CA2482858C (pl)
CY (3) CY1107184T1 (pl)
DE (3) DE60317493T3 (pl)
DK (2) DK1495018T3 (pl)
EC (1) ECSP045368A (pl)
ES (3) ES2338171T3 (pl)
FR (1) FR15C0047I2 (pl)
IL (1) IL164585A (pl)
LT (1) LTC1495018I2 (pl)
LU (1) LU92759I2 (pl)
MX (1) MXPA04010308A (pl)
MY (1) MY144040A (pl)
NL (1) NL300746I1 (pl)
NO (2) NO330500B1 (pl)
NZ (2) NZ575139A (pl)
PE (1) PE20040412A1 (pl)
PL (1) PL214718B1 (pl)
PT (2) PT2065384E (pl)
RU (2) RU2329264C9 (pl)
SG (1) SG164279A1 (pl)
SI (2) SI2065384T1 (pl)
TW (1) TWI343919B (pl)
WO (1) WO2003089428A1 (pl)
ZA (1) ZA200408342B (pl)

Families Citing this family (63)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6346510B1 (en) 1995-10-23 2002-02-12 The Children's Medical Center Corporation Therapeutic antiangiogenic endostatin compositions
US20040192753A1 (en) * 2000-06-15 2004-09-30 Samuel Chackalamannil Methods of use of thrombin receptor antagonists
US7488742B2 (en) * 2000-06-15 2009-02-10 Schering Corporation Thrombin receptor antagonists
US7235567B2 (en) * 2000-06-15 2007-06-26 Schering Corporation Crystalline polymorph of a bisulfate salt of a thrombin receptor antagonist
DE602005009355D1 (de) * 2004-05-28 2008-10-09 Schering Corp Gehinderte himbacinanaloga als thrombinrezeptorantagonisten
CA2582353A1 (en) * 2004-10-06 2006-04-20 University Of Rochester Treatment of pulmonary hypertension using an agent that inhibits a tissue factor pathway
EP1848705B1 (en) 2005-01-14 2010-02-24 Schering Corporation Exo- and diastereo- selective syntheses of himbacine analogs
CN101137614A (zh) * 2005-01-14 2008-03-05 先灵公司 喜巴辛类似物的手性炔丙醇和酯中间体的制备
US7772276B2 (en) * 2005-01-14 2010-08-10 Schering Corporation Exo-selective synthesis of himbacine analogs
US7541471B2 (en) * 2005-01-14 2009-06-02 Schering Corporation Synthesis of himbacine analogs
PT1853592E (pt) * 2005-01-14 2011-05-10 Schering Corp S?ntese de an?logos da himbacina
AU2006230292A1 (en) 2005-03-31 2006-10-05 Schering Corporation Spirocyclic thrombin receptor antagonists
US20070219154A1 (en) * 2005-12-20 2007-09-20 Suxing Liu Methods for preventing and/or treating a cell proliferative disorder
AU2006331583A1 (en) * 2005-12-22 2007-07-05 Schering Corporation Thrombin receptor antagonists as prophylaxis to complications from cardiopulmonary surgery
AR060354A1 (es) * 2006-04-06 2008-06-11 Schering Corp Terapias de combinacion antagonistas receptor trombina (tra)
CA2650404A1 (en) * 2006-04-13 2007-10-25 Schering Corporation Fused ring thrombin receptor antagonists
EP2032560B1 (en) * 2006-06-29 2013-05-01 Merck Sharp & Dohme Corp. Substituted bicyclic and tricyclic thrombin receptor antagonists
TWI367112B (en) 2006-06-30 2012-07-01 Schering Corp Immediate-release tablet formulations of a thrombin receptor antagonist
AR061727A1 (es) * 2006-06-30 2008-09-17 Schering Corp Sintesis de dietil [[ 5- ( 3-fluorofenil) -piridin -2il] metil] fosfonato
DE102006036023A1 (de) 2006-08-02 2008-02-07 Sanofi-Aventis Imino-imidazo-pyridinderivate mit antithrombotischer Aktivität
TWI343262B (en) * 2006-09-26 2011-06-11 Schering Corp Rapidly disintegrating lyophilized oral formulations of a thrombin receptor antagonist
WO2008042422A2 (en) 2006-10-04 2008-04-10 Schering Corporation Bicyclic and tricyclic derivatives as thrombin receptor antagonists
AU2007320029A1 (en) * 2006-10-04 2008-05-22 Schering Corporation Thrombin receptor antagonists based on the modified tricyclic unit of himbacine
MX2009006873A (es) * 2006-12-22 2009-07-03 Schering Corp Promotores de desintegracion en formulaciones de granulacion humeda de dosis solida.
