MXPA06013903A - Analogos restringidos de himbacina como antagonistas del receptor de trombina. - Google Patents

Analogos restringidos de himbacina como antagonistas del receptor de trombina.

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MXPA06013903A
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Yan Xia
Yuguang Wang
Samuel Chackalamannil
Enrico P Veltri
William J Greenlee
Wenxue Wu
Mariappan V Chelliah
Michael P Graziano
Teddy Kosoglou
Madhu Chintala
Martin C Clasby
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Abstract

Se describe un compuesto representado por la formula (ver formula) y solvatos y sales farmaceuticamente aceptables de dicho compuesto, en donde: la linea punteada simple = entre los carbonos de anillo a los cuales R1 degree y R34 estan unidos representa o bien un enlace simple o un enlace doble; la linea punteada doble entre X y el carbono al cual Y esta unido representa o bien un enlace simple o un enlace ausente; X es -O- o -NR6- cuando la linea punteada doble representa un enlace simple; X es H, -OH o - NHR20 cuando la linea punteada doble representa un enlace ausente; y otros parametros se describen segun lo definido en esta solicitud; ademas se describen composiciones farmaceuticas y combinaciones que contienen dichos compuestos, y sus usos como antagonistas del receptor de trombina y compuestos de union a receptores canabinoides.

Description

ANÁLOGOS RESTRINGIDOS DE HIMBACINA COMO ANTAGONISTAS DEL RECEPTOR DE TROMBINA ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN En las Patentes de los Estados Unidos Nos. 6 063 847; 6 645 987; y 6 326 380, y en la solicitud de los Estados Unidos Nos. 10/271 715; 10/671 216; y 10/412 982 se describen una variedad de compuestos derivados de himbacina y composiciones farmacéuticas que contienen estos compuestos. Estos derivados de himbacina son útiles como antagonistas del receptor de trombina en el tratamiento de enfermedades asociadas con trombosis, aterosclerosis, restenosis, hipertensión, angina de pecho, arritmia, insuficiencia cardiaca, isquemia cerebral, accidente cerebrovascular, enfermedades neurodegenerativas y cáncer. Los antagonistas del receptor de trombina también se conocen como antagonistas del receptor-1 activado por proteasa (PAR-1). Muchos compuestos derivados de himbacina también se unen a receptores canabinoides, y son útiles en el tratamiento de artritis reumatoide, lupus eritematoso sistémico, esclerosis múltiple, diabetes, osteoporosis, isquemia renal, derrame cerebral, isquemia cerebral, nefritis, trastornos inflamatorios de los pulmones y del tracto gastrointestinal y trastornos del tracto respiratorio, tales como obstrucción reversible de las vías respiratorias, asma crónica y bronquitis.
Se sabe que la trombina tiene una diversidad de actividades en diferentes tipos celulares, y se ha sabido que los receptores de trombina están presentes en tipos celulares tales como plaquetas humanas, células del músculo liso vascular, células endoteliales y fibroblastos. Por lo tanto, se espera que los antagonistas del receptor de trombina sean útiles en el tratamiento de trastornos trombóticos, inflamatorios, ateroscleróticos y fibroproliferativos, como asi también, de otros trastornos en los cuales la trombina y su receptor tengan un rol patológico. Se han identificado péptidos antagonistas del receptor de trombina sobre la base de estudios de estructura y actividad que suponían sustituciones de aminoácidos en receptores de trombina. En Bernatowicz et al., J. Med. Chem., 39 (1996), p. 4879-4887, se describen tetra- y pentapéptidos como potentes antagonistas del receptor de trombina, por ejemplo, N-trans-cinamoil-p-fluorPhe-p-guanidinoPhe-Leu-Arg-NH2 y N-trans-cinamoil-p-fluorPhe-p-guanidinoPhe-Leu-Arg-Arg-NH2. En WO 94/03479, publicada el 17 de febrero de 1994, se describen también antagonistas del receptor de trombina péptidos. Los receptores canabinoides pertenecen a la superfamilia de receptores acoplados a proteína G. Se clasifican en los receptores CB? predominantemente neuronales, y los receptores CB2 predominantemente periféricos. Estos receptores ejercen sus acciones biológicas modulando adenilato ciclasa y corrientes de Ca+2 y K+. Si bien los efectos de receptores CBi están asociados principalmente con el sistema nervioso central, se cree que los receptores CB2 tienen efectos periféricos relacionados con la broncoconstricción, inmunomodulación e inflamación. Por todo lo expuesto, se espera que un agente de unión al receptor CB2 selectivo tenga utilidad terapéutica en el control de enfermedades asociadas con artritis reumatoide, lupus eritematoso sistémico, esclerosis múltiple, diabetes, osteoporosis, isquemia renal, derrame cerebral, nefritis, trastornos inflamatorios de los pulmones y del tracto gastrointestinal, y trastornos del tracto respiratorio tales como obstrucción reversible de las vías respiratorias, asma crónica y bronquitis (R. G. Pertwee, Curr. Med. Chem., 6 (8), (1999), 635). Se ha identificado himbacina, un alcaloide de piperidina de la fórmula como un antagonista del receptor muscarínico. La síntesis total de (+)- himbacina se describe en Chackalamannil et al., J. Am. Chem. Soc, 118 (1996), p. 9812-9813.
BREVE DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN En ciertos aspectos, la presente invención se relaciona con antagonistas del receptor de trombina representados por la fórmula I: Fórmula 1 o un solvato o sal farmacéuticamente aceptables de dichos compuestos, en donde: la linea punteada simple z^i entre los carbonos de anillo a los cuales R10 y R34 están unidos representa o bien un enlace simple o un enlace doble; la linea punteada doble r-z entre X y el carbono al cual Y está unido representa o bien un enlace simple o un enlace ausente; X es -O- o -NR6- cuando la línea punteada doble representa un enlace simple; X es H, -OH o -NHR20 cuando la línea punteada doble representa un enlace ausente; R15 es H, alquilo de C?-C6, -NR18R19 0 _QR17 cuando la linea punteada doble representa un enlace ausente; o R15 es H o alquilo de C-i-Cß cuando Y es R15 está ausente cuando la línea punteada doble representa un enlace simple; Y es (O), (S), (H, H), (H, OH) o (H, alcoxi de Ci-Cß) cuando la línea punteada doble representa un enlace simple; Y es (O), (ÑOR17), (H, H), (H, OH), (H, SH), (H, alcoxi de Ci-Cß) o (H, -NHR45) cuando la línea punteada doble representa un enlace ausente; Z se selecciona del grupo que consiste en -CH2-, -O-, -S(O)n -, -NR30-, -NC(O)R30-, NCO2R30-, -NC(O)NR30R31-, -NSO2R30-, -NSO2NHR30-, -C(O)-, -C(=NOR30)- y -CR30R31-; n1( n2, n3 y n4 son, de manera independiente, 0-2; R es 1 a 3 sustituyentes seleccionados de manera independiente del grupo que consiste en H, alquilo de C-|-C6, halógeno, hidroxi, amino, alquilamino de (C-i-Cß), dialquilamino de (Ci- CQ), alcoxi de (C-i-Cß), -COR16, -COOR17, -SOR16, -SO2R16, - NR 6COR16a, -NR16COOR16a, - NR16CONR4R5, fluoro-alquilo de (C?-C6), difluoro-alquilo de (C-?-C6), trifluoro-alquilo de (C-\-CQ), cicloalquilo de C3-C6, alquenilo de C2-C6, aril-alquilo de (Ci-Ce), aril-alquenilo de (C2-C6), heteroaril-alquilo de (Ci-Cß), heteroaril- alquenilo de (C2-C6), hidroxi-alquilo de (C-i-Cß), amino-alquilo de (Ci-Cß), arilo y tio-alquilo de (C1-C6); R1 y R2 se seleccionan, de manera independiente, del grupo que consiste en H, alquilo de C1-C6, fluoro-alquilo de (C-i-Cß), difluoro-alquilo de (C-i-Cd), trifluoro-alquilo de (C-|-C6), cicloalquilo de C3-C7, alquenilo de C2-C6, aril-alquilo de (C-i-Cß), aril-alquenilo de (C2-C6), heteroaril-alquilo de (Ci-Cß), heteroaril-alquenilo de (C2-C6), hidroxi-alquilo de (C-i-Cß), alcoxi(C?-C6)alquilo(C?-C6), amino-alquilo de (C-i-Cß), arilo y tio-alquilo de (C-i-Cß); o R1 y R2 juntos forman un grupo =O; R3 es H, hidroxi, alcoxi de C?-C6, -NR18R19, -SOR16, -SO2R17, - C(O)OR17, -C(O)NR 8R 9, alquilo de C?-C6, halógeno, fluoro-alquilo de (d-Cß), difluoro-alquilo de (C-i-Cß), trifluoro-alquilo de (C1-C6), cicloalquilo de C3-C7, alquenilo de C2-C6, aril-alquilo de (C-i-Cß), aril-alquenilo de (C2-C6), heteroaril-alquilo de (C-i-Cß), heteroaril-alquenilo de (C2-C6), hidroxi-alquilo de (C1-C6), amino-alquilo de (Ci-Cß), arilo, tio-alquilo de (C-i-Cß), alcoxi(C-|-C6)alquilo(C?-C6) o alquilamino(C?-C6)alquilo(C?-C6), -O-arilo, N3, NO2, C(=NR1)NR1R2, N=C(R1)NR1R2, NR18COR19, NR18CONR18R19, NR18C(O)OR19, NR18S(O)2R19, NR18S(O)2NR18R19, NHNR18R19, NR18NR18R19 o NR18R19; Het es un grupo heteroaromático mono-, bi- o tricíclico de 5 a 14 átomos, compuesto de 1 a 13 átomos de carbono y 1 a 4 heteroátomos seleccionados, de manera independiente, del grupo que consiste en N, O y S, donde un nitrógeno de anillo puede formar un N-óxido o un grupo cuaternario con un grupo alquilo de C-|-C4, en donde el grupo Het está opcionalmente sustituido con 1 a 4 porciones; W se selecciona de manera independiente del grupo que consiste en H; alquilo de C-i-Cß; fluoro-alquilo de (Ci-Cß); difluoro-alquilo de (Ci-Cß); trifluoro-alquilo de (C-i-Cß); cicloalquilo de C3-C7; heterocicloalquilo; heterocicloalquilo sustituido con alquilo de ^-CQ, alquenilo de C2-C6, OH-alquilo de (C-i-Cß), o =O; alquenilo de C2-C6; R21-aril-alquilo(C-?-C6); R21-aril-alquenilo(C2-C6); R21-arilox¡; R21-aril-NH-; heteroaril-alquilo de (C-i-Cß); heteroaril-alquenilo de (C2-C6); heteroariloxi; heteroaril-NH-; hidroxi-alquilo de (Ci-Cd); dihidroxi-alquilo de (C-i-Cß); amino-alquilo de (C-i-Cß); alquilamino(C-|-C6)alquilo-(C?-C6); di-(alquilo(C?-C6))-amino-alquilo(C?-C6); tio-alquilo de (C-|-C6); alcoxi de C?-C6; alqueniloxi de C2-C6; halógeno; -NR R5; -CN; -OH; -COOR17; -COR16; -OSO2CF3; -CH2OCH2CF3; alquiltio de (Ci-Cß); -C(O)NR4R5; -OCHR6-fenilo; fenoxi-alquilo de (C?-C6); -NHCOR16; - NHSO2R16; bifenilo; -OC(R6)2COOR7; -OC(R6)2C(O)NR4R5; alcoxi de (C1- CQ); -C(=NOR17)R18; alcoxi de Ci-Cß sustituido con alquilo de (C1-C6), amino, -OH, COOR17, -NHCOOR17, -CONR R5, arilo, arilo sustituido con 1 a 3 sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste en halógeno, -CF3, alquilo de C-i-Cß, alcoxi de Ci-Cß y -COOR17, arilo donde carbonos adyacentes forman un anillo con un grupo metilendioxi, -C(O)NR R5 o heteroarilo; R21-arilo; arilo donde carbonos adyacentes forman un anillo con un grupo metilendioxi; R41-heteroarilo; y heteroarilo donde átomos de carbono adyacentes forman un anillo con un grupo alquileno de C3.C5 o un grupo metilendioxi; R4 y R5 se seleccionan de manera independiente del grupo que consiste en H, alquilo de C-i-Cß, fenilo, bencilo y cicloalquilo de C3-C7, o R4 y R5 juntos son -(CH2)4-, -(CH2)5- o -(CH2)2NR7-(CH2)2- y forman un anillo heterociclilo con el nitrógeno al cual están unidos; R6 se selecciona de manera independiente del grupo que consiste en H, alquilo de C-i-Cß, fenilo, cicloalquilo de (C3-C7), cicloalquilo(C3-C7)alquilo(C-|-C6), alcoxi(C?-C6)alqu¡lo(C-|-C6), hidroxi-alquilo de (C-i-Cß) y amino-alquilo de (C1-C6); R7 es H o alquilo de (C-i-Cß); R8 RIO y R11 se seleccionan de manera independiente del grupo que consiste en R1 y -OR1, siempre que cuando la linea punteada simple es un enlace doble, R10 esté ausente; R9 es H, OH, alcoxi de C-i-Ce, halógeno o halo-alquilo de (C-|-c6); R16 y Ri6a se seleccionan, de manera independiente, del grupo que consiste en alquilo inferior de C-i-Cß, fenilo o bencilo; R17, R18 y R19 se seleccionan, de manera independiente, del grupo que consiste en H, alquilo de Ci-Cß, fenilo, bencilo; R20 es H, alquilo de C-|-C6, fenilo, bencilo, -C(O)R6 o -SO2R6; R21 es 1 a 3 porciones seleccionadas de manera independiente del grupo que consiste en H, -CN, -CF3, -OCF3, halógeno, -NO2, alquilo de C1-C6, alcoxi de C?-C6, alquilamino de (C-i-Ce), di-(alquil(C?-C6))amino, amino-alquilo de (C^-CQ), alquilamino(C?-C6)alquilo(C?-C6), di-(alquilo(C-|-C6))-amino-alquilo(C?-C6), hidroxi-alquilo de (C-|-C6), -COOR17, -COR17, -NHCOR16, -NHSO2R16, -NHSO2CH2CF3, heteroarilo, -C(=NOR17)R18, NR25R26alquilo-, hidroxi-alquilo-, -C(O)OR17, -COR17, -NHCOR16, -NHS(O)2R16, -NHS(O)2CH2CF3, -C(O)NR25R26, -NR25-C(O)-NR25R26, -S(O)R13, -S(O)2R 3 y -SR13; R22 se selecciona del grupo que consiste en H, R24-alquilo(C-r C10), R24-alquenilo(C2-C10), R24-alquinilo(C2-C?0), R27-hetero-cicloalquilo, Ríanlo, R25-aril-alquilo(CrC6), R29-cicloalquilo(C3-C7), R29-cicloalquenilo(C3-C7), -OH, -OC(O)R30, -C(O)OR30, -C(O)R30, -C(O)NR30R31, -NR30R31, -NR30C(O)R31, -NR30C(O)NR31R32, -NHSO2R30, -OC(O)NR30R31, R24-alcoxi(CrC10), R24-alqueniloxi(C2-C?0), R24-alquiniloxi(C2-C10), R27-heterocicloalquiloxi, R29-cicloalquiloxi(C3-C7), R29-ciclo-alqueniloxi(C3-C7), R29-cicloalquil(C3-C7)-NH-, - NHSO2NHR16 y -CH(=NOR17); o R22 y R10 junto con el carbono al cual están unidos forman, independientemente, un anillo carbocíclico R42-sustituido de 3 a 10 átomos; o un anillo heterocíclico R42-sustituido de 4 a 10 átomos, en donde 1 a 3 miembros de anillo se seleccionan de manera independiente del grupo que consiste en -O-, -NH- y -SOn2-, siempre que cuando R22 y R10 forman un anillo, la línea punteada simple represente un enlace ausente; R24 es 1 , 2 ó 3 porciones seleccionadas de manera independiente del grupo que consiste en H, halógeno, -OH, alcoxi de (C-?-C6), R35-arilo, alquilo(CrC10)-C(O)-, alquenilo(C2-C10)-C(O)-, alquinilo(C2-C10)-C(O), heterocicloalquilo, R26-cicloalquilo(C3-C7), R26-cicloalquenilo(C3-C7), -OC(O)R30, -C(O)OR30, -C(O)R30, -C(O)NR30R31, -NR30R31, -NR30C(O)R31, -NR30C(O)NR31R32, -NHSO2R30, -OC(O)NR30R31, R24-alqueniloxi(C2-C10), R24-alquiniloxi(C2-C?0), R27-heterocicloalquiloxi, R29-cicloalquiloxi(C3-C7), R29-cicloalqueniloxi(C3-C7) R29-cicloalquil(C3-C7)-NH-, -NHSO2NHR16 y -CH(=NOR17); R25 es 1 , 2 ó 3 porciones seleccionadas de manera independiente del grupo que consiste en H, heterocicloalquilo, halógeno, -COOR36, -CN, -C(O)NR37R38, -NR39C(O)R40, -OR36, cicloalquilo de (C3-C7), cicloalquilo(C3-C7)alquilo(C?-C6), alquilo(C-?-C6)cicloalquilo(C3-C )-alqu¡lo(C-?-C6), halo-alquilo(C?-C6)cicloalquilo(C3-C7)alquilo(C?-C6), hidroxi-alquilo de (Cr C6), alcoxiíC CdJalquiloíC Ce) y R41-heteroarilo; o dos grupos R25 en carbonos de anillo adyacentes forman un grupo metilendioxi fusionado; R26 es 1 , 2, ó 3 porciones seleccionadas de manera independiente del grupo que consiste en H, halógeno y alcoxi de (C?-C6); R27 es 1 , 2 ó 3 porciones seleccionadas de manera independiente del grupo que consiste en H, R28-alqu¡lo(C?-C-?0), R28- alquenilo(C2-C10) y R28-alquinilo(C2-C?0); R28 es H, -OH o alcoxi de (C C6); R29 es 1 , 2 ó 3 porciones seleccionadas de manera independiente del grupo que consiste en H, alquilo de (C?-C6), -OH, alcoxi de (C C6) y halógeno; R30, R31 y R32 se seleccionan de manera independiente del grupo que consiste en H, alquilo de (C C?o), alcox d-dJalqui d-do), R25-aril-alquilo(C C6), R33-cicloalquilo(C3-C7), R3 -cicloalquilo(C3-C7)alquilo(C1-C6), R25-arilo, heterocicloalquilo, heteroarilo, heterocicloalquilo-alquilo de (d-d) y heteroarilo-alquilo de (CrC6); R33 es H, alquilo de (C?-C6), OH-alquilo(d-C6) o alcoxi de (C C6); R34 es (H, R3), (H, R43), (O) o (ÑOR17) cuando la linea punteada simple es un enlace simple; R34 es R44 cuando la línea punteada simple es un enlace doble; R35 es 1 a 4 porciones seleccionadas de manera independiente del grupo que consiste en H, alquilo de (CrC6), -OH, halógeno, -CN, alcoxi de (CrC6), trihalo-alcoxi de (d-d), alquilamino de (C?-C6), di(alquilo(d-C6))amino, -OCF3, OH-alquilo(CrC6), -CHO, -C(O)alqu¡lam¡no(d-C6), -dOJdKalquiloí -Ce^amino, -NH2, -NHC(O)alquilo(CrC6) y -N(alquilo(C C6))C(O)alquilo(C C6); R36 es H, alquilo de (C C6), halo-alquilo de (C C6), dihalo- alquilo de (d-d) o trifluoro-alquilo de (C?-C6); R37 y R38 se seleccionan de manera independiente del grupo que consiste en H, alquilo de (C?-C6), aril-alquilo de (d-d), fenilo y cicloalquilo de o R37 y R38 juntos son -(CH2)4-, -(CH2)5- o -(CH2)2-NR39-(CH2) -y forman un anillo con el nitrógeno al cual están unidos; R39 y R40 se seleccionan de manera independiente del grupo que consiste en H, alquilo de (d-d), aril-alquilo de (d-d), fenilo y cicloalquilo de o R39 y R40 en el grupo -NR39C(O)R40, junto con los átomos de nitrógeno y carbono a los que están unidos, forman una lactama cíclica que tiene 5 a 8 miembros de anillo; R41 es 1 a 4 porciones seleccionadas de manera independiente del grupo que consiste en H, alquilo de (d-d), alcoxi de (d-C6), alquilamino de (d-C6), di(alquil(C?-C6))amino, -OCF3, OH-alquilo(d-C6), -CHO y fenilo; R42 es 1 a 3 porciones seleccionadas de manera independiente del grupo que consiste en hidrógeno, -OH, alquilo de (C?-C6) y alcoxi de (d- d); R43 es -NR30R31, -NR30C(O)R31, -NR30C(O)NR31R32, -NHS02R30 0 -NHCOOR17; R44 es H, alcoxi de d-C6, -SOR16, -S02R17, -C(O)OR17, - C(O)NR18R19, alquilo de C1-C6, halógeno, fluoro-alquilo de (d-Cß), difluoro- alquilo de (C1-C6), trifluoro-alquilo de (d-Cß), cicloalquilo de C3-C7, alquenilo de C2-C6, aril-alquilo de (Ci-Cß), aril-alquenilo de (C2-C6), heteroaril-alquilo de (d-Cd), heteroaril-alquenilo de (C2-C6), hidroxi-alquilo de (C1-C6), amino-alquilo de (d-Cß), arilo, tio-alquilo de (C1-C6), alcoxi(d-C6)alquilo(C-|-C6) o alquilamino(C?-C6)alquilo(C?-C6); y R45 es H, alquilo de d-C6, -COOR16 o -SO2. En ciertas modalidades, Het es piridilo y W es fenilo. En otras modalidades, W está sustituido con flúor o -CN. En aun otras modalidades, Z es -CH2-, es 1 , n2 es 0 y n3 es 1. En incluso otras modalidades, Z es -O-, n-i es 1 , n2 es 0 y n3 es 1. Aun en otras modalidades, Z es -O-, ni es 2, n2 es 0 y n3 es 1. Adicionalmente, en otras modalidades, R1 es metilo, y R2, R8, R9, R10, R11 son todos H. En aun otras modalidades, R3 es H. En aun otras modalidades, R3 es -OH. En aun otras modalidades, R22 es metilo. En aun otras modalidades, X e Y son ambos O. En aun otras modalidades, la línea punteada simple y la línea punteada doble son, ambas, enlaces simples. Incluso en otras modalidades, la invención está dirigida a una composición farmacéutica que comprende una cantidad terapéuticamente eficaz de por lo menos un compuesto de Fórmula I, y un portador farmacéuticamente aceptable.
En aun otras modalidades, la invención se dirige a un método para inhibir receptores de trombina, que comprende administrar a un mamífero que necesita dicho tratamiento, una cantidad terapéuticamente eficaz de por lo menos un compuesto de Fórmula I. En aun otras modalidades, la invención se dirige a un método para inhibir receptores canabinoides, que comprende administrar a un mamífero que necesita dicho tratamiento, una cantidad terapéuticamente eficaz de por lo menos un compuesto de Fórmula I. En incluso otras modalidades, la invención se dirige a un método para tratar una afección terapéutica, que comprende administrar a un mamífero que necesita dicho tratamiento, una cantidad terapéuticamente eficaz de por lo menos un compuesto de Fórmula I, en donde dicha afección terapéutica es una afección o enfermedad cardiovascular o circulatoria, una afección o enfermedad inflamatoria, una afección o enfermedad del tracto respiratorio, cáncer, insuficiencia renal aguda, glomerulonefritis, astrogliosis, un trastorno fibrótico del hígado, riñon, pulmón o tracto intestinal, enfermedad de Azheimer, diabetes, neuropatía diabética, artritis reumatoide, enfermedades neurodegenerativas, enfermedades neurotóxicas, lupus eritematoso sistémico, esclerosis múltiple, osteoporosis, glaucoma, degeneración macular, soriasis, fibrosis por radiación, disfunción endotelial, una herida o una lesión de la médula espinal, o un síntoma o consecuencia de éstos.
En aun otras modalidades, la invención está dirigida a un método para tratar una afección terapéutica, en donde la afección o enfermedad cardiovascular o circulatoria es aterosclerosis, restenosis, hipertensión, síndrome coronario agudo, angina de pecho, arritmia, cardiopatías, insuficiencia cardiaca, infarto de miocardio, accidente cerebrovascular trombótico o tromboembolítico, una enfermedad vascular periférica, trombosis de vena profunda, tromboembolia venosa, una enfermedad cardiovascular asociada con el tratamiento de reemplazo hormonal, síndrome de coagulación intravascular diseminada, isquemia renal, derrame cerebral, isquemia cerebral, infarto cerebral, migraña, homeostasis vascular renal o disfunción eréctil. En aun otras modalidades, la invención está dirigida a un método para tratar una afección terapéutica, en donde la afección o enfermedad inflamatoria es síndrome del intestino irritable, enfermedad de Crohn, nefritis, o un trastorno inflamatorio o proliferativo del tracto gastrointestinal, de los pulmones, vejiga urinaria, u otro órgano, inducido por la radiación o quimioterapia. En aun otras modalidades, la invención está dirigida a un método para tratar una afección terapéutica, en donde la afección o enfermedad del tracto respiratorio es obstrucción reversible de las vías respiratorias, asma, asma crónica, bronquitis o enfermedad crónica de las vías respiratorias.
En aun otras modalidades, la invención está dirigida a un método para tratar una afección terapéutica, en donde el cáncer es carcinoma de célula renal o un trastorno relacionado con angiogenia. En aun otras modalidades, la invención está dirigida a un método para tratar una afección terapéutica, en donde la enfermedad neurodegenerativa es enfermedad de Parkinson, esclerosis lateral amiotrófica, enfermedad de Azheimer, enfermedad de Huntington o enfermedad de Wilson. Incluso en otras modalidades, la invención está dirigida a un método para tratar una afección terapéutica, que además comprende administrar por lo menos un agente terapéuticamente eficaz útil en el tratamiento de inflamación, reumatismo, asma, glomerulonefritis, osteoporosis, neuropatía y tumores malignos, trastornos relacionados con angiogenia, cáncer, trastornos del hígado, riñon o pulmón, melanoma, carcinoma de célula renal, enfermedad renal, insuficiencia renal aguda, insuficiencia renal crónica, homeostasis vascular renal, glomerulonefritis, enfermedad crónica de las vías respiratorias, inflamación de la vejiga, enfermedades, afecciones o lesiones neurodegenerativas o neurotóxicas, fibrosis por radiación, disfunción endotelial, enfermedades periodontales o heridas. En aun otras modalidades, la invención se dirige a un método para tratar una afección terapéutica, que además comprende administrar por lo menos dos agentes terapéuticamente eficaces.
DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN Esta invención se relaciona con el descubrimiento de compuestos representados por la Fórmula I como antagonistas del receptor de trombina. Estos compuestos y cualquier formulación que los contenga pueden ser útiles para el tratamiento de una variedad de enfermedades y afecciones, entre ellas, sin limitación, trombosis, aterosclerosis, arritmia cardiaca, insuficiencia cardiaca, restenosis, angina de pecho, hipertensión, isquemia cerebral, cáncer, derrame cerebral, esclerosis múltiple, diabetes, osteoporosis, artritis reumatoide, lupus eritematoso sistémico, isquemia renal, nefritis, enfermedades inflamatorias de los pulmones y del tracto gastrointestinal; y trastornos del tracto respiratorio tales como obstrucción reversible de las vías respiratorias, asma crónica y bronquitis. En la Fórmula I, cuando R4 y R5 se unen para formar un anillo con el nitrógeno al cual están unidos, los anillos formados son 1-pirrolidinilo, 1-pipehdinilo y 1-piperazinilo, en donde el anillo piperazinilo también puede estar opcionalmente sustituido en la posición 4 del nitrógeno con un grupo R7. Cuando el enlace de anillo de línea punteada simple en la porción: representa un enlace simple, R34 es (O) o (N)(O)(R17), o (H)(R3) o (H)(R43). Asimismo, cuando el enlace de anillo de línea punteada simple en la porción: representa un enlace doble, R34 es R44. Conforme a lo utilizado con anterioridad y en toda esta descripción, se entenderá que los siguientes términos, a menos que se indique lo contrario, tendrán los siguientes significados. "Paciente" abarca tanto humanos como animales. "Mamífero" significa humanos y otros animales mamíferos. "Alquilo" significa un grupo hidrocarburo alifático que puede ser recto o ramificado, y que comprende aproximadamente 1 a aproximadamente 20 átomos de carbono en la cadena. Los grupos alquilo preferidos contienen alrededor de 1 a alrededor de 12 átomos de carbono en la cadena. Los grupos alquilo más preferidos contienen aproximadamente 1 a aproximadamente 6 átomos de carbono en la cadena. El término "ramificado" significa que uno o más grupos alquilo inferior, tales como metilo, etilo o propilo, están unidos a una cadena alquilo lineal. "Alquilo inferior" significa un grupo que tiene aproximadamente 1 a aproximadamente 6 átomos de carbono en la cadena, que puede ser recta o ramificada. El término "alquilo sustituido" significa que el grupo alquilo puede estar sustituido con uno o más sustituyentes, iguales o diferentes, donde cada sustituyente se selecciona de manera independiente del grupo que consiste en halo, alquilo, arilo, cicloalquilo, ciano, hidroxi, alcoxi, alquiltio, amino, -NH(alquilo), -NH(cicloalquilo), -N(alquilo)2, carboxi y -C(0)O-alquilo. Ejemplos, sin limitación, de grupos alquilo adecuados incluyen metilo, etilo, n-propilo, isopropilo y t-butilo. "Aralquiloxi" significa un grupo aralquil-O- en el cual el grupo aralquilo es tal como se ha definido anteriormente. Ejemplos, sin limitación, de grupos aralquiloxi adecuados incluyen benciloxi y 1- ó 2-naftalenometoxi. El enlace a la porción madre es por medio del éter oxígeno. Fluoroalquilo, difluoroalquilo y trifluoroalquilo significan cadenas alquilo en donde el carbono terminal está sustituido con 1 , 2 ó 3 átomos de flúor, por ejemplo, -CF3, -CH2CF3, -CH2CHF2 o -CH2CH2F. Haloalquilo significa una cadena alquilo sustituida con 1 a 3 átomos halo. "Alquenilo" significa cadenas de carbono rectas o ramificadas de átomos de carbono que tienen uno o más enlaces dobles en la cadena, conjugados o no conjugados. "Alquinilo" significa un grupo hidrocarburo alifático que contiene por lo menos un enlace triple carbono-carbono, que puede ser recto o ramificado y que comprende aproximadamente 2 a aproximadamente 15 átomos de carbono en la cadena. Los grupos alquinilo preferidos tienen aproximadamente 2 a aproximadamente 12 átomos de carbono en la cadena; y más preferentemente, alrededor de 2 a alrededor de 4 átomos de carbono en la cadena. El término "ramificado" significa que uno o más grupos alquilo inferior, tales como metilo, etilo o propilo, están unidos a una cadena alquinilo lineal. "Alquinilo inferior" significa aproximadamente 2 a aproximadamente 6 átomos de carbono en la cadena, que puede ser recta o ramificada. Ejemplos, sin limitación, de grupos alquinilo adecuados incluyen etinilo, propinilo, 2-butinilo y 3-metilbutinilo. El término "alquinilo sustituido" significa que el grupo alquinilo puede estar sustituido con uno o más sustituyentes iguales o diferentes, donde cada sustituyente se selecciona de manera independiente del grupo que consiste en alquilo, arilo y cicloalquilo. La sustitución en cadenas de alquilo, alquenilo y alquinilo depende de la longitud de la cadena y del tamaño y naturaleza del sustituyente. Aquéllos expertos en la técnica apreciarán que mientras que las cadenas más largas pueden albergar múltiples sustituyentes, las cadenas de alquilo más cortas, por ejemplo, metilo o etilo, pueden tener múltiple sustitución con halógeno, pero de otro modo, probablemente tengan sólo uno o dos sustituyentes diferentes de H. Las cadenas insaturadas más cortas, por ejemplo, etenilo o etinilo, en general son no sustituidas, o la sustitución se limita a uno o dos grupos, según el número de enlaces de carbono disponibles. "Cicloalquilo" significa un sistema de anillo no aromático, monociclico o multicíclico, que comprende aproximadamente 3 a aproximadamente 10 átomos de carbono, preferentemente, alrededor de 5 a aproximadamente 10 átomos de carbono. Los anillos cicloalquilo preferidos contienen aproximadamente 5 a aproximadamente 7 átomos de anillo. El cicloalquilo puede estar opcionalmente sustituido con uno o más "sustituyentes de sistema de anillo" iguales o diferentes, como se definen anteriormente. Ejemplos, sin limitación, de cicloalquilos monocíclicos adecuados son, entre otros, ciclopropilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo y similares. Ejemplos, sin limitación, de cicloalquilos multicíclicos adecuados son 1-decalinilo, norbornilo, adamantilo y similares, así como también, especies parcialmente saturadas, tales como indanilo, tetrahidronaftilo y similares. "Cicloalquileno" se refiere a un anillo bivalente correspondiente, donde los puntos de unión a otros grupos incluyen todos los isómeros de posición y estereoisómeros. "Cicloalquenilo" se refiere a un anillo de carbono de 3 a 7 átomos y que tiene uno o más enlaces insaturados, pero que no tiene naturaleza aromática. "Sustituyente de sistema de anillo" significa un sustituyente adjunto a un sistema de anillo no aromático o aromático, que, por ejemplo, reemplaza un H disponible en el sistema de anillo. Los sustituyentes de sistema de anillo pueden ser iguales o diferentes, en donde cada uno se selecciona en forma independiente del grupo que comprende alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, heteroarilo, aralquilo, alquilarilo, heteroaralquilo, heteroarilalquenilo, heteroarilalquinilo, alquilheteroarilo, hidroxi, hidroxialquilo, alcoxi, ariloxi, aralcoxi, acilo, aroílo, halo, nitro, ciano, carboxi, alcoxicarbonilo, ariloxicarbonilo, aralcoxicarbonilo, alquilsulfonilo, arilsulfonilo, heteroarilsulfonilo, alquiltio, ariltio, heteroariltio, aralquiltio, heteroaralquiltio, cicloalquilo, heterociclilo, -C(=N-CN)-NH2, -C(=NH)-NH2, -C(=NH)-NH(alquilo), Y^N-, Y^N-alquilo-, Y?Y2NC(O)-, Y^NSOr y - 02 ?^2, en donde Y, e Y2 pueden ser iguales o diferentes, y se seleccionan de manera independiente del grupo que consiste en H, alquilo, arilo, cicloalquilo y aralquilo. "Sustituyente de sistema de anillo" también puede significar una porción individual que en forma simultánea reemplaza dos hidrógenos disponibles en dos átomos de carbono adyacentes (un H en cada carbono) en un sistema de anillo. Ejemplos de dicha porción son metilendioxi, etilendioxi, -C(CH3)2- y similares, que forman porciones tales como: "Heterocicloalquilo" significa anillos saturados de 5 ó 6 átomos, compuestos de 4 a 5 átomos de carbono y 1 ó 2 heteroátomos seleccionados del grupo que consiste en -O-, -S- y -NR7- unidos al resto de la molécula por medio de un átomo de carbono. Ejemplos de grupos heterocicloalquilo son 2- pirrolidinilo, tetrahidrotiofen-2-ilo, tetrahidro-2-furanilo, 4-piperidinilo, 2- piperazinilo, tetrahidro-4-piranilo, 2-morfolinilo y 2-tiomorfolinilo. "Halógeno" se refiere a radicales flúor, cloro, bromo o yodo.
"Dihidroxi-alquilo de (d-C6)" se refiere a una cadena de alquilo sustituida con dos grupos hidroxi en dos átomos de carbono diferentes. "Arilo" significa un sistema de anillo monocíclico o multicíclico, aromático, que comprende aproximadamente 6 a aproximadamente 14 átomos de carbono, preferentemente, alrededor de 6 a alrededor de 10 átomos de carbono. El grupo arilo puede estar opcionalmente sustituido con uno o más "sustituyentes del sistema de anillo", iguales o diferentes, que se definen según lo descrito en este documento. Ejemplos, sin limitación, de grupos arilo adecuados abarcan fenilo, naftilo, indenilo, tetrahidronaftilo o indanilo. "Heteroarilo" significa un grupo heteroaromático benzofusionado o de anillo simple, de 5 a 10 átomos, compuesto de 2 a 9 átomos de carbono y 1 a 4 heteroátomos seleccionados de manera independiente del grupo que consiste en N, O y S, siempre que los anillos no incluyan átomos de azufre y/u oxígeno adyacentes. Los N-óxidos de los nitrógenos de anillo también se incluyen, como así también, compuestos en donde un nitrógeno de anillo está sustituido con un grupo alquilo de d-d, para formar una amina cuaternaria. Ejemplos de grupos heteroarilo de anillo simple son piridilo, oxazolilo, isoxazolilo, oxadiazolilo, furanilo, pirrolilo, tienilo, imidazolilo, pirazolilo, tetrazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, tiadiazolilo, pirazinilo, pirimidilo, piridazinilo y triazolilo. Ejemplos de grupos heteroarilo benzofusionados son indolilo, quinolilo, isoquinolilo, ftalazinilo, benzotienilo (esto es, tionaftenilo), bencimidazolilo, benzofuranilo, benzoxazolilo y benzofurazanilo. Se contemplan todos los isómeros de posición, por ejemplo, 2-piridilo, 3-piridilo y 4-piridilo. El término "heteroarilo W-sustituido" se refiere a grupos donde los átomos de carbono de anillo sustituibles tienen un sustituyente como se define anteriormente, o donde los átomos de carbono adyacentes forman un anillo con un grupo alquileno o un grupo metilendioxi, o donde un nitrógeno en el anillo Het puede estar sustituido con R21-arilo o un sustituyente de alquilo opcionalmente sustituido, como se define en W. El término "Het" se ejemplifica mediante los grupos heteroarilo benzofusionados y de anillo simple, como se definen anteriormente, como así también, grupos tricíclicos tales como benzoquinolinilo (por ejemplo, 1.4 ó 7.8) y fenantrolinilo (por ejemplo, 1.7; 1.10; ó 4.7). Ejemplos de grupos heteroarilo en donde átomos de carbono adyacentes forman un anillo con un grupo alquileno son 2,3-ciclopentenopiridina; 2,3-ciclohexenopiridina; y 2,3-cicloheptenopiridina. Las afirmaciones anteriores, donde, por ejemplo, se dice que R4 y R5 se seleccionan de manera independiente de un grupo de sustituyentes, significan que R4 y R5 se seleccionan de manera independiente, pero también, que cuando una variable R4 o R5 aparece más de una vez en una molécula, dichas apariciones se seleccionan de modo independiente. Los expertos en el arte reconocerán que el tamaño y la naturaleza del sustituyente o de los sustituyentes afectarán la cantidad de sustituyentes que pueden presentarse. El término "sustituido" significa que uno o más hidrógenos en el átomo designado están reemplazados por una selección del grupo indicado, siempre que no se exceda la valencia normal del átomo designado en las circunstancias existentes, y que la sustitución produzca un compuesto estable. Las combinaciones de sustituyentes o variables sólo se permiten si dichas combinaciones producen compuestos estables. "Compuesto estable" o "estructura estable" tienen la intención de significar un compuesto que es suficientemente fuerte para sobrevivir a la aislación de una mezcla de reacción a un grado útil de pureza, y a la formulación como un agente terapéutico eficaz. El término "opcionalmente sustituido" significa la sustitución opcional con los grupos, radicales o porciones especificados. El átomo opcionalmente sustituido puede, o bien estar no sustituido, o sustituido como se indica. Los compuestos de la invención tienen por lo menos un átomo de carbono asimétrico, y por lo tanto, todos los isómeros, entre ellos, diastereómeros e isómeros de rotación, se contemplan como parte de esta invención. La invención incluye isómeros (+) y (-), tanto en forma pura como en mezcla, incluso mezclas racémicas. Los isómeros se pueden preparar usando técnicas convencionales, ya sea por reacción de materiales de partida ópticamente puros u ópticamente enriquecidos, ya sea por separación de isómeors de un compuesto de fórmula I. Debe observarse que se da por sentado que cualquier carbono, como cualquier heteroátomo, con valencias no satisfechas en el texto, esquemas y ejemplos de esta solicitud, tiene el número suficiente de átomos H para satisfacer las valencias. Cuando un grupo funcional en un compuesto se denomina "protegido", esto significa que el grupo está en forma modificada a fin de evitar reacciones colaterales indeseadas en el sitio protegido, cuando el compuesto se somete a una reacción. Los grupos protectores adecuados serán reconocidos por los expertos en el arte, como así también, por referencia a libros de texto convencionales tales como T. W. Greene y col., Protective Groups in Organic