BRPI0809095A2 (pt) * 2007-03-23 2014-09-09 Schering Corp Redução de eventos adversos após intervenção percutânea através de uso de um antagonista de receptor de trombina
WO2009097970A1 (de) 2008-02-05 2009-08-13 Sanofi-Aventis Triazolopyridazine als par1-inhibitoren, ihre herstellung und verwendung als arzneimittel
AU2009211888B2 (en) 2008-02-05 2013-06-20 Sanofi Triazolium salts as PAR1 inhibitors, production thereof, and use as medicaments
WO2009124103A2 (en) * 2008-04-02 2009-10-08 Schering Corporation Combination therapies comprising par1 antagonists with par4 antagonists
WO2009143039A2 (en) 2008-05-19 2009-11-26 Schering Corporation Heterocyclic compounds as factor ixa inhibitors
MX2011012861A (es) 2009-06-04 2012-01-25 Schering Corp Metabolito activo de un antagonista de receptor de trombina.
WO2010144339A2 (en) 2009-06-08 2010-12-16 Schering Corporation A thrombin receptor antagonist and clopidogrel fixed dose tablet
WO2011017296A1 (en) 2009-08-04 2011-02-10 Schering Corporation 4, 5, 6-trisubstituted pyrimidine derivatives as factor ixa inhibitors
WO2011128421A1 (de) 2010-04-16 2011-10-20 Sanofi Trizyklische pyridyl-vinyl-pyrrole als par1-inhibitoren
ES2527535T3 (es) 2010-04-16 2015-01-26 Sanofi Piridil-vinil-pirazolo-quinolinas como inhibidores de PAR1
KR101303348B1 (ko) 2010-06-25 2013-09-03 한국화학연구원 트롬빈 수용체 길항제인 ［6＋5］접합 바이사이클, 그의 제조방법 및 그를 포함하는 약제학적 조성물
EP2822557B1 (en) 2012-03-06 2017-08-23 Merck Sharp & Dohme Corp. Preparation and use of bicyclic himbacine derivatives as par-receptor antagonists
US9604971B2 (en) 2013-07-22 2017-03-28 Aralez Pharmaceuticals Trading Dac Co-crystal of the PAR-1 receptor antagonists vorapaxar and aspirin
US9808473B2 (en) 2013-08-22 2017-11-07 Merck Sharp & Dohme Corp. Preparation and use of 3-pyridyl substituted-6,6-difluoro bicyclic himbacine derivatives as par-1 receptor antagonists
WO2015026693A1 (en) * 2013-08-22 2015-02-26 Merck Sharp & Dohme Corp. 7a-amide substituted-6,6-difluoro bicyclic himbacine derivatives
EP3035930A4 (en) * 2013-08-22 2017-03-08 Merck Sharp & Dohme Corp. 7a-heterocycle substituted- 6, 6-difluoro bicyclic himbacine derivatives
FR3014693B1 (fr) 2013-12-16 2016-01-08 Pf Medicament Utilisation de la 3-(2-chloro-phenyl)-1-[4-(4-fluoro-benzyl)-piperazin-1-yl]-propenone pour la prevention et/ou le traitement des pathologies fonctionnelles pelvi-perineales
US9969724B2 (en) 2014-04-16 2018-05-15 Merck Sharp & Dohme Corp. Factor IXa inhibitors
DE102014108210A1 (de) 2014-06-11 2015-12-17 Dietrich Gulba Rodentizid
CN105985303B (zh) * 2015-02-13 2020-08-14 上海彩迩文生化科技有限公司 抗凝血剂的制备方法、中间体及其制备方法
CN106478608A (zh) * 2015-09-01 2017-03-08 博瑞生物医药（苏州）股份有限公司 沃拉帕沙的硫酸盐的结晶多晶型物
CN106749201A (zh) * 2015-11-25 2017-05-31 博瑞生物医药（苏州）股份有限公司 一种沃拉帕沙及其中间体的制备方法
WO2017134200A1 (en) * 2016-02-05 2017-08-10 Sanovel Ilac Sanayi Ve Ticaret A.S. A novel pharmaceutical composition of vorapaxar and metoprolol
TR201601548A2 (tr) * 2016-02-05 2018-03-21 Sanovel Ilac Sanayi Ve Ticaret Anonim Sirketi Vorapaksar ve metoprololün bi̇r farmasöti̇k kompozi̇syonu
TW201738221A (zh) * 2016-04-22 2017-11-01 Jiangsu Tasly Diyi Pharmaceutical Co Ltd 新的喜巴辛類似物、其藥物組合物及其在醫藥中的應用
CN106236779A (zh) * 2016-08-22 2016-12-21 孔五 一种脐带血富血小板血浆prp的制备方法