Synthesis, (1991), Wiley, New York. Conforme a esta solicitud, el término "composición" tiene la intención de abarcar un producto que comprende los ingredientes especificados en las cantidades especificadas, como así también, cualquier producto que sea el resultado, directa o indirectamente, de la combinación de los ingredientes especificados en las cantidades especificadas. En esta solicitud se contemplan también los solvatos de los compuestos de la invención. "Solvato" significa una asociación física de un compuesto de esta invención con una o más moléculas de solvente. Esta asociación física supone variados grados de enlace iónico y covalente, incluso enlace de hidrógeno. En ciertos casos, el solvato podrá ser aislado, por ejemplo, cuando se incorporan una o más moléculas de solvente en la red cristalina del sólido cristalino. "Solvato" abarca tanto solvatos en fase de solución como aislables. Ejemplos, sin limitación, de solvatos adecuados son, entre otros, etanolatos, metanolatos y similares. "Hidrato" es un solvato en donde la molécula de solvente es H2O. "Cantidad eficaz" o "cantidad terapéuticamente eficaz" tienen la intención de describir una cantidad de compuesto o de una composición de la presente invención, eficaz para inhibir los receptores de trombina, y producir así el efecto terapéutico, paliativo, inhibitorio o preventivo deseado. Los expertos en el arte apreciarán que para algunos compuestos de fórmula I, un isómero mostrará mayor actividad farmacológica que otros isómeros. Los compuestos de fórmula I pueden formar sales, las cuales también se encuentran dentro del alcance de esta invención. Se entiende que en la presente solicitud, la referencia a un compuesto de fórmula I abarca la referencia a sales de dicho compuesto, a menos que se indique lo contrario. El término "sal" o "sales", tal como se utiliza aquí, entraña sales acidas formadas con ácidos orgánicos o inorgánicos, como así también, sales alcalinas formadas con bases orgánicas o inorgánicas. Además, cuando un compuesto de fórmula I contiene tanto una porción alcalina, tal como, sin limitación, una piridina o imidazol, como una porción acida, tal como, sin limitación, un ácido carboxilico, pueden formarse zwiteriones ("sales internas"), y éstos se incluyen dentro del término "sal" o "sales", como se utiliza en la presente solicitud. Se prefieren las sales farmacéuticamente aceptables (es decir, no tóxicas, fisiológicamente aceptables), si bien otras sales también son de utilidad. Las sales de los compuestos de la fórmula I pueden formarse, por ejemplo, por reacción de un compuesto de fórmula I con una cantidad de ácido o base, tal como una cantidad equivalente, en un medio tal como uno en el cual la sal se precipite, o en un medio acuoso, seguida de liofilización. Las sales de adición de ácido ejemplares comprenden acetatos, ascorbatos, benzoatos, bencenosulfonatos, bisulfatos, boratos, butiratos, citratos, alcanforatos, alcanforsulfonatos, fumaratos, clorhidratos, bromhidratos, yodhidratos, lactatos, maleatos, metanosulfonatos, naftalenosulfonatos, nitratos, oxalatos, fosfatos, propionatos, salicilatos, succinatos, sulfatos, tartratos, tiocianatos, toluensulfonatos (también conocidos como tosilatos) y similares. Adicionalmente, los ácidos que se consideran en general adecuados para la formación de sales farmacéuticamente útiles a partir de compuestos farmacéuticos alcalinos son analizados, por ejemplo, por P. Stahl y col., Camille G. (eds.) Handbook of Pharmaceutical Salts. Propierties, Selection and Use, (2002), Zurich: Wiley-VCH; S. Berge y col., Journal of Pharmaceutical Sciences (1977), 66(1) 1-19; P. Gould, International J. of Pharmaceutics (1986), 33, 201-217; Anderson y col., The Practice of Medicinal Chemistry (1996), Academic Press, New York; y en The Orange Book (Food & Drug Administration, Washington, D. C, o en su sitio web). Estas descripciones se incorporan a la presente solicitud a modo de referencia. Las sales alcalinas ejemplares comprenden sales de amonio; sales metálicas alcalinas tales como sales de sodio, litio y potasio; sales metálicas alcalinotérreas tales como sales de calcio y magnesio; sales con bases orgánicas (por ejemplo, aminas orgánicas) tales como diciclohexilaminas, t-butil aminas; y sales con aminoácidos, tales como arginina, lisina y similares. Los grupos que contienen nitrógeno básico pueden ser cuaternizados con agentes tales como haluros de alquilo inferior (por ejemplo, cloruros, bromuros y yoduros de metilo, etilo y butilo), dialquil sulfatos (por ejemplo, sulfatos de dimetilo, dietilo y dibutilo), haluros de cadena larga (por ejemplo, cloruros, bromuros y yoduros de decilo, laurilo y estearilo), haluros de aralquilo (por ejemplo, bromuros de bencilo y fenetilo) y otros. Todas dichas sales de ácidos y sales de bases tienen la intención de ser sales farmacéuticamente aceptables dentro del alcance de la invención, y todas las sales de ácidos y bases se consideran equivalentes a las formas libres de los correspondientes compuestos, para propósitos de la invención. Los compuestos de fórmula I, y sales, solvatos y profármacos de éstos, pueden presentarse en su forma tautómera (por ejemplo, como una amida o ¡mino éter). Todas dichas formas tautómeras se contemplan aquí como parte de la presente invención. Todos los estereoisómeros (por ejemplo, isómeros geométricos, isómeros ópticos y similares) de los presentes compuestos (entre ellos, aquéllos de las sales, solvatos y profármacos de los compuestos, como asi también de las sales y solvatos de los profármacos), tales como los que pueden presentarse debido a carbonos asimétricos en varios sustituyentes, incluso las formas enantiómeras (que pueden presentarse aun en ausencia de carbonos asimétricos), formas rotámeras, atropisómeros y formas diastereómeras, se contemplan dentro del alcance de esta invención, como así también los isómeros de posición (tales como 4-pihdilo y 3-piridilo). Los estereoisómeros individuales de los compuestos de la invención pueden, por ejemplo, estar sustancialmente libres de otros isómeros, o pueden estar en mezcla, por ejemplo, como racematos o con todos los otros, u otros estereoisómeros seleccionados. Los centros quirales de la presente invención pueden tener la configuración S o R, conforme a lo definido por las Disposiciones IUPAC 1974. El uso de los términos "sal", "solvato", "profármaco" y similares tiene la intención de ser igualmente aplicable a la sal, solvato y profármaco de los enantiómeros, estereoisómeros, rotámeros, tautómeros, isómeros de posición, racematos o profármacos de los compuestos de la invención. Debe entenderse que la invención abarca realizaciones que comprenden un compuesto de fórmula I, como así también, combinaciones de por lo menos un compuesto de fórmula I y por lo menos una sal o solvato de un compuesto de fórmula I. Además, debe entenderse que a menos que se especifique lo contrario, todas las medidas cuantitativas, por ejemplo, de tiempo, temperatura, masa y volumen, incluyen un alcance razonable de variación, y no deben limitarse a sus valores establecidos nominales.
A continuación se presenta la síntesis de compuestos representativos de fórmula I. En el esquema 1 , el análogo de heterohimbacina 1 se disoció con BBr3, seguido de desprotección del alcohol resultante para proporcionar el acetato 2. El ciclado de radicales libres intramoleculares de este análogo proporcionó el compuesto 3, que se trató con K2CO3 metanólico, para obtener el alcohol 4. El alcohol se desoxigenó y se introdujo un grupo 7a-hidroxi, para obtener 5. Además, se convirtió en la oxima éter 6.
ESQUEMA 1 La síntesis de análogos sustituidos con heteroátomos se presenta en los esquemas 2 a 4. En el esquema 2, se convirtió el alcohol propargilico quiral 7 en ter-butil éster 8. El enal 11 se puede preparar con facilidad y convertir en ácido dienoico 12, mediante una reacción convencional de Horner-Wardsworth-Emmons, seguida de saponificación. El ácido se puede acoplar con el alcohol 8, para obtener el éster 13. La reducción de alquina selectiva, seguida de ciclado térmico, proporcionó el intermediario 15, que se transformó en el acetato 16. El grupo ter-butilo se disoció, y el ácido se convirtió en su cloruro ácido y se redujo con Bu3SnH y cataliazdor de paladio, a fin de proporcionar los aldehidos 17a y 17b.
ESQUEMA 2 1) (EtO)2P(O)CH2CO2Et O O Benceno " NaH PPh, Ri reflujo .Ri 2)KOH 9 10 11 R - OBnorCH2OBn 13 14 15 16 17a, R2 = OAc R2 = OAco CH2OAc 17 b, R2= CH2OAc En el esquema 3, el aldehido 17a se acopló con fosfonato 18, a de proveer el intermediario 19. Cuando se sometió a reflujo este compuesto con K2CO3 metanólico, se logró el éter cíclico 20, que se hidroxiló en la posición 7a para obtener el intermediario 21. Este intermediario se acopló con ácidos bóricos para lograr análogos 22a-d.
ESQUEMA 3 22c 22d En el esquema 4, el aldehido 17b se acopló de manera similar con fosfonato 23, para dar una mezcla de acetato 24 y alcohol 25. Cuando se trató el alcohol 25 con tetrabromuro de carbono y trifenilfosfina, se logró una mezcla de bromuro 26 y éter cíclico 27. El bromuro 26 se puede someter a condiciones de radicales libres para obtener 28.
ESQUEMA 4 Las vías esquemáticas presentadas anteriormente se observan en mayor detalle en las siguientes etapas.
Etapa 1 A una solución de 2 (110 mg, 0.207 mmol) (ver Patente de los Estados Unidos Nro. 6 645 987 para la preparación de 2) en 6 mi de tolueno se agregó AIBN (7 mg, 0.04 mmol, 0.2 eq.), seguido de Bu3SnH (170 µl, 0.631 mmol, 3 eq.), y la mezcla se calentó a reflujo durante 3 horas. La solución se enfrió, se concentró y se purificó por TLC preparatoria, a fin de proporcionar 69 mg de 3. A una solución de 3 (50 mg, 0.111 mmol) en 2 mi de mezcla de MeOH-H2O (8:2, v/v) se agregó K2CO3 (77 mg, 0.557 mmol, 5 eq.) y se agitó a t. a. durante 1 hora. La mezcla se diluyó con NH4CI ac. y se extrajo 3 veces con CH2CI2. La capa orgánica combinada se lavó con salmuera, se secó sobre MgSO4, se filtró, se concentró y se purificó por TLC preparatoria, a fin de obtener 28 mg de 4. HRMS: 410.2134 (MH+).
Etapa 2 Una solución de 4 (130 mg, 0.32 mmol) en 4 mi de piridina a 0°C se agitó con 5 eq. de TsCI a t. a. hasta que se completó la reacción, según lo indicado por TLC. La piridina se concentró, y al residuo se agregó NaHCO3 ac. La mezcla se extrajo con EtOAc, y el producto bruto se purificó por cromatografía, a fin de proporcionar 135 mg de tosilato. Una solución del tosilato (135 mg, 0.24 mmol) en 4 mi de CH3CN se sometió a reflujo durante la noche con Nal (360 mg, 2.4 mmol, 10 equiv.). La mezcla se diluyó con 30 mi de EtOAc y se lavó con H2O y salmuera. Se secó sobre MgSO4, se filtró y se concentró, para obtener 120 mg de yoduro. Una solución de este yoduro (120 mg, 0.23 mmol) en 5 mi de benceno se sometió a reflujo con 6 eq. de Bu3SnH y 0.4 eq. de AIBN durante 3 horas. Se enfrió, se concentró y se purificó por cromatografía, a fin de lograr 80 mg de producto desyodado. A una solución de este compuesto (80 mg, 0.203 mmol) en 3 mi de THF a 0°C se agregó una solución 1 M de LHMDS en THF (305 µl, 0.305 mmol, 1.5 eq.). Después de 20 minutos de agitación, el frasco se evacuó y se llenó con oxígeno; se agitó durante 1.5 horas, y luego se agregó a esto NaHSO3 ac. Se concentró el THF, y la fase acuosa se extrajo con EtOAc. Los extractos se secaron sobre MgSO4, se filtraron, se concentraron y se purificaron por TLC preparatoria, a fin de obtener 60 mg de 5. MS: 410.1 (MH+).
Etapa 3 A una solución de 4 (32 mg, 0.073 mmol) en 2 mi de CH2CI2 se agregó NaHCO3 (13 mg, 0.155 mmol, 2 eq.) y periodinano de Dess-Martin (38 mg, 0.09 mmol, 1.2 eq.). La mezcla se agitó a t. a. durante 1.5 horas, se diluyó con Et2O y se agitó con Na2S2O3 ac. hasta que las dos capas se volvieron transparentes. La capa orgánica se separó, y la capa acuosa se extrajo dos veces con Et2O. La capa orgánica combinada se lavó con salmuera, se secó sobre MgSO4, se filtró y se concentró, para obtener 30 mg de aldehido. A la solución de este aldehido (30 mg, 0.074 mmol) en 0.75 mi de piridina se agregó clorhidrato de hidroxilamina (20 mg, 0.240 mmol) y se agitó durante la noche a t. a. La mezcla se volcó en NH CI ac. y se extrajo con EtOAc. El extracto se lavó con salmuera, se secó sobre MgSO4 y se purificó por cromatografía, a fin de obtener 26 mg de 6. HRMS: 437.2259 (MH+).
Etapa 4 A una solución de 7 (10 mi, 127.5 mmol) en DHP puro (12.8 mi, 140.3 mmol, 1.1 eq.) a 0°C se agregó ácido p-toluensulfónico, monohidrato (243 mg, 1.28 mmol, 1% en moles) y se extrajo el baño de hielo. La mezcla se agitó a t. a. durante 2 horas, se diluyó con THF (200 mi), se enfrió hasta -78°C y se le agregó una solución 2.5 M de BuLi en hexanos (56.1 mi, 140.3 mmol, 1.1 eq.). Se agitó durante 1 hora, y se agregó una solución de (Boc)2O (34.4 g, 1.2 equiv.) en 30 mi de THF. La mezcla se agitó durante 1 hora a -78°C, 30 min a 0°C, y luego se apagó con la adición de 400 mi de NH4CI ac. El THF se concentró, y la suspensión acuosa se extrajo con Et2O (3 x 150 mi); la capa orgánica combinada se lavó con salmuera, se secó sobre MgSO4, se filtró y se concentró, a fin de suministrar 38 g de aceite. Este producto bruto se disolvió en 500 mi de EtOH, se agregaron 3.2 g de PPTS, y la solución se calentó a 55°C durante 2 horas. La mezcla de reacción se diluyó con 400 mi de NaHCO3 ac; el EtOH se evaporó, y la suspensión acuosa se extrajo con 4 x 100 mi de Et2O. La capa orgánica combinada se lavó con salmuera, se secó sobre MgSO4, se filtró, se concentró y se purificó por cromatografía, a fin de lograr 20 g de 8, en forma de aceite. 1H RMN (400 MHz, CDCI3) 4.61 (q, J = 6.8 Hz, 1 H), 1.50 (d, J = 6.8Hz, 3H), 1.50 (s, 9H).