FR3090317B1 (fr) 2018-12-19 2021-05-07 Cvasthera Utilisation d’un antagoniste de par-1 pour le traitement d’une maladie inflammatoire chronique intestinale
CN110407819B (zh) * 2019-08-02 2020-06-26 牡丹江医学院 一种作为预防外科手术并发症的凝血酶受体拮抗剂
US20210113536A1 (en) * 2019-10-21 2021-04-22 United States Government as Represented by the Department of Veteran Affairs Methods and compositions for detecting and treating venous thromboembolism
FR3109089B1 (fr) 2020-04-08 2023-04-14 Cvasthera Composition pharmaceutique pour le traitement des maladies inflammatoires intestinales
CN116133660B (zh) 2020-07-22 2025-05-02 詹森药业有限公司 可用作因子XIa抑制剂的化合物
US11814364B2 (en) 2021-03-18 2023-11-14 Janssen Pharmaceutica Nv Pyridine N-oxide derivatives useful as factor XIa inhibitors
US11845748B2 (en) 2021-03-18 2023-12-19 Janssen Pharmaceutica Nv Bicyclic pyridine N-oxide derivatives useful as a factor XIa inhibitors
US11919881B2 (en) 2021-03-18 2024-03-05 Janssen Pharmaceutica Nv Substituted pyridine N-oxide derivatives useful as a factor XIa inhibitors
EP4070658A1 (de) 2021-04-06 2022-10-12 BIORoxx GmbH Verwendung von blutgerinnungshemmenden verbindungen als rodentizide
US11897880B2 (en) 2021-04-30 2024-02-13 Janssen Pharmaceutica Nv 7,8-dihydrobenzo[e]pyrido[3,4-c]azocine-2,5(3H,6H)-dione derivatives useful as a factor XIa inhibitors
US12286429B2 (en) 2021-07-22 2025-04-29 Janssen Pharmaceutica Nv 5-oxo-1,2,3,5,8,8a-hexahydroindolizine-3-carboxamide derivatives useful as a factor XIa inhibitors
US11958856B2 (en) 2021-07-22 2024-04-16 Janssen Pharmaceutica Nv Substituted 1,2,3,8,9,9a-hexahydro-5H-pyrrolo[1,2-a]azepin-5-ones as factor XIa inhibitors
FR3134314A1 (fr) 2022-04-08 2023-10-13 Cvasthera Composition pharmaceutique à base de vorapaxar et son utilisation pour le traitement des maladies inflammatoires intestinales

Family Cites Families (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2623810B2 (fr) 1987-02-17 1992-01-24 Sanofi Sa Sels de l'alpha-(tetrahydro-4,5,6,7 thieno(3,2-c) pyridyl-5) (chloro-2 phenyl) -acetate de methyle dextrogyre et compositions pharmaceutiques en contenant
TW197435B (pl) * 1990-11-22 1993-01-01 Takeda Pharm Industry Co Ltd
GB9102862D0 (en) * 1991-02-11 1991-03-27 Erba Carlo Spa N-imidazolyl derivatives of substituted or alkoxymino tetrahydronaphthalenes and chromans
IL106197A (en) 1992-07-30 1999-11-30 Cor Therapeutics Inc Agagonists for the rhombin receptors and pharmaceutical preparations containing them
US5576328A (en) 1994-01-31 1996-11-19 Elf Sanofi Method for the secondary prevention of ischemic events
US6063847A (en) 1997-11-25 2000-05-16 Schering Corporation Thrombin receptor antagonists
TR200001480T2 (tr) * 1997-11-25 2000-09-21 Schering Corporation Trombin reseptör antagonistleri
FR2779726B1 (fr) 1998-06-15 2001-05-18 Sanofi Sa Forme polymorphe de l'hydrogenosulfate de clopidogrel
US7488742B2 (en) * 2000-06-15 2009-02-10 Schering Corporation Thrombin receptor antagonists
US20040192753A1 (en) * 2000-06-15 2004-09-30 Samuel Chackalamannil Methods of use of thrombin receptor antagonists
MY130642A (en) 2000-06-15 2007-07-31 Schering Corp Nor-seco himbacine derivatives useful as thrombin receptor antagonists
MXPA04003610A (es) 2001-10-18 2004-07-27 Schering Corp Analogos de himbacina como antagonistas del receptor de trombina.

Also Published As

Publication number Publication date
CN1659162A (zh) 2005-08-24
MXPA04010308A (es) 2005-02-03
EP1982984A3 (en) 2008-10-29
DE60317493T3 (de) 2018-07-12
US20070270439A1 (en) 2007-11-22
DK1495018T3 (da) 2008-02-18
IL164585A (en) 2010-11-30
SI2065384T1 (sl) 2011-05-31
ES2297150T3 (es) 2008-05-01
AU2003221932A1 (en) 2003-11-03
AU2003221932B2 (en) 2007-11-22
NO2015016I2 (no) 2015-07-09
KR20040099441A (ko) 2004-11-26
ES2297150T7 (es) 2012-03-16
JP2005528406A (ja) 2005-09-22
NO2015016I1 (no) 2015-07-20
NZ575139A (en) 2010-08-27
ECSP045368A (es) 2005-01-03
RU2008106401A (ru) 2009-08-27
SI1495018T1 (sl) 2008-04-30
ES2357876T3 (es) 2011-05-03
EP1495018B1 (en) 2007-11-14
SG164279A1 (en) 2010-09-29
EP2062890A1 (en) 2009-05-27
DE60331114D1 (de) 2010-03-11
PT1495018E (pt) 2008-02-19
RU2329264C2 (ru) 2008-07-20
ATE455774T1 (de) 2010-02-15
BR0309309A (pt) 2005-02-15
EP1860106B1 (en) 2010-01-20
EP2065384A1 (en) 2009-06-03
EP1495018B3 (en) 2011-03-16
LU92759I2 (en) 2015-08-31
HK1123302A1 (en) 2009-06-12
US7713999B2 (en) 2010-05-11
HK1070887A1 (en) 2005-06-30
CY1111363T1 (el) 2015-08-05
ATE494284T1 (de) 2011-01-15
FR15C0047I2 (fr) 2016-05-06
DE60335679D1 (de) 2011-02-17
CA2482858A1 (en) 2003-10-30
BRPI0309309B8 (pt) 2021-05-25
PT2065384E (pt) 2011-03-16
ES2338171T3 (es) 2010-05-04
US7304078B2 (en) 2007-12-04
CY1107184T1 (el) 2012-10-24
DE60317493D1 (en) 2011-01-13
PE20040412A1 (es) 2004-07-12
WO2003089428A1 (en) 2003-10-30
EP1982984B1 (en) 2013-02-13
EP1495018A1 (en) 2005-01-12
NO20044963L (no) 2004-11-15
JP2010132710A (ja) 2010-06-17
ZA200408342B (en) 2006-05-31
DE60317493T2 (de) 2008-09-18
IL164585A0 (en) 2005-12-18
CN1659162B (zh) 2011-08-31
NL300746I2 (pl) 2016-01-21
LTC1495018I2 (lt) 2017-04-10
HK1129893A1 (en) 2009-12-11
ATE378330T1 (de) 2007-11-15
CY2015029I2 (el) 2016-04-13
CY2015029I1 (el) 2016-04-13
FR15C0047I1 (pl) 2015-08-28
DK2065384T3 (da) 2011-05-02
AR039570A1 (es) 2005-02-23
PL373332A1 (pl) 2005-08-22
US20030216437A1 (en) 2003-11-20
MY144040A (en) 2011-07-29
KR101026929B1 (ko) 2011-04-04
TWI343919B (en) 2011-06-21
RU2004133375A (ru) 2005-07-10
NO330500B1 (no) 2011-05-02
NL300746I1 (pl) 2016-01-21
US20070179187A1 (en) 2007-08-02
BRPI0309309B1 (pt) 2018-09-04
JP4558331B2 (ja) 2010-10-06
CA2482858C (en) 2010-11-30
EP2065384B1 (en) 2011-01-05
TW200404068A (en) 2004-03-16
NZ535880A (en) 2007-11-30
EP2062890B1 (en) 2011-01-05
EP1860106A1 (en) 2007-11-28
EP1982984A2 (en) 2008-10-22
RU2329264C9 (ru) 2009-04-20

Similar Documents

Publication Publication Date Title
PL214718B1 (pl) Tricykliczny antagonista receptora trombinowego, zawierajaca go kompozycja farmaceutyczna i jego zastosowanie
EP1863778B1 (en) Spirocyclic thrombin receptor antagonists
KR20090074219A (ko) 트롬빈 수용체 길항제로서의 비사이클릭 및 트리사이클릭 유도체
KR20090031544A (ko) 치환된 비사이클릭 및 트리사이클릭 트롬빈 수용체 길항제
KR20070101216A (ko) 트롬빈 수용체 길항제
EP2266976B1 (en) Fused ring thrombin receptor antagonists
HK1070887B (en) Tricyclic thrombin receptor antagonists
HK1131133A (en) Tricyclic thrombin receptor antagonist
AU2007233240A1 (en) Tricyclic thrombin receptor antagonists
HK1150312A (en) Fused ring thrombin receptor antagonists