Etapa 5 Una mezcla de aldehido conocido 10 (21 g, 128 mmol) (ver: Barnett y col., Tetrahedron Lett., 2001 , 57 (6), 9741-9746 para la preparación de aldehido) y 9 que puede obtenerse comercialmente (41 g, 129 mmol, 1 eq.) en 400 mi de benceno se calentó en un tubo sellado (temp. baño: ~ 85°C) durante alrededor de 14 horas. La solución se concentró y se purificó por cromatografía, a fin de obtener 16.4 g de 11 como aceite. H RMN (400 MHz, CDCI3) 9.42 (s, 1 H), 7.38-7.30 (m, 5H), 6.56 (tq, J = 7.0, 1.4, 1 H), 4.54 (s, 2H), 3.63 (t, J = 6.4, 3H), 2.66 (qd, J = 6.6, 0.8, 2H), 1.77-1.76 (m, 3H).
Etapa 6 A una suspensión de NaH al 60% (4.7 g, 118 mmol) en 300 mi de THF a t. a. se agregó acetato de trietilfosfono (24 mi, 121 mmol), y la mezcla se agitó a t. a. durante 20 min. A esto se agregó 11 puro (16 g, 78 mmol), y la mezcla se agitó un lapso de 30 minutos a t. a.; luego, se apagó agregando 400 mi de H2O. El THF se evaporó, y la suspensión acuosa se extrajo con 3x 150 mi de Et2O. La capa orgánica combinada se lavó dos veces con H2O y una vez con salmuera, se secó sobre MgSO4l se filtró y se concentró, para obtener 24 g de producto bruto. Este producto se disolvió en 100 mi de cada uno de THF y MeOH, y a esto se agregó una solución de KOH (13.2 g, 235 mmol, 3 eq.) en 100 mi de H2O, y la mezcla se agitó a t. a. durante 3 horas. La solución se diluyó con 500 mi de H2O y se lavó con 200 mi de hexanos; luego, se acidificó con HCl 1 N a ~pH 2, y entonces se extrajo con 3 x 150 mi de EtOAc. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con H2O y luego con salmuera, se secaron sobre MgSO , se filtraron y se concentraron, a fin de obtener 18.6 g de 12 en forma de un aceite. 1H RMN (400 MHz, CDCI3) 7.39-7.23 (m, 6H), 5.95 (t, J = 7.2, 1 H), 5.77 (d, J = 15.6, 1 H), 4.48 (s, 2H), 3.51 (t, J = 6.8, 2H), 2.50 (q, J = 6.8, 2H), 1.76 (d, J = 1.2, 3H).
Etapa 7 13 A una solución de 8 (11.7 g, 69 mmol) y 12 (18.6 g, 76 mmol, 1.1 eq.) en 300 mi de CH2CI2 a 0°C se agregó DCC (15.6 g, 76 mmol, 1.1 eq.), y luego de 10 minutos de agitación, se agregó DMAP (0.84 g, 6.9 mmol, 0.1 eq.), y se continuó con la agitación durante otras 1.5 horas. La mezcla de reacción se diluyó con 500 mi de Et2O y se filtró a través de una almohadilla de celite, para eliminar el precipitado. El filtrado se lavó con 2 x 300 mi de HCl 1 N, 300 mi de NaHCO3 ac. y 300 mi de salmuera; se secó sobre MgS04, se filtró, se concentró y se sometió a cromatografía con EtOAc al 10%-hexanos, a fin de obtener 22 g de 13 en forma de un aceite. 1H RMN (400 MHz, CDCI3) 7.34-7.23 (m, 6H), 5.93 (t, J = 7.0, 1 H), 5.76 (d, J = 15.6, 1H), 5.58 (q, J = 6.8, 1 H), 4.47 (s, 2H), 3.50 (t, J = 6.6, 2H), 2.49 (q, J = 6.8, 2H), 1.74 (d, J = 1.2, 3H), 1.52 (d, J = 6.8, 3H), 1.45 (s, 9H).
Etapa 8 13 14 15 A una solución de 13 (22 g, 55.2 mmol) y quinolina (1.5 g, 11.6 mmol, 0.2 eq.) en 250 mi de EtOAc se agregó catalizador Lindlar (2.2 g, 10% en peso), y la suspensión se agitó en condiciones de un balón de H2; la reacción se controló por 1H RMN. Después de alrededor de 3.5 horas de agitación, se eliminó el catalizador por filtración a través de una almohadilla de celite. La fase orgánica se lavó tres veces con HCl 1 N y luego con salmuera, se secó sobre MgSO , se filtró y se concentró, para obtener ~ 25 g de 14. Este producto se disolvió en aproximadamente 400 mi de tolueno y se calentó en un tubo sellado durante 6 horas (temp. del baño ~185°C), luego se enfrió hasta t. a., se concentró y se sometió a cromatografía con EtOAc al 15%-hexanos, a fin de lograr 7.2 g de aducto exo. El producto exo se disolvió en 100 mi de CH2CI2 y se agitó con DBU (540 µl, 3.91 mmol, 0.2 eq.) durante 45 minutos, luego se diluyó con 100 mi de Et2O y se lavó con 3 x 50 mi de HCl 1 N y luego con salmuera. Se secó sobre MgSO , se filtró y se concentró para obtener 7.0 g de 15. 1H RMN (400 MHz, CDCI3) 7.31-7.21 (m, 5H), 5.45-5.43 (m, 1 H), 4.53-4.47 (m, 1 H), 4.43 (dd, J = 12.0, 14.8, 2H), 3.41 (td, J = 6.4, 1.2, 2H), 3.16-3.12 (m, 1 H), 2.78 (dd, J = 7.6, 4.8, 1 H), 2.56-2.51 (m, 1 H), 2.46-2.45 (m, 1 H), 1.86-1.70 (m, 2H), 1.70 (s, 3H), 1.37 (s, 9H), 1.29 (d, J = 6.4, 3H).
Etapa 9 16 A una solución de 15 (7 g) en 50 mi de MeOH se agregó Pd-C al 10% (700 mg), y la suspensión se sacudió durante la noche en condiciones de 50 psi (3.44 bar) de H2 en un recipiente Parr. El catalizador se separó por filtración, y el producto se purificó por cromatografía, y luego se recristalizó a partir de TBME-hexanos, para obtener un rendimiento combinado de 3.26 g de alcohol. A una solución de este alcohol (1.1 g, 3.52 mmol) y DMAP (43 mg, 0.35 mmol, 0.1 eq.) en 20 mi de CH2CI2 a 0°C se agregó Ac2O (500 µl, 5.29 mmol, 1.5 eq.), y luego, Et3N (980 µl, 7.03 mmol, 2 eq.). La solución se agitó durante 2 horas, se diluyó con 100 mi de Et2O y se lavó dos veces con NaHCO3 ac. y una vez con salmuera, se secó sobre MgSO4, se filtró, se concentró y se sometió a cromatografía con EtOAc al 20%-hex., para proporcionar 1.16 g de 16. H RMN (400 MHz, CDCI3) 4.69 (dq, J = 9.8, 5.8, 1 H), 4.11-4.00 (m, 2H), 2.60-2.52 (m, 2H), 2.45-2.39 (m, 1H), 2.00 (s, 3H), 1.91 (ddd, J = 13.4, 6.0, 2.6, 1H), 1.72-1.67 (m, 2H), 1.54-1.38 (m, 2H), 1.43 (s, 9H), 1.31 (d, J = 6.0, 3H), 1.24-1.18 (m, 1 H), 0.99 (d, J = 6.4, 3H).
Etapa 10 16 17b A una solución de 16 (1.15 g, 3.25 mmol) en 10 mi de CH2CI2 se agregaron 10 mi de TFA. La mezcla se agitó un lapso de 1 hora a t. a., se concentró y se evaporó con tolueno, a fin de suministrar el ácido. El ácido se disolvió en 20 mi de CH2CI2 y se agitó con cloruro de oxalilo (570 µl, 6.53 mmol, 2 eq.) y 2 gotas de DMF. Después de agitar durante 1 hora, la solución se concentró y se evaporó con tolueno, para proveer el cloruro ácido. A una solución de este cloruro ácido en 20 mi de tolueno a t. a. se agregó Pd(PPh3) , seguido de Bu3SnH (1.8 mi, 6.69 mmol, 2 eq.). La mezcla se agitó durante 30 minutos, luego se concentró y se sometió a cromatografía con EtOAc al 40%-hex., para obtener 760 mg de 17b. 1H RMN (400 MHz, CDCI3) 9.73 (d, J = 2.4, 1H), 4.62 (dq, J = 9.6, 6.0, 1 H), 4.10-4.00 (m, 2H), 2.73 (ddd, J = 10.8, 5.6, 2.4, 1H), 2.70-2.63 (m, 1H), 2.59-2.53 (m, 1 H), 1.99 (s, 3H), 1.96 (ddd, J = 13.8, 6.4, 3.0, 1 H), 1.77-1.60 (m, 3H), 1.38-1.32 (m, 1 H), 1.30 (d, J = 6.4, 3H), 1.24-1.14 (m, 1 H), 1.02 (d, J = 6.4, 3H).
Etapa 11 Se preparó el aldehido 17a usando un procedimiento similar a la preparación de aldehido 17b. 1H RMN (400 MHz, CDCI3) 9.76 (d, J = 2.4, 1H), 4.61 (dq, J = 9.6, 6.0, 1 H), 4.25 (dd, J = 11.6, 2.8, 1 H), 4.14 (dd, J = 12.0, 4.8, 1 H), 2.84 (ddd, J = 10.8, 5.6, 2.4, 1 H), 2.75-2.68 (m, 1 H), 2.66-2.61 (m, 1 H), 2.04 (s, 3H), 2.04-1.98 (m, 1H), 1.93-1.85 (m, 1H), 1.52-1.42 (m, 1H), 1.35 (d, J = 6.0, 3H), 1.40-1.26 (m, 1 H), 1.07 (d, J = 6.4, 3H).
Etapa 12 A una solución de fosfonato 18 (720 mg, 2.34 mmol, 2 eq.) en 5 mi de THF a 0°C se agregó una solución de LHMDS 1 M en THF (2.3 mi, 2.3 mmol, 2 eq.), y la mezcla se agitó un lapso de 20 minutos (ver Patente de los Estados Unidos Nro. 6 645 987 para la preparación de 18). A esto se agregó Ti(O'Pr)4, y luego, una solución de 17a (330 mg, 1.16 mmol) en 3 mi de THF. Se extrajo el baño de hielo, y la solución se agitó a t. a. durante 45 minutos; luego, se apagó agregando -70 mi de Na-K-tartrato acuoso. Se evaporó el THF, y la fase acuosa se extrajo con 3 x 30 mi de EtOAc; la capa orgánica combinada se lavó con salmuera, se secó sobre MgSO4, se filtró, se concentró y se sometió a cromatografía con EtOAc al 30%-hex., para proporcionar 460 mg de 19. 1H RMN (400 MHz, CDCI3) 8.58 (d, J = 2.4, 1 H), 7.75 (dd, J = 8.0, 2.4, 1 H), 7.07 (d, J = 8.4, 1 H), 6.59 (dd, J = 15.6, 10.2, 1 H), 6.43 (d, J = 15.6, 1 H), 4.74-4.67 (m, 1 H), 4.29 (dd, J = 11.6, 3.2, 1 H), 4.01 (dd, J = 11.6, 2.4, 1H), 2.78-2.67 (m, 2H), 2.38 (dt, J = 10.0, 6.5, 1H), 2.05-2.00 (m, 1H), 2.02 (s, 3H), 1.61-1.55 (m, 1H), 1.47-1.38 (m, 1 H), 1.40 (d, J = 6.0, 3H), 1.38-1.25 (m, 1 H), 1.04 (d, J = 6.4, 3H).
Etapa 13 Una mezcla de 19 (570 mg, 1.35 mmol) y K2CO3 (750 mg, 5.43 mmol, 4 eq.) en 10 mi de MeOH se calentó a reflujo durante 5 horas. Se concentró el MeOH, y la mezcla se agitó con NH4CI acuoso y se extrajo con 4 x 30 mi de EtOAc. La capa orgánica combinada se lavó con salmuera, se secó sobre MgSO4, se filtró, se concentró y se sometió a cromatografía con EtOAc al 35%-hex., para obtener 440 mg de 20. 1H RMN (400 MHz, CDCI3) 8.59 (d, J = 2.4, 1 H), 7.73 (dd, J = 8.4, 2.6, 1 H), 7.17 (d, J = 8.4, 1 H), 4.60-4.52 (m, 1 H), 4.07-4.02 (m, 2H), 3.39 (dd, J = 10.2, 8.2. 1 H), 3.12 (dd, J = 14.0, 3.2, 1 H), 2.85 (dd, J = 14.0, 7.6. 1 H), 2.70 (dt, J = 12.8, 6.8. 1 H), 2.52-2.46 (m, 1H), 2.07 (ddd, J = 14.0, 6.8, 3.2, 1 H), 1.71-1.67 (m, 2H), 1.44 (dd, J = 6.0, 3H), 1.41-1.25 (m, 1 H), 1.19-1.09 (m, 1 H), 0.94 (d, J = 6.4, 3H).
Etapa 14 A una solución de 20 (310 mg, 0.815 mmol) en 5 mi de THF a - 78°C se agregó una solución de LHMDS 1 M en THF (0.98 mi, 0.98 mmol, 1 ,2 eq.) y se agitó durante 15 minutos a -78°C; 15 minutos a 0°C; y se enfrió nuevamente hasta -78°C. A esto se agregó una solución de (1S)-(+)-(10- alcanforsulfonil)oxaziridina (280 mg, 1.22 mmol, 1.5 eq.) en 2.5 mi de THF, y la mezcla se agitó un lapso de 30 minutos; luego, se dejó entibiar hasta t. a., lentamente. Se apagó mediante la adición de 100 mi de NH4CI aa, y el THF se evaporó. La fase acuosa se extrajo con 3 x 25 mi de EtOAc, y la capa orgánica combinada se lavó con salmuera, se secó sobre MgSO4, se filtró, se concentró y se sometió a cromatografía, para obtener 150 mg de 21. 1H RMN (400 MHz, CDCI3) 8.59 (d, J = 2.4, 1 H), 7.73 (dd, J = 8.4, 2.4, 1 H), 7.17 (d, J = 8.4, 1 H), 4.49-4.42 (m, 1 H), 4.12-4.02 (m, 2H), 3.45 (dd, J = 9.6, 8.0, 1 H), 3.17 (br s, 1 H), 3.10 (dd, J = 14.0, 3.2, 1 H), 2.88 (dd, J = 14.0, 7.8, 1 H), 2.42 (dd, J = 9.6, 5.2, 1 H), 1.93 (td, J = 11.6, 5.2, 1 H), 1.85 (d, J = 7.0, 1 H), 1.74-1.69 (m, 2H), 1.45 (d, J = 6.0, 3H), 1.32 (dd, J = 14.2, 11.4, 1 H), 0.93 (d, J = 6.0, 3H).
Etapa 15 Una mezcla de 21 , Pd(PPh3)4 (5% en moles), K2CO3 (4 eq.) y el ácido bórico apropiado (1.5 eq.) en PhMe-EtOH-H2O (4:2:1 , v/v/v) se calentó a 100°C durante 5 horas, se diluyó con H2O y se extrajo con EtOAc. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre MgSO , se filtró, se evaporó y se purificó por TLC preparatoria, para obtener análogos 22a-d (como se muestra en el Esquema 3 anterior). MS para 22a: m/e 412.1 (MH+). MS para 22b: m/e 419.1 (MH+). MS para 22c: m/e 412.1 (MH+). MS para 22d: m/e 408.1 (MH+).
Etapa 16 Una solución de 18 (2.12 g, 6.88 mmol), Pd(PPh3)4 (400 mg, 0.346 mmol, 5% en moles), éster 2l2-dimetilpropanodiol-1 ,3-cíclico de ácido (2-cianofenil)bórico (1.8 g, 8.37 mmol, 1.2 eq.) y K2CO3 (3.0 g, 27.49 mmol, 4 eq.) en una mezcla de tolueno (20 ml)-EtOH (10 ml)-H2O (5 mi) se calentó en un tubo sellado a 100°C durante 4 horas. La mezcla se diluyó con 150 mi de H20 y se extrajo con 3 x 50 mi de EtOAc. La capa orgánica combinada se lavó con salmuera, se secó sobre MgSO4, se filtró, se concentró y se purificó por cromatografía, para obtener 23 (1.82 g) en forma de un sólido. H RMN (400 MHz, CDCI3) 8.66 (d, J = 2.0, 1 H), 7.86 (dd, J = 8.0, 2.0, 1 H), 7.78-7.75 (m, 1 H), 7.68-7.64 (m, 1 H), 7.50-7.45 (m, 3H), 4.08 (dq, J = 8.0, 7.2, 4H), 3.46 (d, J = 22, 2H), 1.26 (t, 6H).
Etapa 17 A una solución de fosfonato 23 (1.33 g, 4.03 mmol) en 15 mi de THF a 0°C se agregó una solución de LHMDS 1 M en THF, y la mezcla se agitó un lapso de 15 minutos. A esto se agregó Ti(O'Pr) , y luego, una solución de 17b en 5 mi de THF; la mezcla se agitó durante la noche (0°C a t. a.). La mezcla de reacción se diluyó con 100 mi de Na-K-tartrato acuoso, y se evaporó el THF. La suspensión se extrajo con 3 x 30 mi de EtOAc; la capa orgánica combinada se lavó con salmuera, se secó sobre MgSO , se filtró, se evaporó y se sometió a cromatografía con EtOAc al 50%-hex. a 100% EtOAc, para proporcionar 420 mg de 24 y 510 mg de 25. MS para 24: m/e 459.1 (MH+). MS para 25: m/e 417.1 (MH+).
Etapa 18 A una solución de 25 (105 mg, 0.230 mmol) y CBr4 (155 mg, 0.467 mmol, 2 eq.) en 2.5 mi de THF a 0°C se agregó PPh3, y se eliminó el baño de hielo. Después de agitar durante la noche, la mezcla se concentró y se purificó por cromatografía en gel de sílice, a fin de obtener 26 (52 mg) y 27 (19 mg). MS para 26: m/e 481.3 (MH+). MS para 27: m/e 417.2 (MH+).
Etapa 19 Una solución de 26 (51 mg, 0.106 mmol), Bu3SnH (58 µl, 0.215 mmol, 2 eq.) y AIBN (1.8 mg, 0.011 mmol, 0.1 eq.) en 2 mi de benceno se calentó a reflujo durante 2 horas, se enfrió hasta t. a., se concentró y se sometió a cromatografía con EtOAc al 50%-hex., para obtener 35 mg de 28. MS: m/e 401.2 (MH+). Los materiales de partida para los procedimientos descritos pueden obtenerse en el mercado; son conocidos en el arte; o se pueden preparar por medio de procedimientos bien conocidos en el arte. Los grupos reactivos no involucrados en los procedimientos anteriores se pueden proteger con grupos protectores convencionales durante la reacción; dichos grupos, después de la reacción, pueden extraerse mediante procedimientos convencionales. El siguiente cuadro A muestra algunos grupos protectores típicos: CUADRO A La presente invención se relaciona además con composiciones farmacéuticas que comprenden por lo menos un compuesto de Fórmula I de esta invención y un portador farmacéuticamente aceptable. Los compuestos de Fórmula I se pueden administrar en cualquier forma farmacéutica oral convencional, tal como cápsulas, comprimidos, polvos, sellos, suspensiones o soluciones. Las formulaciones y composiciones farmacéuticas se pueden preparar empleando excipientes y aditivos farmacéuticamente aceptables convencionales, y técnicas convencionales. Dichos excipientes y aditivos farmacéuticamente aceptables comprenden rellenos, aglutinantes, desintegrantes, reguladores, conservantes, antioxidantes, lubricantes, saborizantes, espesadores, agentes colorantes, emulsionantes y similares, compatibles y no tóxicos. La dosis diaria de un compuesto de Fórmula I para el tratamiento de una enfermedad o afección citada con anterioridad es aproximadamente 0.001 a aproximadamente 100 mg/kg de peso corporal por día, preferentemente, alrededor de 0.001 a alrededor de 10 mg/kg. Para un peso corporal promedio de 70 kg, el nivel de la dosificación, por lo tanto, es desde aproximadamente 0.1 hasta aproximadamente 700 mg de fármaco por día, suministrados en una sola dosis o en 2 a 4 dosis divididas. Sin embargo, la dosis exacta es determinada por el médico de atención, y depende de la potencia del compuesto administrado, de la edad, el peso, la afección y la respuesta del paciente. Las siguientes formulaciones ejemplifican algunas de las formas farmacéuticas de esta invención. En cada una, el término "compuesto activo" designa un compuesto de Fórmula I.
EJEMPLO A Comprimidos Método de elaboración Se mezclan los ingredientes Nos. 1 y 2 en una mezcladora adecuada, durante 10 a 15 minutos. Se granula la mezcla con el ingrediente No. 3. Se trituran los gr nulos húmedos a través de un tamiz grueso (por ejemplo, 1/4", 0.63 cm), si es necesario. Se secan los granulos húmedos. Si es necesario, se tamizan los granulos secos, y se mezclan con el ingrediente No. 4; se mezcla durante 10 a 15 minutos. Se agrega el ingrediente No. 5 y se mezcla durante 1 a 3 minutos. Se comprime la mezcla hasta el tamaño y el peso apropiados, en una máquina para comprimidos adecuada.
EJEMPLO B Cápsulas Método de elaboración Se mezclan los ingredientes Nos. 1 , 2 y 3 en una mezcladora adecuada, durante 10 a 15 minutos. Se agrega el ingrediente No. 4 y se mezcla 1 a 3 minutos. Se llenan cápsulas de gelatina duras de dos piezas adecuadas con la mezcla, en una máquina encapsuladora apropiada.
Métodos de tratamiento y co-formulaciones La Solicitud de los Estados Unidos No. 10/705,282 describe una cantidad de métodos de tratamiento y co-formulaciones que consideran otras familias de antagonistas del receptor de trombina. Asimismo, con respecto a la presente invención, otras modalidades abarcan la administración de por lo menos un compuesto de Fórmula I junto con por lo menos un agente terapéuticamente eficaz adicional. El agente terapéuticamente eficaz adicional contemplado es un agente que difiere del compuesto de Fórmula I ya sea en la conformación atómica, ya sea en la disposición. Los agentes terapéuticamente eficaces que se pueden usar en combinación con los nuevos compuestos de esta invención incluyen fármacos conocidos y utilizados en el tratamiento de la inflamación, reumatismo, asma, glomerulonefritis, osteoporosis, neuropatía y tumores malignos, trastornos relacionados con angiogenia, cáncer, trastornos del hígado, riñon o pulmón, melanoma, carcinoma de célula renal, enfermedad renal, insuficiencia renal aguda, insuficiencia renal crónica, homeostasis vascular renal, glomerulonefritis, enfermedad crónica de las vías respiratorias, inflamación de la vejiga, enfermedades, afecciones o lesiones neurodegenerativas o neurotóxicas, fibrosis por radiación, disfunción endotelial, enfermedades periodontales o heridas. Otros ejemplos de agentes terapéuticamente eficaces que se pueden administrar en combinación con los compuestos de Fórmula I incluyen factores de resistencia para células tumorales hacia la quimioterapia, e inhibidores de la proliferación de células de músculo liso, células endoteliales, fibroblastos, células renales, células de osteosarcoma, células musculares, células cancerosas o células gliales. Los agentes terapéuticamente eficaces pueden ser agentes cardiovasculares. Los agentes cardiovasculares que se pueden usar en combinación con los nuevos compuestos de esta invención incluyen fármacos que tienen actividad antitrombótica, anti-agregación plaquetaria, antiaterosclerótica, antirrestenótica o anticoagulante. Dichos fármacos son útiles en el tratamiento de enfermedades relacionadas con trombosis, entre ellas, trombosis, aterosclerosis, restenosis, hipertensión, angina de pecho, arritmia, insuficiencia cardíaca, infarto de miocardio, glomerulonefritis, accidente cerebrovascular trombótico o tromboembolítico, enfermedades vasculares periféricas, otras enfermedades cardiovasculares, isquemia cerebral, trastornos inflamatorios y cáncer, como así también, otras trastornos en los cuales la trombina y su receptor cumplan un rol patológico. Los agentes cardiovasculares adecuados se seleccionan del grupo que consiste en inhibidores de la biosíntesis de tromboxano A2 tales como aspirina; antagonistas de tromboxano tales como seratrodast, picotamida y ramatrobán; inhibidores de adenosina difosfato (ADP) tales como clopidogrel; inhibidores de la ciclooxigenasa tales como aspirina, meloxicam, rofecoxib y celecoxib; antagonistas de la angiotensina tales como valsarían, telmisartán, candesartrán, irbesartrán, losarían y eprosartán; antagonistas de la endotelina tales como tezosentán; inhibidores de la fosfodiesterasa tales como milrinoone y enoximone; inhibidores de la enzima convertidora de la angiotensina (ECA) tales como captopril, enalapril, enaliprilat, espirapril, quinapril, perindopril, ramipril, fosinopril, trandolapril, lisinopril, moexipril y benazapril; inhibidores de la endopeptidasa neutros, tales como candoxatril y ecadotril; anticoagulantes tales como ximelagatrán, fondaparín y enoxaparin; diuréticos tales como clorotiazida, hidroclorotiazida, ácido etacrínico, furosemida y amilorida; inhibidores de la agregación plaquetaria tales como abciximab y eptifibatida; y antagonistasde GP llb/llla. Los tipos preferidos de fármacos para uso en combinación con los nuevos compuestos de esta invención son los inhibidores de la biosíntesis de tromboxano A2, inhibidores de la ciclooxigenasa y antagonistas de ADP.
Especialmente preferidos para el uso en las combinaciones son aspirina y clopidogrel bisulfato. Otras modalidades de la invención comprenden la administración de por lo menos un compuesto de Fórmula I junto con más de un agente terapéuticamente eficaz adicional. En estas modalidades, el agente terapéuticamente eficaz adicional puede ser utilizado en el tratamiento de la misma afección, o no. Por ejemplo, se puede administrar un compuesto de Fórmula I junto con dos agentes cardiovasculares. Alternativamente, se puede administrar un compuesto de Fórmula I junto con un agente cardiovascular y un agente terapéuticamente eficaz útil en el tratamiento de la inflamación. Cuando la invención comprende una combinación de por lo menos un compuesto de Fórmula I y uno o más otros agentes terapéuticamente eficaces, se pueden administrar los dos o más componentes activos en forma simultánea o en serie, o se puede administrar una sola composición farmacéutica que comprenda el al menos un compuesto de Fórmula I y el otro o los otros agentes terapéuticamente eficaces, en un portador farmacéuticamente aceptable. Los componentes de la combinación se pueden administrar en forma individual o juntos, en cualquier forma farmacéutica convencional tal como una cápsula, comprimido, polvo, sello, suspensión, solución, supositorio, rocío nasal, etc. La dosificación del otro agente o de los otros agentes terapéuticamente activos se puede determinar a partir de material publicado, y puede variar desde 1 hasta 1000 mg por dosis.
En esta memoria descriptiva, la expresión "por lo menos un compuesto de Fórmula I" significa que se pueden usar uno a tres compuestos diferentes de Fórmula I, en una composición farmacéutica o método de tratamiento. Preferentemente, se usa un compuesto de Fórmula I. Asimismo, la expresión "uno o más agentes cardiovasculares adicionales" significa que se pueden administrar uno a tres fármacos adicionales en combinación con un compuesto de Fórmula I; preferentemente, se administra un compuesto adicional en combinación con un compuesto de Fórmula I. Los agentes cardiovasculares adicionales se pueden administrar en serie o en forma simultánea, con referencia al compuesto de Fórmula I.
Procedimiento de ensayo in vitro para antagonistas del receptor de trombina Se puede establecer la actividad de los compuestos de Fórmula I por medio de los siguientes procedimientos.
Preparación de f3H1haTRAP Se suspendieron A(pF-F)R(ChA)(hR)(l2-Y)-NH2 (1.03 mg) y Pd/C al 10% (5.07 mg) en DMF (250 µl) y diisopropiletilamina (10 µl). El recipiente se adjuntó a la línea de tritio, se congeló en nitrógeno líquido y se evacuó. Luego se agregó gas tritio (342 mCi) al recipiente, que se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. Al completarse la reacción, se eliminó el exceso de tritio, y la solución de péptido reaccionada se diluyó con DMF (0.5 mi) y se filtró a fin de eliminar el catalizador. La solución de DMF recogida del péptido bruto se diluyó con agua y se liofilizó, para eliminar el tritio lábil. Se redisolvió el péptido sólido en agua, y se repitió el proceso de liofilización. El péptido tritiado ([3H]haTRAP) se disolvió en 0,5 mi de TFA acuoso al 0.1 % y se purificó por HPLC usando las siguientes condiciones: columna: Vydac C18, 25 cm x 9.4 mm D. I.; fase móvil (A): TFA al 0.1% en agua; (B): TFA al 0.1 % en CH3CN; gradiente (A/B) de 100/0 a 40/60 en 30 minutos; caudal: 5 ml/min; detección UV a 215 nm. La pureza radioquímica de [3H]haTRAP fue del 99%, analizada por HPLC. Se obtuvo un lote de 14.9 mCi en una actividad específica de 18.4 Ci/mmol.
Preparación de membranas plaquetarias Las membranas plaquetarias se prepararon usando una modificación del método de Natarajan y col. (Natarajan y col., Int. J. Peptide Protein Res., 45, 145-151 (1995)), a partir de 20 unidades de concentrados plaquetarios obtenidos del North Jersey Blood Center (East Orange, N. J.) dentro de las 48 horas de recolección. Todas las etapas se llevaron a cabo a 4°C en condiciones aprobadas de seguridad de riesgo biológico. Las plaquetas se centrifugaron a razón de 100 x g durante 20 minutos, a 4°C, a fin de eliminar los glóbulos rojos. Se decantaron los sobrenadantes, y se centrifugó a razón de 3000 x g durante 15 minutos, a fin de formar en pellas las plaquetas. Se resuspendieron las plaquetas en Tris 10 mM-HCI, pH 7.5, NaCI 150 mM, EDTA 5 mM, hasta un volumen total de 200 mi, y se centrifugaron a razón de 4400 x g, durante 10 minutos. Esta etapa se repitió dos veces más. Las plaquetas se resuspendieron en Tris 5 mM-HCI, pH 7.5, EDTA 5 mM hasta un volumen final de aproximadamente 30 mi, y se homogeneizaron con 20 golpes en un homogeneizador Dounce. Las membranas se miniesferizaron a razón de 41 000 x g; se resuspendieron en 40-50 mi de Tris 20 mM-HCI, pH 7.5, EDTA 1 mM, ditiotreitol 0,1 mM, y se congelaron alícuotas de 10 mi en N2 líquido; se almacenaron a -80°C. A fin de completar la preparación de membranas, se descongelaron las alícuotas, se reunieron y se homogeneizaron con 5 golpes de un homogeneizador Dounce. Las membranas se formaron en pellas y se lavaron tres veces con trietanolamina 10 mM-HCI, pH 7.4, EDTA 5 mM, y se resuspendieron en 20-25 mi de Tris 50 mM-HCI, pH 7.5, MgCI2 10 mM, EGTA 1 mM y DMSO al 1 %. Se congelaron alícuotas de membranas en N2 líquido y se almacenaron a -80°C. Las membranas fueron estables durante por lo menos 3 meses. Veinte unidades de concentrados plaquetarios típicamente rindieron 250 mg de proteína de membrana. Se determinó la concentración de proteína por medio de un ensayo de Lowry (Lowry y col., J. Biol. Chem., 193: 265-275 (1951 )).
Ensayo de unión de radioliqando del receptor de trombina, de alto rendimiento Se identificaron sistemáticamente antagonistas del receptor de trombina, usando una modificación del ensayo de unión de radioligando del receptor de trombina de Ahn y col. (Ahn y col., Mol. Pharmacol., 51 : 350-356 (1997)). El ensayo se efectuó en placas Nunc de 96 receptáculos (Cat. Nro. 269620) en un volumen de ensayo final de 200 µl. Se diluyeron las membranas plaquetarias y [3H]haTRAP hasta 0.4 mg/ml y 22.2 nM, respectivamente, en regulador de unión (Tris 50 mM-HCI, pH 7.5, MgCI2 10 mM, EGTA 1 mM, BSA al 0.1%). Adicionalmente, se diluyeron soluciones de carga (10 mM en DMSO al 100%) de compuestos de ensayo, en DMSO al 100%. A menos que se indique lo contrario, se agregaron 10 µl de soluciones de compuestos diluidas y 90 µl de radioligando (una concentración final de 10 nM en DMSO al 5%) a cada receptáculo, y la reacción se inició mediante la adición de 100 µl de membranas (40 µg proteina/receptáculo). La unión no fue inhibida significativamente por DMSO al 5%. Los compuestos se ensayaron en tres concentraciones (0.1 ; 1 y 10 µM). Se cubrieron las placas y se sometieron a mezcla por torbellino moderado en una mezcladora Lab-Line Titer Píate Shaker, durante 1 hora a temperatura ambiente. Las placas filtro Packard UniFilter GF/C se remojaron durante por lo menos 1 hora en polietilenimina al 0.1%. Las membranas incubadas se cosecharon usando un cosechador Packard FilterMate Universal Harvester, y se lavaron rápidamente cuatro veces con 300 µl de Tris 50 mM-HCI helado, pH 7.5, MgCI2 10 mM, EGTA 1 mM. Se agregó cóctel de centelleo MicroScint 20 (25 µl) a cada receptáculo, y las placas se sometieron a recuento en un contador de centelleo Packard TopCount Microplate Scintillation Counter. Se definió la unión específica como la unión total menos la unión no específica observada en presencia de un exceso (50 µM) de haTRAP no marcado. Se calculó el porcentaje de inhibición de la unión de [3H]haTRAP a receptores de trombina, por un compuesto, a partir de la siguiente relación: % Inhibición = Unión total - Unión en presencia de un compuesto de ensayo x 100 Unión total - Unión no específica Materiales A(pF-F)R(ChA)(hR)Y-NH2 y A(pF-F)R(ChA)(hR)(l2-Y)-NH2 fueron sintetizados de manera rutinaria por AnaSpec Inc. (San José, CA). La pureza de estos péptidos fue del >95%. El gas tritio (97%) se obtuvo de EG&G Mound, Miamisburg Ohio. El gas posteriormente se cargó y se almacenó en un instrumento IN/US Systems Inc. Trisorber. El cóctel de centelleo MicroScint 20 se obtuvo de Packard Instruments Co. Empleando los procedimientos de ensayo descriptos anteriormente, se halló que los compuestos representativos de la Fórmula I tenían valores IC5u para el receptor de trombina (esto es, la concentración en la cual se observó una inhibición del 50% del receptor de trombina) de 1 a 1000 nM, preferentemente, 1-100 nM, más preferentemente, 1-20 nM.

Claims (1)

  1. NOVEDAD DE LA INVENCIÓN REIVINDICACIONES 1.- Un compuesto representado por la fórmula estructural: Formula 1 o un solvato o sal farmacéuticamente aceptables de dicho compuesto, en donde: la línea punteada simple ------ entre los carbonos de anillo a los cuales R10 y R34 están unidos representa o bien un enlace simple o un enlace doble; la línea punteada doble —:= entre X y el carbono al cual Y está unido representa o bien un enlace simple o un enlace ausente; X es -O- o -NR6-cuando la línea punteada doble representa un enlace simple; X es H, -OH o -NHR20 cuando la línea punteada doble representa un enlace ausente; R15 es H, alquilo C?-C6, -NR18R19 o -OR17 cuando la línea punteada doble representa un enlace ausente; o R15 es H o alquilo C-i-Cß cuando Y es R15 está ausente cuando la línea punteada doble representa un enlace simple; Y es (O), (S), (H, H), (H, OH) o (H, alcoxi de C?-C6) cuando la línea punteada doble representa un enlace simple; Y es (O), (ÑOR17), (H, H), (H, OH), (H, SH), (H, alcoxi de C?-C6) o (H, -NHR45) cuando la línea punteada doble representa un enlace ausente; Z se selecciona del grupo que consiste en -CH2-, -O-, -S(O)n4-, -NR30-, -NC(O)R30-, NCO2R30-, -NC(O)NR30R31-, -NSO2R30-, -NSO2NHR30-, -C(O)-, -C(=NOR30)- y -CR30R31-; ni, n2, n3 y n4 son, de manera independiente, 0-2; R es 1 a 3 sustituyentes seleccionados de manera independiente del grupo que consiste en H, alquilo de C-i-Cß, halógeno, hidroxi, amino, alquilamino de (C1-C6), dialquilamino de (C-i- C6), alcoxi de (C?-C6), -COR16, -COORl?, -SOR16, -SO2R16, - NR16COR16a, -NR^COOR^a, -NR16CONR4R5, fluor-alquilo de (C?-C6), difluor-alquilo de (Ci-Cß), trifluor-alquilo de (C-i-Cß), cicloalquilo de C3-C6, alquenilo de C2-C6, aril-alquilo de (Ci-Cß), aril-alquenilo de (C2-C6), heteroaril-alquilo de (C-\-Ce), heteroaril-alquenilo de (C2-C6), hidroxi-alquilo de (C-i-Cß), amino-alquilo de (Ci-Cß), arilo y tio-alquilo de (C-i-Cß); R1 y R2 se seleccionan, de manera independiente, del grupo que consiste en H, alquilo de C1-C6, fluor-alquilo de (C-i-Cß), difluor-alquilo de (Ci-Cß), trifluor-alquilo de (Ci-Cd), cicloalquilo de C3-C7, alquenilo de C2-C6, aril-alquilo de (Ci-Ce), aril-alquenilo de (C2-C6), heteroaril-alquilo de (C^-CQ), heteroaril-alquenilo de (C2-C6), hidroxi-alquilo de (C- -CQ), alcoxi(C-|-C6)alqu¡lo(C-|-C6), amino-alquilo de (Ci-Cß), arilo y tio-alquilo de (C-i-Cß); o R1 y R2 juntos forman un grupo =O; R3 es H, hidroxi, alcoxi de C?-C6, -NR18R19, -SOR16, -SO2R17, -C(O)OR17, -C(0)NR18R19 alquilo de C-i-Cß, halógeno, fluor-alquilo de (Ci-Cß), difluor-alquilo de (C-i-Cß), trifluor-alquilo de (C-i-Cß), cicloalquilo de C3-C7, alquenilo de C2-C6, aril-alquilo de (C-i-Cß), aril-alquenilo de (C -C6), heteroaril-alquilo de (Ci-Cß), heteroarilalquenilo de (C2-C6), hidroxi-alquilo de (Ci-Cß), amino-alquilo de (C-i-Cß), arilo, tio-alquilo de (C-i-Cß), alcoxi(C-|-C6)alqu¡lo(C-|-C6) o alquilamino(C-|-C6)alquilo(C?-C6), -O-arilo, N3, NO2, C(=NR1)NR1R2, N=C(R1)NR R2, NR18COR19, NR18CONR18R19, NR18C(O)OR19, NR18S(O)2R19, NR18S(O)2NR18R19, NHNR18R19, NR18NR18R19 o NR 8R19; Het es un grupo heteroaromático mono-, bi- o tricíclico de 5 a 14 átomos, compuesto de 1 a 13 átomos de carbono y 1 a 4 heteroátomos seleccionados, de manera independiente, del grupo que consiste en N, O y S, donde un nitrógeno de anillo puede formar un N-óxido o un grupo cuaternario con un grupo alquilo de C1-C4, en donde el grupo Het está opcionalmente sustituido con 1 a 4 porciones; W se selecciona de manera independiente del grupo que consiste en H; alquilo de C-i-Cß; fluor-alquilo de (C-i-Cß); difluor-alquilo de (C^-CQ); trifluor-alquilo de (C-i-Cß); cicloalquilo de C3-C7; heterocicloalquilo; heterocicloalquilo sustituido con alquilo de C-i-Cd, alquenilo de C -C6, OH- alquilo(C?-C6), o =O; alquenilo de C2-C6; R21-aril-alquilo(C1-C6); R21-aril-alquenilo(C2-C6); R21-ariloxi; R21-aril-NH-; heteroaril-alquilo de (C-\ -CQ); heteroaril-alquenilo de (C2-Cß); heteroariloxi; heteroaril-NH-; hidroxi-alquilo de (Ci-Cß); dihidroxi-alquilo de (Ci-Cß); amino-alquilo de (C-i-Cß); alquilamino(C-|-C6)alquilo-(C?-C6); di-(alquilo(C?-C6))-amino-alquilo(C?-C6); tio-alquilo de (C-|-CQ); alcoxi de C?-C6; alqueniloxi de C2-C6; halógeno; -NR R5; -CN; -OH; -COOR17; -COR16; -OSO2CF3; -CH2OCH2CF3; alquiltio de (C?-C6); -C(O)NR4R5; -OCHR6-fenilo; fenoxi-alquilo de (C?-C6); -NHCOR16; -NHSO2R16; bifenilo; -OC(R6)2COOR7; -OC(R6)2C(O)NR4R5; alcoxi de (C-|-C6); -C(=NOR17)R18; alcoxi de C-|-C6 sustituido con alquilo de (C-|-C6), amino, -OH, COOR17, -NHCOOR17, -CONR4R5, arilo, arilo sustituido con 1 a 3 sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste en halógeno, -CF3, alquilo de C-i-Cß, alcoxi de C-i-Cß y -COOR17, arilo donde carbonos adyacentes forman un anillo con un grupo metilendioxi, -C(O)NR4R5 o heteroarilo; R -arilo; arilo donde carbonos adyacentes forman un anillo con un grupo metilendioxi; R 1-heteroarilo; y heteroarilo donde átomos de carbono adyacentes forman un anillo con un grupo alquileno de C3-C5 o un grupo metilendioxi; R4 y R5 se seleccionan de manera independiente del grupo que consiste en H, alquilo de C1-C6, fenilo, bencilo y cicloalquilo de C3-C7, o R4 y R5 juntos son -(CH2)4-, -(CH2)5- o -(CH2)2NR7-(CH2)2- y forman un anillo heterociclilo con el nitrógeno al cual están unidos; R6 se selecciona de manera independiente del grupo que consiste en H, alquilo de C-i-Cß, fenilo, cicloalquilo de (C3-C7), cicloalquilo(C3-C7)alquilo(C?-C6), alcoxi(C-|- C6)alquilo(C?-C6), hidroxi-alquilo de (C^-CQ) y amino-alquilo de (C-i-Cß); R7 es H o alquilo de (C-i-Cß); R8, R10 y R1 1 se seleccionan de manera independiente del grupo que consiste en R1 y -OR1, siempre que cuando la linea punteada simple es un enlace doble, R10 esté ausente; R9 es H, OH, alcoxi de C-i-Cß, halógeno o halo-alquilo de (C-i-Cß); R16 y R16a se seleccionan, de manera independiente, del grupo que consiste en alquilo inferior de C-i-Cß, fenilo o bencilo; R17, R18 y R19 se seleccionan, de manera independiente, del grupo que consiste en H, alquilo de C^-CQ, fenilo, bencilo; R20 es H, alquilo de C-|-Ce, fenilo, bencilo, -C(O)R6 o -SO2R6; R21 es 1 a 3 porciones seleccionadas de manera independiente del grupo que consiste en H, -CN, -CF3, -OCF3, halógeno, -NO2, alquilo de C-i-Cß, alcoxi de C-i-Cß, alquilamino de (Ci-Cß), di- (alquil(C?-C6))amino, amino-alquilo de (C-i-Cß), alquilamino(C-|-C6)alquilo(C-|- CQ), d¡-(alqu¡lo(C?-C6))-amino-alquilo(C-|-C6), hidroxi-alquilo de (C-i-Cß), -COOR17, -COR17, -NHCOR16, -NHSO2R16, -NHSO2CH2CF3, heteroarilo, - C(=NOR17)R18, NR25R26alquilo-, hidroxi-alquilo-, -C(O)OR17, -COR17, - NHCOR16, -NHS(O)2R16, -NHS(O)2CH2CF3, -C(O)NR25R26, -NR25-C(O)- NR25R26, -S(O)R13, -S(O)2R13 y -SR13; R22 se selecciona del grupo que consiste en H, R24-alquenilo(C2-C10), R24-alquinilo(C2-C?0), R27-hetero-cicloalquilo, R25-arilo, R^-aril-alqui d-Ce), R29-cicloalquilo(C3-C7), R29-cicloalquenilo(C3-C7), -OH, -OC(O)R30, -C(O)OR30, -C(O)R30, - C(O)NR30R31, -NR30R31, -NR30C(O)R31, -NR30C(O)NR31R32, -NHSO2R30, - OC(O)NR30R31, R24-alcoxi(CrC10), R24-alqueniloxi(C2-C10), R24-alquiniloxi(C2-C-io), R27-heterocicloalquiloxi, R29-cicloalquiloxi(C3-C7), R29-ciclo-alqueniloxi(C3-C7), R29-cicloalquil(C3-C7)-NH-, -NHSO2NHR16 y -CH(=NOR17); o R22 y R10 junto con el carbono al cual están unidos forman, independientemente, un anillo carbociclico sustituido con R42 de 3 a 10 átomos; o un anillo heterocíclico sustituido con R42 de 4 a 10 átomos, en donde 1 a 3 miembros de anillo se seleccionan de manera independiente del grupo que consiste en -O-, -NH- y -SOn2-, siempre que cuando R22 y R10 forman un anillo, la línea punteada simple represente un enlace ausente; R24 es 1 , 2 ó 3 porciones seleccionadas de manera independiente del grupo que consiste en H, halógeno, -OH, alcoxi de (C C6), R35-arilo, alquilo(C?-C10)-C(O)-, alquenilo(C2-C?o)-C(O)-, alquinilo(C2-C10)-C(O), heterocicloalquilo, R26-cicloalquilo(C3-C7), R26-cicloalquenilo(C3-C7), -OC(O)R30, -C(O)OR30, -C(O)R30, -C(O)NR30R31, -NR30R31, -NR30C(O)R31, -NR30C(O)NR31R32, -NHSO2R30, -OC(O)NR30R31, R24-alqueniloxi(C2-C-?o), R24-alquiniloxi(C2-C10), R27-heterocicloalquiloxi, R29-cicloalquiloxi(C3-C7), R29-cicloalqueniloxi(C3-C7), R 9-cicloalquil(C3-C7)-NH-, - NHSO2NHR16 y -CH(=NOR17); R25 es 1 , 2 ó 3 porciones seleccionadas de manera independiente del grupo que consiste en H, heterocicloalquilo, halógeno, -COOR36, -CN, -C(O)NR37R38, -NR39C(O)R40, -OR36, cicloalquilo de (C3-C7), cicloalquilo(C3-C7)alquilo(C C6), alquilo(CrC6)cicloalquilo(C3-C7)- alquilo(CrC6), halo-alquilo(CrC6)cicloalquilo(C3-C7)alquilo(C?-C6), hidroxialquilo de (d-Cß), alcoxi(C?-C6)alquilo(CrC6) y R 1-heteroarilo; o dos grupos R25 en carbonos de anillo adyacentes forman un grupo metilendioxi fusionado; R26 es 1 , 2, ó 3 porciones seleccionadas de manera independiente del grupo que consiste en H, halógeno y alcoxi de (CrC6); R27 es 1 , 2 ó 3 porciones seleccionadas de manera independiente del grupo que consiste en H, Realquilo de (CrC10), R28-alquenilo(C2-C10) y R28-alquinilo(C2-C10); R28 es H, -OH o alcoxi de (C?-C6); R29 es 1 , 2 ó 3 porciones seleccionadas de manera independiente del grupo que consiste en H, alquilo de (d-Cß), -OH, alcoxi de (CrC6) y halógeno; R30, R31 y R32 se seleccionan de manera independiente del grupo que consiste en H, alquilo de (d-do), alcoxi(C-?-C6)alquilo(C?-C?o), R25-ar¡l-alquilo(d-C6), R33-cicloalquilo(C3-C7), R34-cicloalquilo(C3-C7)alquilo(C?-C6), R25-arilo, heterocicloalquilo, heteroarilo, heterocicloalquilo-alquilo de (d-C6) y heteroarilo-alquilo de (C C6); R33 es H, alquilo de (C?-C6), OH-alquilo(C C6) o alcoxi de (C C6); R34 es (H, R3), (H, R43), (O) o (ÑOR17) cuando la línea punteada simple es un enlace simple; R34 es R44 cuando la línea punteada simple es un enlace doble; R35 es 1 a 4 porciones seleccionadas de manera independiente del grupo que consiste en H, alquilo de (d-C6), -OH, halógeno, -CN, alcoxi de (C-?-C6), trihalo-alcoxi de (C?-C6), alquilamino de (d-C6), di(alquilo(d-C6))amino, -OCF3, OH-alqu¡lo(d-C6), -CHO, -C(O)alquilamino(d-C6), -C(O)di(alquilo(C C6))amino, -NH2, -NHC(O)alquilo(C C6) y -Níalquiloíd-Ce^CíOJalquiloíd-Ce); R36 es H, alquilo de (CrC6), halo-alquilo de (d-C6), dihalo-alquilo de (C C6) o trifluor-alquilo de (C Ce); R37 y R38 se seleccionan de manera independiente del grupo que consiste en H, alquilo de (d-C6), aril-alquilo de (d-C6), fenilo y cicloalquilo de (C3-C15); o R37 y R38 juntos son -(CH2)4-, -(CH2)5- o -(CH2)2-NR39-(CH2)2- y forman un anillo con el nitrógeno al cual están unidos; R39 y R40 se seleccionan de manera independiente del grupo que consiste en H, alquilo de (d-C6), aril-alquilo de (d-C6), fenilo y cicloalquilo de (C3-C15); o R39 y R40 en el grupo -NR39C(O)R40, junto con los átomos de nitrógeno y carbono a los que están unidos, forman una lactama cíclica que tiene 5 a 8 miembros de anillo; R41 es 1 a 4 porciones seleccionadas de manera independiente del grupo que consiste en H, alquilo de (d-Cß), alcoxi de (d-Ce), alquilamino de (d-C6), di(alquil(C?-C6))amino, -OCF3, OH-alquilo(d-C6), -CHO y fenilo; R42 es 1 a 3 porciones seleccionadas de manera independiente del grupo que consiste en hidrógeno, -OH, alquilo de (d-C6) y alcoxi de (d-C6); R43 es -NR30R31, -NR30C(O)R31, -NR30C(O)NR31R32, -NHSO2R30 o -NHCOOR17; R44 es H, alcoxi de d-Ce, -SOR16, -SO2R17, -C(O)OR17, -C(O)NR18R19, alquilo de C?-C6, halógeno, fluor-alquilo de (Ci-Cd), difluor-alquilo de (C-i-Cß), trifluor-alquilo de (Ci-Ce), cicloalquilo de C3-C7, alquenilo de C2-C6, aril-alquilo de (Ci-Cß), aril-alquenilo de (C2-C6), heteroaril-alquilo de (C-i-Cß), heteroaril-alquenilo de (C2-CQ), hidroxi-alquilo de (CI-CT), amino-alquilo de ( -Cß), arilo, tio-alquilo de (d-C6), alcoxiíCi-CeJalquiloíCi-Ce) o alquilamino(C?-C6)alquilo(C-|-C6); y R45 es H, alquilo de -Cß, -COOR16 o -SO2. 2 - El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque Het es piridilo y W es fenilo. 3.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 2, caracterizado además porque W está sustituido con fluoro. 4.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 2, caracterizado además porque W está sustituido con -CN. 5.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque Z es -CH2-, ni es 1 , n2 es 0 y n3 es 1. 6.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque Z es -O-, ni es 1 , n2 es 0 y n3 es 1. 7.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque Z es -O-, ni es 2, n2 es 0 y n3 es 1. 8.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque R1 es metilo, y R2, R8, R9, R10, R11 son todos H. 9.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque R3 es H. 10.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque R3 es -OH. 11.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque R22 es metilo. 12.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque X e Y son ambos O. 13.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque la línea punteada simple y la línea punteada doble son, ambas, enlaces simples. 14.- Una composición farmacéutica que comprende una cantidad terapéuticamente eficaz de por lo menos un compuesto de la reivindicación 1, y un portador farmacéuticamente aceptable. 15.- El uso de por lo menos un compuesto de la reivindicación 1 , en la elaboración de un medicamento para inhibir receptores de trombina en un mamífero. 16 - El uso de por lo menos un compuesto de la reivindicación 1 , en la elaboración de un medicamento para inhibir receptores canabinoides en un mamífero. 17.- El uso de por lo menos un compuesto de la reivindicación 1 , en la elaboración de un medicamento para tratar una afección terapéutica en un mamífero, en donde dicha afección terapéutica es una afección o enfermedad cardiovascular o circulatoria, una afección o enfermedad inflamatoria, una afección o enfermedad del tracto respiratorio, cáncer, insuficiencia renal aguda, glomerulonefritis, astrogliosis, un trastorno fibrótico del hígado, riñon, pulmón o tracto intestinal, enfermedad de Azheimer, diabetes, neuropatía diabética, artritis reumatoide, enfermedades neurodegenerativas, enfermedades neurotóxicas, lupus eritematoso sistémico, esclerosis múltiple, osteoporosis, glaucoma, degeneración macular, soriasis, fibrosis por radiación, disfunción endotelial, una herida o una lesión de la médula espinal, o un síntoma o consecuencia de éstos. 18.- El uso como el que se reclama en la reivindicación 17, en donde la afección o enfermedad cardiovascular o circulatoria es aterosclerosis, restenosis, hipertensión, síndrome coronario agudo, angina de pecho, arritmia, cardiopatías, insuficiencia cardíaca, infarto de miocardio, accidente cerebrovascular trombótico o tromboembolítico, una enfermedad vascular periférica, trombosis de vena profunda, tromboembolia venosa, una enfermedad cardiovascular asociada con el tratamiento de reemplazo hormonal, síndrome de coagulación intravascular diseminada, isquemia renal, derrame cerebral, isquemia cerebral, infarto cerebral, migraña, homeostasis vascular renal o disfunción eréctil. 19.- El uso como el que se reclama en la reivindicación 17, en donde la afección o enfermedad inflamatoria es: síndrome del intestino irritable, enfermedad de Crohn, nefritis, o un trastorno inflamatorio o proliferativo del tracto gastrointestinal, de los pulmones, vejiga urinaria, u otro órgano, inducido por la radiación o quimioterapia. 20.- El uso como el que se reclama en la reivindicación 17, en donde la afección o enfermedad del tracto respiratorio es obstrucción reversible de las vías respiratorias, asma, asma crónica, bronquitis o enfermedad crónica de las vías respiratorias. 21.- El uso como el que se reclama en la reivindicación 17, en donde el cáncer es carcinoma de célula renal o un trastorno relacionado con angiogenia. 22.- El uso como el que se reclama en la reivindicación 17, en donde la enfermedad neurodegenerativa es enfermedad de Parkinson, esclerosis lateral amiotrófica, enfermedad de Azheimer, enfermedad de Huntington o enfermedad de Wilson. 23.- El uso como el que se reclama en la reivindicación 17, en donde por lo menos un agente terapéuticamente eficaz útil en el tratamiento de inflamación, reumatismo, asma, glomerulonefritis, osteoporosis, neuropatía y/o tumores malignos, trastornos relacionados con angiogenia, cáncer, trastornos del hígado, riñon o pulmón, melanoma, carcinoma de célula renal, enfermedad renal, insuficiencia renal aguda, insuficiencia renal crónica, homeostasis vascular renal, glomerulonefritis, enfermedad crónica de las vías respiratorias, inflamación de la vejiga, enfermedades, afecciones o lesiones neurodegenerativas y/o neurotóxicas, fibrosis por radiación, disfunción endotelial, enfermedades periodontales o heridas es adicionalmente administrable al mamífero. 24.- El uso como el que se reclama en la reivindicación 23, en donde por lo menos dos agentes terapéuticamente eficaces son administrables al mamífero.
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